BE1004069A3 - Nouveaux derives d'iso-indole et leurs sels, leurs procedes de fabrication et agents antitumoraux les comprenant. - Google Patents

Nouveaux derives d'iso-indole et leurs sels, leurs procedes de fabrication et agents antitumoraux les comprenant. Download PDF

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BE1004069A3
BE1004069A3 BE9001032A BE9001032A BE1004069A3 BE 1004069 A3 BE1004069 A3 BE 1004069A3 BE 9001032 A BE9001032 A BE 9001032A BE 9001032 A BE9001032 A BE 9001032A BE 1004069 A3 BE1004069 A3 BE 1004069A3
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Takashi Nagai
Isao Myoukan
Keishi Funaki
Kenji Ohta
Nobuhisa Taya
Shinji Miyabara
Masaaki Shibata
Hidetada Mikami
Takako Hori
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Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

Ces dérivés représentés par la figure (1) ont une excellente activité antitumorale et une faible toxicité.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  NOUVEAUX DERIVES D'ISO-INDOLE ET LEURS SELS. LEURS PROCEDES DE FABRICATION ET AGENTS   ANTITUMORAUX   LES COMPRENANT
La présente invention porte sur nouveau composé ayant une forte activité antitumorale, et, plus particulièrement, sur un dérivé d'iso-indole spécifique représenté par la formule   générale   [1] qui sera présentée ci-après, ou sur un sel de ce dérivé. 
 EMI1.1 
 



  On connaît divers dérivés d'iso-indole ; cependant, on ne connaît pas de dérivés d'iso-indole dans lesquels un groupe représenté par la formule : 
 EMI1.2 
 dans laquelle :
Y représente une liaison ou un groupe alkylène inférieur ; et - Z représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle non-protégé ou protégé, un groupe de formule :

   
 EMI1.3 
 (dans laquelle   R4   et   R5,   qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou aryle, nonsubstitués ou substitués, ou peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 non-substitué ou substitué) ou un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique, est fixé sur les positions 2 et 3 ou 3 et 4 d'un squelette de carbazole ou sur les positions 1 et 2 ou 2 et 3 d'un squelette de dibenzofuranne ou de dibenzothiophène. 



   La chimiothérapie dans le domaine oncologique s'est perfectionnée depuis plusieurs dizaines d'années dans une mesure telle que certains cancers, tels que la leucémie et similaires, sont devenus guérissables avec seulement un agent chimiothérapeutique avec un taux de guérison élevé. Cependant, le taux de guérison du cancer d'organes internes, tels que le côlon, l'estomac, le poumon et similaires, qui sont maintenant considérés être la cible la plus importante pour la chimiothérapie, est très faible. Ce problème représente maintenant la question la plus importante et la plus urgente à résoudre pour l'humanité. Les acquisitions de résistance des cellules tumorales vis- à-vis des agents chimiothérapeutiques et les toxicités des agents chimiothérapeutiques à l'encontre des cellules normales sont également de sérieux problèmes. 



  Dans ces conditions, le développement de nouveaux médicaments antitumoraux qui surmontent les insuffisances des médicaments antitumoraux couramment utilisés, est fortement souhaité. 



   Les présents inventeurs ont réalisé des recherches approfondies sur des composés ayant une activité antitumorale et une faible toxicité, afin de résoudre les problèmes mentionnés ci-dessus, et, comme résultat, ils ont découvert que les dérivés d'isoindole ayant la formule générale [1] qui sera présentée ci-après peuvent résoudre les problèmes ci-dessus. 



   Conformément à la présente invention, il est proposé un dérivé d'iso-indole représenté par la formule générale [1] ou un sel de ce dérivé : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 dans laquelle :   R*   et   R3 peuvent   être identiques ou différents, et chacun d'eux représente au moins un atome ou groupe choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halogène, les groupes nitro et méthylènedioxy, les groupes amino, hydroxyle et carboxyle non-protégés ou protégés, et les groupes alkyle inférieurs, alcényle, alkylthio inférieurs, cycloalkyle, aryle, aryloxy, carbamoyloxy, acyle, hétéro- cyclique-carbonyloxy et hétérocycliques, non- substitués ou substitués ;

     G   représente un atome d'oxygène ou un groupe 
 EMI3.2 
 \ représenté par la formule S (=0) n (dans laquelle n vaut 0,1 ou 2), 
 EMI3.3 
 ou NR2 / (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle, carbamoyle ou acyle, non- substitué ou substitué) ;
Y représente une liaison ou un groupe alkylène inférieur   ;     - Z   représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle non-protégé ou protégé, un groupe représenté par la formule :

   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 (dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou aryle, non-substitués ou substitués, ou peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, non- substitué ou substitué) ou un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique ; et - le groupe représenté par la formule : 
 EMI4.2 
 dans laquelle Y et Z ont les mêmes signi- fications que celles définies ci-dessus, est fixé sur les positions 2 et 3 ou 3 et 4 d'un squelette de carbazole ou sur les positions 1 et 2 ou 2 et 3 d'un squelette de dibenzofuranne ou de dibenzothiophène, un procédé de fabrication dudit dérivé ou sel, et un agent antitumoral contenant ledit dérivé ou sel. 



   La présente invention a pour but de proposer un nouveau dérivé d'iso-indole utile comme médicament pour les mammifères, qui présente une excellente activité antitumorale et une faible toxicité. 



   La présente invention a pour autre but de proposer un procédé de fabrication des dérivés d'iso- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 indole mentionnés ci-dessus. 



   La présente invention a encore pour but de proposer un agent antitumoral comprenant les dérivés d'iso-indole mentionnés ci-dessus. 



   D'autres objectifs et avantages de la présente invention ressortiront de la description suivante. 



   Dans la présente description, les expressions suivantes ont les définitions suivantes sauf indication contraire. 



   - L'expression"atome d'halogène"signifie un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;   l'expression"groupe   alkyle inférieur"signifie un groupe alkyle en C1-5, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle ou similaires ; 
 EMI5.1 
 - l'expression"groupe alcényle"signifie un groupe alcényle en C222, tel que vinyle, allyle, butényle, décényle, hexadécényle, heptadécényle, octadécényle ou similaires ; 
 EMI5.2 
 l'expression"groupe alkylène inférieur" signifie un groupe alkylène en Cl¯,, tel que méthylène, éthylène, propylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, méthyl-1 triméthylène ou similaires ;   l'expression"groupe aryle"signifie   un groupe phényle, tolyle ou naphtyle ;

   - l'expression"groupe acyle"signifie un groupe alcanoyle en   Cl-61 tel   que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle ou similaires ou un groupe aroyle, tel que benzoyle, toluoyle, naphtoyle ou similaires ;   l'expression"groupe acyloxy"signifie   un groupe acyl-O-; 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 l'expression"groupe cycloalkyle"signifie un groupe cycloalkyle en C3, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou similaires ;   l'expression"groupe   alcoxy inférieur"signifie un groupe (alkyl   inférieur)-O- ;   l'expression "groupe aryloxy" signifie un groupe aryl-0- ; 
 EMI6.2 
 l'expression"groupe alkylthio inférieur" signifie un groupe (alkyl inférieur)-S- ;

   l'expression"groupe aralkyle"signifie un groupe aryl- (alkyle inférieur) ; l'expression"groupe alkylamino inférieur" signifie un groupe (alkyl inférieur)-NH- ;   l'expression"groupe di- (alkyl   inférieur) amino" 
 EMI6.3 
 signifie un groupe alkyl infériN-, a y n ereur   l'expression"groupe   (alkyl inférieur)sulfonyloxy" désigne un groupe (alkyl   inférieur) -S03- ;   
 EMI6.4 
 l'expression"groupe arylsulfonyloxy"signifie un groupe aryl-SO3- ;

     l'expression"groupe   alcoxysulfonyloxy inférieur"signifie un groupe (alkyl   inférieur) -O-S03- ;   
 EMI6.5 
 - l'expression "groupe hétérocyclique contenant de l'azote"signifie un groupe hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 chaînons, tel que pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, triazolyle, tétrazolyle ou similaires ; et l'expression"groupehétérocyclique"signifie un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, tel 

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 que pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazi- nyle, morpholinyle, thiényle, furyle, pyrro- lyle, pyrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle ou similaires ;

   -l'expression"groupehétérocyclique-carbonyl-   oxy"signifie   un groupe noyau   hétérocyclique-C00- ;   - l'expression"groupe trialkylammonio"signifie un groupe tri- (alkyl en   Col-4)   ammonio, tel que triméthylammonio, triéthylammonio, diméthyl- éthylammonio, diéthylméthylammonio, tri- n-propylammonio, tributylammonio ou similaires ; et   l'expression"groupe   ammonio cyclique" signifie un groupe ammonio cyclique, tel que pyridinio, pyridazinio, pyrimidinio, pyrazinio ou similaires. 



   Les substituants des groupes alkyle inférieurs, alcényle, alkylthio inférieurs, cycloalkyle, aryle, aryloxy, carbamoyloxy, acyle, hétéro- 
 EMI7.1 
 cyclique-carbonyloxy ou hétérocycliques, substitués, dans les définitions de R et R ; les substituants des groupes alkyle inférieurs, aryle, aralkyle, carbamoyl ou   acylesubstituésdans   la   définition de R2 ;

     les substituants des groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou aryle,substitués,dans les définitions de   R4   et R5 et les substituants du groupe hétérocyclique substitué contenant de l'azote que 
 EMI7.2 
 4 5 forment R4 et R5 avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, comprennent les atomes d'halogène, les groupes alkyle inférieurs, les groupes alcoxy inférieurs, les groupes di-(alkyl inférieur) amino, les groupes cycloalkyle, les groupes aryle, les groupes aralkyle, les groupes hydroxyle non-protégés ou protégés et les groupes hétérocycliques. 



   Lorsque chacun parmi R1 ?R5 présente un groupe hydroxyle, il peut être protégé par un groupe 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 protecteur habituellement connu.
Le groupe représenté par la formule : 
 EMI8.1 
 dans laquelle Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, est fixé sur les positions 2 et 3 ou 3 et 4 d'un squelette de carbazole ou sur les positions 1 et 2 ou 2 et 3 d'un squelette de dibenzofuranne ou de dibenzothiophène, et il comprend, de façon spécifique, les groupes suivants : 
 EMI8.2 
 dans lesquels R1, R2, R3, Y, Z et n ont les mêmes 

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 significations que celles définies ci-dessus. 



   Les groupes protecteurs des groupes amino, carboxyle et hydroxyle protégés comprennent des groupes protecteurs couramment utilisés, et, de façon spécifique, ceux décrits dans Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, publié par John Wiley & Sons, Inc., (1981), demande de brevet japonais Kokoku   no 52   755/85 et similaires. 



   Les sels des dérivé d'iso-indole de formule générale   [1]   peuvent être des sels classiques au niveau d'un groupe basique tel que le groupe amino ou similaires, ou au niveau d'un groupe acide, tel que le groupe hydroxyle ou carboxyle ou similaires. 



   Les sels au niveau du groupe basique comprennent, par exemple, les sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et similaires ; les sels avec des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide tartrique, l'acide formique, l'acide citrique, l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; les sels avec des acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide mésitylènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et similaires ; etc., et les sels au niveau des groupes acides comprennent les sels avec des métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium et similaires ; les sels avec des métaux alcalino-terreux, tels que le calcium, le magnésium et similaires ; les sels d'ammonium ;

   les sels avec des bases organiques contenant de l'azote, telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine, la N, N-diméthylaniline, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la   N-benzyl-ss-phénéthylamine,     l'éphénamine-1,   la N,   N'-dibenzyléthylènediamine   et similaires ; etc. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   Lorsque le dérivé d'iso-indole de formule générale   [1]   présente un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique dans sa molécule, ce groupe peut former un sel avec un anion halogénure, un anion alkylsulfonyloxy inférieur, ou un anion arylsulfonyloxy nonsubstitué ou substitué par alkyle inférieur ou halogène, ou similaires. 



   De plus, les dérivés d'iso-indole de formule générale [1] et leurs sels peuvent former des sels internes. 



   Lorsque les dérivés d'iso-indole de formule générale [1] ou leurs sels présentent des isomères (par exemple, isomères optiques, isomères géométriques, isomères tautomères et similaires), la présente invention comprend tous ces isomères. De plus, la présente invention comprend également leurs hydrates, leurs solvates et leurs diverses formes cristallines. 



   Une explication est donnée ci-dessous des procédés de fabrication du composé de la présente invention. 



   Les dérivés d'iso-indole de formule générale   [1]   et leurs sels peuvent être obtenus par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément aux voies de synthèse suivantes : 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 dans lesquelles :
R1, R2, R3, G, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ; 
 EMI14.1 
 - G1 représente un atome d'oxygène ou de soufre ou 
 EMI14.2 
 \ un groupe de formule NR2 dans laquelle R2 a la / même signification que celle définie ci-dessus ; - R2a représente le groupe alkyle inférieur, aralkyle ou   acyle, non-substitué   ou substitué, mentionné dans la définition de R2 ;

   
 EMI14.3 
 R6b représente le groupe aryle non-substitué ou substitué mentionné dans la définition de R6 exposée ci-après ; - R 10 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyle, aryle, aryloxy, aralkyle, alkylamino inférieur, dialkyl inférieur) amino ou hétérocycliquenon-substitué ou substitué ; ou substitué   jR"représente   un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou 
 EMI14.4 
 chlorosulfonyle chlorosulfonyle. non-substitué ou substitué ;

   R représente un groupe représenté par la formule R-CO-, dans laquelle Rio a la même signification que celle définie ci-dessus ou la formule R11a-NHCO-, dans laquelle   Ralla   représente un atome d'hydrogène ou le groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non-substitué ou substitué, mentionné dans la définition de R11 ; X représente un atome   d'halogène ;   le composé représenté par A est une amine ou une amine cyclique représentée par la formule 
 EMI14.5 
 

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 dans laquelle   R4   et R5 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, ou une trialkylamine ;

   B représente le même groupe de formule 
 EMI15.1 
 que celui mentionné dans la définition de Z, formule dans laquelle   R4   et R5 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, ou un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique ;
D représente un groupe éliminable ; et la ligne interrompue signifie que la liaison entre les deux atomes de carbone est une simple ou double liaison. 



   La trialkylamine et l'amine cyclique représentent respectivement une trialkylamine capable de former le groupe trialkylammonio expliqué en ce qui concerne Z et une amine cyclique capable de former le groupe ammonio cyclique expliqué en ce qui concerne Z. 



   Le groupe éliminable de la définition de D comprend des atomes d'halogène, des groupes acyloxy, des groupes arylsulfonyloxy, des groupes alcoxysulfonyloxy inférieurs et similaires, qui sont habituellement connus comme groupes éliminables. 



   Les substituants de   R2a,   R6b,   R ,   R11 et R11a comprennent ceux mentionnés en ce qui concerne   R à R'*.   



   Une explication plus détaillée est donnée ci-après d'un procédé de fabrication du composé de formule générale   [1]   conformément à la voie de synthèse mentionnée ci-dessus. 



  Procédé de Fabrication 1 
On fait réagir un composé de formule 

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 générale [2] avec un composé de formule générale   [3],   en présence ou en l'absence d'un solvant, pour obtenir un composé de formule générale [1]. Cette réaction est effectuée par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit aux pages 973-975 d'Organic Syntheses, Col. Vol. V ou à un procédé analogue à celui-ci. 



   Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires ; des hydrocarbures halogénés, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichloro- éthane et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage. 



   Lorsque le composé de formule générale [3] est un sel avec un acide minéral ou organique, la réaction ci-dessus peut être effectuée en présence d'une base. 



   La base qui peut être utilisée de façon facultative dans la réaction ci-dessus, comprend, par exemple, des bases minérales, telles que des hydrogénocarbonates alcalins, des carbonates alcalins, des hydroxydes alcalins et similaires ; des bases organiques, telles que la triéthylamine, la tripropylamine, la tributylamine et similaires ; etc. 



   La quantité du composé de formule générale [3] à utiliser est au moins équimolaire à celle du composé de formule générale [2], de préférence, de 1,0- 6, 0 moles par mole du composé de formule générale [2]. 



   Lorsque la base est utilisée, sa quantité est au moins équimolaire à celle du composé de formule générale   [2].   



   La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction 

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 peut être effectuée à   20-150 C,   pendant 10 minutes à 10 heures. 



  Procédé de Fabrication 2 
On peut obtenir un composé de formule générale [lb] en faisant réagir un composé de formule générale [la] avec un agent d'halogénation, tel que le mélange tétrabromure de carbone-triphényl phosphine ou similaire, en présence ou en l'absence d'un solvant. 



   Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires ; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires ; des nitriles, tels que l'acétonitrile, le propionitrile et similaires ; des amides, tels que le N, N-diméthylformamide, le N, N-diméthylacétamide et similaires ; des phosphates, tels que le phosphate de triéthyle et similaires ; la pyridine, etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage. 



   La quantité de l'agent d'halogénation à utiliser est au moins équimolaire à celle du composé de 
 EMI17.1 
 formule générale [la], de préférence, de 1, 0-3, 0 moles par mole du composé de formule générale [la]. 



   La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction peut être effectuée à   0-60 C,   pendant 5 minutes à 10 heures. 



  Procédé de Fabrication 3 
On peut obtenir un composé de formule générale   rlc]   en faisant réagir le composé de formule 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 générale   [lb]   avec un composé de formule générale [4] en présence ou en l'absence d'un solvant. 



   Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichloroéthane et similaires ; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires ; des hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène, le xylène et similaires ; des nitriles, tels que l'acétonitrile, le propionitrile et similaires ; des amides, tels que le N, N-diméthylformamide, le N, N-diméthylacétamide et similaires ; des phosphoramides, tels que l'hexaméthylphosphoramide et similaires ; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires ; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage.

   Il peut être également utilisé comme solvant pour le composé de formule générale [4]. 



   La quantité du composé de formule générale [4] à utiliser est au moins équimolaire à celle du composé de formule générale [lb]. 



   La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction peut être effectuée à   10-130 C,   pendant 30 minutes à 48 heures. 



  Procédé de Fabrication 4 
On peut obtenir un composé de formule générale [le] en faisant réagir un composé de formule générale [ld] avec un composé de formule générale [5] en présence ou en l'absence d'un solvant. 



   Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il 

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 n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, les solvants mentionnés dans le Procédé de Fabrication 3. 



   La réaction peut être effectuée également en présence d'une base. La base qui peut être utilisée dans la réaction comprend, par exemple, les bases mentionnées dans le Procédé de Fabrication 1 ci-dessus, l'hydrure de sodium et similaires. 



   La quantité du composé de formule générale [5] à utiliser est au moins équimolaire à celle du composé de formule générale [ld], de préférence, de 1,0-3 moles par mole du composé de formule générale 
 EMI19.1 
 [ld]. 



   Lorsqu'une base est utilisée, sa quantité peut être au moins équimolaire à celle du composé de formule générale [ld]. 



   La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction peut être effectuée à   10-140 C,   pendant 10 minutes à 48 heures. 



  Procédé de Fabrication 5 
Procédé de fabrication de composés des formules générales [lf] et   [lg]  
On peut obtenir un composé de formule générale   tlf]   ou [1g] en oxydant un composé de formule générale   [6]   ou   [7]   (déshydrogénation). Ces réactions sont effectuées par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit aux pages 844-860 ou 1088-1092 de Shin Jikken Kagaku Kosa (New Experimental Chemistry Course), édité par Chemical Society of Japan, publié par Maruzen K. K., Vol. 15 [1-2] ou à un procédé analogue à celuici. 

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   D'une manière spécifique, on peut effectuer la réaction d'oxydation ci-dessus en utilisant un agent de déshydrogénation, tel que le palladium sur 
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 carbone, la dichloro-2, 3 dicyano-5, 6 p-benzoquinone, la tétrachloro-2, 3, 5, 6 p-benzoquinone ou similaires. 



   La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques, et lorsque du palladium sur carbone est utilisé, la réaction peut être effectuée dans un solvant, tel que le cymène, la décaline, le cumène, le diphényl éther ou similaires, à 150- 
 EMI20.2 
 260 C, pendant 10 minutes à 48 heures. 



  Lorsque de la dichloro-2, 3 dicyano-5, 6 p-benzoquinone ou de la tétrachloro-2, 3,5, 6 p-benzoquinone est utilisée, elle est utilisée dans une quantité d'au moins 2 moles par mole du composé de formule générale [6] ou   [7]   et la réaction peut être effectuée dans un solvant, par exemple, un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le   tert.-butylbenzène,   le dichlorobenzène ou similaires ; un hydrocarbure halogéné, tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou similaires ; un acide organique, tel que l'acide acétique ou similaires ; un alcool, tel que l'alcool tert.-butylique ou similaires, à   10-180 C,   pendant 10 minutes à 48 heures. 



   Egalement, on peut obtenir le composé de formule générale   [lg]   en faisant réagir le composé de formule générale   [7]   avec un halogène, par exemple, le brome, le chlore ou similaires. 



   Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène et similaires. Ces solvants 

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 peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage. 



   La quantité d'halogène à utiliser est d'au moins 2 moles par mole du composé de formule générale 
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 [7]. 



   La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction peut être effectuée à   0-80 C,   pendant 10 minutes à 48 heures. 



  Procédé de Fabrication 6 
On peut également obtenir le composé de 
 EMI21.2 
 formule générale [1] en faisant réagir un composé de formule générale [8] avec le composé de formule générale   [3]   en présence ou en l'absence d'un solvant. 



   Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires ; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires ; des amides, tels que le N, N-diméthylformamide, le N, N-diméthylacétamide et similaires ; des phosphoramides, tels que l'hexaméthylphosphoramide, et similaires ; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde ; la pyridine ; et similaires ; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou davantage. Le composé de formule générale [3] peut également être utilisé comme solvant. 



   La quantité du composé de formule générale   [3]   à utiliser est au moins équimolaire à celle du composé de formule générale [8], de préférence, de 1,0- 20 moles par mole du composé de formule générale   [8].   



   La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction 

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 peut être effectuée à   50-150 C,   pendant 10 minutes à 10 heures. 



  Procédé de Fabrication 7 
On peut obtenir un composé de formule générale [li] en faisant réagir un composé de formule générale   [Ih]   avec le composé de formule générale [9] ou [10], en présence ou en l'absence d'un solvant. 



   Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, les solvants mentionnés dans le Procédé de Fabrication 2 ci-dessus. 



   La réaction ci-dessus peut être également effectuée en présence d'une base, et la base comprend, par exemple, des bases organiques, telles que la triéthylamine, la tripropylamine, la tributylamine, la pyridine et similaires. 



   Lorsque le composé de formule générale   [10]   est soumis à la réaction ci-dessus, la réaction peut être effectuée en présence d'un acide Lewis, tel que le chlorure d'aluminium, le diacétate de dibutylétain ou similaires. 



   La quantité du composé de formule générale   [9]   ou [10] utilisée est au moins équimolaire à celle du composé de formule générale [lh], de préférence, de 1,0-10 moles par mole du composé de formule générale [lh]. 



   La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction peut être effectuée à   20-150 C,   pendant 10 minutes à 10 heures. 



   Lorsque les composés mentionnés ci-dessus peuvent former leurs sels, les sels peuvent être utilisés, et l'explication ci-dessus du sel du composé 

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 de formule générale [1] peut leur être appliquée. 



   Ensuite, une explication est donnée ciaprès des procédés de fabrication des composés des formules générales [2], [6], [7] et [8], qui sont les matières de départ pour la fabrication du composé de la présente invention. 



   Ces composés peuvent être obtenus par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément aux voies de synthèse suivantes : 

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 EMI24.1 
 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 

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 EMI26.1 
 

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 EMI27.1 
 

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 EMI28.1 
 

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 EMI29.1 
 

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 dans lesquelles :   R\ R, R,   G et D ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ;
R2b représente un atome d'hydrogène ou le groupe alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, non- substitué ou substitué, mentionné dans la définition de R2 ; 
 EMI30.1 
 - R2c représente le groupe alkyle inférieur ou aralkyle ; non-substitué ou substitué, mentionné dans la définition de R2 ;

   R3a représente un atome d'hydrogène ou le groupe alkyle inférieur, alcényle ou aryle, nonsubstitué ou substitué, mentionné dans la définition de R3 ;   - R6 représente   un groupe alkyle inférieur, aralkyle ou aryle, non-substitué ou substitué, ou un groupe représenté par la formule-Y-Z, dans laquelle Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ; R6a représente un groupe alkyle inférieur, aralkyle ou aryle, non-substitué ou substitué ;

   R7 représente un groupe alkyle inférieur, aralkyle ou aryle, non-substitué ou substitué ; - R8 et R13 représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs, alcényle ou aryle, non-substitués ou substitués ;   - R9 représente   un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle ou aryle, nonsubstitué ou substitué, ou un groupe hydroxyle ou carboxyle, non-protégé ou protégé ; 
 EMI30.2 
 - G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe de formule NR2b dans laquelle R2b a / la même signification que celle définie cidessus ; 

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   - G3   représente un atome d'oxygène ou de soufre et m représente 1 ou 2. 



   Les substituants de R2b, R2c, R3a, R6, R6a, 
 EMI31.1 
 R7, R, R9 et R13 comprennent ceux mentionnés dans les définitions de   R à R.   



   Les dérivés réactifs de l'acide carboxylique de formule générale [26] comprennent les anhydres d'acides symétriques, les anhydrides d'acides mixtes, les halogénures d'acides, les amides actifs et similaires. 



   Une explication plus détaillée va maintenant être donnée des procédés de fabrication des composés des formules générales [2], [6] (incluant 
 EMI31.2 
 [13]), [7] (incluant [19], [38] et [62]) et [8] (incluant   [40],   [52], [63] et [64]) conformément aux voies de synthèse mentionnées ci-dessus. 



  Procédé de Fabrication a 
Procédé de fabrication des composés des formules générales [13], [15], [16], [19],   [21]   et [22]
On fait réagir un composé de formule générale [11] avec un composé de formule générale [12], pour obtenir un composé correspondant de formule générale [13], on fait réagir un composé. de formule générale (14] avec un composé de formule générale [12], pour obtenir un composé de formule générale [15] ou   [16]   ; on fait réagir un composé de formule générale [17] avec un composé de formule générale [18], pour obtenir un composé de formule générale [19] ; et on fait réagir un composé de formule générale [17] avec un composé de formule générale [20], pour obtenir un composé de formule générale [21] ou [22].

