JP2023062631A - 化合物又はその塩並びに医薬組成物及び抗ｈｉｖ剤 - Google Patents

Abstract

【課題】既存薬とは異なる作用機序をもつ抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）剤の提供。
【解決手段】化合物は、下記一般式（１）で表される。

[式中、Ｃｙは、少なくとも１つの窒素原子を含む６員～８員のヘテロシクロアルキル基；Ｒ^１は、H、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、又はＣ６－Ｃ１２の置換されていてもよいアリール基；Ａは、炭素原子、酸素原子又は硫黄原子；Ｒ^２は、置換されていてもよいアルキル基；ｎは１～１０の整数を表す。]
【選択図】なし

Description

本発明は、化合物又はその塩並びに医薬組成物及び抗ＨＩＶ剤に関する。

抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ；human immunodeficiency virus、以下、「ＨＩＶ」と称する。）は、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の原因ウイルスである。ＨＩＶは、免疫を担うＣＤ４陽性Ｔ細胞を標的として感染し、慢性的免疫不全を引き起こすことが知られている。
ＨＩＶウイルス感染症に対する薬物治療としては、複数の薬剤を組み合わせた多剤併用療法が多大な成果を挙げている。しかし、薬剤の長期投与による副作用、薬剤耐性ウイルスの出現等が問題となっており、既存薬とは異なる作用機序をもつ新たな抗ＨＩＶ薬の開発が求められている。

その一つとして、特許文献１に記載の化合物が発見された。特許文献１に記載の化合物は、ＨＩＶのＲＮＡを包み込む殻を形成するカプシドを標的として抗ＨＩＶ作用を示すと推測され、抗ＨＩＶ剤として好適に使用することができる。しかし、医薬品として有用なさらに多くの化合物が求められている。

特表２０１９－１１９６９８号公報

本発明は、新規化合物又はその塩を提供することを課題とする。また、本発明は、ＨＩＶ活性の抑制に適した医薬組成物及び抗ＨＩＶ剤を提供とすることを課題とする。

本発明者らは、新規化合物を発見し、さらには、前記新規化合物又はその塩がＨＩＶ活性を抑制する作用を有することを見出した。

上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。

一般式（１）中、Ｃｙは、少なくとも１つの窒素原子を含む６員～８員のヘテロシクロアルキル基を表し、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基又はＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基を表し、Ａは、炭素原子、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ^２は、置換又は無置換のアルキル基を表し、ｎは１～１０の整数を表す。

＜２＞ 下記一般式（２）で表される＜１＞に記載の化合物又はその塩。

一般式（２）中、Ｒ^１はＣ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基又はＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基を表し、Ａは、炭素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ^２は、置換又は無置換のアルキル基を表し、ｎは１又は２の整数を表す。
＜３＞ ＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体と、を含有する医薬組成物。
＜４＞ ＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、抗ＨＩＶ剤。

本発明によれば、新規化合物又はその塩を提供することができる。また、本発明によれば、ＨＩＶ活性の抑制に適した医薬組成物及び抗ＨＩＶ剤を提供とすることができる。新規化合物は、ＨＩＶ活性の抑制に好適である。

図１は、ＭＫＮ－３（化合物２０）のＨＰＬＣチャートである。 図２は、ＴＫＢ－０５９（化合物３０）のＨＰＬＣチャートである。 図３は、ＴＫＢ－０６０（化合物３１）のＨＰＬＣチャートである。 図４は、ＴＫＢ－０６２（化合物３２）のＨＰＬＣチャートである。 図５－１は、ＴＫＢ－０６３Ａ（化合物４１）のＨＰＬＣチャートである。 図５－２は、ＴＫＢ－０６３Ｂ（化合物４２）のＨＰＬＣチャートである。 図６は、ＴＫＢ－０６５（化合物３７）のＨＰＬＣチャートである。 図７は、ＴＫＢ－０６７（化合物３８）のＨＰＬＣチャートである。 図８は、ＴＫＢ－０８３（化合物４０）のＨＰＬＣチャートである。

以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。
本明細書中、数値範囲を現す「～」は、その上限及び下限としてそれぞれ記載されている数値を含む範囲を表す。また、「～」で表される数値範囲において上限値のみ単位が記載されている場合は、下限値も同じ単位であることを意味する。
本明細書に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において組成物中の各成分の含有率又は含有量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数種存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数種の物質の合計の含有率又は含有量を意味する。
本明細書において、好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。

