JPH0237344B2

JPH0237344B2 -

Info

Publication number: JPH0237344B2
Application number: JP5707281A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiko Hamazaki; Toshuki Yamamoto; Nobuo Ishama; Kenji Seri; Reiko Sato
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-04-17
Filing date: 1981-04-17
Publication date: 1990-08-23
Also published as: JPS57171946A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なオキシ酢酸誘導体に関する。従来血中脂質低下剤としては、ベザイフブレー
ト、クロフイブレート、その関連薬剤、ニコチン
酸誘導体、蛋白同化ステロイドなどのホルモン製
剤、リノール酸などの不飽和脂肪酸、コレスチラ
ミン、β−シトステロールなどが臨床的に使用さ
れている。本発明者らは、一連のオキシ酢酸誘導体を合成
して生体に対する種々の作用を検討した結果、一
般式（式中R¹は水素原子、ナフトイル基、シクロヘ
キシルカルボニル基、ピリジカルボニル基、フロ
イル基、テノイル基、３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイル基、炭素数２〜18のアルカノイル基、
クロロベンゼンスルホニル基又はα−（クロロベ
ンゾイル）−フエノキシ−α−シクロヘキシルア
セチル基、R²は水素原子又は炭素数１〜４の低
アルキル基を示す）で表わされるオキシ酢酸誘導
体が優れた血中脂質低下作用を有することを見出
した。式の化合物において、R¹のアルカノイル基
としては、例えばブチリル基、パルミトイル基な
どがあげられる。式（）のオキシ酢酸誘導体は、一般式（式中R³は基R¹−NH−又は

【式】を示し、ここにR¹は前記の意味を有する）で表わされるヒドロキシ化合物
を、一般式（式中Ｘはハロゲン原子、R⁴は炭素数１〜４の
低アルキル基を示す）で表わされるα−ハロゲノ
−シクロヘキシル酢酸エチルエステルと反応さ
せ、必要に応じ加水分解することにより製造でき
る。化合物のＸとしては沃素原子、臭素原子又は
塩素原子が好ましい。本反応は化合物（）に対
し通常は当モル量のα−ハロゲノーシクロヘキシ
ル酢酸エステル（）を用いて行われ、一方を過
剰に用いてもよい。本反応は溶媒の存在下に行うことが好ましい。
溶媒としては、反応条件下で不活性な任意の有機
溶媒を用いることができ、例えばジメチルホルム
アミド又はアセトンが用いられ、混合溶媒中で反
応を行つてもよい。また炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラートなどの塩基を添加することにより、反応を
促進することができる。塩基と化合物（）との
反応生成物を反応系から取り出したのち、化合物
（）と反応させてもよい。反応条件例えば温度、時間、圧力その他は用い
られる原料物質、溶媒、塩基などにより適宜に定
められる。本反応は通常室温では２〜４日、約
100〜180℃に加熱した場合には５〜20時間で終了
する。こうして得られた化合物は、必要に応じ酸又は
アルカリの存在下に加水分解することができる。
例えば塩酸水溶液、硫酸水溶液などの鉱酸水溶液
中で１〜５時間加熱すると、R¹及びR²が水素原
子である式（）の化合物が得られる。また水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水溶液を
用いて加水分解すると、R²が水素原子である式
（）の化合物が得られる。反応生成物（）は公知の分離手段により、例
えば濃縮、減圧濃縮、蒸留、減圧蒸留、分留、液
性変換、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフイなどにより単離精製することができ
る。新規なオキシ酢酸誘導体（）は顕著な血中脂
質低下作用を示し、例えば高脂血症治療のための
血中脂質低下剤として有用である。本化合物
（）は毒性が低く、クロフイプレート〔エチル
−α−（ｐ−クロロフエノキシ）−イソブチレー
ト〕、ベザフイブレート〔２−｛４−〔２−４−ク
ロロベンズアミド）−エチル〕−フエノキシ｝−２
−メチルプロピオン酸〕等にみられるような肝障
害を示さない点でも優れている。新規化合物を有
効成分として含有する血中脂質低下剤は、通常の
製剤技術により例えば錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤などとして経口的に用いられるほか、注射
剤、坐剤、ペレツトなどとして非経口的に投与す
ることもできる。さらに本剤は他の薬剤、例えば
他の高脂血症治療剤、血圧降下剤、血栓形成障害
剤などと併用できる。投与量は化合物によつても
異なるが、通常は成人１人につき１日当たり25〜
2500mg、好ましくは100〜1000mgの経口投与で目
的を達成することができる。式の化合物はさらに血栓形成阻害作用及び抗
炎症作用をも有する。実施例１無水エタノール60mlにナトリウム690mg（0.03
モル）を溶解し、４−（１−ナフトイルアミノエ
チル）−フエノール8.52ｇ（0.03モル）を加え、
室温で30分間撹拌する。エタノールを減圧留去し
たのち残査をジメチルホルムアミド60mlに溶解
し、α−ブロモシクロヘキシル酢酸エチルエステ
ル8.10ｇ（0.033モル）を加え、８時間煮沸還流
する。次いでジメチルホルムアミドを減圧留去
し、残査をベンゼン200mlに溶解して水、10％
NaOH水溶液及び水で順次洗浄したのち、ベン
ゼン層を無水芒硝で乾燥する。ベンゼンを減圧留
去し、残査をエタノール−ｎ−ヘキサンで再結晶
すると、次式のα−〔４−（１−ナフトイルアミノ
エチル）−フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸
エチルエステルが7.3ｇ（収率53.8％）得られる。
融点99.5〜100.5℃。実施例２エタノール30mlに水酸化カリウム790mg
（0.0142モル）を溶解し、これにα−〔４−（１−
ナフトイルアミノエチル）−フエノキシ〕−α−シ
クロヘキシル酢酸エチルエステル3.0ｇ（0.0071
モル）を加え、50〜60℃で２時間反応させる。反
応終了後、エタノールを減圧留去し、残査を水
100mlに溶解して10％塩酸を加え、析出した沈殿
を取し、よく水洗したのちエタノール−水から
再結晶すると、次式のα−〔４−（１−ナフトイル
アミノエチル）−フエノキシ〕−α−シクロヘキシ
ル酢酸が2.8ｇ（93.3％）得られる。融点114〜
115.5℃。実施例３無水エタノール60mlにナトリウム690mg（0.03
モル）を溶解し、これに４−（Ｎ−ベンジリデン
イミノエチル）フエノール6.75ｇ（0.03モル）を
加え、室温で30分間撹拌する。溶媒を減圧留去
し、残査にジメチルホルムアミド60mlを加え、α
−ブロモ−シクロヘキシル酢酸エチルエステル
7.47ｇ（0.03モル）を加えて煮沸環流して８時間
反応させる。次いでこの溶媒を減圧留去し、残査
を水に溶解し、ベンゼンで抽出する。ベンゼン層
を10％NaOH水溶液及び水で洗浄し、無水芒硝
で乾燥したのち、ベンゼンを減圧留去すると、α
−〔４−（Ｎ−ベンジリデンイミノエチル）−フエ
ノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸エチルエステ
ルが9.8ｇ得られる。この化合物9.0ｇ（0.023モ
ル）を10％塩酸72mlに溶解し、３時間煮沸還流を
行い、残査に水300ml加え、ベンゼンで３回洗浄
したのち水を減圧留去して乾固する。これをエタ
ノール−エーテルから再結晶すると、次式のα−
〔４−（アミノエチル）−フエノキシ〕−α−シクロ
ヘキシル酢酸・塩酸塩が3.9ｇ（収率54.1％）得
られる。融点220〜225℃。同様にして以下の化合物が得られる。