   Cette réaction est généralement appelée"Synthèse d'Indole de 

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   Fischer"et   elle est effectuée, par exemple, conformément au procédé décrit aux pages 1957-1960 de Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), édité par Chemical Society of Japan, publié par Maruzen K. K., Vol.   14 [IV], ou   à un procédé analogue à celui-ci. 



  Procédé de Fabrication b 
Procédé de fabrication des composés des formules générales [38] et [39]
En premier lieu, on obtient un composé de formule générale [27] en faisant réagir un composé de formule générale [23] avec un composé de formule générale [24] (sulfonylation), pour obtenir un composé de formule générale [25], en faisant suivre par la réaction avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale [26] et le n-butyllithium. 



   Dans les réactions ci-dessus, le dérivé réactif de l'acide carboxylique de formule générale [26] peut être remplacé par un composé représenté par la formule R8-CN, dans laquelle   R    a la même signification que celle définie ci-dessus, ou par le N, N-diméthylformamide. 



   Ensuite, un composé de formule générale [27] est soumis à une réaction avec un composé de 
 EMI32.1 
 formule générale [30] (réaction de Wittig), pour obtenir un composé de formule générale [31], ou bien on fait réagir un composé de formule générale [25] avec un composé de formule générale [28] et le n-butyllithium, pour obtenir un composé de formule générale [29], puis, le composé de formule générale [29] est soumis à une déshydratation, pour obtenir un composé de formule générale [31]. 



   Ensuite, le composé de formule générale [31] est soumis à une élimination du groupe protecteur 

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 (élimination du groupe sulfonyle), pour obtenir un composé de formule générale [32]. 



   A ce propos, dans les composés des formules générales [25], [27], [29] et   [31],   le groupe de   formule-SO,   dans laquelle R7 a la même signification que celle définie ci-dessus, peut être remplacé par un groupe protecteur habituellement utilisé comme groupe protecteur pour le groupe imino du noyau indole, un groupe alkyle ou similaires. 



   Les composés des formules générales [27] et [29] peuvent être soumis à une réaction avec un composé de formule générale [30] et à une réaction de déshydratation après l'élimination du groupe protecteur. 



   Par la suite, on fait réagir le composé de formule générale [32] avec un composé de formule générale [33], pour obtenir un composé de formule générale [34], dans laquelle un groupe   R   (où   R   a la même signification que celle définie ci-dessus) a été introduit sur l'atome d'azote du noyau indole. 



   On fait réagir ensuite le composé de formule générale [32] ou [34] avec l'anhydride maléique, puis avec une amine de formule générale [35], ou bien on le soumet à une réaction avec un composé de formule générale [36] (réaction de Diels-Alder), pour obtenir un composé de formule générale [38]. 



   Egalement, on peut obtenir un composé de formule générale [39] en soumettant le composé de formule générale [32] ou [34] à une réaction avec un composé de formule générale [37] (réaction de DielsAlder). 
 EMI33.1 
 



  Lorsque le groupe de formule-solR7, dans laquelle R7 a la même signification que celle définie ci-dessus, du composé de formule générale [31] est remplacé par un groupe alcoxyméthyle, tel que méthoxyméthyle ou similaire, ou un groupe aralkyle, tel que 

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 benzyle ou similaire, qui sont quelques exemples des groupes protecteurs habituellement employés comme groupe protecteur pour le groupe imino du noyau indole, ou lorsque le groupe imino du noyau indole est un groupe alkylimino, le composé de formule générale [31] peut être soumis en tant que tel à une réaction avec de l'anhydride maléique, puis avec une amine de formule générale [35], ou bien soumis à une réaction avec un composé de formule générale [36] ou [37], pour obtenir un composé de formule générale [38] ou [39],

   sans être converti en le composé de formule générale [32] ou 
 EMI34.1 
 [34]. 



   Chacune des réactions mentionnées cidessus peut être effectuée d'une manière connue en soi ; cependant, elles peuvent être effectuées conformément au procédé décrit, par exemple, dans J. Org. Chem., Vol. 38, pages 3324-3330 (1973), J. Org. Chem., Vol. 



  49, pages 5006-5008 (1984), J. Org. Chem., Vol. 36, pages 1759-1764 (1965), Organic Reactions, Vol. 14, Chapitre 3, Synthesis, pages 461-462 (1981) ou similaires. 



  Procédé de Fabrication c
Procédé de fabrication des composés des formules générales [40], [41] et [42]
On peut obtenir un composé de formule 
 EMI34.2 
 générale [40], [41] ou [42] en oxydant le composé de formule générale [13], [15], [16], [19], [21], [22], [38], [39] ou [62] (déshydrogénation). Ces réactions sont effectuées par des procédés connus en soi ou par leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit dans Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Vol. 15 [I-2], pages 844-860 ou 1088-1092 ou à un procédé analogue à celui-ci. 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 



   Egalement, on peut obtenir les composés de formules générales [40], [41] ou   [42]   en faisant réagir les composés de formules générales [19], [21], [22], [38], [39] ou [62] avec un halogène, par exemple, le brome, le chlore ou similaires. 



   Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en combinaison de deux ou davantage. 



   La quantité de l'halogène à utiliser est d'au moins 2 moles par mole du composé de formule 
 EMI35.1 
 générale [19], [21], [22], [38], [39] ou [62]. 



  La température de réaction et le temps de réaction ne sont pas critiques ; cependant, la réaction peut être effectuée à   0-80 C,   pendant   la   minutes à 48 heures. 



  Procédé de Fabrication d 
Procédé de fabrication des composés des formules générales [49] et [52]
On peut obtenir un composé de formule générale [46] en faisant réagir un composé de formule générale [43] avec un composé de formule générale [30] ou en faisant réagir un composé de formule générale [44] avec un composé de formule générale   [45].   Cette réaction est effectuée par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit dans Organic Reactions, Vol. 14, Chapitre 3 ou à un procédé analogue à celui-ci. 



   Ensuite, un composé de formule générale 

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 [46] est soumis à une réaction avec de l'anhydride maléique, suivie par une réaction avec un composé de formule générale [35a], ou un composé de générale [46] est soumis à une réaction avec un composé de formule générale [36a], pour obtenir un composé de formule générale [50]. 



   Egalement, un composé de formule générale [46] est soumis à une réaction avec un composé de formule générale [37], pour obtenir un composé de formule générale [47]. Cette réaction est effectuée par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit dans Organic Reactions, Vol. 4, Chapitres 1 et 2, ou à un procédé analogue à celui-ci. 



   Ensuite, le composé de formule générale   [47]   ou [50] est soumis à une oxydation, pour obtenir un composé de formule générale [48] ou [51] (déshydrogénation). 



   Ces réactions sont effectuées par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit dans Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Vol. 15 [I-2], pages 844-860 ou 1088- 1092 ou à un procédé analogue à celui-ci. 



   De plus, le composé de formule générale [48] ou [51] est soumis à une réaction avec de la triphényl phosphine, pour obtenir un composé correspondant de formule générale [49] ou [52]. 



   Ces réactions sont effectuées par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit dans J. I. G. Cadogan,"Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Academic Press, New York (1979), pages 272 ou à un procédé analogue à celui-ci. 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 



  Procédé de Fabrication e 
Procédé de fabrication d'un composé de formule générale [57]
Un composé de formule générale [53] est soumis à une réaction avec un composé de formule générale [54], en présence de trifluorure de bore, pour obtenir un composé de formule générale [55]. Cette réaction est effectuée par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple conformément au procédé décrit dans Chem. Ber., Vol. 97, pages 667-681 (1964), ou à un procédé analogue à celui-ci. 



   Ensuite, le composé de formule générale [55] est soumis à une réaction avec un composé de formule générale [56], pour obtenir un composé de formule générale [57]. Cette réaction est effectuée par des procédés connus en soi ou leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit dans J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, pages 2505- 2508 (1985) ou à un procédé analogue à celui-ci. 



  Procédé de Fabrication f 
Procédé de fabrication d'un composé de formule générale [62]
On peut obtenir un composé de formule générale [59] en faisant réagir un composé de formule générale [58] avec un dérivé réactif de l'acide carboxylique de formule générale [26] et le n-butyl lithium. 



   Par la suite, le composé de formule générale [59] est soumis à une réaction avec un composé de formule générale [30] (réaction de   Wittig),   pour obtenir un composé de formule générale   [61],   ou on fait réagir le composé de formule générale [58] avec le 

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 composé de formule générale [28] et le n-butyllithium, pour obtenir un composé de formule générale [60], en faisant suivre par sa déshydratation, pour obtenir un composé de formule générale [61]. 



   Ensuite, le composé de formule générale [61] est soumis à une réaction avec le composé de formule générale [36] (réaction de Diels-Alder), pour obtenir un composé de formule générale [62]. 



   Chacune des réactions mentionnées cidessus peut être effectuée par des procédés connus en soi ou par leurs combinaisons appropriées, et peut également être effectuée conformément au procédé décrit par exemple, dans An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, John Wiley &   Sons, Inc.,   pages 216- 224, AustraLian Journal of Chemistry Vol. 26, pages 1093-1109 (1973) et Vol. 28, pages 1059-1081 (1975), Organic Reactions, Vol. 14, Chapitre 3 ou similaires. 



  Procédé de Fabrication ja 
On peut obtenir un composé de formule générale [64] en oxydant un composé de formule générale 
 EMI38.1 
 [63]. 



   Cette réaction est effectuée par des procédés connus en soi ou par leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit dans Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), Vol. 14 [III], pages 1749-1752 ou 1760-1761 ou à un procédé analogue à celui-ci. 



  Procédé de Fabrication h 
On peut obtenir un composé de formule générale [2] en hydrolysant le composé de formule générale [40], 
 EMI38.2 
 [41], [42], [49], [52], [57] ou [64], puis en déshy- 

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 dratant le produit avec de l'anhydride acétique, ou similaire. 



   Cette réaction est effectuée par des procédés connus en soi ou par leurs combinaisons appropriées, par exemple, conformément au procédé décrit dans Organic Syntheses, Col. Vol. II, pages 457-458 et Col. Vol. I, page 410 ou à un procédé analogue à celui-ci. 



   Lorsque les matières de départ expliquées ci-dessus, autrement dit, les composés des formules générales [2] à [64] peuvent former leurs sels, les sels peuvent être utilisés à leur place, et l'explication du sel du composé de formule générale [1] peut leur être appliquée. 



   Le composé de la présente invention (formule générale [1]) ainsi obtenu et les composés de départ ainsi obtenus peuvent être convertis en d'autres composés appartenant au domaine de définition des mêmes formules    générales, en   étant soumis à des réactions connues en soi, telles qu'oxydation, réduction, réarrangement, substitution, acylation, halogénation, alkylation, échange d'imide, quaternisation, déprotection, déshydratation et hydrolyse ou leurs combinaisons appropriées. 



   Lorsque le composé de la présente invention (formule générale [1]) et les composés de départ dans les procédés de fabrication mentionnés cidessus présentent des isomères (par exemple, isomères optiques, isomères géométriques, isomères tautomères et similaires), tous les isomères peuvent être utilisés, et également, les solvates, hydrates et toutes formes cristallines des composés peuvent être utilisés. 



   Lorsque le composé de la présente invention (formule générale [1]) et les composés de départ des procédés de fabrication mentionnés ci-dessus ont des groupes amino, hydroxyle ou carboxyle, ces 

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 groupes peuvent être préalablement protégés par un groupe protecteur et, après la réaction, si nécessaire, le groupe protecteur peut être éliminé par un procédé connu en soi. 



   Après l'achèvement de la réaction, les mélanges réactionnels peuvent être utilisés en tant que tels sans être soumis à un isolement. 



   Le composé de la présente invention (formule générale [1]) ainsi obtenu et les composés de départ ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés par un procédé classique, tel qu'extraction, chromatographie sur colonne, distillation, recristallisation ou similaires. 



   Lorsque le composé de la présente invention (formule générale [1]) est utilisé comme médicament, le composé peut être administré par la voie orale ou parentérale en tant que tel ou en mélange avec un additif pharmaceutiquement acceptable, tel qu'excipient, support, diluant ou similaires, sous la forme de comprimés, capsules, granulés, poudres, injections, suppositoires ou similaires. La dose du composé est habituellement d'environ 1-500 mg par adulte et par jour, et cette dose du composé est administrée en une fraction ou en plusieurs fractions. Cependant, la dose peut être choisie en fonction de l'âge, du poids et des symptômes d'un patient. 



   Dans ce qui suit, les activités pharmacologiques de composés représentatifs de la présente invention sont expliquées. 



   Les composés d'essai utilisés ont été présentés dans le Tableau la et le Tableau   lb.   



   Dans les tableaux, les chiffres des colonnes   R'et R3   représentent chacun le site de substitution par le substituant du squelette carbazole, du squelette lH-benzofuro [3, 2-e] iso-indole ou du squelette   1H-[IJ benzothiéno[3, 2-eJiso-indole.   

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   Les abréviations suivantes utilisées dans le Tableau la et le Tableau lb ont les significations suivantes : 
 EMI41.1 
 
<tb> 
<tb> Me <SEP> : <SEP> groupe <SEP> méthyle,
<tb> Et <SEP> : <SEP> groupe <SEP> éthyle,
<tb> Pr <SEP> : <SEP> groupe <SEP> n-propyle,
<tb> i-Pr <SEP> : <SEP> groupe <SEP> isopropyle,
<tb> Bu <SEP> : <SEP> groupe <SEP> n-butyle,
<tb> t-Bu <SEP> : <SEP> groupe <SEP> tert.-butyle,
<tb> Ph <SEP> : <SEP> groupe <SEP> phényle,
<tb> Ac <SEP> : <SEP> groupe <SEP> acétyle.
<tb> 
 



     R1,     R2,     R3,   G, Y et Z dans les Tableaux la et lb désignent les substituants respectifs de la formule suivante pour les composés d'essai : 

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 EMI42.1 
 0=t--N-Y-Z -0 Gj '-G'\ * chlorhydrate R3 Tableau 1a 
 EMI42.2 
 
<tb> 
<tb> Compos?R1 <SEP> -G- <SEP> R3 <SEP> -Y-Z
<tb> No.
<tb> 



  1 <SEP> H <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 2 <SEP> H <SEP> # <SEP> NR <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3 <SEP> H <SEP> # <SEP> NH <SEP> 2- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 4 <SEP> H <SEP> #NH <SEP> 2- <SEP> Et <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 5 <SEP> H <SEP> #NH <SEP> 1,2- <SEP> diMe <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 6 <SEP> H <SEP> #NMe <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 7 <SEP> H <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Ph <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 8 <SEP> 7- <SEP> Cl <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 9 <SEP> 6- <SEP> Cl <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 10 <SEP> 6- <SEP> Cl <SEP> #NMe <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 Tableau 1a (suite)

   
 EMI43.1 
 
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 6- <SEP> F <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 12 <SEP> 6- <SEP> Me <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 13 <SEP> 8- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 14 <SEP> 7- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 15 <SEP> 6- <SEP> MO- <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 16 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 17 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 2- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 18 <SEP> 7- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 19 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NMe <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 20 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NEt <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 Tableau la (suite) 
 EMI44.1 
 
<tb> 
<tb> 21 <SEP> 6- <SEP> MeO <SEP> #NAc <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 22 <SEP> 6,

  7- <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 23 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 24 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 25 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 2- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 26 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1,2- <SEP> diMe <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 27 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Ph <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 28 <SEP> 7- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 29 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NEt <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 30 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NMe <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 Tableau la (suite) 
 EMI45.1 
 
<tb> 
<tb> 31 <SEP> 6,

  7- <SEP> diHO- <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 32 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Cl <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 33 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2N
<tb> 34 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2N#Me2
<tb> 35 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 2- <SEP> HO- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 36 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 2- <SEP> MeO- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 37 <SEP> 6- <SEP> PhCH2O- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> MeO- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 38 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> MeO- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 39 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Et <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 40 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> MeO- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 Tableau 1a (suite)

   
 EMI46.1 
 
<tb> 
<tb> 41 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> HO- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 42 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 43 <SEP> H <SEP> -O- <SEP> 5- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 44 <SEP> 6- <SEP> #N-COO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 45 <SEP> 6- <SEP> AcO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 46 <SEP> 6- <SEP> HO-, <SEP> 8- <SEP> Me <SEP> #NH <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 47 <SEP> H <SEP> -S- <SEP> 5- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 48 <SEP> H <SEP> #SO2 <SEP> 5- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 49 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> #- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 50 <SEP> 6- <SEP> O#N-COO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 Tableau la (suite)

   
 EMI47.1 
 
<tb> 
<tb> 51 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Pr <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 52 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> i-Pr <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 53 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2N(i-Pr)2
<tb> 54 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> t-Bu <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 55 <SEP> 6-#N-#N-COO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 56 <SEP> 9- <SEP> MeO- <SEP> -S- <SEP> 5- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 57 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> MeOCH2- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 58 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> #- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 59 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> #- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 60 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Bu <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 Tableau 1a (suite)

   
 EMI48.1 
 
<tb> 
<tb> 61 <SEP> 9- <SEP> HO- <SEP> -S- <SEP> 5- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 62 <SEP> 9- <SEP> HO- <SEP> -S- <SEP> 5- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 63 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> #- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 64 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 65 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2
<tb> 66 <SEP> H <SEP> -S- <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 67 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> F3C- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 68 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2N
<tb> 69 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 70 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> MeO- <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 Tableau 1a (suite)

   
 EMI49.1 
 
<tb> 
<tb> 71 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NHEt
<tb> 72 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> #- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 73 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> #Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 74 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me-#- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 75 <SEP> 6-#N-#N-COO- <SEP> #NH <SEP> 1,2- <SEP> diMe <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 76 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NHi-Pr
<tb> 77 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> MeS- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 78 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> PhO- <SEP> -CH2CH2NMe
<tb> 79 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> F-#F <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 80 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> EtO- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 Tableau la (suite)

   
 EMI50.1 
 
<tb> 
<tb> 81 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMeEt
<tb> 82 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NHCH2CH2OH2
<tb> 83 <SEP> 6- <SEP> N#-COO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 84 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 2-N# <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 85 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1-MeO#-O- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 86 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> HO#-O- <SEP> -CH2CH2NM#2
<tb> 87 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2N#O
<tb> 88 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2N#O
<tb> 89 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> #-O- <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> 90 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2N#N-Me
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 Tableau 1a (suite)

   
 EMI51.1 
 
<tb> 
<tb> 91 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2N(CH2CH2OH)2
<tb> 92 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> CH2=CH- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 6-MeO-
<tb> 93 <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me2NCH2- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 7-Br
<tb> 94 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #NH <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2N#Me3
<tb> 95 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> #N-3-NHMe <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 0 1 % N-Y-Z p--TTf. -Y-z "H-chlorhydrate 12 R R30 Tableau 1 b 
 EMI52.2 
 
<tb> 
<tb> Compos?R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> -Y-Z
<tb> No.
<tb> 



  96 <SEP> 5-F <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 97 <SEP> H <SEP> " <SEP> 1- <SEP> Me
<tb> 98 <SEP> " <SEP> " <SEP> 1,4- <SEP> diMe <SEP> "
<tb> 99 <SEP> 6- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 100 <SEP> 6- <SEP> HO- <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 A. Effet antitumoral (a) Essai d'inhibition de la croissance de cellules
HeLa S-3
Un composé d'essai a été dilué d'une manière appropriée avec un milieu liquide (milieu essentiel minimal contenant du sérum de veau fécal à 10%). Le liquide résultant a été versé dans chacun des puits d'une plaque de microtitration à 96 puits, à raison d'une quantité de 0, 1 ml/puits.

   Ensuite, les cellules HeLa S-3 ont été diluées avec le même milieu liquide de telle sorte que la concentration en cellules devienne de 2 x 104 cellules/ml, et le liquide résultant a été versé dans chaque puits de la plaque ci-dessus dans une quantité de 0, 1 ml/puits. On a laissé reposer la plaque résultante dans un incubateur à C02 gazeux à   370C   pendant 4 jours, pour effectuer l'incubation. Après l'incubation, le liquide surnageant de chaque puits a été retiré et une fixation par l'éthanol a été effectuée pendant 10 minutes. Les cellules fixées ont été teintées par une solution de coloration de Giemsa pour déterminer la concentration minimale d'inhibition de croissance (CMI) du composé d'essai pour les cellules HeLa S-3. 



   Les résultats sont présentés dans le Tableau 2. 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 



   Tableau 2 Essais d'inhibition de la croissance des cellules HeLa S-3 
 EMI54.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> CIM <SEP> Composé <SEP> CIM <SEP> Composé <SEP> CIM
<tb> d'essai <SEP> ( g/ml) <SEP> d'essai <SEP> ( g/ml) <SEP> d'essai <SEP> ( g/ml)
<tb> No. <SEP> No. <SEP> No.
<tb> 



  1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 23 <SEP> 078 <SEP> 46 <SEP> 3,13
<tb> 2 <SEP> 0,6 <SEP> 24 <SEP> 0,125 <SEP> 47 <SEP> 0,2
<tb> 3 <SEP> 0,1 <SEP> 25 <SEP> 0,04 <SEP> 48 <SEP> 2,5
<tb> 4 <SEP> 0,2 <SEP> 26 <SEP> 0,016 <SEP> 49 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> 5 <SEP> 0,125 <SEP> 27 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 13
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 28 <SEP> 0,8 <SEP> 51 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 29 <SEP> 3,13 <SEP> 52 <SEP> 0,4
<tb> 8 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 30 <SEP> 0,1 <SEP> 53 <SEP> 0, <SEP> 8
<tb> 9 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 32 <SEP> 0,31 <SEP> 54 <SEP> 0, <SEP> 31
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 33 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 55 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> 11 <SEP> 3,13 <SEP> 34 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 56 <SEP> 0,4
<tb> 12 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 35 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 57 <SEP> 1,0
<tb> 13 <SEP> 3,13 <SEP> 36 <SEP> 0,8 <SEP> 58 <SEP> 1,25
<tb> 14 <SEP> 1,56 <SEP> 37 <SEP> 0,.

   <SEP> 2 <SEP> 59 <SEP> 0, <SEP> 16
<tb> 15 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 38 <SEP> 0,06 <SEP> 60 <SEP> 0,1
<tb> 16 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 1 <SEP> 61 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> 17 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 62 <SEP> 0,2
<tb> 18 <SEP> 0,8 <SEP> 41 <SEP> 0,8 <SEP> 63 <SEP> 1,25
<tb> 19 <SEP> 0,4 <SEP> 42 <SEP> 0,063 <SEP> 64 <SEP> 0,63
<tb> 20 <SEP> 1,56 <SEP> 43 <SEP> 2,5 <SEP> 65 <SEP> 0,63
<tb> 21 <SEP> 3,13 <SEP> 44 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 66 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> 22 <SEP> 0,16 <SEP> 45 <SEP> 0,16 <SEP> 67 <SEP> 2,0
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 Tableau 2 (suite) 
 EMI55.1 
 
<tb> 
<tb> @
<tb> Composé <SEP> Composé@
<tb> d'essai <SEP> CIM <SEP> CIM
<tb> No. <SEP> ( g/ml) <SEP> d'essai <SEP> ( g/ml)
<tb> No.
<tb> 



  68 <SEP> 0,4 <SEP> 90 <SEP> 1,56
<tb> 69 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 91 <SEP> 1,25
<tb> 70 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 92 <SEP> 0,32
<tb> 71 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 93 <SEP> 3,2
<tb> 72 <SEP> 0,16 <SEP> 94 <SEP> 6,25
<tb> 73 <SEP> 0t8 <SEP> 95 <SEP> 1,56
<tb> 74 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 96 <SEP> 6,25
<tb> 75 <SEP> 0,08 <SEP> 97 <SEP> 3,13
<tb> 76 <SEP> 0,16 <SEP> 98 <SEP> 0,8
<tb> 77 <SEP> 0,63 <SEP> 99 <SEP> 0. <SEP> ;

   <SEP> 8
<tb> 78 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> 79 <SEP> 1, <SEP> 6
<tb> 80 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> 81 <SEP> 0, <SEP> 16
<tb> 82 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> 83 <SEP> 0,16
<tb> 84 <SEP> 2,5
<tb> 85 <SEP> 0,08
<tb> 86 <SEP> 0,16
<tb> 87 <SEP> 5ro
<tb> 88 <SEP> 2,5
<tb> 89 <SEP> 0,16
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 (b) Effet sur la tumeur ascitique L-1210
On a transplanté par voie intrapéritonéale 
 EMI56.1 
 1 x 10 5 cellules L-1210 sur des souris de la souche CDF1'en groupes de 6 membres (mâles, âgées de 5 semaines, poids = environ 25 g) au jour 0. Un composé d'essai dissous dans une solution aqueuse de glucose à 5% a été administrée par voie intrapéritonéale au groupe d'essai des souris ci-dessus deux fois au jour 1 et au jour 5. La solution aqueuse de glucose à 5%, seule, a été administrée au groupe témoin.

   A ce propos, l'administration de 25 mg/kg du composé d'essai   n    30 a été effectuée seulement une fois au jour 1. On a examiné : (a) le nombre moyen de jours de survie du groupe d'essai ; et (b) le nombre moyen de jours de survie du groupe témoin. 



  La période d'examen pour le nombre de jours de survie était de 30 jours. A partir de (a) et (b), on a calculé la prolongation du temps de survie [E/r (%)] à l'aide de l'équation suivante : 
E/T (%) = (a/b) x 100 
Les résultats sont présentés dans le Tableau 3. 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 
 EMI57.1 
 



  Tableau 3 
 EMI57.2 
 
<tb> 
<tb> Compos?
<tb> d'essai <SEP> No. <SEP> Dose <SEP> (mg/kg) <SEP> E/T <SEP> (%)
<tb> 1 <SEP> 25 <SEP> 137
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 180
<tb> 3 <SEP> 25 <SEP> 167
<tb> 9 <SEP> 25 <SEP> 131
<tb> 15 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 5 <SEP> 126
<tb> 17
<tb> 25 <SEP> 129
<tb> 5 <SEP> 143
<tb> 22
<tb> 25 <SEP> 160
<tb> 1 <SEP> 128
<tb> 23
<tb> 5 <SEP> > <SEP> 272
<tb> 24 <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 377
<tb> 5 <SEP> 176
<tb> 28
<tb> 25 <SEP> 379
<tb> 5 <SEP> 156
<tb> 30
<tb> 25 <SEP> 172
<tb> 31 <SEP> 5 <SEP> 176
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 (c) Effet sur le cancer solide   d'Ehrlich  
5 x 106 cellules   d'Ehrlich   ont été transplantées sur des souris de la souche ddY, en groupes de 7 membres (mâles, âgées de 5 semaines, poids = environ 25 g) par voie sous-cutanée, au niveau de l'aine gauche au jour 0.

