JP2015512885A - ３−アリール−５−置換イソキノリン−１−オン化合物及びその治療的使用 - Google Patents

３−アリール−５−置換イソキノリン−１−オン化合物及びその治療的使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般に、治療用化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、とりわけPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)、及び/又はWntシグナル伝達を阻害する、ある特定の3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オン化合物に関する。本発明はまた、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害するため、Wntシグナル伝達を阻害するため、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)の阻害により改善される障害を処置するため、Wntシグナル伝達の阻害により改善される障害を処置するため、がんなどの増殖状態を処置するためなどの、こうした化合物を含む医薬組成物、並びにこうした化合物及び組成物のインビトロとインビボの両方での使用にも関する。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、一般に、治療用化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、とりわけPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)、及び/又はWntシグナル伝達を阻害する、ある特定の3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オン化合物に関する。本発明はまた、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害するため、Wntシグナル伝達を阻害するため、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)の阻害により改善される障害を処置するため、Wntシグナル伝達の阻害により改善される障害を処置するため、がんなどの増殖状態を処置するためなどの、こうした化合物を含む医薬組成物、並びにこうした化合物及び組成物のインビトロとインビボの両方での使用にも関する。
本発明及び本発明が関連する技術の現状についてより完全に記載及び開示するために、いくつかの刊行物が本明細書において引用されている。これらの参考文献の各々は、個々の参考文献の各々が参照により組み込まれているよう具体的及び個別に示されているのと同じ程度に、本開示にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
以下に続く特許請求の範囲を含む本明細書を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「を含む(comprise)」の語、並びに「を含む(comprises)」及び「を含んでいる(comprising)」などの変形は、明示した整数若しくは工程、又は整数若しくは工程の群を含むことを意味するが、その他のいかなる整数若しくは工程、又は整数若しくは工程の群を除外することを意味するものではないと理解されよう。
本明細書及び添付された特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」「an」及び「the」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。つまり、例えば、「医薬担体」に対する参照には、2種以上のこうした担体の混合物などが含まれる。
本明細書では、範囲は、「約」1つの具体的な値から、及び/又は「約」別の具体的な値までとして表されることが多い。こうした範囲を表現する場合、別の実施形態には、1つの具体的な値から、及び/又は他の具体的な値までが含まれる。同様に、前に置かれる語「約」を使用することにより、値を近似値として表す場合、具体的な値が別の実施形態を形成するものと理解されよう。
本開示には、本発明を理解する上で有用となり得る情報が含まれる。これは、本明細書において提供されているいかなる情報も先行技術であるか、若しくはここで特許請求されている発明に関連するものであること、又は具体的若しくは暗示的に参照されているいかなる刊行物も先行技術であることを認めるものではない。
がん
がんは、世界で第2位の死因である。がんは全世界の死亡の13%を占めており、他の疾患による死亡が減少するにつれてがんの有病率が増加するものと予想されている低所得国及び中所得国では、がんによる死亡が70%を超えている。英国単独の場合では、乳がんなどの疾患により、毎年12,000人超の女性が死亡している。
この問題に対する1つの手法は、がん治療に対する新規な標的を特定すること、及びそれらの明白な臨床的特徴よりもむしろ、具体的な疾患の分子構造により各患者の処置を調整するためにこれらの治療を使用することであった。この手法は一部、成功を収めてきたが、標的治療法が存在しない、並びに手術及び細胞毒性化学療法以外に処置の選択肢がない、多くの腫瘍タイプが依然として存在している。
PARP
PARP1、PARP2、タンキラーゼ1(TNKS1、PARP5aとしても公知である)、タンキラーゼ2(TNKS2、PARP5Bとしても公知である)などの、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)スーパーファミリータンパク質の阻害が、臨床的有用性を有し得ることを示唆する一連の証拠が今や多く存在している。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。PARPスーパーファミリーメンバーは、基質としてベータ-NAD+を使用して、タンパク質受容体のアミノ酸残基上にADP-リボースポリマーを産生する。この結果は、タンパク質受容体の特性を著しく変えることができる、劇的な翻訳後修飾である。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。
PARP1が多く着目されてきたが、過去十年間にわたる研究により、PARP1の触媒ドメインと相同性を共有する17個ものタンパク質のファミリーが同定された。PARP様ドメインに加えて、PARPファミリーメンバーは、総合的な生物活性を決定づける、広範囲の他の構造的ドメイン及び機能的ドメイン(例えば、DBD、RNA結合ドメイン、細胞内局在シグナル、マクロドメイン、BRCTモチーフ、アンキリン反復、ジンクフィンガー)により「機能化」されている。(1)PARPはトランスフェラーゼ反応を触媒し、テンプレート依存型重合反応は触媒しない、及び(2)すべてのファミリーメンバーがPARP活性を有するとは限らない、すなわち一部は、モノ(ADP-リボシル)トランスフェラーゼ(mART)として機能している可能性があるということを認識するため、最近、タンパク質のこうしたファミリーをADP-リボシルトランスフェラーゼ(ART)と呼ぶ一体命名法が提案されている。この新しい命名法は、PARPファミリーメンバーの触媒ドメインに基づく3つの群への、最近の構造に基づいたこれらのメンバーの分類に反映されている:(1)PARP触媒能活性を特徴とする保存グルタミン酸(PARP1中のGlu988)を含有している、真のPARPであるPARP1〜5;(2)確認済み又は推定上のmARTである、PARP6〜8、10〜12、及び14〜16;及び(3)重要なNAD結合残基及び触媒グルタミン酸を欠損しており、不活性である可能性が高いPARP 9及び13。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。
PARPファミリーメンバーは、核、細胞質、ミトコンドリア、及びヴォールト粒子を含む、様々な細胞コンパートメントに局在しているが、PARPの多くの細胞内局在及び機能は未知である。PARPファミリーメンバーの既知の機能は、DNA修復、転写、細胞シグナル伝達、細胞周期調節、及び有糸分裂を含めた広範囲の細胞プロセスに及んでいる。この多種多様なプロセスは、分化、発生、ストレス応答、炎症、及びがんを含む、広範囲の生物学的な転帰において重要な役割を果たしている。例えば、Krishnakumarら(2010年)を参照されたい。
主要な核PARPは、PARP1、PARP2(PARP1に最も近いパラログ)、PARP3、並びにタンキラーゼ1及び2である。PARP1は非常によく研究がなされているタンパク質であり、DNA修復においてよく確立されている役割を有している。例えば、Lordら(2008年)を参照されたい。タンキラーゼ1は、4つの個別のドメインを包含している;N末端HPSドメイン(His、Pro及びSerのホモポリマーストレッチ(homopolymeric stretch));24個のANK反復を含有しているアンキリンドメイン;SAM(ステライルアルファモジュール)ドメイン;及び、C末端のPARP触媒ドメイン。例えば、Hsiaoら(2008年)を参照されたい。
タンキラーゼ1の最も特徴づけられた機能は、テロメア維持にある。通常ゲノムDNAを複製する細胞機構は、テロメア(各染色体の末端がキャップされている構造)においてDNAを合成することができない。その代わりに、テロメアにおけるDNA合成は、テロメラーゼによって行われる。この酵素複合体は、RNAテンプレート及びDNAポリメラーゼ触媒サブユニットからなる。しかし、ヒトの体細胞のほとんどにおけるテロメラーゼの活性は比較的低く、したがって、テロメアにおけるDNAの減少が徐々に起こる。このテロメアのDNAの減少が、体細胞において複製老化をもたらす恐れがある要因の1つであり、またこのテロメアの短小化は、ほとんどの細胞の複製能を予め決定する「細胞分裂時計」と称されることが多い。しかし、がん細胞中の状態は、体細胞中のそれとは相当に異なっている;すべてのヒトがん細胞の最大90%が、高レベルのテロメラーゼ活性を有する。このテロメア維持のレベル増加は、腫瘍細胞が老化するのを回避すること、及び永久に複製することを可能にする因子の1つである。例えば、Harley(2008年)を参照されたい。
テロメアのDNAの長さは、テロメアが結合している一連のタンパク質がテロメラーゼのテロメアへの接近を負に調節する、「タンパク質計数」機構により決定される。例えば、より長いテロメアは、より多くのDNA二重鎖が結合しているテロメア反復結合因子(TRF1)タンパク質に結合している。TRF1は、TIN2-TPP1-POT1タンパク質複合体と一緒になって、テロメラーゼが染色体の末端における3'DNAの張出しに接近するのを阻止し、それにより、テロメアのさらなる伸長が制限される。このプロセスの調節は、ポリ(ADPリボシル)化TRF1によるテロメアの伸長を促進するタンキラーゼ1によって制御され、テロメアからのTRF1の放出、及び最終的なプロテアソーム破壊を引き起こす。TRF1のこうした放出及び分解により、染色体の末端に接近するテロメアレベルの向上、及びテロメアの伸長が可能になる。例えば、Harley(2008年)を参照されたい。
タンキラーゼ1はまた、有糸分裂がその後に続く前の、姉妹染色分体接着を分解する細胞周期のS/G2期におけるDNA複製後に必要である。HeLa細胞中のタンキラーゼ1の欠乏により、有糸分裂が停止する。タンキラーゼ1が欠失している細胞における永続的な姉妹染色分体接着により、姉妹染色分体が融合する。例えば、Hsiaoら(2009年)を参照されたい。タンキラーゼ欠失細胞における有系分裂の異常は、タンキラーゼ1により媒介されるタンパク質NuMAのポリ(ADPリボシル)化により一部決まることがあり、このタンパク質NuMAは、紡錘体極における微小管を組織する上で必須の役割を果たしている。例えば、Changら(2005年)を参照されたい。
最近の研究により、最も可能性の高いところでは、Wntシグナル伝達の構成要素であるAxinの安定化を含む機構による発癌性Wntシグナル伝達の制御における、タンキラーゼ1の役割も示唆されている。例えば、Huangら(2009年)を参照されたい。この後者の研究及びその後の研究(例えば、Jamesら(2012年);Baoら(2012年);Casas-Selvesら(2012年);Waalerら(2012年);Riffellら(2012年)を参照されたい)において、幾人かの研究者は、タンキラーゼの非薬物様低分子阻害剤が、発癌性Wntシグナル伝達を阻害し得ること、及びWntシグナル伝達に依存している腫瘍細胞を阻害し得ることを示した。
Wntシグナル伝達
Wntシグナル伝達は、細胞表面結合受容体から一連の遺伝子転写事象までのシグナルを変換する細胞内タンパク質のシグナル伝達ネットワークである。古典的なWntシグナル伝達では、Wntリガンドはフリズルド(Frizzled)ファミリーの細胞表面受容体に結合する。フリズルド結合受容体は、ディシブルドファミリータンパク質を活性化する。ひいては、活性化されたディシブルドタンパク質は、Axin1及びAxin2、GSK3、並びにタンパク質APCを含むタンパク質複合体の機能を阻害する。このAxin/GSK3/APC複合体は、通常、β-カテニンの細胞内シグナル伝達分子のタンパク質分解を促進する。Wntシグナル伝達が刺激され、及びディシブルドタンパク質が活性化されると、「β-カテニン分解複合体」が阻害され、β-カテニン分解が低減し、β-カテニンが核に進入してTCF/LEFファミリー転写因子と相互作用することができる。この後者の作用は、最終的にWntシグナル伝達を媒介する一連の特定遺伝子発現事象を推進する。
調節異常のWnt/β-カテニンシグナル伝達とがんとの関連は、十分に立証されている。構成的には、APC欠損かβ-カテニン変異を活性化するかのどちらかによって引き起こされる活性化β-カテニンシグナル伝達が、腫瘍形成をもたらすことができる。さらに、タンキラーゼは、直接Wntシグナル伝達カスケードに直接関与している。タンキラーゼは、Axin1とAxin2の両方をPAR化し、それらの分解、β-カテニンの安定化/核転座及びTCF/LEF媒介性転写の推進を引き起こす。例えば、Huangら(2009年)を参照されたい。タンキラーゼが遺伝学的又は低分子のいずれかにより阻害されると、Axin1及びAxin2のレベルが安定化し、β-カテニン分解が増強され、最後に、Wntシグナル伝達がAPC欠損などの一般に構成的に高められている状態でさえも、Wntシグナル伝達が抑制される。例えば、Huangら(2009年)を参照されたい。これらのデータは、タンキラーゼ阻害は、がんにおけるだけでなく別のもの(非がん、すなわちWntシグナル伝達が異常な病変)においても、Wntシグナル伝達をモジュレートするために使用することができることを示唆している。
Wntに対するシグナルによるその影響の他に、RNA干渉によるタンキラーゼ1のサイレンシングは、乳がん感受性タンパク質であるBRCA1及びBRCA2のいずれか一方には見られるが、野生型細胞においては見られない欠損を有する腫瘍細胞の死につながることが最近、実証されている。がんを有するBRCA変異キャリアは、正常な細胞において機能性BRCAタンパク質の機能を依然として維持している一方、腫瘍細胞においてはその機能は失われており、タンキラーゼ1阻害剤を使用して、BRCA患者における腫瘍細胞を選択的な標的にすることができることが示唆されている。例えば、McCabeら(2009b)を参照されたい。腫瘍特異的な遺伝子欠損と治療可能時間域を引き出すための薬物標的の阻害とを組み合わせるこの手法は、がん治療の設計への「合成致死」手法の一例である。例えば、Kaelin(2009年)を参照されたい。タンキラーゼ1阻害のこうしたBRCA選択的な効果は、(タンキラーゼ1の阻害により引き起こされる)テロメアの減少、及び細胞の生存数とは一致しないDNA損傷の閾値の原因となるものと協同して作用する(BRCA欠損により引き起こされる)失速した複製フォークにより引き起こされ得る。或いは、BRCA欠損により引き起こされる細胞分裂及び姉妹染色分体分離における相乗的な異常、並びにタンキラーゼ1の阻害は、BRCA選択的効果の基礎にもなり得る。例えば、Daniels(2004年)を参照されたい。本文脈におけるタンキラーゼ1阻害の使用は、McCabeら(2009a)、及びMcCabeら(2009b)に記載されている。
BRCA変異のない患者の一部は、臨床的特徴、すなわちBRCA変異関連性がん、BRCAnessと名付けられた特性、を連想させる腫瘍形態及び腫瘍分子プロファイルを有することが示されている。例えば、Turnerら(2004年)を参照されたい。このBRCAness表現型は、三種陰性の乳房腫瘍を有する相当数の患者において最もよく記載されている。例えば、Turnerら(2004年)を参照されたい。HCC1937などの、BRCA1欠損、すなわち三種陰性の乳がん細胞系が、タンキラーゼ1阻害に特に感受性が高いことが示されている。例えば、McCabeら(2009a)及びMcCabeら(2009b)を参照されたい。したがって、タンキラーゼ1を阻害することは、生殖細胞系におけるBRCA変異を有する患者、及び腫瘍がBRCAness表現型を示す患者において非常に有効となり得る。
タンキラーゼによりモジュレートされる非腫瘍形成機構
がん治療として可能性を有するタンキラーゼ阻害剤に加えて、いくつかの他の研究により、タンキラーゼ阻害剤は、他のいくつかの非がん関連性病変において使用することができ、その病変の大部分は、異常なWntシグナル伝達により推進され、そのタンキラーゼ活性が、律速段階である(例えば、Riffellら(2012年)を参照されたい)ことが示唆されている。
例えば:
最近の研究により、タンキラーゼを阻害すると、未熟な希突起神経膠細胞の前駆細胞(OLP)におけるAxin2レベルを安定することができることが示された(例えば、Fancyら(2011年)を参照されたい)。Axin2機能が髄鞘再生の正常な速度にとって不可欠であるということに基づいて、タンキラーゼの阻害により、低酸素損傷及び脱髄損傷後のOLP髄鞘形成が促進されることが示された(例えば、Fancyら(2011年)を参照されたい)。このデータは、低分子タンキラーゼ阻害剤が、多発性硬化症、新生児低酸素性虚血性脳症(HIE)、及び新生児脳室周囲白質軟化症(PVL)などの神経障害における髄鞘再生を補助することができる薬剤として役立ち得ることを示唆している(例えば、Fancyら(2011年)を参照されたい)。
他の研究により、タンキラーゼが単純ヘルペスウイルスの複製(HSV)にとって不可欠であることも示された。効率的なHSV1複製には、タンキラーゼPARP活性が必要である(例えば、Liら(2011年)を参照されたい)。この仮説をさらに支持するものは、タンキラーゼ1が欠失している細胞では、HSVは効率的に複製しなかったという観察に由来している。さらに、タンキラーゼ及びタンキラーゼ基質であるTRF2(テロメア反復結合因子2)は、エプスタイン-バールウイルス(EBV)DNAの分解を制御しており(Dengら(2002年)を参照されたい)、これにより、タンキラーゼ阻害剤が抗ウイルス剤として有用性があり得ることが示唆される。
さらに、タンキラーゼ阻害はグルコース取込みをモジュレートすることが知られており(例えば、Yehら(2007年)を参照されたい)、これにより、低分子タンキラーゼ阻害剤は、2型糖尿病などの代謝性疾患の処置において利用し得ることが示唆される。この場合、タンキラーゼ阻害は、グルコーストランスポーター4型(GLUT4)及びアミノペプチダーゼIRAP(インスリン応答性アミノペプチダーゼ)の機能並びに細胞局在を変えることにより、グルコース取込みをモジュレートするものと考えられる。
さらに、タンキラーゼ阻害は心筋細胞の分化を誘発することが知られており(例えば、Wangら(2011年)を参照されたい)、これにより、低分子タンキラーゼ阻害剤は、心筋梗塞後の心臓修復など、心臓障害の処置能の一部を有し得ることが示唆される。
さらに、タンキラーゼ阻害は、肺線維症の病理学的影響を最小限にすることが知られており、またタンキラーゼ阻害剤は、ブレオマイシン誘発性肺線維症を有するマウスの生存率を改善することができ(例えば、Distlerら(2012年)を参照されたい)、これらは、低分子タンキラーゼ阻害剤は、肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、強皮症/全身性硬化症及び関節線維症などの肺障害及び線維性障害の処置において一部有用性があり得ることを示唆している。
これらの病変に加えて、Wntシグナル伝達及びそのモジュレートは他の病原性状態のいくつかにも関与しており、これは、低分子タンキラーゼ阻害剤が、以下を含む、これらの他のWnt関連性疾患において有用性があり得ることを示唆している。
WntメディエーターであるB-カテニンの活性が異常なアルツハイマー病(例えば、Caricasoleら(2003年); Moonら(2004年); Mudher及びLovestone(2002年)を参照されたい);
WntメディエーターであるB-カテニンの活性がやはり異常なデュプュイトラン(Dupuytren)皮膚病(例えば、Varalloら(2003年)を参照されたい);
WntメディエーターであるAxin2の活性が異常な歯形成不全症(tooth agenesis)(例えば、Lammiら(2004年)を参照されたい);
Wntメディエーターである分泌型フリズルド関連タンパク質3(FRP3)の活性が異常な骨関節炎(例えば、Loughlinら(2004年)を参照されたい);
Wntメディエーターであるフリズルドファミリー受容体4(FZD4)(例えば、Robitailleら(2002年)を参照されたい)及びノリエ病タンパク質(例えば、Xuら(2004年)を参照されたい)の活性が異常な滲出性硝子体網膜症;
Wntメディエーターであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK3b)及び無翅型MMTV統合部位ファミリーメンバー1(Wnt1)が異常である統合失調症(例えば、Kozlovskyら(2002年);Miyaokaら(1999年)を参照されたい);
Wntメディエーターである低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質5(LRP5)の活性が異常な骨粗鬆症(例えば、Gongら(2001年)を参照されたい);
Wntメディエーターであるポーキュパイン(porcupine)ホモログ(PORCN)の活性が異常な皮膚形成不全(例えば、Grzeschikら(2007年)を参照されたい);
WntメディエーターであるR-スポンジン1(RSPO1)の活性が異常なXX性転換(例えば、Parmaら(2006年)を参照されたい);
WntメディエーターであるR-スポンジン4(RSPO4)が異常な爪甲欠損症及び爪形成不全症(hyponychia)(例えば、Bergmannら(2006年); Blaydonら(2006年)を参照されたい);
Wntメディエーターであるスクレロスチン(SOST)の活性が異常な硬結性骨化症及びファンブッヘム病(例えば、Balemansら(2001年); Balemansら(2002年)を参照されたい);
Wntメディエーターである無翅関連MMTV統合部位7A(Wnt7a)の活性が異常なフールマン症候群(例えば、Woodsら(2006年)を参照されたい);
Wntメディエーターである無翅関連MMTV統合部位10a(Wnt10a)の活性が異常な歯-爪-皮膚形成不全(Odonto-onchyo-dermal hypoplasia)(例えば、Adaimyら(2007年)を参照されたい);及び
Wntメディエーターである無翅関連MMTV統合部位10b(Wnt10b)の活性が異常な早期発症型肥満(例えば、Christodoulidesら(2006年)を参照されたい)。
さらに、異常なテロメラーゼタンパク質の構成要素であるTERTの発現、及び異常なWntシグナル伝達は、HIV関連腎症を含む腎症に関与している(例えば、Shkreliら(2011年)を参照されたい)。タンキラーゼ阻害剤と、Wntシグナル伝達及びTERT機能の両方のモジュレートとの間の強力なリンクを考慮すると、低分子タンキラーゼ阻害剤は、これらの病変の処置に使用することができる可能性が高い。
本発明者らは、がんなどの増殖状態を含めた状態の処置において有用な、PARP1及びタンキラーゼ1を含むPARPスーパーファミリーメンバーの低分子阻害剤類を特定した。ある場合には、これらの阻害剤は、これらの標的の生化学的阻害、及び以下の1つ以上、又はすべて含む、細胞活性を引き出すことができる:(i)Wntシグナル伝達の阻害;(ii)細胞生存/増殖の阻害;(iii)Axinレベル及びタンキラーゼレベルの安定化;及び(iv)γH2AX病巣などのDNA損傷マーカーの形成。
次の3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オンが公知であると思われる。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
次の3-アリール-5-無置換-2H-イソキノリン-1-オンが公知であると思われる。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
本発明の一態様は、本明細書に記載されている、ある特定の3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オン化合物(本明細書ではIQ化合物と呼ぶ)に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているIQ化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているIQ化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む、組成物(例えば、医薬組成物)の調製方法に関する。
本発明の別の態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)機能を阻害(例えば、細胞中で)する方法に関する。
本発明の別の態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでWntシグナル伝達を阻害(例えば、細胞中で)する方法に関する。
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に記載されているIQ化合物を好ましくは医薬組成物の形態で、処置を必要とする対象に投与するステップを含む処置方法に関する。
本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するための、本明細書に記載されているIQ化合物に関する。
本発明の別の態様は、処置に使用するための医薬製造における、本明細書に記載されているIQ化合物の使用に関する。
一実施形態では、本処置は、増殖状態の処置である。
一実施形態では、本処置は、がんの処置である。
一実施形態では、本処置は、頭部がん;頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移の処置である。
一実施形態では、本処置は、多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)の処置である。
一実施形態では、本処置は、多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;又は2型糖尿病などの代謝性疾患の処置である。
一実施形態では、本処置は、アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常の処置である。
一実施形態では、本処置は、アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;滲出性硝子体網膜症;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;早期発症型肥満症;又はHIV関連腎症などの腎症の処置である。
本発明の別の態様は、(a)適切な容器中で、及び/又は適切なパッケージを含む医薬組成物として好ましくは提供される、本明細書に記載されているIQ化合物、及び(b)使用するための指示書、例えば、該化合物を投与する方法に関する書面の指示書を含むキットに関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法により入手可能なIQ化合物、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法により得られたIQ化合物、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法において使用するのに適した、本明細書に記載されている新規な中間体に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法における、本明細書に記載されているこうした新規な中間体の使用に関する。
当業者により理解される通り、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態もまた、本発明の別の態様に関することになろう。
化合物
本発明の一態様は、2H-イソキノリン-1-オンと構造上関連のある、ある特定の化合物に関する。
Figure 2015512885
より詳細には、本発明は本明細書で定義されている、ある特定の3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オン化合物に関する。
さらに、より詳細には、本発明は、以下の両方を有する、ある特定の2H-イソキノリン-1-オン化合物に関する:
(a)5位において特定の置換基(本明細書ではR5として示される);及び
(b)3位において、特定のパラ置換基(本明細書では-L3P-R3Nとして示される)を有する特定の6員カルボアリール又はヘテロアリール置換基(本明細書ではW、X、Y及びZを含有している環として示される)。
したがって、本発明の一態様は、以下の式の化合物、
Figure 2015512885
並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物であって、-R3N、-L3P、W、X、Y、Z、-R4、-R5、-R6、-R7、及び-R8は、本明細書で定義する通りである(便宜上、本明細書では「3-アリール-5-置換-2H-イソキノリン-1-オン化合物」又は「IQ化合物」として総称する)化合物に関する。
本発明の一部の実施形態は、以下を含む:
(1)以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物:
Figure 2015512885
(式中、
WはCRWであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはCRZである(「フェニル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはCRZである(「ピリド-2-イル」);又は
WはCRWであり、XはNであり、YはCRYであり、ZはCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、ZはNである(「ピリミジン-2-イル」);又は
WはCRWであり、XはNであり、YはNであり、ZはCRZである(「ピリミジン-5-イル」);又は
WはNであり、XはCRXであり、YはNであり、ZはCRZである(「ピラジン-2-イル」);又は
WはNであり、XはNであり、YはCRYであり、ZはCRZであり(「ピリダジン-3-イル」);
-RWは、独立して-H又は-RWWであり;
-RXは、独立して-H又は-RXXであり;
-RYは、独立して-H又は-RYYであり;
-RZは、独立して-H又は-RZZであり;
-RWWは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
-RXXは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
-RYYは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
-RZZは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり、
-X1の各々は、独立して-F、-Cl、-Br、又は-Iであり;
-R1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-L3P-は、独立して単共有結合又は-L3PL-であり、
-L3PL-は、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-L3PR2-C(=O)-、-S(=O)2-、-L3PR3-S(=O)2-、又は-O-L3PR4-であり;
-L3PR1-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR2-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR3-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-L3PR4-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-R3Nは、独立して-NH2、-NHRA、-NRARB、又は-NRCRDであり;
-RAの各々は、独立して:
-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、又は-LA-RA5であり;
-RA1の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり;
1つ以上の基-RS1により、場合により置換されており;
-RA2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;
-RA3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されており;
-RA4の各々は、独立してフェニル又はナフチルであり、
1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;
-RA5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されており;
-LA-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RS1の各々は、独立して:
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS2Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
であり、
-RS3Cの各々は、独立して:
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
-NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
-NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、又は-SRTT
であり、
さらに、存在する場合、2つの隣接する基-RS3Cは、一緒になって、以下を形成してもよく:
-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-;
-RSNの各々は、独立して:
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、
-C(=O)ORTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、又は
-S(=O)2RTT
であり、
-LT-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RTTの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORTTTにより、場合により置換されており、-RTTTは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RTMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであって、:
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-S(=O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM 2、-OH、及び-ORTMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-C(=O)ORTMM、及び-S(=O)2RTMM;
-RTMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-RBは、独立して-RB1、-RB2、又は-LB-RB2であり;
-RB1は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり、-OH又は-ORBBにより、場合により置換されており、-RBBは直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RB2は、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-LB-は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-NRCRDは、独立して-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、又は-NRC5RD5であり;
-NRC1RD1は、4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記単環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-NRC2RD2は、7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-NRC3RD3は、7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-NRC4RD4は、6〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記Sは場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されており;
-RNCの各々は、独立して:
-RQQ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORQQ、-OC(=O)RQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、-C(=O)RQM、
-NHC(=O)RQQ、-NRQNC(=O)RQQ、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRQQ、-NHC(=O)NRQQ 2、-NHC(=O)RQM、
-NRQNC(=O)NH2、-NRQNC(=O)NHRQQ、
-NRQNC(=O)NRQQ 2、-NRQNC(=O)RQM、
-NHC(=O)ORQQ、-NRQNC(=O)ORQQ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRQQ、-OC(=O)NRQQ 2、-OC(=O)RQM、
-C(=O)RQQ、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRQQ、-S(=O)2NRQQ 2、-S(=O)2RQM、
-NHS(=O)2RQQ、-NRQNS(=O)2RQQ、
-S(=O)2RQQ、
-CN、-NO2、-SRQQ、又は=O
であり、
-RNNの各々は、独立して:
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、
-C(=O)ORQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、-C(=O)RQM、又は
-S(=O)2RQQ
であり、
-LQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RQQの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の、飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORQQQにより、場合により置換されており、前記フェニル及びベンジルは、-RQQQにより、場合により置換されており、-RQQQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RQNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RQMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-S(=O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM 2、-OH、及び-ORQMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-C(=O)ORQMM、及び-S(=O)2RQMM;
-RQMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-NRC5RD5は、独立して:1H-ピロール-1-イル;2H-イソインドール-2-イル;1H-インドール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;2H-インダゾール-2-イル;1H-インダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;1H-ベンゾトリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されており;
-RHの各々は、独立して:
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LH-ORHH、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRHH、-NRHH 2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH 2、-LH-RHM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORHH、-OC(=O)RHH、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRHH、-C(=O)NRHH 2、-C(=O)RHM、
-NHC(=O)RHH、-NRHNC(=O)RHH、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRHH、-NHC(=O)NRHH 2、-NHC(=O)RHM、
-NRHNC(=O)NH2、-NRHNC(=O)NHRHH、-NRHNC(=O)NRHH 2、-NRHNC(=O)RHM、
-NHC(=O)ORHH、-NRHNC(=O)ORHH、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRHH、-OC(=O)NRHH 2、-OC(=O)RHM、
-C(=O)RHH、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRHH、-S(=O)2NRHH 2、-S(=O)2RHM、
-NHS(=O)2RHH、-NRHNS(=O)2RHH、
-S(=O)2RHH、
-CN、-NO2、又は-SRHH
であり、
-LH-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
-RHHの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORHHHにより、場合により置換されており、-RHHHは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-RHMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-S(=O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM 2、-OH、及び-ORHMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-C(=O)ORHMM、及び-S(=O)2RHMM;
-RHMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
-R5は、独立して-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、又は-R5Eであり;
-R5Aは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R5Bは、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
-R5Cは、独立して-F、-Cl、-Br、又は-Iであり;
-R5Dは、-CF3であり;
-R5Eは、独立して、1つ以上の基-REEにより、場合により置換されている-C≡CH又はC3〜6アルキニルであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
-R4は-Hであり;
-R6は、独立して-H又は-Fであり;
-R7は、独立して-H又は-Fであり;
-R8は、独立して-H又は-Fである)。
誤解を回避するために記すと、-R3N、-L3P、W、X、Y、Z、-R4、-R5、-R6、-R7、及び-R8の任意の2つ以上が一緒になって、それらが結合している環に縮合している環を形成することは意図しない。例えば、-R4及び-R5が一緒になって、それらが結合している環に縮合している環を形成することは意図しない。同様に、-R4及びZが一緒になって、それらが結合している環に縮合している環を形成することは意図しない。同様に、-R4及びWが一緒になって、それらが結合している環に縮合している環を形成することは意図しない。
誤解を回避するために記すと、「炭素上に置換基」という言い回しは、炭素環原子に結合している置換基を指すものと意図される。同様に、「二級窒素上に置換基」という言い回しは、置換基が存在しない場合、二級窒素環原子(すなわち、-NH-)となる窒素環原子に結合している置換基を指す。したがって、以下に例示する通り、ピリジル基は「炭素上に置換基」しか有することができず、一方、1H-ピロールは、「炭素上に置換基」と「二級窒素上に置換基」の両方を有することができる。
Figure 2015512885
同様に、以下に例示する通り、ピペリジノ(piperidino)基は、「炭素上に置換基」しか有することができない一方、ピペリジノ(piperizino)は、「炭素上に置換基」と「二級窒素上に置換基」の両方を有することができる。
Figure 2015512885
基W、X、Y、及びZ
(2)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがCRZである(「フェニル」);又は
WがNであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがCRZである(「ピリド-2-イル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、ZがCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WがNであり、XがCRXであり、YがCRYであり、ZがNである(「ピリミジン-2-イル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、ZがCRZである(「ピリミジン-5-イル」)。
(3)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、zがCRZである(「フェニル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、zがCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、zがCRZである(「ピリミジン-5-イル」。
(4)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、zがCRZである(「フェニル」)。
(5)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、zがCRZである(「ピリド-3-イル」)。
(6)(1)による化合物であって、
WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、zがCRZである(「ピリミジン-5-イル」)。
基-RW
(7)(1)〜(6)のいずれか1つによる化合物であって、-RWが、存在する場合、-Hである。
(8)(1)〜(6)のいずれか1つによる化合物であって、-RWが、存在する場合、-RWWである。
基-RX
(9)(1)〜(8)のいずれか1つによる化合物であって、-RXが、存在する場合、-Hである。
(10)(1)〜(8)のいずれか1つによる化合物であって、-RXが、存在する場合、-RXXである。
基-RY
(11)(1)〜(10)のいずれか1つによる化合物であって、-RYが、存在する場合、-Hである。
(12)(1)〜(10)のいずれか1つによる化合物であって、-RYが、存在する場合、-RYYである。
基-RZ
(13)(1)〜(12)のいずれか1つによる化合物であって、-RZが、存在する場合、-Hである。
(14)(1)〜(12)のいずれか1つによる化合物であって、-RZが、存在する場合、-RZZである。
基-RWW
(15)(1)〜(14)のいずれか1つによる化合物であって、-RWWが、存在する場合、独立して-X1、-R1、又は-CF3である。
(16)(1)〜(14)のいずれか1つによる化合物であって、-RWWが、存在する場合、独立して-X1又は-R1である。
(17)(1)〜(14)のいずれか1つによる化合物であって、-RWWが、存在する場合、独立して-X1である。
(18)(1)〜(14)のいずれか1つによる化合物であって、-RWWが、存在する場合、独立して-R1である。
基-RXX
(19)(1)〜(18)のいずれか1つによる化合物であって、-RXXが、存在する場合、独立して-X1、-R1、又は-CF3である。
(20)(1)〜(18)のいずれか1つによる化合物であって、-RXXが、存在する場合、独立して-X1又は-R1である。
(21)(1)〜(18)のいずれか1つによる化合物であって、-RXXが、存在する場合、独立して-X1である。
(22)(1)〜(18)のいずれか1つによる化合物であって、-RXXが、存在する場合、独立して-R1である。
基-RYY
(23)(1)〜(22)のいずれか1つによる化合物であって、-RYYが、存在する場合、独立して-X1、-R1、又は-CF3である。
(24)(1)〜(22)のいずれか1つによる化合物であって、-RYYが、存在する場合、独立して-X1又は-R1である。
(25)(1)〜(22)のいずれか1つによる化合物であって、-RYYが、存在する場合、独立して-X1である。
