IT9048430A1 - Derivati di isoindolo e loro sali, procedimenti per produrli ed agente antitumore che li contiene. - Google Patents

Derivati di isoindolo e loro sali, procedimenti per produrli ed agente antitumore che li contiene. Download PDF

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Keishi Funaki
Takako Hori
Hidetada Mikami
Shinji Miyabara
Isao Myoukan
Takashi Nagai
Kenji Ohta
Masaaki Shibata
Nobuhisa Taya
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Toyama Chemical Co Ltd
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Description

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo: "DERIVATI DI ISOINDOLO E LORO SALI, PROCEDIMENTI PER PRODURLI ED AGENTE ANTITUMORE CHE LI CONTIENE"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo composto avente una forte attività antitumore e, più particolarmente, ad uno specifico derivato di isoindolo rappresentato dalla formula generale (I) che verrà mostrata qui appresso o da un suo sale. Sono noti vari derivati di isoindolo, tuttavia, non è noto alcun derivati di isoindolo in cui un gruppo rappresentato dalla formula:
dove Y rappresenta un legame oppure un gruppo infalchilenico e Z rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile non protetto o protetto, un yrl\4 C gruppo della formula -N^ (in cui R ed R r
^ R5
possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno, o gruppi infalchile, cicloalchile , aralchile, acile od arile facoltativamente sostituiti oppure possono formare, con l'atomo di azoto al quale sono legati, un gruppo eterociclico contenente azoto facoltativamente sostituito) oppure un gruppo trialchilammonio oppure ammonio ciclico, è legato alle posizioni 2 e 3 oppure 3 e 4 di uno scheletro di carbazolo oppure alle posizioni 1 ed 2 oppure 2 e 3 di uno scheletro di dibenzofurano oppure dibenzotiofene .
La chemioterapia in un campo oncologico è stata migliorata nelle recenti parecchie decine di anni in grado tale che alcuni cancri come leucemia e simili sono diventati curabili con solo un agente chemioterapeutico con un tasso elevato di guarigione. Tuttavia, il tasso di guarigione contro il cancro di organi interni come colon, stomaco, polmoni e simili, che ora vengono considerati il bersaglio più importante per la chemioterapia, è molto basso. Questo problema è ora l'argomento più importante ed urgente da risolvere per il genere umano. Le acquisizioni di resistenza di cellule tumorali ad agenti chemioterapeutici e le tossicità di agenti chemioterapeutici contro cellule normali sono anche problemi seri. In queste circostanze, viene molto desiderato lo sviluppo di nuovi farmaci antitumore che risolvano le manchevolezze di farmaci antitumore correntemente usati.
Gli inventori di questa invenzione hanno fatto le stesse ricerche su composti aventi attività antitumore e bassa tossicità allo scopo di risolvere i problemi sopra menzionati e, come risultato, hanno trovato che possono risolvere i problemi di cui sopra derivati di isoindolo aventi formula generale [1] che verranno mostrati qui appresso.
Secondo questa invenzione, viene fornito un derivato di isoindolo rappresentato dalla formula generale [1] od un suo sale:
in cui R 1 ed R 7<x J >possono essere uguali o differenti e ciascuno di essi rappresenta almeno un gruppo scelto fra idrogeno ed atomi di alogeno, gruppi nitro e metilendiossi, gruppi ammino, ossidrile e carbossile non protetti oppure protetti e gruppi infalchile, alchenile, infalchiltio, cicloalchile, arile, arilossi, carbammoilossi , acile, eterociclico carbonilossi ed eterociclici non sostituiti oppure sostituiti, G rappresenta un atomo di ossigeno oppure un gruppo rappresentato dalla formula \ S(=0) (in cui n è 0, 1 oppure 2) oppure ^ NR^ in cui è un atomo di idrogeno od un gruppo infalchile, arile, aralchile, carbammoile od acile non sostituito oppure sostituito), Y rappresenta un legame od un gruppo infalchilenico, Z rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un gruppo
R
rappresentato dalla formula -N (in cui R^
X R5
ed R , che possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi infalchile, cicloalchile, aralchile, acile od arile non sostituiti oppure sostituiti oppure possono formare, con l'atomo di azoto al quale sono legati, un gruppo eterociclico contenente azoto non sostituito oppure sostituito) oppure un gruppo trialchilammonio oppure ammonio ciclico ed il gruppo rappresentato dalla formula:
O
,Ν-Υ-Ζ
in cui Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra è legato alle posizioni 2 e 3 oppure 3 e 4 di uno scheletro di carbazolo oppure alle posizioni 1 e 2 oppure 2 e 3 di uno scheletro di dibenzofurano oppure dibenzotiofene, un procedimento per la loro produzione ed un agente antitumore che lo contiene.
E' uno scopo della presente invenzione fornire un nuovo derivato di isoindolo utile come farmaco per mammiferi, avente un'eccellente attività antitumore e bassa tossicità.
E' un'altro scopo della presente invenzione fornire un procedimento per produrre i derivati di isoindolo sopra menzionati.
E' un'altro scopo della presente invenzione fornire un agente antitumore comprendente i derivati di isoindolo sopra menzionati.
Altri scopi e vantaggi della presente invenzione diverranno evidenti dalla descrizione che segue.
Nella presente descrizione, i termini che seguono hanno le definizioni che seguono se non viene specificato altrimenti.
Il termine "atomo di alogeno" significa un atomo di fluoro, cloro, bromo oppure iodio; il termine "gruppo infalchile" significa un gruppo alchile quale metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, sec-butile, terz-butile, pentile o simili; il termine "gruppo alchenile" significa un gruppo C2_22 alchenile quale vinile, allile, butenile, decenile, esadecenile, eptadecenile , ottadecenile o simili; il termine "gruppo infalchilenico significa un gruppo alchilenico quale metilene etilene, propilene, trimetilene, tetrametilene , pentametilene , 1-metiltrimetilene o simili; il termine "gruppo arile" significa un gruppo fenile, tolile oppure naftile; il termine "gruppo acile" significa un gruppo C-^_g alcanoile come formile, acetile, propionile, butirrile, isobutirrile , valerile, isovalerile, pivaloile, esanoile o simili oppure un gruppo aroile quale benzoile, toluolle, naftoile o simili; il termine "gruppo acilossi" significa un gruppo acil-O-; il termine "gruppo cicloalchile" significa un gruppo <c>3_g cicloalchile quale ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile o simili; il termine "gruppo infalcossi" significa un gruppo inf alchil-O- ; il termine "gruppo arilossi" significa un gruppo arile-O-; il termine "gruppo infalchiltio " significa un gruppo infalchile-S- ; il termine "gruppo aralchile" significa gruppo aril-infalchile ; il termine "gruppo infalchi laminino" significa un gruppo inf alchil-NH- ; il termine "gruppo diinfalchilammino" significa un gruppo infalchil ^ M infalchil^ il termine "gruppo infalchil-solf onilossi " significa un,gruppo infalchil-S03 , il termine "gruppo arilsolfonilossi" significa un gruppo aril-SO3-; il termine "gruppo infalcossisolfonilossi " significa un gruppo infalchil-0-SC>3; il termine "gruppo eterociclico contenente azoto" significa un gruppo eterociclico contenente azoto a 5 oppure a 6 termini quale pirrolidinile , piperidinile , piperazinile morfolinile, triazolile, tetrazolile o simili; ed il termine "gruppo eterociclico" significa un gruppo eterociclico a 5 oppure a 6 termini contenente almeno un eteroatomo scelto fra atomi di ossigeno, solfo ed azoto quale pirrolidinile, piperidinile, piperazinile, morfolinile, tienile, furile, pirrolile, pirazolile, piridile, piridazinile , pirazinile o simili; il termine "gruppo eterociclico carbonilossi" significa un gruppo eterociclicoanello-COO-; il termine "gruppo trialchilammonio" significa un gruppo tri-C1-4alchilammonio quale trimetilanunonio , trietilammonio , dimetiletilammonio , dietilmetilammonio , tri-npropilammonio , tributilammonio o simili; ed il termine "gruppo ammonio ciclico" significa gruppo ammonio ciclico quale piridinio, piridazinio, pirimidinio, pirazinio o simili.
I sostituenti del gruppo sostituito infalchile, alchenile, infalchiltio, cicloalchile, arile, arilossi, carbammoilossi , acile, eterociclico carbonilossi oppure eterociclico nelle definizioni di R ed RJ; i sostituenti del gruppo sostituito infalchile, arile, aralchile, carbammoile od acile nella definizione di R^; i sostituenti del gruppo sostituito infalchile, cicloalchile, aralchile, acile od arile nelle definizioni di R^ ed R^ ed i sostituenti del gruppo del gruppo eterociclico contenente azoto sostituito che R^ ed R^ formano con l'atomo di azoto al quale sono legati comprendono atomi di alogeno, gruppi infalchile, gruppi infalcossi, gruppi diinfalchilammino, gruppi cicloalchile, gruppi arile, gruppi aralchile, gruppi ossidrile non protetti o protetti e gruppi eterociclici.
Quando ciascuno fra R-1· fino a R ha un gruppo ossidrile, esso può venire protetto con un gruppo di protezione usualmente noto.
Il gruppo rappresentato dalla formula:
0
0
in cui Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra è legato alle posizioni 2 e 3 oppure 3 e 4 di »
uno scheletro di carbazolo oppure alle posizioni 1 e 2 oppure 2 e 3 di uno scheletro di dibenzofurano oppure dibenzotiofene e comprende specificamente i seguenti gruppi:
in cui RJ R2, R3, Y, Z ed n hanno i medesimi significati definiti sopra.
I gruppi di protezione dei gruppi ammino, carbossile ed ossidrile protetti comprendono gruppi di protezione comunemente usati e specificamente quelli descritti in Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, pubblicato da John Wiley & Sons, Ine., (1981), domanda di brevetto giapponese Kokoku n. 52755/85 e simili.
I sali di derivati di isoindolo di formula generale [1] possono essere sali convenzionali nel gruppo basico quale un amminogruppo o simili oppure nel gruppo acido quale il gruppo ossidrile o carbossile e simili.
I sali nel gruppo basico comprendono, ad esempio, sali con acidi minerali quali acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico e simili; sali con acidi carbossilici organici quali acido tartarico, acido formico, acido citrico, acido tricloroacetico , acido trifluoroacetico e simili; sali con acido solfonico come acido metansolf onico , acido benzensolfonico , acido ptoluensolfonico, acido mesitilensolfonico, acido naf talensolfonico e simili; etc. ed i sali in gruppi acidi comprendono sali con metalli alcalini quali sodio, potassio e simili; sali con metalli alcalino terrosi quali calcio, magnesio e simili; sali di ammonio; sali con basi organiche contenenti azoto come trimetilaramina, trietilammina , tributilammina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilammina, dicicloesilammina , procaina, dibenzilammina , N-benzil-0-fenetilammina, 1-efenammina , Ν,Ν'-dibenziletilendiammina e simili; etc.
Quando il derivato di isoindolo di formula generale [1] ha un gruppo di trialchilammonio oppure ammonio ciclico nella sua molecola, questo gruppo può formare un sale con un anione alogenuro, un anione infalchilsolfonilossi oppure un anione arilsolfonilossi non sostituito oppure infalchil oppure alogeno-sostituito o simili.
Inoltre, il derivato di isoindolo di formula generale [1] ed il suo sale possono formare un sale interno .
Quando il derivato di isoindolo di formula generale [1] o suo sale abbia isomeri (per esempio isomero ottico, isomero geometrico, isomero tautomerico e simili) questa invenzione comprende tutti gli isomeri. Inoltre, questa invenzione comprende idrati, solvati e sue varie forme cristalline anche.
Appresso viene data una spiegazione di procedimenti per produrre il composto di questa invenzione .
I derivati di isoindolo di formula generale [1] e loro sali possono venire prodotti mediante procedimenti noti di per sè o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo le seguenti vie di produzione:
Procedimento di produzione 6
0
in cui R , R , R , G, Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, rappresenta un atomo di ossigeno oppure di zolfo od un gruppo della formula ^ NR in cui R ha il medesimo significato definito sopra; R^a è il gruppo infalchile, aralchile od acile non sostituito oppure sostituito menzionato nella definizione di R^; R^*3 rappresenta il gruppo arile non sostituito oppure sostituito menzionato nella definizione di R^ qui indicato in seguito; R1® rappresenta un gruppo non sostituito oppure sostituito infalchile, alchenile, cicloalchile , arile, arilossi, aralchile, inf alchilammino , di-infalchilammino oppure eterociclico; R11 rappresenta un gruppo non sostituito oppure sostituito infalchile, alchenile, cicloalchile, aralchile, arile oppure cloro solionile; R12 rappresenta un gruppo rappresentato dalla formula R^ -CO- in cui ha il medesimo significato definito sopra oppure la formula R^ a-NHCO- in cui R^ a rappresenta un atomo di idrogeno oppure il gruppo non sostituito oppure sostituito infalchile, alchenile, cicloalchile , aralchile oppure arile menzionato nella definizione di R^ ; X rappresenta un atomo di alogeno; il composto rappresentato da A è un'ammina od ammina ciclica rappresentata dalla formula HN in ^R5
cui R4 ed R^ hanno i medesimi significati definiti sopra oppure trialchilammina; B rappresenta il
R
medesimo gruppo della formula “N\v c come XR
menzionato nella definizione di Z, nella quale formula R4 ed hanno i medesimi significati definiti sopra, oppure un gruppo trialchilammonio od ammonio ciclico, B significa che il legame tra i due atomi di carbonio è un gruppo eliminabile; e la linea spezzata rappresenta un legame semplice doppio, La trialchilammina e l'ammina ciclica sono, rispettivamente, una trialchilammina capace di formare il gruppo trialchilammonio spiegato nei riguardi di Z ed una ammina ciclica capace di formare il gruppo ammonio ciclico spiegato nei riguardi di Z.
Il gruppo eliminabile nelle definizione di D comprende atomi di idrogeno, gruppi acilossi, gruppi arilsolf onilossi , gruppi infalcossisolfonilossi e simili che sono usualmente noti come gruppi eliminabili.
I sostituenti di R2a, R6b, R10, R11 e Rlla comprendono quelli menzionati per Ι3⁄4Λ fino ad . Una spiegazione più dettagliata viene data appresso di un procedimento per produrre il composto di formula generale [1] secondo la via di produzione sopra menzionata.
Procedimento di produzione 1.
Un composto di formula generale [2] viene fatto reagire con un composto di formula generale [3] in presenza od assenza di un solvente per ottenere un composto di formula generale [1]. Questa reazione viene effettuata mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo il metodo descritto o pagine 973-975 di Organic Syntheses, Col. Voi. v oppure un metodo simile ad esso.
Il solvente da usare in questa reazione può essere qualsiasi solvente finché non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio, idrocarburi aromatici come benzene, toluene, xilene e simili; idrocarburi alogenati come cloroformio, cloruro di metilene, dicloroetano e simili. Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due o più.
Quando il composto di formula generale [3] è un sale con un acido inorganico oppure organico, la reazione di cui sopra può venire effettuata in presenza di una base.
La base che può venire facoltativamente usata nella reazione di cui sopra comprende, ad esempio, basi inorganiche come idrogenocarbonati alcalini, carbonati alcalini, idrossidi alcalini e simili; basi organiche come trietilammina, tripropilammina, tributilammina e simili; etc.
La quantità del composto di formula generale [3] da usare è almeno equimolare rispetto al composto di formula generale [2], preferibilmente 1, 0-6,0 moli per mole del composto di formula generale [2].
Quando si impieghi la base, la sua quantità è almeno equimolare a quella del composti di formula generale [2].
La temperatura e tempo di reazione non sono critici; tuttavia, la reazione può venire effettuata a 20-150°C per 10 minuti fino a 10 ore.
Procedimento di produzione 2.
Un composto di formula generale [lb] può venire ottenuto facendo reagire un composti di formula generale [la] con un agente alogenante quale tetrabromuro di carbonio/trifenilfosfina o simili in presenza od assenza di un solvente.
Il solvente da usare in questa reazione può essere qualsiasi solvente finché non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio, idrocarburi alogenati come cloruro di metilene, cloroformio e simili; eteri come tetraidrofurano, diossano e simili; nitrili come acetonitrile, propionitrile e simili; ammidi come Ν,Ν-dimetilfomammide, N,N-dimetilacetammide e simili; fosfati come trietilfosf ato e simili; piridina; etc. Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due o più.
La quantità dell'agente alogenante da usare è almeno equimolare rispetto al composto del composto di formula generale [la], preferibilmente 1,0-3,0 moli per mole del composto di formula generale [la].
La temperatura e tempo di reazione non sono critici; tuttavia, la reazione può venire effettuata a 0-60°C per 5 minuti fino a 10 ore.
Procedimento di produzione 3.
Un composto di formula generale [le] può venire ottenuto facendo reagire il composto di formula generale [lb] con un composto di formula generale [4] in presenza od assenza di un solvente.
Il solvente da usare in questa reazione può essere qualsiasi solvente finché non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio, idrocarburi alogenati come cloroformio, cloruro di metilene, dicloroetano e simili; eteri come tetraidrof urano, diossano e simili; idrocarburi aromatici come toluene, xilene e simili; nitrili come acetonitrile, propionitrile e simili; ammidi come N,N-dimetilformammide , N,N-dimetilacetammide e simili; fosforammidi come esametilf osforammide, e simili; solfossidi come dimetilsolfossido e simili; etc. Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due o più. Esso può anche venire usato come solvente per il composto di formula generale [4].
La quantità del composto di formula generale [4] da usare è almeno equimolare a quella del composto di formula generale [lb].
La temperatura e tempo di reazione non sono critici; tuttavia, la reazione può venire effettuata a 10-130°C per 30 minuti fino a 48 ore.
Procedimento di produzione 4
Un composto di formula generale [le] può venire ottenuto facendo reagire un composti di formula generale [ld] con un composti di formula generale [5] in presenza od assenza di un solvente.
Il solvente da usare in questa reazione può essere qualsiasi solvente finché non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio, i solventi menzionati nel procedimento di produzione 3.
La reazione può anche venire effettuata in presenza si una base. La base che può venire usata nella reazione comprende, ad esempio, le basi menzionate nel procedimento di produzione 1 sopra, idruro di sodio e simili.
La quantità del composto di formula generale 15] da usare è almeno equimolare a quella del composto di formula generale [ld], preferibilmente 1,0-3 moli per mole del composto di formula generale [ld].
Quando si impiega una base, la sua quantità può essere almeno equimolare a quella del composto di formula generale [ld].
La temperatura e tempo di reazione non sono critici; tuttavia, la reazione può venire effettuata a 10-140°C per 10 minuti fino a 48 ore.
Procedimento di produzione 5
Procedimento per produrre composti di formula generali [lf] e [lg].
Un composto di formula generale [lf] oppure [lg] può venire ottenuto ossidando un composto di formula generale [6] oppure [7] (deidrogenazione). Queste reazioni vengono effettuate mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo il metodo descritto a pagine 844-860 oppure 1088-1092 di Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), edito da Chemical Society of Japan pubblicato da Maruzen K.K., voi. 15[I-2] oppure un metodo simile ad esso.
Specificamente, la reazione di ossidazione di cui sopra può venire effettuata impiegando un agente deidrogenante quale palladio-carbone, 2,3 dicloro- 5,6-diciano-p-benzochinone , 2,3,5,6-tetracloro-p-benzochinone o simili.
La temperatura e tempo di reazione non sono critici e, quando si impieghi palladio-carbone, la reazione può venire effettuata in un solvente quale cimene, decalina, eumene, etere difenilico o simili a 150-260°C per 10 minuti fino a 48 ore.
Quando si impieghi 2,3-dicloro-5,6-diciano-pbenzochinone oppure 2,3,5 ,6-tetracloro-pbenzochinone , esso viene usato in una quantità di almeno 2 moli per mole del composto di formula generale [6] oppure [7] e la reazione può venire effettuata in un solvente, per esempio un idrocarburo aromatico quale benzene, toluene, xilene , clorobenzene , terz-butlibenzene , diclorobenzene o simili; un idrocarburo alogenato quale cloroformio; cloruro di metilene o simili; un acido organico quale acido acetico o simili; un alcool quale alcool terz-butilico o simili a 10-180°C per 10 minuti fino a 48 ore.
Inoltre, il composto di formula generale [lg] può venire ottenuto facendo reagire il composto di formula generale [7] con un alogeno, per esempio bromo, cloro o simili.
Il solvente da usare in questa reazione può essere qualsiasi solvente finché non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio, idrocarburi alogenati come tetracloruro di carbonio, cloroformio, cloruro di metilene e simili. Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due o più.
La quantità di alogeno da usare è almeno 2 moli per mole del composto di formula generale [7].