   Un composé d'essai dissous dans une solution aqueuse de glucose à 5% a été administré au groupe d'essai des souris ci-dessus, par voie intraveineuse, au niveau de la queue, deux fois, au jour 1 et au jour 5. La solution aqueuse de glucose à 5%, seule, a été administrée au groupe témoin. A ce propos, le composé d'essai   n    1 a été administré quotidiennement pendant 6 jours consécutifs du jour 1 au jour 6, et les composés d'essai nO 31,32 et 61, ont été administrés seulement une fois au jour 1. Au jour 10, les souris ont été sacrifiées, et on a examiné : (a) le poids moyen de la tumeur du groupe d'essai et (b) le poids moyen de la tumeur du groupe témoin. 
 EMI58.1 
 



  A partir de (a) et (b) on a calculé [E/T (%)] en utilisant l'équation suivante : 
E/T (%) = (a/b) x 100 
Les résultats sont présentés dans le Tableau 4. 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 



  Tableau 4 
 EMI59.1 
 
<tb> 
<tb> Compos?
<tb> d'essai <SEP> No. <SEP> Dose <SEP> (mg/kg) <SEP> E/T <SEP> (%)
<tb> 1 <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> 23 <SEP> 15 <SEP> 10
<tb> 24 <SEP> 5 <SEP> 12
<tb> 27 <SEP> 30 <SEP> 15
<tb> 31 <SEP> 50 <SEP> 31
<tb> 32 <SEP> 25 <SEP> 9
<tb> 38 <SEP> 7 <SEP> 12
<tb> 39 <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> 42 <SEP> 7 <SEP> 18
<tb> 49 <SEP> 14 <SEP> 19
<tb> 59 <SEP> 14 <SEP> 12
<tb> 61 <SEP> 10 <SEP> 27
<tb> 69 <SEP> 10 <SEP> 19
<tb> 70 <SEP> 10 <SEP> 18
<tb> 71 <SEP> 10 <SEP> 16
<tb> 74 <SEP> 10 <SEP> 19
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
 EMI60.1 
 B.

   Essai de toxicité aiguë chez la souris Le Composé n  23 (70 mg/kg) ou le Composé n  28 (100 mg/kg), dissous chacun dans une solution aqueuse de glucose à 5%, a été administré une fois à des souris de la souche ddY en groupes de 6 membres (mâles, âgées de 4 semaines), par la voie intraveineuse, au niveau de la queue. Cependant, aucun cas de mort   n'a   été observé. 



   Comme il ressort des résultats ci-dessus, le composé de la formule générale [1] conforme à la présente invention possède une excellente activité antitumorale et une faible toxicité. 



   La présente invention est décrite plus en détail ci-après à l'aide d'Exemples de Référence, d'Exemples et d'Exemplesde Préparation. Cependant, la présente invention n'est pas limitée à ces Exemples. 



   En chromatographie sur colonne, le Kieselgel 60, Art. 7734, fabriqué par Merck, a été utilisé comme matière de remplissage de colonne, et le rapport de mélange de l'éluant est exprimé en volume dans tous les cas. 



   Dans les Tableaux, les chiffres des colonnes    R1 et R3   désignent chacun un site de substitution pour le substituant sur le noyau benzénique, le squelette indole ou le squelette carbazole ; les chiffres de chaque formule générale désignent un site de substitution pour le substituant sur le noyau benzénique ; dans chaque exemple et tableau, chaque nom de solvant entre parenthèses dans la colonne du point de fusion désigne le solvant de recristallisation. 



   Les abréviations suivantes ont les significations suivantes : 
 EMI60.2 
 
<tb> 
<tb> Me <SEP> : <SEP> groupe <SEP> méthyle,
<tb> Et <SEP> : <SEP> groupe <SEP> éthyle,
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 
 EMI61.1 
 
<tb> 
<tb> Pr <SEP> : <SEP> groupe <SEP> n-propyle,
<tb> i-Pr <SEP> : <SEP> groupe <SEP> isopropyle,
<tb> Bu <SEP> : <SEP> groupe <SEP> n-butyle,
<tb> t-Bu <SEP> : <SEP> groupe <SEP> tert.-butyle,
<tb> Ac <SEP> : <SEP> groupe <SEP> acétyle,
<tb> Ph <SEP> : <SEP> groupe <SEP> phényle,
<tb> IPA <SEP> : <SEP> alcool <SEP> isopropylique,
<tb> nPA <SEP> : <SEP> alcool <SEP> n-propylique
<tb> AcOEt <SEP> : <SEP> acétate <SEP> d'éthyle,
<tb> Eut20 <SEP> : <SEP> éther <SEP> diéthylique.
<tb> 
 



  Exemple de Référence 1 
 EMI61.2 
 (1) N-benzyl tétrahydro-l, 2, 3, 4-carbazole-   dicarboximide-3, 4 et N-benzyl tétrahydro-  
1, 2. 3, 4 carbazole dicarboximide-2,3 
A 7 ml d'éthanol anhydre, on a ajouté 510 mg de N-benzyl oxo-4 cyclohexane dicar-   boximide-1,   2,490 mg d'acide sulfurique concentré et 220 mg de phényl hydrazine. Le mélange a été porté au reflux pendant 2 heures, puis refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : benzène/acétate d'éthyle = 50/1 à 20/1), pour obtenir deux fractions. 



  La première fraction obtenue a été concentrée à siccité sous pression réduite, et le résidu a été recristallisé dans l'alcool isopropylique pour obtenir 190 mg (rendement : 29%) de N-benzyl   tétrahydro-1,   2,3, 4 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme d'aiguilles incolores. La dernière fraction obtenue a été concentrée à siccité sous pression réduite pour éliminer le solvant, et le résidu a été recristallisé dans l'alcool isopropylique, pour obtenir 120 mg (rendement : 18%) de N-benzyl   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole-dicarboximide-2,3 sous la forme d'aiguilles incolores. 



    0   N-benzyl   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole- dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-1 : 3370, 1765,1695   0   N-benzyl   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole- dicarboximide-2,3
IR (KBr) cm-1 : 3370,1765, 1690. 



   Les composés présentés dans le Tableau 5 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 5, R1 et R2 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante : 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 
 EMI63.1 
 Tableau 5 
 EMI63.2 
 
<tb> 
<tb> RI <SEP> R2 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> 5-Cl <SEP> H <SEP> 3350,1770, <SEP> 1690
<tb> 7-cl <SEP> 3350, <SEP> 1770,1695
<tb> 6- <SEP> F <SEP> " <SEP> 3350, <SEP> 1770,1700
<tb> 6- <SEP> Cl <SEP> " <SEP> 3350, <SEP> 1765,1690
<tb> 6-MeO-3360, <SEP> 1765,1690
<tb> 6-Me <SEP> 3360, <SEP> 1770,1690
<tb> 7- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> 3350, <SEP> 1760,1695
<tb> 8- <SEP> F <SEP> " <SEP> 3350, <SEP> 1760,1690
<tb> 8-mes-3370, <SEP> 1760,1685
<tb> 6, <SEP> 7- <SEP> diMeO- <SEP> " <SEP> 3450, <SEP> 1770, <SEP> 1700
<tb> #
<tb> 6, <SEP> 7- <SEP> # <SEP> " <SEP> 3360, <SEP> 1765,1690
<tb> #
<tb> H <SEP> Ph <SEP> 1775, <SEP> 1710
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 (2)

   N-benzvl dichloro-5. 7 tétrahvdro-1. 2. 3. 4 carbazole dicarboximide-3, 4 et N-benzyl   dichloro-5. 7 tétrahydro-1, 2, 3. 4 carbazoledicarboximide-2. 3   
A 30 ml d'acide acétique, on a ajouté 1, 54 g de N-benzyl oxo-4 cyclohexane-dicarboximide-1,2, 3,0 g de chlorure de zinc et 1,54 g de chlorhydrate de dichloro-3,5 phénylhydrazine. Le mélange a été porté au reflux pendant 2 heures. 



  L'acide acétique a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :   toluène/acétate   d'éthyle = 30/1 à 20/1), pour obtenir 670 mg (rendement : 28%) de N-benzyl dichloro-5,7   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole dicarboximide-3,4 [IR (KBr)   cm-1   : 3320,1770, 1695] et 400 mg (rendement : 17%) de N-benzyl dichloro-5,7 tétrahydro-1, 2,3, 4 carbazole-dicarboximide-2,3 [IR (KBr) cm-1 : 3310,1765, 1690], tous deux sous la forme de cristaux incolores. 



   Les composés suivants ont été obtenus de la même manière. o N-benzyl nitro-6   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole- dicarboximide-3,4
Ir (KBr) cm-1 : 3350, 1760, 1680 

 <Desc/Clms Page number 65> 

   0   N-benzyl éthoxycarbonyl-6 tétrahydro-1,2, 3,4 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm : 3320,1765, 1690,1680   0   N-benzyl éthoxycarbonyl-6   tétrahydro-1,   2, 3,4 carbazole-dicarboximide-2,3
IR (KBr)   cm'   : 3300,1765, 1700,1685   (3) N-benzvl carbazole-dicarboximide-3, 4  
150 mg de N-benzyl   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole-dicarboximide-3,4 ont été dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène. A cette solution, on a ajouté 220 mg de dichloro-2, 3 dicyano-5,6 p-benzoquinone (désigné ci-après par l'abréviation DDQ).

   Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes. Ensuite, à celui-ci, on a ajouté 20 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10%. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 120 mg (rendement : 81%) de N-benzyl carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme d'aiguilles orange. 



   IR (KBr) cm : 3300,1755, 1690. 



   Les composés présentés dans le Tableau 6 et le Tableau 7 ont été obtenus de la même manière. 



     R et R   dans le Tableau 6 et Ri dans le Tableau 7 désignent les substituants respectifs des composés représentés par les formules suivantes. 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 Tableau 6 
 EMI66.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> R2 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> 5, <SEP> 7- <SEP> diCl <SEP> H <SEP> 3280,1750, <SEP> 1690
<tb> 6- <SEP> EtO2C- <SEP> " <SEP> 3290, <SEP> 1760,1700
<tb> 5-Cl <SEP> 3250, <SEP> 1760,1680
<tb> 7-Cl <SEP> 3320, <SEP> 1755,1700
<tb> 6- <SEP> F <SEP> " <SEP> 3290 <SEP> 1755,1680
<tb> 6- <SEP> Cl <SEP> " <SEP> 3220, <SEP> 1750,1680
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> 3290, <SEP> 1750,1700
<tb> 6-Me"3250, <SEP> 1750,1685
<tb> 6- <SEP> O2N- <SEP> " <SEP> 3330, <SEP> 1760,1700
<tb> 7-MeO-3300, <SEP> 1750,1680
<tb> 8- <SEP> F <SEP> " <SEP> 3290, <SEP> 1760,1700
<tb> 8- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> 3350, <SEP> 1745,1685
<tb> 6,

  7- <SEP> diMeO- <SEP> " <SEP> 3340, <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> 6,7- <SEP> # <SEP> " <SEP> 3280, <SEP> 1755, <SEP> 1690
<tb> H <SEP> Ph <SEP> 1760,1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 
 EMI67.1 
 Tableau 7 
 EMI67.2 
 
<tb> 
<tb> RI <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm
<tb> 5, <SEP> 7- <SEP> diCI <SEP> 3230,1755, <SEP> 1695
<tb> 6- <SEP> Et02c- <SEP> 3350, <SEP> 1760,1700
<tb> 
 
 EMI67.3 
 (4) Anhydride d'acide acétyle-9 carbazoledicarboxylique-3. 4 A 330 mg de N-benzylcarbazole-dicar- boximide-3,4, on a ajouté 5 ml de dioxanne et 1, 0 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes. On y a ajouté 3, 0 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant
2 heures, puis refroidi à la température ambiante.

   On y a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et   20   ml d'eau. 



   La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 3, 0 ml d'anhydre acétique, et le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes, puis refroidi à la température ambiante. Les cristaux ayant précipité ont été recueillis par filtration et lavés avec de l'éther diéthylique, pour obtenir 220 mg (rendement :   78%)   d'anhydride d'acide   acétyl-9   

 <Desc/Clms Page number 68> 

 carbazole-dicarboxylique-3,4 sous la forme de cristaux jaune clair. 



   IR (KBr) cm-1 : 1830,1760, 1710. 



   Les composés présentés dans le Tableau 8 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 8, R1 et R2 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante : 
 EMI68.1 
 Tableau 8 
 EMI68.2 
 
<tb> 
<tb> RI <SEP> R2 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> 5, <SEP> 7- <SEP> diCl <SEP> Ac <SEP> 1830,1760, <SEP> 1700
<tb> 6-F"1830, <SEP> 1760,1695
<tb> 6-MeO-"1835, <SEP> 1760,1700
<tb> 6- <SEP> O2N- <SEP> " <SEP> 1840, <SEP> 1765,1705
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 (5) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à point (4) ci-dessus. o Anhydride d'acide acétyl-9 dichloro-5,7 carbazole- dicarboxylique-2,3
IR (KBr) cm : 1840,1760, 1710. 



    (6) Bis (anhydride d'acide acétyl-9 carbazole-     tricarboxylique-3, 4,   6) anhydride 
2 ml de dioxanne et 1,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N ont été ajoutés à 300 mg de N-benzyl   éthoxycarbonyl-6   carbazoledicarboximide-3,4. Le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes. On y a ajouté 3, 0 ml d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1 heure. 20 ml d'eau ont été ajoutés, et   l'on   a fait suivre par une agitation pendant 10 minutes sous refroidissement par de la glace.

   Le précipité jaune résultant a été recueilli par filtration, lavé avec 10 ml d'eau et séché dans une étuve, pour obtenir 220 mg d'une poudre jaune. 5, 0 ml d'anhydride acétique ont été ajoutés à 100 mg de la poudre jaune, et le mélange a été porté au reflux pendant 40 minutes, puis concentré à siccité sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 5 ml d'éther diisopropylique, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 110 mg de bis (anhydride d'acide   acétyl-9   carbazole-tricarboxylique-3,4, 6) anhydride. 



   IR (KBr)   cm   : 1835,1805, 1760,1715. 



   Le composé suivant a été obtenu de la même manière. 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 o Bis (anhydride d'acide acétyl-9 carbazole- tricarboxylique-2,3, 6) anhydride 
 EMI70.1 
 IR (KBr) cm-1 : 1840, 1810, 1770, 1720 Exemple de Référence 2 (1) Tétrahvdro-l. 2. 3, 4 carbazole-dicarboxylate-2, 3   de diéthyle  
A 20 ml d'éthanol, on a ajouté 2,66 g d'oxo-4   cyclohexane-dicarboxylate-1,   2 de diéthyle, 2,45 g d'acide sulfurique concentré et 1,08 g de phénylhydrazine. Le mélange a été porté au reflux pendant 2 heures, puis refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.

   La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol, pour obtenir 1,87 g (rendement : 59%) de tétrahydro-1,2, 3,4 carbazole-dicarboxylate-2,3 de diéthyle sous la forme d'aiguilles incolores. 



   IR (KBr) cm-1 : 3390,1720. 



   Les composés présentés dans le Tableau 9 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 9,   R1 désigne   le substituant correspondant du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 
 EMI71.1 
 Tableau 9 
 EMI71.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm
<tb> cm.
<tb> 



  @ <SEP> Mélange <SEP> : <SEP> 3360,1710
<tb> 7- <SEP> F
<tb> 5- <SEP> Cl
<tb> 7- <SEP> Cl <SEP> Mélange <SEP> : <SEP> 3360, <SEP> 1710
<tb> 6-F <SEP> 3380,1710
<tb> 6-Cl <SEP> 3360,1710
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 3390, <SEP> 1715
<tb> 7- <SEP> MeO- <SEP> 3380, <SEP> 1720
<tb> 8-F <SEP> 3360, <SEP> 1720
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 72> 

 (2) Nitro-6   tétrahydro-l,   2,3, 4 carbazole-   dicarboxvlate-2, 3 de diéthyle  
A 50 ml d'acide acétique, on a ajouté 2,4 g d'oxo-4   cyclohexane-dicarboxylate-l,   2 de diéthyle, 3, 0 g de chlorure de zinc et 1,9 g de chlorhydrate de nitro-4 phénylhydrazine. Le mélange a été porté au reflux pendant 4 heures. Ensuite, l'acide acétique a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau.

   La couche organique a été séparée, lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. 



  Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'alcool isopropylique pour obtenir 750 mg (rendement : 21%) de nitro-6   tétrahydro-l,   2,3, 4 carbazole-dicarboxylate-2,3 de diéthyle sous la forme de cristaux incolores. 



   IR (KBr) cm-' : 3330,1705   (3) Carbazole-dicarboxylate-2. 3 de diéthyle   
A 6 g d'éther diphénylique, on a ajouté 630 mg de   tétrahydro-l,   2,3, 4 carbazole-dicarboxylate-2,3 de diéthyle et 320 mg de palladium sur carbone à 5%. Le mélange a été porté au reflux sous un courant d'azote pendant 10 minutes, puis refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 20 ml de chloroforme. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Le filtrat a été soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer le chloroforme. La matière huileuse résultante a été mélangée avec 20 ml de n-hexane, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes.

   Le précipité résultant a 

 <Desc/Clms Page number 73> 

 été recueilli par filtration, lavé avec 5 ml de n-hexane, et séché pour obtenir 470 mg de cristaux incolores. Les cristaux incolores ont été recristallisés dans l'éthanol, pour obtenir 360 mg (rendement 58%) de carbazole-dicarboxylate-2,3 de diéthyle sous la forme d'aiguilles incolores. 



   IR (KBr) cm-1 : 3280,1720, 1690 
Les composés suivants ont été obtenus de la même manière :   0   Fluoro-6 carbazole-dicarboxylate-2,3 de diéthyle
IR (KBr) cm-1 : 3260,1710, 1685   0   Méthoxy-6 carbazole-dicarboxylate-2,3 de diéthyle
IR (KBr) cm-1 : 3250,1720, 1685   (4) Chloro-6 carbazole-dicarboxylate-2,3 de   diéthyle
Du chloro-6   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazoledicarboxylate-2,3 de diéthyle a été soumis, à la place 
 EMI73.1 
 du N-benzyl tétrahydro-1, 2, 3, 4 carbazole-dicarboximide-3, 4, à la même réaction qu'à l'Exemple de Référence 1 (3), pour obtenir du chloro-6 carbazoledicarboxylate-2,3 de diéthyle sous la forme de cristaux incolores. 



   IR (KBr) cm-1 : 3270,1705, 1690 
Les composés présentés dans le Tableau 10 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 10, R1 désigne le substituant correspondant du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 74> 

 
 EMI74.1 
 Tableau 10 
 EMI74.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> 5-F* <SEP> 3280,1730, <SEP> 1690
<tb> 7-F* <SEP> 3300,1700
<tb> 5-Cl* <SEP> 3250,1715, <SEP> 1700
<tb> 7-Cl* <SEP> 3280,1700
<tb> 6- <SEP> 0 <SEP> N- <SEP> 3280, <SEP> 1700
<tb> 7-MeO-3260, <SEP> 1690
<tb> 8-F <SEP> 3270,1720, <SEP> 1700,1680
<tb> 
 
Remarque : * :

   Un mélange du composé fluoré en position 5 et du composé fluoré en position 7, ou du composé chloré en position 5 et du composé chloré en position 7, obtenu dans une réaction d'oxydation, a été soumis à une chromatographie sur colonne (éluant toluène/acétate d'éthyle : 50/1 à
10/1), pour le séparer en les composés individuels. 

 <Desc/Clms Page number 75> 

 
 EMI75.1 
 



  Exemple de Référence 3 (1) Chloro-1 tétrahydro-5. 6, 7, 8 carbazole-   dicarboxylate-3. 4 de diméthyle   
A 10 ml d'acide acétique, on a ajouté 320 mg de cyclohexanone, 500 mg de chlorure de zinc et 800 mg de chlorhydrate de chloro-2 bis (méthoxycarbonyl) phénylhydrazine-4,5. Le mélange a été porté au reflux pendant 6 heures. Ensuite, l'acide acétique a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle. 



  La solution a été lavée avec de l'acide chlorhydrique   IN,   une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 1/0 à 40/1), pour obtenir 270 mg (rendement : 31%) de chloro-l tétrahydro-5,6, 7,8 carbazole-dicarboxylate-3,4 de diméthyle sous la forme de cristaux incolores. 



   IR (KBr) cm : 3350,1740, 1690 
Les composés présentés dans le Tableau 11 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 11,   R*     etR   désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 76> 

 
 EMI76.1 
 



  Tableau. 11 
 EMI76.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> H <SEP> MeO- <SEP> 3400, <SEP> 1705
<tb> MeO- <SEP> Cl <SEP> 3400, <SEP> 1710
<tb> PhCH2 <SEP> O- <SEP> MeO- <SEP> 3350, <SEP> 1735, <SEP> 1690
<tb> 
 
 EMI76.3 
 (2) Chloro-l carbazole-dicarboxylate-3. 4 de diméthyle 
A 5 ml d'o-dichlorobenzène, on a ajouté 50 mg de chloro-l tétrahydro-5,6, 7,8 carbazole-dicarboxylate-3,4 de diméthyle et 80 mg de DDQ. Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 1/0 à 20/1), pour obtenir 40 mg (rendement : 81%) de chloro-1 carbazoledicarboxylate-3,4 de diméthyle sous la forme de cristaux incolores. 



   IR   (KBr)     cm-1   : 3360,1725, 1685
Les composés présentés dans le Tableau 12 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 12, R1 et R3 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 
 EMI77.1 
 
 EMI77.2 
 



  Tableau 12 
 EMI77.3 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1 <SEP> :
<tb> H <SEP> MeO-3320, <SEP> 1740,1700
<tb> MeO-Cl <SEP> 3300,1715
<tb> PhCH20- <SEP> MeO- <SEP> 3320, <SEP> 1735, <SEP> 1695
<tb> 
 Exemple de Référence 4   Anhydride d'acide acétyl-9 carbazole-   
 EMI77.4 
 dicarboxylique-2. 3 
20 ml d'éthanol et 4,2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N ont été ajoutés à 650 mg de carbazole-dicarboxylate-2,3 de diéthyle. Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure, puis refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 4 ml d'acide chlorhydrique 3N. Le mélange a été concentré à siccité sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 30 ml d'eau, et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes.

   Les précipités résultants ont été recueillis par filtration et séchés dans une étuve pour obtenir 530 mg d'un produit amorphe jaune clair. Le produit a été mélangé avec 5, 0 ml d'anhydride acétique, et le mélange a été 

 <Desc/Clms Page number 78> 

 porté au reflux pendant 30 minutes, puis refroidi à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et lavés avec de l'éther diéthylique, pour obtenir 480 mg (rendement : 82%) d'anhydride d'acide acétyl-9 carbazole-dicarboxylique-2,3 sous la forme de cristaux jaune clair. 



   IR (KBr) cm-1 : 1830,1760, 1685 
Les composés présentés dans le Tableau 13 et le Tableau 14 ont été obtenus de la même manière. 



   Ri dans le Tableau 13, et   Ret R   dans le Tableau 14 désignent les substituants respectifs des composés représentés par les formules suivantes. 

 <Desc/Clms Page number 79> 

 
 EMI79.1 
 



  Tableau 13 
 EMI79.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm
<tb> 5-F <SEP> 1840,1770, <SEP> 1710
<tb> 7-F <SEP> 1840,1765, <SEP> 1690
<tb> 5-Cl <SEP> 1840,1760, <SEP> 1720
<tb> 7-Cl <SEP> 1845, <SEP> 1785,1705
<tb> 6-F <SEP> 1840,1760, <SEP> 1690
<tb> 6-Cl <SEP> 1840,1770, <SEP> 1700
<tb> 6- <SEP> O2N- <SEP> 1840, <SEP> 1770,1710
<tb> 6-MeO-1825, <SEP> 1760,1690
<tb> 7-MeO-1840, <SEP> 1760,1690
<tb> 8-F <SEP> 1840,1770, <SEP> 1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 80> 

 
 EMI80.1 
 Tableau 14 
 EMI80.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:

  
<tb> H <SEP> Cl <SEP> 3350, <SEP> 1800, <SEP> 1730
<tb> " <SEP> MeO- <SEP> 3280, <SEP> 1820, <SEP> 1740
<tb> MeO- <SEP> Cl <SEP> 3350, <SEP> 1800, <SEP> 1740
<tb> PhCH2O- <SEP> MeO- <SEP> 3300, <SEP> 1820, <SEP> 1750
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 81> 

 Exemple de Référence 5 (1)   (Hydroxy-1   méthyl-1 éthyl)-2 méthyl-1 indole
5, 0 g de méthyl-1 indole ont été dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On y a ajouté goutte à goutte 30 ml d'une solution 1,5M de n-butyllithium dans l'hexane,   à -30oC,   en l'espace de 5 minutes, avec agitation. Le mélange a été agité à   OOC   pendant 30 minutes. On y a ajouté goutte à goutte 4,2 ml d'acétone en l'espace de 10 minutes à la même température, et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes.

   Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, pour dissoudre le résidu. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 50/1 à 20/1), et l'on a fait suivre par une recristallisation dans le n-hexane, pour 
 EMI81.1 
 obtenir 3, 25 g (rendement : 45%) d' (hydroxy-1 méthyl-1 éthyl)-2 méthyl-1 indole sous la forme de cristaux incolores. 



   IR (KBr) cm-1 : 3300,1460, 1370,1350
Les composés suivants ont été obtenus de la même manière. 



    0   (hydroxy-1   phényl-1     éthyl)-2 tosyl-1   indole
IR (KBr) cm-1 : 3500,1590, 1440,1345   0   [hydroxy-l (dichloro-2,4   phényl) -l éthyl]-2     phénylsulfonyl-1   indole
IR (KBr) cm-1 :   3500,   1580,1550, 1460,
1440 

 <Desc/Clms Page number 82> 

 
 EMI82.1 
 (2) Isopropényl-2 methyl-l indole 4, 0 g d' (hydroxy-1 méthyl-1 éthyl) -2 méthyl-1 indole ont été dissous dans 80 ml de toluène. 