本明細書において使用される略語は、別途の記載又は文脈上の矛盾がない限りは以下の通り以下の意味で用いられる。
Ａｌａ又はＡ：アラニン
ａｑ．：ａｑｕａ
Ａｃ：アセチル
ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ノルマル－ブチル
ｍＣＰＢＡ：３－クロロ過安息香酸
ＣＡ：カプシドタンパク質
ｃａｔ．：触媒
ＣＣ_５０：５０％細胞毒性濃度
ＣＴＤ：Ｃ末端ドメイン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｄｏｘ．：１，４－ジオキサン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥＣ_５０ ：半数効果濃度
ｈ：時間
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析計
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチルウロニウム］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＩＶ－１：Ｉ型ヒト免疫不全ウイルス
ＩＲ：赤外分光光度計
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍｅ：メチル
Ｍｅｔ又はＭ：メチオニン
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析計
ＭＳ ４A：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ ４Ａ
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＭＯＥ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ
ＭＴＴ：３－［４，５－ジメチルチアゾール－２－ｙｌ］－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ＮＡＤＨ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
Ｂｕ：ノルマル－ブチル
^ｎＰｒ：ノルマル－プロピル
ＮＴＤ：Ｎ末端ドメイン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＯＲＤ：旋光分散
Ｐｈ：フェニル
ｒａｃ：ラセミ体
ｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
ＳｎＡＰ Ｐｉｐ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（（トリブチルスズ）メチル）カルバメート
Ｓ_Ｎ２：二分子求核置換
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
^ｔＢｕ：ターシャル－ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｒｐ又はＷ：トリプトファン
ＵＶ：紫外線

《化合物》
本発明の一実施形態の化合物は、下記一般式（１）で表される。

一般式（１）中、Ｃｙは、少なくとも１つの窒素原子を含む６員～８員のヘテロシクロアルキル基を表し、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基又はＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基を表し、Ａは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ^２は、置換又は無置換のアルキル基を表し、ｎは１～１０の整数を表す。

以下、本発明の一実施形態の化合物又はその塩の詳細について説明する。
一般式（１）中、Ｃｙは、少なくとも１つの窒素原子を含む６員～８員のヘテロシクロアルキル基を表す。Ｃｙは７員環であることが好ましい。窒素原子の数は、１～３であることが好ましく、１又は２であることがより好ましく、２であることが特に好ましい。Ｃｙは単環であることが好ましい。

Ｃｙに含まれる少なくとも１つの窒素原子は６員～８員のヘテロシクロアルキル基の１位の位置に存在する。Ｃｙが２以上の窒素原子を含む場合、１位の窒素原子以外の窒素原子はいずれの位置に存在していてもよい。Ｃｙが２つの窒素原子を含む場合、１位の窒素原子以外のもう１つの窒素原子は、Ｃｙが６員環である場合には２～４位にあることが好ましく、Ｃｙが７員環又は８員環である場合には３～５位にあることが好ましい。これらのうち、Ｃｙが７員環であり、Ｃｙに含まれる窒素原子が２つであり、前記窒素原子が１位と４位にあることが特に好ましい。Ｃｙが３つ以上の窒素原子を含む場合、１位の窒素原子及び１つの窒素原子の位置は前述の通りであることが好ましく、その他の窒素原子はいずれの位置であってもよい。

Ｃｙで表される少なくとも１つの窒素原子を含む６員～８員のヘテロシクロアルキル基は、窒素原子以外のヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子以外のヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、硫黄原子が挙げられる。
含窒素ヘテロ環基が窒素原子以外のヘテロ原子を含む場合、窒素原子以外のヘテロ原子の数が０～３であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、窒素原子以外のヘテロ原子を含まないことが更に好ましい。