La temperatura e tempo di reazione non sono critici; tuttavia la reazione può venire effettuata a 0-80°C per 10 minuti fino a 48 ore.
Procedimento di produzione 6
Il composto di formula generale [1] può anche venire prodotto facendo reagire un composto di formula generale [8] con il composto di formula generale [3] in presenza od assenza di un solvente.
Il solvente usato in questa reazione può essere qualsiasi solvente finché non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio idrocarburi aromatici come benzene, toluene, xilene e simili; eteri come tetraidrof urano , diossano e simili; ammidi come Ν,Ν-dimetilformammide , N,N-dimetilacetammide e simili; fosforammidi come esametilfosforammide e simili; solfossidi come dimetilsofossido; piridina; e simili. Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due o più. Il composto di formula generale [3] può anche venire usato come solvente .
La quantità del composto di formula generale [3] da usare è almeno equimolare a quella del composto di formula generale [8], preferibilmente 1,0-20 moli per mole del composto di formula generale [8].
La temperatura e tempo di reazione non sono critici; tuttavia, la reazione può venire effettuata a 50-150°C per 10 minuti fino a 10 ore. Procedimento di produzione 7
Un composto di formula generale [li] può venire ottenuto facendo reagire un composto di formula generale [Ih] con un composto di formula generale [9] oppure [10] in presenza o in assenza di un solvente.
Il solvente da usare in questa reazione può essere qualsiasi solvente finché non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio, i solventi menzionati nel procedimento di produzione 2 sopra.
La reazione di cui sopra può anche venire effettuata in presenza di una base e la base comprende, ad esempio, basi organiche come trietilammina, tripropilammina , tributilammina, piridina e simili.
Quando il composto di formula generale [10] venga sottoposto alla reazione di cui sopra, la reazione può venire effettuata in presenza di un acido di Lewis quale cloruro di alluminio, diacetato di stagno dibutile o simile.
La quantità del composto di formula generale [9] oppure [10] usata è almeno equimolare rispetto al composto di formula generale [Ih], preferibilmente 1,0-10 moli, per mole del composto di formula generale [Ih].
La temperatura e tempo di reazione non sono critici; tuttavia, la reazione può venire effettuata a 20-150°C per 10 minuti fino a 10 ore.
Quando i composti sopra menzionati possono formare loro sali, i sali possono venire usati e la spiegazione di cui sopra del sale di composto di formula generale [1] può venire ad essi applicata.
In seguito viene data appresso una spiegazione di procedimenti per produrre i composti di formule generali [2],<' >[6], [7] e [8] che sono i materiali di partenza per produrre il composto di questa invenzione.
Questi composti possono venire prodotti mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo le vie di produzione che seguono:
P di i
Procedimento di produzione e
Procedimento di produzione 3
in cui R1, R2, R3, G e D hanno i medesimi significati definiti sopra, R2*3 rappresenta un atomo di idrogeno oppure il gruppo sostituito o non sostituito infalchile, arile od aralchile menzionato nella definizione di R2, R2c rappresenta il gruppo non sostituito oppure sostituito infalchile oppure aralchile menzionato nella definizione di R2, R3a rappresenta un atomo di idrogeno oppure il gruppo infalchile, alchenile od arile non sostituito oppure sostituito menzionato
C
nella definizione di R , R° rappresenta un gruppo infalchile, aralchile od arile non sostituito oppure sostituito oppure un gruppo rappresentato dalla formula -Y-Z in cui Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, R®a rappresenta un gruppo infalchile, aralchile oppure arile non sostituito oppure sostituito, R' rappresenta un gruppo infalchile, aralchile oppure arile non sostituito oppure sostituito, R® ed R^·3 rappresentano atomi di idrogeno, gruppi infalchile, alchenile od arile non sostituiti oppure sostituiti, R^ rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo infalchile, alchenile oppure arile non sostituito oppure sostituito oppure un gruppo ossidrile o carbossile non protetto oppure protetto, G rappresenta un atomo di ossigeno oppure di zolfo oppure un gruppo della formula NR2b in cui R2*3 ha il medesimo significato definito sopra, rappresenta un atomo di ossigeno oppure di zolfo ed m rappresenta 1 oppure 2.
I sostituenti di R2t), R2c, R^a, R^, R^a, R7, O Q -IO
R°, RJ ed RAJ comprendono quelli menzionati nelle definizioni di R 1 fino ad R ς .
I derivati reattivi dell'acido carbossilico di formula generale [26] comprendono anidridi di acidi simmetriche, anidridi di acidi miste, alogenuri di acidi, ammidi attive e simili. Una spiegazione più dettagliata viene data appresso di procedimenti per produrre i composti di formule generali [2], [6] (compreso [13]), [7] (compreso [19], [38] e [62]) e [8] (compreso [40], [52], [63] e [64]) secondo le vie di produzione sopra menzionate.
Procedimento di produzione a.
Procedimento per produrre composti di formule generali [13], [15], [16], [19], [21] e [22].
Un composto di formula generale [11] viene fatto reagire con un composto di formula generale [12] per ottenere un corrispondente composto di formula generale [13], un composto di formula generale [14] viene fatto reagire con un composto di formula generale [12] per ottenere un composto di formula generale [15] oppure [16], un composto di formula generale [17] viene fatto reagire con un composto di formula generale [18] per ottenere un composto di formula generale [19] ed un composto di formula generale [17] viene fatto reagire con un composto di formula generale [20] per ottenere un composto di formula generale [21] oppure [22]. Questa reazione viene chiamata generalmente "sintesi di indolo di Fisher" e viene effettuata ad esempio, secondo il procedimento descritto a pagine 1957-1960 di Shin Jikken Kagaku Kiza (New Experimental Chemistry Course), edito da Chemical Society of Japan pubblicato da Maruzen K.K., voi.
14 (IV) od un procedimento simile ad esso.
Procedimento di produzione b
Procedimento per produrre composti di formule generali [38] e [39]
Prima di tutto, un composto di formula generale [27] viene ottenuto facendo reagire un composto di formula generale [23] con un composto di formula generale [24] (solionilazione ) per ottenere un composto di formula generale [25] seguito da reazione con un derivato reattivo di acido carbossilico di formula generale [26] e litio n-butile.
Nelle reazioni di cui sopra, il derivato reattivo dell'acido carbossilico di formula generale [26] può venire sostituito da un composto rappresentato dalla formula R®-CN in cui R® ha il medesimo significato definito sopra oppure N,N-dimetilformammide .
Successivamente, un composto di formula generale [27] viene sottoposto a reazione con un composto di formula generale [30] (la reazione di Wittig) per ottenere un composto di formula generale [31] ed un composto di formula generale [25] viene fatto reagire con un composto di formula generale [28] e litio n-butile per ottenere un composto di formula generale [29] e poi, il composto di formula generale [29] viene sottoposto a disidratazione per ottenere un composto di formula generale [31].
Successivamente, il composto di formula generale [31] viene sottoposto ad eliminazione di gruppo protettivo (eliminazione di gruppo solfonilico) per ottenere un composto di formula generale [32].
Incidentalmente, nei composti di formule generali [25], [27], [29] e [31] il gruppo della formula -SO2R7 in cui R7' ha il medesimo significato definito sopra può venire sostituito da un gruppo di protezione usualmente usato come gruppo di protezione per il gruppo immino di anello indolico, uh gruppo alchilico o simile.
1 composti di formule generali [27] e [29] possono venire sottoposti a reazione con un composto di formula generale [30] ed a reazione di disidratazione dopo la eliminazione del gruppo di protezione .
Successivamente, il composto di formula generale [32] viene fatto reagire con un composto di formula generale [33] per ottenere un composto di formula generale [34] in cui un R^c (dove R^c ha il medesimo significato definito sopra) è stato introdotto in corrispondenza dell'atomo di azoto dell'anello di indolo.
Poi, il composto di formula generale [32] oppure [34] viene fatto reagire con anidride maleica e poi con una ammina di formula generale [35] oppure sottoposto a reazione con un composto di formula generale [36] (la reazione di Diels-Alder) per ottenere un composto di formula generale [38] .
Inoltre, un composto di formula generale [39] può venire ottenuto sottoponendo il composto di formula generale [32] oppure [34] a reazione con un composto di formula generale [37] (la reazione di
Diels-Alder ).
Quando il gruppo della formula -SC^R in cui
R ha il medesimo significato definito sopra, del composto di formula generale [31] viene sostituito
con un gruppo alcossimetilico quali metossimetile o simile od un gruppo aralchilico quali benzile o simili, che sono alcuni esempi dei gruppi di protezione usualmente impiegati come gruppo di protezione per 1'immino gruppo dell'anello di indolo oppure quando 1'immino gruppo dell'anello di indolo è un gruppo alchilimmino, il composto di formula generale [31] può come tale venire sottoposto a reazione con anidride maleica e poi con una ammina
di formula generale [35] oppure sottoposto a reazione con un composto di formula generale [36] oppure [37] per ottenere un composto di formula generale [38] oppure [39] senza venire convertito a composto di formula generale [37] oppure [34].
Ciascuna delle reazioni sopra menzionate può venire effettuata in maniera di per sè nota; tuttavia, essa può venire effettuata secondo il metodo descritto, ad esempio, in J.Org.Chem.,
voi.38, pagine 3324-3330 (1973), J. Org. Chem., voi.49, pagine 5006-5008 (1984), J. Org. Chem., voi.36, pagine 1759-1764 (1965), Organic Reactions, voi. 14, capitolo 3, Synthesis, pagine 461-462 (1981) o simili.
Procedimento di produzione _c
Procedimento per produrre composti di formule generali [40], [41] e [42].
Un composto di formula generale [40], [41] oppure [42] può venire ottenuto ossidando il composto di formula generale [13], [15], [16], [19], [21], [22], [38], [39] oppure [62] (deidrogenazione. Queste reazioni vengono eseguite mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, ad esempio secondo il metodo descritto in Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), voi. 15 (1-2), pagine 844-860 oppure 1088-1092 od un metodo simile ad esso.
Inoltre, il composto di formula generale [40], [41] o [42] può venire ottenuto facendo reagire il composto di formula generale [19], [21], [22], [38], [39] oppure [62] con un alogeno, per esempio bromo, cloro o simile.
Il solvente da usare in questa reazione può essere qualsiasi solvente finché non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio, idrocarburi alogenati come tetracloruro di carbonio, cloroformio, cloruro di metilene e simili. Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due o più.
La quantità di alogeno da usare è almeno 2 moli per mole del composto di formula generale [19], [21], [22], [38], [39] oppure [62].
La temperatura e tempo di reazione non sono critici; tuttavia la reazione può venire effettuata a 0-80°C per 10 minuti fino a 48 ore.
Procedimento di produzione d
Procedimento per produrre composti di formule generali [49] e [52]
Un composto di formula generale [46] può venire ottenuto facendo reagire un composto di formula generale [43] con un composto di formula generale [30] oppure facendo reagire un composto di formula generale [44] con un composto di formula generale [45]. Questa reazione viene effettuata mediante procedimenti di per sé noti o loro appropiate combinazioni, ad esempio secondo il metodo descritto in Organic Reactions, voi. 14, capitolo 3 od un metodo simile ad esso.
Successivamente, un composto di formula generale [46] viene sottoposto a reazione con anidride maleica seguita da reazione con un composto di formula generale [35a] oppure un composto di formula generale [46] viene sottoposto a reazione con un composto di formula generale [36a] per ottenere un composto di formula generale [50].
Un composto di formula generale [46], inoltre, viene sottoposto a reazione con un composto di formula generale [37] per ottenere un composto di formula generale [47]. Questa reazione viene effettuata mediante procedimenti di per sè noti o loro appropiate combinazioni, per esempio secondo il metodo descritto in Organic Reactions, voi. 4, capitoli 1 e 2 od un metodo simile ad esso.
Successivamente, il composto di formula generale [47] oppure [50] viene sottoposto ad ossidazione per ottenere un composto di formula generale [48] oppure [51] (deidrogenazione).
Queste reazioni vengono effettuate mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo il metodo descritto in Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), voi. 15 (1-2), pagine 844-860 oppure 1088-1092 od un metodo simile ad esso.
Inoltre, il composto di formula generale [48] oppure [51] viene sottoposto a reazione con trif enilfosfina per ottenere un corrispondente composto di formula generale [49] oppure [52].
Queste reazioni vengono effettuate mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo il metodo descritto in J.I.G. Cadogan, "Organophosphorous Reagente in Organic Synthesis", Academic Press, New York (1979), pagina 272 od un metodo simile ad esso.
Procedimento di produzione e.
Procedimento per produrre un composto di formula generale [57].
Un composto di formula generale [53] viene sottoposto a reazione con un composto di formula generale [54] in presenza di trifluoruro di boro per ottenere un composto di formula generale [55]. Questa reazione viene effettuata mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo il metodo descritto in Chem. Ber., Voi. 97, pagine 667-681 (1964) od un metodo simile ad esso.
Successivamente, il composto di formula generale [55] viene sottoposto a reazione con un composto di formula generale [56] per ottenere un composto di formula generale [57]. Questa reazione viene effettuata mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo il metodo descritto in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, pagine 2505-2508 (1985) od un metodo simile ad esso.
Procedimento di produzione f.
Procedimento per produrre un composto di formula generale [62]
Un composto di formula generale [59] può venire ottenuto facendo reagire un composto di formula generale [58] con un derivato reattivo dell'acido carbossilico di formula generale [26] e litio n-butile.
Successivamente, il composto di formula generale [59] viene sottoposto a reazione con un composto di formula generale [30] (la reazione,di Wittig) per ottenere un composto di formula generale [61] oppure il composto di formula generale [58] viene fatto reagire con il composto di formula generale [28] e litio n-butile per ottenere un composto di formula generale [60] seguito da sua disidratazione per ottenere un composto di formula generale [61].
Successivamente, il composto di formula generale [61] viene sottoposto a reazione con il composto di formula generale [36] (la reazione di Diels-Alder) per ottenere un composto di formula generale [62].
Ciascuna delle reazioni sopra menzionate può venire effettuata in maniera di per sè nota o loro appropriate combinazioni, e può anche venire eseguita secondo il metodo descritto, ad esempio, in An Introduction to thè Chemistry of Heterocyclic Compounds, John Wiley & Sons, Ine., pagine 216-224, Australian Journal of Chemistry, voi. 26, pagine 1093-1109 (1973) e voi. 28, pagine 1059-1081 (1975), Organic Reactions, voi. 14, capitolo 3 o simili .
Procedimento di produzione cj.
Un composto di formula generale [64] può venire ottenuto ossidando un composto di formula generale [63].
Questa reazione viene effettuata mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo il metodo descritto in Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), voi. 14(111), pagine 1749-1752 e 1760-1761 od un metodo simile ad esso .
Procedimento di produzione h
Un composto di formula generale [2] può venire ottenuto idrolizzando il composto di formula generala [40], [41], [42], [49], [52], [57] oppure [64] e poi disidratando il prodotto con anidride acetica o simile.
Questa reazione viene effettuata mediante procedimenti di per sè noti o loro appropriate combinazioni, per esempio secondo il metodo descritto in Organic Syntheses, Col. Voi. II, pagine 457-458 e Col. Voi. I, pagine 410 od un metodo simile ad esso.
Quando i materiali di partenza spiegati sopra, precisamente i composti di formule generali [2] fino a [64] possono formale loro sali, i sali possono venire usati in loro luogo e la spiegazione del sale del composto di formula generale [I] può venire applicata ad esse.
Il composto di questa invenzione (formula generale [1]) così ottenuto ed i composti di partenza così ottenuti possono venire convertiti ad altri composti rientranti nel campo delle medesime formula generali venendo sottoposti a reazioni di per sè note come ossidazione, riduzione, riordinamento, sostituzione, acilazione, alogenazione , alchilazione, scambio di immide, quatem izzazione, deprotezione, disidratazione ed idrolisi o loro appropriate combinazioni.
Quando il composto di questa invenzione (formula generale [1]) ed i composti di partenza nei procedimenti di produzione sopra menzionati hanno isomeri (per esempio isomero ottico, isomero geometrico, isomero tautomero e simili), tutti gli isomeri possono venire usati ed inoltre possono venire usati solvati, idrati e tutte le forme cristalline dei composti.
Quando il composto di questa invenzione (formula generale [1]) ed i composti di partenza nei procedimenti di produzione sopra menzionati hanno gruppi ammino, ossidrile o carbossile, questi gruppi possono venire precedentemente protetti con un gruppo di protezione e, dopo la reazione, se necessario, il gruppo di protezione può venire allontanato mediante metodi di per sè noti.
Dopo terminata la reazione, i miscugli di reazione possono venire usati così come sono senza venire sottoposti ad isolamento.
Il composto di questa invenzione (formula generale [1]) così ottenuto ed i composti di partenza così ottenuti possono venire isolati e purificati mediante un metodo convenzionale quale estrazione, cromatografia in colonna, distillazione, ricristallizzazione o simili.
Quando il composto di questa invenzione (formula generale [1]) viene usato come un farmaco, il composto può venire somministrato per via orale oppure parenterale così com'è oppure in miscuglio con un additivo farmaceuticamente accettabile quale un eccipiente, veicolo, diluente o simili sotto forma di una compressa, capsula, granulo, polvere, iniezione, supposta o simili. La dose del composto è usualmente circa 1-500 mg per adulto per giorno e questa dose del composto viene somministrata in una sola porzione oppure in parecchie porzioni. Tuttavia, la dose può venire scelta a seconda dell'età, peso e sintomi di un paziente.
In seguito vengono spiegate le attività farmacologiche dei composti rappresentativi di questa invenzione.
I composti in prova usati sono mostrati in tabella la e tabella lb.
Nelle tabelle, i numeri in colonne R e R rappresentano ciascuno un sito di sostituzione di sostituente nello scheletro di carbazolo, nello scheletro di lH-benzofuro[3,2-e]isoindolo o nello scheletro di IH-[1]benzotieno[3,2-e]isoindolo.
Le abbreviazioni che seguono usate in tabella la e tabella lb hanno i seguenti significati:
Me: gruppo metile, Et: gruppo etile, Pr: gruppo n-propile, i-Pr: gruppo isopropile, Bu: gruppo n-butile, t-Bu: gruppo terz-butile, Ph: gruppo fenile, Ac: gruppo acetile.
R<1>, R<2>, R<3>, G, Y e Z in tabella la e lb si riferiscono ai rispettivi sostituenti nella seguente formula per i composti in prova:
(0 3 c 4J o o
1X3
(13
0) Λ
(0 EH
«a 3 G
<■>H P G
O o
tu A
<(>0
<3
3
C
<■>H
4->
C
o
u
ni
<(>0
0)
Λ
m
E-i
n
A. Effetto antitumore
(a) Prova di inibizione di crescita di cellule HeLa S-3
Un composto in prova è stato appropriatamente diluito con un terreno liquido (un terreno essenziale minimo contenente un siero di vitello fetale al 10%. Il liquido risultante è stato versato in ciascun pozzetto di una piastra da microtitolazione da 96 pozzetti in una quantità di 0,1 ml/pozzetto. Poi, cellule HeLa S-3 sono state diluite con il medesimo terreno liquido in modo che la concentrazione delle cellule diventasse 2x10** cellule/ml ed il liquido risultante è stato versato in ciascun pozzetto della piastra di cui sopra in una quantità di 0,1 ml/pozzetto.
La piastra risultante è stata lasciata
riposare in un incubatore a gas di CO2 di 37°C per 4 giorni per effettuare la incubazione. Dopo la incubazione, il liquido sovranatante in ciascun pozzetto è stato separato ed è stato effettuato il fissaggio mediante etanolo per 10 minuti. Le cellule fissate sono state colorate con una soluzione colorante di Giemsa per determinare la concentrazione inibitoria di crescita minima (MIC) del composto in prova per cellule HeLa S-3.
I risultati sono mostrati in tabella 2.
Tabella 2
Prova di inibizione di crescita di cellule
HeLa S-3
Composto MIC Composto MIC Composto MIC in ¥oova (yg/ml) in prova in prova
No. (ug/ml) NO . (yg/ml) 1 3,13 23 0,8 46 3,13 2 0,16 24 0,125 47 0,2 3 0,1 25 0,04 48 2,5 4 0,2 26 0,016 49 0,2 5 0,125 27 0,31 50 3,13 6 0,8 28 0,8 51 0,2 7 0,8 29 3 ,13 52 0,4 8 3,13 30 0,1 53 0,8 9 3,13«' 32 0,31 54 0,31 10 0,8 33 3,13 55 2,5 11 3,13 34 3 ,13 56 0,4 12 3,13 35 2,0 57 1,0 13 3,13 36 0,8 58 1,25 14 1,56 37 0 ,2 59 0,16 15 3,13 38 0,06 60 0,1 16 0,2 39 0,04 61 0,08 17 0,16 40 0,2 62 0,2 18 0,8 41 0,8 63 1,25 - 19 0,4 42 0,063 64 0,63 20 1,56 43 2,5 65 0,63 21 3,13 44 0,8 66 2,5 22 0,16 45 0,16 67 2,0 Tabella 2
"*1 CompCOosto
MIC Composto MIC in prΩΚova
(ug/ml) in prova (ug/ml) No . No.