(26)(1)〜(22)のいずれか1つによる化合物であって、-RYYが、存在する場合、独立して-R1である。
基-RZZ
(27)(1)〜(26)のいずれか1つによる化合物であって、-RZZが、存在する場合、独立して-X1、-R1、又は-CF3である。
(28)(1)〜(26)のいずれか1つによる化合物であって、-RZZが、存在する場合、独立して-X1又は-R1である。
(29)(1)〜(26)のいずれか1つによる化合物であって、-RZZが、存在する場合、独立して-X1である。
(30)(1)〜(26)のいずれか1つによる化合物であって、-RZZが、存在する場合、独立して-R1である。
基-X1
(31)(1)〜(30)のいずれか1つによる化合物であって、-X1の各々が、存在する場合、独立して-F、-Cl、又は-Brである。
(32)(1)〜(30)のいずれか1つによる化合物であって、-X1の各々が、存在する場合、独立して-F又は-Clである。
(33)(1)〜(30)のいずれか1つによる化合物であって、-X1の各々が、存在する場合、-Fである。
(34)(1)〜(30)のいずれか1つによる化合物であって、-X1の各々が、存在する場合、-Clである。
(35)(1)〜(30)のいずれか1つによる化合物であって、-X1の各々が、存在する場合、-Brである。
(36)(1)〜(30)のいずれか1つによる化合物であって、-X1の各々が、存在する場合、-Iである。
基-R1
(37)(1)〜(36)のいずれか1つによる化合物であって、-R1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(38)(1)〜(36)のいずれか1つによる化合物であって、-R1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(39)(1)〜(36)のいずれか1つによる化合物であって、-R1の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(40)(1)〜(36)のいずれか1つによる化合物であって、-R1の各々が、存在する場合、-Meである。
基-L3P-
(41)(1)〜(40)のいずれか1つによる化合物であって、-L3P-が、単共有結合である。
(42)(1)〜(40)のいずれか1つによる化合物であって、-L3P-が、-L3PL-である。
基-L3PL-
(43)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-L3PR2-C(=O)-、-O-L3PR4、又はS(=O)2-である。
(44)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-O-L3PR4-、又は-S(=O)2-である。
(45)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-L3PR1-である。
(46)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-C(=O)-である。
(47)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-L3PR2-C(=O)-である。
(48)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-S(=O)2-である。
(49)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-L3PR3-S(=O)2-である。
(50)(1)〜(42)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PL-が、存在する場合、-O-L3PR4-である。
基-L3PR1-
(51)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(52)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(53)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(54)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(55)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(56)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(57)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(58)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH(Me)-である。
(59)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-C(Me)2-である。
(60)(1)〜(50)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR1-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
基-L3PR2-
(61)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(62)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(63)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(64)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(65)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(66)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(67)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(68)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH(Me)-である。
(69)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-C(Me)2-である。
(70)(1)〜(60)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR2-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
基-L3PR3-
(71)(1)〜(70)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(72)(1)〜(70)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(73)(1)〜(70)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(74)(1)〜(70)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(75)(1)〜(70)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(76)(1)〜(70)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(77)(1)〜(70)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(78)(1)〜(70)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR3-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
基-L3PR4-
(79)(1)〜(78)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(80)(1)〜(78)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(81)(1)〜(78)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(82)(1)〜(78)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(83)(1)〜(78)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(84)(1)〜(78)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(85)(1)〜(78)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(86)(1)〜(78)のいずれか1つによる化合物であって、-L3PR4-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
基-R3N
(87)(1)〜(86)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、独立して-NHRA、-NRARB、又は-NRCRDである。
(88)(1)〜(86)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、独立して-NRARB又は-NRCRDである。
(89)(1)〜(86)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、-NH2である。
(90)(1)〜(86)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、-NHRAである。
(91)(1)〜(86)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、-NRARBである。
(92)(1)〜(86)のいずれか1つによる化合物であって、-R3Nが、-NRCRDである。
基-RA
(93)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、独立して-RA1、-RA2、-RA3、-LA-RA2、又は-LA-RA3である。
(94)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、独立して-RA1、-RA3、又は-LA-RA3である。
(95)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA1である。
(96)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA2である。
(97)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA3である。
(98)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA4である。
(99)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-RA5である。
(100)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-LA-RA2である。
(101)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-LA-RA3である。
(102)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-LA-RA4である。
(103)(1)〜(92)のいずれか1つによる化合物であって、-RAの各々が、存在する場合、-LA-RA5である。
基-RA1
(104)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、1つ以上の基-RS1により、場合により置換されている。
(105)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、以下から選択される1つ以上の基により、場合により置換されている:-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、及び-NRTT 2。
(106)(1)〜(xx)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、以下から選択される1つ以上の基により、場合により置換されている:-OH及び-ORTT。
(107)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuであり、1つ以上の基-RS1により、場合により置換されている。
(108)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuであり、以下から選択される、1つ以上の基により、場合により置換されている:-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、及び-NRTT 2。
(109)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrであり、1つ以上の基-RS1により、場合により置換されている。
(110)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrであり、以下から選択される、1つ以上の基により、場合により置換されている:-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、及び-NRTT 2。
(111)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etであり、1つ以上の基-RS1により、場合により置換されている。
(112)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(113)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(114)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(115)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(116)(1)〜(103)のいずれか1つによる化合物であって、-RA1の各々が、存在する場合、-Meである。
基-RA2
(117)(1)〜(116)のいずれか1つによる化合物であって、-RA2の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されている。
(118)(1)〜(116)のいずれか1つによる化合物であって、-RA2の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルであり、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されている。
(119)(1)〜(116)のいずれか1つによる化合物であって、-RA2の各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル又はシクロブチルであり、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されている。
基-RA3
(120)(1)〜(119)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、独立してオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、又はジアゼパニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
(121)(1)〜(119)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、独立してテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
(122)(1)〜(119)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、独立してテトラヒドロピラニル又はピペリジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
(123)(1)〜(119)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、テトラヒドロピラニルであり、炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されている。
(124)(1)〜(119)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、ピペリジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(125)(1)〜(119)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、ピロリジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(126)(1)〜(119)のいずれか1つによる化合物であって、-RA3の各々が、存在する場合、アゼチジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
基-RA4
(127)(1)〜(126)のいずれか1つによる化合物であって、-RA4の各々が、存在する場合、フェニルであり、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されている。
(128)(1)〜(126)のいずれか1つによる化合物であって、-RA4の各々が、存在する場合、ナフチルであり、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されている。
基-RA5
(129)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、又はフタラジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
(130)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
(131)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、又はイソチアゾリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RSNにより、場合により置換されている。
(132)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、イミダゾリルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RSNにより、場合により置換されている。
(133)(1)〜(128)のいずれか1つによる化合物であって、-RA5の各々が、存在する場合、独立してピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、
炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、場合により置換されている。
基-LA-
(134)(1)〜(133)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(135)(1)〜(133)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(136)(1)〜(133)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(137)(1)〜(133)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(138)(1)〜(133)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(139)(1)〜(133)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(140)(1)〜(133)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(141)(1)〜(133)のいずれか1つによる化合物であって、-LA-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
基-RS1
(142)(1)〜(141)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
である。
(143)(1)〜(141)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、又は
-S(=O)2RTT
である。
(144)(1)〜(141)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、又は
-C(=O)RTT
である。
(145)(1)〜(141)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-F、
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、又は-RTM
である。
(146)(1)〜(141)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、又は-RTM
である。
(147)(1)〜(141)のいずれか1つによる化合物であって、-RS1の各々が、存在する場合、独立して-OH又は-ORTTである。
基-RS2C
(148)(1)〜(148)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、-SRTT、又は=O
である。
(149)(1)〜(148)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、又は
=O
である。
(150)(1)〜(148)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
=O
である。
(151)(1)〜(148)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
=O
である。
(152)(1)〜(148)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
=O
である。
(153)(1)〜(148)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
=O
である。
(154)(1)〜(148)のいずれか1つによる化合物であって、-RS2Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、又は
=O
である。
基-RS3C
(155)(1)〜(154)のいずれか1つによる化合物であって、-RS3Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
-C(=O)RTT、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
-NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
-S(=O)2RTT、
-CN、-NO2、又は-SRTT
である。
(156)(1)〜(154)のいずれか1つによる化合物であって、-RS3Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
-NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、又は
-C(=O)RTT
である。
(157)(1)〜(154)のいずれか1つによる化合物であって、-RS3Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、又は-LT-RTM
である。
(158)(1)〜(154)のいずれか1つによる化合物であって、-RS3Cの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、又は-RTM
である。
基-RSN
(159)(1)〜(158)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、
-C(=O)ORTT、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、又は-C(=O)RTM
である。
(160)(1)〜(158)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(=O)RTT、又は
-C(=O)ORTT
である。
(161)(1)〜(158)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、又は
-C(=O)RTT
である。
(162)(1)〜(158)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、又は
-C(=O)RTT
である。
(163)(1)〜(158)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して
-RTT、
-C(=O)RTT、又は
-C(=O)ORTT
である。
(164)(1)〜(158)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して-RTT又は-C(=O)RTTである。
(165)(1)〜(158)のいずれか1つによる化合物であって、-RSNの各々が、存在する場合、独立して-RTTである。
基-LT-
(166)(1)〜(165)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(167)(1)〜(165)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(168)(1)〜(165)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(169)(1)〜(165)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(170)(1)〜(165)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(171)(1)〜(165)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(172)(1)〜(165)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(173)(1)〜(165)のいずれか1つによる化合物であって、-LT-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
基-RTT
(174)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(175)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(176)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(177)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORTTTにより、場合により置換されており、-RTTTが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(178)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(179)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORTTTにより、場合により置換されており、-RTTTが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(180)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(181)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;-OH又は-ORTTTにより、場合により置換されており、-RTTTが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(182)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(183)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(184)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-tBuである。
(185)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、-Meである。
(186)(1)〜(173)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTの各々が、存在する場合、-tBuである。
基-RTTT
(187)(1)〜(186)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTTの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(188)(1)〜(186)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTTの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(189)(1)〜(186)のいずれか1つによる化合物であって、-RTTTの各々が、存在する場合、-Meである。
基-RTN
(190)(1)〜(189)のいずれか1つによる化合物であって、-RTNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(191)(1)〜(189)のいずれか1つによる化合物であって、-RTNの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(192)(1)〜(189)のいずれか1つによる化合物であって、-RTNの各々が、存在する場合、-Meである。
基-RTM
(193)(1)〜(192)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-S(=O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM 2、-OH、及び-ORTMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RTMM、-C(=O)RTMM、-C(=O)ORTMM、及び-S(=O)2RTMM;
-RTMMの各々が、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
基-RTMM
(194)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(195)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(196)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(197)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(198)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(199)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(200)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(201)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、-Meである。
(202)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立して飽和C3〜6シクロアルキルである。
(203)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(204)(1)〜(193)のいずれか1つによる化合物であって、-RTMMの各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
基-RB
(205)(1)〜(204)のいずれか1つによる化合物であって、-RBが、存在する場合、-RB1である。
(206)(1)〜(204)のいずれか1つによる化合物であって、-RBが、存在する場合、-RB2である。
(207)(1)〜(204)のいずれか1つによる化合物であって、-RBが、存在する場合、-LB-RB2である。
基-RB1
(208)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルである。
(209)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuであり、-OH又は-ORBBにより、場合により置換されており、-RBBが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(210)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(211)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(212)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して、-Me;又は-OH若しくは-ORBBにより、場合により置換されている-Etであり、-RBBが直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(213)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-CH2CH2OH、又は-CH2CH2OMeである。
(214)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、又は-CH2CH2OHである。
(215)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(216)(1)〜(207)のいずれか1つによる化合物であって、-RB1が、存在する場合、-Meである。
基-RBB
(217)(1)〜(216)のいずれか1つによる化合物であって、-RBBが、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(218)(1)〜(216)のいずれか1つによる化合物であって、-RBBが、存在する場合、-Meである。
基-RB2
(219)(1)〜(218)のいずれか1つによる化合物であって、-RB2が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(220)(1)〜(218)のいずれか1つによる化合物であって、-RB2が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
(221)(1)〜(218)のいずれか1つによる化合物であって、-RB2が、存在する場合、独立してシクロプロピル又はシクロブチルである。
(222)(1)〜(218)のいずれか1つによる化合物であって、-RB2が、存在する場合、シクロプロピルである。
基-LB-
(223)(1)〜(222)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(224)(1)〜(222)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(225)(1)〜(222)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(226)(1)〜(222)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(227)(1)〜(222)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(228)(1)〜(222)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(229)(1)〜(222)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(230)(1)〜(222)のいずれか1つによる化合物であって、-LB-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
基-NRCRD
(231)(1)〜(230)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC1RD1である。
(232)(1)〜(230)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC2RD2である。
(233)(1)〜(230)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC3RD3である。
(234)(1)〜(230)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC4RD4である。
(235)(1)〜(230)のいずれか1つによる化合物であって、-NRCRDが、存在する場合、-NRC5RD5である。
基-NRC1RD1
(236)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、4〜7個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(237)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、5〜7個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(238)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、5個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(239)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、6個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(240)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、7個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(241)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nである。
(242)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNである。
(243)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOである。
(244)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(245)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSである。
(246)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基
Figure 2015512885
から独立して選択され、Sが、存在する場合、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(247)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(248)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(249)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されている。
(250)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されている。
(251)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり:
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(252)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されている。
(253)(1)〜(235)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり:
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
基-NRC2RD2
(254)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が、環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sが場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態であり;
前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(255)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、8〜10個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(256)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、8個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(257)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、9個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(258)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、10個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基である。
(259)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nである。
(260)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNである。
(261)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOである。
(262)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(263)(1)〜(258)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSである。
(264)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(265)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(266)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、以下の基であり、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されている。
(267)(1)〜(253)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC2RD2が、存在する場合、以下の基であり:
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
基-NRC3RD3
(268)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が、環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであり;
前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(269)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、7個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基である。
(270)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、8個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基である。
(271)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、9個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基である。
(272)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基である。
(273)(1)〜(272)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nである。
(274)(1)〜(272)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNである。
(275)(1)〜(272)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOである。
(276)(1)〜(272)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sが、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(277)(1)〜(272)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSである。
(278)(1)〜(272)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、他の2個の各々が、独立してN、O、又はSであり、前記Sが、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(279)(1)〜(272)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が存在する場合、その中の前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、他の2個の各々が、独立してN、O、又はSである。
(280)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(281)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(282)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(283)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基であり:
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(284)(1)〜(267)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC3RD3が、存在する場合、以下の基であり:
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
基-NRC4RD4
(285)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、7個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(286)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、8個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(287)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、9個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(288)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、10個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(289)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、11個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(290)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基である。
(291)(1)〜(290)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nである。
(292)(1)〜(290)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNである。
(293)(1)〜(290)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOである。