  On y a ajouté 200 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. Le mélange a été porté au reflux par voie azéotropique pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : n-hexane/toluène = 1/0 à 20/1), pour obtenir 850 mg (rendement : 24%) d'isopropényl-2 méthyl-1 indole sous la forme d'une matière huileuse jaune clair. 



   IR (non dilué)   cm-' :   1625,1605, 1460 (3) Les composés présentés dans le Tableau 15 ont été obtenus de la même manière qu'aux points (2), ou (1) et (2) ci-dessus. 



   Dans le Tableau 15,   R', R2, Ra et R9   désignent les substituants respectifs au composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 83> 

 
 EMI83.1 
 Tableau   15   
 EMI83.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm
<tb> H <SEP> Me <SEP> # <SEP> H <SEP> 1600,1590, <SEP> 1460,1430, <SEP> 1305
<tb> " <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1455,1380, <SEP> 1360,1300
<tb> -SO2#-Me <SEP> # <SEP> H <SEP> 1610, <SEP> 1580, <SEP> 1480, <SEP> 1435, <SEP> 1360
<tb> -SO2# <SEP> # <SEP> " <SEP> 1605, <SEP> 1580, <SEP> 1540, <SEP> 1465, <SEP> 1440
<tb> , <SEP> OMe
<tb> MeO# <SEP> " <SEP> 1600, <SEP> 1440, <SEP> 1360
<tb> # <SEP> Me <SEP> 1440, <SEP> 1360
<tb> 5-MeO-"Me <SEP> 1610, <SEP> 1580,1470, <SEP> 1445
<tb> # <SEP> H <SEP> 1600,1570, <SEP> 1460,1430
<tb> 4- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> Me <SEP> " <SEP> 1600,

   <SEP> 1580,1485, <SEP> 1440,1430
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 84> 

 
 EMI84.1 
 Exemple de Référence 6 Benzyl-l (phényle-1 vinyl)-2 indole 2, 0 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N et 20 ml de dioxane ont été ajoutés à 1, 0 g de   (phényl-1   vinyl)-tosyl-l indole. Le mélange a été porté au reflux pendant 10 heures, puis refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle, et le mélange résultant a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séché avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. 



  Le résidu a été mélangé avec 5 ml de méthanol. Une petite quantité de la matière insoluble résultante a été retirée par filtration. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir 450 mg d'une matière huileuse jaune clair. La matière huileuse a été dissoute dans 20 ml d'acétone. On y a ajouté 350 mg d'hydroxyde de potassium (pureté : 90%) et 0,37 ml de bromure de benzyle. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. 70 ml de toluène ont été ajoutés au mélange. La matière insoluble a été éliminée par filtration. Le filtrat a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. 



  Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : n-hexane/toluène = 10/1), pour 
 EMI84.2 
 obtenir 590 mg (rendement : 71%) de benzyl-1 (phényl-1 vinyl)-2 indole sous la forme d'une matière huileuse jaune clair. 



   IR (non dilué)   cm-1   : 1600,1570, 1490,1450 

 <Desc/Clms Page number 85> 

 Exemple de Référence 7   r (Dichloro-2. 4 phényl)-l vinyll-2 indole   
Dans 30 ml d'éthanol, on a dissous 2,5 g de [ (dichloro-2, 4   phényl) -l vinyl]-2 phénylsulfonyl-1   indole. On y a ajouté 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Le mélange a été porté au reflux pendant 20 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 20 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 7, 0 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de magnésium anhydre.

   Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,5 g de   [ (dichloro-2,   4 phényl)-1 vinyl]-2 indole sous la forme d'une matière huileuse jaune clair. 



   IR (non dilué)   cm¯l   : 3450,1610, 1580 
Les composés présentés dans le Tableau 16 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 16,   R\     R    et R9 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 86> 

 
 EMI86.1 
 



  Tableau   16   
 EMI86.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm
<tb> OMe
<tb> H <SEP> MeO-# <SEP> H <SEP> 3360,1600, <SEP> 1570
<tb> il <SEP> Me <SEP> 3370,1610, <SEP> 1580
<tb> 5- <SEP> MeO- <SEP> Me <SEP> " <SEP> 3370, <SEP> 1615, <SEP> 1580
<tb> 1480, <SEP> 1440
<tb> # <SEP> H <SEP> 3420,1605, <SEP> 1570,
<tb> # <SEP> 1470, <SEP> 1440
<tb> @ <SEP> " <SEP> 3420, <SEP> 1610, <SEP> 1580,
<tb> 1505, <SEP> 1460, <SEP> 1440
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 87> 

 
 EMI87.1 
 Exemple de Référence 8 (1) N-benzyl methyl-l méthyle-9 tétrahydro-1, 2. 3, 4 carbazole-dicarboximide-3, 4 850 mg d'isopropényl-2 méthyl-1 indole et 980 mg de N-benzylmaléimide ont été agités à 1100C pendant 30 minutes.

   Le solide résultant a été recristallisé dans 10 ml d'éthanol, pour obtenir 1,22 g (rendement : 69%) de N-benzyl méthyl-1 méthyl-9 tétrahydro-1, 2,3, 4 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme d'aiguilles incolores. 



   IR (KBr) cm-1 : 1770,1700 
Les composés présentés dans le Tableau 17 ont été obtenus de la même manière. 
 EMI87.2 
 



  2 Dans le Tableau 17, R2, R8 et R9 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 88> 

 
 EMI88.1 
 



  Tableau 17 
 EMI88.2 
 
<tb> 
<tb> R2 <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> Me <SEP> < # <SEP> H <SEP> 1770,1705
<tb> Me <SEP> Me <SEP> 1765,1700
<tb> PhCH2- <SEP> #- <SEP> H <SEP> 1765,1690
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 89> 

 
 EMI89.1 
 (2) N-phenyl (dichloro-2, 4 phénv)-l tétrahydro-1, 2, 3, 4 carbazole-dicarboximide-3, 4 
7 ml de xylène ont été ajoutés à un mélange de 1,5 g de [ (dichloro-2, 4 phényl)-1 vinyl]-2 indole et 1, 0 g de N-phénylmaléimide. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'alcool isopropylique, pour obtenir 1,2 g (rendement : 50%) de   N-phényl   (dichloro-2,4 phényl)-1 tétrahydro-1, 2,3, 4 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux incolores. 



   IR (KBr)   cm-1   : 3350,1770, 1700 
Les composés présentés dans le Tableau 18 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 18, R1,   R   et R9 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 90> 

 
 EMI90.1 
 



  Tableau 18 
 EMI90.2 
 
<tb> 
<tb> RI <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm
<tb> OMe
<tb> H <SEP> MeO- <SEP> # <SEP> H <SEP> 3450,1770, <SEP> 1700
<tb> # <SEP> Me <SEP> 3390,1770, <SEP> 1700
<tb> 5-MeO-Me <SEP> H <SEP> 3380,1770, <SEP> 1695
<tb> 6-MeO-"Me <SEP> 3300, <SEP> 1770,1705
<tb> # <SEP> H <SEP> 3370,1770, <SEP> 1710
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 91> 

 
 EMI91.1 
 (3) N-phényle diméthoxv-2. 6 tétrahvdro-1. 2. 3. 4 carbazole-dicarboximide-3, 4 4, 11 g de chlorure de méthoxyméthyltri- phénylphosphonium ont été mis en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la suspension, on a ajouté goutte à goutte 7,6 ml d'une solution de n-butyllithium 1,5M dans l'hexane, en l'espace d'une minute, avec agitation sous refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes.

   On y a ajouté goutte à goutte une solution de 1, 0 g de méthoxy-5 indole carboxaldéhyde-2 dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, en l'espace d'une minute à la même température. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. On y a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 7, 0 avec de l'acide chlorhydrique   IN.   La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 990 mg de   N-phényl   maléimide et 10 ml de xylène, et le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 10/1), en faisant suivre par une recristallisation dans le toluène, pour 
 EMI91.2 
 obtenir 610 mg (rendement : 28%) de N-phényl diméthoxy-2, 6 tétrahydro-1, 2, 3, 4 carbazole-dicarboxi- mide-3,4 sous la forme de cristaux incolores. 



   IR (KBr)   crn   : 3400,1775, 1710 
Le composé suivant a été obtenu de la même manière. 

 <Desc/Clms Page number 92> 

 o   N-phényl   méthoxy-2   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole- dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-' : 3380,1770, 1705 (4) Les composés présentés dans le Tableau 19 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 1 (3). 



   Dans le Tableau 19,   R\     R2,     R6a,   R8 et R9 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 93> 

 
 EMI93.1 
 



  Tableau 19 
 EMI93.2 
 
<tb> 
<tb> RUZ <SEP> R2 <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> R6a <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> -CH2-# <SEP> 1750,1690
<tb> " <SEP> " <SEP> @ <SEP> " <SEP> " <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> Me <SEP> Me <SEP> " <SEP> 1740, <SEP> 1680
<tb> # <SEP> -CH2- <SEP> #- <SEP> H <SEP> " <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> Cl
<tb> H <SEP> Cl-# <SEP> " <SEP> -# <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> OMe
<tb> " <SEP> " <SEP> MeO-#- <SEP> " <SEP> " <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> " <SEP> " <SEP> #- <SEP> Me <SEP> " <SEP> 1750, <SEP> 1685
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 94> 

   Table au 19 (suite)   
 EMI94.1 
 
<tb> 
<tb> 5-MeO-H <SEP> Me <SEP> H <SEP> -# <SEP> 3320,1770, <SEP> 1700
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> Me <SEP> " <SEP> 3300, <SEP> 1755,1690
<tb> #- <SEP> H <SEP> " <SEP> 3310, <SEP> 1755,1690
<tb> H <SEP> mes-"3300, <SEP> 1760,

  1705
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 3300, <SEP> 1745,1685
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 95> 

   (5) N-benzyl phenyl-l carbazole-dicarboximide-3, 4  
220 mg de N-benzyl benzyl-9   phényl-1   carbazole-dicarboximide-3,4 ont été dissous dans 30 ml de benzène. On y a ajouté 240 mg de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures, lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. 



  Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 140 mg (rendement : 78%) de N-benzyl   phényl-1   carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   IR (KBr) cm :   3440,   1760,1690 (6) Les composés présentés dans le Tableau 20 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 1 (4). 



   Dans le Tableau   20, R\ R, R8 et R9   désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 96> 

 
 EMI96.1 
 Tableau 20 
 EMI96.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> R2 <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cmOMe
<tb> H <SEP> H <SEP> MeO-#- <SEP> H <SEP> 1820, <SEP> 1760
<tb> " <SEP> #- <SEP> Me <SEP> 1820, <SEP> 1750
<tb> 5- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> Me <SEP> H <SEP> 1830,1760
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> #- <SEP> " <SEP> 1830, <SEP> 1765
<tb> H <SEP> Ac <SEP> H <SEP> MeO-1825, <SEP> 1760,1700
<tb> 6- <SEP> MeO0- <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1835, <SEP> 1765,1705
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 97> 

 
 EMI97.1 
 Exemple de Référence 9 (1) Nitro-1 (pentadiényl-l, 3)-2 benzène 
10 g d'o-nitrocinnamaldéhyde ont été dissous dans 150 ml de benzène.

   On y a ajouté 25 g de bromure d'éthyltriphénylphosphonium et 150 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. 



  *La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène), pour obtenir 10,4 g (rendement : 98%) de nitro-1   (pentadiényl-1,   3)-2 benzène sous la forme d'une matière huileuse jaune clair. 



   IR (non dilué) cm-1 : 1600,1510, 1340 
Les composés présentés dans le Tableau 21 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 21, R9 désigne le substituant correspondant du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 98> 

 
 EMI98.1 
 



  Tableau 21 
 EMI98.2 
 
<tb> 
<tb> R9 <SEP> IR <SEP> cm-1:
<tb> 1600, <SEP> 1510, <SEP> 1340
<tb> (non <SEP> dilué)
<tb> /\ <SEP> 1580, <SEP> 1500, <SEP> 1335
<tb> @ <SEP> (KBr)
<tb> Cl <SEP> 1570, <SEP> 1495, <SEP> 1450,
<tb> Cl-#- <SEP> 1330
<tb> (KBr)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 99> 

   (2) (Méthyl-3 pentadiénvl-1. 3) -1 nitro-2 benzène   
20,3 g d'iodure d'éthyltriphénylphosphonium ont été mis en suspension dans 160 ml d'éther diéthylique. On y a ajouté goutte à goutte 29,4 ml d'une solution de n-butyllithium 1, 5M dans l'hexane, en l'espace de 2 minutes, avec agitation à   OOC.   Ensuite, le mélange a été agité à   200C   pendant 1 heure.

   Au mélange résultant maintenu à   10-15 C,   on a ajouté goutte à goutte une solution de 8,4 g de (nitro-2 
 EMI99.1 
 phényl)-4 butén-3 one-2 dissoute dans 40 ml d'éther diéthylique, en l'espace de 30 minutes. Le mélange résultant a été agité à   200C   pendant 3 heures. On y a ajouté 100 ml d'eau. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été extraite par 100 ml d'éther diéthylique, et l'extrait a été combiné avec la couche organique préalablement séparée. La solution combinée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : n-hexane/acétate d'éthyle = 5/1), pour obtenir 3,8 g (rendement : 42%) de (méthyl-3 pentadiényl-1,   3) -1   nitro-2 benzène sous la forme d'une matière huileuse jaune clair. 



   IR (non dilué)   cm   : 1620,1600, 1510,
1340 (3) (Méthyl-3   butadiénvl-1.     3) -1   nitro-2 benzène 
5, 0 ml de méthacroléine ont été dissous dans 100 ml de benzène. On y a ajouté 31,5 g de bromure de nitro-2 benzyltriphénylphosphonium et 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Le mélange été agité à la température ambiante pendant 5 heures. 

 <Desc/Clms Page number 100> 

 



  La couche organique a été séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène), pour obtenir 2,7 g de (méthyl-3   butadiényl-1, 3) -1   nitro-2 benzène (contenant environ 2,2 g   d'o-nitrotoluène)   sous la forme d'une matière huileuse jaune clair. 



   IR (non dilué)   cm'''   : 1600,1520, 1340
Les composés présentés dans le Tableau 22 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 22,   R\   Ri et R9 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 
 EMI100.1 
 



  Tableau 22 
 EMI100.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> IR <SEP> (non <SEP> dilu@ <SEP> cm-1:
<tb> 4- <SEP> MeO- <SEP> Me <SEP> H <SEP> 1620, <SEP> 1520, <SEP> 1345
<tb> 5- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> 1600, <SEP> 1570, <SEP> 1500,
<tb> 1340
<tb> " <SEP> H <SEP> Me <SEP> 1600, <SEP> 1570, <SEP> 1495,
<tb> 1330
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 101> 

 
 EMI101.1 
 (4) N-benzyl méthyl-3 (nitro-2 phenyl)-6 tétrahvdro-1. 2. 3. 6 phtalimide Un mélange de 5, 0 g de nitro-1 (penta- diényl-l, 3)-2 benzène et 2,9 g d'anhydride maléique a été agité à   1500C   pendant 5 heures. On y a ajouté 150 ml de toluène et 3,2 ml de benzylamine. Le mélange résultant a été porté au reflux par voie azéotropique pendant 2 heures, puis refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 150 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau.

   La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 1/0 à 20/1), pour obtenir 3, 0 g (rendement : 30%) de N-benzyl méthyl-3 (nitro-2   phényl)-6 tétrahydro-1,   2,3, 6 phtalimide sous la forme de cristaux incolores. 



   IR (KBr) cm-1 : 1770,1700 
Les composés présentés dans le Tableau 23 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 23, R1, R8 et R9 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 102> 

 
 EMI102.1 
 



  Tableau 23 
 EMI102.2 
 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> -8 <SEP> -9 <SEP> -1
<tb> R <SEP> R <SEP> j <SEP> R <SEP> IR <SEP> cm <SEP> 2:
<tb> @
<tb> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Et <SEP> 1760,1690 <SEP> (KBr)
<tb> #- <SEP> 1760, <SEP> 1690 <SEP> (KBr)
<tb> Cl
<tb> Cl-#- <SEP> 1770,1700 <SEP> (KBr)
<tb> Me <SEP> Me <SEP> 1765,1700 <SEP> (KBr)
<tb> H <SEP> 1770, <SEP> 1700 <SEP> (non <SEP> dilué)
<tb> 4- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> 1770, <SEP> 1730, <SEP> 1700 <SEP> (non <SEP> dilu?
<tb> 5- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> 1770, <SEP> 1700 <SEP> (KBr)
<tb> Il <SEP> H <SEP> Me <SEP> 1765, <SEP> 1695 <SEP> (non <SEP> dilué)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 103> 

 (5) N-benzyl   méthyl-3   (nitro-2   phényle-6   phtalimide 
30 ml de chlorobenzène ont été ajoutés à un mélange de 5, 0 g de N-benzyl méthyl-3 (nitro-2   phényl)

  -6   tétrahydro-1,2, 3,6 phtalimide et 7, 0 g de DDQ. Le mélange a été porté au reflux pendant 8 heures, puis refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant a été lavé avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10% et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 100/1 à 80/1), en faisant suivre par une cristallisation dans l'éthanol, pour obtenir 2, 0 g (rendement : 40%) de N-benzyl méthyl-3 (nitro-2   phényl)-6   phtalimide sous la forme de cristaux jaune clair. 



   IR (KBr) cm : 1760,1700
Les composés présentés dans le Tableau 24 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 24,   R\     R    et R9 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 104> 

 
 EMI104.1 
 Table au 24 
 EMI104.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:

  
<tb> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> 1760,1700
<tb> " <SEP> " <SEP> #- <SEP> 1770, <SEP> 1705
<tb> Cl
<tb> Cl-#- <SEP> 1765, <SEP> 1705
<tb> " <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1760,1700
<tb> " <SEP> " <SEP> H <SEP> 1755,1690
<tb> 4- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> 5-MeO-""1765, <SEP> 1700
<tb> H <SEP> Me <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 105> 

   (6) N-benzyl méthyl-2 carbazole-dicarboximide-3. 4   
30 ml d'o-dichlorobenzène ont été ajoutés à un mélange de 2, 0 g de N-benzyl méthyl-3 (nitro-2   phényl)-6   phtalimide et 4,2 g de triphénylphosphine. 



  Le mélange a été porté au reflux pendant 8 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 50/1), en faisant suivre par une recristallisation dans le n-propanol, pour obtenir 850 mg (rendement : 47%) de N-benzyl méthyl-2 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   IR (KBr) cm-1 : 3300,1740, 1680 
Les composés présentés dans le Tableau 25 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 25,   R1,     R   et R9 désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 106> 

 
 EMI106.1 
 



  Tableau 25 
 EMI106.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R8 <SEP> R9 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> 3410,1750, <SEP> 1690
<tb> #- <SEP> 3350, <SEP> 1750,1675
<tb> ci
<tb> " <SEP> " <SEP> Cl-#- <SEP> 3460, <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> " <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3440, <SEP> 1750, <SEP> 1685
<tb> " <SEP> " <SEP> H <SEP> 3280, <SEP> 1750,1680
<tb> 7- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> 3310, <SEP> 1745,1685
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> 3300, <SEP> 1750,1685
<tb> Il <SEP> H <SEP> Me <SEP> 3310,1745, <SEP> 1670
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 107> 

 (7) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 1   (4) :   o Anhydride d'acide acétyl-9 méthyl-2 carbazole- dicarboxylique-3,4
IR (KBr)   cm'   :

   1820,1750, 1690 o Anhydride d'acide acétyl-9 phényl-2 carbazole- dicarboxylique-3,4
IR (KBr) cm : 1820,1750, 1670 Exemple de Référence 10 
 EMI107.1 
 (1) Méthoxy-5 méthoxvméthvl-1 propionyl-2 indole 3, 00 g de méthoxy-5 méthoxyméthyl-1 indole ont été dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On y a ajouté goutte à goutte 11,0 ml d'une solution de n-butyllithium 1, 5M dans l'hexane, en l'espace de 5 minutes avec agitation à-30 C. Le mélange résultant a été agité à   OOC   pendant 30 minutes. 



  Cette solution a été ajoutée goutte à goutte à une solution de 1, 59 g de chlorure de propionyle dissoute dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, en l'espace de 30 minutes avec agitation à-60 C. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes, puis a été ajouté à 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium en une seule fraction. On y a ajouté 150 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 50/1), pour obtenir 1,34 g (rendement : 35%) de méthoxy-5 

 <Desc/Clms Page number 108> 

 méthoxyméthyl-l propionyl-2 indole sous la forme d'une matière huileuse jaune clair. 



   IR (non dilué) cm-1 : 1660   (2) (Butén-1 yl-2)-2 méthoxy-5 méthoxyméthvl-l   indole 
2,13 g de bromure de méthyltriphénylphosphonium ont été mis en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On y a ajouté goutte à goutte 4, 0 ml d'une solution de n-butyllithium 1, 5M dans l'hexane, en l'espace d'une minute avec agitation à   OOC.   Le mélange résultant a été agité à   20 C   pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel maintenu à 25- 
 EMI108.1 
 30 C, on a ajouté goutte à goutte une solution de 1, 34 g de méthoxy-5 méthoxyméthyl-1 propionyl-2 indole dissous dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, en l'espace de 5 minutes. Le mélange résultant a été agité à   20 C   pendant 1 heure. Ensuite, On y a ajouté 75 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau.

   La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : n-hexane/acétate d'éthyle = 10/1), pour obtenir 1,13 g (rendement : 85%) de (butén-1   yl-2)-2   méthoxy-5   méthoxyméthyl-1   indole sous la forme d'une matière huileuse incolore. 



   IR (non dilué) cm-1 : 1610,1470, 1440,1380 (3) Les composés présentés dans le Tableau 26 ont été obtenus de la même manière qu'aux points (1) et (2) ci-dessus. 



   Dans le Tableau 26,   R3   désigne le substituant correspondant du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 109> 

 
 EMI109.1 
 



  Table au 26 
 EMI109.2 
 
<tb> 
<tb> R3 <SEP> IR <SEP> (non <SEP> dilué) <SEP> cm
<tb> Me <SEP> 1605,1465, <SEP> 1440,1370, <SEP> 1340
<tb> Pr <SEP> 1615,1470, <SEP> 1445,1385
<tb> i-Pr <SEP> 1615,1470, <SEP> 1440,1380
<tb> Bu <SEP> 1610,1465, <SEP> 1440,1380
<tb> du <SEP> 1615, <SEP> 1470,1440, <SEP> 1385
<tb> #- <SEP> 1615, <SEP> 1470,1445, <SEP> 1385
<tb> D- <SEP> 1610, <SEP> 1460,1440, <SEP> 1380
<tb> #- <SEP> 1610, <SEP> 1470,1440, <SEP> 1380
<tb> Me
<tb> N-1615, <SEP> 1470,1445, <SEP> 1385
<tb> #- <SEP> 1610,1465, <SEP> 1440,1380
<tb> t-Bu <SEP> 1620,1470, <SEP> 1440,1380
<tb> MeOCH2- <SEP> 1615, <SEP> 1465,1440, <SEP> 1385
<tb> F3C- <SEP> 1675, <SEP> 1615,1515, <SEP> 1470, <SEP> 1440
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 110> 

   (4) N-(méthyl-4 phényl éthyl-1 méthoxy-6 mêthoxvméthyl-9 tétrahYdro-l, 2, 3, 4 carbazoledicarboximide-3,

   4  
5 ml de xylène ont été ajoutés à un 
 EMI110.1 
 mélange de 580 mg de (butzen-1 yl-2)-2 méthoxy-5 méthoxyméthyl-l indole et 880 mg de N- (méthyl-4 phényl) maléimide. Le mélange a été porté au reflux pendant 1,5 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : n-hexane/acétate 
 EMI110.2 
 d'éthyle = 5/1 à 2/1), pour obtenir 510 mg (rendement 50%) de N- (méthyl-4 phényl) éthyl-l méthoxy-6 méthoxyméthyl-9 tétrahydro-l, 2, 3, 4 carbazole-dicarboxi- mide-3,4 sous la forme de cristaux incolores. 



   IR (KBr) cm-1 : 1775,1705 
Les composés présentés dans le Tableau 27 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 27,   R3   désigne le substituant correspondant du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 111> 

 
 EMI111.1 
 



  Tableau 27 
 EMI111.2 
 
<tb> 
<tb> R3 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> Me <SEP> 1765,1705
<tb> Pr <SEP> 1770,1705
<tb> i-Pr <SEP> 1770,1705
<tb> Bu <SEP> 1770,1705
<tb> # <SEP> 1775, <SEP> 1710
<tb> # <SEP> 1770, <SEP> 1705
<tb> # <SEP> 1770, <SEP> 1705
<tb> # <SEP> 1775, <SEP> 1705
<tb> Me
<tb> # <SEP> 1780, <SEP> 1705
<tb> # <SEP> 1770, <SEP> 1705
<tb> Me
<tb> t-Bu <SEP> 1710
<tb> MeOCH2- <SEP> 1770, <SEP> 1705
<tb> F@C- <SEP> 1780, <SEP> 1710
<tb> 3
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 112> 

 (5) Les composés présentés dans le Tableau 28 ont été obtenus de la même manière   qu'à l'Exemple   de Référence 1 (3). 