【表】

【表】製剤例１ α−〔４−（１−ナフトイルアミノエチル）−フ
エノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸エチルエス
テル400ｇ、微粉状二酸化珪素400ｇ及びとうもろ
こし殿粉185ｇを、均一に混合したのち練合機に
入れ、これに３％ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液1000mlを注加して練合する。混合物を16メ
ツシユ篩で篩過造粒し、50℃で送風乾燥する。次
いで16メツシユ篩を通して整粒し、血中脂質低下
剤の顆粒とする。製剤例２ α−〔４−（１−ナフトイルアミノ−エチル）−
フエノキシ〕−α−シクロヘキシル酢酸400ｇ、乳
糖400ｇ及び馬鈴薯殿粉175ｇを、均一に混合した
のち練合機に入れ、これに３％ヒドロキシプロピ
ルセルロース水溶液400mlを注加して練合する。
混合物を16メツシユ篩を通して整粒し、この粒状
物に対し0.3％のステアリン酸マグネシウムを混
合して打錠し、血中脂質低下剤の錠剤とする。試験例１食餌性高脂血症ラツトにおける抗脂血作用：ウイスター系雄性ラツト（体重約140ｇ）を１
群６匹として使用した。動物にコレステロール２
％、コール酸ナトリウム１％及びヤシ油５％を添
加した飼料を４日間与えて高脂血症を誘導した。被験物質を0.5％ツイーン−80に懸濁し、それ
ぞれ100mg／Kgの投与量で、餌の供与開始と同時
に毎日１回４日間経口投与した。最終投与から24
時間後に採血し、血漿中の総コレステロール濃度
をツルコウスキイ法〔クリニカル・ケミストリ
ー、第22巻393頁（1968年）参照〕により、また
トリグリセライド（中性脂肪）濃度をフレツチヤ
ー法〔クリニカ・ヒミカ・アクタ、第10巻451頁
（1964年）参照〕により測定した。肝重量は、肝臓を摘出したのち、その重量を秤
量し、体重に対する重量比で表わした。比較のた
め、クロフイブレート及びベザフイブレートを用
いた。これらは下記の構造式を有する。試験結果を第２表に示す。

【表】

【表】試験例２急性毒性：体重22〜25ｇの雄性マウス10匹を１群として用
い、被験物質をオリーブ油に溶解して、体重相応
量を経口投与した。72時間後の死亡率から面積法
によりLD₅₀を算出した。その結果、本発明化合
物９、10、11及び13のLD₅₀はともに4000mg／Kg
であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹は水素原子、ナフトイル基、シクロヘ
キシルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、フ
ロイル基、テノイル基、３，４−メチレンジオキ
シベンゾイル基、炭素数２〜18のアルカノイル
基、クロロベンゼンスルホニル基又はα−（クロ
ロベンゾイル）−フエノキシ−α−シクロヘキシ
ルアセチル基、R²は水素原子又は炭素数１〜４
の低級アルキル基を示す）で表されるオキシ酢酸
誘導体。