68 0,4 90 1,56
O
69 0,2H5 91 1,25 70 0,16 92 0,32 71 0,16 93 3,2
72 0,16 94 6,25 73 0,8 95 1,56 74 0,16 96 6,25 75 0,08 97 ..3?13 76 0,16 98 0,8
77 0,63' 99 0,8 .
78 0,04 100 2,5
79 1,6
80 0,08
81 0,16
82 0,4
83 0,16
84 2,5
85 0,08
86 0,16
87 5,0
88 | 2,5
(b) Effetto su tumore con ascite L-1210 1x10^ cellule L-1210 sono state trapiantate per via intraperitoneale in topi del ceppo CDF^ in gruppi di 6 membri (maschi, età 5 settimane, peso = circa 25 g) il giorno 0. Un composto in prova sciolto in una soluzione di glucosio al 5% acquosa è stato somministrato per via intraperitoneale al gruppo di prova dei topi di cui sopra due volte il giorno 1 e il giorno 5. Soltanto la soluzione di glucosio al 5% acquosa è stata somministrata al gruppo di controllo. Incidentalmente, la somministrazione di 25 mg/kg del composto in prova n.30 è stata effettuata una volta solo il giorno 1. Sono stati esaminati (a) i giorni di sopravvivenza media del gruppo in prova e (b) i giorni di sopravvivenza media del gruppo di controllo. Il periodo di esame per i giorni di sopravvivenza è stato 30 giorni. Da (a) e (b) è stato calcolato un prolungamento del tempo di sopravvivenza [T/C (%)] impiegando la seguente equazione:
T/C (%) = (a/b) x 100
I risultati sono mostrati in tabella 3.
Tabella 3
Composto in
furova No. Dose (mg/kg) T/C (%)
1 25 137
2 5 180
3 25 167
9 . ■ 25 131
15 25 160
5 126 17
25 129 5 143 22
25 ~ 160 1 128 23 '
5 > 272
24 1 > 377
5 176 20
25 379 5 156 30
25 172
31 5 176 (c) Effetto su cancro solido di Ehrlich 5x10® cellule di Ehrlich sono state trapiantate in topi del ceppo ddY in gruppi di 7 membri (maschi, età 5 settimane, peso = circa 25 g) per via sottocutanea nella regione inguinale sinistra il giorno 0. Un composto in prova sciolto in una soluzione acquosa al 5% di glucosio è stato somministrato al gruppo di prova dei topi di cui sopra per via endovenosa in corrispondenza della coda due volte il giorno 1 e il giorno 5. Soltanto soluzione acquosa di glucosio al 5% è stata somministrata’ al gruppo di controllo. Incidentalmente, il composto di prova n. 1 è stato somministrato giornalmente per 6 giorni consecutivi dal giorno 1 al giorno 6 ed i composti di prova n.
31, 32 e 61 sono stati somministrati solo una volta. Il giorno 10, i topi sono stati sacrificati e sono stati esaminati (a) il peso medio di tumore del gruppo di prova e (b) il peso medio di tumore del gruppo di controllo. Da (a) e (b) è stato calcolato T/C (%) impiegando la seguente equazione:
T/C (%) = (a/b) x 100
I risultati sono mostrati in tabella 4.
Tabella 4
Composto in
prova NO. Dose (mg/kg) T/C (%)
1 50 18
23 15 10
24 5 12
27 30 15
31 50 31
32 25 9
38 7 12
39 10 20
42 7 - 18
49 14 19
59 14 12
61 10 27
69 10 19
70 10 18
71 10 16
74 10 19 B. Prova di tossicità acuta in topo.
Il composto n. 23 (70 mg/kg) oppure il composto n. 28 (100 mg/kg) ciascuno sciolto in una soluzione acquosa al 5% di glucosio è stato somministrato una volta a topi del ceppo ddY in gruppi di 6 membri (maschi, età 4 settimane) per via endovenosa in corrispondenza della coda. Tuttavia non è stato osservato alcun decesso.
Come è chiaro dai risultati di cui sopra, il composto della formula generale [1] secondo questa invenzione ha eccellente attività antitumore e bassa tossicità.
Questa invenzione è descritta in maggior dettaglio appresso per mezzo di esempi di riferimento, esempi ed esempi di preparazione. Tuttavia, questa invenzione non è limitata a questi esempi .
Nella cromatografia in colonna, come riempitivo di colonna è stato usato Kieselgel 60, Art. 7734 prodotto da Merck ed il rapporto di mescolamento di eluente è espresso in volume in tutti i casi.
Nelle tabelle, i numeri in colonne R^·ed si riferiscono ognuno ad un sito di sostituzione di sostituente nell'anello benzenico, scheletro di indolo o scheletro di carbazolo; i numeri in ciascuna formula generale si riferiscono ad un sito di sostituzione di sostituente nell'anello benzenico; in ciascuno esempio e tabella, ciascun nome di solvente in parentesi nella colonna di punto di fusione si riferisce ad un solvente di ricristallizzazione .
Le abbreviazioni che seguono hanno i seguenti significati :
Me: gruppo metile, Et: gruppo etile, Pr: gruppo n-propile, i-Pr: gruppo isopropile, Bu: gruppo n-buti'le, t-Bu: gruppo terz-butile, Ac: gruppo acetile, Ph: gruppo fenile, IPA: alcool isopropilico, nPA: alcool n-propilico, AcOEt: etil acetato, Et20: etere dietilico.
Esempio di riferimento 1
(1) N-benzil-1,2,3,4-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossimmide ed N-benzil-1 ,2,3,4-tetraidrocarbazol-2 ,3-dicarbossimmide
A 7 mi di etanolo anidro sono stati aggiunti 510 mg di N-benzil-4-ossocicloesan-l ,2-dicarbossimmide , 490 mg di acido solforico concentrato e 220 mg di fenilidrazina. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 2 ore e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Ad esso sono stati aggiunti 30 mi di etil acetato e 20 mi di acqua. Il miscuglio risultante è stato regolato a
pH 7,5 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura
di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia
in colonna (eluente:benzene/etil acetato = 50/1
fino a 20/1) per ottenere due frazioni. La prima frazione ottenuta è stata concentrata fino a secco sotto pressione ridotta ed il residuo è stato ricristallizzato da alcool isopropilico per ottenere 190 mg (resa: 29%) di N-benzil-1,2,3,4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come aghi incolore. La frazione ottenuta più tardi è stata concentrata fino a secco sotto pressione ridotta
per separare il solvente ed il residuo è stato ricristallizzato da alcool isopropilico per ottenere
120 mg (resa: 18%) di N-benzil-1 ,2,3,4-tetraidrocarbazol-2 ,3-dicarbossimmide come aghi incolore.
o N-benzil-1 ,2,3,4-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossimmide IR (KBr) cnT<1>: 3370, 1765, 1695
o N-benzil-1,2,3,4-tetraidrocarbazol-2,3-dicarbossimmide IR (KBr) cm<"1>: 3370, 1765, 1690
I composti mostrati in tabella 5 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 5, R 1 ed R 9 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
■NCH^Ph
Tabella 5
R1 R2 IR (KBr) cm
5- CI H 3350, 1770, 1690 7- CI 3350, 1770, 1695 6- F 3350, 1770, 1700 6- CI 11 3350, 1765, 1690 6- MeO- 3360, 1765, 1690 6- Me 3360, 1770, 1690 7- MeO- 3350, 1760, 1695 8- F 3350, 1760, 1690 8- MeO- ir 3370, 1760, 1685 6,7- diMeO- 3450, 1770, 1700
/ O—
6,7- < rr 3360, 1765, 1690
^ 0—
H Ph 1775, 1710 (2 ) N-benzil-5 .7-dicloro-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide ed N-benzil-5,7-dicloro-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol-2,3-dicarbossimmide
A 30 mi di acido acetico sono stati aggiunti 1,54 g di N-benzil-4-ossocicloesan-l ,2-dicarbossimmide , 3,0 g di cloruro di zinco ed 1,54 g di 3 ,5-diclorof enilidrazina cloridrato. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 2 ore. Acido acetico è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 150 mi di etil acetato e 50 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato, lavato con acido cloridrico diluito, una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato = 30/1 fino a 20/1) per ottenere 670 mg (resa: 28%) di N-benzil-5,7-dicloro-1 ,2,3,4-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossimmide [IR (KBr) cm-1: 3320, 1770, 1695] e 400 mg (resa: 17%) di N-benzil-5,7-dicloro-l,2,3,4-tetraidrocarbazol-2,3-dicarbossimmide (IR (KBr) cm*1: 3310, 1765, 1690], entrambe come cristalli incolore .
I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera.
o N-benzil-6-nitro-l,2,3,4-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossimmide
IR (KBr) cm"1: 3350, 1760, 1680
o N-benzil-6-etossicarbonil-l,2,3,4-tetraidrocarbazol 3,4-dicarbossimmide
IR (KBr)'cm'1: 3320, 1765, 1690, 1680
o N-benzil-6-etossicarbonil-l,2,3,4-tetraidrocarbazol 2,3-dicarbossimide
IR (KBr) cm*1: 3300, 1765, 1700, 1685
(3) N-benzil-carbazol-3,4-dicarbossimmide
150 mg di N-benzil-1,2,3,4-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossimmide sono stati sciolti in 5 mi di cloruro di metilene. A questa soluzione sono stati aggiunti 220 mg di 2,3-dicloro-5 ,6-diciano-pbenzochinone (abbreviato qui in seguito con DDQ). Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. Poi, ad esso sono stati aggiunti 20 mi di cloruro di metilene e 10 mi di una soluzione acquosa al 10% di carbonato di potassio. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da npropanolo per ottenere 120 mg (resa: 81%) di N-benzil-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide come aghi incolore .
IR (KBr) cm"1: 3300, 1755, 1690 I composti mostrati in tabella 6 e tabella 7 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
R^· ed R^ in tabella 6 ed R^ in tabella 7 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nei composti rappresentati dalle seguenti formule.
;
(4) Anidride _ 9-acetilcarbazol-3 ,4-dicarbossilica
A 330 rag di N-benzilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide sono stati aggiunti 5 mi di diossano ed 1,0 mi di una soluzione acquosa 5N di idrossido di sodio. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 30 minuti. Ad esso sono stati aggiunti 3,0 mi di acido cloridrico concentrato. Il miscuglio risultante è stato trattato a ricadere per 2 ore e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Ad esso sono stati aggiunti 30 mi di etil acetato e 20 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 3,0 mi di anidride acetica ed il miscuglio è stato trattato a ricadere per 30 minuti e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. I cristalli precipitati sono stati raccolti mediante filtrazione e lavati con etere dietilico per ottenere 220 mg (resa: 78%) di anidride 9-acetilcarbazol-3,4-dicarbossilica come cristalli giallo chiaro.
IR (KBr) cm<-1>: 1830, 1760, 1710
I composti mostrati in tabella 8 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 8, R^ ed si riferiscono ai sostituenti rispettivi nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Tabella 8
R1 R2 IR (KBr) cm-1:
5,7- dici Ac 1830, 1760, 1700
6- F ' 1830, 1760, 1695
6- MeO- 1835, 1760, 1700
6- 02N- 1840, 1765, 1705
(5) Il seguente composto è stato ottenuto nella medesima maniera come in (4) sopra.
o Anidride 9-acetil-5 ,7-diclorocarbazol-2 ,3-dicarbossilica
IR (KBr) cm"1: 1840, 1760, 1710
(6) Anidride bis (anidride 9-acetilcarbazol-3,4,6-tricarbossilica )
2 mi di diossano ed 1,5 mi di una soluzione acquosa 5N di idrossido di sodio sono stati aggiunti a 300 mg di N-benzil-6-etossicarbonilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide . Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 30 minuti. Ad esso sono stati aggiunti 3,0 mi di acido cloridrico concentrato ed il miscuglio risultante è stato trattato a ricadere per 1 ora. Sono stati aggiunti 20 mi di acqua seguiti da agitamento per 10 minuti raffreddando con ghiaccio. Il precipitato giallo risultante è stato raccolto mediante filtrazione, lavato con 10 mi di acqua ed essiccato in un essiccatore per ottenere 220 mg di una polvere gialla. 5,0 mi di anidride acetica sono stati aggiunti a 100 mg della polvere gialla ed 11 miscuglio è stato trattato a ricadere per 40 minuti e poi concentrato fino a secco sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 5 mi di etere diisopropilico ed il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione ed essiccati per ottenere 110 mg di anidride bis(anidride 9-acetilcarbazol-3 ,4,6-tricarbossilica) .
IR (KBr) cm-1: 1835, 1805, 1760, 1715 Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera.
o Anidride bis(anidride 9-acetilcarbazol-2 ,3,6-tricarbossilica )
IR (KBr) era"1: 1840, 1810, 1770, 1720 Esempio di riferimento 2
(1) Dietil 1,2,3 ,4-tetraidrocarbazol -2,3-dicarbossilato
A 20 mi di etanolo sono stati aggiunti 2,66 g di dietil 4-ossocicloesan-l,2-dicarbossilato, 2,45 g di acido solforico concentrato ed 1,08 g di fenilidrazina . Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 2 ore e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Ad esso sono stati aggiunti 50 mi di etil acetato e 50 mi di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,5 con una soluzione satura acquosa di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da etanolo per ottenere 1,87 g (resa: 59%) di dietil 1,2,3,4-tetraidrocarbazol-2,3-dicarbossilato come aghi incolore.
IR (KBr) cm-1: 3390, 1720
I composti mostrati in tabella 9 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 9, R* si riferisce al corrispondente sostituente nel composto rappresentato dalla seguente formula.
C02Et
C02Et
Tabella'. 9
1
00
R1 IR (KBr) cm-1:
5- F
^Miscuglio: 3360, 1710
7- F
5- CI
^Miscuglio: 3360, 1710
7- CI
.6- F 3380, 1710
6- Cl· 3360, 1710
6- MeO- 3390, 1715
7- MeO- 3380, 1720
3360, 1720
(2) Dietil 6-nitro-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol-2,3-dicarbossilato
A 50 mi di acido acetico sono stati aggiunti 2,4 g di dietil 4-ossocicloesan-l,2-dicarbossilato, 3,0 g di cloruro di zinco ed 1,9 g di 4 nitrofenilidrazina cloridrato. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 4 ore. Poi è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta acido acetico. Al residuo sono stati aggiunti 100 mi di etil acetato e 50 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato, lavato con acido cloridrico diluito, una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio, una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da alcool isopropilico per ottenere 750 mg (resa: 21%) di dietil-6-nitro-1,2,3,4-tetraidrocarbazol-2 ,3-dicarbossilato come cristalli incolore.
IR (KBr) cm*1: 3330, 1705
(3 ) Dietil carbazol-2,3-dicarbossilato
A 6 g di etere difenilico sono stati aggiunti 630 mg di dietil 1,2,3,4-tetraidrocarbazol-2 ,3-dicarbossilato e 320 mg di 5% palladio-carbone. Il miscuglio è stato trattato a ricadere in una corrente di azoto per 10 minuti e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Ad esso sono stati aggiunti 20 mi di cloroformio. Il materiale insolubile è stato separato mediante filtrazione. Il filtrato è stato sottoposto a distillazione sotto pressione ridotta per eliminare il cloroformio. Il materiale oleoso risultante è stato mescolato con 20 mi di n-esano ed il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. Il precipitato risultante è stato raccolto mediante filtrazione, lavato con 5 mi di n-esano ed essiccato per ottenere 470 mg di cristalli incolore. I cristalli incolore sono stati ricristallizzati da etanolo per ottenere 360 mg (resa: 58%) di dietilcarbazol-2,3-dicarbossilato come aghi incolore.
IR (KBr) cm'1: 3280, 1720, 1690
I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera:
o Dietil 6-fluorocarbazol-2,3-dicarbossilato
IR (KBr) cm-1: 3260, 1710, 1685
o Dietil 6-metossicarbazol-2,3-dicarbossilato
IR (KBr) cm-1: 3250, 1720, 1685
00
(4) Dietil16-clorocarbazol-2,3-dicarbossilato Dietil 6-cloro-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol-2,3-dicarbossilato è stato sottoposto invece della N-benzil-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossimmide alla medesima reazione che nell'esempio di riferimento 1 (3) per ottenere dietil 6-clorocarbazol-2 ,3-dicarbossilato come cristalli incolore.
IR (KBr) cm-1: 3270, 1705, 1690
I composti mostrati in tabella 10 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 10, R^ si riferisce al corrispondente sostituente nel composto rappresentato dalla seguente formula
C02Et
R.1
-N-
C02Et
H
Tabella io
R1 IR (KBr) cm-1:
5- F* 3280, 1730, 1690
7- F* 3300, 1700
5- Cl* 3250, 1715, 1700
7- Cl* 3280, 1700
6- 02N- 3280, 1700
7- MeO- 3260, 1690
3270, 1720, 1700, 1680 Nota: * Un miscuglio di composto di fluoro in posizione 5 e composto di fluoro in posizione 7 oppure del composto di clorio e in posizione 5 e composto di cloro in posizione 7, ottenuto in una reazione di ossidazione è stato sottoposto a cromatografia in colonna (eluente= toluene/etil acetato = 50/1 fino a 10/1) per separarsi in composti singoli.
Esempio di riferimento 3
(1) Dimetil l-cloro-5,6,7,8-tetraidrocarbazol-3.4-dicarbossilato
A 10 mi di acido acetico sono stati aggiunti 320 mg di cicloesanone, 500 mg di cloruro di zinco ed 800 mg di 2-cloro-4,5-bis (metossicarbonil )fenilidrazina cloridrato . Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 6 ore. Poi acido acetico è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in 100 mi di etil acetato. La soluzione è stata lavata con acido cloridrico IN, una soluzione satura acquosa di cloruro di sodio ed una soluzione satura acquosa di idrogeno carbonato di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato= 1/0 fino a 40/1) per ottenere 270 mg (resa: 31%) di dimetil l-cloro-5 ,6,7,8-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossilato come cristalli incolore.
IR (KBr) cm"1: 3350, 1740, 1690
I composti mostrati in tabella 11 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 11, ed R3 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composta rappresentato dalla seguente formula.
Tabella n
R1 R3 IR (KBr) cm-1:
1
H Meo- | 3400, 1705
Meo- CI j 3400, 1710
PhCH2 0- MeO- 3350, 1735, 1690
(2) Dimetil l-clorocarbazol-3.4-dicarbossilato A 5 mi di o-diclorobenzene sono stati aggiunti 50 mg di dimetil l-cloro-5,6,7,8-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossilato ed 80 mg di DDQ. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 1 ora. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato = 1/0 fino a 20/1) per ottenere 40 mg (resa: 81%) di dimetil 1-clorocarbazol-3 ,4-dicarbossilato come cristalli incolore .
IR (KBr) era-1: 3360, 1725, 1685
I composti mostrati in tabella 12 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 12, R1 ed R3 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Tabellà 12
? — R3 IR (KBr) cm-1:
H MeO- 3320, 1740, 1700
MeO- ' CI 3300, 1715
PhCH20- MeO- 3320, 1735, 1695
Esempio di riferimento 4
Anidride 9-acetilcarbazol-2,3-dicarbossilica 20 mi di etanolo e 4,2 mi di una soluzione acquosa 2N di idrossido di sodio sono stati aggiunti a 650 mg di dietilcarbazol-2 ,3-dicarbossilato . Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 1 ora e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Ad esso sono stati aggiunti 4 mi di acido cloridrico 3N. Il miscuglio è stato concentrato fino a secco sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 30 mi di acqua ed il miscuglio risultante è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. I precipitati risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione ed essiccati in un essiccatore per ottenere 530 mg di prodotto amorfo giallo chiaro. Il prodotto è stato mescolato con 5,0 mi di anidride acetica ed il miscuglio è stato trattato a ricadere per 30 minuti e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione e lavati con etere dietilico per ottenere 480 mg (resa: 82%) di anidride 9-acetilcarbazol-2,3-dicarbossilica come cristalli giallo chiaro.
IR (KBr) cnT1; 1830, 1760, 1685
I composti mostrati in tabella 13 e tabella 14 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
in tabella 13 ed R^ ed R^ in tabella 14 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nei composti rappresentati dalle seguenti formule.