   Dans le Tableau 28, R3 désigne le substituant correspondant du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 113> 

 
 EMI113.1 
 
 EMI113.2 
 



  Table au 28 
 EMI113.3 
 
<tb> 
<tb> R3 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cmMe <SEP> 1745,1700
<tb> Et <SEP> 1755,1710
<tb> Pr <SEP> 1750,1700
<tb> i-Pr <SEP> 1760,1700
<tb> Bu <SEP> 1750,1700
<tb> # <SEP> 1760, <SEP> 1710
<tb> # <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> # <SEP> 1755, <SEP> 1705
<tb> # <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> Me
<tb> # <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> Me-# <SEP> 1750, <SEP> 1705
<tb> t-Bu <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> MeOCH2- <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> F3C- <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 114> 

 Exemple de Référence 11 (1) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 3 (1) :   0   Diméthoxy-1, 6 tétrahydro-5,6, 7,8 carbazole- dicarboxylate-3,4 de diméthyle
IR (KBr) cm-1 :

   3200,1735, 1705   0   Benzyloxy-6   méthylthio-l   tétrahydro-5,6, 7,8 carbazole-dicarboxylate-3,4 de diméthyle
IR (KBr)   cm-' :   3350,1740, 1690   0     Méthoxy-6   phénoxy-1 tétrahydro-5,6, 7,8 carbazole- dicarboxylate-3,4 de diméthyle
IR (KBr)   cm'   : 3330,1715   0   Benzyloxy-6 éthoxy-1 tétrahydro-5,6, 7,8 carbazole-   dicarboximide-3,   4 *
IR (KBr) cm : 3250, 1740,1700 (* L'éthoxy-4 hydrazino-5 phtalimide a été utilisé comme matière de départ) (2) Les composés suivants ont été obtenus de 
 EMI114.1 
 la même manière qu'à l'Exemple de Référence 3 (2) : 0 Diméthoxy-l, 6 carbazole-dicarboxylate-3, 4 de diméthyle
IR (KBr) cm :

   3320, 1735,1695 o Benzyloxy-6 méthylthio-1 carbazole-dicarboxy- late-3,4 de diméthyle
IR (KBr) cm-' : 3310,1720, 1700 o Méthoxy-6 phénoxy-1 carbazole-dicarboxylate-3,4 de diméthyle 

 <Desc/Clms Page number 115> 

 
IR (KBr) cm : 3330,1715 o Benzyloxy-6   éthoxy-1   carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-1 : 3380,3260, 1750,1725,
1700 Exemple de Référence 12   Méthyl-1 carbazole-dicarboxylate-2, 3 de diméthyle   
On a fait réagir de l'acide indoleacétique avec de l'anhydride acétique en présence de trifluorure de bore pour obtenir de la   méthyl-1   pyrano [3, 4-b] indolone-3. On a fait réagir le produit avec de l'acétylène dicarboxylate de diméthyle, pour obtenir du méthyl-1 carbazole-dicarboxylate-2,3 de diméthyle. 



   IR (KBr)   cm'     : 3310,   1730,1690 
Les composés suivants ont été obtenus de la même manière :   0     Diméthyl-1,   4 carbazole-dicarboxylate-2,3 de diméthyle
IR (KBr) cm : 3360, 1705   0   Méthoxy-6   diméthyl-1,   4 carbazole-dicarboxylate-2,3 de diméthyle
IR (KBr)   cm'''   : 3410,1720 Exemple de Référence 13 (1) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 4 : 

 <Desc/Clms Page number 116> 

   0   Anhydride d'acide diméthoxy-1, 6 carbazole- dicarboxylique-3,4   0   Anhydride d'acide méthyl-1 carbazole- dicarboxylique-2,3
IR (KBr) cm-1 :

     3380,   1800,1735   0   Anhydride d'acide   diméthyl-1,   4 carbazole- dicarboxylique-2,3
IR (KBr) cm-1 :   3360,   1810,1735   0   Anhydride d'acide méthoxy-6 diméthyl-1, 4 carbazole- dicarboxylique-2,3
IR (KBr) cm : 3360, 1810,1735   0   Anhydride d'acide benzyloxy-6 méthylthio-1 carbazole-dicarboxylique-3,4
IR (KBr) cm-1 : 3270,1820, 1750   0   Anhydride d'acide méthoxy-6   phénoxY-1   carbazole- dicarboxylique-3,4
IR (KBr) cm-1 : 3270,1825, 1760,1740 (2) On a obtenu le composé suivant en utilisant du benzyloxy-6   éthoxy-1   carbazoledicarboximide-3,4 à la place du N-benzylcarbazoledicarboximide-3,4 de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 1 (4) :

   o Anhydride d'acide benzyloxy-6   éthoxy-1   carbazole- dicarboxylique-3, 4
IR (KBr) cm-' : 3370,1820, 1750 Exemple de Référence 14 
 EMI116.1 
 (1) N-phénvl-méthoxY-6 méthyle-8 tétrahvdro-1, 2, 3, 4 carbazole-dicarboximide-3, 4 En utilisant du N-phényl oxo-4 cyclohexane- 

 <Desc/Clms Page number 117> 

 
 EMI117.1 
 dicarboximide-1, 2 à la place du N-benzyl oxo-4 cyclohexane-dicarboximide-1, 2 et en utilisant du chlorhydrate de méthoxy-4 méthyl-2 phénylhydrazine à la place de la phénylhydrazine, on a répété le même mode opératoire qu'à l'Exemple de Référence 1 (1), pour obtenir du N-phényl-méthoxy-6 méthyl-8 tétrahydro-1, 2,3, 4 carbazole-dicarboximide-3,4. 



   IR (KBr) cm-1 : 3350,1760, 1700 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 1 (3) : o   N-phényl   méthoxy-6 méthyl-8 carbazole- dicarboximide-3,4
IR (KBr)   cm-1   : 3360, 1750,1705 Exemple de Référence 15 (1) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 5 (1) et   (2) :   o [ (Difluoro-2, 4   phényl) -l vinyl]-2   méthoxy-5   phénylsulfonyl-1   indole
IR (KBr) cm-1 : 1600,1495, 1465,1440,
1425 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 7 : o [ (Difluoro-2,4   phényl) -l vinyl]-2   méthoxy-5 indole
IR (KBr) cm-1 :

   3430,1615, 1580,1490 (3) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 8 (2) : 

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 o   N-phényl   (difluoro-2,4   phényï)- ! tétrahydro-1,   2,3, 4 méthoxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4
IR   (KBr)   cm : 3350,1770, 1700 (4) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 1 (3) : o   N-phényl   (difluoro-2,4   phenyl) -l   méthoxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm : 3320,1755, 1700 Exemple de Référence 16   (1) (Hydroxy-1 méthyl-1 methyl)-2 benzofuranne   
1,00 g de benzofuranne a été dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre.

   On y a ajouté goutte à goutte 6,2 ml d'une solution de n-butyllithium 1, 5M dans l'hexane, en l'espace de 5 minutes, sous agitation à-50 C. Le mélange a été agité à OOC pendant 30 minutes, puis refroidi à-50 C. On y a ajouté 0, 94 ml d'acétone. Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 30 ml de chloroforme et 10 ml d'eau, afin de dissoudre le résidu. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 1,50 g d'(hydroxy-1 méthyl-1 éthyl)-2 benzofuranne, sous la forme d'une matière huileuse incolore. 



    (2) Isopropenyl-2 benzofuranne   
3,10 g d'(hydroxy-1 méthyl-1 éthyl)-2 

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 benzofuranne ont été dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté 2,22 g de chlorure de méthane sulfonyle et 3,92 g de triéthylamine à   OOC.   Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 4 heures, puis lavé avec de   l'eau,   de l'acide chlorhydrique   IN,   une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène), pour obtenir 2,44 g (rendement : 88%)   d'isopropényl-2   benzofuranne sous la forme d'une matière huileuse incolore. 



   IR (non dilué) cm-1 : 1450,1260 (3) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'aux points (1) et (2) ci-dessus. 
 EMI119.1 
 



  0 Isopropényl-2 benzo-1 thiophène IR (KBr) cm-1 : 1615, 1450, 1430 0 Isopropényl-2 méthoxy-5 benzo-1 thiophène 
IR (KBr) cm-1 : 1605,1585, 1460,1440 Exemple de Référence 17 (1) Benzofuranne-2 carbaldéhyde
2,18 g de benzofuranne ont été dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On y a ajouté goutte à goutte 12,3 ml d'une solution de n-butyllithium 1,5M dans l'hexane, en l'espace de 5 minutes avec agitation à-50 C. Le mélange a été agité à   0 C   pendant 30 minutes, puis refroidi à-60 C. On y a ajouté 1,61 g de N,   N-diméthylformamide, et   le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 

 <Desc/Clms Page number 120> 

 1 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été mélangé avec 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, afin de dissoudre le résidu. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : n-hexane/acétate d'éthyle = 20/1 à 10/1), pour obtenir 1,70 g (rendement : 63%) de benzofuranne-2 carbaldéhyde sous la forme d'une matière huileuse incolore. 



   IR (non dilué)   cm'   : 1680 
Le composé suivant a été obtenu de la même manière : o   (Benzo-1   thiophène)-2 carbaldéhyde
IR (non dilué) cm-' : 1660 (2) Vinyl-2 benzofuranne 
A 20 ml de N,   N-diméthylformamide,   on a ajouté 1,60 g de benzofuranne-2 carbaldéhyde et 4,90 g d'iodure de méthyltriphénylphosphonium. On y a ajouté 0, 50 g d'hydrure de sodium à 60% avec agitation sous refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel on a ajouté 100 ml de n-hexane. Le mélange résultant a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. 



  Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : n-hexane), pour obtenir 0,40 g (rendement : 25%) de vinyl-2 benzofuranne sous la forme 

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 d'une matière huileuse incolore. 



   IR (non dilué) cm-1 : 1540,1440 
Le composé suivant a été obtenu de la même manière : o Vinyl-2 benzo-1 thiophène. 



  Exemple de Référence 18 (1)   (Méthyl-4     phénylD-2 tétrahvdro-3a, 4, 10b, 10c   1H-   benzofuror3, 2-eliso-indole- (2H)-dione-1, 3   
10 ml de toluène ont été ajoutés à un mélange de 0,   40   g de vinyl-2 benzofuranne et 0, 52 g de N-   (méthyl-4   phényl) maléimide. Le mélange a été porté au reflux pendant 3 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :   toluène/acétate   d'éthyle = 50/1 à 20/1), pour obtenir 0, 45 g (rendement : 49%) de   (méthyl-4     phényl)-2   tétrahydro-3a, 4, 10b, 10c lH-benzofuro [3, 2-e] iso-indole- (2H)-dione-l, 3 sous la forme de cristaux incolores. 



   IR (KBr) cm-1 : 1770,1705 
Les composés présentés dans le Tableau 29 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 29,   R1a,     R3a,   R et G désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 122> 

 
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  Tableau 29 
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<tb> 
<tb> R1a <SEP> R3a <SEP> R <SEP> G <SEP> IR <SEP> (Kbr) <SEP> cm-1:
<tb> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> -O- <SEP> 1770, <SEP> 1705
<tb> " <SEP> H <SEP> Me <SEP> -S- <SEP> 1765, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> Me <SEP> " <SEP> " <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1765, <SEP> 1695
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 123> 

 (2) (Méthyl-4 phényl)-2 lH-benzofuror3. 2-el iso-   indole- (2H)-dione-1, 3   
15 ml d'o-dichlorobenzène ont été ajoutés à un mélange de 0, 50 g de (méthyl-4   phényl)-2   tétrahydro-3a, 4, 10b, 10c   lH-benzofuro [3, 2-e] iso-indole- (2H)-   dione-1,3 et 0,75 g de DDQ. Le mélange a été porté au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 50 ml de chloroforme.

   Le mélange résultant a été lavé avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10% et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le méthanol, pour 
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 obtenir 0, 18 g (rendement : 36%) de (méthyl-4 phényl) -2 1H-benzofuro[3, 2-d]iso-indole- (2H) -dione-1, 3 sous la forme de cristaux jaune clair. 



   IR (KBr)   cm   : 1760,1710 
Les composés présentés dans le Tableau 30 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau   30, R1a, R3a,   R et G désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 124> 

 
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  Table au 30 
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<tb> 
<tb> Rla <SEP> R3a <SEP> R <SEP> G <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:
<tb> H <SEP> Me <SEP> H-0-1760, <SEP> 1700
<tb> H <SEP> Me-S-1755, <SEP> 1705
<tb> Me <SEP> " <SEP> " <SEP> 1760, <SEP> 1710
<tb> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 125> 

 
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 Exemple de Référence 19 methyl-5 (methyl-4 phénvl) -2 dioxo-6. 6 1H-r11benzothiénor3, 2-eliso-indole- (2H)-dione-1, 3 Dans 100 ml de chloroforme, on a dissous 0,27 g de   méthyl-5     (méthyl-4     phényl)-2 lH- [l] benzo-   thiéno   [3, 2-e] iso-indole- (2H)-dione-l,   3. On y a ajouté 0, 32 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 80%. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. 



  Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. 



  Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été lavé avec du méthanol et séché, pour obtenir 0, 27 g (rendement : 92%) de méthyl-5 (méthyl-4   phényl)-2   dioxo-6,6   lH- [l] benzo-     thiéno[3, 2-e]iso-indole- (2H) -dione-1,   3 brun clair. 



   IR (KBr) cm-1 : 1770, 1705 Exemple de Référence 20   Anhydride d'acide méthyl-4 dibenzofurannedicarboxvlique-1. 2   
5 ml d'éthanol et 1,2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N ont été ajoutés à 200 mg de   méthyl-5   (méthyl-4   phényl)-2   1H-benzofuro   2-e]iso-indole- (2H) -dione-1,   3. Le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes. On y a ajouté 1,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1 heure, puis refroidi à la température ambiante. Ensuite, on y a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution 

 <Desc/Clms Page number 126> 

 aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

   Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 2, 0 ml d'anhydride acétique. Le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes, puis concentré à siccité sous pression réduite. Le résidu a été lavé avec de l'éther diéthylique et séché pour obtenir 140 mg (rendement : 91%) d'anhydride d'acide méthyl-4   dibenzofuranne-dicarboxylique-1,   2 sous la forme de cristaux jaune clair. 



   IR (KBr)   cm-1   : 1820,1770, 1720 
Les composés présentés dans le Tableau 31 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 31,   R1a,     R3a   et G désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 127> 

 
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  Tableau 31 
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<tb> 
<tb> Rla <SEP> R3a <SEP> G <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1,
<tb> H <SEP> H-0-1815, <SEP> 1760
<tb> -S- <SEP> 1800, <SEP> 1760,1730
<tb> Me
<tb> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> 1825, <SEP> 1760
<tb> H <SEP> " <SEP> -SO2- <SEP> 1810, <SEP> 1770, <SEP> 1730
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 128> 

 Exemple de Référence 21 (1) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 10 (1) et (2) : o (Dodéca-2   diényl-1,   11)-2 méthoxy-5 méthoxyméthyl-1 indole
IR (non dilué)   cm-1   :   1635,   1620,1470,
1445 o [ (furyl-2)-1 vinyl]-2 méthoxy-5 méothoxyméthyl-1 indole
IR (non dilué) cm-1 : 1610,1470, 1440 (2) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 10 (4) :

   o   N-phényl   (décényl-9)-1 méthoxy-6 méthoxyméthyl-9   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (non dilué)   cm-1   : 1775,1705 o N- (méthyl-4 phényl)   (furyl-2)-1 méthoxy-6   méthoxyméthyl-9   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole- dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-1 : 1775,1705 o N-(méthyl-4 phényl) méthoxy-6 (pyridyl-4)-2 tetrâhydrô-l,   e, J,   4 carbazole-dicarboximide-3, 4
IR (KBr) cm-1 : 1770,1700 (3) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 1 (3) : o N-phényl   (décényl-9) -1 méthoxy-6 méthoxyméthyl-9   carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-1 :

   1745,1700 

 <Desc/Clms Page number 129> 

   0   N-   (méthyl-4   phényl)   (furyl-2) -1 méthoxy-6   méthoxyméthyl-9 carbazole-dicarboximide-3, 4
IR (KBr) cm-1 : 1760,1705 o N-   (méthyl-4   phényl) méthoxy-6   (pyridyl-4)-2   carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr)   cm'   : 1750,1695 Exemple de Référence 22 (1) Le composé suivant à été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 3   (1) :   o Benzyloxy-6   (méthoxy-4   phényloxy)-l tétra- hydro-5,6, 7,8 carbazole-dicarboxylate-3,4 de diméthyle (2) Le composé suivant à été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 3 (2) :

   o Benzyloxy-6   (méthoxy-4   phényloxy)-l carbazole- dicarboxylate-3,4 de diméthyle
IR (KBr)   cm'   : 3370,1730, 1690 (3) Le composé suivant à été obtenu de la même manière   qu'à l'Exemple   de Référence 4 : o Anhydride d'acide benzyloxy-6   (méthoxy-4   phényloxy)-1 carbazole-dicarboxylique-3, 4
IR (KBr)   cm'''   :

   3400,1825, 1750 Exemple de Référence 23   (1) (Diméthoxy-3, 3 propylényl-2)-2 méthoxy-5 methoxymethyl-l indole  
En utilisant du   méthoxy-5   méthoxyméthyl-1 

 <Desc/Clms Page number 130> 

 indole et de l'aldéhyde diméthylacétal pyruvique, on a répété le même mode opératoire   qu'à l'Exemple   de Référence 5 (1) et (2), pour obtenir du   (diméthoxy-3,   3   propylényl-2)-2 méthoxy-5 méthoxyméthyl-1   indole. 



   IR (non dilué) cm-1 : 1620,1580, 1470,
1445 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 10 (4) et (5) : o N-phényl diméthoxyméthyl-1 méthoxy-6 méthoxy-   méthyl-9   carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-' : 1760,1700 Exemple de Référence 24   N-phenyl formyl-l méthoxy-6 méthoxyméthyl-9 carbazoledicarboximide-3. 4   
100 mg de N-phényl diméthoxyméthyl-1 méthoxy-6   méthoxyméthyl-9   carbazole-dicarboximide-3,4 ont été dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On y a ajouté 1 ml d'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à   100C   pendant 10 minutes. Au mélange résultant, on a ajouté 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau.

   La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 70 mg (rendement : 77%) de N-phényl formyl-l méthoxy-6 méthoxyméthyl-9 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   IR (KBr) cm-1 : 1760,1700, 1670 

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 Exemple de Référence 25   N-phényle méthoxy-6 methoxymethyl-9 vinyl-1 carbazoledicarboximide-3, 4   
150 mg de N-phényl formyl-1 méthoxy-6   méthoxyméthyl-9   carbazole-dicarboximide-3,4 et 220 mg d'iodure de méthyltriphénylphosphonium ont été dissous dans du N, N-diméthylformamide. On y a ajouté 20 mg d'hydrure de sodium à 60% avec agitation sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité à la même température pendant   30   minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec 50 ml d'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

   Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : benzène/acétate d'éthyle = 50/1 à 20/1), pour 
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 obtenir 130 mg (rendement 87%) de N-phényl méthoxy-6 méthoxyméthyl-9 vinyl-1 carbazole-dicarboximide-3, 4. 



   IR (KBr) cm-1 : 1760,1705 Exemple de Référence 26   (1) Benzvl-1 isopropenyl-l méthoxv-5 indole   
8,95 g de magnésium ont été mis en suspension dans 160 ml d'éther diéthylique anhydre. A la suspension, on a ajouté goutte à goutte 52,3 g d'iodure de méthyle en l'espace de 1 heure sous agitation au reflux. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1 heure. On y a ajouté goutte à goutte une solution de 38 g de benzyl-1 éthoxycarbonyl-2 méthoxy-5 indole dissous dans 110 ml de 

 <Desc/Clms Page number 132> 

 tétrahydrofuranne anhydre en l'espace de 40 minutes à la température ambiante. Le mélange résultant a été porté au reflux pendant 1 heure, puis refroidi par de la glace.

   On y a ajouté 400 ml d'acétate d'éthyle, et au mélange résultant, on a ajouté goutte à goutte 300 ml d'eau en l'espace d'une minute avec agitation à OOC. Le mélange résultant a été ajusté à pH 7, 0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 190 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on a ajouté 29,8 g de triéthylamine, et au mélange résultant, on a ajouté goutte à goutte 16,9 g de chlorure de méthanesulfonyle en l'espace de 20 minutes sous agitation à   OOC.   Le mélange résultant a été agité pendant 20 minutes à la température ambiante.

   Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'acide chlorhydrique   IN,   une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'acétonitrile, pour obtenir 26, 8 g (rendement : 79%) de benzyl-1   isopropényl-1     méthoxy-5   indole sous la forme de cristaux jaune clair. 



   IR (KBr)   cm-1   : 1610,1460, 1440,1400 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 10 (4) : o N-phényl benzyl-9 méthoxy-6   méthyl-1   tétra- hydro-1, 2,3, 4 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-1 : 1770,1700 

 <Desc/Clms Page number 133> 

 
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 (3) N-phényle benzyl-9 bromo-7 bromométhyl-1 méthoxy-6 carbazole-dicarboximide-3, 4 1, 35 g de N-phényl benzyl-9 méthoxy-6 méthyl-1   tétrahydro-1,   2,3, 4 carbazole-dicarboximide-3,4 a été dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté goutte à goutte 1,92 g de brome en l'espace de 30 minutes sous agitation à   OOC.   



  Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été lavé avec de   l'eau,   une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène) et recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 0,50 g (rendement : 28%) de N-phényl benzyl-9 bromo-7   bromométhyl-1   méthoxy-6 carbazoledicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   IR (KBr) cm-1 : 1760,1705 (4)   N-phényl   benzyl-9 bromo-7 diméthylaminométhyl-
1 methoxy-6 carbazole-dicarboximide-3, 4 
450 mg de N-phényl benzyl-9 bromo-7   bromométhyl-1   méthoxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 ont été dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté 0,5 ml d'une solution de diméthylamine à 20% dans le benzène. Le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium 

 <Desc/Clms Page number 134> 

 anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été recristallisé dans du n-propanol, pour obtenir 370 mg (rendement 
 EMI134.1 
 87%) de N-phényl benzyl-9 bromo-7 diméthylaminométhyl-1 méthoxy-6 carbazole-dicarboximide-3, 4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   IR (KBr) cm : 1760,1705   (5) N-phényle bromo-7 diméthvlaminométhvl-1 methoxy- 6 carbazole-dicarboximide-3, 4   
350 mg de N-phényl benzyl-9 bromo-7   diméthylaminométhyl-1   méthoxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 ont été mis en suspension dans 5 ml d'anisole. A la suspension, on a ajouté 410 mg de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange résultant a été agité pendant 120 heures à la température ambiante. 



  Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 20 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange résultant a été agité pendant 10 minutes à la température ambiante. La matière insoluble a été recueillie par filtration et soumise à une extraction par quatre fractions de 50 ml de chloroforme. 



  L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme), pour obtenir 250 mg (rendement : 85%) de N-phényl bromo-7   diméthylaminométhyl-1   méthoxy-6 carbazoledicarboximide-3,4 sous la forme d'un produit amorphe jaune. 



   IR (KBr) cm-1 : 1760,1705 

 <Desc/Clms Page number 135> 

 
 EMI135.1 
 Exemple 1 (1) N- (diméthylamino-2 éthyl) carbazoledicarboximide-3. 4 A 100 ml de toluène, on a ajouté 1, 12 g d'anhydride d'acide acétyl-9 carbazole-dicarboxylique-3,4 et 1,06 g de N,   N-diméthyléthylènediamine.   Le mélange a été porté au reflux par voie azéotropique pendant 2 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 960 mg (rendement : 78%) de N-   (diméthylamino-2   éthyl)carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme d'aiguilles jaune clair. 



   Point de fusion : 198,4-199,   5 C  
IR (KBr)   cm'''   : 1750,1695   (2) Chlorhydrate de N- (diméthvlamino-2 éthvl) carbazole-dicarboximide-3. 4   
Dans 10 ml de chloroforme, on a dissous 500 mg de N-   (diméthylamino-2   éthyl) carbazoledicarboximide-3,4. Dans la solution, on a introduit du chlorure d'hydrogène gazeux sous refroidissement par de la glace, jusqu'à ce que la solution soit saturée par le gaz. La solution résultante a été agitée pendant 10 minutes sous refroidissement par de la glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir   450   mg de chlorhydrate de N-   (diméthylamino-2   éthyl)-carbazole-dicarboximide-3, 4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   IR (KBr) cm-1 : 3400,3130, 1750,1695 (3) Les composés présentés dans le Tableau 32 et le Tableau   33   ont été obtenus de la même manière 

 <Desc/Clms Page number 136> 

 qu'aux points (1), ou (1) et (2) ci-dessus. 



   R1,   R3,   Y et Z du Tableau 32 et R'du Tableau 33 désignent les substituants respectifs des composés représentés par les formules suivantes. 