(294)(1)〜(290)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記Sは、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(295)(1)〜(290)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSである。
(296)(1)〜(290)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、他の2個の各々が、独立してN、O、又はSであり、前記Sが、場合によりS(=O)又はS(=O)2の形態である。
(297)(1)〜(290)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が存在する場合、その中の前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、他の2個の各々が、独立してN、O、又はSである。
(298)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(299)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、存在する場合、基-RNNにより、場合により置換されている。
(300)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
(301)(1)〜(284)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC4RD4が、存在する場合、以下の基であり:
Figure 2015512885
炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、場合により置換されており;及び
二級窒素上で、基-RNNにより、場合により置換されている。
基-RNC
(302)(1)〜(301)のいずれか1つによる化合物であって、-RNCの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、又は
=O
である。
(303)(1)〜(301)のいずれか1つによる化合物であって、-RNCの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-OH、-ORQQ、
-NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、又は
=O
である。
(304)(1)〜(301)のいずれか1つによる化合物であって、-RNCの各々が、存在する場合、独立して-RQQである。
基-RNN
(305)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、
-C(=O)ORQQ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、又は-C(=O)RQM
である。
(306)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
-C(=O)RQQ、又は
-C(=O)ORQQ
である。
(307)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、又は
-C(=O)RQQ
である。
(308)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-LQ-OH、-LQ-ORQQ、
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、又は
-C(=O)RQQ
である。
(309)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して
-RQQ、
-C(=O)RQQ、又は
-C(=O)ORQQ
である。
(310)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して-RQQ又は-C(=O)RQQである。
(311)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して-RQQである。
(312)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して:-RQQ、-LQ-OH、又は-LQ-ORQQである。
(313)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して:-LQ-OH又は-LQ-ORQQである。
(314)(1)〜(304)のいずれか1つによる化合物であって、-RNNの各々が、存在する場合、独立して:-LQ-OHである。
基-LQ-
(315)(1)〜(314)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(316)(1)〜(314)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(317)(1)〜(314)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(318)(1)〜(314)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(319)(1)〜(314)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(320)(1)〜(314)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(321)(1)〜(314)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(322)(1)〜(314)のいずれか1つによる化合物であって、-LQ-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
基-RQQ
(323)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORQQQにより、場合により置換されており、-RQQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(324)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(325)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(326)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(327)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORQQにより、場合により置換されており、-RQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(328)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(329)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORQQにより、場合により置換されており、-RQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(330)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(331)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;-OH又は-ORQQにより、場合により置換されており、-RQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(332)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(333)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(334)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-tBuである。
(335)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、-Meである。
(336)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、-tBuである。
(337)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、飽和C3〜6シクロアルキルである。
(338)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(339)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
(340)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(341)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチル、又はシクロヘキシル-メチルである。
(342)(1)〜(322)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQの各々が、存在する場合、シクロプロピル-メチルである。
基-RQQQ
(343)(1)〜(342)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(344)(1)〜(342)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(345)(1)〜(342)のいずれか1つによる化合物であって、-RQQQの各々が、存在する場合、独立して-Meである。
基-RQN
(346)(1)〜(345)のいずれか1つによる化合物であって、-RQNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(347)(1)〜(345)のいずれか1つによる化合物であって、-RQNの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(348)(1)〜(345)のいずれか1つによる化合物であって、-RQNの各々が、存在する場合、独立して-Meである。
基-RQM
(349)(1)〜(348)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-S(=O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM 2、-OH、及び-ORQMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RQMM、-C(=O)RQMM、-C(=O)ORQMM、及び-S(=O)2RQMM;
-RQMMの各々が、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
基-RQMM
(350)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(351)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(352)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(353)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(354)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(355)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(356)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(357)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、-Meである。
(358)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立して飽和C3〜6シクロアルキルである。
(359)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(360)(1)〜(349)のいずれか1つによる化合物であって、-RQMMの各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
基-NRC5RD5
(361)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、独立して:1H-ピロール-1-イル;2H-イソインドール-2-イル;1H-インドール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;2H-インダゾール-2-イル;1H-インダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;1H-ベンゾトリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
Figure 2015512885
(362)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、独立して:1H-ピロール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(363)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、独立して、1H-ピロール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;又は1H-イミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(364)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-ピロール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(365)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-ピラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(366)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-イミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(367)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(368)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-ベンゾイミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
(369)(1)〜(360)のいずれか1つによる化合物であって、-NRC5RD5が、存在する場合、1H-インドール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、場合により置換されている。
基-RH
(370)(1)〜(369)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LH-ORHH、
-CF3、-OCF3、
-NH2、-NHRHH、-NRHH 2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH 2、-LH-RHM、
-C(=O)OH、-C(=O)ORHH、-OC(=O)RHH、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRHH、-C(=O)NRHH 2、-C(=O)RHM、
-NHC(=O)RHH、-NRHNC(=O)RHH、又は
-C(=O)RHH
である。
(371)(1)〜(369)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して
-RHH、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORHH、
-LH-OH、-LHH-ORHH、
-NH2、-NHRHH、-NRHH 2、-RHM、
-LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH 2、又は-LH-RHM
である。
(372)(1)〜(369)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して
-RHH、
-OH、-ORHH、
-NH2、-NHRHH、-NRHH 2、又は-RHM
である。
(373)(1)〜(369)のいずれか1つによる化合物であって、-RHの各々が、存在する場合、独立して-RHHである。
基-LH-
(374)(1)〜(373)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C(Me)2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(375)(1)〜(373)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、又は-CH2CH2-である。
(376)(1)〜(373)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である。
(377)(1)〜(373)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(378)(1)〜(373)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-である。
(379)(1)〜(373)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-又は-CH2CH2-である。
(380)(1)〜(373)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、-CH2-である。
(381)(1)〜(373)のいずれか1つによる化合物であって、-LH-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である。
基-RHH
(382)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
(383)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(384)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(385)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORHHHにより、場合により置換されており、-RHHHが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(386)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(387)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルが、-OH又は-ORHHHにより、場合により置換されており、-RQQが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(388)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(389)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;-OH又は-ORHHHにより、場合により置換されており、-RHHHが、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(390)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(391)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(392)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-tBuである。
(393)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、-Meである。
(394)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、-tBuである。
(395)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、飽和C3〜6シクロアルキルである。
(396)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(397)(1)〜(381)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
基-RHHH
(398)(1)〜(397)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHHの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(399)(1)〜(397)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHHの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(400)(1)〜(397)のいずれか1つによる化合物であって、-RHHの各々が、存在する場合、独立して-Meである。
基-RHN
(401)(1)〜(400)のいずれか1つによる化合物であって、-RHNの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(402)(1)〜(400)のいずれか1つによる化合物であって、-RHNの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(403)(1)〜(400)のいずれか1つによる化合物であって、-RHNの各々が、存在する場合、独立して-Meである。
基-RHM
(404)(1)〜(403)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMの各々が、存在する場合、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又はモルホリノであり、
炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-S(=O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM 2、-OH、及び-ORHMM;及び
二級窒素上で、存在する場合、以下から選択される基により、場合により置換されており:-RHMM、-C(=O)RHMM、-C(=O)ORHMM、及び-S(=O)2RHMM;
-RHMMの各々が、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルである。
基-RHMM
(405)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルである。
(406)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、フェニル、又はベンジルである。
(407)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである。
(408)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである。
(409)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(410)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(411)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(412)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、-Meである。
(413)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立して飽和C3〜6シクロアルキルである。
(414)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(415)(1)〜(404)のいずれか1つによる化合物であって、-RHMMの各々が、存在する場合、シクロプロピルである。
基-R5
(416)(1)〜(415)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、独立して-R5A、-R5B、-R5C、又は-R5Dである。
(417)(1)〜(415)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、-R5Aである。
(418)(1)〜(415)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、-R5Bである。
(419)(1)〜(415)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、-R5Cである。
(420)(1)〜(415)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、-R5Dである。
(421)(1)〜(415)のいずれか1つによる化合物であって、-R5が、-R5Eである。
基-R5A
(422)(1)〜(421)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Aが、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(423)(1)〜(421)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Aが、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(424)(1)〜(421)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Aが、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(425)(1)〜(421)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Aが、存在する場合、-Meである。
基-R5B
(426)(1)〜(425)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Bが、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
(427)(1)〜(425)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Bが、存在する場合、独立してシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
(428)(1)〜(425)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Bが、存在する場合、独立してシクロプロピル又はシクロブチルである。
(429)(1)〜(425)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Bが、存在する場合、シクロプロピルである。
基-R5C
(430)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Cが、存在する場合、独立して-F、-Cl、又は-Brである。
(431)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Cが、存在する場合、独立して-F又は-Clである。
(432)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Cが、存在する場合、-Fである。
(433)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Cが、存在する場合、-Clである。
(434)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Cが、存在する場合、-Brである。
(435)(1)〜(429)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Cが、存在する場合、-Iである。
基-R5E
(436)(1)〜(435)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Eが、存在する場合、独立して、1つ以上の基-REEにより、場合により置換されている-C≡CH又はC3〜4アルキニルであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々が、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(437)(1)〜(435)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Eが、存在する場合、-C≡CHである。
(438)(1)〜(435)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Eが、存在する場合、1つ以上の基-REEにより、場合により置換されている、C3〜4アルキニルであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々が、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(439)(1)〜(435)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Eが、存在する場合、独立して-C≡CH、-C≡CH-CH3、-C≡CH-CH2REE、-C≡CH-CH2CH3又は-C≡CH-CH2CH2REEであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々が、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(440)(1)〜(435)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Eが、存在する場合、独立して-C≡CH-CH3又は-C≡CH-CH2REEであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々が、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
(441)(1)〜(435)のいずれか1つによる化合物であって、-R5Eが、存在する場合、独立して-C≡CH-CH2CH3又は-C≡CH-CH2CH2REEであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々が、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである。
基-REE
(442)(1)〜(441)のいずれか1つによる化合物であって、-REEが、存在する場合、独立して-OH又は-OREEEである。
(443)(1)〜(441)のいずれか1つによる化合物であって、-REEが、存在する場合、独立して-NH2、-NHREEE、又は-NREEE 2である。
基-REEE
(444)(1)〜(443)のいずれか1つによる化合物であって、-REEEの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、又は-tBuである。
(445)(1)〜(443)のいずれか1つによる化合物であって、-REEEの各々が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-nPr、又は-iPrである。
(446)(1)〜(443)のいずれか1つによる化合物であって、-REEEの各々が、存在する場合、独立して-Me又は-Etである。
(447)(1)〜(443)のいずれか1つによる化合物であって、-REEEの各々が、存在する場合、-Meである。
基-R6
(448)(1)〜(447)のいずれか1つによる化合物であって、-R6が、-Hである。
(449)(1)〜(447)のいずれか1つによる化合物であって、-R6が、-Fである。
基-R7
(450)(1)〜(449)のいずれか1つによる化合物であって、-R7が、-Hである。
(451)(1)〜(449)のいずれか1つによる化合物であって、-R7が、-Fである。
基-R8
(452)(1)〜(451)のいずれか1つによる化合物であって、-R8が、-Hである。
(453)(1)〜(451)のいずれか1つによる化合物であって、-R8が、-Fである。
特定の化合物
(454)以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、(1)による化合物:
Figure 2015512885
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組合せ
明確にするため、個々の実施形態の文脈において説明されている本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において、組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。反対に、簡潔にするため、単一の実施形態の文脈において説明されている本発明の様々な特徴はまた、個別に提供されてよく、又は任意の適切なサブコンビネーション(subcombination)で提供されてもよい。可変基(例えば、W、X、Y、Z、-RW、-RX、-RY、-RZ、-RWW、-RXX、-RYY、-RZZ、-X1、-R1、-L3P-、-L3PL-、-L3PR1-、-L3PR2-、-L3PR3-、-L3PR4-、-R3N、-RA、-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-、-RS1、-RS2C、-RS3C、-RSN、-LT-、-RTT、-RTTT、-RTN、-RTM、-RTMM、-RB、-RB1、-RB2、-LB-、-RBB、-NRCRD、-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、-NRC5RD5、-RNC、-RNN、-LQ-、-RQQ、-RQN、-RQM、-RQMM、-RH、-LH-、-RHH、-RHN、-RHM、-RHMM、-R5、-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、-R5E、-R5EE、-R5EEE、-R4、-R6、-R7、-R8など)により表される化学基に関する実施形態の組合せはすべて、本発明により具体的に包含されており、またあらゆる組合せは、こうした組合せが安定な化合物(すなわち、単離することができ、特徴付けることができ、生物活性の試験をすることができる)を包含する程度まで、個別に及び明白に開示されているかのように、本明細書において開示されている。さらに、こうした可変基を説明する実施形態において列挙されている化学基のサブコンビネーションもすべて、本発明により具体的に包含されており、また化学基のあらゆるこうしたサブコンビネーションは、個別に及び明白に本明細書において開示されているかのように、本明細書に開示されている。
実質的に精製されている形態
本発明の一態様は、実質的に精製されている形態及び/又は実質的に不純物を含まない形態の、本明細書に記載されているIQ化合物に関する。
一実施形態では、本化合物は、実質的に精製されている形態及び/又は実質的に不純物を含まない形態にある。
一実施形態では、本化合物は、最小で50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%、例えば少なくとも95重量%、例えば少なくとも97重量%、例えば少なくとも98重量%、例えば少なくとも99重量%の純度を有する、実質的に精製されている形態にある。
指定しない限り、実質的に精製されている形態とは、任意の立体異性体又は鏡像異性体の形態の化合物を指す。例えば、一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、立体異性体の混合物、すなわち他の化合物に関して精製されたものを指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、1つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、鏡像異性体の混合物を指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、鏡像異性体の等モル混合物(すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体)を指す。一実施形態では、実質的に精製されている形態とは、1つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。
一実施形態では、本化合物は、不純物を実質的に含まない形態にあり、この不純物は50重量%以下、例えば40重量%以下、例えば30重量%以下、例えば20重量%以下、例えば10重量%以下、例えば5重量%以下、例えば3重量%以下、例えば2重量%以下、例えば1重量%以下を示す。
指定しない限り、不純物は、他の化合物、すなわち立体異性体又は鏡像異性体以外のものを指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他の立体異性体を指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他の鏡像異性体を指す。
一実施形態では、本化合物は、少なくとも60%(すなわち、モル基準で化合物の60%は所望の立体異性体又は鏡像異性体であり、40%は望ましくない立体異性体又は鏡像異性体である)、例えば、少なくとも70%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも98%、例えば少なくとも99%の光学純度を有する実質的に精製されている形態にある。
異性体
ある特定の化合物は、以下に限定されないが、cis及びtrans体;E及びZ体;c、t、及びr体;エンド及びエキソ体;R、S、及びメソ体;D及びL体;d及びl体;(+)及び(-)体;ケト、エノール、及びエノレート体;syn及びanti体;シンクリナル及びアンチクリナル体;α及びβ体;アキシャル及びエカトリアル体;ボート、椅子、ツイスト、エンベロープ、及び半椅子体;並びにそれらの組合せを含む、1つ以上の特定の幾何学体、光学体、鏡像異性体、ジアステレオマー体、エピマー体、アトロプ体、立体異性体、互変異性体、立体配座体、又はアノマー体で存在することができ、これ以降、「異性体」(又は「異性形態」)として総称する。
互変異性体について以下に議論するもの以外は、構造(又は構成)異性体(すなわち、単に空間的な原子の位置によるものではなく、原子間の結合が異なる異性体)は、本明細書で使用する用語「異性体」から具体的に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、-OCH3に対して述べる場合、その構造異性体である、ヒドロキシメチル基、-CH2OHに対して述べているものと解釈されない。同様に、オルト-クロロフェニルに対して述べる場合、その構造異性体である、メタ-クロロフェニルに対して述べているものと解釈されない。しかし、構造のクラスについて述べる場合、そのクラス内に収まる構造異性形態が当然に含まれ得る(例えば、C1〜7アルキルには、n-プロピル及びイソ-プロピルが含まれ、ブチルには、n-、イソ-、sec-、及びtert-ブチルが含まれ;メトキシフェニルには、オルト-、メタ-、及びパラ-メトキシフェニルが含まれる)。
上記の除外は、例えば次の互変異性体のペア:ケト/エノール(以下に例示)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、及びニトロ/aci-ニトロのような、互変異性体、例えばケト、エノール、及びエノレート体、に関するものではない。
Figure 2015512885
例えば、1H-ピリジン-2-オン-5-イル及び2-ヒドロキシル-ピリジン-5-イル(以下に示されている)は相互に互変異性体である。本明細書における1つのものに対して述べる場合、両方を包含するよう意図される。
Figure 2015512885
用語「異性体」には、1つ以上の同位体置換を有する化合物が具体的に含まれることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)、及び3H(T)を含む任意の同位体であってもよい;Cは、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体であってもよい;Oは16O及び18Oを含む任意の同位体であってもよい;などである。
別段の指定がない限り、特定の化合物に対して述べる場合、その混合物(例えば、ラセミ体混合物)を含めた、こうした異性形態のすべてが含まれる。こうした異性形態の調製方法(例えば、不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段)は、当技術分野において公知であるか、又は本明細書において教示されている方法、若しくは公知のやり方で公知方法を適応することにより容易に得られる。
塩
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeらの1977年「Pharmaceutically Acceptable Salts」J.Pharm.Sci.、66巻、1〜19頁に議論されている。
例えば、化合物が陰イオン性である場合、又は陰イオン性(例えば-COOHは、-COO-となり得る)となり得る官能基を有する場合、塩は、適切な陽イオンを用いて形成することができる。適切な無機陽イオンの例には、以下に限定されないが、Na+及びK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+などのアルカリ土類陽イオン、並びにAl3+などの他の陽イオンが含まれる。適切な有機陽イオンの例には、以下に限定されないが、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)が含まれる。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、:エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4 +である。
化合物が陽イオン性である場合、又は陽イオン性(例えば-NH2は、-NH3 +となり得る)となり得る官能基を有する場合、塩は、適切な陰イオンを用いて形成することができる。適切な無機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の無機酸に由来するものが含まれる:塩化水素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、亜リン酸。
適切な有機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の有機酸に由来するものが含まれる:2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルケプトン酸(glucheptonic acid)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオ酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。適切なポリマー有機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下のポリマー酸由来のものが含まれる:タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、さらにその塩形態も含まれる。
N-オキシド
化合物の対応するN-オキシドを調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。例えば、ピリジル基を有する化合物は、対応するN-オキシドとして調製する、精製する、及び/又は取り扱うことができる。
Figure 2015512885
別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、そのN-オキシド形態も含まれる。
水和物及び溶媒和物
化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、慣用的な意味で使用され、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和物は、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶのが好都合なことがある。
別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、その溶媒和物及び水和物も含まれる。
化学的な保護形態
化合物を化学的な保護形態で調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「化学的な保護形態」とは、本明細書では、慣用的に化学的な意味で使用され、1つ以上の反応性官能基が規定の条件下(例えば、pH、温度、照射、溶媒など)で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際に、周知の化学的方法が使用されて、そうでなければ規定の条件下で反応性を示す、非反応性官能基を可逆的に与える。化学的な保護形態では、1つ以上の反応性官能基は、保護されている又は保護している基(マスクされている、若しくはマスクしている、又はブロックされている、若しくはブロックしている基としても知られる)の形態にある。反応性官能基を保護することにより、保護されている基に影響を及ぼすことなく、他の非保護反応性官能基が関与する反応を実施することができる;この保護している基は、通常その後の工程で、分子の残部に実質的に影響を及ぼすことなく、除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Greene及びP.Wuts;第4版;John Wiley and Sons、2006年を参照されたい)。
こうした「保護する」「ブロックする」又は「マスクする」広範囲の方法が、有機合成において幅広く使用され、及び周知である。例えば、2つの非等価な反応性官能基を有する化合物(これらの官能基の両方が、規定の条件下で反応性を示すことになる)は、誘導体化されて上記官能基の1つを「保護されている」もの、したがって、規定の条件下で非反応性とすることができる;そのように保護されて、この化合物は、わずか1つの反応性官能基だけを事実上有する反応体として使用することができる。所望の反応(別の官能基が関与する)が完了した後、その保護された基は、「脱保護」されて、その元の官能性に戻すことができる。
例えば、ヒドロキシ基は、例えば、t-ブチルエーテル;ベンジルエーテル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチルエーテル、若しくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルエーテル若しくはt-ブチルジメチルシリルエーテル;若しくはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、OAc)として、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として保護することができる。
例えば、アルデヒド又はケトン基は、アセタール(R-CH(OR)2)又はケタール(R2C(OR)2)として、それぞれ保護することができ、この場合、カルボニル基(>C=O)は、例えば一級アルコールとの反応によりジエーテル(>C(OR)2)に変換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下、大過剰の水を使用する加水分解によって容易に再生成される。
例えば、アミン基は、例えば、アミド(-NRCO-R)又はウレタン(-NRCO-OR)(例えば、メチルアミド(-NHCO-CH3)として;ベンジルオキシカルボニルアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz);t-ブトキシカルボニルアミン(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)として;2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニルアミン(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-フルオレニルメトキシカルボニルアミン(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシカルボニルアミン(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニルアミン(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニルアミン(-NH-Troc)として、アリルオキシカルボニルアミン(-NH-Alloc)として、2-(フェニルスルホニル)エチルオキシカルボニルアミン(-NH-Psec)として)として;又は適切な場合(例えば、環状アミン)ニトロキシドラジカル(>N-O・)として保護することができる。
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば、C1〜7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t-ブチルエステル);C1〜7ハロアルキルエステル(例えば、C1〜7トリハロアルキルエステル);トリC1〜7アルキルシリル-C1〜7アルキルエステル;又はC5〜20アリール-C1〜7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル)として);又はアミド(例えば、メチルアミドとして)として保護することができる。
例えば、チオール基は、チオエテール(-SR)、(例えばベンジルチオエテールとして;アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として)保護することができる。