Tabella 13
_1 R1 IR (KBr) cm : 5- F 1840, 1770, 1710 7- F 1840, 1765, 1690 5- CI 1840, 1760, 1720 7-' CI 1845, 1785, 1705 6- F 1840, 1760, 1690 6- CI 1840, 1770, 1700 6- 02N- 1840, 1770, 1710 6- MeO- 1825, 1760, 1690 7- MeO- 1840, 1760, 1690 8- F 1840, 1770, 1700 Tabella
R1 R3 IR (KBr) cm l:
H CI 3350, 1800, 1730
11 MeO- 3280, 1820, 1740
MeO- CI 3350, 1800, 1740
PhCH20- MeO- 3300, 1820, 1750
Esempio di riferimento 5
(1 ) 2-(l-idrossi-l-metiletil\-l-metilindolo
5,0 g dello l-metilindolo sono stati sciolti in 30 mi di tetraidrofurano anidro. Ad essi sono stati aggiunti a gocce 30 mi di soluzione in esano 1,5M di litio n-butile esano a -30°C in 5 minuti, agitando.
Il miscuglio è stato agitato a 0°C per 30 minuti.
Ad esso sono stati aggiunti a gocce 4,2 mi di acetone entro 10 minuti alla medesima temperatura ed il miscuglio risultante è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 100 mi di etil acetato e 50 mi di acqua per sciogliere il residuo. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato = 50/1 fino a 20/1) seguita da ricristallizzazione da nesano per ottenere 3,25 g (resa:45%) del 2-(lidrossi-l-metiletil )-1-metilindolo come cristalli incolore .
IR (KBr) cm-1: 3300, 1460, 1370, 1350
I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera:
o 2-(l-idrossi-l-feniletil)-l-tosilindolo
IR (KBr) cm'*1:3500, 1590, 1440, 1345
o 2-[1-idrossi-l-(2,4-diclorofenil)etil]-1-fenilsol fonilindolo
IR (KBr) cm-1: 3500, 1580, 1550, 1460, 1440 (2) 2-Isopropenil-l-metilindolo
4,0 g del 2- (1-idrossi-l-metiletil )-1-metilindolo sono stati sciolti in 80 mi di toluene. Ad essi sono stati aggiunti 200 mg di acido ptoluensolfonico monoidrato. Il miscuglio è stato trattato azeotropicamente per 2 ore. Il miscuglio di reazione è stato raffreddato fino a temperatura ambiente, lavato con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: n-esano/toluene= 1/0 fino a 20/1) per ottenere 850 mg (resa: 24%) del 2-isopropenil-lmetilindolo come materiale oleoso giallo chiaro.
IR (netto) cm"^·: 1625
(3) I composti mostrati in tabella 15 sono stati ottenuti nella medesima maniera che in (2) oppure (1) e (2) sopra.
In tabella 15, R^·, R^, R® ed R^ si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Esempio di riferimento 6
l-benzil-2- f1-fenilvinilìindolo
2/0 mi di una soluzione acquosa 5N di idrossido di sodio e 20 mi di diossano sono stati aggiunti ad 1,0 g di 2- (1-fenilvinil )-1-tosilindolo. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 10 ore, poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Ad esso sono stati aggiunti 50 mi di etil acetato ed il miscuglio risultante è stato lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato con solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 5 mi di metanolo. Una piccola quantità del materiale insolubile risultante è stata separata mediante filtrazione. Il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta per ottenere 450 mg di un materiale oleoso giallo chiaro. Il materiale oleoso è stato sciolto in 20 mi di acetone. Ad esso sono stati aggiunti 350 mg di idrossido di potassio (purezza: 90%) e 0,37 mi di benzilbromuro. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 30 minuti. Al miscuglio sono stati aggiunti 70 mi di toluene. Il materiale insolubile è stato separato mediante filtrazione. Il filtrato è stato lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: n-esano/toluene = 10/1) per ottenere 590 mg (resa: 71%) di l-benzil-2-(1-fenilvinil)-indolo come materiale oleoso giallo chiaro.
IR (netto) cnT<1 >= 1600, 1570, 1490, 1450 Esempio di riferimento 7
2-Γ1- (2,4-diclorofenilWinil 1indolo
In 30 mi di etanolo sono stati sciolti 2,5 g di 2-[1- (2,4-diclorof enil)vinil ]-1-fenilsolfonilindolo. Ad essi sono stati aggiunti 20 mi di una soluzione acquosa 5N di idrossido di sodio. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 20 ore. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 20 mi di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,0 con acido cloridrico diluito ed estratto con 100 mi di etilacetato. L'estratto è stato lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 1,5 g di 2-[l-{2,4-diclorofenil )vinil]indolo come materiale oleoso giallo chiaro.
IR (netto) era"1 = 3450, 1610, 1580
I composti mostrati in tabella 16 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 16, R1-, R® ed R^ si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente 00formula.
R
R1 R9 IR (KBr) cm
OMe
H MeO-<^ - H 3360, 1600, 1570
Me 3370, 1610, 1580
<© -
3370, 1615, 1580,
5- MeO- Me 1480, 1440
H 3420, 1605, 1570,
<° > 1470, 1440
3420, 1610, 1580,
4- MeO- Me 1505, 1460, 1440 Esempio di riferimento 8
(I) N-benzil-l-metil-9-metil-l .2.3.4-tetraidrocarbazol-3 .4-dicarbossimmide
850 mg di 2-isopropenil-l-metilindolo e 980 mg di N-benzilmal00eimmide sono stati agitati a 110°C per 30 minuti. Il solido risultante è stato rieristalli zzato da 10 mi di etanolo per ottenere 1,22 g (resa: 69%) di N-benzil-l-metil-9-metil-1,2,3,4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come aghi incolore.
IR (KBr) cnT1 = 1770, 1700
I composti mostrati in tabella 17 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 17, R^, R® ed R^ si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
NCH_Ph
Tabella 17
R2 R9 IR (KBr) cm
Me H 1770, 1705
© -
Me Me 1765, 1700
PhCH2- <o> H 1765, 1690
{2 ) N-fenil-l-(2, 4-diclorof enil1-1 .2,3,4-tetraidrocarbazol-3 .4-dicarbossimmide
7 mi di xilene sono stati aggiunti ad un miscuglio di 1,5 g di 2-[l-(2,4-diclorof enil )vinil]indolo ed 1,0 g di N-fenilmaleimmide . Il miscuglio risultante è stato trattato a ricadere per 1 ora. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da alcool isopropilico per ottenere 1,2 g (resa: 50%) di N-fenil-l-(2, 4-diclorof enil)-l, 2,3,4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come cristallo incolore.
IR (KBr) cm-1 = 3350, 1770, 1700 I composti mostrati in tabella 18 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 18, , R® ed R^ si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
00
R1 R9 IR (KBr) cm_1:
_ .OMe
H MeO— /QV- H 3450, 1770, 1700
Me 3390, 1770, 1700 <2>
5- MeO- Me H 3380, -1770, 1695
6 — MeO— Me 3300, 1770, 1705
<§>- H 3370, 1770, 1710 (3 ) N-fenil-2, 6-dimetossi-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
4,11 g di cloruro di metossimetiltrifenilfosfonio sono stati sospesi in 20 mi di tetraidrofurano anidro. Alla sospensione sono stati aggiunti a gocce 7,6 mi di soluzione in esano di litio n-butile 1,5 M entro 1 minuto, agitando con raffreddamento da ghiaccio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. Ad esso è stata aggiunta a gocce una soluzione di 1,0 g di 5-metossindolo-2-carbossaldeide sciolti in 10 mi di tetraidrofurano anidro, entro 1 minuto, alla medesima temperatura. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore. Ad esso sono stati aggiunti 100 mi di etil acetato e 10 mi di acqua. Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 7,0 con acido cloridrico 1 N. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 990 mg di N-fenilmaleimmide e 10 mi di xilene ed il miscuglio è stato trattato a ricadere per 1 ora. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato = 10/1) seguita da ricristallizzazione da toluene per ottenere 610 mg (resa: 28%) di N-fenil-2 ,6-dimetossi-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol- 3,4-dicarbossimmide come cristalli incolore.
IR (KBr) cnT1 = 3400, 1775, 1710 Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera:
o N-fenil-2-metossi-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossimmide
IR (KBr) cm"1 = 3380, 1770, 1705 (4) I composti mostrati in tabella 19 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 (3).
In tabella 19, R1, R2, R6a, R8 ed R9 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Tabella' 19 (continua)
5- MeO- H Me H -<o) 3 6- MeO- Me 3
-Ή 3 H H MeO- 3 6- MeO- 3 (5 ) N-benzil-l-f enilcarbazol-3 ,4-dicarbossimnti.de 220 mg di N-benzil-9-benzil-l-f enilcarbazol-3,4-dicarbossimmide sono stati sciolti in 30 mi di benzene. Ad essi sono stati aggiunti 240 mg di cloruro di alluminio anidro. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 3 ore, lavato con acqua ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da npropanolo per ottenere 140 mg (resa: 78%) di N-benzil-l-f enilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
IR (KBr) cm<’1 >= 3440, 1760, 1690
I composti mostrati in tabella 20 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 (4).
In tabella 20, R<1>, R^, R® ed R® si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Tabella 20
R<1 >R<2 >R<9 >IR (KBr) era<"1>:
OMe
H H H 1820, 1760
<Ó> Me 1820, 1750
5- MeO- Me H 1830, 1760
6- MeO- © - 11 1830, 1765
H Ac H MeO- 1825, 1760, 1700
6- MeO- 1835, 1765, 1705 Esempio di riferimento 9
(1) l-nitro-2-(1,3-pentadienil)benzene
10 g di o-nitrocinnamaldeide sono stati sciolti in 150 mi di benzene. Ad essi sono stati aggiunti 25 g di bromuro di etiltrifenilfosfonio e 150 mi di una soluzione acquosa di idrossido di sodio 5 N. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene) per ottenere 10,4 g (resa: 98%) di l-nitro-2-(1,3-pentadienil)benzene come materiale oleoso giallo chiaro.
IR (netto) cm'1 = 1600, 1510, 1340
I composti mostrati in tabella 21 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 21, R si riferisce al corrispondente sostituente del composto rappresentato dalla seguente formula.
Tabella 21
R9 IR cm
Et 1600, 1510, 1340
(neat)
1580, 1500, 1335
(KBr)
j
/C1 1570, 1495, 1450,
1330
(KBr)
(2) 1—(3-metil-l,3-pentadienil)-2-nitrobenzene 20,3 g di etiltrifenilfosfonio ioduro sono stati sospesi in 160 mi di etere dietilico. Ad essi sono stati aggiunti a gocce 29,4 mi di soluzione in esano di litio n-butile 1,5 M, entro 2 minuti agitando a 0°C. Poi il miscuglio è stato agitato a 20°C per 1 ora. Al miscuglio risultante che viene mantenuto a 10-15°C è stata aggiunta a gocce una soluzione di 8,4 g di 4-(2-nitrofenil)-3-buten-2-one sciolti in 40 mi di etere dietilico, entro 30 minuti. Il miscuglio risultante è stato agitato a 20°C per 3 ore. Ad esso sono stati aggiunti 100 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato. Lo strato acquoso è stato estratto con 100 mi di etere dietilico e l'estratto è stato combinato con lo strato organico precedentemente separato. La soluzione combinata è stata lavata con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccata su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente :n-esano/etil acetato = 5/1) per ottenere 3,8 g (resa; 42%) di l-(3-metil-l,3-pentadienil)-2-nitrobenzene come materiale oleoso giallo chiaro.
IR (netto) cm<"1 >= 1620, 1600, 1510, 1340
(3 ) 1-f3-metll-l,3-butadienil)-2-nitrobenzene 5,0 mi di metacroleina sono stati sciolti in 100 mi di benzene. Ad essi sono stati aggiunti 31,5 g di bromuro di 2-nitrobenziltrifenilfosfonio e 100 mi di una soluzione acquosa 5N di idrossido di sodio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 5 ore. Lo strato organico è stato separato e lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluentes toluene) per ottenere 2,7 g di 1- (3-metil-l,3-butadienil-2-nitrobenzene
(contenente circa 2,2 g di o-nitrotoluene) come materiale oleoso giallo chiaro.
IR (netto) cirT1 = 1600, 1520, 1340
I composti mostrati in tabella 22 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 22, R^·, R® ed R® si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
( 4 ) N-benzil-3-metil-6- ( 2-nitrof enil _y-l .2.3. _ 6 tetraidrof talimmide
Un miscuglio di 5,0 g di l-nitro-2- ( 1 , 3-pentadienil ) benzene e 2,9 g di anidride maleica è stato agitato a 150 °C per 5 ore. Ad esso sono stati aggiunti 150 mi di toluene e 3,2 mi di benzilammina . Il miscuglio risultante è stato trattato a ricadere azeotropicamente per 2 ore e
poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Ad esso sono stati aggiunti 150 mi di etilacetato e 100 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato = 1/0 fino a 20/1) per ottenere 3,0 g (resa:30%) di N-benzil-3-metil-6- (2-nitrofenil)-1,2,3,6-tetraidroftalimmide come cristalli incolore.
IR (KBr) cm<-1 >= 1770, 1700
In tabella 23, , R® ed R^ si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
CH2Ph
Tabella' 23
R1 R8 ! R9 IR caT1:
H H Et 1760, 1690 (KBr)
1760, 1690 (KBr)
11 ^cy 1770, 1700 (KBr)
Me Me 1765, 1700 (KBr)
H 1770, 1700 (netto)
4- MeO- 1770, 1730, 1700 (netto) 5- MeO- 1770, 1700 (KBr)
H Me 1765, 1695 (nettò) (5 ) N-benzil-3-metil-6- (2-nitrof enil1ftalimmide 30 mi di clorobenzene sono stati aggiunti ad un miscuglio di 5,0 g di N-benzil-3-metil-6- (2-nitrofenil )-1 ,2,3,6-tetraidrof talimmide e 7,0 g di DDQ. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 8 ore poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Ad esso sono stati aggiunti 100 mi di etil acetato. Il miscuglio risultante è stato lavato con soluzione acquosa al 10% di carbonato di potassio e soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato = 100/1 fino ad 80/1) seguita da ricristallizzazione da etanolo per ottenere 2,0 g (resa: 40%) di N-benzil-3-metil-6-(2-nitrof enil )ftalimmide come cristalli giallo chiaro.
IR (KBr) cm"1 = 1760, 1700
In tabella 24, R1, R8 ed R9 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
CH_Ph
Tabella 24
R1 R8 R9 IR (KBr) era”1: H H Et 1760, 1700
11 n 1770, 1705
CI
1765, 1705
Me Me 1760, 1700
H 1755, 1690
4- MeO- 11 ri 1760, 1700
5- MeO- 1765, 1700
H Me 1750, 1690 {6) N-benzil-2-metilcarbazol-3.4-dicarbossimmide 30 mi di o-diclorobenzene sono stati aggiunti ad un miscuglio di 2,0 g di N-benzil-3-metil-6-(2-nitrofenil )-fatlimmide e 4,2 g di trifenilfosfina. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 8 ore. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato = 50/1) seguita da ricristallizzazione da n-propanolo per ottenere 850 mg (resa: 47%) di N-benzil-2-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
IR (KBr) cm<-1 >= 3300, 1740, 1680 I composti mostrati in tabella 25 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 25, R<1 >, R® ed R^ si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Tabella 25
00
R1 R9 IR (KBr) cm"1: H H Et 3410, 1750, 1690 ir 3350, 1750, 1675
3460, 1750, 1695
ir Me Me 3440, 1740, 1685
H 3280, 1750, 1680 7- MeO- n ir 3310, 1745, 1685 6- MeO- 11 3300, 1750, 1685
H Me 3310, 1745, 1670 (7) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 (4):
o Anidride 9-acetil-2-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossilica
IR (KBr) cm-1 = 1820, 1750, 1690
o Anidr ide 9-acetil-2-f enilcarbazol-3 ,4-dicarbossilica
IR (KBr) cm-1 = 1820, 1750, 1670
Esempio di riferimento 10
(1) 5-metossi-l-metossimetil-2-propionilindolo 3,00 g di 5-metossi-l-metossimetilindolo sono stati sciolti in 15 mi di tetraidrofurano anidro. Ad essi sono stati aggiunti a gocce 11,0 mi di soluzione in esano di litio n-butile 1,5 M, entro 5 minuti, agitando a -30°C. Il miscuglio risultante è stato agitato a 0°C per 30 minuti. Questa soluzione è stata aggiunta a gocce ad una soluzione di 1,59 g di propionilcloruro sciolti in 15 mi di tetraidrofurano anidro, entro 30 minuti agitando a -60°C. Il miscuglio di reazione è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti e poi è stato aggiunto a 50 mi di una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio in una sola porzione. Ad esso sono stati aggiunti 150 mi di etilacetato.
Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato = 50/1) per ottenere 1,34 g (resa: 35%) di 5-metossi-l-metossimetil-2-propionilindolo come materiale oleoso giallo chiaro .
IR (netto) cm“* = 1660
(2 ) 2-(l-buten-2-il\-5-metossi-l-metossimetilindolo 2,13 g di metiltrifenilfosfonio bromuro sono stati sospesi in 20 mi di tetraidrofurano anidro. Ad essi sono stati aggiunti a gocce 4,0 mi di soluzione in esano di litio n-butile 1,5 M, entro I minuto, agitando a 0°C. Il miscuglio risultante è stato agitato a 20°C per 30 minuti. A questo miscuglio di reazione che viene mantenuto a 25-30°C è stata aggiunta a gocce una soluzione di 1,34 g di 5-metossi-l-metossimetil-2-propionilindolo sciolti in 15 mi di tetraidrofurano anidro entro 5 minuti. II miscuglio risultante è stato agitato a 20°C per 1 ora. Poi ad esso sono stati aggiunti 75 mi di etil acetato e 50 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: n-esano/etil acetato = 10/1) per ottenere 1,13 g (resa: 85%) di 2-(l-buten-2-il)-5-metossi-l-metossimetilindolo come materiale oleoso incolore.
IR (netto) cm<"·1>· = 1610, 1470, 1440, 1380
I composti mostrati in tabella 26 sono stati ottenuti nella medesima maniera che in (1) e (2) sopra .
In tabella 26, R<J >si riferisce al corrispondente sostituente nel composto rappresentato dalla seguente formula.
MeO
Tabella £6
R3 IR (neat) cm
Me 1605, 1465, 1440, 1370, 1340 Pr 1615, 1470, 1445, 1385
i-Pr 1615, 1470, 1440, 1380
Bu 1610, 1465, 1440, 1380 O" .. 1615, 1470, 1440, 1385
<> 1615, 1470, 1445, 1385
D- 1610, 1460, 1440, 1380'
o- 1610, 1470, 1440, 1380
Me
\>~ .1615, 1470, 1445, 1385
1610, 1465, 1440, 1380
Me-t^
t-Bu 1620, 1470, 1440, 1380 MeOCH2- 1615, 1465, 1440, 1385
F3C- 1675, 1615, 1515, 1470, 1440 (4 ) N- 14-metili enil1-l-etil-6-metossi-9-metossimetil-1 ,2,3,4-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossinunide
5 mi di xilene sono stati aggiunti ad un miscuglio di 580 mg di 2-(l-buten-2-il)-5-metossi-1-metossimetilindolo e 880 mg di N-(4-metilfenil jmaleimmide . Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 1,5 ore. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: nesano/etil acetato - 5/1 fino a 2/1) per ottenere 510 mg (resa: 50%) di N-(4-metilfenil)-l-etil-6-metossi-9-metossimetil-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossimmide come cristalli incolore.
IR (KBr) cm-1 = 1775, 1705
I composti mostrati in tabella 27 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 27, R3 si riferisce al corrispondente sostituente nel composto rappresentato dalla seguente formula.
R3 IR (KBr) cm_1: Me 1765, 1705
Pr 1770, 1705
i-Pr 1770, 1705
Bu 1770, 1705 > 1775, 1710
<y 1770, 1705
D- 1770, 1705 o 1775, 1705 Me
D>L- 1780, 1705
1770, 1705
t-Bu 1710
MeOCH2- 1770, 1705
F C- 1780, 1710 (5) I composti mostrati in tabella 28 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 (3).
In tabella 28, si riferisce al corrispondente sostituente nel composto rappresentato dalla seguente formula.