 <Desc/Clms Page number 137> 

 
 EMI137.1 
 



  Tableau 32 
 EMI137.2 
 
<tb> 
<tb> RI <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (OC) <SEP> * <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm <SEP> : <SEP> *
<tb> 193,2-194,2 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1690
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2CH2NMe2 <SEP> 3140, <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> 5,7- <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> # <SEP> #
<tb> diCl <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> 1750, <SEP> 1695
<tb> 6- <SEP> F <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3130, <SEP> 1755,1700
<tb> 229,0-231,0 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1690
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2CH2NMe2 <SEP> 3130, <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 138> 

 Tableau 32 (suite) 
 EMI138.1 
 
<tb> 
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> 243,0-244,2 <SEP> (nPA) <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 3150, <SEP> 1750,1700
<tb> 212 <SEP> dur <SEP> 5-213, <SEP> 5 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> 1750,

   <SEP> 1700
<tb> H <SEP> -CH2CH2N <SEP> 192,2-193,4 <SEP> (nPA) <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> # <SEP> # <SEP> 3170, <SEP> 1760,1700
<tb> " <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NNMe <SEP> 224,0-224,9 <SEP> (nPA) <SEP> 1755, <SEP> 1695
<tb> # <SEP> # <SEP> 3200, <SEP> 1755,1690
<tb> # <SEP> 3380, <SEP> 1750,1705
<tb> " <SEP> " <SEP> " <SEP> -NMe2 <SEP> # <SEP> 1760, <SEP> 1710
<tb> " <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2N(CH2CH2OH)2 <SEP> # <SEP> 3300, <SEP> 1750, <SEP> 1680
<tb> # <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> " <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2OH <SEP> 241,9-243,0 <SEP> (nPA) <SEP> 3400, <SEP> 3210, <SEP> 1745,
<tb> 1680
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 139> 

 Tableau 32 (suite) 
 EMI139.1 
 
<tb> 
<tb> 6- <SEP> O2N- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> > 260 <SEP> (AcOEt) <SEP> 1760,1700
<tb> H <SEP> " <SEP> 1- <SEP> Cl <SEP> " <SEP> 224,0-224,9 <SEP> (nPA) <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> 3150,

   <SEP> 1760,1705
<tb> 243, <SEP> 9-245, <SEP> 2 <SEP> (nPA) <SEP> 1760,1705
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3120, <SEP> 1760,1705
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 1760,1700
<tb> H <SEP> " <SEP> 1- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> 3220, <SEP> 1760, <SEP> 1710
<tb> 5- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> " <SEP> # <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> H <SEP> -CH2CH2NEt2 <SEP> 195,7-196,5 <SEP> (nPA) <SEP> 3280, <SEP> 1750, <SEP> 1680
<tb> @ <SEP> # <SEP> 3160, <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> 240,5-241,3 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1695
<tb> H <SEP> " <SEP> 2- <SEP> MeO- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 1755, <SEP> 1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 140> 

 Tableau 32 (suite) 
 EMI140.1 
 
<tb> 
<tb> 235,5-237,1 <SEP> (nPA) <SEP> 1740,1685, <SEP> 1635
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> H <SEP> 2- <SEP> MeO- <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> # <SEP> #
<tb> 6- <SEP> 227,2-228,

   <SEP> 9 <SEP> (nPA) <SEP> 1745,1690
<tb> #-CH2O- <SEP> # <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> 1- <SEP> OMe <SEP> 213, <SEP> 2-214, <SEP> 3 <SEP> (nPA) <SEP> 3400,1750, <SEP> 1685
<tb> H <SEP> " <SEP> Meo-#- <SEP> " <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> 1- <SEP> #- <SEP> 211,4-213,6 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1690
<tb> " <SEP> " <SEP> # <SEP> "
<tb> 2-Me <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> 243,0-244,6 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1690
<tb> ---- <SEP> 3160, <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> # <SEP> " <SEP> 233,0-234,3 <SEP> (IPA) <SEP> 3400,1750, <SEP> 1690
<tb> 3180, <SEP> 1750,1700
<tb> 
   Remarques :

   La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre  
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 141> 

 
 EMI141.1 
 Tableau 33 
 EMI141.2 
 
<tb> 
<tb> RI <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C) <SEP> * <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm <SEP> 1 <SEP> *
<tb> 218,5-219,3 <SEP> (nPA) <SEP> 1760,1700
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3200, <SEP> 1755,1690
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1690
<tb> 3120, <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> 7- <SEP> F <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 257,7-259,6 <SEP> (nPA) <SEP> 1745, <SEP> 1685
<tb> 3350, <SEP> 1750,1690
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1690
<tb> 3130, <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 142> 

 Tableau 33 (suite) 
 EMI142.1 
 
<tb> 
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 1760,

  1690
<tb> 7- <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3200, <SEP> 1760,1690
<tb> 238,5-240,0 <SEP> (EtOH) <SEP> 1760,1690
<tb> 6- <SEP> F <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3200, <SEP> 1755,1685
<tb> 1760, <SEP> 1690
<tb> 6- <SEP> Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3180, <SEP> 1755,1685
<tb> 2 <SEP> 3100, <SEP> 1755,1700
<tb> 211.

   <SEP> 0-211, <SEP> 8 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1700
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3170, <SEP> 1750, <SEP> 1685
<tb> 255,5-257,2 <SEP> (nPA) <SEP> 3260,1750, <SEP> 1690
<tb> 7- <SEP> MeO- <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3400, <SEP> 1755,1690
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 143> 

 Tableau 33 (suite) 
 EMI143.1 
 
<tb> 
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3250,1750, <SEP> 1680
<tb> 8- <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 1760, <SEP> 1700
<tb> 5, <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> > <SEP> 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3280,1760, <SEP> 1690
<tb> 5, <SEP> 7diCl <SEP> # <SEP> 3240, <SEP> 1755, <SEP> 1690
<tb> 
   Remarques :

   La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre  
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 144> 

 Exemple 2
Les composés présentés dans le Tableau 34 
 EMI144.1 
 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 1 (4), 4, 8 (6) ou 9 (7) et à l'Exemple 1 (1) ou à l'Exemple de Référence 1 (4), 4,8 (6) ou 9 (7) et à l'Exemple 1 (1) et (2). 



   Dans le Tableau 34,   R\   R2,   R3,     Y   et Z désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 145> 

 
 EMI145.1 
 



  Table au 34 
 EMI145.2 
 
<tb> 
<tb> RI <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> -Y-Z <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (oc) <SEP> * <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm <SEP> : <SEP> *
<tb> 5- <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> # <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> # <SEP> 3120, <SEP> 1760,1700
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> 7- <SEP> Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3150, <SEP> 1760,1705
<tb> > 260 <SEP> (toluene) <SEP> 1745,1695
<tb> 6- <SEP> Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3100, <SEP> 1760,1700
<tb> 240,5-241,4 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1695
<tb> # <SEP> 3150, <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 146> 

 Tableau 34 (suite) 
 EMI146.1 
 
<tb> 
<tb> 238, <SEP> 6-239, <SEP> 7 <SEP> (nPA) <SEP> 1740,1680
<tb> 6-MeO-H <SEP> 2- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3200, <SEP> 1745,1685
<tb> 1, <SEP> 2- <SEP> 241, <SEP> 4-242, <SEP> 2 <SEP> (nPA) <SEP> 1745,

  1690
<tb> " <SEP> " <SEP> 1,2- <SEP> "
<tb> diMe <SEP> 1745, <SEP> 1690
<tb> 235,2-237, <SEP> 2 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> 6- <SEP> Me <SEP> " <SEP> H <SEP> "
<tb> # <SEP> 3120, <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 236,0-237,9 <SEP> (nPA) <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> # <SEP> 3180, <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> 236,0-237, <SEP> 5 <SEP> (toluène <SEP> 1760,1700
<tb> 8- <SEP> F <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3100, <SEP> 1755,1700
<tb> 221, <SEP> 8-2226 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> 8- <SEP> Meo- <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 3150, <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 215,1-216,0 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> 6,7- <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> diMe-3200, <SEP> 1740,1685
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 147> 

 Tableau 34 (suite) 
 EMI147.1 
 
<tb> 
<tb> 6, <SEP> 7- <SEP> > <SEP> 260 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1690
<tb> 0 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 0 <SEP> 3180,

   <SEP> 1755,1700
<tb> @ <SEP> 169,3-169,9 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1690
<tb> H <SEP> # <SEP> " <SEP> "
<tb> 1760, <SEP> 1705
<tb> 156,5-157,2 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1685
<tb> Me <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> "
<tb> 1750, <SEP> 1695
<tb> 1- <SEP> 157,8-158, <SEP> 5 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1690
<tb> " <SEP> " <SEP> # <SEP> "
<tb> 1745, <SEP> 1690
<tb> 1, <SEP> 2- <SEP> 198, <SEP> 7-199, <SEP> 3 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1690
<tb> " <SEP> " <SEP> "
<tb> diMe <SEP> 1740, <SEP> 1680
<tb> # <SEP> 1- <SEP> " <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> #-CH2- <SEP> # <SEP> " <SEP> 1754 <SEP> 1690
<tb> # <SEP> 1754, <SEP> 1690
<tb> 235,0-236,1 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1690
<tb> " <SEP> H <SEP> " <SEP> "
<tb> 3300, <SEP> 1755,1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 148> 

 Tableau 34 (suite) 
 EMI148.1 
 
<tb> 
<tb> 1- <SEP> Cl <SEP> 238,7-241,4 <SEP> (nPA) <SEP> 1760,

  1700
<tb> H <SEP> H <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> # <SEP> 3200, <SEP> 1755,1700
<tb> 239,5-240,5 <SEP> (nPA) <SEP> 1740,1680
<tb> " <SEP> " <SEP> 2- <SEP> Et <SEP> "
<tb> 3200, <SEP> 1750,1690
<tb> 2- <SEP> Cl <SEP> 229,0-230,4 <SEP> (IPA) <SEP> 3270,1755, <SEP> 1690
<tb> CI
<tb> Cl <SEP> # <SEP> 3180, <SEP> 1750,1695
<tb> Il <SEP> Il <SEP> dime
<tb> 3200, <SEP> 1740,1680
<tb> 222,0-222,6 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1695
<tb> " <SEP> " <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> "
<tb> 3170, <SEP> 1735, <SEP> 1670
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 149> 

 Tableau 34 (suite) 
 EMI149.1 
 
<tb> 
<tb> 242,8-244,0 <SEP> (EtOH) <SEP> 1760,1700
<tb> 7-MeO-H <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3200, <SEP> 1750,1690
<tb> 
   Remarque :

   La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre  
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 150> 

 Exemple 3 (1)   N- {diméthvlamino-2 éthvl) méthoxy-6 méthyl-9   carbazole-dicarboximide-3,4 
 EMI150.1 
 Dans 10 ml de N, N-diméthylformamide, on a dissous 380 mg de N- (diméthylamino-2 éthyl) méthoxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4. On y a ajouté 45 mg d'hydrure de sodium à 60%. Le mélange a été agité à   400C   pendant 20 minutes, puis refroidi à   200C.   On y a ajouté 140 mg de sulfate de diméthyle, et le mélange résultant a été agité à la même température pendant 2 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été mélangé avec 50 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml d'eau pour dissoudre le résidu. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 200 mg (rendement : 50%) de N- (diméthylamino-2 éthyl méthoxy-6   méthyl-9   carbazoledicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion :   137,   0-138,   0 C  
IR (KBr) cm-1 : 1755,1695 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1   (2) :   o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) méthoxy-6 méthyl-9 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-1 : 1750,1695 (3) Les composés présentés dans le Tableau 35 ont été obtenus de la même manière qu'aux points (1), ou (1) et (2) ci-dessus. 

 <Desc/Clms Page number 151> 

 



   Dans le Tableau 35, R2 désigne le substituant correspondant du composé représenté par la formule suivante. 
 EMI151.1 
 



  Tableau 35 
 EMI151.2 
 
<tb> 
<tb> R2 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm <SEP> 1 <SEP> *
<tb> 1775,1690
<tb> Et
<tb> 1755,1700
<tb> Me <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> CHMe <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> Ac <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> 1760,1705
<tb> 
 Remarque : * : La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate. 

 <Desc/Clms Page number 152> 

 



  Exemple 4   (1) N-diméthvlamino-2 éthyH hvdroxv-6 carbazoledicarboximide-3, 4  
1,52 g de chlorure d'aluminium anhydre a été mis en suspension dans 30 ml de chloroforme. On y a ajouté 1,69 ml d'éthanethiol, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes. On y a ajouté goutte à goutte, en l'espace d'une minute} une solution de 770 mg de N-   (diméthylamino-2   éthyl méthoxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 dissous dans 100 ml de chloroforme. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant toute une nuit. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes.

   La matière insoluble résultante a été retirée par filtration. La matière insoluble séparée a été lavée avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les eaux de lavage ont été combinées avec le filtrat préalablement séparé. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 0,49 g (rendement : 66%) de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux orange. 



   Point de fusion :    > 2600C  
IR (KBr)   cm-1   : 3450,1750, 1690 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1   (2) :   o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 

 <Desc/Clms Page number 153> 

 
IR (KBr) cm : 3120,1750, 1705 (3) Les composés présentés dans le Tableau   36   et le Tableau 37 ont été obtenus de la même manière 
 EMI153.1 
 qu'aux points (1) ou (1) et (2) ci-dessus. 



  R\ R2, R3, Y et Z du Tableau 36 et Ri dru Tableau 37 désignent les substituants respectifs des composés représentés par les formules suivantes. 

 <Desc/Clms Page number 154> 

 
 EMI154.1 
 



  Table au 36 
 EMI154.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> -Y-Z <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion( C)* <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:*
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2NEt2 <SEP> 199,3-200, <SEP> (nPA) <SEP> 3500, <SEP> 3290, <SEP> 1750,
<tb> 1700
<tb> 3320, <SEP> 3150, <SEP> 1760,
<tb> 1705
<tb> 7- <SEP> HO <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3250, <SEP> 1745, <SEP> 1680
<tb> 3170, <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> 8- <SEP> HO- <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3320, <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> 3220, <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> Ac <SEP> " <SEP> " <SEP> 1760, <SEP> 1705, <SEP> 1690
<tb> 1760, <SEP> 1705
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 155> 

 Tableau 36 (suite) 
 EMI155.1 
 
<tb> 
<tb> 221,1-222, <SEP> 4 <SEP> (nPA) <SEP> 1745,1685
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> Me <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3200,

   <SEP> 1750,1700
<tb> 1760, <SEP> 1690
<tb> " <SEP> Et <SEP> " <SEP> "
<tb> 3160, <SEP> 1750,1685
<tb> 3420, <SEP> 1760,1690
<tb> " <SEP> i-Pr <SEP> " <SEP> "
<tb> 1750, <SEP> 1690
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3420,1745, <SEP> 1680
<tb> H <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> "
<tb> 3200, <SEP> 1750,1685
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3460,1745, <SEP> 1685
<tb> 2-Me
<tb> 3200, <SEP> 1745, <SEP> 1685
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3300, <SEP> 1750, <SEP> 1680
<tb> 7-home
<tb> 3200, <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 156> 

 Tableau 36 (suite) 
 EMI156.1 
 
<tb> 
<tb> 3450, <SEP> 1760,1700
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> H <SEP> H <SEP> -NMe2
<tb> 3300, <SEP> 1780,1740
<tb> # <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3450,1750, <SEP> 1695
<tb> - <SEP> il <SEP> il
<tb> 3170, <SEP> 1760,1700
<tb> 1\ <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1695
<tb> " <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2N <SEP> NMe
<tb> 3310,

   <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> 1, <SEP> 2- <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3480,1740, <SEP> 1685
<tb> " <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> diMe
<tb> 3230, <SEP> 1745, <SEP> 1685
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3450,1760, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> " <SEP> 1- <SEP> Cl <SEP> "
<tb> 3200, <SEP> 1760,1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 157> 

 Tableau 36 (suite) 
 EMI157.1 
 
<tb> 
<tb> 221,8-224, <SEP> 6 <SEP> (nPA) <SEP> 3330,1755, <SEP> 1695
<tb> 6-HO-H <SEP> H <SEP> -CH2CH2N(CH2CH2OH)2 <SEP> 3350, <SEP> 3180, <SEP> 1750,
<tb> 1700
<tb> 256-260 <SEP> (nPA) <SEP> 3520, <SEP> 3280, <SEP> 1740,
<tb> 2- <SEP> HO- <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> 1680, <SEP> 1630
<tb> 1760, <SEP> 1690,1640
<tb> H <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> 1740, <SEP> 1690
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3390,1750, <SEP> 1700,
<tb> " <SEP> " <SEP> 1- <SEP> HO- <SEP> " <SEP> 1660
<tb> 1750, <SEP> 1700, <SEP> 1690
<tb> 178,9-180, <SEP> 7 <SEP> (nPA)

   <SEP> 3440,3230, <SEP> 1740,
<tb> 6-HO-1-1660
<tb> # <SEP> 3260, <SEP> 1745,1690
<tb> *1 <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3450,1750, <SEP> 1690
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> " <SEP> 1- <SEP> MeO- <SEP> "
<tb> # <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 
   Remarques * : La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate * 1 :

   Le complexe trifluorure de bore-éther diéthylique a été utilisé à la   place du chlorure d'aluminium 

 <Desc/Clms Page number 158> 

 
 EMI158.1 
 Tableau 37 
 EMI158.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C)* <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:*
<tb> > 260(nPA) <SEP> 3260, <SEP> 1755, <SEP> 1685
<tb> 6- <SEP> HO-
<tb> 3300, <SEP> 1750, <SEP> 1685
<tb> > 260(nPA) <SEP> 3300, <SEP> 1755, <SEP> 1685
<tb> 7- <SEP> HO-
<tb> # <SEP> 3300, <SEP> 1755, <SEP> 1685
<tb> 
 Remarque * : La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate. 

 <Desc/Clms Page number 159> 

 



  Exemple 5   Chlorhydrate de N- (diméthvlamino-2 éthvl) carboxv-6   
 EMI159.1 
 carbazole-dicarboximide-3, 4 
A 15 ml de toluène, on a ajouté 110 mg d'anhydride de bis (anhydride d'acide acétyl-9 carbazole-tricarboxylique-3,4, 6) et 130 mg de N, N-diméthyléthylènediamine. Le mélange a été porté au reflux par voie azéotropique pendant 2 heures, puis refroidi à la température ambiante. La matière insoluble résultante a été recueillie par filtration et séchée pour obtenir 0, 15 g de cristaux jaunes. Aux cristaux, on a ajouté 3,0 ml d'acide chlorhydrique 3N et 3, 0 ml de dioxanne. Le mélange a été porté au reflux pendant 2 heures, puis refroidi à la température ambiante.

   Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé avec 3 ml d'eau, et séché pour obtenir 90 mg de chlorhydrate de N-   (diméthylamino-2   éthyl) carboxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion :    > 260 C  
IR (KBr) cm-1 : 3400,3120, 1750,1700 
Le composé suivant a été obtenu de la même manière : o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) carboxy-6 carbazole-dicarboximide-2,3
Point de fusion : > 2600C
IR (KBr) cm-1 : 3320,1760, 1705 Exemple 6 
 EMI159.2 
 (1) N-fdiméthvlamino-2 éthyl) chloro-6 méthyl-9 carbazole-dicarboximide-3, 4 400 mg de N- (diméthylamino-2 éthyl) 

 <Desc/Clms Page number 160> 

 chloro-6 carbazole-dicarboximide-3,4, 50 mg d'hydrure de sodium à 60% et 150 mg de sulfate de diméthyle ont été soumis à la même réaction qu'à l'Exemple 3 (1), pour obtenir 250 mg (rendement : 60%) de   N- (diméthyl-   amino-2 éthyl) chloro-6 méthyl-9 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion : 215,0-215,   8 C   (nPA)
IR (KBr) cm-1 : 1750,1685 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière   qu'à l'Exemple   1   (2) :   o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) chloro-6   méthyl-9   carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-1 : 1760,1700 Exemple 7   (1) N- (diméthylamino-2 éthvl) dihvdroxv-6, 7   carbazole-dicarboximide-3,4 
Un mélange de 210 mg de N- (diméthylamino-2 éthyl) diméthoxy-6,7 carbazole-dicarboximide-3,4 et 1,66 g de chlorhydrate de pyridine a été scellé dans un tube et agité à   200-210 C   pendant 2 heures. Ensuite, 150 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange réactionnel pour dissoudre le mélange. La solution a été ajustée à pH 8,5 avec du carbonate de potassium.

   La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur carbonate de potassium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 20 ml d'éther diéthylique, et le mélange a été agité pendant 10 minutes. La matière insoluble résultante a été recueillie par filtration et recristallisée dans du n-propanol, pour obtenir 58 mg 

 <Desc/Clms Page number 161> 

 (rendement : 31%) de N-   (diméthylamino-2   éthyl) dihydroxy-6, 7 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion :    > 260 C  
IR (KBr) cm : 3100,1740, 1675 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1   (2) :   o Chlorhydrate de N-   (diméthylamino-2   éthyl) dihydroxy-6, 7 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm : 3180,1750, 1700 Exemple 8 
 EMI161.1 
 Iodure de N- (triméthvlammonio-2 éthyl) chloro-6 carbazole-dicarboximide-3, 4 Dans 10 ml de N, N-diméthylformamide, on a dissous 200 mg de N- (diméthylamino-2 éthyl) chloro-6 carbazole-dicarboximide-3,4. On y a ajouté 830 mg d'iodure de méthyle. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures.

   Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle, et séchés pour obtenir 220 mg (rendement : 78%) d'iodure de N- (triméthylammonio-2 éthyl) chloro-6 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion :    > 260 C  
IR (KBr) cm : 3150, 1760, 1705 Exemple 9   (1) N- (diméthvlamino-2 éthvl) amino-G carbazole-   dicarboximide-3. 4
Dans 30 ml de méthanol, on a dissous 60 mg 

 <Desc/Clms Page number 162> 

 de   N- (diméthylamino-2 éthyl)   nitro-6 carbazoledicarboximide-3,4. On y a ajouté 30 mg de palladium sur carbone à 5%. Le mélange a été soumis à une réduction catalytique dans une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante sous la pression atmosphérique pendant 5 heures. On y a ajouté de la Célite, et le mélange résultant a été filtré. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec de l'éther diéthylique, et le mélange a été agité pendant 10 minutes.

   Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 30 mg (rendement : 55%) de N- (diméthylamino-2 éthyl) amino-6 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux orange. 



   Point de fusion : 216,7-217,   9 C  
IR (KBr)   cm-3460,   3360,1745, 1680 (2) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 1 (2) ou (1) ci-dessus et qu'à l'Exemple 1   (2) :     0   Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) amino-6 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-1 : 3170,1750, 1700   0   Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) amino-6 carbazole-dicarboximide-2,3
IR (KBr)   cm-1   : 1760,1690 Exemple 10   (1) N- (bromo-2 éthyl méthoxv-6 carbazoledicarboximide-3. 4   
Dans 4,5 ml de N,   N-diméthylformamide,   on a dissous 450 mg de N- (hydroxy-2 éthyl) méthoxy-6 

 <Desc/Clms Page number 163> 

 carbazole-dicarboximide-3,4.

   On y a ajouté 1, 06 g de tétrabromure de carbone et 840 mg de triphénylphosphine. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes. La matière insoluble résultante a été éliminée par filtration. La couche organique a été séparée du filtrat, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 230 mg (rendement : 42%) de N- (bromo-2 éthyl) méthoxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion :   221, 3-223, 7 C  
IR (KBr) cm-1 : 3360,1750, 1685   (2) Bromure de N-(pyridinio-2 éthvl) méthoxv-6 carbazole-dicarboximide-3. 4   
Dans 1,5 ml de pyridine, on a dissous 30 mg de N- (bromo-2 éthyl) méthoxy-6 carbazoledicarboximide-3,4. La solution a été portée au reflux pendant 1 heure, puis refroidie à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'éther diéthylique, et séchés pour obtenir 30 mg (rendement : 82%) de bromure de N- (pyridinio-2 éthyl)   méthoxy-6   carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion : > 2600C
IR (KBr) cm-1 : 1750,1700 

 <Desc/Clms Page number 164> 

 
 EMI164.1 
 Exemple 11 (1) N- (diméthvlamino-2 éthyl) tétrahydro-5, 6, 7, 8 carbazole-dicarboximide-3, 4 et N- (diméthylamino-2 éthyl) tétrahydro-5, 6, 7, 8 carbazoledicarboximide-2, 3 11, 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et 12 ml d'eau ont été ajoutés à 7,90 g de   N- (diméthyl-   amino-2 éthyl) amino-4 phtalimide. Le mélange a été refroidi à O C. On y a ajouté goutte à goutte une solution de 2,34 g de nitrite de sodium dissous dans 5 ml d'eau, en l'espace de 15 minutes sous agitation. 



  Le mélange a été ajouté à un mélange de 21,3 g de sulfite de sodium, 50 ml d'eau et 20 g de glace, en une seule fraction. Le mélange résultant a été chauffé à   60 C,   agité à la même température pendant 15 minutes, refroidi à la température ambiante, et ajusté à pH 1,5 par de l'acide chlorhydrique 6N. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 50 ml d'acide acétique, et le mélange a été concentré à siccité sous pression réduite. Ce mode opératoire a été conduit deux fois encore pour éliminer   l'eau.   Au résidu, on a ajouté 130 ml d'acide acétique et 6,64 g de cyclohexanone, et le mélange a été porté au reflux pendant 2 heures. 



  Alors que le mélange était bouillant, la matière insoluble résultante a été éliminée par filtration. Le filtrat a été concentré à siccité sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 7,5 par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé sous pression 

 <Desc/Clms Page number 165> 

 réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant :   chloroforme/méthanol   = 1/0 à 10/1), pour obtenir deux fractions. La première fraction obtenue a été concentrée à siccité sous pression réduite.

   Le résidu a été recristallisé dans le toluène pour obtenir 180 mg (rendement : 1,7%) de N- (diméthylamino-2 éthyl) tétrahydro-5,6, 7,8 carbazoledicarboximide-3,4 sous la forme d'aiguilles jaunes. La dernière fraction obtenue a été concentrée à siccité sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le toluène, pour obtenir 1,60 g (rendement : 15%) de N- (diméthylamino-2 éthyl) tétrahydro-5,6, 7,8 carbazole-dicarboximide-2, 3 sous la forme d'aiguilles jaune clair. o N- (diméthylamino-2 éthyl)   tétrahydro-5,   6,7, 8 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm : 1750,1695 o   N- (diméthylamino-2 éthyl) tétrahydro-5,   6,7, 8 carbazole-dicarboximide-2,3
IR (KBr)   cm'   :

   1750,1685   (2) N- (diméthvlamino-2 éthyl) carbazole-     dicarboximide-3.   4 
3,6 g d'éther diphénylique et 70 mg de palladium sur carbone à 10% ont été ajoutés à 180 mg de N- (diméthylamino-2 éthyl)   tétrahydro-5,   6,7, 8 carbazoledicarboximide-3,4. Le mélange a été porté au reflux sous un courant d'azote pendant 15 minutes, puis refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 40 ml de chloroforme. La matière insoluble résultante a été éliminée par filtration. Le filtrat a été mélangé avec 25 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 1, 0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche 

 <Desc/Clms Page number 166> 

 aqueuse a été séparée, lavée avec 10 ml de chloroforme, et mélangée avec 20 ml de chloroforme.

   Le mélange a été ajusté à pH 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol, pour obtenir 100 mg (rendement : 56%) de N- (diméthylamino-2 éthyl) carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme d'aiguilles jaunes. 



   Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques aux propriétés physiques (point de fusion, IR) du composé obtenu à l'Exemple 1 (1). 



   Le composé suivant a été obtenu de la même manière : o N- (diméthylamino-2 éthyl) carbazole-dicarbo- ximide-2,3 
Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques aux propriétés physiques (point de fusion, IR) du composé obtenu à l'Exemple 1 (3). 



  Exemple 12 (1)   N-fdiméthylamino-2 éthyH méthoxy-6 proovl-1     carbazole-dicarboximide-3. 4   
1,0 ml de N,   N-diméthyléthylènediamine   a été ajouté à 300 mg de   N- (méthyl-4 phényl) méthoxy-6     méthoxyméthyl-9   propyl-l carbazole-dicarboximide-3,4. 



  Le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes, puis concentré à siccité sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 15 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange a été porté au 

 <Desc/Clms Page number 167> 

 reflux pendant 30 minutes. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, pour dissoudre le résidu. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 180 mg (rendement : 67%) de N-   (diméthylamino-2   éthyl)   méthoxy-6   propyl-1 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme d'aiguilles jaunes. 