プロドラッグ
化合物をプロドラッグの形態で調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」とは、代謝されると(例えば、インビボ)、所望の活性化合物を生じる化合物に関する。通常、プロドラッグは不活発であるか、又は所望の活性化合物ほど活発でないが、有利な取り扱い、投与、又は代謝特性を実現することがある。
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容可能で代謝上不安定なエステル)である。代謝中に、エステル基(-C(=O)OR)は開裂し、活性薬物を生じる。こうしたエステルは、適宜、親化合物中に存在している他の任意の反応性基を保護する前に、例えば親化合物中の任意のカルボン酸基(-C(=O)OH)をエステル化することにより形成することができ、その後に必要な場合、脱保護される。
さらに、一部のプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、又はさらなる化学反応時に、活性化合物を生じる化合物を生じる(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTにおける通り)。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド結合体であってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
一般的な化学合成
IQ化合物の化学合成のためのいくつかの方法は、本明細書に記載されている。これら及び/又は他の周知の方法は、本明細書に記載されているさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の方法で修正及び/又は適合することができる。
試薬はすべて、一般の商業的供給元から購入するか、又は公知の文献手順に従って合成した。特に明記しない限り、市販試薬は、さらなる精製をすることなく使用した。マイクロ波反応は、CEM Discoverを使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、事前充てん済みシリカBiotage(登録商標)SNAP(KP-Sil)カートリッジを使用して行った。イオン交換クロマトグラフィーは、Isolute(登録商標)Flash SCX-2カートリッジを使用して行った。
略語
APCI:大気圧化学イオン化。
BBr3:三臭化ホウ素。
BINAP:2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル。
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル。
CH2Cl2:ジクロロメタン。
CV:カラム体積。
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート。
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート。
DIPEA:N,N-ジイソプロピルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド。
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DME:ジメトキシエタン。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド。
Dppf:1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン。
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド。
ES:エレクトロスプレイ。
EtOAc:酢酸エチル。
h:時間。
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
IPA:イソプロピルアルコール。
LDA:リチウムジイソプロピルアミド。
MCPBA:メタ-クロロ過安息香酸
min:分。
Ms/mesyl:メタンスルホニル
PFPA:パーフルオロフタル酸無水物。
PPh3:トリフェニルホスフィン。
PS:担持ポリマー。
Py:ピリジン。
Rf:保持係数。
Rt:保持時間。
RT:室温。
SCX:強陽イオン交換
SEM:2-(トリメチルシリル)エトキシメチル。
TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム。
TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル。
TBDPS:tert-ブチルジフェニルシリル。
TBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート。
TFA:トリフルオロ酢酸。
THF:テトラヒドロフラン。
Ts/トシル;4-トルエンスルホニル。
2H-イソキノリン-1-オン5の合成に関する一般的合成法を以下に例示する。
経路1:環化による2H-イソキノリン-1-オン5の合成
Figure 2015512885
酸1は、標準的なアミンカップリング手順(例えば、EDCI、HATUなど)を利用することによりアミン2(例えば、N,N-ジエチルアミン)と反応させるか、又は酸1を対応する酸塩化物(又は混合無水物)に変換し、アミン2と反応させることによりアミド3を生成することができる(例えば、Leら(2004年)を参照されたい)。2-H-イソキノリン-1-オン5は、THF(又は、類似の適切な非プロトン性溶媒)中、-78℃で2-メチル-ベンズアミド誘導体3を適切な塩基(例えば、n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LDAなど)によりインシチューで脱プロトン化し、次に、必要とするニトリル4と反応させることにより調製することができる(例えば、Hattoriら(2006年)を参照されたい)。
経路2:有機パラジウムによるクロスカップリングによる2H-イソキノリン-1-オン5の合成
Figure 2015512885
2H-イソキノリン-1-オン5は、対応するハロゲン化アリール11(例えば塩化物)と対応するボロン酸又はボロン酸エステルからのパラジウム媒介クロスカップリングにより合成することができる(Suzukiクロスカップリング)。
経路2a:有機パラジウムによるクロスカップリングによる2H-イソキノリン-1-オン5の代替合成
Figure 2015512885
代替経路において、2H-イソキノリン-1-オン5は、対応するハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール13(例えば臭化物)と対応するボロン酸エステル35からのパラジウム媒介クロスカップリングにより合成することができる(Suzukiクロスカップリング)。ボロン酸エステル35は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、DME、DCE、トルエンなど)中で、対応する3-ハロ-2H-イソキノリン-1-オン11(例えば、塩化物)から、適切なジボロン試薬(例えば、ビス(ピナコレート)ジボロン)及び適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)を用いるパラジウム媒介クロスカップリングにより入手することができる。
Suzukiクロスカップリングに関すると、3-ハロ-2H-イソキノリン-1-オン(例えば、塩化物)11は、適切な溶媒(例えば、THF、DME、DCE、トルエンなど)中、適切な塩基(例えば、K2CO3、NaOt-Bu、K3PO4など)、適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2など)、及び配位子(例えば、P(t-Bu)3、BINAPなど)の存在下、適切なボロン酸又はボロン酸エステル12と反応させることができる。
3-クロロ-2H-イソキノリン-1-オン11は、インダン-1,2-ジオン2-オキシム10(例えば、Merchantら(1984年)を参照されたい)からのベックマン(Beckmann)転位、次にPCl5による処理により合成することができる。
インダン-1,2-ジオン2-オキシム10は、商業的供給元から入手可能であるか、又は市販のインダノン9からニトロソ化により、又はアルデヒド6から鎖伸長、環化、及び二トロソ化により調製することができる(Mussoら(2003年)を参照されたい)。
ニトリル中間体4及びボロン酸又はボロン酸エステル中間体12の合成に関する一般的合成法を以下に例示する。
臭化アリール13からのアリールニトリル4の合成
Figure 2015512885
ニトリル4は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、DME、DCE、トルエンなど)中で、対応するハロゲン化カルボアリール又はハロゲン化ヘテロアリール13(例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物)から、シアニド源(例えば、Zn(CN)2、Cu(CN)2)、及び適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)を用いるパラジウム媒介シアニド挿入により入手することができる。
ハロゲン化アリール13からボロン酸又はボロン酸エステル中間体12の合成
Figure 2015512885
ボロン酸又はボロン酸エステル12は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、DME、DCE、トルエンなど)中で、対応するハロゲン化アリール(ヘテロアリール)13(例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物)から、ビス(ピナコレート)ジボロン及び適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)を用いるパラジウム媒介クロスカップリングにより入手することができる。
臭化アルキル15からのアミン17の合成
Figure 2015512885
アミン17は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中で、対応するハロゲン化物15(例えば、ヨウ化物、臭化物、塩化物)及び適切なアミン16から、臭素置換により入手することができる。
スキーム5には、臭化ベンジル又は臭化ヘテロアリールメチルを用いてこの方法を例示しているが、同一手法をA-アリール-L3PR1-Brという他の例に展開することができるものと理解される。同一方法を、芳香族複素環HNRC5RD5(例えば、イミダゾール、ピラゾールなど)を含めた、特許請求の範囲において定義されている任意のアミン16に使用することができる。
アルデヒド18からアミン17の合成
Figure 2015512885
アミン17は、適切な溶媒(例えば、DCEなど)中、標準的な還元試薬(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)を使用し、対応するアルデヒド18及び適切なアミン16からの標準的な還元アミノ化条件により入手することができる。
酸19からアミド20の合成
Figure 2015512885
アミド20は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、標準的なアミンカップリング試薬(例えば、HATU、TBTU、EDCIなど)を使用し、対応する酸(又は、酸塩化物)19、及び適切なアミン16から、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)による標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
或いは、アミド20は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、対応する酸塩化物19、及び適切なアミン16から、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)による標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
酸19からアミド20の合成
Figure 2015512885
カルボン酸(又は酸塩化物)36とアミン16とを使用して、スキーム7と同一方法を適用し、アミド37を得ることができる。
塩化スルホニル21からスルホンアミド22の合成
Figure 2015512885
スルホンアミド22は、適切な溶媒(例えば、THF、CH2Cl2など)中、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)を用いて、対応する塩化スルホニル21、及び適切なアミン16から調製することができる。
ハロ-ヘテロアリールニトリル23からアミノ-ヘテロアリールニトリル24の合成
Figure 2015512885
ハロ-ヘテロアリール23は、アセトニトリル(又は、他の適切な溶媒)中で加熱することにより、又はアセトニトリル(又は、他の適切な溶媒)中でマイクロ波加熱を使用する照射により、アミン16と反応させて、アミノ-ヘテロアリール24(例えば、Nettekovenら(2006年)を参照されたい)を生成することができる。
2H-イソキノリン-1-オン5の合成に関する一般的合成法を以下に例示する。
有機金属によるクロスカップリングによる2H-イソキノリン-1-オン5の合成
Figure 2015512885
2H-イソキノリン-1-オン5は、適切な溶媒(例えば、THF、DME、DCE、トルエン、ジオキサンなど)中、適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2など)及びCeCl3の存在下、ハロゲン化アリール25と適切なトリアルキルアルミニウム試薬26(例えば、Molanderら(2003年)を参照されたい)とのパラジウム媒介クロスカップリングにより合成することができる。
或いは、ハロゲン化アリール25は、適切な溶媒(例えば、THF、DME、DCE、トルエン、ジオキサンなど)中、適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2など)、配位子(例えば、P(t-Bu)3、BINAPなど)の存在下、適切な有機ハロゲン化亜鉛又は二有機亜鉛化合物27(例えば、Hughesら(2007年)参照されたい)と反応させることができる。
Sonogashiraカップリングによる、2H-イソキノリン-1-オン5の合成
Figure 2015512885
2H-イソキノリン-1-オン5は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、DME、DCE、トルエン、ジオキサンなど)中、塩基(例えば、DIPEA、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、Cs2CO3など)、適切なパラジウム源(例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2など)、及び配位子(例えば、PPh3、P(t-Bu)3など)の存在下、ハロゲン化アリール25と適切なアルキニル試薬38とのパラジウム/銅媒介クロスカップリング(Sonogashiraカップリング)により合成することができる。
N-アシル化による、2H-イソキノリン-1-オン30の合成
Figure 2015512885
アミド30は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、標準的なアミンカップリング試薬(例えば、HATU、TBTU、EDCIなど)を使用し、対応するアミン28及び適切な酸29から、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)による標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
或いは、アミド30は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、対応するアミン28、及び適切な酸塩化物29から、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)による標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
尿素形成による2H-イソキノリン-1-オン32の合成
Figure 2015512885
尿素32は、適切な溶媒(例えば、DMF、CH2Cl2など)中、対応するアミン28及び適切なイソシアネート31から、標準的な尿素形成条件により入手することができる。
N-アシル化による、2H-イソキノリン-1-オン34の合成
Figure 2015512885
アミド34は、適切な溶媒(例えば、THF、DMF、CH2Cl2など)中、標準的なアミンカップリング試薬(例えば、HATU、TBTU、EDCIなど)を使用し、対応する酸33及び適切なアミン16から、適切な塩基(例えば、DIPEA、Et3Nなど)による標準的なアミンカップリング条件により入手することができる。
N-アシル化による、2H-イソキノリン-1-オン40の合成
Figure 2015512885
カルボン酸39とアミン16とを使用して、スキーム13と同一方法を適用し、アミド40を得ることができる。
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載されているIQ化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているIQ化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを混合するステップを含む組成物(例えば、医薬組成物)の調製方法に関する。
使用
本明細書に記載されているIQ化合物は、例えば、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)の阻害により、及び/又は本明細書に記載されているWntシグナル伝達の阻害により改善される障害(例えば、疾患)の処置において有用である。
PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害する方法における使用
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害する方法に関する。
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるTNKS1及び/又はTNKS2を阻害する方法に関する。
当業者は、候補化合物がPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害するか否かを容易に決定することができる。例えば、適切なアッセイは本明細書に記載されているか、又は当技術分野で公知である。
一実施形態では、本方法はインビトロで実施される。
一実施形態では、本方法はインビボで実施される。
一実施形態では、IQ化合物は薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
以下に限定されないが、脂肪、肺、胃腸(例えば、腸、直腸)、乳房(乳腺)、卵巣、前立腺、肝臓(肝)、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含む、任意のタイプの細胞を処置することができる。
例えば、細胞の試料はインビトロで成長させてもよく、また化合物を前記細胞に接触させてもよく、またこれらの細胞に対する該化合物の効果を観察することができる。「効果」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存又は死亡など)を決定することができる。化合物が細胞に対して影響を及ぼすことが見いだされた場合、この化合物は、同じ細胞タイプの細胞を有する患者の処置方法において、該化合物の有効性の予後マーカー又は診断マーカーとして使用することができる。
Wntシグナル伝達を阻害する方法における使用
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるWntシグナル伝達を阻害する方法に関する。
当業者は、候補化合物がWntシグナル伝達を阻害するか否かを容易に決定することができる。例えば、適切なアッセイは本明細書に記載されているか、又は当技術分野で公知である。
一実施形態では、本方法はインビトロで実施される。
一実施形態では、本方法はインビボで実施される。
一実施形態では、IQ化合物は薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
細胞増殖などを阻害する方法における使用
本明細書に記載されているIQ化合物は、例えば、(a)細胞増殖を調節(例えば阻害)する;(b)細胞周期進行を阻害する;(c)アポトーシスを促進する;又は(d)これらの1つ以上の組合せを示す。
本発明の一態様は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を調節(例えば阻害)する、細胞周期進行を阻害する、アポトーシスを促進する方法、又はこれらの1つ以上の組合せに関する。
一実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載されているIQ化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を調節(例えば、阻害)する方法である。
一実施形態では、本方法はインビトロで実施される。
一実施形態では、本方法はインビボで実施される。
一実施形態では、IQ化合物は薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
以下に限定されないが、肺、胃腸(例えば、腸、直腸)、乳房(乳腺)、卵巣、前立腺、肝臓(肝)、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含む、任意のタイプの細胞を処置することができる。
当業者は、候補化合物が細胞増殖などを調節(例えば阻害)するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって示される活性を評価するために都合よく使用することができるアッセイは、本明細書に記載されている。
例えば、細胞の試料(例えば、腫瘍由来)はインビトロで成長させてもよく、また化合物を前記細胞に接触させてもよく、またこれらの細胞に対する該化合物の効果を観察することができる。「効果」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存又は死亡など)を決定することができる。化合物が細胞に対して影響を及ぼすことが見いだされた場合、この化合物は、同じ細胞タイプの細胞を有する患者の処置方法において、該化合物の有効性の予後マーカー又は診断マーカーとして使用することができる。
治療方法における使用
本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するための、本明細書に記載されているIQ化合物に関する。
医薬製造における使用
本発明の別の態様は、処置に使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているIQ化合物の使用に関する。
一実施形態では、該医薬はIQ化合物を含む。
処置方法
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に記載されているIQ化合物を好ましくは医薬組成物の形態で、処置を必要とする患者に投与するステップを含む、処置方法に関する。
処置される障害-PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)の阻害により改善される障害
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は、PARPの阻害により改善される障害(例えば、疾患)の処置である。
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は、TNKS1及び/又はTNKS2の阻害によって改善される障害(例えば、疾患)の処置である。
処置される障害-増殖性状態
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置は増殖性状態の処置である。
用語「増殖性状態」は、本明細書で使用する場合、新生物成長又は肥厚成長などの望ましくない、過度又は異常な細胞の望ましくないか又は制御不能な細胞増殖に関する。
一実施形態では、処置は、例えば、新生物、肥厚、及び腫瘍(例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫)、がん(以下を参照されたい)、乾癬、骨疾患、(例えば結合組織の)線維増殖性障害、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、血管形成術に続く狭窄又は再狭窄などの血管中の平滑筋細胞増殖を含む、良性、前癌性、又は悪性細胞増殖を特徴とする増殖性状態の処置である。
処置される障害-がん
(例えば、治療方法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、処置はがんの処置である。
一実施形態では、本処置は、PARPを過剰発現するがん細胞を特徴とするか、又はさらに特徴とするがんの処置である。
一実施形態では、本処置は、TNKS1及び/又はTNKS2を過剰発現するがん細胞を特徴とするか、又はさらに特徴とするがんの処置である。
一実施形態では、本処置は、肺がん、肺小細胞がん、非肺小細胞がん、消化器官のがん、胃がん、腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞癌腫、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、神経膠腫、肉腫、骨肉腫、骨がん、鼻咽頭がん(例えば、頭部がん、頚部がん)、皮膚がん、扁平がん、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫、又は白血病の処置である。
一実施形態では、本処置は、以下の処置である:
癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸(例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫などの結腸直腸癌腫)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば、腺癌、肺小細胞がん及び肺非小細胞癌腫)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、膵外分泌癌腫)、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば、扁平上皮癌腫)の癌腫;
リンパ球系の血液悪性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫;
骨髄系の血液悪性腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄性白血病;
間葉に由来する腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫;
中枢又は抹消神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫;
黒色腫;精上皮腫;奇形癌腫;骨肉腫;色素性乾皮症(xenoderoma pigmentoum);角化棘細胞腫(keratoctanthoma);甲状腺濾胞がん;又はカポジ肉腫。
一実施形態では、本処置は、固形腫瘍がんの処置である。
一実施形態では、本処置は、頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移の処置である。
一実施形態では、本処置は、がんの転移の処置である。
一実施形態では、がんは、がん幹細胞を特徴とするか、又はさらに特徴とする。
この抗がん効果は、以下に限定されないが、細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、血管新生(新しい血管の形成)の阻害、転移(その元々の場所からの腫瘍の伝播)の阻害、細胞移動の阻害(がん細胞の身体の他の部分への伝播)、浸潤の阻害(近傍の正常構造内への腫瘍細胞の伝播)、又はアポトーシスの促進(プログラム細胞死)を含む、1つ以上の機序により引き起こすことができる。本発明の化合物は、本明細書において議論されている機序とは無関係に、本明細書に記載されているがんの処置に使用することができる。
処置される障害-タンキラーゼ阻害に関連する非がん適応症
一実施形態では、本処置は、多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)の処置である。
一実施形態では、本処置は、多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;又は2型糖尿病などの代謝性疾患の処置である。
処置される障害-Wntシグナル伝達に関連する非がん適応症
一実施形態では、本処置は、以下の処置である:アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常の処置である。
一実施形態では、本処置は、以下の処置である:アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;滲出性硝子体網膜症;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;早期発症型肥満症;又はHIV関連腎症などの腎症の処置である。
処置
本明細書で使用する場合、障害を処置するという文脈における用語「処置」とは、一般に、ヒト又は動物(例えば、獣医学的適用)の処置であって、ある所望の治療効果が実現し(例えば、障害の進行の阻害)、また進行速度の低下、進行速度の維持、障害の症状の緩和、障害の改善、及び障害の治癒を含む、処置に関する。予防手段(すなわち、予防)としての処置も含まれる。例えば、障害をまだ発症していないが、障害を発症するリスクがある患者での使用は、「処置」という用語に包含される。
例えば、処置には、がんの予防、がんの出現率の低下、がんの症状の緩和などが含まれる。
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用する場合、化合物、又は所望の処置レジメンに従って投与した場合、妥当な利益/リスク比に釣り合う、ある所望の治療効果を生じるのに有効な化合物を含む物質、組成物、若しくは剤形の量に関する。
併用療法
用語「処置」には、併用処置、及び併用療法が含まれ、この場合、2種以上の処置又は治療が、例えば逐次若しくは同時に組み合わされる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、例えば他の薬剤と組み合わせる併用療法において使用することもできる。処置及び治療の例には、以下に限定されないが、化学療法(例えば、薬物、抗体(免疫療法と同様)、プロドラッグ(光線力学療法、GDEPT、ADEPTなどと同様)を含む活性剤の投与);手術;放射線療法;光線力学療法;遺伝子治療;及び栄養制限食が含まれる。
本発明の一態様は、以下に記載されている1種以上(例えば、1種、2種、3種、4種など)の追加的な治療剤と組み合わせる、本明細書の以下に記載されている化合物に関する。
特定の組合せは、共通する一般的な知識、及び熟練者に公知の投薬レジメンを使用して、投薬量を選択することになる医師の裁量にあると思われる。
薬剤(すなわち、本明細書に記載されている化合物+1種以上の他の薬剤)が、同時又は逐次投与されてもよく、また個別に変動する投薬スケジュールで、及び異なる経路により投与されてもよい。例えば、逐次投与する場合、薬剤は、間隔が近い(例えば、5〜10分の期間にわたる)か、又はより長い間隔(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間以上離して、又は必要な場合、さらに一層長い間隔)で、投与することができ、正確な投薬量レジメンは、治療剤の特性に相応する。
薬剤(すなわち、ここで記載される化合物+1種以上の他の薬剤)は、単一剤形中で一緒に製剤化されるか、又は個々の薬剤が個別に製剤化され、キットの形態で、場合によりそれらを使用するための指示書と一緒に提供することができる。
本明細書に記載されているIQ化合物による処置と共投与する/組み合わせることができる追加的な薬剤/治療の例には、以下が含まれる:代謝拮抗薬;アルキル化剤;紡錘体毒;トポイソメラーゼ阻害剤;DNA結合剤;キナーゼ阻害剤;治療抗体;PARP阻害剤;NAD代謝阻害剤;代謝阻害剤;標的剤;内分泌剤;など。
他の使用
本明細書に記載されているIQ化合物を、PARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)を阻害するための細胞培養用添加物として使用し、Wntシグナル伝達などを阻害することもできる。
例えば、候補宿主が対象化合物による処置から利益を受ける可能性が高いかどうかを決定するために、本明細書に記載されているIQ化合物を、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。
他の活性化合物、他のPARP(例えば、PARP1、TNKS1、TNKS2など)阻害剤、他のWntシグナル伝達阻害剤などを特定するために、例えば、本明細書に記載されているIQ化合物をアッセイにおける基準としても使用することができる。
キット
本発明の一態様は、(a)例えば、適切な容器中で、及び/又は適切なパッケージを含んで好ましくは提供される、本明細書に記載されているIQ化合物又はIQ化合物を含む組成物、及び(b)使用するための指示書、例えば、該化合物又は組成物を投与する方法に関する書面の指示書を含むキットに関する。
書面の指示書には、活性成分がそれについて適切な処置となる、適応症のリストも含んでもよい。
投与経路
IQ化合物、又はIQ化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢的、又は局所的(すなわち、所望の作用部位)のいずれかの、任意の都合のよい投与経路によって対象に投与することができる。
投与経路には、以下に限定されないが、経口(例えば、食物摂取による);バッカル;舌下;経皮(例えば、パッチ剤、プラスター剤などによるものを含む);経粘膜(例えば、パッチ剤、プラスター剤などによるものを含む);鼻腔内(例えば、点鼻薬による);眼(例えば、点眼剤による);肺(例えば、エアゾールによるものを使用して、例えば口又は鼻からの、例えば吸入治療又は吸送治療による);直腸(例えば、坐剤又は浣腸により);膣(例えば、ペッサリーによる);非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄膜内、髄腔内、嚢内、被膜内、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、蜘蛛膜内、及び胸骨内を含む注射により;例えば、皮下により又は経筋肉によるデポ剤又はリザーバー剤のインプラントによるものが含まれる。
対象/患者
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤を持つ哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、ウシ)、霊長類、サル類(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトとすることができる。
さらに、対象/患者は、その成長形態のいずれか、例えば、胎児であってもよい。
好ましい一実施形態では、対象/患者はヒトである。
製剤
IQ化合物を単独で投与することも可能であるが、本明細書に記載されている少なくとも1つのIQ化合物を、当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分(以下に限定されないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充てん剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含む)と一緒に含む、医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬)として提供することが好ましい。製剤は、他の活性剤、例えば、他の治療剤又は予防剤をさらに含んでもよい。
こうして、本発明は、上記で定義した医薬組成物、及び少なくとも1つの本明細書に記載されているIQ化合物と、当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分(例えば、担体、希釈剤、賦形剤など)とを一緒に混合するステップを含む、医薬組成物を作成する方法をさらに提供する。個別単位(例えば、錠剤など)として製剤化する場合、各単位は所定量(投薬量)の化合物を含有する。
用語「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関し、これらは、信頼のおける医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、若しくは他の問題、又は合併症なく、対象患者(例えば、ヒト)の組織に接触させて使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比と釣り合いのとれているものである。担体、希釈剤、賦形剤などはそれぞれ、製剤の他の成分と適合できるという意味においても、「許容可能」でなければならない。
適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な製薬テキスト、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990年;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、2005年中に見いだすことができる。
製剤は、調剤学の分野において周知のどのような方法によっても調製することができる。こうした方法は、化合物と、1種以上の補助成分を構成する担体とを合わせるステップを含む。一般に、製剤は、化合物と担体(例えば、液状担体、微粉砕状個体担体など)とを均一、及びしっかりと合わせ、次に必要に応じて製品を成形することにより調製される。
製剤は、すみやかな又はゆっくりとした放出;即時放出、遅延放出、時間放出、若しくは持続放出;又はそれらの組合せ用で提供するよう調製することができる。
製剤は、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ剤、錠剤(例えば、コーティング錠剤を含む)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤、又はエアゾール剤の形態にあるのが好適となり得る。
製剤は、パッチ剤、絆創膏剤、包帯剤、ドレッシング剤などとして好適に提供することができ、これらに、1つ以上の化合物及び場合により1種以上の他の薬学的に許容される成分(例えば、貫通剤、浸透剤、及び吸収促進剤を含む)をしみ込ませる。製剤はまた、デポ剤又はリザーバー剤の形態でも好適に提供し得る。
本化合物は、1種以上の他の薬学的に許容される成分中に溶解する、それに懸濁させる、又はそれと混合することができる。本化合物は、リポソーム、又は該化合物を、例えば、血液成分又は1つ以上の臓器に向かわせるよう設計されている他のマイクロ粒子中で提供することができる。
経口投与(例えば、食物摂取による)に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が含まれる。
バッカル投与に適した製剤は、口腔洗浄剤、ロゼンジ剤、パステル剤、及びパッチ剤、絆創膏剤、デポ剤、及びリザーバー剤が含まれる。ロゼンジ剤は、通常、風味を付与した基剤(通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント)中に化合物を含む。パステル剤は、通常、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性マトリックス中に化合物を含む。口腔洗浄剤は、通常、適切な液状担体中に化合物を含む。
舌下投与に適した製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤、及び丸剤が含まれる。
経口の粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、口腔洗浄剤、ロゼンジ剤、パステル剤、及びパッチ剤、絆創膏剤、デポ剤、及びリザーバー剤が含まれる。
非経口の粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、及びパッチ剤、絆創膏剤、デポ剤、並びにリザーバー剤が含まれる。
経皮投与に適した製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、及び油剤、並びにパッチ剤、絆創膏剤、包帯剤、ドレッシング剤、デポ剤、及びリザーバー剤が含まれる。
錠剤は、場合により1つ以上の補助成分と共に、従来の手段、例えば圧縮又は成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、場合により1種以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充てん剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋化ポビドン、架橋化カルボキシルメチルセルロースナトリウム);表面活性剤若しくは分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);香味剤、香味増強剤、及び甘味剤と混合した、粉末又は顆粒などの流動形態の本化合物を圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性な液状希釈剤により湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は場合によりコーティングするか、又は刻みを付けることができ、また所望の放出プロファイルを実現するため様々な割合で、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用し、その中の化合物のゆっくりとした放出又は制御放出をもたらすよう製剤化することができる。錠剤は、場合により、例えば放出に影響を及ぼすようコーティング(例えば胃以外の消化管の一部において放出がもたらされる腸溶コーティング)して提供され得る。
軟膏剤は、化合物、及びパラフィン又は水に混和性の軟膏用基材から、通常、調製される。
クリーム剤は、化合物及び水中油型のクリーム基材から、通常、調製される。所望の場合、クリーム基材の水相は、例えば、少なくとも約30%(w/w)の多価アルコール、すなわち2個以上のヒドロキシル基を有するアルコール(プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール、並びにそれらの混合物など)を含むことができる。局所用製剤は、皮膚又は他の罹患領域を通って化合物の吸収又は貫通を促進する化合物を含み得ることが望ましい。こうした皮膚の貫通促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連アナログが含まれる。
乳剤は、本化合物及び油相から、通常、調製され、油相は、場合により乳化剤(他に、エマルジェントとしても知られいる)だけを含むことができ、又は脂肪若しくは油、又は脂肪と油の両方を含む、少なくとも1種の乳化剤の混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むのも好ましい。一緒になって、安定剤を含む、又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを形成し、また油及び/又は脂肪と一緒にしたワックスは、クリーム状製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化性軟膏基剤を形成する。
適切なエマルジェント及び乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製薬乳化製剤において使用される可能性が高いほとんどの油中への本化合物の溶解度は、非常に低いことがあるので、製剤に適した油又は脂肪の選択は、所望の化粧特性を実現することに基づく。したがって、クリーム剤は、チューブ又は他の容器からの漏れを防止するのに適した粘ちょう性を有する、好ましくはべたつきがなく、染みが付かず、及び洗浄可な製品とすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルなどの直鎖若しくは分岐鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、又はCrodamol CAPとして公知の分岐鎖エステルのブレンドが使用されてもよく、最後の3つが好ましいエステルである。必要とされる特性に応じて、これらは単独で使用されてもよく、又は組み合わせて使用されてもよい。或いは、白色軟質パラフィン及び/又は流動パラフィンなどの融点の高い脂質、又はその他の鉱物油を使用することができる。
担体が液体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば、点鼻剤、点鼻液剤、又はネブライザーによるエアゾール剤投与によるものが含まれ、化合物の水性又は油性溶液が含まれる。
担体が固体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末として提供されるものが含まれ、この粉末は、鼻から吸い込む方法で、すなわち、鼻に近づけて保持した散剤の容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。
経肺投与に適した製剤(例えば、吸入又は吸送療法による)は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの、適切な噴射剤の使用による、加圧パックからのエアゾールスプレー剤として提供されるものが含まれる。
眼の投与に適した製剤には、本化合物にとって適切な担体中、とりわけ水性溶媒中に、該化合物が溶解しているか又は懸濁している点眼剤が含まれる。
直腸投与に適した製剤は、例えば、天然若しくは硬化済み油、ワックス、脂肪、半液体又は液状ポリオール(例えば、ココアバター又はサリチレート)を含む適切な基剤を有する坐剤として、又は浣腸による処置のための溶剤又は懸濁剤として提供されてもよい。
膣投与に適した製剤は、化合物に加えて、当技術分野において適切であることが知られているこうした担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与に適した製剤(例えば、注射による)には、水性又は非水性の、等張性があり、発熱性物質が不含の滅菌液体(例えば、溶液剤、懸濁剤)が含まれ、この場合、本化合物は溶解されている、懸濁されているか、又はその他(例えば、リポソーム中又は他のマイクロ粒子中)で提供される。こうした液体はさらに、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び該製剤に所期のレシピエントの血液(又は、他の関連体液)との等張性を付与する溶質などの他の薬学的に許容される成分を含有してもよい。賦形剤の例には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが含まれる。こうした製剤において使用するのに適した等張性担体の例には、生食注射液、リンガー溶液、又は乳酸化リンゲル液が含まれる。通常、液体中の化合物の濃度は、約1ng/mL〜約10μg/mL(例えば、約10ng/mL〜約1μg/mL)である。製剤は、単位用量又は多回用量の密封容器、例えばアンプル及びバイアル中で提供されてもよく、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管してもよい。即時使用の注射用溶剤及び懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
投薬量
IQ化合物、及びIQ化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者毎に変えることができることは、当業者に理解されよう。最適投薬量の決定には、一般に、いかなるリスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスが含まれよう。選択される投薬量レベルは、以下に限定されないが、特定のIQ化合物の活性、投与経路、投与時間、IQ化合物の排出速度、処置期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び/又は物質、障害の重症度、並びに患者の人種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康、並びに既往歴を含む様々な要因に依存することになる。IQ化合物の量及び投与経路は、最終的には、医師、獣医師、又は臨床医の裁量となることになるが、一般には、該投薬量は、かなりの悪い又は有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果を作用部位に実現する局所濃度が達成されるよう選択されることになろう。
投与は、1回用量で、連続的に、又は間隔を設けて(例えば、適切な間隔の分割用量)、処置過程の全体にわたり行うことができる。投与の最も有効な手段及び投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療目的、処置される標的細胞、及び処置される対象により変わることになる。投薬レベル及びパターンが、処置担当医、獣医師、又は臨床医により選択されながら、単回又は多回投与を実施することができる。
一般に、IQ化合物の適切な用量は、1日あたりの対象のキログラム体重あたり、約10μg〜約250mg(より一般には、約100μg〜約25mg)の範囲にある。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物を基準に算出され、したがって、使用されることになる実際の重量は、比例的に増加する。
化学合成
以下の実施例は、本発明を例示するためだけに提示されており、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
分析法
分取逆相HPLC-MS:分取C-18カラム(Phenomenex Luna C18(2)、100×21.2mm、5μm)を使用する、分取LC-MSによる質量指向精製。
生成物及び中間体の分析は、以下に設定したパラメーターを使用する分析用逆相HPLC-MSを使用して実施した。
HPLC分析法:
AnalpH2_MeOH_4min:Phenomenex Luna C18(2) 3μm,50×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH;45℃; %B: 0min 5%,1min 37.5%,3min 95%, 3.51min 5%, 4.5min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸;45℃; %B:0min 5%, 1min 37.5%, 3min 95%, 3.51min 5%, 4.5min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH2_MeOH_4min(2): Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸; 40°C; %B:0min 5%, 1min 37.5%, 3min 95%, 3.51min 5%, 4.5min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH2_MeOH_4min(3):Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸;45℃; %B: 0min 5%, 1min 37.5%, 3min 95%, 3.51min 5%, 4.0min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH9_MeOH_4min: Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm;A=水pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH; 45℃; %B: 0min 5%, 1min 37.5%, 3min 95%, 3.51min 5%, 4.5min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH9_MeOH_4min(1): Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm; A=水pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH+0.1%ギ酸; 45℃; %B: 0min 5%, 1min 37.5%, 3min 95%, 3.51min 5%, 4.5min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH9_MeOH_4min(2): Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm;A=水pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH; 45℃; %B: 0min 5%, 1min 37.5%, 3min 95%, 3.51min 5%, 4.0min 5%; 2.25mL/min。
AnalpH2_MeCN_TFA_4min: Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 50×2.1mm; A=水+0.025%TFA; B=アセトニトリル+0.025% TFA; %B: 0min 15%, 3min 95%, 4min 95%, 4.1min 15%; 0.4mL/min。
AnalpH2_MeCN_TFA_4min(1): Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 50×2.1mm;A=水+0.025%TFA; B=アセトニトリル+0.025%TFA; %B: 0min 50%, 4min 80%, 6min 80%, 6.1min 50%; 0.3mL/min。
AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m): Xterra C18 2.5μm,50×4.6mm;A=水+0.1% FA; B=アセトニトリル+0.1% FA; %B:0min 20%, 4min 90%, 7min 90%, 7.1min 20%; 1.0mL/min。
AnalpH9_MeCN_AB_10min(Develosil): Develosil C18 2.7μm, 150×4.6mm;A=水+0.01M炭酸水素アンモニウム; B=アセトニトリル; %B:0min 50%, 4min 90%, 10min 90%, 10.1min 50%; 1.0mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC: Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 150×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH;35℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 150×4.6mm;A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸; 40℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC(2): PhenomenexGemini C18 5μm, 150×4.6mm; A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸; 40℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC(3): Phenomenex Gemini C18 5μm, 250×4.6mm;A=水+0.1%キ゛酸; B=MeOH+0.1%ギ酸; 40℃; %B:0min 5%, 16min 95%, 18min 95%, 18.10min 5%, 24.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH9_MeOH_QC:Phenomenex Luna C18(2)) 3μm,50×4.6mm; A=水+pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH; 35℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH9_MeOH_QC(1):Phenomenex Luna C18(2) 3μm, 50×4.6mm; A=水+pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH+0.1%ギ酸; 35℃; %B:0min 5%,7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire):Waters Sunfire C18(2) 5μm, 100×4.6mm;A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH;35℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%,10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1):Waters Sunfire C18(2) 5μm, 100×4.6mm;A=水+0.1%ギ酸; B=MeOH+0.1%ギ酸; 40℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%,10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire):Waters Sunfire C18(2) 5μm, 100×4.6mm; A=水+pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH;35℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire1): Waters Sunfire C18(2) 5μm,100×4.6mm; A=水+pH9(炭酸水素アンモニウム10mM); B=MeOH+0.1%ギ酸;35℃; %B:0min 5%, 7.5min 95%, 10min 95%, 10.10min 5%, 13.0min 5%; 1.5mL/min。
キラルHPLCによる分取方法:
Chiral_Method_1: Daicel IA, 10μm, 250×20mm; MeOH+0.2%ジエチルアミン
Chiral_Method_2: Daicel IA, 10μm, 250×20mm; 50%(MeCN+3%ジエチルアミン)+50%EtOH
Chiral_Method_3: Daicel IA, 10μm, 250×20mm; EtOH+0.05%ジエチルアミン
式4〜6の2H-イソキノリン-1-オンの合成
Figure 2015512885
スキームA、工程A:N,N-ジエチル-ベンズアミド誘導体2の合成
N,N-ジエチル-2,3-ジメチル-ベンズアミド
Figure 2015512885
2,3-ジメチル-安息香酸(1.52g、10.1mmol)のCH2Cl2/DMF(118mL/12mL)の撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.76mL、10.1mmol)及びTBTU(3.25g、10.1mmol)を加え、この反応混合物をRTで50分間撹拌した。N,N-ジエチルアミン(1.58mL、15.2mmol)を加え、この反応混合物を18時間撹拌した。この反応混合物を10%Na2CO3溶液(2×100mL)により洗浄し、真空で濃縮した。粗製物質を、イソヘキサンを用い、及び極性を30%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N,N-ジエチル-2,3-ジメチル-ベンズアミドが無色液体(1.48g、72%)として得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.20-7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8Hz, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7Hz, 3H)。
AnalpH2_MeOH_4min: Rt 2.75min; m/z 206[M+1]+。
以下のN,N-ジエチル-ベンズアミド誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
3-シクロプロピル-N,N-ジエチル-2-メチル-ベンズアミド7
Figure 2015512885
3-ブロモ-N-N-ジエチル-2-メチルベンズアミド(2.5g、9mmol)、シクロプロピルボロン酸(955mg、11mmol)、K3PO4(9.81g、46mmol)、及び水(10mL)のトルエン(40mL)溶液を、N2を使用して1.5時間脱気し、Pd(OAc)2(207mg、0.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(42mg、0.92mmol)を加え、この反応混合物を1時間脱気し、90℃で16時間加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、EtOAc(40mL)により希釈して水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して真空で濃縮した。粗製化合物を3%EtOAc/CH2Cl2により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-シクロプロピル-N,N-ジエチル-2-メチル-ベンズアミドが淡黄色液体として得られた(1.3g、61%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.13-7.09 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 3.91-3.70 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7Hz, 3H), 0.99-090 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 2H)。
AnalpH2_MeOH_4min: Rt 2.92min; m/z 232[M+1]+。
式10のニトリル中間体3の合成(スキームAの工程Bに必要)
Figure 2015512885
スキームA、工程E(プロトコル1):アミド置換ベンゾニトリル10の合成(酸カップリングによる)
4-{[(4-シアノ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2015512885
4-シアノ安息香酸(322mg、2.19mmol)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、TBTU(702mg、2.19mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.14mL、6.54mmol)を加え、この反応混合物をRTで10分間撹拌した。DMF(4mL)中の4-メチルアミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg、2.19mmol)を加え、この反応混合物をRTで2時間撹拌した。粗製物質を真空で濃縮し、イソヘキサンを用い、及び極性を100%EtOAcまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-{[(4-シアノ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルがオレンジ色固体として得られた(700mg、89%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.73 min; m/z 358[M+1]+。
以下のニトリルベンズアミド誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームB、工程E(プロトコル2):アミド置換ベンゾニトリル10の合成(酸塩化物カップリングによる)
4-シアノ-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2015512885
塩化4-シアノベンゾイル(200mg、1.21mmol)を無水CH2Cl2(4mL)に溶解し、0℃に冷却した。無水CH2Cl2(1mL)中のメチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミン(172mg、1.21mmol)、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.63mL、3.62mmol)を加えた。この反応混合物を2時間かけてRTに温めた。この反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、4-シアノ-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンズアミドがオフホワイトの固体として得られた(213mg、65%)。
AnalpH9_MeOH_4min(1): Rt 1.77min; m/z 272[M+1]+。
式12のニトリル中間体3の合成(スキームA-工程Bに必要)
Figure 2015512885
工程F:アミノ置換ピリジン-カルボニトリル誘導体12の合成
6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ニコチノニトリル
Figure 2015512885
6-クロロピリジン-2-カルボニトリル(104mg、0.75mmol)及び1-アセチルピペラジン(384mg、0.75mmol)をアセトニトリル(2.5mL)中で撹拌し、マイクロ波反応器を使用して照射した(300W、150℃、60分)。反応混合物を真空で濃縮して、CH2Cl2を用い、及び極性を10%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-ニコチノニトリルがオフホワイトの固体として得られた(172mg、定量的)。
AnalpH2_MeOH_4min: Rt 1.77min; m/z 231[M+1]+。
以下の置換ピリジン-カルボニトリル誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
式14のニトリル中間体3の合成(スキームAの工程Bに必要)
Figure 2015512885
6-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ニコチノニトリル
Figure 2015512885
6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ニコチノニトリル(350mg、1.51mmol)及びイミダゾール(236mg、3.47mmol)の無水DMF(3mL)溶液に、無水DMF(2mL)中の塩化TBDMS(295mg、1.96mmol)を加え、この反応混合物をRTで16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(5mL)により希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機相を分離して相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗製残さを、30%EtOAc/イソヘキサンを用い、及び極性を50%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製すると、6-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ニコチノニトリルが淡黄色固体として得られた(394mg、75%)。
AnalpH2_MeOH_4min: Rt 2.17min; m/z 347[M+1]+。
以下のTBDMS保護ニコチノニトリル誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
式16のニトリル中間体3の合成(スキームAの工程Bに必要)
Figure 2015512885
Boc保護アミン9の合成
[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2015512885
(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(400mg、2.28mmol)、塩化TBDPS(593μL、2.28mmol)、及びイミダゾール(342mg、5.02mmol)をDMF(2mL)中、RTで12時間撹拌した。この反応混合物をブラインで希釈し、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗製物質を、イソヘキサンを用い、及び極性を50%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルが無色オイルとして得られた(572mg、61%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.74min; m/z 414[M+1]+。
[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-メチル-アミン
Figure 2015512885
[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(572mg、1.38mmol)及び4M HCl/ジオキサン(3mL)をCH2Cl2(5mL)中、RTで3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を10%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-メチル-アミンが黄色固体として得られた(105mg、21%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.41min; m/z 314[M+1]+。
工程H:スルホンアミド誘導体16の合成
4-{[(4-シアノ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル
Figure 2015512885
塩化4-シアノベンゼンスルホニル(411mg、2.2mmol)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、4-メチルアミノメチル-ピペリジン-1カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg、2.2mmol)及びトリエチルアミン(0.91mL、6.5mmol)を加え、この反応をRTで2時間撹拌し、この時間の後、シリカを加えて溶媒を除去した。粗製残さを、イソヘキサンを用い、及び極性を100%EtOAcまで向上して溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4{[4-シアノ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが白色固体として得られた(750mg、87%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.91min; m/z 416[M+23]+。
以下の置換スルホンアミド誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
式22のニトリル3の合成
Figure 2015512885
スキームF、工程I:アミン中間体18の合成
4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2015512885
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(400mg、1.98mmol)のDMF(2mL)撹拌溶液に、塩化TBDPS(0.52mL、1.98mmol)及びイミダゾール(297mg、4.47mmol)を加え、この反応をRTで16時間撹拌し、その時間の後、この反応混合物をブライン(10mL)により希釈してCH2Cl2(3×25mL)により洗浄し、有機物を合わせて相分離カートリッジを通して乾燥し、真空で濃縮した。粗製物質を、EtOAcを用い、及び極性を30%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが無色オイルとして得られた(545mg、62%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.92min; m/z 440[M+1]+。
以下の置換アミン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
4-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-ピペリジン
Figure 2015512885
4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(54mg、0.124mmol)に、4M HCl/ジオキサン(2mL)及びCH2Cl2(5mL)を加えた。この反応混合物をRTで2時間撹拌した。4M HCl/ジオキサン(3mL)を加え、反応をさらに1時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を10%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-ピペリジンがクリーム色発泡体として得られた(370mg、79%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.54min; m/z 340[M+1]+。
以下の置換アミン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームF、工程J:式22のニトリル中間体3の合成(臭素置換による)
(3aS,6aR)-5-(4-シアノ-ベンジル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2015512885
4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(277mg、1.41mmol)に、ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸(300mg、1.41mmol)、炭酸カリウム(215mg、1.55mmol)及びアセトン(7mL)を加え、この反応混合物を16時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、CH2Cl2(4mL)に溶解して水(4mL)により洗浄した。有機相を分離し、水層をCH2Cl2(4mL)により洗浄した。有機相を合わせて相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を3.5%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(3aS,6aR)-5-(4-シアノ-ベンジル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステルが黄色オイルとして得られた(278mg、60%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 1.54min; m/z 328[M+1]+。
以下のニトリル誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
式22のニトリル3の合成
スキームF、工程K:臭化アリール中間体21の合成(アミンのジアルキル化による)
1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン
Figure 2015512885
1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチルアミン(400mg、1.84mmol)のジイソプロピルエチルアミン(4mL)溶液に、N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(500mg、1.68mmol)を加え、この反応に150℃で9時間、マイクロ波照射を施し、この時間の後、反応を真空で濃縮し、粗製残さを分取逆相HPLC-MSにより精製すると、1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジンが桃色固体として得られた(375mg、47%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.04min; m/z 437/439[M+1]+。
スキームF、工程L:ニトリル中間体22の合成
4-{1-メチル-1-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-ベンゾニトリル
Figure 2015512885
1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン(200mg、0.45mmol)のDMF(3mL)溶液に、シアン化亜鉛(64.41mg、0.54mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52mg、0.045mmol)を加え、この反応混合物をN2下、10分間脱気した。次に、この反応混合物に、180℃で30分間、マイクロ波照射を施し、この時間の後、この反応をCH2Cl2/EtOAc(20mL) 1:1により希釈し、水で洗浄(2×10mL)して相分離カートリッジに通して真空で濃縮した。粗製残さを分取逆相HPLC-MSにより精製すると、4-{1-メチル-1-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル]-ベンゾニトリルがクリーム色固体として得られた(70mg、47%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.78min; m/z 384[M+1]+。
スキームF、工程M:ニトリル中間体22の合成(BOC保護による)
(4-シアノ-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2015512885
CH2Cl2(50mL)中の4-[(メチルアミン)メチル]ベンゾニトリル(1g、6.8mmol)に、DMAP(0.93g、7.6mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.7g、7.6mmol)を加え、この反応をRTで48時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NaHCO3及びブラインにより洗浄した。有機相を分離して真空で濃縮した。粗製残さを、イソヘキサンを用い、及び極性を20%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルクロマトグラフィー上で精製すると、(4-シアノ-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルが無色オイルとして得られた(1.48g、89%)。
AnalpH2_MeOH_4min: Rt 2.75min; m/z 247[M+1]+。
スキームF、工程AO:ニトリル中間体22の合成(還元アミノ化による)
4-[3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-3-メチル-アゼチジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル
Figure 2015512885
4-ホルミルベンゾニトリル(68mg、0.51mmol)及び3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-3-メチル-アゼチジン塩酸塩(188mg、0.51mmol)の1:1 MeOH/DMF(26mL)撹拌溶液に、酢酸(触媒量)を加えた。この反応混合物をN2下、0℃で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(THF中1M、0.6mL、0.57mmol)を加え、この反応混合物をN2下、RTで18時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残さをH2O(10mL)に懸濁してCH2Cl2(2×10mL)により洗浄し、この溶液を相分離カートリッジに通した。合わせた有機層を真空で濃縮し、粗製残さを、イソヘキサン100%を用い、及び極性を100%EtOAcまで向上して溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-[3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-3-メチル-アゼチジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリルが無色オイル(196mg、86%)として得られた。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 2.71min; m/z 441[M+1]+。
式26のニトリル中間体3の合成(スキームAの工程Bに必要)
Figure 2015512885
スキームG、工程N:アルコール24のメシル化
メタンスルホン酸4-シアノフェネチル
Figure 2015512885
4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾニトリル(2g、13.6mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、Et3N(6.8mL、47.52mmol)及び塩化メシル(1.4mL、17.63mmol)を0℃で加え、2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(30mL)により希釈し、飽和NaHCO3溶液(2×10mL)により洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮すると、メタンスルホン酸4-シアノフェネチル(3g)が淡黄色の粘性液体として得られた。粗製化合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
Rf:0.6(50%EtOAc/石油エーテル60〜80)。
スキームG、工程O:アミンの合成(メシレート置換による)
4-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリル
Figure 2015512885
メタンスルホン酸4-シアノフェネチル(6.04mmol)のCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、0℃でモルホリン(3.5g、40.22mmol)を加え、50℃で16時間加熱した。この反応混合物をCH2Cl2(100mL)により希釈して飽和NaHCO3溶液(2×10mL)により洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水して真空で濃縮した。粗製物質を3%MeOH/CHCl3により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリルが淡黄色固体として得られた(700mg、48%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.85 (t, J = 8Hz, 2H), 2.61-2.49 (6H, m)。
AnalpH9_MeOH_4min: Rt 2.20min; m/z 217[M+1]+。
以下のニトリル誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームA、工程B(プロトコル1):式4のBoc保護2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
4-({メチル-[4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンゾイル]-アミノ}-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(IQ-092)
Figure 2015512885
N,N-ジエチル-2,3-ジメチル-ベンズアミド(200mg、0.97mmol)を無水THF(4mL)にN2下で溶解し、-78℃に冷却した。n-BuLi(n-ヘキサン中2.5M、0.82mL、2.04mmol)を滴下して加えると、濃赤色溶液が生じ、この反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。4-{[(4-シアノ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(348mg、0.97mmol)を無水THF(4mL)に溶解して、これを滴下して加え、この反応を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷/水によりクエンチし、RTまで温めて、CH2Cl2及びEtOAcにより抽出した。合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、真空で濃縮した。粗製化合物をイソヘキサン/ジエチルエーテル(80:20)により粉末にし、固体をろ過して真空で乾燥すると、4-({メチル-[4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンゾイル]-アミノ}-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが薄ベージュ色固体として得られた(171mg、36%)。
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1): Rt 7.81min; m/z 490[M+1]+。
4-(5-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンズアミド(IQ-091)
Figure 2015512885
3-クロロ-N,N-ジエチル-2-メチル-ベンズアミド(150mg、0.66mmol)を無水THF(2mL)にN2下で溶解し、-78℃に冷却した。n-BuLi(n-ヘキサン中2.5M、558μL、1.39mmol)を滴下して加え、この反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。この反応混合物に、無水THF(2mL)中の4-シアノ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンズアミド(180mg、0.66mmol)を滴下して加え、-78℃で1時間撹拌を続けた。反応混合物を氷/水に注ぎ入れ、RTまで温めて、CH2Cl2(×3)により抽出し、有機相を乾燥した(MgSO4)。この溶液をろ過して、真空で濃縮した。粗製物質を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、4-(5-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンズアミドが白色固体として得られた(37mg、13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.91 (br s, 1H), 8.25 (s, ギ酸, 1H), 8.21 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.9 (dd, J = 8Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.79-1.81 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 1H)。
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 5.70 min; m/z 424[M+1]+。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
スキームA、工程B(プロトコル2):逆添加プロトコルによる、式4のBoc保護2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(IQ-100)
Figure 2015512885
N,N-ジエチル-2,3-ジメチル-ベンズアミド(578mg、2.82mmol)の無水THF(3mL)溶液にN2下、-78℃でn-BuLi(n-ヘキサン中2.5M、2.4mL、5.92mmol)を滴下して加えると、濃赤色溶液が得られた。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。この反応混合物を、N2下、-78℃の無水THF(5mL)中に4-シアノ-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(725mg、2.82mmol)を含有している反応容器に、シリンジにより滴下して移送した。この反応混合物を-78℃で3.5時間撹拌した。水(10mL)を加え、この反応混合物をEtOAc(10mL)及びCH2Cl2(10mL)により抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、得られた固体を2:1イソヘキサン/EtOAcにより粉末にし、ろ過して真空で乾燥した。粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を15%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミドが白色固体として得られた(487mg、44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.80-11.41 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.96-2.70 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.23-1.96 (m, 3H), 1.93-1.71 (br s, 2H), 1.71-1.53 (br s, 2H)。
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): Rt 4.29min; m/z 390[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームA、工程B(プロトコル3):式4のBoc保護2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(LDAプロトコル)
4-[4-(5-ブロモ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(IQ-149)
Figure 2015512885
N,N-ジイソプロピルアミン(1.56mL、11.10mmol)のTHF(5mL)撹拌溶液に、N2下、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M)(4.44mL、11.10mmol)を加え、この反応を-78℃で20分間撹拌し、その時間の後、3-ブロモ-N,N-ジエチル-2-メチル-ベンズアミド(1g、3.70mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、この反応を-78℃で30分間撹拌した。4-(4-シアノ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.15g、3.70mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、この反応を-78℃で2時間撹拌した。反応を氷及び水によりクエンチし、EtOAcを加え真空で濃縮した。粗製物質を、イソヘキサンを用い、及び極性を100%EtOAcまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-[4-(5-ブロモ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルがクリーム色固体として得られた(1.22g、66%)。
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 6.94min; m/z 498[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
4-[4-(5-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(IQ-151)
Figure 2015512885
4-[4-(5-ブロモ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg、0.4mmol)の無水THF(4mL)撹拌溶液に、N2下、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)(14mg、0.02mmol)、CeCl3(99mg、0.4mmol)及びAlEt3(ヘキサン中1M、1.5mL、1.2mmol)を加え、この反応をRTで4時間撹拌した。反応を氷によりクエンチし、0.5M水性ロシェル塩(30mL)により希釈してEtOAc(3×40mL)により抽出した。合わせた有機物をロシェル塩(2×50mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、MgSO4で脱水してろ過し、真空で濃縮して、粗製残さを分取逆相HPLC-MSにより精製すると、4-[4-(5-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルがオレンジ色固体として得られた(83mg、61%)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.13min; m/z 446[M+1]+。
5-メチル-3-[4-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-127)
Figure 2015512885
1,2-ジクロロエタン(0.3mL)中のクロロギ酸1-クロロ-エチル(97mg、0.68mmol)を、3-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(35mg、0.109mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.6mL)溶液に加え、0℃に冷却して10分間撹拌した。マイクロ波(300W、180℃、15分間)を用いてこの反応混合物に照射し、次に真空で濃縮してEtOH(0.8mL)を加えた。この反応混合物を80℃で15時間加熱し、冷却してSCX-2カートリッジ(1g)に通して、MeOH中の0.5M NH3により溶出した。粗製物質を真空で濃縮し、分取逆相HPLC-MSにより精製すると、5-メチル-3-[4-(2-メチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オンが白色固体として得られた(4mg、12%)。
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 5.43min; m/z 309[M+1]+。
スキームA、工程C(プロトコル1):式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(BOC脱保護による)
N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-ベンズアミド(IQ-093)
Figure 2015512885
CH2Cl2(5mL)中の4-({メチル-[4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンゾイル]-アミノ}-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(170mg、0.35mmol)に、4M HCl/ジオキサン(2mL)を加え、この反応混合物をRTで4時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-ピペリジン-4-イルメチル-ベンズアミドが淡オレンジ色固体として得られた(44mg、33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.09 (d, J = 8Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7Hz, 1H), 7.50 (br d, J = 8Hz, 1H), 7.45 (br d, J = 8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.35 (d, J = 7Hz, 1H), 3.15 (d, J = 7Hz, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.84 (s, 0.5H), 1.77 (s, 0.5H), 1.61 (d, J = 10Hz, 1H), 1.42 (d, J = 10Hz, 1H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.70-0.68 (m, 1H)。
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1): Rt 4.49min; m/z 390[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
スキームA、工程C(プロトコル2):式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(TBDMS脱保護による)
3-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-011)
Figure 2015512885
3-(6-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-3-イル)-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(214mg、0.45mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、5℃で1M TBAF/THF(0.58mL、0.58mmol)を滴下して加えた。この反応混合物をRTまで温め、1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(10mL)により希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空で濃縮し、分取逆相HPLC-MSにより精製すると、3-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンが黄色固体として得られた(27mg、16%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.61-11.29 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9, 2.5Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5Hz, 1H), 3.59-3.54 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 4H), 2.44 (t, J = 5Hz, 2H)。
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 5.04min; m/z 365[M+1]+。
以下の式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームA、工程C(プロトコル3):式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(TBDPS脱保護による)
3-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-074)
Figure 2015512885