MeO
Tabella 28
R3 IR (KBr ) cm-1:
Me 1745, 1700
. Et 1755, 1710
Pr 1750, 1700
i-Pr 1760, 1700
, · Bu 1750, 1700
1760, 1710
>-o 1760, 1705 o 1755, 1705 o 1760, 1705
Me
t>" 1755, 1700
1750, 1705
Me —
t-Bu 1760, 1705
MeOCH2- 1750, 1700
F3C- 1760, 1705 Esempio di riferimento 11
(1) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 3 (1):
o Dimetil 1,6-dimetossi-5,6,7,8-tetraidrocarbazol-3,4-dicarbossilato
IR (KBr) cm-1 = 3200, 1735, 1705
o Dimetil 6-benzilossi-l-metiltio-5 ,6,7,8-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossilato
IR (KBr) cm-1 = 3350, 1740, 1690
o Dimetil 6-metossi-l-fenossi-5,6,7,8-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossilato
IR (KBr) cm-1 = 3330, 1715
o 6-benzilossi-l-etossi-5 ,6,7,8-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide*
IR (KBr) cm-1 = 3250, 1740, 1700
(* 4-etossi-5-idrazinoftalimmide è stata usata come materiale di partenza)
(2) I seguenti composti sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 3 (2):
o Dimetil 1,6-dimetossicarbazol-3 ,4-dicarbossilato
IR (KBr) cm-1 = 3320, 1735, 1695
o Dimetil 6-benzilossi-l-metiltiocarbazol-3 ,4-dicarbossilato
IR (KBr) cm-1 = 3310, 1720, 1700 o Dimetil 6-metossi-l-f enossicarbazol-3 ,4-dicarbossilato
IR (KBr) cm-1 = 3330, 1715
o 6-ben2ilossi-l-etossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
IR (KBr) cm-1 = 3380, 3260, 1750, 1725, 1700 Esempio di riferimento 12
Dimetil l-metilcarbazol-2,3-dicarbossilato
Acido indolacetico è stato fatto reagire con anidride acetica in presenza di trifluoruro di boro per ottenere 1-metilpirano [3,4-b]indol-3-one. Il prodotto è stato fatto reagire con dimetil acetilendicarbossilato per ottenere dimetil 1-metilcarbazol-2 ,3-dicarbossilato.
IR (KBr) cm-1 = 3310, 1730, 1690 I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera:
o Dimetil l,4-dimetilcarbazol-2,3-dicarbossilato IR (KBr) cm-1 = 3360, 1705
o Dimetil 6-metossi-l ,4-dimetilcarbazol-2 ,3-dicarbossilato
IR (KBr) cm-1 = 3410, 1720
Esempio di riferimento 13
(1) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 4:
o Anidride 1,6-dimetossicarbazol-3 ,4-dicarbossilica
o Anidride l-metilcarbazol-2,3-dicarbossilica IR (KBr) cm-1 = 3380, 1800, 1735 Anidride 1,4-dimetilcarbazol-2 ,3-dicarbossilica
IR (KBr) citi"1 = 3360, 1810, 1735 Anidride 6-metossi-l,4-dimetilcarbazol-2,3-dicarbossilica
IR (KBr) cm-1 = 3360, 1810, 1735 Anidride 6-benzilossi-l-metiltiocarbazol-3,4-dicarbossilica
IR (KBr) era-1 = 3270, 1820, 1750 Anidride 6-metossi-l-f enossicarbazol-3 ,4-dicarbossilica
IR (KBr) cm-1 = 3270, 1825, 1760, 1740 (2) Il composto che segue è stato ottenuto impiegando 6-benzilossi-l-etossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide in luogo della N-benzilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 (4):
o Anidride 6-benzilossi-l-etossicarbazol-3 ,4-dicarbossilica
IR (KBr) era"1 = 3370, 1820, 1750 Esempio di riferimento 14
(1 ) N-fenil-6-metossi-8-metil-l ,2,3.4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide Impiegando N-f enil-4-ossocicloesan-l ,2-dicarbossimmide in luogo della N-benzil-4-ossocicloesan-1 ,2-dicarbossimmide ed impiegando 4-metossi-2-metilfenil-idrazina cloridrato in luogo della fenilidrazina è stato ripetuto il medesimo procedimento che nell'esempio di riferimento 1 (1) per ottenere N-f enil-6-metossi-8-metil-l ,2,3,4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide .
IR (KBr) cm-1 = 3350, 1760, 1700
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 (3):
o N-fenil-6-metossi-8-metilcarbazol-3 ,4-dicarbos simmide
IR (KBr) cm-1 = 3360, 1750, 1705 Esempio di riferimento 15
(1) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 5 (1) e (2):
o 2-[1- (2,4-difluorofenil)vinil]-5-metossi-lfenil-solfonilindolo
IR (KBr) cm-1 = 1600, 1495, 1465, 1440, 1425 (2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 7: o 2- [1-2,4-difluorofenil)vinil]-5-metossindolo IR (KBr) cm-1 = 3430, 1615, 1580, 1490 (3) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 8 (2):
o N-fenil-l-( 2,4-difluorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbo ssimmide
IR (KBr) cm-1 = 3350, 1770, 1700
(4) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 (3):
o N—fenil—1—(2,4-difluorofenil)-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
IR (KBr) cm-1 = 3320, 1755, 1700 Esempio di riferimento 16
(1 ) 2-(1-idrossi-l-metiletilìbenzofurano
1,00 g di benzofurano è stato sciolto in 20 mi di tetraidrofurano anidro. Ad esso sono stati aggiunti 6,2 mi di soluzione in esano di litio nbutil 1,5 M, entro 5 minuti agitando a -50°C. Il miscuglio è stato agitato a 0°C per 30 minuti e poi raffreddato fino a -50°C. Ad esso sono stati aggiunti 0,94 mi di acetone. Il miscuglio risultante è stato agitato a temperatura ambiente per 30 minuti. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 30 mi di cloroformio e 10 mi di acqua per sciogliere il residuo. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 1,50 g di 2-(1-idrossi-l-metiletil )benzofurano come materiale oleoso incolore.
(2) 2-isopropenilbenzofurano
3,10 g di 2-(1-idrossi-l-metiletilJbenzofurano sono stati sciolti in 100 mi di cloruro di metilene. Ad essi sono stati aggiunti 2,22 g di metansolfonil cloruro e 3,92 g di trietilammina a 0°<3. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 4 ore, poi lavato con acqua, acido cloridrico 1 N, una soluzione satura acquosa di idrogeno carbonato di sodio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene) per ottenere 2,44 g (resa: 88%) di 2-isopropenilbenzofurano come materiale oleoso incolore .
IR (KBr) cm-1 = 1450, 1260
(3) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che in (1) e (2) sopra, o 2-isopropenil-l-benzotiof ene
IR (KBr) era-1 = 1615, 1450, 1430 o 2-isopropenil-5-metossi-l-benzotiof ene
IR (KBr) cm-1 = 1605, 1585, 1460, 1440 Esempio di riferimento 17
(1) 2-ben2pfurancarbaldeide
2,18 g di benzofurano sono stati sciolti in 40 mi di tetraidrofurano anidro. Ad essi sono stati aggiunti a gocce 12,3 mi di soluzione in esano di litio n-butile 1,5 M, entro 5 minuti, agitando a -50°C. Il miscuglio è stato agitato a 0°C per 30 minuti e poi raffreddato fino a -60°C. Ad esso sono stati aggiunti 1,61 g di Ν,Ν-dimetilformammide ed il miscuglio risultante è stato agitato a temperatura ambiente per 1 ora. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 50 mi di etil acetato e 50 mi di acqua per sciogliere il residuo. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzine acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: n-esano/etil acetato = 20/1 fino a 10/1) per ottenere 1,70 g (resa: 63%) di 2-benzof urancarbaldeide come materiale oleoso incolore.
IR (netto) cm-^ - 1680
Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera:
o 2- (l-benzotiofen)carbaldeide
IR (netto) cm-1 = 1660
(2) 2-vinilbenzofurano
A 20 mi di Ν,Ν-dimetilformammide sono stati aggiunti 1,60 g di 2-benzofurancarbaldeide e 4,90 g di metiltrifenilfosfonio ioduro. Ad essi sono stati aggiunti 0,50 g di ioduro di sodio al 60% agitando con raffreddamento da ghiaccio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 1 ora. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 100 mi di n-esano. Il miscuglio risultante è stato lavato con acqua ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente; n-esano) per ottenere 0,40 g (resa: 25%) di 2-vinilbenzofurano come materiale oleoso incolore.
IR (netto) cm-1 = 1540, 1440
Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera:
o 2-vinil-l-benzotiofene
Esempio di riferimento 18
(1 ) 2-(4-metilfenil \-3a,4,10b .1Oc-tetraedro- 1H-benzofurof 3,2-e1isoindol-1.3(2H)-dione
10 mi di toluene sono stati aggiunti ad un miscuglio di 0,40 g di 2-vinilbenzofurano e 0,52 g di N-(4-metilfenil)maleimmide. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 3 ore. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: toluene/etil acetato = 50/1 fino a 20/1) per ottenere 0,45 g (resa: 49%) di 2-(4-metilf enil )-3a ,4,10b, 10ctetraidro-lH-benzof uro- [3,2-e]isoindol-l ,3(2H)-dione come cristalli incolore.
IR (KBr) cirT1 = 1770, 1705
I composti mostrati in tabella 29 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 29, Rla, R3a, R e G si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Tabella 29
Rla R3a R G IR (KBr) cm-1:
H Me H -0- 1770, 1705
H Me -S- 1765, 1700 Me -MeO- ri 1765, 1695
(2) 2- (4-metilfenil)-lH-benzofuroT3,2-elisoindol-1.3(2ΗΪ-dione
15 mi di o-diclorobenzene sono stati aggiunti a un miscuglio di 0,50 g di 2-(4-metilfenil )-3a,4 ,10b,lOc-tetraidro-lH-benzofuro[3,2-e]isoindol-1,3 (2H)-dione e 0,75 g di DDQ. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 4 ore. Il miscuglio di reazione è stato mescolato con 50 mi di cloroformio. Il miscuglio risultante è stato lavato con una soluzione acquosa al 10% di carbonato di potassio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da metanolo per ottenere 0,18 g (resa: 36%) di 2-(4-metilfenil)-lH-benzof uro-[3 ,2-d]isoindol-1 ,3(2H )-dione come cristalli giallo chiaro.
IR (KBr) cm"1 = 1760, 1710
I composti mostrati in tabella 30 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 30, Rla^ R3a R e G si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
R
Tabèlla 30
Rla R3a R G IR (KBr) citi
H Me H 1760, 1700
H Me -S- 1755, 1705 Me 1760, 1710 MeO- 1760, 1705
Esempio di riferimento 19
5_-.metil-2-(4-metilfenil )-6.6-diosso-lH-r 1 Ibenzotienor 3,2-e 1isoindol-1 ,3(2Hì-dione
In 100 mi di cloroformio sono stati sciolti 0/27 di 5-metil-2- (4-metilf enil )-1H-[1]benzotieno[ 3,2-e]isoindol-1 ,3 (2H)-dione . Ad essi sono stati aggiunti 0,32 g di acido mcloroperbenzoico all '80%. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore. Il miscuglio di reazione è stato lavato con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato lavato con metanolo ed essiccato per ottenere 0,27 g (resa: 92%) di 5-metil-2-(4-metilfenil )-6,6-diosso-IH-[1]benzotieno-[3,2-e] isoindol-1 ,3(2H)-dione.
IR (KBr) cm"1 =1770, 1705
Esempio di riferimento 20
Anidride 4-metildibenzofurano-l,2-dicarbossilica 5 mi di etanolo ed 1,2 mi di una soluzione acquosa 5 N di idrossido di sodio sono stati aggiunti a 200 mg di 5-metil-2-(4-metilfenil)-1H-benzofuro [3 ,2-e]isoindol-1 ,3(2H)rdione . Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 30 minuti. Ad esso sono stati aggiunti 1,2 mi di acido cloridrico concentrato. Il miscuglio risultante è stato trattato a ricadere per 1 ora e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Poi, ad esso sono stati aggiunti 20 mi di etil acetato e 10 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 2,0 mi di anidride acetica. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 30 minuti e poi concentrato fino a secco sotto pressione ridotta. Il residuo è stato lavato con etere dietilico ed essiccato per ottenere 140 mg (resa: 91%) di anidride 4-metildibenzofuran-l,2-dicarbossilica come cristalli giallo chiaro.
IR (KBr) cm-1 = 1820, 1770, 1720 I composti mostrati in tabella 31 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
In tabella 31, R·'·3, R^a e G si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
TaheIla-31
Rla R3a G IR (KBr) cm'1:
H H -0- 1815, 1760
-S- 1800, 1760, 1730
11 Me
MeO- 1825, 1760 H 11
-so2- 1810, 1770, 1730
Esempio di riferimento 21
(1) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 10(1) e (2):
o 2-(2-dodeca-l,11-dienil)-5-metossi-lmetossimetilindolo
IR (netto) cm_1 = 1635, 1620, 1470, 1445 o 2-[1-(2-f uril)vinil j-5-metossi-lmetossimeti lindolo
IR (netto) cm-1 = 1610, 1470, 1440 (2) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 10 (4):
o N-fenil-1- (9-decenil )-6-metossi-9-metossimetil-1 ,2,3, 4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbos simmide
IR (netto) cm-1 - 1775, 1705
o N-(4-metili enil)-l-( 2-furil) -6-metossi-9-metossimetil-1 ,2,3, 4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarboss immide
IR (KBr) cm-1 = 1775, 1705
o N-(4-metilf enil )-6-metossi-2- (4-piridil )-1,2,3 ,4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide IR (KBr) cm-1 = 1770, 1700
(3) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1(3):
o N-fenil-1- (9-decenil )-6-metossi-9-metossimetil-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide IR (KBr) cm'1 = 1745, 1700
o N-(4-metilfenil )—1—(2-furil)-6-metossi-9-metossimetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
IR (KBr) cm-1 = 1760, 1705
o N-(4-metilfen.il )-6-metossi-2 -(4-piridil )-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide
IR (KBr) cm-1 = 1750, 1695
Esempio di riferimento 22
(1) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 3(1):
o Dimetil 6-benzilossi-l- (4-metossif enilossi )-5,6,7, 8-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossilato (2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 3 (2):
Dimetil 6-benzilossi-l- (4-metossif enilossi )carbazol-3 ,4-dicarbossilato IR (KBr) cm"1 = 3370, 1730, 1690 (3) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 4: o Anidride 6-benzilossi-l- (4-metossif enilossi )carbazol-3 ,4-dicarbossilica IR (KBr) cm-1 = 3400, 1825, 1750 Esempio di riferimento 23
(1) 2- { 3 ,3-dimetossi ilen-2-ilì-5-metossi-lmetossi-metilindolo
Impiegando 5-metossi-l-metossimetilindolo e dimetilacetale di aldeide piruvica, è stato ripetuto il medesimo procedimento che nell'esempio di riferimento 5(1) e (2) per ottenere 2-(3,3-dimetossipropilen-2-il )-5-metossi-lmetossimetilindolo .
IR (netto) cm-1 = 1620, 1580, 1470, 1445 (2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 10(4) e (5):
o N-fenil-l-dimetossimetil-6-metossi-9-metossimetil-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide IR (KBr) cm-1 = 1760, 1700
Esempio di riferimento 24
N-fenil-l-formil-6-metossi-9-metossimetilcarbazol-3 .4-dicarbossimmide
100 mg di N-fenil-l-dimetossimetil-6-metossi-9-metossimetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide sono stati sciolti in 5 mi di tetraidrofurano. Ad essi è stato aggiunto 1 mi di acido cloridrico 2 N raffreddando con ghiaccio. Il miscuglio è stato agitato a 10°C per 10 minuti, al miscuglio risultante sono stati aggiunti 50 mi di cloroformio e 50 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da n-propanolo per ottenere 70 mg (resa: 77%) di N-fenil-l-formil-6-metossi-9-metossimetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
IR (KBr) cm-1 = 1760, 1700, 1670 Esempio di riferimento 25
N-fenil-6-metossi-9-metossimetil-l-vinilcarbazol-3,4-dicarbossimmide
150 mg di N-f enil-l-formil-6-metossi-9-metossimetilcarbazol-3, 4-dicarbossimmide e 220 mg di metiltrifenilfosfonio ioduro sono stati sciolti in Ν,Ν-dimetilformammide. Ad essi sono stati aggiunti 20 mg di idruro di sodio al 60% agitando con raffreddamento da ghiaccio. Il miscuglio risultante è stato agitato alla medesima temperatura per 30 minuti. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 100 mi di etil acetato e 50 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato, lavato con 50 mi di acqua ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: benzene/etil acetato = 50/1 fino a 20/1) per ottenere 130 mg (resa: 87%) di N-fenil-6-metossi-9-metossimetil-l-vinilcarbazol-3 ,4-dicarbossimraide.
IR (KBr) cm-1 = 1760, 1705
Esempio di riferimento 26
(1) l-benzil-2-isopropenil-5-metossiindolo
8,95 g di magnesio sono stati sospesi in 160 mi di etere dietilico anidro. Alla sospensione sono stati aggiunti a gocce 52,3 g di metil ioduro in 1 ora con agitamento sotto trattamento a riflusso. Il miscuglio risultante è stato trattato a ricadere per 1 ora. Ad esso è stata aggiunta a gocce una soluzione di 38 g di l-benzil-2-etossicarbonil-5-metossindolo sciolti in 110 mi di tetraidrofurano anidro in 40 minuti a temperatura ambiente. Il miscuglio risultante è stato trattato a ricadere per 1 ora e poi agitato raffreddando con ghiaccio. Ad esso sono stati aggiunti 400 mi di etil acetato ed al miscuglio risultante sono stati aggiunti a gocce 300 mi di acqua entro 1 minuto agitando a 0°C. Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 7,0 con acido cloridrico diluito. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in 190 mi di cloruro di metilene. Alla soluzione sono stati aggiunti 29,8 g di trietilammina ed al miscuglio risultante sono stati aggiunti a gocce 16,9 g di metansolfonilcloruro in 20 minuti agitando a 0°C. Il miscuglio risultante è stato agitato per 20 minuti a temperatura ambiente. Il miscuglio di reazione è stato lavato con acido cloridrico 1 N, una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanto mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da acetonitrile per ottenere 26,8 g (resa: 79%) di l-benzil-2-isopropenil-5-metossindolo come cristalli giallo chiaro.
IR (KBr) cm-1 = 1610, 1460, 1440, 1400 (2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 10 (4):
o N~fenil-9-benzil-6-metossi-l-metil-l ,2,3,4, tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
IR (KBr) cm-1 = 1770, 1700
( 3) N-fenil-9-benzil-7-bromo-l-bromometil-6-metossi-carbazol-3 ,4-dicarbossinunide
1,35 g di N-fenil-9-benzil-6-metossi-l-metil-1,2,3, 4-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide sono stati sciolti in 40 mi di cloruro di metilene. Ad essi sono stati aggiunti a gocce 1,92 g di bromo entro 30 minuti agitando a 0°C. Il miscuglio risultante è stato agitato a temperatura ambiente per 30 minuti. Il miscuglio di reazione è stato lavato con acqua, una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente:toluene) e ricristallizzato da n-propanolo per ottenere 0,50 g (resa: 28%) di N-fenil-9-benzil-7-bromo-l-bromometil-6-metossi-carbazol-3 ,4dicarbossimmide come cristalli gialli.
IR (KBr) cm-1 = 1760, 1705
(4 ) N-fenil-9-benzil-7-bromo-l-dimetilamminometil-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
450 mg di N-f enil-9-benzil-7-bromo-lbromometil-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide sono stati sciolti in 5 mi di cloruro di metilene. Ad essi sono stati aggiunti 0,5 mi di soluzione dimetilammina-benzene al 20%. Il miscuglio risultante è stato agitato per 1 ora a temperatura ambiente. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 10 mi di metilencloruro . Il miscuglio risultante è stato lavato con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da n-propanolo per ottenere 370 mg (resa: 87%) di N-fenil-9-benzil-7-bromo-ldimetilamminometil-6-metossi-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
IR (KBr) cm'1 = 1760, 1705
{5) N-fenil-7-bromo-1-dimetilamminometi1-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
350 mg di N-f enil-9-benzil-7-bromo-l -dimetilamminometil-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimraide sono stati sospesi in 5 mi di anisolo. Alla sospensione sono stati aggiunti 410 mg di cloruro di alluminio anidro. Il miscuglio risultante è stato agitato per 120 ore a temperatura ambiente. Il solvente è stato allontanto mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 20 mi di una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Il miscuglio risultante è stato agitato per 10 minuti a temperatura ambiente. Il materiale insolubile è stato raccolto mediante filtrazione ed è stato sottoposto ad estrazione con quattro porzioni da 50 mi di cloroformio. L'estratto è stato lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente:cloroformio) per ottenere 250 mg (resa: 85%) di N-fenil-7-bromo-ldimetilamminometil-6-metossicarbazol-3, 4dicarbossiimnide come prodotto amorfo giallo.
IR {KBr) cm"1 = 1760, 1705
Esempio 1
(1 ) N- (2-dimetilamminoetil 1-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide
A 100 mi di toluene sono stati aggiunti 1,12 g di anidride 9-acetilcarbazol-3,4-dicarbossilica ed 1,06 g di Ν,Ν-dimetiletilendiammina. Il miscuglio è stato trattato a ricadere azeotropicamente per 2 ore. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da n-propanolo per ottenere 960 mg (resa:78%) di N-(2-dimetilamminoetil )-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide come aghi giallo chiaro .