Ｃｙの例としては、ピペリジン環基、ピペラジン環基、ヘキサヒドロトリアジン環基、アゼパン環基、ジアゼパン環基、トリアゼパン環基、アゾカン環基、ジアゾカン環基、トリアゾカン環基、モルホリン環基、チオモルホリン環基、を挙げることができる。これらのうち、１－ピペリジン環基、１－アゼパン環基、１－アゾカン環基、１，３－ジアゼパン環基、１，３－ピペラジン環基、１，４－ピペラジン環基、１，４－ジアゼパン環基、１，５－ジアゼパン環基、１，４－アゾカン環基、１，５－アゾカン環基、１，６－アゾカン環基が好ましく、１－アゼパン環基又は１，４－ジアゼパン環基であることがさらに好ましく、１，４－ジアゼパン環基であることが特に好ましい。

一般式（１）中、Ｒ^１は、化合物の抗ＨＩＶ活性又は膜透過性の向上の観点から、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基又はＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基であることが好ましい。

一般式（１）中、Ｒ^１は、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基又はＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基であることが好ましく、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基であることがさらに好ましい。

Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基の炭素数は、１～８であることが好ましく、１～７であることがさらに好ましく、２～５であることがより好ましく、３～５であることが特に好ましい。

Ｃ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基の炭素数は、６～１０であることが好ましく、６～８であることがさらに好ましく、６又は７であることがより好ましい。
なお、本明細書において、炭素数は総炭素数（即ち、置換基を有する場合には置換基の炭素数も含めた炭素数）を意味する。

Ｒ^１で表されるＣ１－Ｃ１０のアルキル基は特に制限されないが、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１－メチルペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ－ヘキシル基、ｔｅｒｔ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓｅｃ－ヘプチル基、ｔｅｒｔ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、イソオクチル基、ｓｅｃ－オクチル基、ｔｅｒｔ－オクチル基、ノニル基、デシル基を挙げることができる。

Ｒ^１で表されるＣ１－Ｃ１０のアルコキシ基は特に制限されないが、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－エチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、２－メチルブトキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、１－メチルペントキシ基、ｎ－ヘキトキシ基、イソヘキトキシ基、ｓｅｃ－ヘキトキシ基、ｔｅｒｔ－ヘキトキシ基、ｎ－ヘプトキシ基、イソヘプトキシ基、ｓｅｃ－ヘプトキシ基、ｔｅｒｔ－ヘプトキシ基、ｎ－オクトキシ基、イソオクトキシ基、ｓｅｃ－オクトキシ基、ｔｅｒｔ－オクトキシ基、ノナキシ基、デコキシ基を挙げることができる。

Ｒ^１で表されるＣ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基は、カルボニル結合の一方をアルキル基で置換した官能基であり、特に限定はされない。具体例としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、１－エチルプロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基、２－メチルブチルカルボニル基、３，３－ジメチルブチルカルボニル基、ｎ－ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、１－メチルペンチルカルボニル基、ｎ－ヘキシルカルボニル基、イソヘキシルカルボニル基、ｓｅｃ－ヘキシルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ヘキシルカルボニル基、ｎ－ヘプチルカルボニル基、イソヘプチルカルボニル基、ｓｅｃ－ヘプチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ヘプチルカルボニル基、ｎ－オクチルカルボニル基、イソオクチルカルボニル基、ｓｅｃ－オクチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－オクチルカルボニル基、ノナキシカルボニル基が挙げられる。

Ｒ^１で表されるＣ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基は、カルボニル結合の一方をアルコキシ基で置換した官能基であり、特に限定されない。アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１－エチルプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２－メチルブトキシカルボニル基、３，３－ジメチルブトキシカルボニル基、ｎ－ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、１－メチルペントキシカルボニル基、ｎ－ヘキトキシカルボニル基、イソヘキトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ヘキトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ヘキトキシカルボニル基、ｎ－ヘプトキシカルボニル基、イソヘプトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ヘプトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ヘプトキシカルボニル基、ｎ－オクトキシカルボニル基、イソオクトキシカルボニル基、ｓｅｃ－オクトクシカルボニル基、ｔｅｒｔ－オクトキシカルボニル基、ノニルカルボニル基が挙げられる。

Ｒ^１で表されるアリール基に導入可能な置換基としては、特に制限はなく、ハロゲン原子、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基、炭素数１～３のアルキル基で置換された置換アミノ基等が挙げられる。
Ｒ^１で表されるＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基の具体例としては、フェニル基、メチルフェニル基及びエチルフェニル基等のアルキルフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、メチルベンジル基などのアルキルベンジル基が挙げられる。

