JP2010090078A

JP2010090078A - 三環性ヘテロアリール誘導体

Info

Publication number: JP2010090078A
Application number: JP2008263475A
Authority: JP
Inventors: Kazuyuki Sugita; 和幸杉田; Masahiro Ota; 雅浩太田
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2008-10-10
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2010-04-22

Abstract

【課題】スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、かつ毒性が低く、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療薬等の医薬として有用な化合物の提供。
【解決手段】（１）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（２）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッドなどの特定化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、三環性ヘテロアリール誘導体に関する。

本邦においては、近年、食生活の欧米化や高年齢層の増加に伴い、動脈硬化症、これを原因とする虚血性心疾患および虚血性脳疾患の発生が増えている。動脈硬化症における最大の危険因子として、高コレステロール血症が挙げられるが、これに対する治療としては血中のコレステロールを低下させる薬物の投与が有効である。コレステロールの低下においては、ユビキノン、ドリコール等の生体必須成分の生合成を損なうことなくコレステロールの生合成を抑えることが好ましく、コレステロール生合成経路において、ファルネシルピロリン酸より下流の酵素を標的とするのがよい。したがって、ステロールの生合成に関る初発酵素であるスクアレン合成酵素を阻害することが好ましく、スクアレン合成酵素を阻害する化合物としては、特許文献１〜４等に記載の化合物が知られている。しかし、これら特許文献に記載の化合物は、阻害作用の面からも毒性の面からも十分満足な化合物とは言い難い。
国際公開パンフレット２００５／０１２２７２特開平２００５−６８１３８号公報国際公開パンフレット２００５／０６８４７２国際公開パンフレット２００７／０５５０９３

本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用で、かつ毒性の軽減された化合物を提供するものである。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が、in vitro及びin vivoのいずれにおいても優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療薬として有用である上、精巣毒性の軽減が期待される化合物であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の１〜５を提供するものである。
１．次の（１）〜（２２）から選ばれる化合物またはその薬理学上許容される塩。
（１）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（２）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（３）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（４）｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド

（５）｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド

（６）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

（７）［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド

（８）［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド

（９）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（１０）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

（１１）｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド

（１２）［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド

（１３）［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（１４）（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

（１５）［（４Ｒ，６Ｓ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（１６）［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（１７）（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

（１８）［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（１９）［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（２０）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

（２１）［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

（２２）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

２．前記１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬。
３．高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療薬である前記２に記載の医薬。
４．高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療薬のための前記１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
５．前記１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療方法。

後記実施例から明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防または治療用の医薬として有用である。

本発明の化合物は、上記（１）〜（２２）から選ばれる化合物またはその薬理学上許容される塩である。

本発明の化合物の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などの薬理学的に許容される塩を挙げることができる。

本発明の化合物またはその薬理学上許容される塩は、水和物または種々の溶媒和物として存在する場合もあり、本発明はこれらも包含する。

本発明の化合物は、後述の実施例に従って製造することができる。

後記の試験例に示したように、本発明の化合物は、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏでスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドロームなどの予防または治療薬等の医薬として有用である。すなわち、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、血栓症、高血圧症、骨粗しょう症、糖尿病、糖尿病合併症、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいはステント留置後の再狭窄、腎炎、腎症などの予防または治療薬等の医薬として有用である。

本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を医薬として使用する場合、患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、薬物の種類、薬物の投与量、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。通常、成人一日当たり０．１ｍｇ〜１ｇであり、０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましいが、これに限定されるべきものではない。一日の投与量は、一日１回、または２〜４回程度に分割して投与してもよい。

本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、薬学的に許容される担体を加え、公知の方法により製剤化することができる。経口投与製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等の剤形を挙げることができ、非経口投与製剤としては、注射剤、座剤等の剤形を挙げることができる。また、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、流動化剤等を挙げることができる。

また、本発明の化合物は、アトルバスチンカルシウム水和物、イコサペント酸エチル、エラスターゼ、ガンマ−オリザノール、クリノフィブラート、クロフィブラート、コレスチミド、コレスチラミン、シンバスタチン、ソイステロール、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、ニコモール、ニセリトロール、ピタバスタチンカルシウム、フェノフィブラート、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート、ポリエンホスファチジルコリン、酪酸リボフラビン、ロスバスタチンカルシウム等の高脂血症用剤、アゼルニジピン、アテノロール、塩酸アモスラロール、アラセプリル、アラニジピン、塩酸イミダプリル、インダバミド、ウラジピル、エジドライ、マレイン酸エナラプリル、塩酸エホニジピン、オルメサルタンメドキソミル、カドララジン、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、カンデサルタンシレキセチル、塩酸キナプリル、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸クロニジン、シラザプリル、シルニジピン、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、テルミサルタン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸トドララジン、トランドラプリル、トリパミド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニプラジロール、ニルバジピン、バルサルタン、塩酸パルニジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ピンドロール、フェロジピン、ブドララジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブニトロロール、塩酸プラゾシン、フロセミド、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベバントロール、ペリンドプリルエルブミン、硫酸ペンブトロール、マロン酸ブピンドロール、塩酸マニジピン、メチクラン、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、リシノプリル、ロサルタンカリウム等の血圧降下剤、アカルボース、アセトヘキサミド、グリクラジド、グリブゾール、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、ナテグリニド、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボース、ミチグリニドカルシウム水和物、塩酸メトホルミン等の糖尿病用剤、アスピリン、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、硫酸クロピドグレル等の抗血小板剤などから選ばれる１種または２種以上の薬物と併用または合剤としてもよい。

以下に、実施例を示して本発明を説明する。

以下、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いて日本電子ＪＮＭ−ＥＸ−４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。本明細書中にける室温（常温）とは約２０℃から３０℃の温度を表す。

実施例１
［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）２−ブロモ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド

２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（７．９ｇ）およびヨードエタン（３．５ｇ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５)にて精製し、標記化合物（３．３７g）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.49-1.54(3H,m),4.12-4.19(2H,m),7.09-7.15(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.49-7.54(1H,m),10.44-10.46(1H,m).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニル｝カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロフェニル）カルバメート（３．３７ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（１モル溶液、３１ｍｌ）を滴下した。徐々に−２５℃まで１時間かけて昇温した後、−７８℃にて２−ブロモ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（３．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に昇温し、０℃にて３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、標記化合物（２．５１ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:478(M⁺+Na).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.48(3H,t,J=7.0Hz),1.51(9H,s),3.30(1H,brs),4.09-4.16(2H,m),6.19(1H,d,J=4.1Hz),6.87-6.92(2H,m),7.14(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),7.24(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.40(1H,s),7.71(1H,d,J=8.7Hz).

（３）（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）｛５−クロロ−２−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニル｝カルバメート（２．５１ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を氷水浴下、５規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）メタノールを得た。（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）メタノールを酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）および酢酸（３．３ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３１０ｍｇ）を加えて、２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（３．１７g）を得た。
（４）エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）｛５−クロロ−２−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール（３．１７ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（１．５７ｇ）および塩化フマル酸モノエチルエステル（１．５５ｇ）を加え、室温にて1.5時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製して、標記化合物（２．５５ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:632(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.45(3H,t,J=6.9Hz),2.81(1H,dd,J=16.5,6.0Hz),3.10(1H,dd,J=16.5,7.8Hz),3.62(3H,s),3.76(3H,s),4.06-4.19(4H,m),4.46(1H,dd,J=7.8,6.0Hz),4.90(1H,d,J=14.7Hz),5.46(1H,d,J=14.7Hz),5.86(1H,s),6.33(1H,d,J=2.3Hz),6.38-6.42(2H,m),6.89(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),7.22-7.25(1H,m),7.30-7.40(4H,m).
（５）エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（２．５５ｇ）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、シアン化亜鉛（ＩＩ）（９５１ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９５５ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃にて一晩攪拌した。ろ過後、反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（５８８ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:579(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.50(3H,t,J=6.9Hz),2.82(1H,dd,J=16.5,5.5Hz),3.12(1H,dd,J=16.5,8.3Hz),3.74(3H,s),3.79(3H,s),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.19(2H,q,J=6.9Hz),4.59(1H,dd,J=8.3,5.5Hz),5.08(1H,d,J=15.6Hz),5.19(1H,d,J=15.6Hz),5.97(1H,s),6.44(2H,d,J=2.8Hz),6.47(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.00(1H,s),7.19-7.31(4H,m),7.59(1H,t,J=8.3Hz).
（６）エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５８６ｍｇ）をアセトン（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（１．６６４ｇ）の水溶液（５ｍｌ）を加え室温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、2回水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）で精製し、標題化合物（３２１ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:429(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.50(3H,t,J=7.1Hz),2.81(1H,dd,J=16.5,6.4Hz),3.04(1H,dd,J=16.5,6.9Hz),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.20(2H,q,J=7.0Hz),4.62(1H,t,J=6.6Hz),6.16(1H,s),6.54(1H,d,J=2.3Hz),6.99-7.05(2H,m),7.21-7.24(1H,m),7.35(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.57(1H,s),7.61(1H,t,J=8.3Hz).
（７）エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（３１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１２８ｍｇ）および五硫化二リン（３３１ｍｇ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。さらに、炭酸水素ナトリウム（６２ｍｇ）および五硫化二リン（１６６ｍｇ）を加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（３１５ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:445(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.50(3H,t,J=7.0Hz),2.98(1H,dd,J=16.5,6.4Hz),3.26(1H,dd,J=16.7,6.6Hz),4.09-4.24(4H,m),4.70(1H,t,J=6.4Hz),6.08(1H,s),6.51(1H,d,J=2.3Hz),7.01(1H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),7.25-7.28(1H,m),7.39(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.62(1H,t,J=8.3Hz),9.55(1H,s).
（８）エチル［（トランス）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（３１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物（０．１１ｍｌ）を加え30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体を得た。ヒドラゾン体をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ）を加えて、３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ）を加えて、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（３１２ｍｇ）を得た。
（９）光学分割
エチル［（トランス）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３１２ｍｇ）をCHIRALCEL OD（イソプロパノール：ヘキサン＝２：８）にて光学分割して、エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１４３ｍｇ，光学活性体A）およびエチル［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１５８ｍｇ，光学活性体B）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
保持時間：光学活性体A（３２−４４ｍｉｎ）
光学活性体B（４６−６０ｍｉｎ）
エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