Punto di fusione: 198,4-199,5°C
IR (KBr) cm-1 =1750, 1605
(2 ) N- (2-dimetilamminoetil ì-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato
In 10 mi di cloroformio sono stati sciolti 500 mg di N- (2-dimetilamminoetil )-carbazol-3 ,4-dicarbossiramide. Nella soluzione è stato introdotto gas di cloruro di idrogeno raffreddando con ghiaccio finché la soluzione era satura del gas. La soluzione risultante è stata agitata per 10 minuti raffreddando con ghiaccio. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione ed essiccati per ottenere 450 mg di N-(2-dimetilamminoetil )-carbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrato come cristalli gialli.
IR (KBr) cm"1 = 3400, 3130, 1750, 1695 (3) I composti mostrati in tabella 32 e tabella 33 sono stati ottenuti nella medesima maniera che in (1), oppure (1) e (2) sopra.
R1, R3, Y e Z in tabella 32 e R1 in tabella 33 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nei composti rappresentati dalle seguenti formule.
Tabella 32
R1 R2 R3 -Y-Z Punto di fusione!°c 193,2-194 ,2 (nPA) H H H -CH2CH2CH2NMe2
5,7--CH2CH2NMe2
diCl
6- F "
11 229,0-231,0 (nPA)
-CH2CH2CH2NMe2
Tabella ' 32 (continua)
243,0-244,2 (nPA) 6- MeO- ■H H -CH2CH2NMe2
11 212,5-213,5 (nPA) 11
- <°>-
192,2-193,4 (nPA)
H
-CH2CH20
1f /“Λ 224,0-224,9 (nPA) -CH2CH2N^ _^NMe
11 -NMe2
-CH2CH2N (CH2CH2OH)2
241,9-243,0 (nPA) -CH2CH2OH
Tabella 32 '{continua)
6- 02N- H H -CH2CH2NMe2 >260 (AcOEt)
H 1- CI 224,0-224,9 (nPA)
243,9-245,2 (nPA) 6- MeO-
> 260 (nPA)
H 1- MeO-
5- MeO- 1- Me
195,7-196,5 (nPA) 6- MeO- H -CH2CH2NEt2
240,5-241,3 (nPA) H . 2- MeO- -CH2CH2NMe2
Tabella 32 (continua)
235,5-237,1 (nPA) 6- MeO- H 2- MeO- -CH2CH2NMe2
6-11 227,2-228,9 (nPA) 1- MeO-<2>-CH2°-1- 0Me 213,2-214,3 (nPA) H
MeO ~(θ)-
ri 1- <5>- 211,4-213,6 (nPA)
2- Me
243,0-244,6 (nPA) 2- Me 11
11 233,0-234,3 (IPA)
Nota*: La parte superiore mostra proprietà fisiche di una form La parte inferiore'mostra proprietà fisiche di un clori N-Y-Z
Tabella 33
R1 R2 R3 -Y-Z (°C)
218,5-219,3 (nPA) H H H -CH2CH2NMe2
tl >260 (nPA)
5- F 11
257,7-259,6 (nPA) 7- F
>260 (nPA)
5- CI
Tabella 33 ( continua )
> 260 (nPA) 7- CI H H -CH2CH2NMe2
238,5-240,0 (Et 6- F
6- CI
6- 02N-
211,0-211,8 (nP 6- MeO-
255,5-257,2 (nP 7- MeO
Tabella 33 (continua)
> 260 (nPA) 8- F H H -CH2CH2NMe2
5,7- > 260 (nPA) diCl
Nota*: La parte superiore mostra proprità fisiche di una forma La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un clori Esempio 2
I composti mostrati in tabella 34 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio di riferimento 1 (4), 4, 8 (6) oppure 9 (7) ed esempio 1 (1) oppure esempio di riferimento 1 (4), 4, 8 (6) oppure 9 (7) ed esempio 1 (1) e (2).
In tabella 34, R<1 >, R<2 >, R<3>, Y e Z si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
N-Y-Z
Tabella 34
R<1 >R<2 >R<3 >-Y-Z (°r\
Punto di fusione' '
5- CI II H -CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
7- CI
>260 (toluene) 6- CI
240,5-241,4 (nPA) 6- MeO- 1- Me
Tabella 34 ( continua )
238,6-239,7 (nPA 6- McO- !! 2- Me -CH2CH2NMe2
1,2- 241,4-242,2 (nPA diMe
235,2-237,2 (nPA 6- Me II
236,0-237,9 (nPA 7- MeO-
236,0-237,5 (tolu 8- F
221,8-222,6 (nPA 8- MeO-
6,7- 215,1-216,0 (nPA diMeO
Tabella 34 (continua)
6,7- > 260 (nPA)
/ °·- II H -CH2CH2NMe2
N )-*
169,3-169,9 (nPA) II ir (1
156,5-157,2 (nPA) Me 1- Me
157,8-158,5 (nPA)
1,2- 198,7-199,3 (nPA) diMe
® -CH2-
235,0-236,1 (nPA) H
Tabella 34 (continua)
1- 238,7-241,4 (nPA)
C1
H H -CH2CH2NMe2
239,5-240,5 (nPA) 2 Et
2- 229,0-230,4 (IPA)
C1
cl-<3⁄4 >-
1,2- diMe
222,0-222,6 (nPA) 1- Me
Tabella 34 (continua)
242,8-244,0 (EtOH) 7- MeO- H 1- Me -CH2CH2NMe2
Nota La parte superìòres mostra proprietà fisiche di una form La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un clorid Esempio 3
(1 ) N- (2-dimet ilamminoet.ilì-6-metossi- 9-metilcarbazol-3 .4-dicarbossimmide
In 10 ral di Ν,Ν-dimetilformammide sono stati sciolti 380 mg di N- (2-dimetilamminoetil )-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide. Ad essi sono stati aggiunti 45 mg di idruro di sodio al 60%. Il miscuglio è stato agitato a 40°C per 20 minuti e poi raffreddato fino a 20°C. Ad esso sono stati aggiunti 140 mg di dimetilsolfato ed il miscuglio risultante è stato agitato alla medesima temperatura per 2 ore. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 50 mi di etil acetato e 25 mi di acqua per sciogliere il residuo. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzine acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da n-propanolo per ottenere 200 mg (resa: 50%) di N-(2-dimetilamminoetil)-6-metossi-9-metilcarbazol-3, 4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
Punto di fusione: 137,0-138,0°C
IR (KBr) cnT1 = 1755, 1695
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2):
o N-(2-dimetilamminoetil)-6-metossi-9-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato IR (KBr) cm_1 = 1750, 1695
(3) I composti mostrati in tabella 35 sono stati ottenuti nella medesima maniera che in (1) oppure (1) e (2) sopra.
In tabella 35, R2 si riferisce al corrispondente sostituente nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Tabella 35
R2 IR (KBr) cm-1:*
1775, 1690
Et
1755, 1700
Me 1750, 1700
^CH-Me X 1760, 1700
1760, 1700
Ac
1760, 1705
Nota: * : La parte superiore mostra proprietà fisiche di una forma libera.
La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un cloridrato.
Esempio 4
(1) N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossicarbazol-3,4-dicarbossimmide
1,52 g di cloruro di alluminio anidro sono stati sospesi in 30 mi di cloroformio. Ad essi sono stati aggiunti 1,69 mi di etantiolo ed il miscuglio è stato agitato a tempertura ambiente per 10 minuti. Ad esso è stata aggiunta a gocce, entro un minuto, una soluzione di 770 mg di N-(2-dimetilamminoetil )-6-metossicarbazol-3,4-dicarbossimmide sciolti in 100 mi di cloroformio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente durante la notte. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 200 mi di etil acetato e 50 mi di una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 30 minuti. Il materiale insolubile risultante è stato separato mediante filtrazione. Il materiale insolubile separato è stato lavato con 50 mi di etil acetato.
I lavaggi sono stati combinati con il filtrato separato precedentemente. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da n-propanolo per ottenere 0,49 g (resa: 66%) di N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossi-carbazol-3,4-dicarbossimmide come cristalli arancio.
Punto di fusione: >260°C
IR (KBr) cm"1 = 3450, 1750, 1690
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2):
o N- (2-dimetilamminoetil)-6-idrossicarbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrata
IR (KBr) cm-1 = 3120, 1750, 1705
(3) I composti mostrati in tabella 36 e tabella 37 sono stati ottenuti nella medesima maniera che in (1 ) oppure (1) e (2) sopra.
R1, R2, R^, Y e Z in tabella 36 ed R^ in tabella 37 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nei composti rappresentati dalle seguenti formule.
N-Y-Z
Tabella 3-6 -
R1 R2 R3 -Y-Z Punto di fusione!°C)
199,3-200,0 (nPA) 6- HO- H H -CH2CH2NEt2
>260 (nPA)
7- HO- -CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
8- HO-
6- HO- Ac
Tabella 36 ( continua )
σ\
221,1-222,4 (nPA 5 Me H -CH2CH2NMe2
11 Et
i-Pr
>260 ( nPA) - H 1- Me
>260 (nPA) 2- Me
>260 (nPA) 7- 110- 1- Me
Tabella 36 " (continua)
6- HO- H H -NMe2
>260 (nPA) 0
>260 (nPA) -CH2CH2N</ >^NMe
>260 (nPA) -CH2CH2NMe2
iMe
>260 (nPA)
1- CI
Tabella 36 (continua )
221,8-224,6 (nPA) 6- HO- H H -CH2CH2N (CH2CH2OH)2
256-260 (nPA) 2- HO- -CH2CH2NMe2
II
> 260 {nPA)
1- HO-
178,9-180,7 (nPA) 6- HO-- <o>-*1 > 260 (nPA)
6- HO- 1- MeO-
Nota:>ita: La parte superiore mostra proprietà fisiche di una forma La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un clorid *1: In luogo del cloruro di alluminio è stato impiegato un co dietilico.
NCH_CH_NMe
Tabella 37
R<1 >Punto di fusion^°<c>^* IR (KBr) cm <1>:* > 260 (nPA) 3260, 1755, 1685 6- HO-3300, 1750, 1685
> 260(nPA) 3300, 1755, 1685 7- HO-3300, 1755, 1685
Nota: * : La parte superiore mostra proprietà fisiche di una forma libera
La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un cloridrato.
Esempio 5
N-<2-dimetilamminoetil 3⁄4-6-carbossicarbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrato
A 15 mi di toluene sono stati aggiunti 110 mg di anidride bis (anidride 9-acetilcarbazol-3,4,6-tricarbossilica ) e 130 mg di N,N-dimetiletilendiammina . Il miscuglio è stato trattato a ricadere azeotropicamente per 2 ore poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Il materiale insolubile risultante è stato raccolto mediante filtrazione ed essiccato per ottenere 0,15 g di cristalli gialli. Ai cristalli sono stati aggiunti 3,0 mi di acido cloridrico 3 N e 3,0 mi di diossano. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 2 ore e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Il precipitato risultante è stato raccolto mediante filtrazione, lavato con 3 mi di acqua ed essiccato per ottenere 90 mg di N-(2-dimetilamminoetil )-6-carbossicarbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrato come cristalli gialli.
Punto di fusione: >260°C
IR (KBr) cm"1 = 3400, 3120, 1750, 1700
Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera:
o N-(2-dimetilamminoetil )-6-carbossicarbazol-2,3-dicarbossimmide cloridrato
Punto di fusione: >260°C
IR (KBr ) cm"1 = 3320, 1760, 1705
Esempio 6
(1 ) N- (2-dimetilamminoetil ì-6-cloro- 9-metilcarbazol-3 .4-dicarbossimmide
400 mg di N-(2-dimetilamminoetil )-6-clorocarbazol-3, 4-dicarbossimmide, 50 mg di idruro di sodio al 60% e 150 mg di dimetilsolfato sono stati sottoposti alla medesima reazione che nell'esempio 3 (1) per ottenere 250 mg (resa: 60%) di N-(2-dimetilamminoetil )-6-cloro-9-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
Punto di fusione: 215,0-215,8°C (nPA)
IR (KBr) crn-1 = 1750, 1685
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2):
o N-(2-dimetilamminoetil )-6-cloro-9-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato IR (KBr) cm"1 = 1760, 1700
Esempio 7
(1) N-(2-dimetilamminoetil ^-6 ,7-diidrossicarbazol-3 .4-dicarbossimmide
Un miscuglio di 210 mg di N- (2dimetilamminoetil )-6,7-dimetossicarbazol-3,4-dicarbossimmide ed 1,66 g di cloridrato di piridina è stato sigillato in un tubo ed agitato a 200-210°C per 2 ore. Poi sono stati aggiunti al miscuglio di reazione 150 mi di acqua e 100 mi di etil acetato per sciogliere il miscuglio. La soluzione è stata regolata a pH 8,5 con carbonato di potassio. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su carbonato di potassio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 20 mi di etere dietilico ed il miscuglio è stato agitato per 10 minuti. Il materiale insolubile risultante è stato raccolto mediante filtrazione e ricristallizzato da npropanolo per ottenere 58 mg (resa: 31%) di N-(2-dimetilamminoetil )-6,7-diidrossicarbazol-3,4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
Punto di fusione: >260°C
IR (KBr) era-1 = 3100, 1740, 1675
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2):
o N-(2-dimetilamminoetil )-6,7-diidrossicarbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrato
IR (KBr) cm"1 = 3180, 1750, 1700
Esempio 8
N-f2-trimetilammonioetiH -6-clorocarbazol-3,4-dicarbossimmide iodure
In 10 mi di Ν,Ν-dimetilformammide sono stati sciolti 200 mg di N- (2-dimetilamminoetil )-6-clorocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide . Ad essi sono stati aggiunti 830 mg di metil ioduro. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati con etil acetato ed essiccati per ottenere 220 mg (resa: 78%) di N-(2-trimetilammonioetil )-6-clorocarbazol-3,4-dicarbossimmide ioduro come cristalli gialli.
Punto di fusione: >260°C
IR (KBr) cm-1 = 3150, 1760, 1705
Esempio 9
(1 ) N- (2-dimetilamminoetilì-6-amminocarbazol-3,4-dicarbossimmide
In 30 mi di metanolo sono stati sciolti 60 mg di N-(2-dimetilamminoetil )-6-nitrocarbazol-3 ,4 dicarbossimmide. Ad essi sono stati aggiunti 30 mg di 5% palladio-carbone. Il miscuglio è stato sottoposto a riduzione catalitica in atmosfera di idrogeno a temperatura ambiente a pressione atmosferica per 5 ore. Ad esso è stata aggiunta Celite ed il miscuglio risultante è stato filtrato. Il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con etere dietilico ed il miscuglio è stato agitato per 10 minuti. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione ed essiccati per ottenere 30 mg (resa: 55%) di N-(2-dimetilamminoetil )-6-amminocarbazol-3,4-dicarbossimmide come cristalli arancio.
Punto di fusione: 216,7-217,9°C
IR (KBr) cm-1 = 3460, 3360, 1745, 1680
(2) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2), oppure (1) sopra ed esempio 1 (2):
o N- (2-dimetilamminoetil)-6-amminocarbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrato
IR (KBr) cm"1 = 3170, 1750, 1700
o N- (2-dimetilamminoetil)-6-amminocarbazol-2,3-dicarbossimmide cloridrato
IR (KBr) cm"1 = 1760, 1690
Esempio 10
(1 ) N- (2-bromoetil )-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
In 4,5 mi di Ν,Ν-dimetilformammide sono stati sciolti 450 mg di N-(2-idrossietil )-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide. Ad essi sono stati aggiunti 1,0 g di tetrabromuro di carbonio ed 840 mg di trifenilfosfina. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 50 mi di acqua e 50 mi di etil acetato. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. Il materiale insolubile risultante è stato separato mediante filtrazione. Lo strato organico è stato separato dal filtrato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da n-propanolo per ottenere 230 mg (resa: 42%) di N- (2-bromoetil )-6 metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come cristalli gialli .
Punto di fusione: 221,3-223,7°C
IR (KBr) cm-1 = 3360, 1750, 1685
(2) N-(2-piridinioetil )-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide ioduro
In 1,5 mi di piridina sono stati sciolti 30 mg di N- (2-bromoetil )-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide . La soluzione è stata trattata a ricadere per 1 ora e poi raffreddata fino a temperatura ambiente. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati con etere dietilico ed essiccati per ottenere 30 mg (resa: 82%) di N-(2-piridinioetil )-6-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come cristalli gialli .
Punto di fusione: >260°C
IR (KBr) cm_1 = 1750, 1700
Esempio 11
(1 ) N-(2-dimetilamminoetil 1-5 ,6,7,8-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide ed N-(2-dimetilamminoetil 1-5,6,7,8-tetraidrocarbazol-2.3-dicarbossimmide
11,3 mi di acido cloridrico concentrato e 12 mi di acqua sono stati aggiunti a 7,90 g di N-(2-dimetilamminoetil )-4-amminoftalimmide. Il miscuglio è stato raffreddato fino a 0°C. Ad esso è stata aggiunta a gocce una soluzione di 2,34 g di nitrito di sodio sciolti in 5 mi di acqua, entro 15 minuti, agitando. Il miscuglio è stato aggiunto ad un miscuglio di 21,3 g di solfito di sodio, 50 mi di acqua e 20 g di ghiaccio, in una sola porzione. Il miscuglio risultante è stato riscaldato fino a 60°C, agitato alla medesima temperatura per 15 minuti, raffreddato fino a temperatura ambiente e regolato a pH 1,5 con acido cloridrico 6 N. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 50 mi di acido acetico ed il miscuglio è stato concentrato fino a secco sotto pressione ridotta. Questo procedimento è stato effettuato ancora due volte per eliminare acqua. Al residuo sono stati aggiunti 130 mi di acido e acetico e 6,64 g di cicloesanone ed il miscuglio è stato trattato a ricadere per 2 ore. Mentre il miscuglio era molto caldo, il materiale insolubile risultante è stato separato mediante filtrazione. Il filtrato è stato concentrato fino a secco sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 200 mi di etil acetato e 200 mi di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,5 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/metanolo = 1/0 fino a 10/1) per ottenere due frazioni. La prima frazione ottenuta è stata concentrata fino a secco sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da toluene per ottenere 180 mg (resa: 1,7%) di N-( 2-dimetilamminoetil)-5,6,7,8-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come aghi gialli. La frazione ottenuta per ultimo è stata concentrata fino a secco sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da toluene per ottenere 1,60 g (resa: 15%) di N-(2-dimetilamminoetil )-5,6,7,8-tetraidrocarbazol-2,3-dicarbossimmide come aghi giallo chiaro,
o N- (2-dimetilamminoetil)-5,6,7,8-tetraidrocarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
IR (KBr) cm'1 = 1750, 1695
o N-(2-dimetilamminoetil) -5,6,7,8-tetraidrocarbazol-2 ,3-dicarbossimmide
IR (KBr) cm-1 = 1750, 1685
(2) N- (2-dimetilamminoetil )-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide
3,6 g di etere difenilico e 70 mg di 10% palladio-carbone sono stati aggiunti a 180 mg di N-(2-dimetilamminoetil )-5,6,7,8-tetraidrocarbazol3/4-dicarbossiminide. Il miscuglio è stato trattato a ricadere in una corrente di azoto per 15 minuti e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. Ad esso sono stati aggiunti 40 mi di cloroformio. Il materiale insolubile risultante è stato separato mediante filtrazione. Il filtrato è stato mescolato con 25 mi di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 1,0 con acido cloridrico 6 N. Lo strato acquoso è stato separato, lavato con 10 mi di cloroformio e mescolato con 20 mi di cloroformio. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,5 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da etanolo per ottenere 100 mg (resa: 56%) di N-(2-dimetilamminoetil )-carbazol-3,4-dicarbossimmide come aghi gialli. Le proprietà fisiche di questo composto erano identiche alle proprietà fisiche (punto di fusione, IR) del composto ottenuto nell'esempio 1 (1).
Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera:
o N-(2-dimetilanuninoetil)-carbazol-2,3-dicarbossimmide
Le proprietà fisiche di questo composto erano identiche alle proprietà fisiche (punto di fusione, IR) del composto ottenuto nell'esempio 1 (3).
Esempio 12
(1 ) N-(2-dimetilamminoetil )-6-metossi-l-propilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
1,0 mi di Ν,Ν-dimetiletilendiammina è stato aggiunto a 300 mg di N-(4-metilfenil)-6-metossi-9-metossimetil-l-propilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 30 minuti e poi concentrato fino a secco sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 15 mi di metanolo ed 1,5 mi di acido cloridrico concentrato. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 30 minuti. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 50 mi di etil acetato e 20 mi di una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio per sciogliere il residuo. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da n-propanolo per ottenere 180 mg (resa: 67%) di N-(2-dimetilamminoetil)-6-metossi-l-propilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come aghi gialli.