Ｒ^１で表される、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基又はＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基は、Ｃｙで表される少なくとも１つの窒素原子を含む６員～８員のヘテロシクロアルキル基のいずれの位置に結合していてもよいが、Ｃｙが２以上の窒素原子を含む場合には、１位の窒素原子以外の窒素原子以外に結合していることが好ましい。

一般式（１）中、Ａは、炭素原子、酸素原子又は硫黄原子を表す。抗ＨＩＶ活性により優れる観点から、Ａは硫黄原子であることが好ましい。

Ｒ^２は、置換又は無置換のアルキル基を表す。
Ｒ^２で表されるアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状又は環状であってもよい。
Ｒ^２で表されるアルキル基に導入可能な置換基としては、特に制限はなく、Ｒ^１で表されるアリール基に導入可能な置換基と同様である。

Ｒ^２で表されるアルキル基としては、無置換のアルキル基であることが好ましい。アルキル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましく、直鎖状の炭素数１～６のアルキル基であることが特に好ましく、直鎖状の炭素数１～４のアルキル基であることが好ましい。

アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１－メチルペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ－ヘキシル基、ｔｅｒｔ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓｅｃ－ヘプチル基、ｔｅｒｔ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、イソオクチル基、ｓｅｃ－オクチル基、ｔｅｒｔ－オクチル基、ノニル基、デシル基が挙げられる。

一般式（１）中、ｎは１～１０の整数を表す。抗ＨＩＶ活性に優れる観点から、ｎとしては、１～８であることが好ましく、１～４であることがより好ましく、１又は２であることが更に好ましい。

また、本化合物実施形態の化合物の疎水性が抗ＨＩＶ活性に影響を与えていることが推測される。化合物の疎水性が抗ＨＩＶ活性に影響を与える機序は明らかではないが、化合物の膜透過性によるものであると考えられる。分配係数（ＬｏｇＰ）を化合物の疎水性の指標として使用することができ、ＬｏｇＰは０．５～４．０であることが好ましく、１．０～３．０であることがさらに好ましく、１．０～２．０であることが特に好ましい。
化合物のＬｏｇＰの値は疎水性置換基の付加など公知の種々の方法で調整可能である。例えば、一般式（１）中のＲ^１の疎水性を調整することにより化合物全体の疎水性を適宜調整することができる。

本発明の一実施形態の好適な化合物として以下の一般式（２）で表される化合物を挙げることができる。

一般式（２）中、Ｒ^１はＣ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基又はＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基を表し、Ａは、炭素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ２は、置換又は無置換のアルキル基を表し、ｎは１又は２の整数を表す。一般式（２）中、好適なｎ、Ａ、Ｒ^１及びＲ^２は、一般式（１）中のｎ、Ａ、Ｒ^１及びＲ^２の例から選択してもよい。

本発明の化合物又はその塩は、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体が存在する場合はいずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体及びラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。

本発明の化合物の塩とは、薬学的に許容される塩を意味する。アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

本発明の一実施形態の化合物としては、例えば、以下の例示化合物が挙げられる。
なお、本発明の一実施形態の化合物は、以下の例示化合物に限定されず、既述の一般式（１）に包含される化合物であれば特に制限されない。

本発明の一実施形態の化合物又はその塩は、抗ＨＩＶ剤として用いた場合、ＨＩＶ活性を抑制することができる。従って、後述の抗ＨＩＶ剤として好適に適用することができる。この理由は明らかではないが、以下の理由によるものと推測される。

本発明の一実施形態の化合物又はその塩に対して、ＭＯＥ（Molecular Operating Environment）を利用したin silico解析を行った結果、ＨＩＶのカプシド（ＣＡ）タンパク質のＣ末端ドメインのＷ１８４とＭ１８５とを介する疎水性相互作用部位に結合することが推察された。