MS(ESI)m/z:521(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.48(3H,t,J=7.1Hz),3.26(1H,dd,J=16.7,7.1Hz),3.51(1H,dd,J=17.0,6.4Hz),4.15-4.23(4H,m),4.97(1H,t,J=6.6Hz),5.57(1H,s),6.70(1H,d,J=1.8Hz),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.55-7.61(2H,m),7.64(1H,t,J=8.3Hz).
（１０）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１４１ｍｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）を加え、５５℃にて一晩攪拌した。放冷後、水を加え、塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。残渣をシリカゲルカラム（メタノール：クロロホルム＝３：９７から５：９５）にて精製し、標題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:493(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.48(3H,t,J=7.1Hz),3.34(1H,dd,J=17.1,6.9Hz),3.57(1H,dd,J=17.1,6.6Hz),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.95(1H,t,J=6.9Hz),5.57(1H,s),6.71(1H,d,J=1.8Hz),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,d,J=7.3Hz),7.55-7.61(2H,m),7.64(1H,t,J=8.3Hz).
元素分析値C22H16ClF3N4O4・0.25H2Oとして
計算値:C,53.13;H,3.34;N,11.26.
実測値:C,53.01;H,3.37;N,11.03.
実施例２
［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニル｝カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロフェニル）カルバメート（３．８４ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（１モル溶液、３２．２ｍｌ）を滴下した。徐々に−２５℃まで１時間かけて昇温した後、−７８℃以下にて２−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、標記化合物（４．８１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.31(1H,s),3.92(3H,s),6.19(1H,d,J=3.9Hz),6.89(1H,d,J=2.5Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.24(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.33-7.39(2H,m),7.69(1H,d,J=8.8Hz).
（２）（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−クロロフェニル｝カルバメート（４．８１ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）及び濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応液を氷水浴下、５規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノールを得た。粗製の（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノールを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．９８ｇ）及び酢酸（３ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６１５ｍｇ）を加えて、２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４から１：３）にて精製し、標記化合物（４．４０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.52(1H,brs),3.79(6H,s),3.93(3H,s),4.27(2H,s),4.88(1H,brs),6.16(1H,s),6.40(1H,d,J=8.3Hz),6.45(1H,s),6.65(1H,d,J=8.6Hz),6.83(1H,s),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.08-7.10(3H,m),7.32(1H,t,J=8.0Hz).
（３）エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝メタノール（４．４０ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（２．２５ｇ）及び塩化フマル酸モノエチルエステル（１．７７ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．８ｍｌ）を加え、７０℃にて２．５時間攪拌した。放冷後、氷水浴下、２時間攪拌して不溶物を濾取した。イソプロピルアルコールにて洗浄後、６０℃にて真空乾燥して、標題化合物（４．８２ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:620(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.81(1H,dd,J=16.5,6.0Hz),3.11(1H,dd,J=16.5,7.6Hz),3.61(3H,s),3.75(3H,s),3.89(3H,s),4.11-4.20(2H,m),4.46(1H,dd,J=7.6,6.0Hz),4.89(1H,d,J=14.9Hz),5.47(1H,d,J=14.9Hz),5.85(1H,s),6.32(1H,d,J=2.4Hz),6.37-6.42(2H,m),6.91(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),7.25-7.41(5H,m).
（４）エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．０ｇ）をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解し、シアン化亜鉛（ＩＩ）（３８１ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１９１ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃にて一晩攪拌した。ろ過後、反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−１：１）で精製し、標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:565(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.82(1H,dd,J=16.5,5.5Hz),3.13(1H,dd,J=16.5,8.3Hz),3.74(3H,s),3.79(3H,s),3.98(3H,s),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.60(1H,dd,J=8.3,5.5Hz),5.08(1H,d,J=15.6Hz),5.20(1H,d,J=15.6Hz),5.98(1H,s),6.43-6.45(2H,m),6.48(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.20-7.32(4H,m),7.63(1H,t,J=8.3Hz).
（５）エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（９８０ｍｇ）をアセトン（１５ｍｌ）に溶解し、0℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ（２．８６ｇ）の水溶液（５ｍｌ）を加え室温にて1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、2回水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）で精製し、標題化合物（５５７ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:415(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.81(1H,dd,J=16.8,6.4Hz),3.04(1H,dd,J=16.5,6.9Hz),3.98(3H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.62(1H,t,J=6.6Hz),6.16(1H,s),6.53(1H,d,J=2.3Hz),7.04(2H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.24(1H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.64(1H,t,J=8.3Hz),7.77(1H,s).
（６）エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５５５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２３０ｍｇ）および五硫化二リン（５９５ｍｇ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物（５７４ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:431(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.99(1H,dd,J=16.5,6.4Hz),3.26(1H,dd,J=16.5,6.9Hz),3.98(3H,s),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.70(1H,t,J=6.6Hz),6.08(1H,s),6.50(1H,d,J=2.3Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.65(1H,t,J=8.3Hz),9.51(1H,s).
（７）エチル［（トランス）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

エチル［（トランス）−７−クロロ−５−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物（０．２ｍｌ）を加え30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（５７５ｍｇ）を得た。ヒドラゾン体（１１９ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、室温にてクロロジフルオロ酢酸無水物（０．２ｍｌ）を加えて、３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロジフルオロ酢酸無水物（０．２ｍｌ）を加えて、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）で精製し、標題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
（８）光学分割
エチル［（トランス）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１３８ｍｇ）をCHIRALCEL OD（イソプロパノール：ヘキサン＝２：８（１時間）−３：７）にて光学分割して、エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（５１ｍｇ，光学活性体A）およびエチル［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（６５ｍｇ，光学活性体B）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
保持時間：光学活性体A（４４−５６ｍｉｎ）
光学活性体B（８３−９５ｍｉｎ）
エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

MS(ESI)m/z:523(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),3.27(1H,dd,J=16.7,7.1Hz),3.50(1H,dd,J=17.0,6.4Hz),3.96(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),4.94(1H,t,J=6.6Hz),5.59(1H,s),6.68(1H,d,J=2.3Hz),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.56-7.70(3H,m).
（９）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（４９ｍｇ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、水（２ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）を加え、６０℃にて一晩攪拌した。放冷後、水を加え、塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。残渣をシリカゲルカラム（メタノール：クロロホルム＝３：９７）にて精製し、標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:495(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.35(1H,dd,J=17.2,7.1Hz),3.57(1H,dd,J=17.2,6.6Hz),3.96(3H,s),4.92(1H,t,J=6.6Hz),5.59(1H,s),6.69(1H,d,J=2.3Hz),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.63(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz).
元素分析値Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４・０．３ジオキサン・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，３．２３；Ｎ，１０．６４．
実測値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，３．０７；Ｎ，１０．６４．
実施例３
［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド

2-ブロモ-3-メトキシベンズアルデヒド（８．２４ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（９．４９ｇ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（２５．８ｇ）を加え、８０℃にて一晩攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈して、セライトろ過した。ろ液を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、標記化合物（６．８２g）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.95(3H,s),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.61(1H,t,J=8.0Hz),10.40-10.45(1H,m).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−｛ヒドロキシ［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝フェニル）カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロフェニル）カルバメート（７．６１ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（１モル溶液、６７ｍｌ）を滴下した。徐々に−２５℃まで１時間かけて昇温した後、−７８℃にて３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）べンズアルデヒド（６．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、標記化合物（３．０ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:454(M⁺+Na).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.52(9H,s),3.93(3H,s),6.36(1H,d,J=3.2Hz),6.79(1H,d,J=2.3Hz),7.07(1H,d,J=8.3Hz),7.13(1H,s),7.24(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.44(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.7Hz).
（３）｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル (４−クロロ−２−{ヒドロキシ［３−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル］メチル}フェニル)カルバメート（９．７ｇ）をジオキサン（８０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）および濃塩酸（４０ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を氷水浴下、５規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の(２−アミノ−５−クロロフェニル)［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル)メタノールを得た。
(２−アミノ−５−クロロフェニル)［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル)メタノールを酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４．１ｇ）および酢酸（１３ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。氷水浴下、水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ）を加えて、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（８．３６g）を得た。
（４）エチル｛(トランス)−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート

｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（８．３６ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（４．３７ｇ）および塩化フマル酸モノエチルエステル（４．３０ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５．５ｍｌ）を加え、2.5時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製して、標記化合物（７．５２ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:608(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.81(1H,dd,J=16.6,5.9Hz),3.10(1H,dd,J=16.6,7.6Hz),3.69(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.09-4.19(2H,m),4.51(1H,dd,J=7.4,6.0Hz),5.08(1H,d,J=15.1Hz),5.14(1H,d,J=15.1Hz),6.03(1H,s),6.41-6.47(3H,m),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.27(3H,m),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,t,J=8.2Hz).
（５）エチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート

エチル｛(トランス)−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（７．５７ｇ）をアニソール（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）に溶解し、５５℃にて２．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、トルエンに溶解し、数回共沸した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（４．９５ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:458(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),2.81(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.03(1H,dd,J=16.6,6.7Hz),3.93(3H,s),4.08-4.16(2H,m),4.63(1H,t,J=6.7Hz),6.28(1H,s),6.57(1H,d,J=2.4Hz),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.56-7.62(2H,m).
（６）エチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート

エチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（４．９５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．９１ｇ）および五硫化二リン（４．８１ｇ）を加えて、室温にて４．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（５．０ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:474(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.01(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.24(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.93(3H,s),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.68(1H,t,J=6.6Hz),6.20(1H,s),6.57(1H,d,J=2.2Hz),7.05-7.12(2H,m),7.36(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,t,J=8.0Hz),9.50(1H,s).
（７）エチル［（トランス）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

エチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（４．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物（１．３８ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体を得た。ヒドラゾン体を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物（２．６４ｍｌ）を加えて、１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（２．６４ｍｌ）を加えて、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標題化合物（５．０７ｇ）を得た。
（８）光学分割
エチル［（トランス）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（５．０７ｇ）をCHIRALPAK AD（イソプロパノール：ヘキサン＝１：９）にて光学分割して、エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２．３７ｇ，光学活性体A）およびエチル［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２．３５ｇ，光学活性体B）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
保持時間：光学活性体A（３０−４５ｍｉｎ）
光学活性体B（５０−７５ｍｉｎ）
エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

MS(ESI)m/z:550(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),3.26(1H,dd,J=16.8,7.3Hz),3.48(1H,dd,J=16.7,6.2Hz),3.92(3H,s),4.15-4.25(2H,m),4.95(1H,dd,J=7.3,6.2Hz),5.65(1H,s),6.75(1H,d,J=2.0Hz),7.11(1H,d,J=8.3Hz),7.50-7.57(3H,m),7.63(1H,t,J=8.0Hz).
（９）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２．３７ｇ）をジオキサン（６０ｍｌ）に溶解し、水（６０ｍｌ）および濃硫酸（１０ｍｌ）を加え、６０℃にて一晩攪拌した。放冷後、氷水を加え、塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、残渣に少量のエタノールに溶解し、水を加えて、不溶物を濾取した。６０℃にて減圧乾燥して、標題化合物（１．９８ｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:522(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.35(1H,dd,J=17.4,6.9Hz),3.57(1H,dd,J=17.4,6.4Hz),3.92(3H,s),4.93(1H,t,J=6.6Hz),5.67(1H,s),6.76(1H,d,J=2.3Hz),7.10(1H,d,J=8.2Hz),7.51-7.58(3H,m),7.62(1H,t,J=8.2Hz).
元素分析値Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４・１Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４６．７３；Ｈ，２．９９；Ｎ，７．７８．
実測値：Ｃ，４６．７９；Ｈ，２．９６；Ｎ，７．７４．
実施例４
｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド
（１）エチル｛（トランス）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート

実施例３の（６）で得られたエチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物（０．１５３ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（５４６ｍｇ）を得た。ヒドラゾン体（２５６ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、室温にてクロロジフルオロ酢酸無水物（０．５ｍｌ）を加えて、一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロジフルオロ酢酸無水物（０．５ｍｌ）を加えて、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
（２）光学分割
エチル｛(トランス)−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−[３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（２５８ｍｇ）をCHIRALPAK AD（イソプロパノール：ヘキサン＝１：９）にて光学分割して、エチル｛(４R，６R)−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−[３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（１３９ｍｇ，光学活性体A）およびエチル｛(４Ｓ，６Ｓ)−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−[３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（１４５ｍｇ，光学活性体B）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
保持時間：光学活性体A（３６−５２ｍｉｎ）
光学活性体B（６０−７６ｍｉｎ）
エチル｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート

MS(ESI)m/z:566(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.30(3H,t,J=6.9Hz),3.27(1H,dd,J=17.0,7.3Hz),3.47(1H,dd,J=16.5,6.0Hz),3.92(3H,s),4.16-4.25(2H,m),4.93(1H,dd,J=7.3,6.0Hz),5.70(1H,s),6.75(1H,d,J=2.3Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.52-7.66(4H,m).
（３）｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド

エチル｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート（１２６ｍｇ）をジオキサン（６ｍｌ）に溶解し、水（３ｍｌ）および濃塩酸（３ｍｌ）を加え、６０℃にて一晩攪拌した。放冷後、水を加え、塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（メタノール：クロロホルム＝５：９５）にて精製し、標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:538(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.34(1H,dd,J=17.0,7.3Hz),3.54(1H,dd,J=17.0,6.0Hz),3.91(3H,s),4.89(1H,t,J=6.6Hz),5.70(1H,s),6.75(1H,d,J=2.3Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.51-7.65(4H,m).
元素分析値Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ５Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ，４６．８６；Ｈ，２．６２；Ｎ，７．８１．
実測値：Ｃ，４６．８７；Ｈ，２．６４；Ｎ，７．６０．
実施例５
｛(４Ｒ，６Ｒ)−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド
（１）エチル｛(トランス)−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセテート

実施例３の（６）で得られたエチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル｝アセテート（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷水浴下ヒドラジン・1水和物（０．１５３ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（５４６ｍｇ）を得た。ヒドラゾン体（２９０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、室温にてジフルオロ酢酸（１０７ｍｇ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１６０ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈して、水を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、2時間加熱還流した。溶媒を留去して、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物（２８８ｍｇ）を得た。
（２）光学分割
エチル｛(トランス)−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセテート（２８８ｍｇ）をＣｈｒａｌCel OD（イソプロパノール：ヘキサン＝１５：８５）にて光学分割して、エチル｛(４Ｒ，６Ｒ)−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセテート（１３９ｍｇ，光学活性体A）およびエチル｛(４Ｓ，６Ｓ)−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセテート（１４９ｍｇ，光学活性体B）を得た。
分離条件
流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ
保持時間：光学活性体A（４３−５６ｍｉｎ）
光学活性体B（５６−７６ｍｉｎ）
エチル｛(４Ｒ，６Ｒ)−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセテート

MS(ESI)m/z:532(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),3.26(1H,dd,J=16.5,7.3Hz),3.46(1H,dd,J=16.6,6.4Hz),3.91(3H,s),4.15-4.25(2H,m),4.97(1H,dd,J=7.3,6.4Hz),5.67(1H,s),6.73(1H,d,J=2.3Hz),6.95-7.23(2H,m),7.51-7.57(2H,m),7.62(1H,t,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=8.7Hz).
（３）｛(４Ｒ，６Ｒ)−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド

エチル｛(４Ｒ，６Ｒ)−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセテート（１３６ｍｇ）をジオキサン（６ｍｌ）に溶解し、水（３ｍｌ）および濃塩酸（３ｍｌ）を加え、６０℃にて一晩攪拌した。放冷後、水を加え、塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。残渣をシリカゲルカラム（メタノール：クロロホルム＝５：９５）にて精製し、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:504(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.34(1H,dd,J=17.0,7.3Hz),3.54(1H,dd,J=17.0,6.4Hz),3.91(3H,s),4.95(1H,t,J=6.6Hz),5.67(1H,s),6.74(1H,d,J=2.3Hz),6.96-7.24(2H,m),7.52-7.57(2H,m),7.62(1H,t,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=8.7Hz).
元素分析値Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，４９．１９；Ｈ，３．１４；Ｎ，８．１９．
実測値：Ｃ，４９．２３；Ｈ，３．３７；Ｎ，８．１２．
実施例６
（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート

実施例３の（９）で得られた［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド（９６ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したのち、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート（５４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２８ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈して、水を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）で精製し、標題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07-1.22(2H,m),1.46(9H,s),1.71-1.85(2H,m),1.96-2.06(1H,m),2.14(1H,d,J=7.3Hz),2.19(1H,d,J=6.9Hz),2.58-2.68(1H,m),3.03-3.28(2H,m),3.47-3.61(1H,m),3.92(3H,s),3.98-4.08(1H,m),4.51-4.60(1H,m),5.10(1H,t,J=6.2Hz),5.62(1H,s),6.74(1H,s),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.51-7.60(3H,m),7.64(1H,t,J=7.8Hz).
（２）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート（１０３ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したのち、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）にて精製し、標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:647(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10-1.29(2H,m),1.73-1.91(2H,m),1.99-2.11(1H,brm),2.27(1H,d,J=6.3Hz),2.34(1H,d,J=6.6Hz),2.63(1H,t,J=12.9Hz),3.04-3.28(2H,m),3.46-3.62(1H,m),3.91(3H,s),3.99-4.10(1H,m),4.53-4.62(1H,m),5.06-5.12(1H,m),5.62(1H,s),6.73(1H,s),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.50-7.67(４H,m).
元素分析値Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５１．６２；Ｈ，３．９５；Ｎ，８．６０．
実測値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，３．６３；Ｎ，８．５３．
実施例７
［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセテート

実施例４の（３）で得られた｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド（４３ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したのちｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート（３２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈して、水を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：２）で精製し、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07-1.22(2H,m),1.45(9H,s),1.61-1.82(2H,m),1.94-2.06(1H,m),2.12(1H,d,J=7.1Hz),2.19(1H,d,J=6.8Hz),2.58-2.67(1H,m),3.02-3.28(2H,m),3.45-3.59(1H,m),3.92(3H,s),3.97-4.08(1H,m),4.51-4.60(1H,m),5.06(1H,t,J=6.2Hz),5.65(1H,s),6.73(1H,d,J=2.2Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.49-7.67(4H,m).
（２）［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセテート（５３ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したのち、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にて精製し、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:663(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.11-1.52(2H,m),1.74-1.91(2H,m),1.99-2.14(1H,m),2.27(1H,d,J=6.8Hz),2.34(1H,d,J=6.8Hz),2.58-2.69(1H,m),3.04-3.29(2H,m),3.46-3.61(1H,m),3.92(3H,s),4.01-4.12(1H,m),4.53-4.62(1H,m),5.04-5.10(1H,m),5.66(1H,s),6.73(1H,s),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.50-7.66(4H,m).
元素分析値Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ５Ｎ４Ｏ５として
計算値：Ｃ，５０．６９；Ｈ，３．８０；Ｎ，８．４５．
実測値：Ｃ，５０．４８；Ｈ，３．７４；Ｎ，８．１１．
実施例８
［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセテート

実施例５の（３）で得られた｛(４Ｒ，６Ｒ)−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−[１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド（３９ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したのちｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート（３１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈して、水を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−１：２）で精製し、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07-1.22(2H,m),1.45(9H,s),1.70-1.86(2H,m),1.94-2.06(1H,m),2.12(1H,d,J=7.6Hz),2.18(1H,d,J=7.1Hz),2.57-2.68(1H,m),3.02-3.29(2H,m),3.44-3.56(1H,m),3.91(3H,s),3.98-4.08(1H,m),4.52-4.61(1H,m),5.11(1H,t,J=6.6Hz),5.63(1H,s),6.71(1H,d,J=2.2Hz),6.93-7.22(2H,m),7.51(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.55-7.69(3H,m).
（２）［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−[３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル]−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセテート（６０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したのち、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にて精製し、標題化合物（５２ｍｇ）を得た。
MS(ESI)m/z:629(M⁺+H).
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13-1.53(2H,m),1.74-1.91(2H,m),2.00-2.12(1H,m),2.27(1H,d,J=6.8Hz),2.34(1H,d,J=6.8Hz),2.58-2.69(1H,m),3.03-3.30(2H,m),3.44-3.58(1H,m),3.91(3H,s),4.01-4.11(1H,m),4.54-4.65(1H,m),5.12(1H,t,J=6.6Hz),5.64(1H,s),6.71(1H,d,J=2.2Hz),6.95-7.23(2H,m),7.52(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.56-7.70(3H,m).
元素分析値Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，４．１８；Ｎ，８．８４．
実測値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，３．９３；Ｎ，８．６８．
実施例９
［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド

実施例１の（１）で合成した２−ブロモ−３−エトキシベンズアルデヒド(5.70g)をジメチルホルムアミド(110ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下ヨウ化銅（I）(5.21g)を加えた後、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート(12.6ml)を加え、80℃で13時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(5.27g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.47(3H,t,J=6.8Hz),4.16(2H,q,J=6.8Hz),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),10.40-10.45(1H,m).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−｛［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロフェニル）カルバメート(3.00g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、-78℃においてｓｅｃ−ブチルリチウム(1.03モル溶液、28.2ml)を滴下した。徐々に0℃まで2時間かけて昇温した後、-78℃以下にて3-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.87g)を加えた。2時間かけて室温まで昇温し、氷冷攪拌下飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.84g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(3H,t,J=6.8Hz),1.50(9H,s),3.50-3.58(1H,brm),4.13(2H,q,J=6.8Hz),6.31-6.36(1H,brm),6.75-6.79(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.19-7.25(2H,m),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.52(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.63(1H,d,J=8.1Hz).
（３）（２−アミノ−５−クロロフェニル）［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−｛［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）カルバメート(3.80g)をジオキサン(50ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(75ml)を滴下し、室温下12時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.44g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.46(3H,t,J=7.1Hz),2.42-2.49(1H,m),3.99-4.09(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),6.27-6.32(1H,m),6.62-6.66(1H,m),6.71-6.74(1H,m),7.00-7.09(2H,m),7.24-7.27(1H,m),7.48-7.54(1H,m).
（４）｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキベンジル）アミノ］フェニル｝［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール

（２−アミノ−５−クロロフェニル）［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(2.40g)を酢酸(50ml)に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド(1.73g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(790mg)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.23g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.45(3H,t,J=6.8Hz),2.57(1H,brs),3.78(3H,s),3.79(3H,s),4.07-4.16(3H,m),4.25-4.27(2H,m),4.90(1H,brs),6.26-6.29(1H,m),6.38-6.42(1H,m),6.44-6.46(1H,m),6.61-6.65(1H,m),6.65-6.67(1H,m),6.99-7.04(1H,m),7.06-7.11(2H,m),7.23-7.28(1H,m),7.52-7.45(1H,m).
（５）エチル（２Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−｛［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）（２，４−ジメトキベンジル）アミノ］−４−オキソブト−２−エノエート

｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキベンジル）アミノ］フェニル｝［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(3.20g)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(1.36g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(1.57g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮し、標記化合物(4.47g)を粗精製物として得た。
（６）エチル｛（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキベンジル）−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート

エチル（２Ｅ）−４−［（４−クロロ−２−｛［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝フェニル）（２，４−ジメトキベンジル）アミノ］−４−オキソブト−２−エノエート(4.01g)をエタノール(80ml)に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン(3.89ml)を加え、3時間加熱還流した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.46g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.1Hz),2.81(1H,dd,J=16.6,6.1Hz),3.10(1H,dd,J=16.6,7.6Hz),3.69(3H,s),3.69(3H,s),4.19-4.20(4H,m),4.51(1H,dd,J=7.6,6.1Hz),5.08(1H,d,J=15.1Hz),5.15(1H,d,J=15.1Hz),6.02-6.04(1H,m),6.39-6.49(3H,m),7.00-7.07(1H,m),7.22-7.29(3H,m),7.42-7.49(1H,m),7.50-7.57(1H,m).
（７）エチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート

エチル｛（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキベンジル）−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート(3.60 g)にアニソール(7.00ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(70ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.44g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.23(3H,t,J=6.8Hz),1.45(3H,t,J=6.8Hz),2.81(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.03(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.08-4.19(4H,m),4.63(1H,dd,J=6.8,6.8Hz),6.26-6.29(1H,m),6.56-6.59(1H,m),7.00-7.03(1H,m),7.05-7.10(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.38-7.43(1H,m),7.53-7.59(1H,m),7.90-7.86(1H,m).
（８）エチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート

エチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート(2.43g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.60g)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(6.75g)を加え、攪拌しながら3時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(3.26g)を粗生成物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.44(3H,t,J=6.8Hz),2.99(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.24(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.10-4.19(4H,m),4.68(1H,t,J=6.8Hz),6.18-6.20(1H,m),6.56-6.61(1H,m),7.05-7.11(2H,m),7.34-7.39(1H,m),7.40-7.47(1H,m),7.59-7.52(1H,m),9.67(1H,d,J=14.2Hz).
（９）エチル［（トランス）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

エチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート(500mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0994ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸無水物(0.997ml)を加えて、5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(355mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.43(3H,t,J=6.8Hz),3.26(1H,dd,J=16.8,7.3Hz),3.48(1H,dd,J=16.8,6.1Hz),4.08-4.26(5H,m),4.94(1H,dd,J=7.3,6.1Hz),5.64-5.67(1H,m),6.75-6.77(1H,m),7.07-7.12(1H,m),7.48-7.63(4H,m).
（１０）エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

ラセミ体のエチル［（トランス）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(375mg)をCHIRALPAK AD(50mmφ×500mm)を用いて光学分割し、isomer Aとして表記化合物(206mg)、isomer Bとして光学異性体(201mg)を得た。
分離条件
流速:50ml/min
展開溶媒:イソプロパノール:n-ヘキサン=1:9
保持時間:isomer A表記化合物:32min.,isomer B光学異性体:54min.
（１１）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(150.0mg)をジオキサン(20.0ml)に溶解し、濃塩酸(10.0ml)および水(10.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(98.0mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),3.32(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.55(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),4.06-4.19(2H,m),4.92(1H,t,J=6.8Hz),5.64-5.67(1H,m),6.75-6.78(1H,m),7.05-7.11(1H,m),7.48-7.62(4H,m).
元素分析値C₂₂H₁₆ClF₆N₃O₄0.5H₂Oとして
計算値:C,48.50;H,3.15;N,7.71.
実測値:C,48.64;H,3.05;N,7.60.
実施例１０
（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート

実施例９の（１１）で得られた［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド(40mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート(30mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(23mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(29mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(55mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08-1.22(1H,m),1.40-1.47(13H,m),1.69-1.86(2H,m),1.95-2.06(1H,m),2.11-2.15(1H,m),2.17-2.21(2H,m),2.58-2.68(1H,m),3.00-3.30(1H,m),3.46-3.61(1H,m),3.96-4.20(3H,m),4.50-4.60(1H,m),5.06-5.12(1H,m),5.58-5.66(1H,m),6.71-6.78(1H,m),7.06-7.12(1H,m),7.50-7.64(4H,m).
（２）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリ
ジン−４−イル）アセティックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート(50.5mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)および水(2.5ml)を加え、45℃で5時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(46.3mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10-1.28(1H,m),1.35-1.48(1H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),1.73-1.90(2H,m),1.97-2.10(1H,m),2.23-2.27(1H,m),2.29-2.34(1H,m),2.58-2.68(1H,m),3.04-3.31(2H,m),3.46-3.62(1H,m),3.98-4.19(3H,m),4.51-4.62(1H,m),5.06-5.13(1H,m),5.61-5.64(1H,m),6.73-6.76(1H,m),7.06-7.13(1H,m),7.50-7.63(4H,m).
元素分析値C₂₉H₂₇ClF₆N₄O₅0.25H₂Oとして
計算値:C,52.34;H,4.17;N,8.42.
実測値:C,52.27;H,4.24;N,8.28.
実施例１１
｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド
（１）エチル｛（トランス）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート

実施例９の（８）で得られたエチル｛（トランス）−７−クロロ−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝アセテート(500mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0994ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下クロロジフルオロ酢酸無水物(1.25ml)を加えて、5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(446mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=6.8Hz),1.43(3H,t,J=7.3Hz),3.26(1H,dd,J=16.8,7.6Hz),3.47(1H,dd,J=16.8,6.1Hz),4.08-4.26(4H,m),4.92(1H,dd,J=7.6,6.1Hz),5.67-5.70(1H,m),6.74-6.77(1H,m),7.12-7.07(1H,m),7.56-7.49(2H,m),7.62-7.57(2H,m).
（２）エチル｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート

ラセミ体のエチル｛（トランス）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート(445mg)をCHIRALPAK AD(50mmφ×500mm)を用いて光学分割し、isomer Aとして表記化合物(197mg)、isomer Bとして光学異性体(208mg)を得た。
分離条件
流速:50ml/min
展開溶媒:イソプロパノール:n-ヘキサン=1:9
保持時間:isomer A表記化合物:35min.,isomer B光学異性体:63min.
（３）｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド

エチル｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセテート(190.0mg)をジオキサン(20.0ml)に溶解し、濃塩酸(10.0ml)および水(10.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(174.7mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.43(3H,t,J=7.0Hz),3.33(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.54(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),4.06-4.19(2H,m),4.89(1H,t,J=6.8Hz),5.68-5.70(1H,m),6.77-6.74(1H,m),7.10-7.05(1H,m),7.62-7.48(4H,m).
元素分析値C₂₂H₁₆Cl₂F₅N₃O₄1.0H₂Oとして
計算値:C,46.33;H,3.18;N,7.37.
実測値:C,46.45;H,3.38;N,6.96.
実施例１２
［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセテート

実施例１１の（３）で得られた｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド(42.5mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート(30.7mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（29.5mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(23.6mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(56.5mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07-1.22(1H,m),1.40-1.46(13H,m),1.69-1.85(2H,m),1.95-2.06(1H,m),2.10-2.14(1H,m),2.16-2.21(1H,m),2.57-2.67(1H,m),3.02-3.28(2H,m),3.45-3.59(1H,m),3.97-4.19(3H,m),4.49-4.60(1H,m),5.09-5.03(1H,m),5.64-5.66(1H,m),6.75-6.72(1H,m),7.12-7.06(1H,m),7.63-7.49(4H,m).
（２）［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセテート(50.0mg)をジオキサン(10.0ml)に溶解し、濃塩酸(5.0ml)および水(5.0ml)を加え、40℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(42.2mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.11-1.30(1H,m),1.35-1.48(1H,m),1.43(3H,t,J=7.6Hz),1.72-1.91(2H,m),2.00-2.11(1H,m),2.24-2.29(1H,m),2.32-2.36(1H,m),2.57-2.68(1H,m),3.03-3.30(2H,m),3.44-3.61(1H,m),3.99-4.18(3H,m),4.62-4.52(1H,m),5.10-5.03(1H,m),5.64-5.67(1H,m),6.75-6.71(1H,m),7.12-7.06(1H,m),7.62-7.49(4H,m).
元素分析値C₂₉H₂₇Cl₂F₅N₄O₅0.5H₂Oとして
計算値:C,50.74;H,4.11;N,8.16.
実測値:C,50.91;H,4.11;N,7.93.
実施例１３
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−クロロ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート

国際公開パンフレット２００７／０５５０９３の参考例４５５に従って合成したtert-ブチル (4-トリフルオロメチルフェニル)カルバメート(7.00g)をテトラヒドロフラン(140ml)に溶解し、-78℃においてsec-ブチルリチウム(1.01モル溶液、58.4ml)を滴下した。徐々に室温まで2時間かけて昇温した後、-78℃以下にて2-クロロ-3-エトキシベンズアルデヒド(5.44g)を加えた。2時間かけて室温まで昇温し、氷冷攪拌下飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(7.60g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.48(3H,t,J=6.8Hz),1.50(9H,s),3.18(1H,d,J=4.4Hz),4.13(2H,q,J=6.8Hz),6.27(1H,d,J=4.4Hz),6.91-6.96(1H,m),7.02-7.06(1H,m),7.19-7.22(1H,m),7.23-7.30(1H,m),7.50-7.56(1H,m),7.94-7.99(1H,m),8.11-8.04(1H,m).
（２）［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−クロロ−３−エトキシフェニル）メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−クロロ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート(7.60g)をジオキサン(100ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(100ml)を滴下し、40℃で12時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(5.28g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.48(3H,t,J=7.3Hz),2.64(1H,d,J=4.6Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.38(2H,brs),6.22(1H,d,J=4.4Hz),6.68-6.73(1H,m),6.90-6.95(1H,m),6.98-7.03(1H,m),7.21-7.27(2H,m),7.38-7.32(1H,m).
（３）（２−クロロ−３−エトキシフェニル）｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール

［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−クロロ−３−エトキシフェニル）メタノール(5.27g)を酢酸(100ml)に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド(3.80g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(1.73g)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(7.28g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.48(3H,t,J=6.8Hz),3.78(3H,s),3.78(3H,s),4.08-4.16(2H,m),4.31(2H,s),6.19-6.22(1H,m),6.37-6.42(1H,m),6.44-6.46(1H,m),6.69-6.74(1H,m),6.88-6.90(1H,m),6.97-7.02(1H,m),7.04-7.08(1H,m),7.27-7.17(2H,m),7.42-7.35(1H,m).
（４）エチル（２Ｅ）−４−［｛２−［（２−クロロ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−４−オキソブト−２−エノエート

（２−クロロ−３−エトキシフェニル）｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール(7.25g)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(2.50g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(3.56g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮し、標記化合物(11.61g)を粗精製物として得た。
（５）エチル［（トランス）−５−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル（２Ｅ）−４−［｛２−［（２−クロロ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−４−オキソブト−２−エノエート(9.09g)をエタノール(200ml)に溶解し、炭酸カリウム(5.05g)を加え、50℃で3時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(5.79g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.44(3H,t,J=6.6Hz),2.82(1H,dd,J=16.4,5.6Hz),3.13(1H,dd,J=16.4,8.1Hz),3.58(3H,s),3.76(3H,s),4.04-4.20(4H,m),4.46(1H,dd,J=8.1,5.6Hz),4.94(1H,d,J=14.2Hz),5.50(1H,d,J=14.2Hz),5.93-5.95(1H,m),6.32-6.35(1H,m),6.38-6.42(1H,m),6.69-6.72(1H,m),6.81-6.97(2H,m),7.25-7.36(2H,m),7.57-7.52(1H,m),7.64-7.59(1H,m).
（６）エチル［（トランス）−５−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−５−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(5.79g)にアニソール(12.0ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(120ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.83g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.48(3H,t,J=7.3Hz),2.84(1H,dd,J=16.6,7.1Hz),3.06(1H,dd,J=16.6,7.1Hz),4.06-4.20(4H,m),4.63(1H,t,J=7.1Hz),6.28-6.31(1H,m),6.95-6.91(1H,m),7.02-6.97(1H,m),7.12-7.06(1H,m),7.22-7.17(1H,m),7.34-7.28(1H,m),7.62-7.56(1H,m),8.50-8.52(1H,m).
（７）エチル［（トランス）−５−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−５−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（２．８０ｇ）をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.99g)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(8.31g)を加え、攪拌しながら3時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(3.39g)を粗生成物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.47(3H,t,J=6.8Hz),2.99(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.28(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.10-4.18(4H,m),4.70(1H,t,J=6.8Hz),6.19-6.22(1H,m),6.86-6.89(1H,m),6.97-7.03(1H,m),7.19-7.38(3H,m),7.63-7.70(1H,m),9.65(1H,brs).
（８）エチル［（トランス）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

エチル［（トランス）−５−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(400mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0795ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸無水物(0.798ml)を加えて、5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(422mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.44(3H,t,J=6.8Hz),3.27(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.53(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),4.06-4.26(4H,m),4.94(1H,dd,J=6.8,6.8Hz),5.61-5.64(1H,m),6.98-7.04(2H,m),7.32-7.42(2H,m),7.71-7.76(1H,m),7.89-7.82(1H,m).
（９）エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

ラセミ体のエチル［（トランス）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(422mg)をCHIRALPAK AD(50mmφ×500mm)を用いて光学分割し、isomer Aとして表記化合物(207mg)、isomer Bとして光学異性体(217mg)を得た。
分離条件
流速:50ml/min
展開溶媒:イソプロパノール:n-ヘキサン=1:9
保持時間:isomer A表記化合物:38min.,isomer B光学異性体:55min.
（１０）［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(200.0mg)をジオキサン(20.0ml)に溶解し、濃塩酸(10.0ml)および水(10.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(158.1mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(3H,t,J=6.8Hz),3.33(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.61(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),4.11-4.13(2H,m),4.91(1H,dd,J=6.8,6.8Hz),5.61-5.64(1H,m),7.08-6.97(2H,m),7.32-7.42(2H,m),7.71-7.78(1H,m),7.83-7.89(1H,m).
元素分析値C₂₂H₁₆ClF₆N₃O₄0.25H₂Oとして
計算値:C,48.90;H,3.08;N,7.77.
実測値:C,48.95;H,3.09;N,7.79.
実施例１４
（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート

実施例１３の（１０）で得られた［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド(87.5mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート(65.1mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(50.0mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(62.6mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(100.4mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08-1.30(1H,m),1.41-1.47(13H,m),1.69-1.87(2H,m),1.95-2.08(1H,m),2.11-2.16(1H,m),2.17-2.22(1H,m),2.57-2.68(1H,m),3.03-3.28(2H,m),3.52-3.67(1H,m),3.96-4.16(3H,m),4.49-4.59(1H,m),5.05-5.11(1H,m),5.58-5.62(1H,m),6.98-7.03(2H,m),7.33-7.45(2H,m),7.70-7.76(1H,m),7.86-7.80(1H,m).
（２）（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート(97.0mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)および水(2.5ml)を加え、45℃で5時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(85.3mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12-1.28(1H,m),1.38-1.53(1H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),1.73-1.92(2H,m),1.99-2.14(1H,m),2.26-2.31(1H,m),2.32-2.39(1H,m),2.58-2.68(1H,m),3.06-3.29(2H,m),3.52-3.69(1H,m),3.99-4.17(3H,m),4.51-4.61(1H,m),5.05-5.11(1H,m),5.58-5.62(1H,m),6.98-7.04(2H,m),7.34-7.42(2H,m),7.71-7.76(1H,m),7.86-7.81(1H,m).
元素分析値C₂₉H₂₇ClF₆N₄O₅0.5H₂Oとして
計算値:C,51.99;H,4.21;N,8.36.
実測値:C,52.08;H,4.21;N,8.17.
実施例１５
［（４Ｒ，６Ｓ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）エチル［（トランス）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

エチル［（トランス）−５−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(400mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0795ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下クロロジフルオロ酢酸無水物(0.999ml)を加えて、5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(380mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=6.8Hz),1.44(3H,t,J=7.0Hz),3.27(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.52(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),4.07-4.24(4H,m),4.91(1H,t,J=6.6Hz),5.62-5.64(1H,m),6.97-7.05(2H,m),7.33-7.42(2H,m),7.88-7.77(2H,m).
（２）エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

ラセミ体のエチル［（トランス）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(375mg)をCHIRALPAK AD(50mmφ×500mm)を用いて光学分割し、isomer Aとして表記化合物をイソプロパノール含有物として(206mg)、isomer Bをイソプロパノール含有光学異性体として(201mg)を得た。
分離条件
流速:50ml/min
展開溶媒:イソプロパノール:n-ヘキサン=1:9
保持時間:isomer A表記化合物:45min.,isomer B光学異性体:70min.
（３）［（４Ｒ，６Ｓ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(206mg)をジオキサン(20.0ml)に溶解し、濃塩酸(10.0ml)および水(10.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(152mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(3H,t,J=7.0Hz),3.34(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.61(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),4.07-4.17(2H,m),4.88(1H,t,J=6.8Hz),5.62-5.64(1H,m),6.98-7.08(2H,m),7.33-7.43(2H,m),7.90-7.77(2H,m).
元素分析値C₂₂H₁₆Cl₂F₅N₃O₄0.25H₂Oとして
計算値:C,47.46;H,2.99;N,7.55.
実測値:C,47.51;H,3.03;N,7.32.
実施例１６
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート

国際公開パンフレット２００７／０５５０９３の参考例４５５に従って合成したｔｅｒｔ−ブチル（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバメート(3.70g)をテトラヒドロフラン(70ml)に溶解し、-78℃においてｓｅｃ−ブチルリチウム(1.04モル溶液、27.2ml)を滴下した。徐々に室温まで2時間かけて昇温した後、-78℃以下にて２−ブロモ-3-エトキシベンズアルデヒド(5.44g)を加えた。2時間かけて室温まで昇温し、氷冷攪拌下飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.81g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.49(3H,t,J=6.8Hz),1.51(9H,s),3.16(1H,d,J=4.4Hz),4.13(2H,q,J=6.8Hz),6.27(1H,d,J=4.4Hz),6.94-6.88(1H,m),6.98-7.04(1H,m),7.17-7.21(1H,m),7.28-7.33(1H,m),7.50-7.57(1H,m),7.89-7.95(1H,m),8.06-8.12(1H,m).
（２）［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバメート(3.80g)をジオキサン(50ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(100ml)を滴下し、40℃で12時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.68g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.49(3H,t,J=6.8Hz),2.64(1H,d,J=4.6Hz),4.13(2H,q,J=6.8Hz),4.36(2H,brs),6.21(1H,d,J=4.6Hz),6.69-6.74(1H,m),6.86-6.91(1H,m),6.97-7.01(1H,m),7.32-7.23(2H,m),7.40-7.32(1H,m).
（３）（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール

［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）メタノール(2.68g)を酢酸(50ml)に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド(1.71g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(0.78g)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.59g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.49(3H,t,J=6.6Hz),3.78(3H,s),3.78(3H,s),4.07-4.16(4H,m),4.31(2H,s),6.18-6.20(1H,m),6.42-6.35(1H,m),6.47-6.43(1H,m),6.75-6.68(1H,m),6.91-6.86(1H,m),7.01-6.97(1H,m),7.08-7.04(1H,m),7.16-7.21(1H,m),7.30-7.24(1H,m),7.41-7.35(1H,m).
（４）エチル（２Ｅ）−４−［｛２−［（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−４−オキソブト−２−エノエート

（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メタノール(3.50g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(1.63g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(2.11g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮し、標記化合物(5.22g)を粗精製物として得た。
（５）エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル（２Ｅ）−４−［｛２−［（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−４−オキソブト−２−エノエート(4.32g)をエタノール(100ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.79g)を加え、50℃で3時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、粗生成物として標記化合物(5.47g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19-1.35(3H,m),1.44(3H,t,J=6.6Hz),2.82(1H,dd,J=16.4,5.9Hz),3.13(1H,dd,J=16.4,7.8Hz),3.59(3H,s),3.76(3H,s),4.05-4.32(4H,m),4.46(1H,dd,J=7.8,5.9Hz),4.97(1H,d,J=14.6Hz),5.49(1H,d,J=14.6Hz),5.90-5.92(1H,m),6.31-6.35(1H,m),6.38-6.43(1H,m),6.67-6.71(1H,m),6.88-6.93(1H,m),7.12-7.31(1H,m),7.33-7.39(2H,m),7.55-7.64(2H,m).
（６）エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(4.32g)にアニソール(10.0ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(100ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.22g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.49(3H,t,J=7.0Hz),2.84(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.06(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),4.08-4.19(4H,m),4.62(1H,t,J=6.6Hz),6.25-6.28(1H,m),6.89-6.98(2H,m),7.07-7.12(1H,m),7.15-7.20(1H,m),7.32-7.39(1H,m),7.56-7.63(1H,m),8.21(1H,brs).
（７）エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(2.22g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.17g)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(6.02g)を加え、攪拌しながら3時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(2.60g)を粗生成物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.47(3H,t,J=7.1Hz),2.99(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.29(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.10-4.18(4H,m),4.70(1H,t,J=6.8Hz),6.16-6.19(1H,m),6.85-6.88(1H,m),6.94-6.98(1H,m),7.20-7.28(2H,m),7.36-7.42(1H,m),7.63-7.69(1H,m),9.71(1H,brs).
（８）エチル［（トランス）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

エチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(300mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0547ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸無水物(0.548ml)を加えて、5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(268mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.6Hz),1.45(3H,t,J=6.6Hz),3.27(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.53(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),4.06-4.26(4H,m),4.94(1H,t,J=6.8Hz),5.58-5.61(1H,m),6.94-7.00(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.32-7.37(1H,m),7.40-7.46(1H,m),7.72-7.77(1H,m),7.89-7.83(1H,m).
（９）エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

ラセミ体のエチル［（トランス）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(280mg)をCHIRALPAK AD(50mmφ×500mm)を用いて光学分割し、isomer Aとして表記化合物(132mg)、isomer Bとして光学異性体(130mg)を得た。
分離条件
流速:50ml/min
展開溶媒:イソプロパノール:n-ヘキサン=1:9
保持時間:isomer A表記化合物:63min.,isomer B光学異性体:86min.
（１０）［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(116mg)をジオキサン(20.0ml)に溶解し、濃塩酸(10.0ml)および水(10.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(104mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.45(3H,t,J=7.0Hz),3.34(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.61(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),4.10-4.14(2H,m),4.91(1H,t,J=6.8Hz),5.58-5.61(1H,m),6.95-7.00(1H,m),7.02-7.04(1H,m),7.33-7.38(1H,m),7.40-7.47(1H,m),7.72-7.78(1H,m),7.89-7.83(1H,m).
元素分析値C₂₂H₁₆BrF₆N₃O₄として
計算値:C,45.54;H,2.78;N,7.24.
実測値:C,45.38;H,2.95;N,7.00.
実施例１７
（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート

実施例１６の（１０）で得られた［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド(60.0mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート(41.2mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(31.6mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(39.6mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(75.1mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08-1.23(1H,m),1.26(3H,t,J=7.6Hz),1.42-1.48(10H,m),1.68-1.88(2H,m),1.96-2.05(1H,m),2.11-2.16(1H,m),2.17-2.22(1H,m),2.58-2.68(1H,m),3.05-3.29(2H,m),3.51-3.67(1H,m),3.97-4.17(3H,m),4.48-4.60(1H,m),5.05-5.12(1H,m),5.54-5.59(1H,m),6.93-7.03(2H,m),7.34-7.47(2H,m),7.71-7.76(1H,m),7.87-7.81(1H,m).
（２）（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート(73.0mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5 ml)および水(2.5ml)を加え、45℃で5時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(64.5mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.11-1.31(1H,m),1.30-1.60(1H,m),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.73-1.92(2H,m),1.98-2.13(1H,m),2.26-2.31(1H,m),2.32-2.37(1H,m),2.57-2.69(1H,m),3.05-3.29(2H,m),3.52-3.68(1H,m),3.98-4.16(3H,m),4.52-4.61(1H,m),5.05-5.11(1H,m),5.55-5.58(1H,m),6.94-7.02(2H,m),7.34-7.46(2H,m),7.70-7.76(1H,m),7.86-7.81(1H,m).
元素分析値C₂₉H₂₇BrF₆N₄O₅0.5H₂Oとして
計算値:C,48.75;H,3.95;N,7.84.
実測値:C,48.68;H,3.92;N,7.68.
実施例１８
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）エチル［（トランス）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