   Point de fusion :   207, 0-208, 3 C  
IR (KBr)   cm'   : 1750,1700 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1   (2) :   o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) méthoxy-6 propyl-1 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm : 3180,1750, 1700 (3) Les composés présentés dans le Tableau 38 ont été obtenus de la même manière qu'aux points (1) et (2) ci-dessus. 



   Dans le Tableau   38, R\ R3,   Y et Z désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 168> 

 
 EMI168.1 
 



  Tableau 38 
 EMI168.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> -Y-Z <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> *3 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1 <SEP> : <SEP> *3
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 1- <SEP> Et <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> - <SEP> 3170, <SEP> 1750,1705
<tb> - <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> - <SEP> 3180, <SEP> 1750,1700
<tb> 221,.. <SEP> 8-223,.

   <SEP> 0 <SEP> (nPA) <SEP> 3270,1745, <SEP> 1680
<tb> " <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> - <SEP> -
<tb> - <SEP> -
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NPr2
<tb> > 260 <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 169> 

 Tableau 38 (suite) 
 EMI169.1 
 
<tb> 
<tb> 6-MeO-1-Me-CH2CH2N <SEP> (i-Pr) <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 1745, <SEP> 1695
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NHMe
<tb> 3210, <SEP> 1745,1690
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NHEt
<tb> > 260 <SEP> 3180,1740, <SEP> 1680
<tb> > 260 <SEP> (AcOEt) <SEP> 3270, <SEP> 1750,1690,
<tb> -CH2CH2NHAC <SEP> 1650
<tb> 192,6-195,6 <SEP> (MeOH) <SEP> 1750,1685
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NH(i-Pr)
<tb> - <SEP> 3200, <SEP> 1740, <SEP> 1680
<tb> 222,8-224,3 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> " <SEP> 1- <SEP> i-Pr <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> - <SEP> 3160, <SEP> 1755,

   <SEP> 1700
<tb> 139,2-140,5 <SEP> (MeOH) <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> - <SEP> 3150, <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 170> 

 Tableau 38 (suite) 
 EMI170.1 
 
<tb> 
<tb> 1750, <SEP> 1690
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 1- <SEP> Bu <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> - <SEP> 3140, <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> 168,9-169,5 <SEP> (nPA) <SEP> 3250,1750, <SEP> 1675
<tb> -CH2CH2NEt2
<tb> 3150, <SEP> 1755,1705
<tb> @ <SEP> 229,0-230,8 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1695
<tb> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> - <SEP> 3150, <SEP> 1750,1700
<tb> 168,8-147,9 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1700
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> 3160, <SEP> 1760,1705
<tb> # <SEP> 216, <SEP> 7-218..

   <SEP> 3 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> " <SEP> l- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> - <SEP> 3170, <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> 3200, <SEP> 1755,1705
<tb> # <SEP> 205,6-206,9 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> " <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> # <SEP> @ <SEP> - <SEP> 3150, <SEP> 1750,1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 171> 

 Tableau 38 (suite) 
 EMI171.1 
 
<tb> 
<tb> # <SEP> - <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> # <SEP> @ <SEP> - <SEP> 3170, <SEP> 1760,1710
<tb> # <SEP> 2065-207, <SEP> 4 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> " <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3200, <SEP> 1755,1700
<tb> 2040-2u5tl <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> - <SEP> 3180,1755, <SEP> 1705
<tb> Me <SEP> 1869-187t3 <SEP> (nPA) <SEP> 1760,

  1710
<tb> " <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> - <SEP> -
<tb> 117,3-119,0 <SEP> (*1) <SEP> 1750,1700
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> - <SEP> 3250, <SEP> 1755,1705
<tb> # <SEP> 177, <SEP> 0-178, <SEP> 4 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> " <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> - <SEP> 3150, <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NHEt
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1685
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 172> 

 Tableau 38 (suite) 
 EMI172.1 
 
<tb> 
<tb> 3400, <SEP> 1750,1700
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 1- <SEP> t-Bu <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> - <SEP> -
<tb> 197,3-198,3 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> 3170, <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 233,0-235,7 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1700
<tb> 3150, <SEP> 1760, <SEP> 1710
<tb> F <SEP> 193,4-196,0 <SEP> (*2) <SEP> 1755,1685
<tb> " <SEP> 1- <SEP> # <SEP> "
<tb> - <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> 234,5-237,

  2 <SEP> (nPA) <SEP> 3290,1740, <SEP> 1670
<tb> " <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NHCH2CH2OH
<tb> - <SEP> 1740, <SEP> 1680
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 200" <SEP> 0-202, <SEP> 0 <SEP> (nPA) <SEP> 1745,1695
<tb> 8- <SEP> Me <SEP> H <SEP> -CH2CH2NME2
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> 
   Remarques*l   : Solvant de recristallisation = Et20-n-hexane   * 2   : Solvant de recristallisation = AcOEt-n-hexane *3 :

   La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 173> 

 
 EMI173.1 
 Exemple 13 (1) N- (éthvlméthvlamino-2 éthyl) méthoxv-6 méthvl-1 carbazole-dicarboximide-3, 4 0, 3 ml de formol à 37% et 3 ml d'acide formique ont été ajoutés à 140 mg de N-   (éthylamino-2   éthyl) méthoxy-6   méthyl-1   carbazole-dicarboximide-3,4. 



  Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie 
 EMI173.2 
 sur colonne (éluant : chloroforme/méthanol = 50/1 à 10/1), pour obtenir 50 mg (rendement : 34%) de N- (éthylméthylamino-2 éthyl) méthoxy-6   méthyl-1   carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   IR (KBr) cm-1 : 1750,1690 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1 (2) : o Chlorhydrate de N-   (éthylméthylamino-2   éthyl) méthoxy-6   méthyl-1   carbazole-dicarboximide-3,4. 



  Exemple 14   Chlorhydrate de N- (amino-2 éthvl) méthoxy-6 methyl-l carbazole-dicarboximide-3. 4   
20 ml d'éthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré ont été ajoutés à 150 mg de N- (acétylamino-2 éthyl) méthoxy-6   méthyl-1   carbazole- 

 <Desc/Clms Page number 174> 

 dicarboximide-3,4. Le mélange a été porté au reflux pendant 15 heures, puis refroidi à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis pas filtration, lavés avec de l'éthanol, et séchés pour obtenir 100 mg (rendement 68%) de chlorhydrate de N- (amino-2 éthyl) méthoxy-6   méthyl-1   carbazoledicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion :    > 260 C  
IR (KBr) cm-1 : 3200,1745, 1680 Exemple 15 
Les composés présentés dans le Tableau 39 et le Tableau 40 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 1 (1) et 1 (2). 



     R\     R3,   Y et Z dans le Tableau 39 et   Ri eut     R3   dans le Tableau 40 désignent les substituants respectifs des composés représentés par les formules suivantes. 

 <Desc/Clms Page number 175> 

 
 EMI175.1 
 Tableau 39 
 EMI175.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> -Y-Z <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> * <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:

   <SEP> *
<tb> > 260 <SEP> (EtOH) <SEP> 1750,1695
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 1- <SEP> MeO- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3450, <SEP> 3220, <SEP> 1755,
<tb> 1700
<tb> 187,0-188,8 <SEP> (EtOH) <SEP> 1745,1685
<tb> 6-PhCH20-"-CH2CH2NEt2
<tb> 2397-244, <SEP> 2 <SEP> (EtOH) <SEP> 3300,1750, <SEP> 1690
<tb> 1-MeS--CH2CH2NMe2
<tb> > 260 <SEP> (EtOH) <SEP> 1750,1695
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 1- <SEP> PhO- <SEP> "
<tb> 3450, <SEP> 3200, <SEP> 1755,
<tb> 1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 176> 

 Tableau 39 (suite) 
 EMI176.1 
 
<tb> 
<tb> 211,0-212, <SEP> 2 <SEP> (EtOH) <SEP> 1755, <SEP> 1705
<tb> 6- <SEP> PhCH2O- <SEP> 1- <SEP> EtO- <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> - <SEP> -
<tb> 
 Remarques* :

   La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 177> 

 
 EMI177.1 
 Tableau 40 
 EMI177.2 
 
<tb> 
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> *
<tb> RI <SEP> R3 <SEP> ( C) <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1: <SEP> *
<tb> 229,1-231,0 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1700
<tb> H <SEP> 1-Me
<tb> 3180, <SEP> 1750,1690
<tb> > 260 <SEP> (EtOH) <SEP> 3320,1740, <SEP> 1670
<tb> " <SEP> 1,4- <SEP> diMe
<tb> 3130, <SEP> 1740,1685
<tb> > 260 <SEP> (EtOH) <SEP> 3350,1735, <SEP> 1670
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> "
<tb> 3150, <SEP> 1740,1685
<tb> 
 Remarques * :

   La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 178> 

 Exemple 16 (1) Les composés présentés dans le Tableau 41 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 4 (1) et (2). 



   Dans le Tableau 41,   R1,     R3, Y   et Z désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 179> 

 
 EMI179.1 
 



  Tableau 41 
 EMI179.2 
 
<tb> 
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 1 < 
<tb> Ri <SEP> R3 <SEP> -Y-Z <SEP> ( C) <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-i <SEP> : <SEP> *
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3330,1745, <SEP> 1685
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> 1- <SEP> Et <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3160, <SEP> 1750,1695
<tb> 3310, <SEP> 1750,1685
<tb> " <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> 3250, <SEP> 1750, <SEP> 1705
<tb> 219, <SEP> 0-220, <SEP> 4 <SEP> (nPA) <SEP> 3270,1750, <SEP> 1700
<tb> 1-i-Pr-CH2CH2NMe2
<tb> 3250, <SEP> 1755,1700
<tb> 211,7-215,0 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1685
<tb> ""-CH2CH2NEt2
<tb> 3820, <SEP> 1750,1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 180> 

 Table au 41 (suite) 
 EMI180.1 
 
<tb> 
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> 259,9-261,2 <SEP> (nPA) <SEP> 3270, <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> - <SEP> 3250, <SEP> 1755,1700
<tb> 229,0-231,0 <SEP> (nPA) <SEP> 3220,

   <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> - <SEP> 3240, <SEP> 1750,1700
<tb> # <SEP> 244,7-247, <SEP> 2 <SEP> (nPA) <SEP> 3300,1755, <SEP> 1695
<tb> " <SEP> 1- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 3250, <SEP> 1755,1705
<tb> 3390, <SEP> 1745,1690
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2Nt2
<tb> 3270, <SEP> 1750,1700
<tb> #@ <SEP> 258,0-260,0 <SEP> (nPA) <SEP> 1750,1705
<tb> " <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> - <SEP> 3250, <SEP> 1750,1705
<tb> 213,5-215,2 <SEP> (nPA) <SEP> 3240,1750, <SEP> 1680
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2Nt2
<tb> 3220, <SEP> 1755,1700
<tb> Me <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3260, <SEP> 1750,1705
<tb> " <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 181> 

 Tableau 41 (suite) 
 EMI181.1 
 
<tb> 
<tb> Me <SEP> 198,8-200,2 <SEP> (Et20) <SEP> 3300,1755, <SEP> 1705
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> - <SEP> 3250, <SEP> 1750,

  1700
<tb> # <SEP> 253,0-256,0 <SEP> (nPA) <SEP> 3200, <SEP> 1750, <SEP> 1705
<tb> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> Me <SEP> 3250, <SEP> 1750,1700
<tb> 223,0-225,0 <SEP> (nPA) <SEP> 3250,1750, <SEP> 1680
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NHEt
<tb> 3200, <SEP> 1750,1680
<tb> " <SEP> 1- <SEP> F3C- <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> - <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> > 260 <SEP> 3430,3370, <SEP> 1740,
<tb> 1-Ho-1675
<tb> - <SEP> 3240, <SEP> 1750,1695
<tb> > 260 <SEP> (EtOH) <SEP> 1750,1685
<tb> " <SEP> 1- <SEP> MeS- <SEP> "
<tb> 3230, <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> > 260 <SEP> (EtOH) <SEP> 3470, <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> 1- <SEP> PhO- <SEP> "
<tb> 3260, <SEP> 1755,1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 182> 

 Tableau 41 (suite) 
 EMI182.1 
 
<tb> 
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3450, <SEP> 3250, <SEP> 1750,
<tb> 1685
<tb> 1750,

   <SEP> 1695
<tb> " <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2N# <SEP> 227,8-231,0 <SEP> (nPA) <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NHCH2CH2OH <SEP> - <SEP> 3270, <SEP> 1750, <SEP> 1680
<tb> 1750, <SEP> 1680
<tb> 
 Remarques* : La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 183> 

 (2) Les composants suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 4 (1) et (2). 



    0   N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6   diméthyl-1,   4 carbazole-dicarboximide-2,3
Point de fusion :    > 260 C   (nPA)
IR (KBr)   cm'   : 3360,1730, 1670   0   Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 dimethyl-1, 4 carbazole-dicarboximide-2,3
IR (KBr) cm-1 : 3200,1740, 1685 Exemple 17 
 EMI183.1 
 (1) N-fdiéthYlamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthoxy-1 carbazole-dicarboximide-3, 4 1, 8 ml d'éthanethiol et 0, 47 ml d'un complexe trifluorure de bore-éther diéthylique a été ajouté à 180 mg de N- (diéthylamino-2 éthyl) benzyloxy-6   méthoxy-1   carbazole-dicarboximide-3,4. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant toute une nuit.

   On y a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/méthanol = 40/1 à 10/1), en faisant suivre par une recristallisation dans l'éthanol pour obtenir 26 mg (rendement : 18%) de N- (diéthylamino-2 éthyl) hydroxy-6   méthoxy-1   carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion : 226,1-227, 5 C
IR (KBr)   cm'''   : 3360,1740, 1680 

 <Desc/Clms Page number 184> 

 (2) Le composant suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1 (2). o Chlorhydrate de N- (diéthylamino-2 éthyl) hydroxy-6   méthoxy-1   carbazole-dicarboximide-2,3
IR (KBr)   cm-1   : 3150,1750, 1700 Exemple 18 (1)   N- (diméthylamino-2 éthyH éthoxy-1 hydroxy-6     carbazole-dicarboximide-3.   4 
Dans 10 ml d'acide acétique, on a dissous 31 mg de N- (diméthylamino-2 éthyl) benzyloxy-6   éthoxy-1   carbazole-dicarboximide-3,4. On y a ajouté 30 mg de palladium sur carbone à 5%. Le mélange a été soumis à une réduction catalytique dans une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante sous pression atmosphérique.

   La matière insoluble résultante a été éliminée par filtration. Le filtrat a été soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer le solvant. 



  Le résidu a été mélangé avec 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur carbonate de potassium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol, pour obtenir 20 mg (rendement : 80%) de N- (diméthylamino-2 éthyl)   éthoxy-1   hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux orange. 



   Point de fusion : 259,8-261,   3 C  
IR (KBr)   cm-1     :   3450,1745, 1680 

 <Desc/Clms Page number 185> 

 (2) Le composant suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1 (2). o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl)   éthoxy-1   hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm-' : 3450,3220, 1750,1695 Exemple 19 
 EMI185.1 
 (1) N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthoxyméthvl-1 carbazole-dicarboximide-3, 4 520 mg d'hydrure de sodium à 60% ont été mis en suspension dans 10 ml de N, N-diméthylformamide. 



   On y a ajouté goutte à goutte une solution de 0, 87 ml d'éthanethiol dissous dans 5 ml de N, N-diméthyl- formamide, en l'espace de 5 minutes sous agitation à la température ambiante. Ensuite, on y a ajouté 90 mg de
N- (diméthylamino-2 éthyl) méthoxy-6   méthoxyméthyl-1   carbazole-dicarboximide-3,4. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant toute une nuit. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/- méthanol = 40/1 à 20/1), en faisant suivre par une recristallisation dans le n-propanol, pour obtenir
30 mg (rendement : 35%) de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6   méthoxyméthyl-1   carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion :   234, 7-236, 7 C  
IR (KBr)   cm'''   : 1755,1700 

 <Desc/Clms Page number 186> 

 (2) Le composant suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1 (2). o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 
 EMI186.1 
 méthoxyméthyl-l carbazole-dicarboximide-3, 4 IR (KBr) cm''' : 3130, 1750, 1700 Exemple   20   (1)   N- (diéthvlamino-2 éthvl) éthvl-1 hydroxv-6     carbazole-dicarboximide-3.   4 
4, 0 ml d'une solution aqueuse de bromhydrate à 47% ont été ajoutés à 80 mg de N- (diéthylamino-2 éthyl) éthyl-1 méthoxy-6 carbazoledicarboximide-3,4. Le mélange a été porté au reflux pendant 40 minutes. On y a ajouté 30 ml d'eau.

   Le mélange résultant a été ajusté à pH 9 avec du carbonate de potassium, et extrait par 50 ml d'acétate d'éthyle. 



  L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu à été recristallisé dans l'alcool isopropylique, pour obtenir 35 mg (rendement : 45%) de N- (diéthylamino-2 éthyl) éthyl-1 hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion : 187, 5-189,   OOC  
IR (KBr) cm : 3310,1750, 1685 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1 (2). o Chlorhydrate de N- (diéthylamino-2 éthyl) éthyl-1 hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4
IR (KBr) cm : 3250,1750, 1700 

 <Desc/Clms Page number 187> 

 (3) Les composés présentés dans le Tableau 42 ont été obtenus de la même manière qu'aux points (1) et (2) ci-dessus. 



   Dans le Tableau 42,   R1,     R2, R3,   Y et Z désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 188> 

 
 EMI188.1 
 



  Table au. 42 
 EMI188.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> -H-Z <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> * <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1: <SEP> *
<tb> ( C)
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NPr2 <SEP> - <SEP> 3330, <SEP> 1745, <SEP> 1685
<tb> - <SEP> 3250, <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2N(i-Pr)2 <SEP> - <SEP> 3330, <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> - <SEP> 3230, <SEP> 1755, <SEP> 1705
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NHMe <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3450, <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> - <SEP> 3200, <SEP> 1745, <SEP> 1685
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NHEt <SEP> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3280, <SEP> 1745, <SEP> 1680
<tb> - <SEP> 3150, <SEP> 1750, <SEP> 1680
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 189> 

 Tableau 42 (suite) 
 EMI189.1 
 
<tb> 
<tb> > 260 <SEP> (IPA) <SEP> 3330,1745, <SEP> 1680
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NH2
<tb> 3220, <SEP> 1750,

  1680
<tb> > 260 <SEP> (nPA) <SEP> 3200,1745, <SEP> 1690
<tb> " <SEP> 1- <SEP> Pr <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> - <SEP> 3180, <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> 250/. <SEP> 4-252" <SEP> 3 <SEP> (nPA) <SEP> 3400,1750, <SEP> 1685
<tb> " <SEP> 1- <SEP> BU <SEP> "
<tb> 3180, <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 220,9-222,3 <SEP> (nPA) <SEP> 3230,1750, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2NEt2
<tb> 3200, <SEP> 1750,1700
<tb> 0- <SEP> 244, <SEP> 0-246, <SEP> 5 <SEP> (nPA) <SEP> 3200,1755, <SEP> 1705
<tb> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> # <SEP> - <SEP> 3300, <SEP> 1755,1700
<tb> 205,8-207,9
<tb> -CH2CH2Nt2 <SEP> (CHCl3-Et2O) <SEP> 3290, <SEP> 1755, <SEP> 1705
<tb> 3220, <SEP> 1755,1705
<tb> 3380, <SEP> 1745,1690
<tb> " <SEP> 1- <SEP> t-Bu <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> - <SEP> 3300, <SEP> 1755, <SEP> 1705
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 190> 

 Tableau 42 (suite) 
 EMI190.1 
 
<tb> 
<tb> 6-HO- > 260 <SEP> 3450,

  1750, <SEP> 1695
<tb> 8- <SEP> Me <SEP> H <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> - <SEP> 3220, <SEP> 1750,1690
<tb> > 260 <SEP> (MeOH) <SEP> 1750,1680
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2NH(i-Pr)
<tb> - <SEP> 3200, <SEP> 1745,1680
<tb> 
 Remarques * : La partie supérieure indique. les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 191> 

 Exemple 21   Chlorhydrate de Chlorhydrate de N-(diméthylamino-2 éthyl) (pipéridyl-1 carbonvloxy)-6 carbazole-dicarboximide-3, 4   
Dans 8 ml de pyridine, on a dissous 200 mg de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 carbazoledicarboximide-3,4. On y a ajouté 460 mg de chlorure de pipéridyl-1 carbonyle. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant toute une nuit.

   Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 10 ml d'alcool isopropylique. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 180 mg (rendement : 62%) de chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) (pipéridyl-1 carbonyloxy)-6 carbazole-dicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaunes. 



   IR (KBr) cm : 1750,1700 
Les composés présentés dans le Tableau 43 ont été obtenus de la même manière. 



   Dans le Tableau 43,   R* et R   désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 192> 

 
 EMI192.1 
 



  Tableau 43 
 EMI192.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-l <SEP> :
<tb> 6- <SEP> #N-COO- <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> 1745, <SEP> 1700
<tb> 6- <SEP> #N-COO- <SEP> H <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> "1-Me <SEP> 1750,1705, <SEP> 1695
<tb> 6-AcO-H <SEP> 1760,1745, <SEP> 1705
<tb> " <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> 1745,1690
<tb> zu
<tb> 6- <SEP> #-COO- <SEP> " <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> " <SEP> 1,2- <SEP> diMe <SEP> 1745,1685
<tb> 6- <SEP> N# <SEP> #-COO- <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> 1745, <SEP> 1690
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 193> 

 Exemple 22   (1) (Diméthvlamino-2 éthyl)-2 méthyl-5 1H-benofuro r3, 2-eliso-indole- iso-indole-f2H)-dione-l, 3   
A 50 ml de toluène, on a ajouté 140 mg d'anhydride d'acide méthyl-4 dibenzofuranne-dicarboxy-   lique-1,   2 et 270 mg de N,

     N-diméthyléthylènediamine.   Le mélange a été porté au reflux par voie azéotropique pendant 2 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol, pour obtenir 160 mg 
 EMI193.1 
 (rendement : 89%) de (diméthylamino-2 éthyl)-2 méthyl-5 lH-benzofuro [3, 2-e] iso-indole- (2H)-dione-l, 3 sous la forme d'aiguilles jaune clair. 



   Point de fusion : 134,4-135,   3 C  
IR (KBr)   cm-1   : 1760,1700   (2) Chlorhydrate de (diméthylamino-2 éthyl)-2 méthyl-5 lH-benzofuro 2-eliso-indole- (2H)done-1, 3   
Dans 10 ml de chloroforme, on a dissous 150 mg de (diméthylamino-2   éthyl)-2   méthyl-5 1H-benzo-   furo- [3, 2-e] iso-indole- (2H)-dione-l,   3. Dans la solution, on a introduit du chlorure d'hydrogène gazeux avec refroidissement par de la glace, jusqu'à ce que la solution soit saturée par le gaz. La solution résultante a été agitée pendant 10 minutes sous refroidissement par de la glace.

   Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 140 mg (rendement 84%) de chlorhydrate de (diméthylamino-2   éthyl)-2 méthyl-5 lH-benzofuro [3, 2-e]-   iso-indole- (2H)-dione-l, 3 sous la forme de cristaux jaune clair. 



   IR (KBr)   cm-1755,   1695 

 <Desc/Clms Page number 194> 

 
Les composés présentés dans le Tableau 44 ont été obtenus de la même manière qu'aux points (1) et (2) ci-dessus. 



   Dans le Tableau 44,   R\     R3,   G, Y et Z désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 195> 

 
 EMI195.1 
 Table au 44 
 EMI195.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> G <SEP> -Y-Z <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> * <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:

   <SEP> *
<tb> ( C)
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> H <SEP> H <SEP> -O- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 1760, <SEP> 1700
<tb> 152,5-154,7 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1695
<tb> " <SEP> " <SEP> -S- <SEP> "
<tb> 1760, <SEP> 1700
<tb> 151,8-157,5 <SEP> (nPA) <SEP> 1755,1700
<tb> Me <SEP> " <SEP> "
<tb> 1760, <SEP> 1700
<tb> 187,7-189,3 <SEP> (IPA) <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> MeO-
<tb> 1750, <SEP> 1690
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 196> 

 Table au 44 (suite) 
 EMI196.1 
 
<tb> 
<tb> MeO- <SEP> Me <SEP> -S- <SEP> -CH2CH2NEt2 <SEP> 144,1-148,1 <SEP> (IPA) <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> - <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> 214,5-218, <SEP> 2 <SEP> (nPA) <SEP> 1760,1700
<tb> H <SEP> " <SEP> -SO2- <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 1770, <SEP> 1700
<tb> 
 Remarques* :

   La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 197> 

 Exemple 23 (1) (Diméthylamino-2   éthyl)-2 hydroxy-9 méthyl-5     1H-rllbenzothiénor3, 2-eliso-indole- (2H)done-1. 3   
690 mg de chlorure d'aluminium anhydre ont été mis en suspension dans 100 ml de chlorure de méthylène. A la suspension, on a ajouté 1,1 ml d'éthanediol à la température ambiante, et le mélange a été agité à la même température pendant 30 minutes. On y a ajouté goutte à goutte, en l'espace d'une minute, 
 EMI197.1 
 une solution de 380 mg de (diméthylamino-2 éthyl)-2 méthoxy-9 méthyl-5 1H-[1]benzothiéno[3, 2-e]isoindole- (2H) -dione-1, 3 dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène.

   Le mélange a été agité à la température ambiante pendant toute une nuit. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange a été agité pendant 30 minutes. La matière insoluble résultante a été éliminée par filtration. La matière insoluble séparée a été lavée avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Le filtrat et les eaux de lavage ont été combinés. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.

   Le résidu a été recristallisé dans le n-propanol, pour obtenir 
 EMI197.2 
 340 mg (rendement : 93%) de (diméthylamino-2 éthyl)-2 hydroxy-9 méthyl-5 1H-[1]benzothiéno[3, 2-e]iso- indole- (2H)-dione-l, 3 sous la forme de cristaux jaunes. 