ＣＡタンパク質は、ＨＩＶウイルス感染細胞で産生されるＧａｇタンパク質前駆体からプロセッシングにより生成するタンパク質である。ＣＡタンパク質は多量体を形成し、ＣＡタンパク質多量体同士が相互作用することによってコアと呼ばれる砲弾型の構造体を作る。コアはＨＩＶのＲＮＡゲノムを包み保護する役割を持つ。このコアを正常に形成できない、又は新たに感染した細胞中で適切なタイミングでコアを崩壊できないＨＩＶ変異ウイルスは、感染力及び増殖力を失う。
ＣＡタンパク質のＣ末端ドメインに含まれるＷ１８４とＭ１８５を介した疎水性相互作用が、ＣＡコアの安定化に重要であることがＸ線結晶構造解析により示されている。

更に、ＣＡタンパク質は感染前期においても重要な役割を果たしており、ウイルスが宿主細胞に侵入した後に起こる脱殻過程及びそれに続く逆転写過程を調節する重要な働きをすると考えられている。本発明の一実施形態の化合物を抗ＨＩＶ剤として用いた場合、ＣＡコアの安定化に関与するＣＡタンパク質中のＷ１８４とＭ１８５とを介する疎水性相互作用部位に結合し、ＣＡコアの早期崩壊、又は安定化による脱殻不全に導くことができる。コアの適切なタイミングでの崩壊は、ＨＩＶの増殖に必要であるため、本発明の一実施形態の化合物又はその塩は、ＨＩＶ活性を抑制すると推察される。

《化合物の合成方法》
本発明の化合物又はその塩の合成方法の一例として、例示化合物ＭＫＮ－３（以下、単に「ＭＫＮ－３」とも称する。）を合成する方法について説明する。
但し、本発明の一実施形態の化合物の合成方法については、これに限定されない。

＜本発明の化合物の合成方法＞
本発明の化合物は、以下にしめすＭＫＮ－３の合成方法に倣って合成することができる。 なお、本発明化合物は本明細書に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて製造することができる。

＜ＭＫＮ－３の合成方法＞
ＭＫＮ－３は、例えば以下のスキームに従って製造することができる。

＜誘導体の合成＞
以下にいくつかのＭＫＮ－３の誘導体の合成例を示す。当業者は、本明細書の記載及び公知技術に基づいて他の誘導体を合成することが可能である。
・Ｒ^１への置換基の導入
一般式（１）のＲ^１として種々の置換基を導入するためには、エステル（２２） のＢｏｃ保護基を脱保護し、アシル基またはアルキル基等の種々の置換基を導入することで所望の中間体を得ることができる（スキーム２．４）。

・ＭＫＮ－３のホモピペラジンをヘキサメチレンイミンに置換した誘導体の合成
ホモピペラジンをヘキサメチレンイミンに置換した誘導体を合成するためには、α－ヒドロキシエステル（２４） に対するメシラートを経由したＳ_Ｎ２反応の際、ヘキサメチレンイミンを導入することで、所望の中間体を得ることができる（スキーム２．５）。

・アミド型誘導体の合成
まず、アミド中間体（２７、２８、２９）をそれぞれ合成し、エステル（２２）のＢｏｃ保護基を脱保護し、ｎ－オクタノイルクロリドを反応させることでアミド中間体（２７）を得る。同様に、２－プロピルバレリルクロリドとフェニルアセチルクロリドをそれぞれ用いることで、アミド中間体（２８、２９）を得る（スキーム２．９）。

続いて、アミド中間体（２７）のエステルを加水分解し、得られたカルボン酸とアミン （２１）を縮合させ、脱保護することで、ＴＫＢ０５９（３０）を得る。同様に、アミド中間体（２８、２９）とアミン（２１）を反応させることで、ＴＫＢ０６０（３１）及びＴＫＢ０６２（３２）を得る（スキーム２．１０）。ＨＰＬＣにて精製することによりＴＦＡ塩として得ることができる。

・アルキルアミン型誘導体の合成
エステル（２２）のＢｏｃ保護基を脱保護し、１－ヨードヘプタンをＳ_Ｎ２反応させることでアミド中間体 （３３）を得る。同様に、ベンジルブロミドをそれぞれ用いることで、アルキルアミン中間体（３４）を得る（スキーム ２．１１）。

アルキルアミン中間体（３５）は、エステル（２２）のＢｏｃ保護基を脱保護し、アセトンとナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを反応させることでアルキルアミン中間体（３５）を得る（スキーム ２．１２）。