実施例１６の（７）で得られたエチル［（トランス）−５−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(300mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0547ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下クロロジフルオロ酢酸無水物(0.785ml)を加えて、5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(285mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=6.8Hz),1.45(3H,t,J=7.0Hz),3.27(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.52(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),4.07-4.24(4H,m),4.91(1H,t,J=6.8Hz),5.60-5.63(1H,m),6.95-6.99(1H,m),7.00-7.02(1H,m),7.33-7.38(1H,m),7.40-7.46(1H,m),7.78-7.82(1H,m),7.83-7.87(1H,m).
（２）エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

ラセミ体のエチル［（トランス）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(280mg)をCHIRALPAK AD(50mmφ×500mm)を用いて光学分割し、isomer Aとして表記化合物をイソプロパノール含有物として(132mg)、isomer Bをイソプロパノール含有光学異性体として(130mg)を得た。
分離条件
流速:50ml/min
展開溶媒:イソプロパノール:n-ヘキサン=1:9
保持時間:isomer A表記化合物:63min.,isomer B光学異性体:86min.
（３）［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(132mg)をジオキサン(20.0ml)に溶解し、濃塩酸(10.0ml)および水(10.0ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(105mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.45(3H,t,J=7.0Hz),3.34(1H,dd,J=17.1,6.6Hz),3.60(1H,dd,J=17.1,6.6Hz),4.08-4.16(2H,m),4.88(1H,t,J=6.6Hz),5.61-5.63(1H,m),6.94-6.99(1H,m),7.01-7.03(1H,m),7.33-7.38(1H,m),7.47-7.40(1H,m),7.88-7.77(2H,m).
元素分析値C₂₂H₁₆BrClF₅N₃O₄0.25H₂Oとして
計算値:C,43.95;H,2.77;N,6.99.
実測値:C,43.97;H,2.83;N,6.79.
実施例１９
［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル［２−｛［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート

国際公開パンフレット２００７／０５５０９３の参考例４５５に従って合成したｔｅｒｔ−ブチル（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバメート(2.80g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、-78℃においてｓｅｃ−ブチルリチウム(1.01モル溶液、23.4ml)を滴下した。徐々に-30℃まで2時間かけて昇温した後、-78℃にて３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド(2.34g)を加えた。2時間かけて室温まで昇温し、氷冷攪拌下飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(3.92g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.45(3H,t,J=6.8Hz),1.52(9H,s),2.97(1H,d,J=4.4Hz),4.14(2H,q,J=6.8Hz),6.40(1H,d,J=4.4Hz),7.03-7.05(2H,m),7.24-7.28(2H,m),7.49-7.56(1H,m),7.69-7.74(1H,m),8.02-8.08(1H,m).
（２）［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール

ｔｅｒｔ−ブチル［２−｛［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート(3.92g)をジオキサン(75ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(50ml)を滴下し、室温下12時間攪拌した。氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(2.68g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.46(3H,t,J=7.1Hz),2.42-2.49(1H,m),3.99-4.09(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),6.27-6.32(1H,m),6.62-6.66(1H,m),6.71-6.74(1H,m),7.00-7.09(2H,m),7.24-7.27(1H,m),7.48-7.54(1H,m).
（３）（Ｒ）−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール

ラセミ体の［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(2.65g)をCHIRALCEL OD(50mmφ×500mm)を用いて光学分割し、isomer Aとして表記化合物(1.09g)、isomer B光学異性体との混合物(1.41g)を得た。
分離条件
流速:50ml/min
展開溶媒:イソプロパノール:n-ヘキサン=1:19
保持時間:isomer A表記化合物:112min.,isomer B光学異性体:152min.
（４）（Ｒ）−｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール

（Ｒ）−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(1.02g)を酢酸(50ml)に溶解し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド(0.67g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(0.31g)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(1.43g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.45(3H,t,J=7.1Hz),2.34(1H,d,J=4.2Hz),3.79(6H,s),4.08-4.17(2H,m),4.29-4.35(2H,m),5.29(2H,brs),6.30(1H,d,J=4.2Hz),6.38-6.43(1H,m),6.44-6.47(1H,m),6.69-6.74(1H,m),6.96-6.99(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.06-7.10(1H,m),7.19-7.24(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.46-7.52(1H,m).
（５）エチル（２Ｅ）−４−［（２，４−ジメトキシベンジル）｛２−［（Ｒ）−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−４−オキソブト−２−エノエート

（Ｒ）−｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(1.00g)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(0.40g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(0.46g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮し、標記化合物(2.11g)を粗精製物として得た。
（６）エチル［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル（２Ｅ）−４−［（２，４−ジメトキシベンジル）｛２−［（Ｒ）−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−４−オキソブト−２−エノエート(1.39g)をエタノール(30ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.59g)を加え、50℃で3時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(0.515g)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.42(3H,t,J=6.8Hz),2.82(1H,dd,J=16.6,6.1Hz),3.13(1H,dd,J=16.6,7.8Hz),3.67(3H,s),3.78(3H,s),4.04-4.20(4H,m),4.50(1H,dd,J=7.8,6.1Hz),5.14(1H,d,J=15.4Hz),5.19(1H,d,J=15.4Hz),6.07-6.10(1H,m),6.39-6.42(1H,m),6.43-6.47(1H,m),6.74-6.78(1H,m),7.01-7.11(1H,m),7.24-7.29(1H,m),7.43-7.51(2H,m),7.52-7.60(2H,m).
（７）エチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(510mg)にアニソール(3.00ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(30ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(322mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.45(3H,t,J=7.1Hz),2.84(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.07(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.72-3.83(1H,m),4.08-4.19(4H,m),4.68(1H,t,J=6.6Hz),6.36-6.32(1H,m),6.89-6.86(1H,m),7.11-7.06(1H,m),7.19-7.15(1H,m),7.40-7.34(1H,m),7.62-7.53(2H,m),8.25-8.19(1H,m).
（８）エチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート

エチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(310mg)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(309mg)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(886mg)を加え、攪拌しながら6時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(376mg)を粗生成物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.44(3H,t,J=6.8Hz),3.00(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.27(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),4.09-4.19(4H,m),4.70(1H,t,J=6.6Hz),6.25-6.27(1H,m),6.85-6.88(1H,m),7.06-7.11(1H,m),7.21-7.25(5H,m),7.41-7.47(1H,m),7.54-7.60(1H,m),7.63-7.68(1H,m),9.57-9.63(1H,m).
（９）エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

エチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(60mg)のテトラヒドロフラン(5.0ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0112ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸無水物(0.112ml)を加えて、5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(37.5mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.42(3H,t,J=6.8Hz),3.27(1H,dd,J=16.6,7.1Hz),3.51(1H,dd,J=16.6,7.1Hz),4.04-4.26(4H,m),4.94(1H,t,J=7.1Hz),5.72-5.74(1H,m),7.03-7.05(1H,m),7.08-7.13(1H,m),7.51-7.56(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.71-7.75(1H,m),7.85-7.87(1H,m).
（１０）［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(35.5mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)および水(2.5ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(29.7mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.42(3H,t,J=7.0Hz),3.34(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.59(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),4.06-4.20(2H,m),4.91(1H,t,J=6.8Hz),5.72-5.75(1H,m),7.04-7.06(1H,m),7.08-7.13(1H,m),7.51-7.56(1H,m),7.58-7.64(1H,m),7.71-7.76(1H,m),7.89-7.83(1H,m).
元素分析値C₂₃H₁₆F₉N₃O₄0.25H2Oとして
計算値:C,48.14;H,2.90;N,7.00.
実測値:C,48.52;H,2.87;N,7.32.
実施例２０
（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート

実施例１９の（１０）で得られた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド(16.0mg)をジクロロメタン (5ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート(11.2mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(8.60mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(10.8mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(17.0mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08-1.22(1H,m),1.38-1.47(13H,m),1.70-1.86(2H,m),1.95-2.07(1H,m),2.11-2.15(1H,m),2.17-2.21(1H,m),2.57-2.68(1H,m),3.04-3.28(2H,m),3.50-3.65(1H,m),3.97-4.20(3H,m),4.49-4.58(1H,m),5.05-5.11(1H,m),5.68-5.70(1H,m),7.00-7.04(1H,m),7.08-7.13(1H,m),7.54-7.65(2H,m),7.69-7.74(1H,m),7.81-7.86(1H,m).
（２）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート(17.0mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)および水(2.5ml)を加え、45℃で5時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(15.0mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14-1.30(1H,m),1.35-1.65(1H,m),1.42(3H,t,J=7.0Hz),1.73-1.92(1H,m),1.99-2.14(1H,m),2.26-2.30(1H,m),2.33-2.37(1H,m),2.57-2.69(1H,m),3.04-3.28(2H,m),3.50-3.66(1H,m),3.98-4.20(3H,m),4.52-4.61(1H,m),5.05-5.12(4H,m),5.68-5.70(4H,m),7.13-7.08(1H,m),7.00-7.04(1H,m),7.54-7.65(2H,m),7.70-7.74(1H,m),7.81-7.86(1H,m).
元素分析値C₃₀H₂₇F₉N₄O₅として
計算値:C,51.88;H,3.92;N,8.07.
実測値:C,51.98;H,3.99;N,7.75.
実施例２１
［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１）エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート

実施例１９の（８）で得られたエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート(60.0mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.0112ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下クロロジフルオロ酢酸無水物(0.150ml)を加えて、5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(45.0mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.42(3H,t,J=6.6Hz),3.27(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.50(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),4.08-4.26(4H,m),4.91(1H,dd,J=6.8,6.8Hz),5.75-5.78(1H,m),7.01-7.06(1H,m),7.09-7.14(1H,m),7.52-7.58(1H,m),7.58-7.64(1H,m),7.77-7.82(1H,m),7.83-7.87(1H,m).
（２）［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド

エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート(36.5mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)および水(2.5ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(35.1mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.42(3H,t,J=6.8Hz),3.35(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.58(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),4.07-4.20(2H,m),4.89(1H,t,J=6.8Hz),5.76-5.78(1H,m),7.02-7.06(1H,m),7.08-7.12(1H,m),7.51-7.57(1H,m),7.58-7.64(1H,m),7.77-7.83(1H,m),7.84-7.88(1H,m).
元素分析値C₂₃H₁₆ClF₈N₃O₄として
計算値:C,47.15;H,2.75;N,7.17.
実測値:C,47.04;H,2.78;N,6.87.
実施例２２
（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート

実施例２１の（２）で得られた［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド(18.0mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いで氷冷攪拌下ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ピペリジニル）アセテート(12.3mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(9.40mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(11.8mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-0:1)により精製し、標記化合物(15.8mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07-1.22(1H,m),1.39-1.47(13H,m),1.68-1.86(2H,m),1.95-2.06(1H,m),2.10-2.15(1H,m),2.17-2.21(1H,m),2.56-2.68(1H,m),3.02-3.28(2H,m),3.48-3.63(1H,m),3.98-4.19(3H,m),4.49-4.59(1H,m),5.02-5.09(1H,m),5.71-5.74(1H,m),6.99-7.04(1H,m),7.07-7.13(1H,m),7.54-7.65(2H,m),7.85-7.75(2H,m).
（２）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド

ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセテート(17.0mg)をジオキサン(5.0ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)および水(2.5ml)を加え、40℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(15.1mg)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.11-1.90(2H,m),1.42(3H,t,J=7.1Hz),1.74-1.90(2H,m),1.98-2.12(1H,m),2.25-2.29(1H,m),2.32-2.36(1H,m),2.57-2.68(1H,m),3.04-3.29(2H,m),3.47-3.65(1H,m),3.99-4.19(3H,m),4.51-4.60(1H,m),5.02-5.09(1H,m),5.70-5.74(1H,m),6.99-7.03(1H,m),7.07-7.14(1H,m),7.54-7.65(2H,m),7.76-7.85(2H,m).
HR-MS(ESI)m/z(M⁺+H):C₃₀H₂₇ClF₈N₄O₅+Hとして
計算値:711.16205.
実測値:711.15886.
［製剤例］
実施例３の化合物１０ｍｇ、コロイド性二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース１７５ｍｇ、デンプン１０ｍｇおよびラクトース９９．８ｍｇを用いて、常法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
［試験例］
本発明の化合物について、ラットスクアレン合成酵素阻害作用、ラット肝臓コレステロール合成阻害作用およびラット精巣中化合物濃度を、以下に示す方法により確認した。
１．ラットスクアレン合成酵素阻害活性
（１）酵素源の調製
酵素源として、ラット肝臓から調製したミクロソーム画分を用いた。まず、８週令のＳＤ系雄性ラットを、ペントバルビタールナトリウム麻酔下、開腹し、下大動脈より放血後、肝臓を摘出した。摘出した肝臓を、０．３Ｍスクロース、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、及び各種プロテアーゼ阻害剤を加え、ｐＨを７．４に調整した１０ｍＭリン酸緩衝液存在下でホモジナイズし、２，０００×ｇで５分間、１０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。プロテアーゼ阻害剤としてフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、ロイペプチン、及びアプロチニンをそれぞれ終濃度が１ｍＭ、１０μＭ、及び５μｇ／ｍＬになるように加えた。次に、遠心後の上清を、更に１０５，０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈渣を、１ｍＭＤＴＴ，１ｍＭＥＤＴＡ、及び上記プロテアーゼ阻害剤を含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して１０５，０００×ｇで３０分間遠心するという操作を二回繰り返して洗浄後、最後に得られた沈渣をミクロソーム画分として酵素活性測定に用いた。
（２）スクアレン合成酵素阻害活性の測定
スクアレン合成酵素活性の測定はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）誌、第２６７巻、８６２８−８６３５頁（１９９２年）に記載されているＳｃｈｅｃｈｔｅｒらの方法に準じておこなった。即ち、まず、水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した本発明の化合物を、５ｍＭ還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、５ｍＭ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、１０ｍＭフッ化カリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭＤＴＴ、１μＭ／ｍＬＮＢ−５９８（スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー誌、第２６５巻、１８０７５−１８０７８８頁、１９９０年）、５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））、３０μｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム画分、及び５μＭ［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を含む酵素反応液（全量５０μｌ）に加え、３７℃にて２０分間反応させた（予め３７℃に１０分間インキュベートしておいた酵素反応液に［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を加えて酵素反応を開始させた）。この酵素反応液に１ＭＥＤＴＡ（ｐＨ９．２）を５μｌ加えて酵素反応を停止させ、更に０．５％スクアレン−エタノール溶液を５μｌ加えた。ここから４０μｌを取って薄層クロマトグラフィー用プラスチックシートにスポットし、５％トルエン−９５％ヘキサンで展開し、乾燥させた後、ヨウ素蒸気中に置いて発色させ、スクアレンのバンドを同定した。これをハサミで切り出してバイアル瓶に入れ、アクアゾル−２（ニューイングランド・ヌクレアー・リサーチプロダクト社、米国）を１０ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結果を下表に示した。スクアレン合成酵素阻害活性は、スクアレンに取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表わした。

表１から明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用を示した。

２．ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用
ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用を以下のように測定した。
本発明の化合物に対し、使用直前に必要量の０．５％メチルセルロース溶液を加えた後、当モルの水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを加え、溶解あるいは懸濁した。６週齢ウィスター系雄性ラットに、本発明の化合物を経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）し、対照群には０．５％メチルセルロース溶液のみを投与した。１時間後に放射性同位元素１４Ｃにて標識したメバロン酸（５μＣｉ／５ｍＬ／ｋｇ）の生理食塩水を腹腔内投与し、その１時間後に屠殺した。肝臓１ｇを採取し、１５％ＫＯＨエタノール溶液５ｍＬを加え１５時間放置した。ついで７５℃で２時間加熱した後、水５ｍＬ及び石油エーテル１０ｍＬを加え抽出した。石油エーテル層をとり乾固させた後、クロロホルム：アセトン＝２：１の溶液５０μｌに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ａｒｔ．５７４８、トルエン：酢酸エチル＝３：１）により分離し、コレステロールのバンドを切り取った。バイアルへ入れアクアゾル−２（パッカード・バイオサイエンス・カンパニー）を１０ｍＬ加え、液体シンチレ−ションカウンターで放射活性を測定し、対照群との比を求め、肝臓コレステロール合成阻害活性（％）を算出した。

上記方法により測定した実施例化合物の活性を表２に示した。

表２から明らかなように、本発明の化合物は高い肝臓コレステロール合成阻害作用を示した。

３．ラット単回投与精巣中化合物濃度
ラット単回投与における精巣中の化合物の濃度を以下のように測定した。

実施例３の化合物および下記の比較化合物に対しそれぞれ必要量の０．５％メチルセルロース溶液を加え、溶解あるいは懸濁した。それぞれを６週齢ＳＤ系雄性ラットに経口投与（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）し、投与１時間後にエーテル麻酔下、頸静脈より採血した。また、精巣の全量を摘出した。採取した血液を遠心分離して血漿試料とし、血漿試料５０μＬに内部標準物質１５０μＬおよびメタノール５０μＬを加えて攪拌後、１９，０００×ｇで１５分間（４℃）遠心分離した。上清を取ってフィルターでろ過した後、上清１５０μＬを測定試料とした。また、秤量済みの精巣試料に４倍量の１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、ポリトロン（ＨＩＴＡＣＨＩ製）にて精巣ホモジネート（２０％）を調製した。その５０μＬに内部標準物質１５０μＬおよびメタノール５０μＬを加えて攪拌後、１９，０００×ｇで１５分間（４℃）遠心分離した。上清を取ってフィルターでろ過し、上清１５０μＬを測定試料とした。ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による測定と相対検量線法により、精巣１ｇ中の各化合物の定量を行なった結果を表３に示す。

比較化合物：国際公開パンフレット２００７／０５５０９３の実施例５１４の化合物

表３から明らかなように、本発明の化合物は比較化合物に比べて精巣中の濃度が低く、従来技術の問題点であった精巣毒性の低減が期待できる化合物である。

本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、かつ精巣毒性が低く、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症及び／または動脈硬化症の予防及び／または治療薬等の医薬として有用である。

Claims

次の（１）〜（２２）から選ばれる化合物またはその薬理学上許容される塩。
（１）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−シアノ−３−エトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（２）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（３）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（４）｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフロオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド
（５）｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド
（６）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（７）［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド
（８）［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−６−［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド
（９）［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１０）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（１１）｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセティックアシッド
（１２）［１−（｛（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］アセティックアシッド
（１３）［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１４）（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（１５）［（４Ｒ，６Ｓ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−エトキシフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１６）［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１７）（１−｛［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（１８）［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（１９）［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（２０）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
（２１）［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティックアシッド
（２２）（１−｛［（４Ｒ，６Ｒ）−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセティックアシッド
請求項１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬。
高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療薬である請求項２に記載の医薬。
高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療薬のための請求項１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
請求項１に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、高コレステロール血症、高脂血症または動脈硬化症の予防または治療方法。