   Point de fusion : 249, 0-254,   2 C  
IR (KBr)   cm'''   : 1760,1690 

 <Desc/Clms Page number 198> 

 
Le composé suivant a été obtenu de la même manière. o (Diéthylamino-2 éthyl)-2 hydroxy-9   méthyl-5   1H-   [1]benzothiéno[3, 2-e]iso-indole- (2H) -dione-1,   3
Point de fusion :   209, 5-211, 4 C  
IR (KBr) cm-1 : 1760,1700 (2) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 22 (2). o Chlorhydrate de (diméthylamino-2   éthyl)-2   hydroxy-9 méthyl-5   1H-[1]benzothiéno[3, 2-e]iso-indole- (2H) -   dione-1, 3
IR (KBr) cm-1 : 1760,1700 o Chlorhydrate de (diéthylamino-2 éthyl)-2 hydroxy-9 méthyl-5   1H-[1]benzothiéno[3, 2-e]iso-indole- (2H) -   dione-1, 3
IR (KBr) cm-1 :

   1760,1705 Exemple 24 
 EMI198.1 
 (1) N-fdiméthylamino-2 éthyl) méthyl-1 méthylaminocarbonvloxv-6 méthvlaminocarbonyl-9 carbazoledicarboximide-3, 4 A 4 ml de pyridine, on a ajouté 180 mg de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthyl-1 carbazoledicarboximide-3,4, 150 mg d'isocyanate de méthyle et 100 mg de diacétate de dibutylétain. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant toute une nuit. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 5 ml d'éther diéthylique. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 10 minutes.

   La matière insoluble 

 <Desc/Clms Page number 199> 

 résultante a été recueillie par filtration et purifiée par chromatographie sur colonne (éluant : chloroforme/ méthanol = 40/1 à 30/1), pour obtenir 80 mg (rendement : 33%) de N- (diméthylamino-2 éthyl)   méthyl-1   méthylaminocarbonyloxy-6 méthylaminocarbonyl-9 carbazoledicarboximide-3,4 sous la forme de cristaux jaune clair. 



   IR (KBr) cm : 3330,1750, 1700 (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière   qu'à l'Exemple   1 (2). o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl)   méthyl-1   méthylaminocarbonyloxy-6 méthylaminocarbonyl-9 carbazole-dicarboximide-3,4 Exemple 25 
Les composés présentés dans le Tableau 45 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 12 (1) et (2). 



   Dans le Tableau 45,   R\     R3,     Y   et Z désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 200> 

 
 EMI200.1 
 



  Tableau 45 
 EMI200.2 
 
<tb> 
<tb> RI <SEP> R3 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> -Y-Z <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1: <SEP> *
<tb> # <SEP> > 260 <SEP> 1745,1685
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 1- <SEP> Me- <SEP> -CH2CH2#
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1695
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2OH <SEP> > 260 <SEP> 3430, <SEP> 3170, <SEP> 1750,
<tb> 1690
<tb> 151,0-152,5 <SEP> 1755,1700
<tb> " <SEP> 1- <SEP> H2C=CH# <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> 1755, <SEP> 1700
<tb> # <SEP> > 260 <SEP> 1750,1695
<tb> " <SEP> 2- <SEP> # <SEP> "
<tb> - <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 201> 

 Tableau 45 (suite) 
 EMI201.1 
 
<tb> 
<tb> # <SEP> - <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> - <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 203,5-205,5 <SEP> 1750,

  1700
<tb> 7-Br <SEP> 1- <SEP> Me2NCH2- <SEP> "
<tb> - <SEP> 1760, <SEP> 1700
<tb> 233,4-236,9 <SEP> 1750,1695
<tb> 6- <SEP> MeO- <SEP> 1- <SEP> CH2=CH- <SEP> " <SEP> - <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> HC- <SEP> 242,0-243, <SEP> 8 <SEP> 3380,1740, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> # <SEP> " <SEP> 1670
<tb> - <SEP> 1760, <SEP> 1705, <SEP> 1675
<tb> 
 Remarques* : La partie supérieure. indique les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 202> 

 Exemple 26 
Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 1 (1) et (2). o N-[(diéthylamino)-2 éthyl] méthoxy-6 phénoxy-1 carbazole-dicarboximide-3,4. 



   IR (KBr) cm : 1755,1695 o N-[(diéthylamino)-2 éthyl] benzyloxy-6 (méthoxy-4   phényloxy)- !   carbazole-dicarboximide-3,4. 



   Point de fusion : 216,2-217, 9 C
IR (KBr) cm : 1755,1700 Exemple 27 
Les composés présentés dans le Tableau 46 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 4 (1) et (2). 



   Dans le Tableau 46, R1, R3, Y et Z désignent les substituants respectifs du composé représenté par la formule suivante. 

 <Desc/Clms Page number 203> 

 
 EMI203.1 
 Tableau 46 
 EMI203.2 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R3 <SEP> -Y-Z <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> * <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> cm-1:

   <SEP> *
<tb> > 260 <SEP> 3400, <SEP> 3250, <SEP> 1740,
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> 1- <SEP> Me <SEP> -CH2CH2# <SEP> 1680
<tb> - <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> " <SEP> " <SEP> # <SEP> > 260 <SEP> 3360, <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> # <SEP> - <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> " <SEP> " <SEP> -CH2CH2N(CH2CH2OH)2 <SEP> 201,0-202,7 <SEP> 3380, <SEP> 3200, <SEP> 1750,
<tb> 1690
<tb> - <SEP> 1750, <SEP> 1680
<tb> > 260 <SEP> 3380,1750, <SEP> 1700
<tb> 1- <SEP> HO# <SEP> -CH2CH2NMe2
<tb> # <SEP> - <SEP> 1755, <SEP> 1705
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 204> 

 Tableau 46 (suite) 
 EMI204.1 
 
<tb> 
<tb> 6- <SEP> HO- <SEP> 1- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NEt2 <SEP> 216,2-217,9 <SEP> 1750, <SEP> 1690
<tb> - <SEP> 1760, <SEP> 1705
<tb> " <SEP> 2- <SEP> # <SEP> -CH2CH2NMe2 <SEP> > <SEP> 260 <SEP> 1745, <SEP> 1690
<tb> # <SEP> - <SEP> 1755, <SEP> 1700
<tb> Il
<tb> O <SEP> - <SEP> 1750, <SEP> 1700
<tb> 
 Remarques * :

   La partie supérieure indique les propriétés physiques de la forme libre
La partie inférieure indique, les propriétés physiques du chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 205> 

 Exemple 28 
Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 18 (1) et (2). 



    0   N-[(diméthylamino)-2 éthyl] hydroxy-6 (méthoxy-4   phényloxkl   carbazole-dicarboximide-3,4. 



   Point de fusion :    > 260 C  
IR (KBr)   cm'''   : 3430, 1750,1685 
 EMI205.1 
 0 Chlorhydrate de N- [ (diméthylamino)-2 éthyl] hydroxy-6 (méthoxy-4 phénylox-1 carbazole- dicarboximide-3,4. 



   IR (KBr) cm : 1755,1700 Exemple 29 
Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à   l'Exemple 8 :   o   Iodure   de N-[(triméthylammonio)-2 éthyl] hydroxy-6   méthyl-1   carbazole-dicarboximide-3,4
Point de fusion :    > 260 C  
IR (KBr) cm : 3460,3230, 1750,1695 Exemple 30 (1) Le composé suivant a été obtenu de la même manière   qu'à l'Exemple   10   (1) :   o N- (bromo-2 éthyl) méthoxy-6   méthyl-1   carbazole- dicarboximide-3,4
Point de fusion : 246,9-249,3 C
IR (KBr) cm : 3350, 1750,1680 

 <Desc/Clms Page number 206> 

 (2) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 10 (2) :

     0   Bromure de N- (pyridinio-2 éthyl) méthoxy-6 méthyl-1 carbazole-dicarboximide-3,4
Point de fusion : > 2600C
IR (KBr) cm-1 : 1750,1700   0     N- [bis (hydroxy-2   éthyl) amino-2 éthyl] méthoxy-6 méthyl-1 carbazole-dicarboximide-3,4
Point de fusion : 196,0-199,   OOC  
IR (KBr) cm-1 : 1740,1685 
 EMI206.1 
 0 N- [ (méthyl-4 pipérazinyl)-2 éthyl] méthoxy-6 méthyle-l carbazole-dicarboximide-3, 4 
Point de fusion :    > 260 C  
IR (KBr) cm-1 : 1745,1685 Exemple de Préparation 1 
1 g de chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 (Composé 
 EMI206.2 
 n  23) a été dissous dans 500 ml d'une solution aqueuse de mannitol à 5%.

   La solution résultante a été soumise à une filtration stérile à l'aide d'un filtre de 0, 22   Mm.   Le filtrat a été versé dans une ampoule. 



  L'ampoule a été soumise à une lyophilisation conformément à un procédé classique pour obtenir une ampoule pour injection. 



   Les ampoules pour injection pour les composés suivants ont été obtenues de la même manière que ci-dessus : o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthyl-1 carbazole-dicarboximide-3,4 (Composé n?4). 

 <Desc/Clms Page number 207> 

 



    0   Chlorhydrate de N- (diéthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthyl-1 carbazole-dicarboximide-3,4 (Composé   n 42).   



  O Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) cyclo- propyl-1 hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 (Composé   n 49).   



  O Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) cyclo- butyl-1 hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 (Composé   n 59).   



  O Chlorhydrate de N- (diéthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthoxy-1 carbazole-dicarboximide-3,4 (Composé   n 70).   



  Exemple de Préparation 2 
On a mélangé 5 g de chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 carbazoledicarboximide-3,4 (Composé   n    23), 57,4 g de lactose, 25 g d'amidon de maïs et 20 g de cellulose cristalline. 



  On y a ajouté une solution de 2 g d'hydroxypropyl cellulose dissoute dans 18 ml d'eau. Le mélange a été malaxé. 



   Le produit malaxé a été soumis à un procédé de granulation pour obtenir une poudre, séché, mélangé avec 0, 6 g de stéarate de magnésium, et formulé en comprimés (110 mg/comprimé). 



   Les composés suivants ont été formulés en comprimés respectifs de la même manière que ci-dessus :   0   Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 
 EMI207.1 
 méthyle-l carbazole-dicarboximide-3, 4 (Composé n 24). 



  O Chlorhydrate de N- (diéthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthyl-1 carbazole-dicarboximide-3,4 (Composé   n 42).   

 <Desc/Clms Page number 208> 

 o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) cyclo- propyl-l hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 (Composé   ni49).   o Chlorhydrate de N- (diméthylamino-2 éthyl) cyclo- butyl-l hydroxy-6   carbazole-dicarboximide-3, 4   (Composé   n 59).   o chlorhydrate de N- (diéthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthoxy-1 carbazole-dicarboximide-3,4 (Composé   n 70).

Claims (37)

  1. REVENDICATIONS 1-Dérivé d'iso-indole représenté par la formule générale [1] ou sel de ce dérivé : EMI209.1 dans laquelle : - R'et R3 peuvent être identiques ou différents, et chacun d'eux représente au moins un atome ou groupe choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halogène, les groupes nitro et méthylènedioxy, les groupes amino, hydroxyle et carboxyle non-protégés ou protégés, et les groupes alkyle inférieurs, alcényle, alkylthio inférieurs, cycloalkyle, aryle, aryloxy, carbamoyloxy, acyle, hétéro- cyclique-carbonyloxy et hétérocycliques, non- substitués ou substitués ;
    G représente un atome d'oxygène ou un groupe EMI209.2 \ représenté par la formule S (=0) n (dans laquelle n vaut 0,1 ou 2), EMI209.3 ou ERZ / (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle, carbamoyl ou acyle, non- substitué ou substitué) ;
    Y représente une liaison ou un groupe alkylène inférieur ; <Desc/Clms Page number 210> Z représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle non-protégé ou protégé, un groupe représenté par la formule : EMI210.1 (dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou aryle, non-substitués ou substitués, ou peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, non- substitué ou substitué) ou un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique ; et le groupe représenté par la formule :
    EMI210.2 dans laquelle Y et Z ont les mêmes signi- fications que celles définies ci-dessus, est fixé sur les positions 2 et 3 ou 3 et 4 d'un squelette de carbazole ou sur les positions 1 et 2 ou 2 et 3 d'un squelette de dibenzofuranne ou de dibenzothiophène. EMI210.3
  2. 2-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 1, caractérisé par le fait que G est un groupe EMI210.4 \ représenté par la formule NR dans laquelle R a la / <Desc/Clms Page number 211> même signification que celle définie à la revendication 1.
  3. 3-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le groupe représenté par la formule EMI211.1 dans laquelle Y et Z ont les mêmes significations que celles définies à la revendication 1, est fixé sur les positions 3 et 4 d'un squelette de carbazole.
  4. 4-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 3, caractérisé par le fait que R1 et R3 peuvent être identiques ou différents, et chacun d'eux représente au moins un atome ou groupe choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halogène, les groupes nitro et méthylènedioxy, les groupes amino, hydroxyle et carboxyle, non-protégés ou protégés, et les groupes alkyle inférieurs, aryle et aryloxy, non-substitués ou substitués.
  5. 5-Dérivé d'iso-indole selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé par le fait que R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou acyle, non-substitué ou substitué.
  6. 6-Dérivé d'iso-indole selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé par le fait que Y est un groupe alkylène inférieur.
  7. 7-Dérivé d'iso-indole selon l'une des revendications 3 à 6, caractérisé par le fait que Z est EMI211.2 un atome d'halogène, un groupe hydroxy non-protégé ou EMI211.3 R4 protégé, un groupe représenté par la formule-N. e R' <Desc/Clms Page number 212> (dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non-substitués ou substitués, ou peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, nonsubstitué ou substitué) ou un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique.
  8. 8 - Dérivé d'iso-indole selon la revendi- EMI212.1 cation 7, caractérisé par le fait que Z représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle non-protégé ou EMI212.2 R4 protégé, un groupe représenté par la formule -N" 5 R EMI212.3 (dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs non-substitués ou substitués, ou peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, non-substitué ou substitué) ou un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique. EMI212.4
  9. 9-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le groupe EMI212.5 0 0 il représenté par la formule/N-Y-Z, dans laquelle il Il C EMI212.6 Y et Z ont les mêmes significations que celles définies à la revendication 1, est fixé sur les positions 2 et 3 d'un squelette de carbazole.
  10. 10-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 9, caractérisé par le fait que R1 et R3 peuvent être identiques ou différents, et chacun d'eux représente au moins un atome ou groupe choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halo- <Desc/Clms Page number 213> gène, les groupes nitro et méthylène, les groupes amino, hydroxyleetcarboxyle, non-protégés ou protégés, et les groupes alkyle inférieurs, aryle et aryloxy, non-substitués ou substitués.
  11. 11-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 10, caractérisé par le fait que Ri et e peuvent être identiques ou différents, et chacun d'eux représente au moins un atome ou groupe choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halogène, le groupe nitro, les groupes amino, hydroxyle et carboxyle, non-protégés ou protégés, et les groupes alkyle inférieurs non-substitués ou substitués.
  12. 12 - Dérivé d'iso-indole selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé par le fait que R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou acyle, non-substitué ou substitué.
  13. 13-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 12, caractérisé par le fait que R2 est un atome d'hydrogène.
  14. 14-Dérivé d'iso-indole selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisé par le fait que Y est un groupe alkylène inférieur.
  15. 15 - Dérivé d'iso-indole selon l'une des revendications 10 à 14, caractérisé par le fait que Z est un atome d'halogène, un groupe hydroxyle non- EMI213.1 protégé ou protégé, un groupe représenté par la formule EMI213.2 R4 - N/5 (dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être R EMI213.3 identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non-substitués ou substitués, ou peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, non-substitué ou substitué) ou un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique. <Desc/Clms Page number 214>
  16. 16-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 15, caractérisé par le fait que Z est un atome EMI214.1 d'halogène, un groupe hydroxyle non-protégé ou protégé EMI214.2 R4 ou un groupe représenté par la formule-NR EMI214.3 (dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs non-substitués ou substitués).
  17. 17-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 1, caractérisé par le fait que G est un atome d'oxygène ou un groupe représenté par la formule \ S (=O), dans laquelle n a la même signification que celle définie à la revendication 1.
  18. 18-Dérivé d'iso-indole selon la revendi- EMI214.4 cation 17, caractérisé par le fait que le groupe repré- EMI214.5 0 il senté par la formule/\ sente par la formule. N-Y-Z dans laquelle Y et il ) t Il EMI214.6 Z ont les mêmes significations que celles définies à la revendication 1, est fixé sur les positions 2 et 3 d'un squelette de dibenzofuranne ou de dibenzothiophène.
  19. 19-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 18, caractérisé par le fait que R1 et R3 peuvent être identiques ou différents, et chacun d'eux représente au moins un atome ou groupe choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halogène, les groupes nitro et méthylènedioxy, les groupes amino, hydroxyle et carboxyle non-protégés ou protégés et les groupes alkyle inférieurs, aryle et aryloxy, nonsubstitués ou substitués. <Desc/Clms Page number 215>
  20. 20 - Dérivé d'iso-indole selon la revendication 19, caractérisé par le fait que R1 et R3 peuvent être identiques ou différents, et chacun d'eux représente au moins un atome ou groupe choisi dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes hydroxyle non-protégés ou protégés et les groupes alkyle inférieurs non-substitués ou substitués.
  21. 21-Dérivé d'iso-indole selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisé par le fait que Y est un groupe alkylène inférieur.
  22. 22-Dérivé d'iso-indole selon l'une des EMI215.1 revendications 18 à 21, caractérisé par le fait que Z EMI215.2 R4 e-11 est un groupe représenté par la formule-nez - N, 5 EMI215.3 (dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non-substitués ou substitués, ou peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, nonsubstitué ou substitué).
  23. 23-Dérivé d'iso-indole selon la revendication 22, caractérisé par le fait que R4 et R5 représentent chacun un groupe alkyle inférieur nonsubstitué ou substitué. EMI215.4
  24. 24-N- (éthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthyle-l carbazole-dicarboximide-3, 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  25. 25-N- [ (méthylamino)-2 éthyl] hydroxy-6 méthyle-l carbazole-dicarboximide-3, 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  26. 26-N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthyle-l carbazole-dicarboximide-3, 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. <Desc/Clms Page number 216> EMI216.1
  27. 27 - N- (diéthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthyle-l carbazole-dicarboximide-3, 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  28. 28-N- (diméthylamino-2 éthyl) cyclopropyl-l hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  29. 29-N- (diméthylamino-2 éthyl) cyclobutyl-l hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  30. 30-N- (diméthylamino-2 éthyl) chloro-l hydroxy-6 carbazole-dicarboximide-3,4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. EMI216.2
  31. 31-N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 phénoxy-l carbazole-dicarboximide-3, 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  32. 32-N- (diéthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 méthoxy-1 carbazole-dicarboximide-3, 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  33. 33-N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 (méthyl-2 cyclopropyl)- ! carbazole-dicarboximide-3, 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  34. 34-N- (diméthylamino-2 éthyl) hydroxy-6 phényle-l carbazole-dicarboximide-3, 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  35. 35-Procédé de fabrication d'un dérivé d'iso-indole représenté par la formule générale [1] ou d'un sel de ce dérivé : EMI216.3 dans laquelle : - R1 et R3 peuvent être identiques ou différents, et chacun d'eux représente au moins un atome ou groupe choisi dans le groupe constitué par les <Desc/Clms Page number 217> atomes d'hydrogène et d'halogène, les groupes nitro et méthylènedioxy, les groupes amino, hydroxyle et carboxyle non-protégés ou protégés, et les groupes alkyle inférieurs, alcényle, alkylthio inférieurs, cycloalkyle, aryle, aryloxy, acyle, carbamoyloxy, hétérocyclique-carbonyloxy et hétérocycliques, nonsubstitués ou substitués ;
    G représente un atome d'oxygène ou un groupe EMI217.1 \ représenté par la formule S (=0) n EMI217.2 (dans laquelle n vaut 0, 1 ou 2), EMI217.3 ou NR / (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle, carbamoyl ou acyle, non- substitué ou substitué) ; - Y représente une liaison ou un groupe alkylène inférieur ; - Z représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle non-protégé ou protégé, un groupe représenté par la formule :
    EMI217.4 (dans laquelle R4 et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou aryle, non-substitués ou substitués, ou peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe <Desc/Clms Page number 218> hétérocyclique contenant de l'azote, non- substitué ou substitué) ou un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique ; et - le groupe représenté par la formule : EMI218.1 dans laquelle Y et Z ont les mêmes signi- fications que celles définies ci-dessus, est fixé sur les-positions 2 et 3 ou 3 et 4 d'un squelette de carbazole ou sur les positions 1 et 2 ou 2 et 3 d'un squelette de dibenzofuranne ou de dibenzothiophène, caractérisé par le fait qu'il comprend :
    (A) la réaction d'un composé représenté par la formule générale : EMI218.2 dans laquelle R1, R3 et G ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale : HN-Y-Z dans laquelle Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, pour obtenir un composé représenté par la <Desc/Clms Page number 219> formule générale : EMI219.1 dans laquelle R\ R3, G, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ;
    (B) l'halogénation d'un composé représenté par la formule générale : EMI219.2 EMI219.3 1 3 dans laquelle R1, R3, G et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, pour obtenir un composé représenté par la formule générale : EMI219.4 dans laquelle : - X représente un atome d'halogène ; et -\ R G et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ;
    (C) la réaction d'un composé représenté par la formule générale : EMI219.5 <Desc/Clms Page number 220> dans laquelle R1, R3, G, X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, avec une trialkylamine ou une amine cyclique ou amine représentée par la formule générale suivante : EMI220.1 dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, pour obtenir un composé représenté par la formule générale : EMI220.2 dans laquelle : EMI220.3 R4 1-11 B représente un groupe de formule 5 EMI220.4 (dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que celles définies ci- dessus), un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique ;
    et R\ R, G et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, (D) la réaction d'un composé représenté par la formule générale : EMI220.5 dans laquelle R', R3, Y et Z ont les mêmes <Desc/Clms Page number 221> significations que celles définies ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale : R2aD dans laquelle : R2a représente un groupe alkyle inférieur, aralkyle ou acyle substitué ou non- substitué ; et D représente un groupe éliminable, pour obtenir un composé représenté par la formule générale : EMI221.1 dans laquelle, R\ R2a, R3, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ;
    (E) l'opération consistant à soumettre à une oxydation un composé représenté par la formule générale : EMI221.2 dans laquelle R\ R2, R3, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, pour obtenir un composé représenté par la formule : EMI221.3 <Desc/Clms Page number 222> dans laquelle R\ R2, R3, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ;
    (F) l'opération consistant à soumettre à une oxydation un composé représenté par la formule générale : EMI222.1 dans laquelle : EMI222.2 - G représente un atome d'oxygène ou de EMI222.3 \ soufre ou un groupe de formule NR / (dans laquelle R2 a la même signification que celle définie ci-dessus) ; et la ligne interrompue signifie que la liaison entre les deux atomes de carbone est une simple liaison ou une double liaison ; et R1, R3, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, pour obtenir un composé représenté par la formule générale : EMI222.4 dans laquelle R1, R3, G1, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ; <Desc/Clms Page number 223> (G) la réaction d'un composé représenté par la formule générale :
    EMI223.1 dans laquelle : Rb représente un groupe aryle substitué ou non-substitué ; et R1, R3 et G ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale : H2N-Y-Z dans laquelle Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, pour obtenir un composé représenté par la formule générale : EMI223.2 dans laquelle R\ R3, G, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ; ou (H) la réaction d'un composé représenté par la formule générale : EMI223.3 <Desc/Clms Page number 224> dans laquelle R3, G, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, avec un composé représenté par la formule générale : R10COX dans laquelle :
    - R10 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyle, aryle, aryloxy, aralkyle, alkylamino inférieur, dialkyl inférieur) amino ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué, et - X a la même signification que celle définie ci-dessus, ou un composé représenté par la formule générale : R11NCO dans laquelle R"représente un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyle, aryle ou chlorosulfonyle, substitué ou non-substitué, pour obtenir un composé représenté par la formule générale : EMI224.1 dans laquelle :
    - R'2 représente un groupe représenté par la formule R10CO- (dans laquelle R10 a la même signification que celle définie ci-dessus) ou la formule R11aNHCO- (dans laquelle R11a représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcényle, cyclo- alkyle, aralkyle ou aryle, substitué ou non-substitué) ; et <Desc/Clms Page number 225> EMI225.1 R, G, Y et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ; et après les étapes (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) ou (H), si nécessaire, l'élimination du groupe protecteur.
  36. 36-Agent antitumoral comprenant un dérivé d'iso-indole représenté par la formule générale [1] ou un sel de ce dérivé : EMI225.2 dans laquelle : Ri et R3 peuvent être identiques ou différents, et chacun d'eux représente au moins un atome ou groupe choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halogène, les groupes nitro et méthylènedioxy, les groupes amino, hydroxyle et carboxyle non-protégés ou protégés, et les groupes alkyle inférieurs, alcényle, alkylthio inférieurs, cycloalkyle, aryle, aryloxy, carbamoyloxy, acyle, hétéro- cyclique-carbonyloxy et hétérocycliques, non- substitués ou substitués ;
    EMI225.3 G représente un atome d'oxygène ou un groupe EMI225.4 \ représenté par la formule S (=0) n EMI225.5 (dans laquelle n vaut 0, 1 ou 2), EMI225.6 ou NR2 / (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle, carbamoyl ou acyle, nonsubstitué ou substitué) ; <Desc/Clms Page number 226> Y représente une liaison ou un groupe alkylène inférieur ;
    Z représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle non-protégé ou protégé, un groupe représenté par la formule : EMI226.1 (dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, cycloalkyle, aralkyle, acyle ou aryle, non-substitués ou substitués, ou peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, non- substitué ou substitué) ou un groupe trialkylammonio ou ammonio cyclique ; et le groupe représenté par la formule : EMI226.2 dans laquelle Y et Z ont les mêmes signi- fications que celles définies ci-dessus, est fixé sur les positions 2 et 3 ou 3 et 4 d'un squelette de carbazole ou sur les positions 1 et 2 ou 2 et 3 d'un squelette de dibenzofuranne ou de dibenzothiophène.
  37. 37-Utilisation d'un dérivé d'iso-indole ou d'un sel de ce dérivé tel que défini à la revendication 1 dans la fabrication d'un agent thérapeutique pour guérir une tumeur.
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