続いて、アルキルアミン中間体（３５）のエステルを加水分解し、得られたカルボン酸とアミン（２１）を縮合させ、脱保護することで、ＴＫＢ０６３（３６）を得る。同様に、アルキルアミン中間体（３３、３４）とアミン（２１）を反応させることで、ＴＫＢ０６５（３７）及びＴＫＢ０６７（３８）を得る（スキーム ２．１３）。ＨＰＬＣにて精製し、ＴＦＡ塩として得ることができる。

・ヘキサメチレンイミン型誘導体の合成
α－ヒドロキシエステル（２４）に対し、メシラートを経由したＳ_Ｎ２反応によりヘキサメチレンイミンを導入することで、エステル（３９）を得る（スキーム２．１４）。

エステル（３９）を加水分解することで得られるカルボン酸とアミン（２１）を縮合し、脱保護することで、ＴＫＢ０８３（４０） を得る（スキーム ２．１５）。ＨＰＬＣにて精製し、ＴＦＡ塩として得ることができる。

[用途]
＜抗ＨＩＶ剤＞
本発明の一実施形態の抗ＨＩＶ剤は、一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する。
本発明の一実施形態の抗ＨＩＶ剤は、レトロウイルス科に属するウイルスに対して、優れた抗ウイルス作用を有する。

レトロウイルス科に属するウイルスとしては、ヒト免疫不全ウイルス１型及び２型（ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）等が挙げられる。

本発明の一実施形態の抗ＨＩＶ剤は、レトロウイルスの中でも、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）に対して、特に優れた抗ウイルス作用（即ち、抗ＨＩＶ活性）を有する。本発明の一実施形態の抗ＨＩＶ剤を医薬として使用した場合、具体的にはレトロウイルスの感染症の処置、特にＨＩＶ感染に起因するＡＩＤＳの治療に有用である。
また、化合物は、後述の実施例に示すようにＨＩＶ－１に対して抗ＨＩＶ活性を有する。

また、本発明の一実施形態の抗ＨＩＶ剤は、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤等の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて用いてもよい。

＜医薬組成物＞
本発明の一実施形態の医薬組成物は、本発明の一実施形態の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体とを少なくとも含有する。

担体としては、特に制限はなく、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等の固体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等の液状担体などが挙げられる。

本発明の一実施形態の医薬組成物は、上記担体の他に、医薬品の製剤化に際しては通常使用される、賦形剤、その他の添加剤を更に含有していてもよい。

本発明の一実施形態の医薬組成物の剤型としては、特に制限はなく、任意の形態を採ることができる。
医薬組成物が固体状担体を含有する場合、剤型としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤等が挙げられる。また、医薬組成物が液状担体を含有する場合、剤型としては、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射等が挙げられる。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の説明において、特に断りのない限り「％」はすべて質量基準である。

実施例において、空気や水分に敏感な試薬を用いる反応は、特に断りのない限り，市販の溶媒や試薬を用いて窒素雰囲気下の乾燥したガラス器具で行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は，Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ_２５４プレコートシリカゲルプレートを用いて行い、紫外光下での蛍光消光と、リンモリブデン、ｐ－アニスアルデヒド、ニンヒドリンでの染色によりそれぞれ可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０Ｎ（関東化学株式会社）を用いた。分析用ＨＰＬＣは、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ_１８－ＡＲＩＩカラム（４．６×２５０ ｍｍ、ナカライテスク株式会社、日本）を採用し、ＪＡＳＣＯ ＰＵ－２０８９ ｐｌｕｓ（日本分光株式会社、日本、東京）を用いて０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含むＭｅＣＮ水溶液の直線勾配を１ｃｍ^３ ｍｉｎ^－１の流速で行い、溶出する生成物を２５４ｎｍのＵＶで検出した。分取ＨＰＬＣは、ＪＡＳＣＯ ＰＵ－２０８７ ｐｌｕｓ（日本分光株式会社、東京、日本）でＣｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ_１８－ＡＲＩＩカラム（２０×２５０ｍｍ、ナカライテスク株式会社）を用いて０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含むＭｅＣＮ水溶液の適切なグラジエントモードで行った。