3-{4-[4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(213 mg、0.36 mmol)のCH2Cl2(2mL)撹拌溶液に、1.25Mメタノール性HCl(1mL)を加え、この反応をRTで48時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製残さを分取逆相HPLC-MSにより精製すると、3-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンが淡黄色固体として得られた(80mg、64%)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.03min; m/z 349[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.63-11.35 (br s, 1H), 8.15 (s, 0.8H) 8.07 (d, J = 7Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8Hz, 2H), 7.56 (微少なカップリングのあるd, J = 7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.66-4.52 (br s,1H), 3.52 (s, 2H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H)。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームA、工程C(プロトコル4):式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(トシル脱保護による)(IQ-075)
Figure 2015512885
5-メチル-3-(4-{1-メチル-1-[4-(トルエン-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オン(33mg、0.064mmol)のHBr(酢酸中33%(w/w))(0.25mL)溶液に、4-ヒドロキシ安息香酸(27mg、0.194mmol)を加え、この反応をRTで16時間撹拌し、この時間の後、この反応を真空で濃縮して、粗製残さを分取HPLCにより精製すると、5-メチル-3-[(4-(1-メチル-1-ピペラジン-1-イル]-エチル)-フェニル]-2H-イソキノリン-1-オンが淡オレンジ色固体として得られた(1.06mg、4.5%)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 6.01min; m/z 362[M+1]+。
スキームA、工程D(プロトコル1):式6の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(アシル化による)
3-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-055)
Figure 2015512885
酢酸(0.005mL、0.068mmol)のCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、TBTU(22mg、0.068mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.036mL、0.20mmol)を加え、この反応をRTで10分間撹拌した。次に、5-メチル-3-(4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル)-2H-イソキノリン-1-オン(23mg、0.068mmol)を加え、この反応をRTで2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取逆相HPLC-MSにより精製すると、3-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンが白色固体として得られた(2mg、9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.70-11.38 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.46-3.42, (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 1.99 (3H, s)。
AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): Rt 4.38min; m/z 376[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームA、工程D(プロトコル2):式6の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(アシル化による)
3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-157)
Figure 2015512885
塩化シクロプロピルカルボニル(9μL、2.28mmol)を、5-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-2H-イソキノリン-1-オン(36mg、0.11mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(23μL、0.132mmol)のCH2Cl2(2mL)撹拌溶液に-20℃で加え、10分間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。粗製残さを分取逆相HPLC-MSにより精製すると、3-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンが白色固体として得られた(19mg、45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.82-11.11 (br s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.05 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.96-3.76 (br m, 6H), 3.64-3.54 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 0.82-0.70 (m, 4H)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 8.05min; m/z 390[M+1]+。
スキームA、工程D(プロトコル3):式6の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(尿素形成)(IQ-068)
Figure 2015512885
5-メチル-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オン(40mg、0.12mmol)のCH2Cl2(0.5mL)撹拌溶液に、tert-ブチルイソシアネート(0.014mL、0.12mmol)を加え、この反応混合物をRTで1時間撹拌し、この時間の後、溶媒を真空で除去して粗製残さを分取逆相HPLC-MSにより精製すると、4-[4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルアミドが白色固体として得られた(28mg、54%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50-11.12 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.03-3.01, (m, 4H) 2.32 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 4H), 1.01 (s, 9H)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.83min; m/z 433[M+1]+。
3-(1-オキシ-ピリジン-3-イル]-2H-イソキノリン-1-オン誘導体27の合成
Figure 2015512885
スキームH、工程P: 3-(ピリジニル]-2H-イソキノリン-1-オン誘導体27のN-酸化
5-クロロ-3-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-オキシ-ピリジン-3-イル]-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-002-2)
Figure 2015512885
5-クロロ-3-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-2H-イソキノリン-1-オン(58mg、0.164mmol)のCH2Cl2(7mL)溶液にMCPBA(41mg、0.184mmol)を-78℃で加え、RTまで温め、この温度でさらに40分間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3(2mL)によりクエンチし、CH2Cl2続いてEtOAcにより抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、SCX-2カートリッジ(5g)に通して10%NH3/MeOHにより溶出した。所望のフラクションを真空で濃縮し、粗製物質を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、5-クロロ-3-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-オキシ-ピリジン-3-イル]-2H-イソキノリン-1-オンが白色固体として得られた(19mg、33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.30-12.00 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 8Hz, 1H), 8.31 (s, 0.6H), 8.17 (d, J = 9Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。
AnalpH9_MeOH_QC: Rt 7.20min; m/z 371[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
式34の2H-イソキノリン-1-オン誘導体合成の一般手順
Figure 2015512885
スキームI、工程Q 3-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンの合成
Figure 2015512885
無水THF(15mL)中のN,N-ジイソプロピルアミン(2.54mL、18mmol)に、N2下、-78℃でn-BuLi(n-ヘキサン中2.5M、7.2mL、18mmol)を滴下して加え、この反応混合物をこの温度で30分間維持した。N,N-ジエチル-2,3-ジメチル-ベンズアミド(1.23g、6mmol)の無水THF(15mL)溶液を滴下して加えると、濃赤色溶液が得られた。-78℃で20分後、無水THF(15mL)中の4-ブロモベンゾニトリル(1.09g、6mmol)を滴下して加え、この反応混合物をこの温度で2.5時間撹拌した。この反応混合物を氷上に滴下して加えることによりクエンチすると、淡黄色固体が析出した。この固体をイソ-ヘキサン/EtOAc(2:1)により粉末にし、ろ過して真空で乾燥すると、3-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンが淡黄色固体として得られた(1.1g、58%)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 3.25min; m/z 314[M+1]+。
スキームI、工程R: 4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンゾニトリルの合成
Figure 2015512885
3-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(200mg、0.64mmol)、シアン化亜鉛(90mg、0.76mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(74mg、0.064mmol)をDMF(2.1mL)中で撹拌し、N2により脱気した。この反応混合物にマイクロ波を使用して照射した(300W、180℃、30分)。この反応混合物を合わせ、得られた析出物をろ過し、DMF及び水により洗浄して乾燥すると、4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンゾニトリルが黄色を帯びた固体として得られ(718mg、79%)、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.83min; m/z 261[M+1]+。
スキームI、工程S: 4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-安息香酸の合成
Figure 2015512885
4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンゾニトリル(100mg、0.38mmol)に2M NaOH(1.5mL)を加え、この反応混合物にマイクロ波を使用して照射した(300W、130℃、20分)。この反応混合物を水で希釈し、2M HClによりpH2に調節すると、溶液から淡黄色固体が析出した。この固体をろ過し、水で洗浄して乾燥した。この固体をDMFに溶解し、DMFにより溶出してSi-チオールカートリッジに通して残留パラジウムを除去した。溶離液を真空で除去すると、4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-安息香酸が淡黄色固体として得られた(120mg、63%)。
AnalpH9_MeOH_4min(1): Rt 2.24min; m/z 280[M+1]+。
スキームI、工程T:式33の3-ベンズアミド-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベンズアミド(IQ-097)
Figure 2015512885
4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-安息香酸(35mg、0.125mmol)、TBTU(40mg、0.125mmol)に0.36M N,N-ジイソプロピルエチルアミン/CH2Cl2(0.35mL、0.125mmol)及び無水DMF(0.9mL)を加えた。この反応混合物をRTで45分撹拌し、その時間の後、無水DMF(0.45mL)中のメチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミン(19mg、0.15mmol)を加え、この反応混合物をRTで終夜撹拌した。この反応混合物をDMF(2×カラム体積)、MeOH(2×カラム体積)により溶出してSi-NH2カートリッジ(1g)に通し、溶媒を真空で除去し、粗生成物を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベンズアミドが黄色発泡体として得られた(24mg、48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.69-11.54 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 7Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7Hz, 1H), 7.52 (br d, J = 8Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 8Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.90 (br d, J = 11Hz, 1H), 3.75 (br d, J = 11Hz, 1H), 3.40-3.17 (m, 4H), 2.99 (br s, 1H), 2.94 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08-1.82 (br m, 1H), 1.63 (br d, J = 12Hz, 1H), 1.44 (br d, J = 12Hz, 1H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 1H)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 7.69min; m/z 391[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームI、工程U:式34の3-ベンズアミド-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-ピペリジン-4-イル-ベンズアミド(IQ-096)
Figure 2015512885
4-{メチル-[4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンゾイル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(21mg、0.044mmol)に2:1のCH2Cl2/TFA (1mL)を加え、この反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、MeOHに再溶解してSCX-2カートリッジ(1g)に通した。カラムをMeOH(4×カラム体積)により洗浄し、所望の生成物を0.5M NH3/MeOH(4×カラム体積)によりカートリッジから溶出させて、真空で濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-ピペリジン-4-イル-ベンズアミドが白色固体として得られた(2.4mg、14%)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.10min; m/z 376[M+1]+。
式4及び5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
(経路2の経由)
Figure 2015512885
スキームJ、工程V:式36のフェニルアクリル酸誘導体の合成
(E)-3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アクリル酸
Figure 2015512885
4-フルオロ-2-メチル-ベンズアルデヒド(20g、144.9mmol)及びマロン酸(30.1g、289.8mmol)のピリジン(100mL)撹拌溶液を50℃に加熱した。ピペリジン(10mL)を加え、この反応混合物を70℃で18時間加熱した。この反応混合物をRTまで冷却し、冷却水性1N HCl溶液(1500mL)に注ぎ入れ、得られた析出物をろ過して石油エーテル60〜80により洗浄し、真空で乾燥すると、(E)-3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アクリル酸がオフホワイトの固体として得られた(18g、69%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ8.00 (d, J = 16Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.32 (d, J = 16Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。
AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m): Rt 3.34min; m/z 181[M+1]+。
以下の式36のフェニルアクリル酸誘導体は類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームJ、工程W:フェニルプロパン酸誘導体37の合成
3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)プロパン酸
Figure 2015512885
(E)-3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アクリル酸(13g、72.22mmol)のEtOH(250mL)溶液にPtO2(250mg)を加え、次に30psiで3時間水素化した。この反応混合物をCelite(登録商標)パッド上でろ過し、MeOH(100mL)により洗浄し、ろ液を濃縮してジエチルエーテル(20mL)、n-ペンタン(50mL)により洗浄し、真空で乾燥すると、3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)プロパン酸がオフホワイトの固体として得られた(10g、77%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.13-7.05 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 2.95-2.85 (2H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 2.31 (s, 3H)。
AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m): Rt 3.33min; m/z 181[M-1]-。
以下のフェニルプロパン酸誘導体37を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームJ、工程X:インダノン合成
6-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
Figure 2015512885
3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)プロパン酸(12g、65.93mmol)のCH2Cl2(200mL)溶液に塩化オキサリル(11.3mL、131.7mmol)を加え、RTで16時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、CH2Cl2(150mL)に再溶解し、これをAlCl3(11.4g、85.7mmol)のCH2Cl2(150mL)懸濁液に0℃で加えた。この反応混合物を50℃で3時間加熱し、RTで16時間撹拌した。この反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ入れてCH2Cl2(2×100mL)により抽出し、有機抽出物を1N NaOH溶液(2×50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して真空で濃縮した。粗製物質を10%EtOAc/石油エーテル60〜80により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンがオフホワイトの固体として得られた(7g、70%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
AnalpH2_MeCN_TFA_4min(1): Rt 1.89min; m/z 165[M+1]+。
以下のインダノン誘導体38を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームJ、工程Y: 2-(ヒドロキシイミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン誘導体39の合成
6-フルオロ-2-(ヒドロキシイミノ)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
Figure 2015512885
ジエチルエーテル(10mL)及び濃HCl(10mL)の混合物中の6-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1g、6.09mmol)の撹拌溶液に亜硝酸イソペンチル(0.73mL、5.47mmol)を加え、RTで3時間撹拌した。析出した固体をろ過により採集し、MeOHにより洗浄すると、6-フルオロ-2-(ヒドロキシイミノ)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンが褐色固体として得られた(800mg、68%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ12.73 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。
AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m): Rt 3.04min; m/z 194[M+1]+。
以下の2-(ヒドロキシイミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン誘導体39を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームJ、工程Z:式40の3-クロロ-イソキノリン-1(2H)-オン誘導体の合成
3-クロロ-7-フルオロ-5-メチルイソキノリン-1(2H)-オン
Figure 2015512885
6-フルオロ-2-(ヒドロキシイミノ)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(800mg、4.12mmol)の無水CCl4(100mL)溶液にPCl5(1.28g、6.18mmol)を加え、RTで16時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残さを無水1,4-ジオキサン(100mL)に溶解して0℃に冷却し、この溶液をHClガスにより飽和させて、RTで16時間撹拌した。この反応混合物を60℃で2時間加熱し、RTまで冷却してEtOAc(50mL)により希釈し、水(25mL)、飽和NaHCO3溶液(25mL)、ブライン溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)してろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテル(10mL)、n-ペンタン(10mL)により洗浄し、真空で乾燥すると3-クロロ-7-フルオロ-5-メチルイソキノリン-1(2H)-オンが淡黄色固体として得られた(550mg、68%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ12.55-12.40 (br s, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 6.84-6.70 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H)。
AnalpH2_MeOH_4min(1): Rt 2.74min; m/z 212[M+1]+。
以下の3-クロロ-イソキノリン-1(2H)-オン誘導体40を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
ボロン酸/エステル中間体43の合成(スキームJの工程AAに必要)
Figure 2015512885
スキームJJ:式9のアミンの一例の合成
1-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-ピペラジン
Figure 2015512885
CH2Cl2(70mL)及びピリジン(1.85mL、23.04mmol)中の2-ピペラジン-1-イル-エタノール(2g、15.36mmol)にDMAP(188mg、1.53mmol)及び塩化TBDPS(3.37mL、18.44mmol)を加え、この反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を10%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-ピペラジンが無色オイルとして得られた(1.1g、21%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 2.48min; m/z 369[M+1]+。
スキームJJ、工程AC(プロトコル1):式43のアリールボロン酸又はボロン酸エステル誘導体の合成(アミドカップリングによる)
2-フルオロ-4-(モルホリン-4-カルボニル)-ボロン酸
Figure 2015512885
無水DMF(8mL)中の4-カルボキシ-2-フルオロ-ベンゼンボロン酸(150mg、0.82mmol)、TBTU(262mg、0.82mmol)に、無水CH2Cl2(2.3mL、0.82mmol)中の0.36M N,N-ジイソプロピルエチルアミンを加え、この反応混合物をRTで45分間撹拌した。無水DMF(1mL)中のモルホリン(85mg、0.99mmol)を加え、この反応混合物をRTで18時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、粗製物質を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、2-フルオロ-4-(モルホリン-4-カルボニル)-ボロン酸が白色固体として得られた(98mg、47%)。
AnalpH2_MeOH_4min: Rt 1.47min; m/z 254[M+1]+。
以下のアリールボロン酸又はボロン酸エステル誘導体43は、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
スキームJJ、工程AC(プロトコル2):式43のアリールボロン酸誘導体の合成(還元アミノ化による)
ピリジン-2-イルメチル-[1-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン)]-5-ボロン酸
Figure 2015512885
2-ホルミルピリジン-5-ボロン酸ピナコレート(200mg、1.33mmol)のDCE(10mL)撹拌溶液に、1-(シクロプロピルメチル)ピペラジン(0.217mL、1.46mmol)を加え、RTで30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(424mg、2.00mmol)を加え、この反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残さを水(20mL)で希釈し、水層をEtOAcにより洗浄した。合わせた水層を真空で濃縮し、粗製物質を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、ピリジン-2-イルメチル-[1-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン)]-5-ボロン酸が淡黄色オイルとして得られた(140mg、38%)。
AnalpH2_MeOH_4min: Rt 0.33min; m/z 275[M+1]+。
以下のアリールボロン酸誘導体43は、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームJJ、工程AC(プロトコル3):式43のアリールボロン酸エステル誘導体の合成(アルキル化による)
2-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール
Figure 2015512885
4-ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル(564mg、1.90mmol)のアセトン(19mL)溶液に2-メチルベンゾイミダゾール(377mg、2.85mmol)、ヨウ化カリウム(16mg、0.095mmol)、及びK2CO3(394mg、2.85mmol)を加え、この反応混合物を60℃で3.25時間加熱した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(×2)により抽出した。有機層を合わせて乾燥(相分離カートリッジ)し、真空で濃縮した。粗製物質を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、2-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]1H-ベンゾイミダゾールがオフホワイトの固体として得られた(234mg、35%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 2.26min; m/z 349[M+1]+。
以下のアリールボロン酸エステル誘導体43は、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームJJ、工程AC(プロトコル3a):式43のアリールボロン酸エステル誘導体の合成(アルキル化による)
1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール
Figure 2015512885
無水DMF(4mL)中のNaH(78mg、1.94mmol)に、N2下、0℃で、無水DMF(5mL)中のインドール(227mg、1.94mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で10分間維持した。無水DMF(8mL)中の4-ブロモメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル(523mg、1.76mmol)を加え、この反応をRTで18時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2(×2)により抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(相分離カートリッジ)して、溶媒を真空で除去した。粗製物質を、イソヘキサンを用い、及び極性を5%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルクロカラムマトグラフィーにより精製した。化合物を分取逆相HPLC-MSによりさらに精製すると、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドールがオフホワイトの固体として得られた(120mg、10%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 3.50min; m/z 334[M+1]+。
以下のアリールボロン酸エステル誘導体43は、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームJJ、工程AC(プロトコル3b):式43のアリールボロン酸エステル誘導体の合成(アルキル化による)
メチル-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2015512885
無水THF(12mL)中の4-ブロモメチルボロン酸ピナコールエステル(500mg、168mmol)及びアゼチジン-3-イル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル塩酸塩(561mg、2.52mmol)に、NEt3(704μl、5.05mmol)を加えた。この反応混合物を、N2のバルーン下、RTで18時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、CH2Cl2に懸濁してH2Oにより洗浄した。水層を分離し、CH2Cl2により洗浄した。有機層を合わせて乾燥(相分離カートリッジ)し、溶媒を真空で除去した。粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を20%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-アゼチジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルが無色オイルとして得られた(441mg、65%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 2.21min; m/z 403[M+1]+。
スキームJJ、工程AD(プロトコル1):式47の臭化アリール誘導体の合成(アミドカップリングによる)
(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
Figure 2015512885
無水DMF 94.4mL)中の5-ブロモピリミジン-2-カルボン酸(100mg、0.49mmol)及びTBTU(158mg、0.49mmol)に、DIPEA(CH2Cl2中0.36M、1.4mL、0.49mmol)を加え、この反応混合物をRTで40分間撹拌した。無水DMF(1mL)中のN-シクロプロピルメチルピペラジン(83mg、0.59mmol)を加え、この反応をRTで18時間撹拌した。この反応混合物をSi-NH2カートリッジ(5g)に通し、DMF及びMeOHにより溶出した。溶離液を合わせ、真空で濃縮して分取逆相HPLC-MSにより精製すると、(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンが、淡黄色固体として得られた(46mg、29%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 0.35、0.81min; m/z 325[M+1]+。
以下のブロモアリール誘導体47を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームJJ、工程AD(プロトコル1a):式47の臭化アリール誘導体の合成(アミドカップリングによる-酸塩化物による)
2-(4-ブロモ-フェニル)-1-[3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-エタノン
Figure 2015512885
CH2Cl2(5mL)中の塩化4-ブロモフェニルアセチル(300mg、1.28mmol)に3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン(399mg、1.28mmol)、DIPEA(670μL、3.85mmol)を加え、この反応をRTで2時間撹拌した。粗製物質を、イソヘキサンを用い、及び極性を80%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(4-ブロモ-フェニル)-1-[3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン-1-イル]-エタノンが無色ガラスとして得られた(632mg、97%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 3.71min; m/z 510[M+1]+。
スキームJJ、工程AD(プロトコル3):式47の臭化アリール誘導体の合成(アルキル化による)
1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン
Figure 2015512885
THF(5mL)中の臭化4-ブロモメチルベンジル(300mg、1.2mmol)にNEt3(418μl、3mmol)を加え、この反応混合物をRTで10分間撹拌した。3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジン塩酸塩(628mg、1.8mmol)を加え、この反応をRTで18時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残さをCH2Cl2と5%NaHCO3(水性)の間に分配した。有機相を分離して乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。粗製物質を、イソヘキサンを用い、及び極性を50%EtOAc/イソヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-アゼチジンが無色オイルとして得られた(328mg、57%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 2.77min; m/z 480[M+1]+。
スキームJJ、工程AD(プロトコル3a):式47の臭化アリール誘導体の合成(アルキル化による)
1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アゼチジン-3-オール
Figure 2015512885
EtOH(15mL)中の1-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-エチルアミン(1g、4.67mmol)及びエピクロロヒドリン(439μl、5.6mmol)を70℃で18時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、分取逆相HPLC-MSにより精製すると、1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アゼチジン-3-オールが白色固体として得られた(489mg、38%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 2.77min; m/z 480[M+1]+。
スキームJJ、工程AE:式43のアリールボロン酸又はボロン酸エステル誘導体の合成
2-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリミジン-5-ボロン酸
Figure 2015512885
1,4-ジオキサン(0.7mL)中の(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン(46mg、0.14mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(43mg、0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg、0.014mmol)、及び酢酸カリウム(42mg、0.42mmol)をマイクロ波用バイアルに加え、この反応混合物をN2で10分間パージした。この反応混合物にマイクロ波反応器を使用して照射した(300W、120℃、20分)。この反応混合物をSi-チオールカートリッジ(2g)に通し、カラムをMeOH(4×カラム体積)により洗浄した。溶媒を真空で除去し、分取逆相HPLC-MSにより精製した。この試料をSCX-2カートリッジ(500mg)に通し、カラムをMeOH(4×カラム体積)により洗浄した。化合物を0.5M NH3/MeOHによりカラムから溶出すると、2-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリミジン-5-ボロン酸が白色固体として得られた(29mg、70%)。
AnalpH9_MeOH_4min(2): Rt 1.15min; m/z 291[M+1]+。
以下のアリールボロン酸又はボロン酸エステル誘導体43は、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームJ、工程AA:式4の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(Suzukiクロスカップリングによる)
5-メチル-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-025)
Figure 2015512885
DME/EtOH/H2O 4:0.5:1(2.75mL)中の3-クロロ-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(50mg、0.26mmol)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(118mg、0.39mmol)、K2CO3(73mg、0.52mmol)、及びPd(dppf)Cl2(10mg、0.013mmol)を、マイクロ波用バイアルに加え、この反応混合物をN2で10分間パージした。この反応混合物にマイクロ波反応器を使用して照射した(300W、100℃、60分)。この反応混合物をセライトによりろ過し、真空で濃縮した。粗製物質を、CH2Cl2を用い、及び極性を50%MeOH/CH2Cl2まで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗製物質をMeOHにより粉末にし、イソヘキサンで洗浄すると、5-メチル-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-2H-イソキノリン-1-オンがオフホワイトの固体として得られた(28mg、32%)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 4.97min; m/z 336[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
スキームJ、工程AF(プロトコル1):式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(BOC脱保護による)
7-フルオロ-5-メチル-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-078)
Figure 2015512885
その合成は上記のスキームAの工程C(プロトコル1)中で使用したBoc脱保護手順に類似しており、7-フルオロ-5-メチル-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オンがオフホワイトの固体として得られた(18.4mg、37%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.86 (d, J = 8Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.79-2.77 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (br s, 4H)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.49min; m/z 352[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
スキームJ、工程AF(プロトコル3):式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(TBDPS脱保護による)
5,7-ジフルオロ-3-{4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-228)
Figure 2015512885
その合成は上記のスキームAの工程C(プロトコル3)中で使用したTBDPS脱保護手順に類似しており、5,7-ジフルオロ-3-{4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-フェニル}-2H-イソキノリン-1-オンが白色固体として得られた(20mg、48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.96 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 8Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.63 (br s, 2H), 3.50 (q, J = 7Hz, 2H), 3.35 (br s, 6H), 2.42 (t, J = 6Hz, 2H)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.19min; m/z 414[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンズアミド(IQ-191)
Figure 2015512885
N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンズアミド(40mg、0.10mmol)のCH2Cl2(2.5mL)撹拌溶液に、N2下、-78℃で三臭化ホウ素(CH2Cl2中1M、2.54mL、2.54mmol)を加えた。この反応をRTまで温め、16時間撹拌した。この反応混合物をH2Oによりクエンチし、EtOAc(5mL)により抽出すると、淡黄色固体が析出し、ろ取した。水相をCH2Cl2(5mL)によりさらに抽出した。合わせた有機物を蒸発させて乾燥した。生成物は水相中にも存在していることが分かり、Isolute-103カートリッジ(500mg)に通して、H2O(4×カラム体積)により洗浄した。生成物は、MeOH(4×カラム体積)によりカラムから溶出し、蒸発させて乾燥した。合わせた粗生成物を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-ベンズアミドが白色固体として得られた(23mg、63%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.64 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 8Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.88-4.82 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 2H), 2.58 (s, 3H)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 6.76min; m/z 367[M+1]+。
式4の2H-イソキノリン-1-オンアミド誘導体合成の一般手順
Figure 2015512885
スキームK、工程AG:4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-安息香酸の合成
Figure 2015512885
DME/EtOH/H2O 4:0.5:1(2.75mL)中の3-クロロ-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(50mg、0.26mmol)、4-カルボキシベンゼンボロン酸(64mg、0.39mmol)、K2CO3(73mg、0.52mmol)、及びPd(dppf)Cl2(11mg、0.013mmol)をマイクロ波用バイアルに加え、この反応混合物をN2で10分間パージした。この反応混合物にマイクロ波を使用して照射した(300W、120℃、2時間)。この反応混合物を真空で濃縮し、水を加え、混合物を0.2M HCl(水性)によりpH2へと酸性にした。ろ過し、真空で乾燥した、溶液から析出した褐色固体をDMF中に溶解し、DMF(4×カラム体積)により溶出したSi-チオールカートリッジに通して、溶媒を真空で除去した。得られた固体をMeOHにより粉末にし、ろ過して乾燥すると、4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-安息香酸がベージュ色固体として得られた(29mg、40%)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 7.93min; m/z 280[M+1]+。
スキームK、工程AE:N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンズアミド(IQ-095)の合成