Punto di fusione: 207,0-208,3°C
IR (KBr) cm"1 = 1750, 1700
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2):
o N- (2-dimetilamminoetil)-6-metossi-lpropilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato IR (KBr) cm*1 = 3180, 1750, 1700
(3) I composti mostrati in tabella 38 sono stati ottenuti nella medesima maniera che in (1) e (2) sopra .
In tabella 38, R1, R^, Y e Z si riferiscono si rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Ν-Υ-Ζ
Tabella 38
Ri R3 Punto di fusione *
-Y-Z (°C)
-6- MeO- 1- Et -CH2CH2NEt2
--11 -CH2CH2NMe2
-221,8-223,0 (nP ir 1- Me -CH2CH2NEt2
--ri -CH2CH2NPr2
>260 Tabella 38 (continua)
6- MeO- 1- Me -CH2CH2N(i-Pr)2
->260 (nPA) -CH2CH2NHMe
-CH2CH2NHEt
>260 >260 (AcOEt ) -CH2CH2NHAc
192,6-195,6 (MeO -CH2CH2NH (i-Pr)
222,8-224,3 (nP 1- i-Pr -CH2CH2NMe2
139,2-140,5 (MeO -CH2CH2NEt2
continua Tabella " 38 (continua)
-6- MeO- 1- Bu -CH2CH2NMe2
-168,9-169,5 (nP -CH2CH2NEt2
-229,0-230,8 (nP ir - > - -CH2CH2NMe2
146,8-147,9 (nP 1» -CH2CH2NEt2
O1 216,7-218,3 (nP -CH2CH2NMe2
-
11 11
-CH2CH2NEt2
-- o 205,6-206,9 (nP -CH2CH2NMe2
-continu Tabella 38 (continua)
-6- MeO-- D - -CH2CH2NEt2
206,5-207,4 (nPA 1- O - -CH2CH2NMe2
-204,0-205,1 (nPA ri ir -CH2CH2NEt2
-186,9-187,3 (nPA —CH2CH2NMe2
-117,3-119,0 (*1) -CH2CH2NEt2
177,0-178,4 (nPA 1- X- -CH2CH2NMe2
Me — ^ -ir -CH2CH2NHEt
- continu
1ί
<i—
Tabella 38 (continua)
-6- MeO- 1- t-Bu -CH2CH2NMe2
-197f3-198,3 (nP 1- MeOH2“ ri
233,0-235,7 (nP 11 1- F3C--193,4-196,0 (*2
- -<Q£ 11
-234,5-237,2 (nP 11 1- Me -CH2CH2NHCH2CH2OH
-6- MeO- 200,0-202,0 (nP 8- Me 1 H -CH2CH2NMe2
Nota: *1: Solvente di ricristallizzazione = Et20-n-esano *2: Solvente di ricristallizzazione = AcOEt-n-esano *3: La parte superiore mostra proprietà fisiche di una f La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un cl Esempio 13
(1 ) N- f2-etilmetilamminoetil )-6-metos si-1-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
0,3 mi di formalina al 37% e 3 mi di acido formico sono stati aggiunti a 140 mg di N-(2-etilamminoetil )-6-metossi-l-metilcarbazol-3,4-dicarbossimmide . Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 1 ora. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 20 mi di etil acetato e 10 mi di una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente:cloroformio/metanolo = 50/1 fino a 10/1) per ottenere 50 mg (resa: 34%) di N-(2-etilmetilamminoetil )-6-metossi-l-metilcarbazol-3,4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
IR (KBr) cm'1 = 1750, 1690
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esèmpio 1 (2).
o N- (2-etilmetilamminoetil)-6-raetossi-lmetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato Esempio 14
N-(2-anmiinoetil)-6-metossi-l-nietilcarbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrato
20 mi di etanolo e 10 mi di acido cloridrico concentrato sono stati aggiunti a 150 mg di N-(2-acetilamminoetil )-6-metossi-l-metilcarbazol-3,4-dicarbossiimnide. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 15 ore e poi raffreddato fino a temperatura ambiente. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati con etanolo ed essiccati per ottenere 100 mg (resa: 68%) di N-(2-amminoetil)-6-metossi-l-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato come cristalli gialli.
Punto di fusione: >260°C
IR (KBr) cm-1 = 3200, 1745, 1680
Esempio 15
I composti mostrati in tabella 39 e tabella 40 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 1 (1) e 1 (2).
R1, R^, Y e Z in tabella 39 ed R^ ed R^ in tabella 40 si riferiscono ai rispettivi sostituenti nei composti rappresentati dalle seguenti formule.
N-Y-Z
Tabella 39
* RI R3 -Y-Z Punto di^^ jSione
>260 (EtOH) 6- MeO- 1- MeO- -CH2CH2NMe2
187,0-188,8 (EtO 6- PhCH20- -CH2CH2NEt2
-239,7-244,2 (EtO 1- MeS- -CH2CH2NMe2
>260 (EtOH) 6- MeO- 1- PhO-
- continua Tabella 39 (continua )
211,0-212,2 (EtO 6- PhCH20- 1 EtO- -CH2CH2NMe2
Nota: * La parte superiore mostra proprietà fisiche di una fo La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un cl O
N-CH2CH2NMe2
Tabella 40
Melting point *
Ri R3 (°C) IR (KB
229,1-231,0 (nPA) 1750, 1 H 1- Me
3180, 1
>260 (EtOH) 3320, 1 11 1,4- diMe
3130, 1 >260 (EtOH) 3350, 1 6- MeO-3150, 1
Nota: *: La parte superiore mostra proprietà fisiche di una f La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un cl Esempio 16
(1) I composti mostrati in tabella 41 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 4 (1) e (2).
In tabella 41, R<1 >, , Y e Z si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
Tabella - 41
* Ri R3 -Y-Z Punto di^oi^sione
>260 {nPA) 6- HO- 1- Et -CH2CH2NMe2
-
-ir 1- Me -CH2CH2NEt2
-219,0-220,4 (nP ir -CH2CH2NMe2
-211,7-215,0 (nP -CH2CH2NEt 2
-
- continua
u
<1>
H<■>
<1>
H
Tabella 41 (continua)
259,9-261,2 (nPA 6- HO- -CH2CH2NMe2
- [>
229,0-231,0 (nPA -CH2CH2NEt2
-
- o - 244,7-247,2 (nPA -CH2CH2NMe2
---CH2CH2NEt2
-258,0-260,0 (nPA - o -CH2CH2NMe2
213,5-215,2 (nPA -CH2CH2NEt2
Me >260 (nPA) -CH2CH2NMe2
1_
continu Tabella 41 (continua)
Me 198,8-200,2 (Et2 6- HO- -CH2CH2NEt2
- [> -253,0-256,0 (nPA -CH2CH2NMe2
Me — ^ -223,0-225,0 (nPA -CH2CH2NHEt
-1- F3C- -CH2CH2NMe2
>260 1- HO-
>260 (EtOH) 1- MeS-
>260 (EtOH) 1- PhO-
- continu Tabella*.41 (continua)
>260 (nPA) 6- HO- ì- -CH2CH2NMe2
_ - Me 227,8-231,0 (nP 1- Me -CH2CH2N^
^ Et
-CH2CH2NHCH2CH2OH
Nota: *: La parte superiore mostra proprietà fisiche di una f La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un cl (2) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 4 (1) e (2).
o N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossi-l,4-dimetilcarbazol-2 ,3-dicarbossimmide
Punto di fusione: >260°C (nPA)
IR (KBr) cm"1 = 3360, 1730, 1670
o N- (2-dimetilamminoetil)-6-idrossi-l,4-dimetilcarbazol-2 ,3-dicarbossimmide cloridrato
IR (KBr) cm"1 = 3200, 1740, 1685
Esempio 17
(1 ) N- (2-dietilamminoetil)-6-idrossi-l-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
1,8 mi di etantiolo e 0,47 mi di complesso trifluoruro di boro/etere dietilico sono stati aggiunti a 180 mg di N-(2-dietilamminoetil )-6-benzilossi-l-metossi-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide . Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente durante la notte. Ad esso sono stati aggiunti 100 mi di etil acetato e 50 mi di una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. Lo strato organico è stato separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/metanolo = 40/1 fino a 10/1) seguita da ricristallizzazione da etanolo per ottenere 26 mg (resa: 18%) di N-(2-dietilamminoetil )-6-idrossi-l-metossicarbazol-3,4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
Punto di fusione: 226,1-227,5°C
IR {KBr) cm-1 = 3360, 1740, 1680
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2).
o N- (2-dietilamminoetil)-6-idrossi-l-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato
IR (KBr) cm"1 = 3150, 1750, 1700
Esempio 18
(1 ) N-(2-dimetilamminoetil l-l-etossi-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
In 10 mi di acido acetico sono stati sciolti 31 mg di N- {2-dimetilamminoetil)-6-benzilossi-letossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide . Ad essi sono stati aggiunti 30 mg di 5% palladio-carbone. Il miscuglio è stato sottoposto a riduzione catalitica in atmosfera di idrogeno a temperatura ambiente a pressione atmosferica. Il materiale insolubile risultante è stato separato mediante filtrazione. Il filtrato è stato sottoposto a distillazione sotto pressione ridotta per eliminare il solvente. Il residuo è stato mescolato con 50 mi di etil acetato e 50 mi di una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su carbonato di potassio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da etanolo per ottenere 20 rag (resa: 80%) di N-{2-dimetilamrainoetil)-l-etossi-6-idrossicarbazol-3,4-dicarbossimraide come cristalli arancio.
Punto di fusione: 259,8-261,3°C
IR (KBr) cm"1 = 3450, 1745, 1680
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2).
o N- (2-dimetilamminoetil)-l-etossi-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato
IR (KBr) cm-1 = 3450, 3220, 1750, 1695 Esempio 19
(1 ) N- (2-dimetilamminoetil )-6-idrossi-lmetossimetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
520 mg di idruro di sodio al 60% sono stati sospesi in 10 mi di Ν,Ν-dimetilformammide. Ad essi è stata aggiunta a gocce una soluzione di 0,87 mi di etantiolo sciolti in 5 mi di N,N-dimetilf ormammide , entro 5 minuti agitando a temperatura ambiente. Poi ad essi sono stati aggiunti 90 mg di N-(2-dimeti lamininoet il )-6-metossi-l-metossimetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide . Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente durante la notte. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 50 mi di etil acetato e 20 mi di acqua. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio /metano lo - 40/1 fino a 20/1) seguita da ricristallizzazione da npropanolo per ottenere 30 mg (resa: 35%) di N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossi-lmetossimetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide come cristalli gialli.
Punto di fusione: 234,7-236,7°C
IR (KBr) era<"1 >=1755, 1700
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2).
o N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossi-lmetossimetil-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato
IR (KBr) cm"1 = 3130, 1750, 1700
Esempio 20
(1 ) N-f2-die tilamininoetil)-1-e ti1-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimniide
4,0 mi di una soluzione acquosa al 47% di bromidrato sono stati aggiunti ad 80 mg di N-(2-dietilamminoetil )-l-etil-6-metossicarbazol-3,4-dicarbossimmide. Il miscuglio è stato trattato a ricadere per 40 minuti. Ad esso sono stati aggiunti 30 mi di acqua. Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 9 con carbonato di potassio ed estratto con 50 mi di etil acetato. L'estratto è stato lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da alcool isopropilico per ottenere 35 mg (resa: 45%) di N-(2-dietilamminoetil)-l-etil-6-idrossicarbazol-3,4-dicarbossiramide come cristalli gialli..
Punto di fusione: 187,5-189,Q°C
IR (KBr) cm-1 = 3310, 1750, 1685
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2).
o N- (2-dietilamminoetil)-l-etil-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato IR (KBr) cm-1 = 3250, 1750, 1700
(3) Il composto mostrato in tabella 42 è stato ottenuto nella medesima maniera che in (1) e (2) sopra .
In tabella 42, R1, R^, Y e Z si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
N-Y-Z
Tabella 42
Ri R3 Purvfeo di fusione -Y-Z (°C)
-6- HO- 1- Me -CH2CH2NPr2
--tf -CH2CH2N(i-Pr)2
->260 {nPA) 11 -CH2CH2NHMe
->260 {nPA) -CH2CH2NHEt
Tabella 42 .(-continua)
>260 (IPA) 6- HO- 1- Me -CH2CH2NH2
>260 (nPA) 1- Pr -CH2CH2NMe2
-250,4-252,3 (nP 1- Bu
-220,9-222,3 (nP -CH2CH2NEt2
-244,0-246,5 (nP - o - -CH2CH2NMe2
205,8-207,7 11 (CHC13-Et20)
-CH2CH2NEt2
1- t-Bu -CH2CH2NMe2
-continua Tabella 42 (continua)
6- H0- >260 8- Me H -CH2CH2NMe2
->260 (MeOH) 6- HO- 1- Me -CH2CH2NH( i-Pr)
-
Nota: *:La parte superiore móstra proprietà fisiche di una forma l La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un cloridra Esempio 21
N-f2-dimetilamminoetil ì-6-(1-pjperidilcarbonilossi )-carbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrato
In 8 mi di piridina sono stati sciolti 200 mg
di N- (2-dimetilamminoetil)-6-idrossicarbazol-3,4-dicarbossiramide. Ad essi sono stati aggiunti 460 mg
di 1-piperidilcarbonil cloruro. Il miscuglio è
stato agitato a temperatura ambiente durante la notte. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è
stato mescolato con 10 mi di alcool isopropilico.
Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente
per 10 minuti. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione ed essiccati per ottenere 180 mg (resa: 62%) di N-(2-dimetilamminoetil )-6-(1-piperidilcarbonilossi )carbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrato come cristalli gialli.
IR (KBr) cm"1 = 1750, 1700
I composti mostrati in tabella 43 sono stati ottenuti nella medesima maniera.
1 *3
In tabella 43, R ed RJ si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
N-CH2CH2NMe2
. cloridrato
Tabella 43
Ri R3 IR (KBr)
6- ^ N-COO- 1- Me 1745, 1700 6- C - 00- H 1755, 1700
1- Me 1750, 1705, 1 6- AcO- H 1760, 1745, 1
1- Me 1745, 1690
6- C J ~C J -c∞ - 1760, 1705
1,2- diMe 1745, 1685 6- N^C ^- COO- 1- Me 1745, 1690 Esempio 22
(1 ) 2-(2-dimetilamminoetil )-5-metil-lH-benzofuroT3 ,2-e1isoindol-1.3f2H\-dione
A 50 mi di toluene sono stati aggiunti 140 mg di anidride 4-raetildibenzofuran-l,2-dicarbossilica e 270 mg di Ν,Ν-dimetiletilendiammina. Il miscuglio è stato trattato a ricadere azeotropicamente per 2 ore. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da etanolo per ottenere 160 mg (resa: 89%) di 2-(2-dimetilamminetil)-5-metillH-benzofuro[ 3,2-e]isoindol-1,3(2H)-dione come aghi giallo chiaro.
Punto di fusione: 134,4-135,3°C
IR (KBr) cm_1 = 1760, 1700
(2 ) 2-(2-dimetilamminoetil 1-5-metil-lH-benzofuror3.2-e1isoindol-l,3(2H)-dione cloridrato In 10 mi di cloroformio sono stati sciolti 150 mg di 2-(2-dimetilamminoetil )-5-metil-lH-benzof uro[3 ,4-e]-isoindol-1 ,3(2H )-dione. Nella soluzione è stato introdotto gas di cloruro di idrogeno raffreddando con ghiaccio finché la soluzione era saturata di gas. La soluzione risultante è stata agitata per 10 minuti raffreddando con ghiaccio. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione ed essiccati per ottenere 140 mg (resa: 84%) di 2-(2-dimetilamminoetil)-5-metil-lH-benzofuro[ 3,2-e]isoindol-l,3(2H)-dione cloridrato come cristalli giallo chiaro.
IR (KBr) cm_1 = 1755, 1695
I composti mostrati in tabella 44 sono stati ottenuti nella medesima maniera che in (1) e (2) sopra .
In tabella 44, R1, R3, G, Y e Z si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
N-Y-Z
Tabella 44
Punto di fusione Ri R3 G -Y-Z (°C)
-H H -0- -CH2CH2NMe2
-
152.5-154.7 (nP
-S-
-
151.8-157.5 (nP Me
187.7-189.3 (IP MeO-Tabella 44 (continua )
144.1-148.1 (IP MeO- Me -s- -CH2CH2NEt2
214.5-218.2 (nP H -S02- “CH2CH2NMe2
-
Nota: *:La parte superiore mostra proprietà fisiche di una forma libe La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un cloridrato Esempio 23
(1) 2- (2-dimetiianuninoet.il1-9-idrossi-5-metil-lH-Γ1Ibenzotienof 3,2-elisoindol-l,3f2H1-dione
690 rag di cloruro di alluminio anidro sono stati sospesi in 100 mi di cloruro di metilene. Alla sospensione sono stati aggiunti 1,1 mi di etantiolo a temperatura ambiente ed il miscuglio è stato agitato alla medesima temperatura per 30 minuti. Ad esso è stata aggiunta a gocce, entro 1 minuto, una soluzione di 380 mg di 2-(2-dimetilamminoetil )-9-metossi-5-metil-lH~[1]benzotieno[3,2-e ]isoindol-1 ,3(2H)-dione sciolti in 100 mi di cloruro di metilene. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente durante la notte. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 100 mi di etil acetato e 50 mi di una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio, il miscuglio è stato agitato per 30 minuti. Il materiale insolubile risultante è stato separato mediante filtrazione. Il materiale insolubile separato è stato lavato con 50 mi di etil acetato, il filtrato ed i lavaggi sono stati riuniti. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ricristallizzato da n-propanolo per ottenere 340 mg (resa: 93%) di 2-(2-dimetilamminoetil)-9-idrossi-5-metil-ΙΗ- ]1]benzotieno[3,2-e]isoindo1-1,3(2H)-dione come cristalli gialli.
Punto di fusione: 249,0-254,2°C
IR (KBr) cnT1 = 1760, 1690
Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera.
o 2- l 2-dietilamminoetil1-9-idrossi-5-metil-lH-Γ1Ibenzotienof3,2-elisoindol-l,3f2H1-dione Punto di fusione: 209,5-211,4°C (nPA)
IR (KBr) cm-1 = 1760, 1700
(2 ) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 22 (2) o 2- ( 2-dimetilamminoetil1-9-idrossi-5-metil-lH-Γ1Ibenzotienof3.2-elisoindol-l,3 ( 2H)-dione cloridrato
IR (KBr) cm"1 = 1760, 1700
o 2-(2-dietilamminoetil )-9-idrossi-5-metil-lH-Γ1Ibenzotienof3,2-elisoindol-l,3(2Hl-dione cloridrato
IR (KBr) cm-1 = 1760, 1705
Esempio 24
{1 ) N 2-dimetilananinoetil 1-l-metil-6-metilamminocarbonilossi-9-metilamminocarbonilcarbazol-3 .4-dicarbossimmide
A 4 mi di piridina sono stati aggiunti 180 mg di N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossi-l -metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide , 150 mg di metilisocianato e 100 mg di diacetato di stagno dibutile. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente durante la notte. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 5 mi di etere dietilico. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. Il materiale insolubile risultante è stato raccolto mediante filtrazione e purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/metanolo = 40/1 fino a 30/1) per ottenere 80 mg (resa: 33%) di N-(2-dimet ilamminoe ti1)- 1-meti1-6-me tilamminocarbonilos si-9■ metilamminocarbonilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
come cristalli giallo chiaro.
IR (KBr) cm 3330, 1750, 1700
(2) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 1 (2).
o N- (2-dimetilamminoetil)-l-metil-6-metilamminocarbonilossi-9-metilamminocarbonilcarbazol-3 ,4-dicarbossiimnide cloridrato
Esempio 25
I composti mostrati in tabella 45 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 12 (1) e (2).
In tabella 45, R^, R^, Y e Z si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula.