＜化合物の分析＞
化合物の分析は、特に別途の記載がない限り以下の通り行った。
^１Ｈ－および^１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＡＶＡＮＣＥ ５００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて記録した。化学シフトは、内部標準であるＭｅ_４Ｓｉ（ＣＤＣｌ_３中）を基準にして（δ、ｐｐｍ）で表記されている。赤外（ＩＲ）スペクトルはＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ ４１００で記録し、波数（ｃｍ^－１）で表記した。低分解能および高分解能の質量スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ社のｍｉｃｒＯＴＯＦ ｆｏｃｕｓ（ＥＳＩ－ＭＳ）分光計で正および負の検出モードで記録した。光学回転数は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ－２２００偏光計を用いて１００ｍｍパスレングスのセルを用いてナトリウムＤ線で測定し、以下のように報告した。［α］Ｄ（濃度（ｇ／１００ｍＬ）、溶媒）。元素分析はア・ラビット・サイエンス・ジャパン株式会社（神奈川県相模原市）が行った。ＨＰＬＣの溶出には０．１％ＴＦＡ ｉｎ Ｈ_２Ｏ溶液（ｖ／ｖ、溶媒Ａ）と０．１％ＴＦＡ ｉｎ ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ、溶媒Ｂ）からなる溶媒系を用いた。

（実施例１）
＜ＭＫＮ－３の合成＞
以下の反応により、化合物２３とＳｎＡＰ Ｐｉｐから化合物２１（ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート）を合成した。

化合物２３（１．２３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＳｎＡＰ Ｐｉｐ（２０９μＬ、５．００ｍｍｏｌ）より、化合物２１ の白色固体を得た（１．９１ｇ、４．７７μｍｏｌ、２段階で４８％）（Fredrich S, Bonasera A, Valderrey V, et al. Sensitive Assays by Nucleophile-Induced Rearrangement of Photoactivated Diarylethenes. J. Am. Chem. Soc. 2018; 140: 6432-6440、Griesbeck AG, Heckroth H. Stereoselective Synthesis of 2-Aminocyclobutanols via Photocyclization of α-Amido Alkylaryl Ketones: Mechanistic Implications for the Norrish/Yang Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2002; 124: 396-403.）。
IR(ATR) ν 3329 (NH), 1732 (CO), 1692 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H), 1.66 (s, 9H), 2.92-3.12 (m, 4H), 4.03-4.33 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 8.16 (br, 1H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 28.4 (3C), 28.6 (3C), 46.2 (2C), 52.8 (2C), 80.0, 83.8, 115.6, 119.4, 121.1, 122.7, 122.7, 124.7, 129.0, 135.8, 149.8, 154.9; HRMS (ESI), m/z calcd for C₂₂H₃₂N₃O₄[M+H]⁺ 402.2387, found 402.2382

以下の反応により化合物２４（メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブタノエート）を合成した。

化合物２６（５．５７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の メタノール（９０．０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（９０．０ｍＬ）溶液に、０℃の（トリメチルシリル）ジアゾメタン・Ｅｔ_２Ｏ溶液（２．００ Ｍ、２８．０ ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、減圧下（９５ｈＰａ超）で濃縮しフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=３／１）により精製して化合物２４を黄色のオイルとして得た（４．０９ｇ、収率６７％）。
[α]_D+2.28 (c 1.00, CHCl₃); IR(ATR) ν 3459 (OH), 1737 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.88-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.62-2.66 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 4.32-4.35 (m, 1H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 15.6, 29.7, 33.6, 52.8, 69.3, 175.5; HRMS (ESI), m/z calcd for C₆H₁₂NaO₃S [M+Na]⁺ 187.0399, found 187.0404.

以下の反応により、化合物２２（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１－メトキシ-４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート）を合成した。

化合物２４（４．９６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５．８ｍＬ、９０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、０℃のＭｓＣｌ（４．００ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮して粗メシレートを得た。メシレート及びＤＩＰＥＡ（１５．８ｍＬ、９０．６ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１２．１ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で２７時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、化合物２２を黄色のオイルとして得た（３．７８ｇ、２工程の収率３６％）。
[α]_D +4.53 (c 1.01, CHCl₃); IR(ATR) ν 1688 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): (mixture of rotamers) δ 1.45 (s, 9H), 1.63-1.79, (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.56-2.72 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.33-3.50 (m, 5H), 3.69 (m, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): (mixture of rotamers) δ 15.4, 28.5 (3C), 29.0, 29.1, 29.3 (2C), 30.9, 45.4, 46.1, 48.0, 48.4, 51.2, 51.5, 51.8, 52.9, 53.2, 66.5, 66.6, 79.2 (2C), 155.4, 155.5, 173.3 (2C); HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₆H₃₀N₂O₄S [M+H]⁺ 347.1999, found 347.2001.