Figure 2015512885
この合成は、上記の工程Eにおいて使用した酸カップリング手順と類似しており、N-メチル-4-(5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンズアミドが淡黄色発泡体として得られた(27mg、93%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.65-11.59 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 8Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7Hz, 1H) 7.51 (br d, J = 7Hz, 1H), 7.45 (br d, J = 7Hz, 1H) 7.39 (t, J = 7Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.78 (d, J = 10Hz, 1H), 2.66 (d, J = 10Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.88-1.63 (m, 4H), 1.48-1.44 (d, J = 10Hz, 1H), 1.28-1.21 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 1H)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.18min; m/z 404[M+1]+。
式4及び5の2H-イソキノリン-1-オンアミド誘導体合成の一般手順(経路2aによる)
Figure 2015512885
スキームL、工程AI:式48のアリールボロン酸誘導体の合成
5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-ボロン酸
Figure 2015512885
1,4-ジオキサン(2mL)中の3-クロロ-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(100mg、0.52mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(157mg、0.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(42mg、0.054mmol)、及びKOAc(153mg、1.56mmol)をマイクロ波用バイアルに加え、この反応混合物をN2で10分間パージした。この反応混合物にマイクロ波反応器を使用して照射した(300W、120℃、20分)。反応混合物をSi-チオールカートリッジに通し、真空で濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-ボロン酸が白色固体として得られた(51mg、49%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 2.18min; m/z 204[M+1]+。
以下のボロン酸誘導体48は、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームL、工程AJ:式4の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(Suzukiクロスカップリングによる)
3-[5-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-223)
Figure 2015512885
DME/EtOH/H2O 4:0.5:1(3.5mL)中の5-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-ボロン酸(40mg、0.20mmol)、(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン(95mg、0.30mmol)、K2CO3(56mg、0.4mmol)、及びPd(dppf)Cl2(16mg、0.02mmol)をマイクロ波用バイアルに加え、この反応混合物をN2で10分間パージした。この反応混合物にマイクロ波反応器を使用して照射した(300W、130℃、60分)。反応混合物をSi-チオールによりろ過し、真空で濃縮した。粗製物質を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、3-[5-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンが褐色固体として得られた(18mg、22%)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 4.97min; m/z 403[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
スキームL、工程AK:式5の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成(TBDPS脱保護による)
7-フルオロ-3-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-170)
Figure 2015512885
この合成は上記のスキームAの工程C(プロトコル3)中で使用したTBDPS脱保護手順に類似しており、7-フルオロ-3-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニル]-5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンが白色固体として得られた(3mg、11%)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.25min; m/z 339[M+1]+。
式51及び52の2H-イソキノリン-1-オンアセチレンン誘導体合成の一般手順
Figure 2015512885
スキームM、工程AL:式50の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
5-ブロモ-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-237)
Figure 2015512885
この合成は上記のスキームAの工程B(プロトコル3)中で使用した環化手順に類似しており、5-ブロモ-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-2H-イソキノリン-1-オンが黄色固体として得られた(1.23g、86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.78 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.11 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.22 (s, 6H)。
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 5.69min; m/z 387[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームM、工程AM(プロトコル1):式51の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-5-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-236)
Figure 2015512885
DMF(1.1mL)中の5-ブロモ-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン(50.0mg、0.130mmol)、トリエチルアミン(1.1mL、8.36mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(5.0mg、0.0065mmol)、ヨウ化銅(I)(3.0mg、0.009mmol)、3-ブチン-1-オール(20μL、0.260mmol)をマイクロ波用バイアルに加え、この反応混合物をN2で5分間パージした。この反応混合物にマイクロ波反応器を使用して照射した(300W、100℃、90分)。反応混合物をCelite(登録商標)545によりろ過してDMSOにより希釈し、分取逆相HPLC-MSにより精製すると、3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-5-(4-ヒドロキシブト-1-イニル)-2H-イソキノリン-1-オンが褐色固体として得られた(19.0mg、39%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.77 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.0Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.12 (t, J = 4.4Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.2Hz, 2H), 2.60 (s, 6H)。
AnalpH2_MeOH_QC: Rt 5.17min; m/z 377[M+1]+。
以下の2H-イソキノリン-1-オン誘導体を、類似手順を使用して調製する。
Figure 2015512885
スキームM、工程AM(プロトコル2):式51の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
4-[4-(1-オキソ-5-トリメチルシラニルエチニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2015512885
無水DMF(3mL)中の4-[4-(5-ブロモ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-3-イル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸(140.0mg、0.281mmol)、エチニルトリメチルシラン(119μL、0.843mmol)、トリエチルアミン(391μL、2.81mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(19.6mg、0.028mmol)、及びトリフェニルホスフィン(3.67mg、0.014mmol)をマイクロ波用バイアルに加え、この反応混合物をN2で5分間パージした。ヨウ化銅(I)(5.33mg、0.028mmol)を加え、この混合物をさらに分脱気した。この反応混合物にマイクロ波反応器を使用して照射した(300W、110℃、1時間)。次に、この反応混合物を真空で濃縮し、水(50mL)により希釈してEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をイソ-ヘキサンを用い、及び極性を100%EtOAc/イソ-ヘキサンまで向上して溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-[4-(1-オキソ-5-トリメチルシラニルエチニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが黄色固体として得られた(70.3mg、49%)。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 3.05 min; m/z 515.5 [M+1]+。
スキームM、工程AN(工程1):式52の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
4-[4-(5-エチニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2015512885
4-[4-(1-オキソ-5-トリメチルシラニルエチニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物(70.0mg、0.136mmol)のTHF(5mL)撹拌溶液にTBAF(THF中1M、272μL、0.272mmol)を加えた。得られた反応混合物をRTで2時間撹拌し、次に水(20mL)を添加することによりクエンチした。この混合物をEtOAc(3×20mL)により抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮すると、4-[4-(5-エチニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルがオレンジ色固体として得られた(60.3mg、100%)。粗製化合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
AnalpH2_MeOH_4min(3): Rt 2.35min; m/z 444.5[M+1]+。
スキームM、工程AN(工程2):式52の2H-イソキノリン-1-オン誘導体の合成
5-エチニル-3-(4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル)-2H-イソキノリン-1-オン(IQ-230)
Figure 2015512885
4-[4-(5-エチニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)ベンジル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(60.3mg、0.136mmol)及び4M HCl/ジオキサン(3mL)をCH2Cl2(3mL)中、RTで2時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、粗製物質を分取逆相HPLC-MSにより精製すると、5-エチニル-3-(4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル)-2H-イソキノリン-1-オンがオフホワイトの固体として得られた(16.0mg、34%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.23 (d, J = 8Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.69-2.67 (m, 4H), 2.30 (br s, 4H)。
AnalpH2_MeOH_QC(1): Rt 5.46min; m/z 344.5[M+1]+。
生物的方法
生化学アッセイ1:
TNKS1/PARPの生化学アッセイ
タンキラーゼ活性は、96-ウェルフォーマットHT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit (Trevigen, Inc社、カタログ番号4676-096-K)を使用し、製造元の指示書に従ってアッセイした。手短に述べると、タンキラーゼ/PARP活性は、固定した偽基質であるヒストン上にビオチン化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(ビオチン-NAD+)を取り込ませることにより定量する。次に、用量を増加した阻害剤の存在下、ポリ(ビオチン-ADP)リボシル化(PAR化)の程度をストレプトアビジンコンジュゲート西洋わさびペルオキシダーゼ(strep-HRP)の結合とその後の化学発光の検出により定量する。
アッセイ開始の前に、阻害剤ストックを100%DMSO(Sigma Aldrich社、カタログ番号265855)中の5ミリモル濃度(mM)のストックから、10×濃度として水性DMSO(10%(v/v))中で調製した。一次アッセイ(すなわち1マイクロモル濃度(μM)の最終濃度で単回用量)に関すると、これは、10%DMSO中10μMに相当した。IC50決定については、これは、1%(v/v)の最終DMSOによる最終濃度10μM、3.0μM、1.0μM、0.30μM、0.10μM、0.030μM、0.010μM及び0μMについて、10%DMSO中では100μM、30μM、10μM、3.0μM、1.0μM、0.30μM、0.10μM及び0μMに相当した。アッセイは、3連のウェルに10×阻害剤(5マイクロリットル(μL))又は10%水性DMSO(5μL)を添加することにより開始した。PARP緩衝液(Trevigen, Inc社、カタログ番号、4671-096-02)中の希釈TNKS1タンパク質20マイクロリットル(最終濃度200ナノモル濃度(nM))を、予めPARP緩衝液により湿らせておいたヒストン被覆ウェルの各々に加えた。1%DMSO/緩衝液単独(酵素を含まない)を含む3連のウェルも「ノイズ」アッセイの尺度として加えた。PARP阻害のポジティブ対照は対応する用量の4-アミノ-1,8-ナフタルイミド(Sigma Aldrich社、カタログ番号A0966)の添加を含めた。
この混合物を室温で10分間インキュベートし、ビオチン-NAD+(Trevigen, Inc社、カタログ番号、4670-500-01)、活性化DNA(Trevigen, Inc社、カタログ番号4671-096-06)、及びPARP緩衝液を含有しているPARPカクテル(25μL、Trevigen, Inc社)を添加することによりPAR化反応を開始した。この反応を室温で1.5時間(TNKS1について)、又は1時間(PARP1について)インキュベートした。次に、この反応混合物を吸引により除去し、ウェルをTriton X-100(0.1%(v/v)、Sigma Aldrich社、カタログ番号T8787)を含有しているリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した(3×200μL)。次に、このウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄(3×200μL)し、次にstrep-diluent(1:500希釈、Trevigen, Inc社、カタログ番号4671-096-04)中、strep-HRP(50μL、Trevigen, Inc社、カタログ番号4800-30-06)と共に、室温で1時間インキュベートした。次に、このStrep-HRP混合物を吸引し、ウェルをTriton X-100(0.1%(v/v))を含有しているリン酸緩衝生理食塩水(3×200μL)、次いでリン酸緩衝生理食塩水(3×200μL)により洗浄し、次に、PeroxyGlow(商標)試薬(100μL、Trevigen, Inc社、カタログ番号4675-096-01、4675-096-02、室温、1:1混合物)と共にインキュベートした。
ペルオキシダーゼ化学発光試薬の反応の結果として発光した光量は、ポリ(ビオチン-ADP)リボシル化の程度に比例しており、Victor2プレートリーダー(Perkin Elmer社、化学発光検出アッセイ、「1秒あたりのカウント数」(CPS)として記載される発光単位)により直ちに測定した。データは、「ノイズ」を減算後、DMSO対照に対して正規化し、また阻害剤用量の関数として%PARP活性として表した。阻害は、100%-(%PARP活性)として表した。IC50値を決定するために使用した用量応答曲線は対数変換し、Prism(GraphPad Software, Inc社)を使用して非線形回帰分析(可変勾配)により解析し、相対有効性を決定するため、信頼区間95%を有するIC50として示した。
組換えタンパク質の調製:
タンキラーゼ1(pNIC-Bsa4-TNKS1PARP)発現構築物はStructural Genomics Consortium(SGC)から取得し、これは、ポリヒスチジンタグタンパク質として、TNKS1の活発なPARPドメインを発現する。TNKS1タンパク質の発現及び精製は、http://www.thesgc.org/structures/materials_methods/2RF5/において提供されているSGCプロトコルに従って実施し、これは以下の表にまとめている。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
タンキラーゼ2(pNIC-Bsa4-TNKS2PARP)発現構築物も、Structural Genomics Consortium(SGC)から取得し、TNKS1と類似の方法で調製した。
PARP1タンパク質は市販されており、Trevigen, Inc社から得られた(PARP-HSA 「High Specific Activity」、カタログ番号4668-50-010)。
細胞に基づくアッセイ1:
Wnt-ルシフェラーゼリポーターアッセイ
リポーター細胞系の産生:
Wnt依存性細胞系(すなわち、DLD1結腸直腸腺癌細胞系)に、最小サイトメガロウイルス(mCMV)プロモーター及びTCF/LEF転写応答エレメントのタンデム反復の制御下で、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を発現する複製不全VSV-g偽型レンチウイルス粒子を形質導入した。形質導入後の、1週間ピューロマイシン(Sigma Aldrich社、カタログ番号P8833、ミリリットルあたり1.5マイクログラム(ug/mL))を使用した選択により、濃縮ポリクローナル細胞集団(DLD1-Wnt-Luc細胞)が展開し、これを最少継代用に採集して液体窒素中に保管した。
Wnt-リポーターアッセイ:
96ウェルプレート(Greiner Bio-One社、カタログ番号655098)中の、ウシ胎児血清(FBS、10%、GIBCO/Invitrogen社、カタログ番号10108-165)を補給したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、GIBCO/Invitrogen社、カタログ番号41965-039)中にDLD1-Wnt-Luc細胞を播種した(5000細胞/ウェル)。終夜のインキュベート後、この培地を、二重の3連ウェル中、FBS(0.5%)及び非必須アミノ酸(1%、GIBCO/Invitrogen社、カタログ番号11140-035)、並びに1%(v/v)の最終DMSOによる10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.10μM、0.030μM、0.010μM及び0μMの最終濃度の適切な推定TNKS阻害剤を補給したOptiMEM(GIBCO/Invitrogen社、カタログ番号11058-021)に交換した。ポジティブ対照には、XAV 939(Maybridge、Fisher Scientific社、3,5,7,8-テトラヒドロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-チオピラノ[4,3-d]ピリミジン-4-オン、カタログ番号RF03920、Huangら、Nature、2009年、461巻、614〜620頁を参照されたい)の使用を含める。細胞を20〜22時間インキュベートした後、ONE-Glo (Promega社、カタログ番号E6110)及びCellTiter-Glo(Promega社、カタログ番号G7570)試薬を連続的に使用して、ルシフェラーゼ(3連の第1設定;Wnt活性化)、及び生存率(3連の第2設定:データの正規化対Wnt活性化に関する細胞生存)についてアッセイした。このアッセイはVictor2プレートリーダーを使用して測定した。データはDMSO対照に対して正規化し、阻害剤用量の関数としての%Wnt活性として表した。IC50値を決定するために使用した用量応答曲線は対数変換し、Prism(GraphPad Software, Inc社)を使用して非線形回帰分析(可変勾配)により解析した。
細胞に基づくアッセイ2:
TNKS阻害剤の直接及び下流を標的とするウエスタンブロット法:Axin1
DLD1細胞は、TNKS1/2、Axin1/2及びβ-カテニンタンパク質レベルに対する推定上のタンキラーゼ1/2阻害剤の影響に関してアッセイした。有効なTNKS阻害剤により、(1)自己-PAR化の阻害及びその後のプロテアソーム分解によりTNKSタンパク質レベルが増加する、(2)TNKS誘発性のPAR化の阻害及びその後のプロテアソーム分解によりAxin1/2タンパク質レベルが増加し、その結果、(3)β-カテニンタンパク質レベルの低下をもたらす、Axin/APC/GSK/CK分解複合体の安定化が向上することになる。β-カテニンの核内蓄積の減少、及びWnt標的遺伝子の最終的なβ-カテニン/TCF/LEF転写活性化の低下は、WntリポーターアッセイにおけるWnt-lucリポーターシグナルの喪失と関連するはずである。
DLD1細胞は、10%FBSを補給したDMEM中に、10000細胞/ウェルで6つのウェル皿中に播種した。終夜のインキュベート後、細胞をDMEM(0.5%FBS、1%DMSO)中、適量の推定上のタンキラーゼ1/2阻害剤(2uM、0.75uM、0.25uM、0uM)と投薬した。20〜22時間のインキュベート後、この細胞を冷PBS中で洗浄し、溶解緩衝液(50mM Tris pH 8.0、500mM NaCl、0.5% NP-40、complete protease inhibitor cocktail(Roche社、カタログ番号11836153001))中に溶解し、15000rpmで10分間、遠心分離にかけ、上清のタンパク質濃度をブラッドフォード試薬(BioRadタンパク質アッセイ用試薬、カタログ番号500-0006)を使用して定量した。タンパク質試料のローディング緩衝液(「Laemmli buffer」、Laemmli、U.K.、Nature、1970年、227巻、680〜685頁)中のタンパク質試料(25〜50ug)を煮沸により変性させて、硫酸ドデシルナトリウム-ポリアクリルアミドゲル(10%アクリルアミドを含むSDS-PAGE)上にロードし、電気泳動法と続くニトロセルロース膜上へのエレクトロブロッティングにより分離した。この膜を脱脂乳(0.01%Tween20(TBS-T)を含むTris-塩基生理食塩水中の5%)中でブロッキングし、続いて必要な抗体により終夜探査した:タンキラーゼ1/2(1:1000、Santa Cruz社、カタログ番号sc-8337);Axin1(1:1000、Cell Signalling Technology社、カタログ番号2087);Axin2(1:1000、Cell Signalling Technology社、カタログ番号2151);β-カテニン(1:1000、Cell Signalling Technology社、カタログ番号9581)。TBS-T中で洗浄後、この膜をHRPにコンジュゲートしている種特異的第二次抗体(1:5000、Pierce/ThermoFisher社)により探査し、TBS-T中で再度洗浄して化学発光検出試薬(ECL、GE Healthcare社、カタログ番号RPN2109)と反応させ、次いでX線フィルム(FujiFilm XR)に暴露した。
細胞に基づくアッセイ3:
Wnt経路に無関係なTNKS阻害剤の直接及び下流を標的とするウエスタンブロット法:TNKS
適切な細胞系(HeLa、HT1080、HTC75)もTNKS安定化に対するTNKS阻害の影響についてアッセイした(例えば、Smithら、Science、1998年、282巻、1484〜1487頁を参照されたい)。細胞を播種して投薬し、細胞溶解物全体を単離して、上記の通りウエスタンブロットした。一次抗体にはTNKS(1:1000、Santa Cruz Biotech社、カタログ番号SC8377)を含ませた。
細胞に基づくアッセイ4:
DLD1又はHT55細胞中のクローン原性阻害
推定上のTNKS阻害剤の長期投薬の有効性を決定するため、長期クローン原性又は「コロニー形成」アッセイを実施した。これには6ウェル皿中における細胞の薄播き、その後の12〜14日間にわたる連続投薬が含まれた(相対的な細胞成長に依存する)。FBSを補給したDMEM中、6ウェル皿中で適切な細胞系(DLD1又はHT55)を500細胞/ウェルで播種した。終夜のインキュベート後、10%FBSを補給したDMEM中(DLD1細胞は0.5%FBSを補給したDMEM中で投薬)で、0.2〜1%の最終DMSO濃度(細胞系に依存)で10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.1μM、及び0μMの適切な推定上のTNKS阻害剤により処理した。投薬は、3連で実施した。化合物又はDMSOのみを含有している細胞培地を48時間毎に補給した。アッセイの終了には、トリクロロ酢酸(1mL、10%(v/v)、Sigma Aldrich社、カタログ番号T6399)による細胞の固定化、及び4℃で16時間のインキュベートが含まれた。次に、固定化細胞を水により洗浄して乾燥し、スルホロダミンB溶液(スルホロダミンB0.05%(w/v)、Sigma Aldrich社、カタログ番号S1402、酢酸1%(v/v)、Fisher Scientific社、カタログ番号A/0400/PB17))により室温で12時間染色した。次に、この染色を除去し、細胞を水性酢酸(1%v/v)により何度も洗浄し、乾燥した。
次に、コロニー形成の定量をTris-塩基(1mL、10mM、pH10)中に配合されたスルホロダミンBを溶解して、560nMで吸光度を測定することにより実施した。データはDMSO対照に対して正規化し、阻害剤用量の関数としての生存率として表した。GI50値を決定するために使用した用量応答曲線は対数変換し、Prism(GraphPad Software, Inc社)を使用して非線形回帰分析(可変勾配)により解析した。
生物データ
以下の化合物を、上記のTNKS1/PARP生化学アッセイにおいて試験した:
IQ-001、IQ-002-1、IQ-002-2、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-028-2、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-092、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-113、IQ-114、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-126、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-131、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-136、IQ-138、IQ-139、IQ-140、IQ-141、IQ-142、IQ-143、IQ-144、IQ-145、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-151、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-229、IQ-230、IQ-231、IQ-232、IQ-233、IQ-234、IQ-236。
本化合物はすべて、5μM未満のTNKS1 IC50を有する。
以下の化合物は、0.5μM未満のTNKS1 IC50を有する。
IQ-001、IQ-002-1、IQ-002-2、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-028-2、IQ-029、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-092、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-113、IQ-114、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-126、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-136、IQ-138、IQ-140、IQ-142、IQ-143、IQ-145、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-229、IQ-230、IQ-231、IQ-232、IQ-234、IQ-236。
以下の化合物は、0.05μM未満のTNKS1 IC50を有する。
IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-021、IQ-023、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-028-2、IQ-029、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-042、IQ-045、IQ-048、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-062、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-073、IQ-074、IQ-078、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-090、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-112、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-120、IQ-121、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-127、IQ-129、IQ-130、IQ-134、IQ-138、IQ-149、IQ-158、IQ-160、IQ-162、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-180、IQ-182、IQ-185、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-222、IQ-224、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-231。
以下の化合物は、0.02μM未満のTNKS1 IC50を有する。
IQ-001、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-008、IQ-011、IQ-014、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-025、IQ-028-1、IQ-029、IQ-032、IQ-034、IQ-038、IQ-048、IQ-051-1、IQ-054、IQ-055、IQ-062、IQ-082、IQ-086、IQ-088、IQ-093、IQ-097、IQ-099、IQ-100、IQ-102、IQ-104、IQ-107、IQ-109、IQ-115、IQ-117、IQ-118、IQ-120、IQ-123、IQ-125、IQ-130、IQ-162、IQ-167、IQ-168、IQ-170、IQ-172、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-180、IQ-182、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-204、IQ-205-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-219、IQ-222、IQ-227。
例えば、IQ-016は、0.012μMのTNKS1 IC50を有する。
以下の化合物を、上記のWntルシフェラーゼリポーターアッセイにおいて試験した:
IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-029、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-045、IQ-046、IQ-048、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-138、IQ-142、IQ-143、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-151、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-229、IQ-230、IQ-231、IQ-232、IQ-234、IQ-236。
本化合物はすべて、10μM未満のWnt IC50を有する。
以下の化合物は、5μM未満のWnt IC50を有する。
IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-029、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-045、IQ-046、IQ-048、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-138、IQ-142、IQ-143、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-151、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-230、IQ-231、IQ-232、IQ-234。
以下の化合物は、0.5μM未満のWnt IC50を有する。
IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-023、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-029、IQ-031、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-045、IQ-048、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-125、IQ-127、IQ-130、IQ-133、IQ-134、IQ-138、IQ-142、IQ-143、IQ-148、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-161、IQ-162、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-222、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-231、IQ-234。
以下の化合物は、0.05μM未満のWnt IC50を有する。
IQ-001、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-008、IQ-011、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-028-1、IQ-035、IQ-038、IQ-040、IQ-042、IQ-048、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-054、IQ-055、IQ-062、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-073、IQ-078、IQ-080、IQ-097、IQ-098、IQ-100、IQ-102、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-117、IQ-118、IQ-120、IQ-121、IQ-123、IQ-125、IQ-133、IQ-148、IQ-157、IQ-167、IQ-168、IQ-170、IQ-171、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-184、IQ-185、IQ-190、IQ-192、IQ-195、IQ-198、IQ-201、IQ-206、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-215、IQ-234。
例えば、IQ-016は、0.014μMのWnt IC50を有する。
以下の化合物を上記のウエスタンブロットアッセイを使用して検討し、Axin1を安定化すること、及びTNKSを安定化することが分かった:IQ-002-1、IQ-003、IQ-027、IQ-034、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-053、IQ-100、IQ-102、IQ-127、IQ-130、IQ-133。
以下の化合物を、上記の長期クローン原性アッセイにおいて試験した(DLD1細胞):
IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-011、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-021、IQ-023、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-032、IQ-034、IQ-038、IQ-040、IQ-042、IQ-043、IQ-048、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-053、IQ-054、IQ-057、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-086、IQ-088、IQ-090、IQ-091、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-118、IQ-121、IQ-123、IQ-125、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-149、IQ-161、IQ-162、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-231、IQ-234。
本化合物はすべて、10μM未満のクローン原性SF50(DLD1)を有する。
以下の化合物は、2μM未満のクローン原性SF50(DLD1)を有する。
IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-011、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-021、IQ-023、IQ-027、IQ-028-1、IQ-034、IQ-038、IQ-040、IQ-042、IQ-043、IQ-048、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-053、IQ-054、IQ-057、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-086、IQ-088、IQ-090、IQ-091、IQ-102、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-118、IQ-121、IQ-123、IQ-125、IQ-127、IQ-129、IQ-149、IQ-161、IQ-162、IQ-166、IQ-168、IQ-190。
以下の化合物は、0.5μM未満のクローン原性SF50(DLD1)を有する。
IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-011、IQ-016、IQ-018、IQ-027、IQ-028-1、IQ-040、IQ-042、IQ-051-2、IQ-053、IQ-065、IQ-067、IQ-073、IQ-075、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-088、IQ-090、IQ-091、IQ-104、IQ-105、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-118、IQ-123、IQ-125、IQ-161、IQ-162、IQ-166、IQ-168。
例えば、IQ-016は、0.291μMのクローン原性SF50(DLD1)を有する。
以下の化合物を、上記の長期クローン原性アッセイにおいて試験した(HT55細胞):
IQ-168、IQ-185、IQ-007、IQ-018、IQ-027、IQ-053、IQ-173、IQ-006、IQ-195、IQ-075、IQ-080、IQ-170、IQ-016、IQ-011、IQ-182、IQ-174、IQ-177、IQ-178、IQ-197、IQ-201、IQ-158、IQ-204、IQ-048、IQ-196、IQ-117、IQ-210、IQ-199、IQ-176、IQ-059、IQ-179、IQ-198、IQ-054、IQ-209、IQ-005、IQ-042、IQ-213、IQ-218、IQ-100、IQ-127、IQ-171、IQ-208、IQ-206、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-028-1。
本化合物はすべて、10μM未満のクローン原性SF50(HT55)を有する。
以下の化合物は、3μM未満のクローン原性SF50(HT55)を有する。
IQ-006、IQ-007、IQ-011、IQ-016、IQ-018、IQ-027、IQ-028-1、IQ-048、IQ-053、IQ-059、IQ-075、IQ-080、IQ-117、IQ-158、IQ-168、IQ-170、IQ-173、IQ-174、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-182、IQ-185、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-199、IQ-201、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-210。
以下の化合物は、1.5μM未満のクローン原性SF50(HT55)を有する。
IQ-006、IQ-007、IQ-011、IQ-016、IQ-018、IQ-027、IQ-028-1、IQ-053、IQ-075、IQ-080、IQ-168、IQ-170、IQ-173、IQ-185、IQ-195、IQ-205-1、IQ-207-1。
例えば、IQ-016は、1.235μMのクローン原性SF50(HT55)を有する。
-R5比較1番:
この比較により実証される通り、R5が-Me(-Hとの比較)として存在すると、Wnt IC50は約13分の1に低下した。
Figure 2015512885
-R5比較2番:
この比較により実証される通り、R5が-Me(-Hとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(約24分の1)した。
Figure 2015512885
-R5比較3番:
この比較により実証される通り、R5が-Me(-Hとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(約62分の1)した。
この比較により同様に実証される通り、R5が-Cl(-Hとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(約4分の1)した。
Figure 2015512885
-R5比較4番:
この比較によって実証される通り、R5が-Me(-Hとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(少なくとも9分の1)した。
Figure 2015512885
-R5比較5番:
この比較により実証される通り、R5が-Me(-Hとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(少なくとも60分の1)した。
Figure 2015512885
-R5比較6番:
この比較により実証される通り、R5が-Me(-OHとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(少なくとも14分の1)した。
Figure 2015512885
-R5比較7番:
この比較により実証される通り、R5が-Me(-OHとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(少なくとも36分の1)した。
この比較により同様に実証される通り、R7が-F(-Hとの比較)としてさらに変化すると、Wnt IC50はさらに低下(この場合、少なくとも60分の1)した。
Figure 2015512885
-L3P-R3N比較1番:
この比較により実証される通り、-L3P-R3NがN-(シクロプロピルメチル)-ピペラジノ-カルボニル(-OMeとの比較)として存在すると、Wnt IC50は低下(少なくとも約3分の1)した。
Figure 2015512885
上記は、本発明の原理、好ましい実施形態、及び操作方法を記載したものである。しかし、本発明は、議論した特定の実施形態に限定されるものと解釈すべきでない。代わりに、上記実施形態は、限定よりも例示と見なすべきである。当業者により、本発明の範囲から逸脱することなく、これらの実施形態に改変がなされてもよいことを理解すべきである。
本発明及び本発明が関係する最新技術をさらに十分に記載し、開示するために、多くの出版物を本明細書に引用する。これら参考文献に対する完全な引用は以下に提供するものである。これら各々の参考文献は本明細書に、個々の参考文献が各々、具体的に、且つ個々に参照によって援用されることが指摘されるのと同程度に、その全文が参照によって本開示に援用される。
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885
Figure 2015512885

Claims (137)

  1. 以下の式の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物:
    Figure 2015512885
     (式中、
    WはCRWであり、XはCRXであり、YはCRYであり、zはCRZである(「フェニル」);又は
    WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、zはCRZである(「ピリド-2-イル」);又は
    WはCRWであり、XはNであり、YはCRYであり、zはCRZである(「ピリド-3-イル」);又は
    WはNであり、XはCRXであり、YはCRYであり、zはNである(「ピリミジン-2-イル」);又は
    WはCRWであり、XはNであり、YはNであり、zはCRZである(「ピリミジン-5-イル」);又は
    WはNであり、XはCRXであり、YはNであり、zはCRZである(「ピラジン-2-イル」);又は
    WはNであり、XはNであり、YはCRYであり、zはCRZであり(「ピリダジン-3-イル」);
    -RWは、独立して-H又は-RWWであり;
    -RXは、独立して-H又は-RXXであり;
    -RYは、独立して-H又は-RYYであり;
    -RZは、独立して-H又は-RZZであり;
    -RWWは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
    -RXXは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
    -RYYは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり;
    -RZZは、独立して-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、又は-OCF3であり、
    -X1の各々は、独立して-F、-Cl、-Br、又は-Iであり;