N-Y-Z
Tabella 45
RI R3 -Y-Z Punto di^|^|ione
>260 6- MeO- 1- Me- -CH2CH2^_ ^0
->260 -CH2CH2OH
-151.0-152.5 1- H2C=CH ("CH2~r0 -CH2CH2NMe2
->260 Tabella 45 (continua )
6- MeO- x- O - -CH2CH2NMe2
0 -6- MeO- 203.5-205.5 7- Br 1- Me2NCH2--233.4-236.9 6- MeO- 1- CH2=CH--1 HC- 242.0-243.8 1_ Il
0 -
Nota: *: La parte superiore mostraiproprietà fisiche di una forma lib La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un cloridrato Esempio 26
I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 1 (1) e (2): o N-[ (2-dietilammino)etil]-6-metossi-l-fenossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
IR (KBr) cm-1: 1755, 1695
o N-[ (2-dimetilammino)etil]-6-benzilossi-l-(4-metossi-fenilossi )carbazol-3,4-dicarbossimmide Punto di fusione: 216,2-217,9°C
IR (KBr) cm-1 = 1755, 1700
Esempio 27
I composti mostrati in tabella 46 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 4 (1) e (2).
In tabella 46, R1, R^, Y e Z si riferiscono ai rispettivi sostituenti nel composto rappresentato dalla seguente formula:
Tabella
Punto di fusione * Ri R3 -Y-Z (°C)
>260 - HO- 1- Me -CH2CH2^ )O
->260 -CHCH I^_ ^NMe
-201.0-202.7 -CHCHN(CHCHOH) 2
>260 1- HO-@ -O- -CH CHNMe
-Ì_:_ a
Tabella46 (continua)
6- HO- (o}-0- 216.2-217.9
-CH2CH2NEt2
-2- «o)- >260
-CH2CH2NMe2
-
i- F -0l· -Nota; *: La parte superiore mostra proprietà fisiche di una forma li La parte inferiore mostra proprietà fisiche di un clori'drat Esempio 28
I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 18 (1) e (2):
o N- [(2-dime tilaminino )etil ]-6-idrossi -1- (4-metossi-f enilossi )carbazol-3 ,4-dicarbossimmide Punto di fusione: >260°C
IR (KBr ) era"1: 3430, 1750, 1685
o N-[ (2-dimetilammino)etil]-6-idrossi-l-{4-metossi-f enilossi )carbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato
IR (KBr)'cm-1: 1755, 1700
Esempio 29
II composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 8:
o N-[2- (trimetilammonio)etil] -6-idrossi-lmetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide ioduro Punto di fusione: >260°C
IR (KBr) era-1 = 3460, 3230, 1750, 1695 Esempio 30
(1) Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera che nell'esempio 10 (1):
o N-( 2-bromoetil )-6-metossi-l-metilcarbazol-3,4-dicarbossimmide
Punto di fusione: 246,9-249,3°C
IR (KBr) cm-1 = 3350, 1750, 1680
(2) I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 10 (2) : o N- (2-piridinioetil)-6-metossi-lmetilcarbazol-3, 4-dicarbossimmide bromuro Punto di fusione: >260°C
IR (KBr) cm-1 1750, 1700
o N-[2-bis (2-idrossietil)amminoetil]-6-metossil-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
Punto di fusione: 196,0-199,0°C
IR (KBr) cm-1 = 1740, 1685
o N- [2-(4-metilpiperazinil)etil]-6-metossi-lmetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide
Punto di fusione: >260°C
IR (KBr) cm-1 = 1745, 1685
Esempio di preparazione 1
1 g di N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n.
23) è stato sciolto in 500 mi di una soluzione acquosa al 5% di mannitolo. La soluzione risultante è stata sottoposta a filtrazione sterile impiegando un filtro da 0,22 μπι. Il filtrato è stato introdotto in una fiala. La fiala è stata sottoposta a liofilizzazione secondo un metodo convenzionale per ottenere una fiala per iniezione.
Le fiale per iniezione per i seguenti composti sono state ottenute nella medesima maniera che sopra:
o N- (2-dimetilamminoetil)-6-idrossi-l-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 24)
o N- (2-dietilamminoetil)-6-idrossi-l-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 42)
o N- (2-dimetilamminoetil)-l-ciclopropil-6-idrossi carbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 49)
o N- (2-dimetilamminoetil)-l-ciclobutil-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 59)
o N- (2-dietilamminoetil)-6-idrossi-l-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 70)
Esempio di preparazione 2
Sono stati mescolati 5 g di N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossicarbazol-3,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 23), 57,4 g di lattosio, 25 g di amido di granoturco e 20 g di cellulosa cristallina. Ad essi è stata aggiunta una soluzione di 2 g di idrossipropil cellulosa sciolti in 18 mi di acqua. Il miscuglio è stato impastato. Il prodotto impastato è stato sottoposto a processo di granulazione per ottenere una polvere, essiccato, mescolato con 0,6 g di stearato di magnesio e formulato in compresse (110 mg/compressa) .
I composti che seguono sono stati formulati in rispettive compresse nella medesima maniera che sopra :
o N- (2-dimetilamminoetil)-6-idrossi-l-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 24)
o N-{ 2-dietilamminoetil)-6-idrossi-l-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 42)
o N- (2-dimetilamminoetil)-l-ciclopropil-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 49)
o N- (2-dimetilamminoetil)-l-ciclobutil-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 59)
o N- (2-dietilamminoetil)-6-idrossi-l-metossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide cloridrato (composto n. 70)

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI Derivato di isoindolo rappresentato dalla formula generale (1) od un suo sale: in cui R 1 e R possono essere uguali o differenti e ciascuno di essi rappresenta almeno un atomo o gruppo scelto dalla classe formata da idrogeno ed atomi di alogeno, gruppi nitro e metilendiossi, gruppi non protetti oppure protetti animino, ossidrile e carbossile e gruppi non sostituiti oppure sostituiti infalchile, alchenile, infalchiltio , cicloalchile , arile, arilossi, carbammoilossi, acile, eterociclico carbonilossi ed eterociclici, G rappresenta un atomo di ossigeno oppure un gruppo rappresentato dalla formula ^ S(=0)n (in cui n è 0, 1 oppure 2), oppure \ NR2 (in cui R2 è un atomo di idrogeno od un gruppo non sostituito oppure sostituito infalchile, arile, aralchile, carbammoile oppure acile), Y rappresenta un legame oppure un gruppo infalchilenico, Z rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile non protetto oppure protetto, un gruppo rappresentato dalla formula ^R4 (in cui R4 ed R^, che possono essere uguali o X R5 differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi non sostituiti oppure sostituiti infalchile, cicloalchile , aralchile, acile od arile oppure possono formare, con l'atomo di azoto al quale sono legati, un gruppo eterociclico contenente azoto non sostituito oppure sostituito) oppure un gruppo trialchilammonio oppure ammonio ciclico, ed il gruppo rappresentato dalla formula: O A N-Y-Z V in cui Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra è legato alle posizioni 2 e 3 oppure 3 e 4 di uno scheletro di carbazolo oppure alle posizioni 1 e 2 oppure 2 e 3 di uno scheletro di dibenzofurano oppure dibenzotiofene. Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 1, in cui G è un gruppo rappresentato dalla formula ^2 NR^ in cui Rz ha il medesimo significato definito nella rivendicazione 1. a 3.j Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 2, in cui il gruppo rappresentato \ N-Y-Z V / dalla formula l| in cui Y e Z hanno i 0 medesimi significati definiti nella rivendicazione 1, è legato alle posizioni 3 e 4 di uno scheletro di carbazolo. G4 Λ Derivato di isoindolo secondo la 1 O rivendicazione 3, in cui R e RJ possono essere uguali o differenti e ciascuno di essi è almeno un atomo o gruppo scelto tra idrogeno e atomi di alogeno, gruppi nitro e metilendiossi, gruppi non protetti oppure protetti ammino, ossidrile e carbossile e gruppi non sostituiti oppure » sostituiti infalchile, arile ed arilossi. Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 3 oppure 4, in cui R^ è un atomo di idrogeno od un gruppo non sostituito oppure sostituito infalchile, arile, aralchile oppure acile. Derivato di isoindolo secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 5, in cui Y è un gruppo infalchilene. jf Derivato di isoindolo secondo qualsiasi delle^-rivendicazioni da 3 a 6, in cui Z è un atomo di alogeno, un idrossigruppo protetto o non / R protetto, un gruppo rappresentato dalla formula -N ^ R5 (in cui ed R^, che possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi non sostituiti oppure sostituiti infalchile, cicloalchile , aralchile oppure arile, oppure possono formare, con l'atomo di azoto al quale sono legati, un gruppo eterociclico contenente azoto non sostituito oppure sostituito) oppure un gruppo tri'aΘlchilammonio oppure ammonio ciclico. Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 7, in cui Z è un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile non protetto oppure protetto, un gruppo rappresentato dalla formula (in cui R^ ed R^, che possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi infalchile non sostituiti oppure sostituiti, oppure possono formare, con l'atomo di azoto al quale sono legati, un gruppo eterociclico contenente azoto non sostituito oppure sostituito) oppure un gruppo trialchilaminonio oppure ammonio ciclico . λ 9.j Derivato di isoindolo secondo la rivenHicazione 2, in cui il gruppo rappresentato O il c dalla formula N-Y-Z, in cui Y e Z hanno u o i medesimi significati definiti nella rivendicazione 1, è legato alle posizioni 2 e 3 di uno scheletro di carbazolo. Ì0.} Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 9 in cui R ed R possono essere uguali o differenti e ciascuno di essi è almeno un atomo o gruppo scelto fra idrogeno ed atomi di alogeno, gruppi nitro e metilene, gruppi ammino, ossidrile e carbossile non protetti oppure protetti e gruppi non sostituiti oppure sostituiti infalchile, arile ed arilossi. Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 10, in cui R ed RJ possono essere uguali o differenti e ciascuno di essi è almeno un atomo o gruppo scelto fra idrogeno ed atomi di alogeno, nitrogruppo, gruppi ammino, ossidrile e carbossile protetti o non protetti, e gruppi infalchile non sostituiti oppure sostituiti. /yl2J Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 10 oppure 11, in cui è un atomo di idrogeno od un gruppo infalchile, arile, aralchile oppure acile non sostituito oppure sostituito . Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 12, in cui è un atomo di idrogeno . ^\14y Derivato di isoindolo secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 13, in cui Y è un gruppo infalchilene. Derivato di isoindolo secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 14, in cui Z è un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un gruppo rappresentato dalla formula -N /R {in cui R4 ed R5, che possono essere NR5 uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi infalchile, cicloalchile, aralchile oppure arile non sostituiti oppure sostituiti, oppure possono formare, con l'atomo di azoto al quale sono legati, un gruppo eterociclico contenente azoto non sostituito oppure sostituito) oppure un gruppo trialchilammonio oppure ammonio ciclico . 16.) Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 15, in cui Z è un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto oppure un gruppo rappresentato dalla formula -N \ R5 (in cui ed R^, che possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi infalchile non sostituiti oppure sostituiti ). © Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 1, in cui G è un atomo di ossigeno oppure un gruppo rappresentato dalla formula ^ S(=0)n in cui n ha il medesimo significato definito nella rivendicazione 1. 181 Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 17, in cui il gruppo rappresentato 0 il /C\ dalla formula v ,N-Y-Z in cui Y e Z hanno i c tt 0 medesimi significati definiti nella rivendicazione 1, è legato alle posizioni 2 e 3 di uno scheletro di dibenzofurano oppure dibenzotiofene. Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 18, in cui R^· e R·^ possono essere uguali o differenti e ciascuno di essi è almeno un atomo o gruppo scelto tra idrogeno ed atomi di alogeno, gruppi nitro e metilendiossi , gruppi animino, ossidrile e carbossile non protetti oppure protetti e gruppi infalchile, arile e arilossi non sostituiti oppure sostituiti. fi20.) Derivato di isoindolo secondo la X- S 1 ■3⁄4 rivendicazione 19, in cui R·1· e RJ possono essere uguali o differenti e ciascuno di essi è almeno un atomo o gruppo scelto fra atomo di idrogeno, gruppi ossidrile protetti o non protetti e gruppi infalchile non sostituiti oppure sostituiti. ^21^ Derivato di isoindolo secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 20, in cui Y è un gruppo infalchilenico. |@ Derivato di isoindolo secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 21, in cui Z è un gruppo rappresentato dalla formula -N^ (in Vn5 A C cui R ed R~*, che possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi infalchile, cicloalchile, aralchile od arile non sostituiti oppure sostituiti oppure possono formare, con l'atomo di azoto al quale sono legati, un gruppo eterociclico contenente azoto non sostituito oppure sostituito). Derivato di isoindolo secondo la rivendicazione 22, in cui ciascuno tra e è un gruppo infalchile non sostituito oppure sostituito. N- (2-etilamminoetil )-6-idrossi-lmetilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. N-[2 - (metilaminino )etil ]-6-idrossi-l- N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossi-lmetil-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. N- (2-dietilamminoetil )-6-idrossi-l-metilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. N-(2-dimetilamminoetil )-l-ciclopropil-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. N-(2-dimetilamminoetil )-l-ciclobutil-6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. N- (2-dimetilamminoetil )-1-cloro- 6-idrossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. N- (2-dimetilamminoetil )-6-idrossi-lfenossicarbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. N- (2-dietilamminoetil )-6-idrossi-lmetossi-carbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. N-(2-dimetilamminoetil )-6-idrossi-l- (2-metilciclopropil )carbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. dimetilamminoetil )-6-idrossi-lfenilcarbazol-3 ,4-dicarbossimmide od un suo sale farmaceuticamente accettabile. Procedimento per produrre un derivato di isoindolo rappresentato dalla formula generale (1) od un suo sale: N-Y-Z [li 1 Ό in cui R·1· ed RJ possono essere uguali o differenti e ciascuno di essi rappresenta almeno un atomo o gruppo scelto tra idrogeno ed atomi di alogeno, gruppi nitro e metilendiossi, gruppi animino, ossidrile ·e carbossile non protetti o protetti e gruppi non sostituiti oppure sostituiti infalchile, alchenile, inf alchiltio , cicloalchile , arile, arilossi, acile, carbammoilossi , eterociclico carbonilossi ed eterociclici, G rappresenta un atomo di ossigeno od un gruppo rappresentato dalla formula ^ s (=0) (in cui n è 0, 1 oppure 2), oppure n v 5 o ^ NR (in cui R è un atomo di idrogeno oppure un gruppo non sostituito oppure sostituito infalchile, arile, aralchile, carbammoile oppure acile), Y rappresenta un legame od un gruppo infalchilenico , Z rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile non protetto oppure protetto, un gruppo rappresentato / R dalla formula -N (in cui R^ ed R5, che 'S>R5 possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi non sostituiti oppure sostituiti infalchile, cicloalchile , aralchile, acile oppure arile, oppure possono formare, con l'atomo di azoto al quale sono legati, un gruppo eterociclico contenente azoto non sostituito oppure sostituito) oppure un gruppo trialchilammonio oppure ammonio ciclico, ed il gruppo rappresentato dalla formula: N-Y-Z II o in cui Y e Z hanno i medesimi significati riferiti sopra è legato alle posizioni 2 e 3 oppure 3 e 4 di uno scheletro di carbazolo oppure alle posizioni 1 e 2 oppure 2 e 3 di uno scheletro di dibenzofurano oppure dibenzotiofene, il quale comprende (A) fare reagire un composto rappresentato dalla formula generale: 0 1 7 in cui R , e G hanno i medesimi significati definiti sopra, con un composto rappresentato dalla formula generale: H2N-Y-Z in cui Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, per ottenere un composto rappresentato dalla formula generale i.n cui Rì, R?, G, Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, (B) alogenare un composto rappreséntato dalla formula generale: 0 -Y-OH in cui R1, R·^, G ed Y hanno i medesimi significati definiti sopra, per ottenere un composto rappresentato dalla formula generale: 0 •N-Y-X in cui X rappresenta un atomo di alogeno ed Rx, R3 , G ed Y hanno i medesimi significati definiti sopra, (C) fare reagire un composto rappresentato dalla formula generale: R3 1 ^ in cui R , R , G, X ed Y hanno i medesimi significati definiti sopra, con una trialchilammina od una ammina od ammina ciclica rappresentata dalla seguente formula generale, una trialchilammina od una ammina ciclica: 4 HN ^R5 in cui R^ ed hanno i medesimi significati definiti sopra, per ottenere un composto rappresentato dalla formula generale: 0 -Y-B in cui B rappresenta un gruppo della formula -N c (in cui ed R^ hanno i medesimi significati definiti sopra), un gruppo trialchilammonio oppure ammonio ciclico ed R , R , G ed Y hanno i medesimi significati definiti sopra, (D) fare reagire un composto rappresentato dalla formula generale: 0 Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, con un composto rappresentato dalla formula generale: R2aD in cui R rappresenta un gruppo infalchile, aralchile oppure acile non sostituito o sostituito e D rappresenta un gruppo eliminabile, per ottenere un composto rappresentato dalla formula generale: 0 N-Y-z in cui R^·, R2a, R^, Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, (E) sottoporre ad ossidazione un composto rappresentato dalla formula generale : N-Y-z in cui R^ t, R^, R^ , Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, per ottenere un composto rappresentato dalla formula generale: 0 N-Y-Z in cui R , R , R , Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, (F) sottoporre ad ossidazione un composto rappresentato dalla formula generale: -Y-Z in cui G^· rappresenta un atomo di ossigeno oppure di zolfo oppure un gruppo della formula NRZ (in cui ha il medesimo significato definito sopra) e la linea spezzata significa che il legame fra i due atomi di carbonio è un legame semplice oppure un doppio legame, ed R1, R3, Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, per ottenere un composto rappresentato dalla formula generale: 0 -Y-Z in cui R·^·, R3, G^, Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, (G) fare reagire un composto rappresentato dalla formula generale: 0 N-R ru in cui RDD rappresenta un gruppo arile non sostituito o sostituito, ed R!, R3 e G hanno il medesimo significato definito sopra con un composto rappresentato dalla formula generale: H2N-Y-Z in cui Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, per ottenere un composto rappresentato dalla formula generale: i.n cui R1, R "3, G, Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, oppure (H) fare reagire un composto rappresentato dalla formula generale: O in cui R , G, Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra, con un composto rappresentato dalla formula generale: R10COX in cui rappresenta un gruppo infalchile, alchenile, cicloalchile , arile, arilossi, aralchile, infalchilammino, di-inf alchilammino oppure eterociclico non sostituito o sostituito ed X ha il medesimo significato definito sopra oppure un composto rappresentato dalla formula generale: Ri;lNCO in cui R^ rappresenta un gruppo non sostituito o sostituito infalchile, alchenile, cicloalchile, arile oppure clorosolf onile per ottenere un composto rappresentato dalla formula generale: ■N-Y-Z in cui R 1 9 rappresenta un gruppo rappresentato dalla formula, R^ CO-(in cui R^® ha il medesimo significato definito sopra) oppure la formula R^^aNHCO~ (in cui Rlla rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo infalchile, alchenile, cicloalchile, aralchile oppure arile non sostituito o sostituito, ed RJ, G, Y e Z hanno i medesimi significati definiti sopra e dopo gli stadi di (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) oppure (H), se necessario, eliminare il gruppo di protezione. 36. Agente antitumore comprendente un derivato di isoindolo rappresentato dalla formula generale (1) oppure un suo sale: in cui R1 ed R possono essere uguali o differenti e ciascuno di essi rappresenta almeno un atomo o gruppo scelto fra idrogeno ed atomi di alogeno, gruppi nitro e metilendiossi , gruppi animino, ossidrile e carbossile non protetti oppure protetti e gruppi non sostituiti oppure sostituiti infalchile, alchenile, infalchiltio, cicloalchile, arile, arilossi, carbammoilossi , acile, eterociclico carbonilossi ed eterociclici, G rappresenta un atomo di ossigeno oppure un gruppo rappresentato dalla formula (=0) in cui n è 0, 1 oppure 2) oppure NR^ (in cui è un atomo di idrogeno od un gruppo sostituito o non sostituito infalchile, arile, aralchile, carbammoile oppure acile, Y rappresenta un legame od un gruppo infalchilene) , Z rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile non protetto oppure protetto, un gruppo rappresentato dalla formula -N^ (in cui X R5 ed R·3, che possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi non sostituiti oppure sostituiti infalchile, cicloalchile, aralchile, acile od arile, oppure possono formare, con l'atomo di azoto al quale sono legati, un gruppo eterociclico contenente azoto non sostituito oppure sostituito) oppure un gruppo trialchilammonio oppure ammonio ciclico ed il gruppo rappresentato dalla formula: ■K Ν-Υ-Ζ Ί 0 in cui Υ e Ζ hanno i medesimi significati definiti sopra è legato alle posizioni 2 e 3 oppure 3 e 4 di uno scheletro di carbazolo oppure alle posizioni 1 e 2 oppure 2 e 3 di uno scheletro di dibenzofurano oppure dibenzotiofene. 37. Impiego di un derivato di isoindolo o di un suo sale come definito nella rivendicazione 1 nella produzione di un agente terapeutico per curare tumori.
IT48430A 1989-11-01 1990-10-31 Derivati di isoindolo e loro sali, procedimenti per produrli ed agenteantitumore che li contiene. IT1242004B (it)

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