    -R1の各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -L3P-は、独立して単共有結合又は-L3PL-であり、
    -L3PL-は、独立して-L3PR1-、-C(=O)-、-L3PR2-C(=O)-、-S(=O)2-、-L3PR3-S(=O)2-、又は-O-L3PR4-であり;
    -L3PR1-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
    -L3PR2-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
    -L3PR3-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
    -L3PR4-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
    -R3Nは、独立して-NH2、-NHRA、-NRARB、又は-NRCRDであり;
    -RAの各々は、独立して:
    -RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、又は-LA-RA5であり;
    -RA1の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり、
    1つ以上の基-RS1により、置換されていてもよく;
    -RA2の各々は、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
    1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく;
    -RA3の各々は、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、
    炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく;及び
    存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよく;
    -RA4の各々は、独立してフェニル又はナフチルであり、
    1つ以上の基-RS3Cにより、置換されていてもよく;
    -RA5の各々は、C5〜10ヘテロアリールであり、
    炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、置換されていてもよく;及び
    存在する場合、二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよく;
    -LA-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
    -RS1の各々は、独立して:
    -F、-Cl、-Br、-I、
    -OH、-ORTT、
    -OCF3、
    -NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
    -C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
    -C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
    -NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
    -NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
    -NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
    -NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
    -OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
    -C(=O)RTT、
    -S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
    -NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
    -S(=O)2RTT、
    -CN、-NO2、-SRTT、又は=O
    であり、
    -RS2Cの各々は、独立して:
    -RTT、
    -F、-Cl、-Br、-I、
    -OH、-ORTT、
    -LT-OH、-LT-ORTT、
    -CF3、-OCF3、
    -NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
    -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
    -C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
    -C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
    -NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
    -NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
    -NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
    -NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
    -OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
    -C(=O)RTT、
    -S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
    -NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
    -S(=O)2RTT、
    -CN、-NO2、-SRTT、又は=O
    であり、
    -RS3Cの各々は、独立して:
    -RTT、
    -F、-Cl、-Br、-I、
    -OH、-ORTT、
    -LT-OH、-LT-ORTT、
    -CF3、-OCF3、
    -NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
    -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
    -C(=O)OH、-C(=O)ORTT、-OC(=O)RTT、
    -C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、
    -NHC(=O)RTT、-NRTNC(=O)RTT、
    -NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRTT、-NHC(=O)NRTT 2、-NHC(=O)RTM、
    -NRTNC(=O)NH2、-NRTNC(=O)NHRTT、-NRTNC(=O)NRTT 2、-NRTNC(=O)RTM、
    -NHC(=O)ORTT、-NRTNC(=O)ORTT、
    -OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRTT、-OC(=O)NRTT 2、-OC(=O)RTM、
    -C(=O)RTT、
    -S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRTT、-S(=O)2NRTT 2、-S(=O)2RTM、
    -NHS(=O)2RTT、-NRTNS(=O)2RTT、
    -S(=O)2RTT、
    -CN、-NO2、又は-SRTT
    であり、
    さらに、存在する場合、2つの隣接する基-RS3Cは、一緒になって、以下を形成してもよく:
    -O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-;
    -RSNの各々は、独立して:
    -RTT、
    -LT-OH、-LT-ORTT、
    -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
    -C(=O)RTT、
    -C(=O)ORTT、
    -C(=O)NH2、-C(=O)NHRTT、-C(=O)NRTT 2、-C(=O)RTM、又は
    -S(=O)2RTT
    であり、
    -LT-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
    -RTTの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORTTTにより、置換されていてもよく、-RTTTは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -RTNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -RTMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであって、
    炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RTMM、-C(=O)RTMM、-S(=O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM 2、-OH、及び-ORTMM;及び
    存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RTMM、-C(=O)RTMM、-C(=O)ORTMM、及び-S(=O)2RTMM;
    -RTMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
    -RBは、独立して-RB1、-RB2、又は-LB-RB2であり;
    -RB1は、直鎖又は分岐の飽和C1〜6アルキルであり、-OH又は-ORBBにより、置換されていてもよく、-RBBは直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -RB2は、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
    -LB-は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
    -NRCRDは、独立して-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、又は-NRC5RD5であり;
    -NRC1RD1は、4〜8個の環原子を有する単環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
    前記単環式非芳香族ヘテロシクリル基は、
    炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
    -NRC2RD2は、7〜12個の環原子を有する縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
    前記縮合二環式非芳香族ヘテロシクリル基は:
    炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
    -NRC3RD3は、7〜11個の環原子を有する架橋非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
    前記架橋非芳香族ヘテロシクリル基は、
    炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
    -NRC4RD4は、6〜12個の環原子を有するスピロ非芳香族ヘテロシクリル基であり、前記環原子の正確に1個が環ヘテロ原子であり、Nであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、両方ともNであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びOであるか、又は前記環原子の正確に2個が環ヘテロ原子であり、N及びSであるか、又は前記環原子の正確に3個が環ヘテロ原子であり、それらの1個がNであり、その他の2個の各々が独立してN、O又はSであり、前記SはS(=O)又はS(=O)2の形態であってもよく;
    前記スピロ非芳香族ヘテロシクリル基は、
    炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよく;
    -RNCの各々は、独立して:
    -RQQ、
    -F、-Cl、-Br、-I、
    -OH、-ORQQ、
    -LQ-OH、-LQ-ORQQ、
    -CF3、-OCF3、
    -NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、
    -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
    -C(=O)OH、-C(=O)ORQQ、-OC(=O)RQQ、
    -C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、-C(=O)RQM、
    -NHC(=O)RQQ、-NRQNC(=O)RQQ、
    -NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRQQ、-NHC(=O)NRQQ 2、-NHC(=O)RQM、
    -NRQNC(=O)NH2、-NRQNC(=O)NHRQQ、
    -NRQNC(=O)NRQQ 2、-NRQNC(=O)RQM、
    -NHC(=O)ORQQ、-NRQNC(=O)ORQQ、
    -OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRQQ、-OC(=O)NRQQ 2、-OC(=O)RQM、
    -C(=O)RQQ、
    -S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRQQ、-S(=O)2NRQQ 2、-S(=O)2RQM、
    -NHS(=O)2RQQ、-NRQNS(=O)2RQQ、
    -S(=O)2RQQ、
    -CN、-NO2、-SRQQ、又は=O
    であり、
    -RNNの各々は、独立して:
    -RQQ、
    -LQ-OH、-LQ-ORQQ、
    -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
    -C(=O)RQQ、
    -C(=O)ORQQ、
    -C(=O)NH2、-C(=O)NHRQQ、-C(=O)NRQQ 2、-C(=O)RQM、又は
    -S(=O)2RQQ
    であり、
    -LQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
    -RQQの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORQQQにより、置換されていてもよく、前記フェニル及びベンジルは、-RQQQにより、置換されていてもよく、-RQQQの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -RQNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -RQMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
    炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RQMM、-C(=O)RQMM、-S(=O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM 2、-OH、及び-ORQMM;及び
    存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RQMM、-C(=O)RQMM、-C(=O)ORQMM、及び-S(=O)2RQMM;
    -RQMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
    -NRC5RD5は、独立して:1H-ピロール-1-イル;2H-イソインドール-2-イル;1H-インドール-1-イル;1H-ピラゾール-1-イル;1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;1H-イミダゾール-1-イル;2H-インダゾール-2-イル;1H-インダゾール-1-イル;4H-[1,2,4]トリアゾール-4-イル;1H-[1,2,3]トリアゾール-1-イル;1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル;1H-ベンゾトリアゾール-1-イル;又は1H-テトラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよく;
    -RHの各々は、独立して:
    -RHH、
    -F、-Cl、-Br、-I、
    -OH、-ORHH、
    -LH-OH、-LH-ORHH、
    -CF3、-OCF3、
    -NH2、-NHRHH、-NRHH 2、-RHM、
    -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH 2、-LH-RHM、
    -C(=O)OH、-C(=O)ORHH、-OC(=O)RHH、
    -C(=O)NH2、-C(=O)NHRHH、-C(=O)NRHH 2、-C(=O)RHM、
    -NHC(=O)RHH、-NRHNC(=O)RHH、
    -NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRHH、-NHC(=O)NRHH 2、-NHC(=O)RHM、
    -NRHNC(=O)NH2、-NRHNC(=O)NHRHH、-NRHNC(=O)NRHH 2、-NRHNC(=O)RHM、
    -NHC(=O)ORHH、-NRHNC(=O)ORHH、
    -OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRHH、-OC(=O)NRHH 2、-OC(=O)RHM、
    -C(=O)RHH、
    -S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRHH、-S(=O)2NRHH 2、-S(=O)2RHM、
    -NHS(=O)2RHH、-NRHNS(=O)2RHH、
    -S(=O)2RHH、
    -CN、-NO2、又は-SRHH
    であり、
    -LH-の各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキレンであり;
    -RHHの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;前記直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルは、-OH又は-ORHHHにより、置換されていてもよく、-RHHHは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -RHNの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -RHMの各々は、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ、又はジアゼパノであり、
    炭素上で、1つ以上の以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RHMM、-C(=O)RHMM、-S(=O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM 2、-OH、及び-ORHMM;及び
    存在する場合、二級窒素上で、以下から選択される基により、置換されていてもよく:-RHMM、-C(=O)RHMM、-C(=O)ORHMM、及び-S(=O)2RHMM;
    -RHMMの各々は、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、飽和C3〜6シクロアルキル-メチル、フェニル、又はベンジルであり;
    -R5は、独立して-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、又は-R5Eであり;
    -R5Aは、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -R5Bは、飽和C3〜6シクロアルキルであり;
    -R5Cは、独立して-F、-Cl、-Br、又は-Iであり;
    -R5Dは、-CF3であり;
    -R5Eは、独立して、1つ以上の基-REEにより置換されていてもよい-C≡CH又はC3〜6アルキニルであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々は、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり;
    -R4は-Hであり;
    -R6は、独立して-H又は-Fであり;
    -R7は、独立して-H又は-Fであり;
    -R8は、独立して-H又は-Fである)。
  2. WがCRWであり、XがCRXであり、YがCRYであり、zがCRZである(「フェニル」)、請求項1に記載の化合物。
  3. WがCRWであり、XがNであり、YがCRYであり、zがCRZである(「ピリド-3-イル」)、請求項1に記載の化合物。
  4. WがCRWであり、XがNであり、YがNであり、zがCRZである(「ピリミジン-5-イル」)、請求項1に記載の化合物。
  5. -RWが、存在する場合、-Hである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. -RWが、存在する場合、-RWWである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  7. -RXが、存在する場合、-Hである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. -RXが、存在する場合、-RXXである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  9. -RYが、存在する場合、-Hである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. -RYが、存在する場合、-RYYである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  11. -RZが、存在する場合、-Hである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. -RZが、存在する場合、-RZZである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  13. -RWWが、存在する場合、独立して-X1である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. -RXXが、存在する場合、独立して-X1である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. -RYYが、存在する場合、独立して-X1である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. -RZZが、存在する場合、独立して-X1である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. -X1の各々が、存在する場合、独立して-F、-Cl、又は-Brである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. -X1の各々が、存在する場合、-Fである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  19. -L3P-が、単共有結合である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. -L3P-が、-L3PL-である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  21. -L3PL-が、存在する場合、-L3PR1-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  22. -L3PL-が、存在する場合、-C(=O)-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  23. -L3PL-が、存在する場合、-L3PR2-C(=O)-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  24. -L3PL-が、存在する場合、-S(=O)2-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  25. -L3PL-が、存在する場合、-L3PR3-S(=O)2-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  26. -L3PL-が、存在する場合、-O-L3PR4-である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  27. -L3PR1-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
  28. -L3PR1-の各々が、存在する場合、-CH2-である、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
  29. -L3PR1-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
  30. -L3PR2-の各々が、存在する場合、独立して-CH2-、-CH(Me)-、又は-C(Me)2-である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  31. -L3PR2-の各々が、存在する場合、-CH2-である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  32. -L3PR4-の各々が、存在する場合、-CH2CH2-である、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
  33. -R3Nが、-NH2である、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
  34. -R3Nが、-NHRAである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
  35. -R3Nが、-NRARBである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
  36. -R3Nが、-NRCRDである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
  37. -RAの各々が、存在する場合、独立して-RA1、-RA3、又は-LA-RA3である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
  38. -RAの各々が、存在する場合、-LA-RA5である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
  39. -RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、1つ以上の基-RS1により、置換されていてもよい、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
  40. -RA1の各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルであり、-OH及び-ORTTから選択される1つ以上の基により、置換されていてもよい、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
  41. -RA1の各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
  42. -RA3の各々が、存在する場合、テトラヒドロピラニルであり、炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよい、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。
  43. -RA3の各々が、存在する場合、ピペリジニルであり、
    炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく、及び
    二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよい、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。
  44. -RA3の各々が、存在する場合、ピロリジニルであり、
    炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく、及び
    二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよい、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。
  45. -RA3の各々が、存在する場合、アゼチジニルであり、
    炭素上で、1つ以上の基-RS2Cにより、置換されていてもよく、及び
    二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよい、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。
  46. -RA5の各々が、存在する場合、イミダゾリルであり、
    炭素上で、1つ以上の基-RS3Cにより、置換されていてもよく、及び
    二級窒素上で、基-RSNにより、置換されていてもよい、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物。
  47. -LA-の各々が、存在する場合、-CH2-である、請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物。
  48. -RS1の各々が、存在する場合、独立して-OH又は-ORTTである、請求項1から47のいずれか一項に記載の化合物。
  49. -RSNの各々が、存在する場合、独立して
    -RTT、
    -C(=O)RTT、又は
    -C(=O)ORTT
    である、請求項1から48のいずれか一項に記載の化合物。
  50. -RTTの各々が、存在する場合、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
  51. -RTTの各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
  52. -RBが、存在する場合、-RB1である、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物。
  53. -RBが、存在する場合、-RB2である、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物。
  54. -RB1が、存在する場合、独立して、-Me;又は-OH若しくは-ORBBにより、置換されていてもよいEtであり、-RBBが直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物。
  55. -RB1が、存在する場合、独立して-Me、-Et、-CH2CH2OH、又は-CH2CH2OMeである、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物。
  56. -RB1が、存在する場合、-Meである、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物。
  57. -RB2が、存在する場合、シクロプロピルである、請求項1から56のいずれか一項に記載の化合物。
  58. -NRCRDが、存在する場合、-NRC1RD1である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
  59. -NRCRDが、存在する場合、-NRC2RD2である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
  60. -NRCRDが、存在する場合、-NRC3RD3である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
  61. -NRCRDが、存在する場合、-NRC4RD4である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
  62. -NRCRDが、存在する場合、-NRC5RD5である、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。
  63. -NRC1RD1が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
    Figure 2015512885
     炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよい、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物。
  64. -NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり、
    Figure 2015512885
     炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよい、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物。
  65. -NRC1RD1が、存在する場合、以下の基であり、
    Figure 2015512885
     炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよい、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物。
  66. -NRC2RD2が、存在する場合、以下の基であり、
    Figure 2015512885
     炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよい、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
  67. -NRC2RD2が、存在する場合、以下の基であり:
    Figure 2015512885
     炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよい、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
  68. -NRC3RD3が、存在する場合、以下の基から独立して選択され、
    Figure 2015512885
     炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    存在する場合、二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよい、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物。
  69. -NRC3RD3が、存在する場合、以下の基であり:
    Figure 2015512885
     炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよい、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物。
  70. -NRC4RD4が、存在する場合、以下の基であり:
    Figure 2015512885
     炭素上で、1つ以上の基-RNCにより、置換されていてもよく;及び
    二級窒素上で、基-RNNにより、置換されていてもよい、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物。
  71. -RNCの各々が、存在する場合、独立して
    -RQQ、
    -OH、-ORQQ、
    -NH2、-NHRQQ、-NRQQ 2、-RQM、又は
    =O
    である、請求項1から70のいずれか一項に記載の化合物。
  72. -RNNの各々が、存在する場合、独立して
    -RQQ、
    -LQ-OH、-LQ-ORQQ、
    -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ 2、-LQ-RQM、
    -C(=O)RQQ、又は
    -C(=O)ORQQ
    である、請求項1から71のいずれか一項に記載の化合物。
  73. -RNNの各々が、存在する場合、独立して-RQQ、-LQ-OH、又は-LQ-ORQQである、請求項1から71のいずれか一項に記載の化合物。
  74. -RNNの各々が、存在する場合、独立して-RQQである、請求項1から71のいずれか一項に記載の化合物。
  75. -RNNの各々が、存在する場合、独立して-LQ-OHである、請求項1から71のいずれか一項に記載の化合物。
  76. -RQQの各々が、存在する場合、独立して直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、又は飽和C3〜6シクロアルキル-メチルである、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物。
  77. -RQQの各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物。
  78. -RQQの各々が、存在する場合、シクロプロピルである、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物。
  79. -RQQの各々が、存在する場合、シクロプロピル-メチルである、請求項1から75のいずれか一項に記載の化合物。
  80. -NRC5RD5が、1H-ピロール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
  81. -NRC5RD5が、存在する場合、1H-ピラゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
  82. -NRC5RD5が、存在する場合、1H-イミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
  83. -NRC5RD5が、存在する場合、1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
  84. -NRC5RD5が、存在する場合、1H-ベンゾイミダゾール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
  85. -NRC5RD5が、存在する場合、1H-インドール-1-イルであり;1つ以上の基-RHにより、置換されていてもよい、請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物。
  86. -RHの各々が、存在する場合、独立して-RHHである、請求項1から85のいずれか一項に記載の化合物。
  87. -RHHの各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から86のいずれか一項に記載の化合物。
  88. -R5が、-R5Aである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
  89. -R5が、-R5Bである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
  90. -R5が、-R5Cである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
  91. -R5が、-R5Dである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
  92. -R5が、-R5Eである、請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物。
  93. -R5Aが、存在する場合、-Meである、請求項1から92のいずれか一項に記載の化合物。
  94. -R5Aが、存在する場合、シクロプロピルである、請求項1から92のいずれか一項に記載の化合物。
  95. -R5Cが、存在する場合、-Fである、請求項1から94のいずれか一項に記載の化合物。
  96. -R5Cが、存在する場合、-Clである、請求項1から94のいずれか一項に記載の化合物。
  97. -R5Cが、存在する場合、-Brである、請求項1から94のいずれか一項に記載の化合物。
  98. -R5Eが、存在する場合、-C≡CHである、請求項1から97のいずれか一項に記載の化合物。
  99. -R5Eが、存在する場合、1つ以上の基-REEにより、置換されていてもよい、C3〜4アルキニルであり;-REEの各々は、-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、及び-NREEE 2から独立して選択され、-REEEの各々が、直鎖又は分岐の飽和C1〜4アルキルである、請求項1から97のいずれか一項に記載の化合物。
  100. -REEEの各々が、存在する場合、-Meである、請求項1から99のいずれか一項に記載の化合物。
  101. -R6が、-Hである、請求項1から100のいずれか一項に記載の化合物。
  102. -R6が、-Fである、請求項1から100のいずれか一項に記載の化合物。
  103. -R7が、-Hである、請求項1から102のいずれか一項に記載の化合物。
  104. -R7が、-Fである、請求項1から102のいずれか一項に記載の化合物。
  105. -R8が、-Hである、請求項1から104のいずれか一項に記載の化合物。
  106. -R8が、-Fである、請求項1から104のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 以下の式の化合物:IQ-001〜IQ-238、並びにその薬学的に許容される塩、N-オキシド、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  108. 請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
  109. 請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
  110. 有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるPARP機能を阻害する方法。
  111. 有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるTNKS1及び/又はTNKS2の機能を阻害する方法。
  112. 有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物に細胞を接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボで細胞におけるWntシグナル伝達を阻害する方法。
  113. 治療によるヒト又は動物の身体の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
  114. PARPの阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
  115. TNKS1及び/又はTNKS2の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
  116. Wntシグナル伝達の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
  117. 増殖状態の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
  118. がんの処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
  119. 頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
  120. 多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
  121. アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常の処置方法において使用するための、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物。
  122. PARPの阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  123. TNKS1及び/又はTNKS2の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  124. Wntシグナル伝達の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  125. 増殖状態を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  126. がんを処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  127. 頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  128. 多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  129. アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常を処置するための医薬の製造における、請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  130. 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、PARPの阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法。
  131. 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、TNKS1及び/又はTNKS2の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法。
  132. 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、Wntシグナル伝達の阻害により改善されるヒト又は動物の身体の障害を処置する方法。
  133. 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、増殖状態を処置する方法。
  134. 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、がんを処置する方法。
  135. 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、頭部がん及び頚部がん;神経系がん;肺/縦隔がん;乳がん;食道がん;胃がん;肝臓がん;胆管がん;膵臓がん;小腸がん;大腸がん;婦人科がん;尿生殖器がん;甲状腺がん;副腎がん;皮膚がん;骨肉腫;軟部組織肉腫;小児悪性腫瘍;ホジキン病;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;白血病;又は未知の原発部位からの転移を処置する方法。
  136. 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、多発性硬化症(MS)などの神経変性障害;脱髄に関連する神経障害;新生児低酸素性虚血性脳症(HIE);新生児脳室周囲白質軟化症(PVL);心筋梗塞などの心臓関連病変;心臓損傷(例えば、心臓損傷の修復);単純ヘルペスウイルス(HSV)に関連する病変などの感染症;エプスタイン-バールウイルス(EBV)に関連する病変;糖尿病(2型糖尿病など)などのグルコース取込みに機能障害がある代謝性疾患などの代謝性疾患;又は線維症(例えば、肺線維症)を処置する方法。
  137. 治療有効量の請求項1から107のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与するステップを含む、アルツハイマー病;遅発型アルツハイマー病;デュプュイトラン皮膚病;歯形成不全症;目の脈管異常;骨粗鬆症偽性神経膠腫症候群(OPPG);滲出性硝子体網膜症;家族性滲出性硝子体網膜症;網膜の血管新生;統合失調症;骨粗鬆症;皮膚形成不全;XX性転換;ミューラー管退縮及び男性化;SERKAL症候群;爪甲欠損症;爪形成不全症;硬結性骨化症;ファンブッヘム病;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成不全;2型糖尿病;肥満症;早期発症型肥満症;HIV関連腎症などの腎症;早期冠動脈疾患;骨密度異常;テトラ-アメリア症候群;裂手/足変形;尾部重複体;フールマン症候群;歯-爪-皮膚形成異常;骨格形成異常;巣状皮膚形成不全;常染色体劣性爪甲欠損症;又は神経管異常を処置する方法。
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