続いて、以下の反応によりＭＫＮ－３のＴＦＡ塩（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタン－１－オン・３ＴＦＡ）（化合物２０）を得た。

化合物２２（３４．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）溶液に、１．００Ｍ ＬｉＯＨａｑ．２５０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸を得た。カルボン酸のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）及び化合物２１（４４．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗アミドを得た。粗アミド及びアニソール（１３０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）溶液に4Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣで精製することで、化合物２０のトリフルオロ酢酸塩（２０．６ｍｇ、２７．２μｍｏｌ、３工程の収率２７％）を凍結乾燥粉末として得た。化合物２０のＨＰＬＣのチャートを図１に示す。
t_R = 21.2 min, 22.4 min (linear gradient of B in A, 15 to 20% over 60 min); IR(ATR) ν 1674 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): (mixture of diastereomers) δ 1.03 (d, 3H), 1.59-1.69 (m, 2H), 2.28-2.52 (m, 2H), 4.90 (br, 1H), 5.36 (br, 1H), 7.04-7.50 (m, 14H), 8.84 (br, 1H); ¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): (mixture of diastereomers) δ 15.1, 24.9, 25.0, 25.4, 25.9, 30.8, 30.9, 31.0, 38.5, 38.6, 44.1, 44.4, 45.3, 47.1, 47.2, 47.4, 50.8, 62.8, 63.2, 109.6, 110.0, 112.1, 112.2, 113.6, 115.9, 118.3, 119.1, 119.3, 120.7, 122.0, 125.1, 125.8, 126.0, 137.1, 158.6, 158.8; HRMS (ESI), m/z calcd for C₂₂H₃₃N₅OS [M+H]⁺ 416.2479, found 416.2479. Anal. Calcd for C₂₂H₃₂N₅OS・3TFA: C, 44.39; H, 4.79; N, 9.24. Found: C, 45.23; H, 5.67; N, 9.47.

（実施例２）
＜ＴＫＢ－０５９のＴＦＡ塩（１－（４－（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール-３－イル）ピペラジン－１－イル）－４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－２－プロピルペンタン-１－オン・２ＴＦＡ）の合成＞
以下の反応により化合物２７（メチル（Ｒ）－４－（メチルチオ）－２－（４－オクタノイル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ブタノエート）を得た。

化合物２２（１７３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）に０℃で４Ｍ塩酸／ジオキサン（２．５０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して粗アミンを得た。アミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびノルマル塩化オクタノイル（１７３μｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、シリカゲルでクエンチした。粗製物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝８．０→７０％）で精製し、化合物２７（１０２ｍｇ、２工程の収率５７％）を無色のオイルとして得た。
[α]_D +19.9 (c 0.45, CHCl₃); IR(ATR) ν 1732 (CO), 1688 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): (mixture of rotamers) δ 0.86-0.89 (m, 3H), 1.28-1.31 (m, 8H), 1.62-1.63 (m, 2H), 1.69-2.03 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.56-2.98 (m, 6H), 3.44-3.62 (m, 5H), 3.68-3.70 (m, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): (mixture of rotamers) δ 14.2, 15.6, 22.8, 25.5, 28.4, 29.3, 29.4, 29.7, 29.9, 31.1, 31.9, 33.4, 33.6, 44.6, 47.2, 49.7, 51.3, 51.5, 52.0, 52.7, 54.0, 66.7, 173.0, 173.3; HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₉H₃₇N₂O₃S [M+H]⁺373.2519, found 373.2514.

次に、以下の反応により化合物３０のトリフルオロ酢酸塩を得た。

化合物２７（３５．９ｍｇ、０．１００ ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）溶液に、１．００Ｍ ＬｉＯＨ ａｑ．（２５０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮して粗カルボン酸を得た。カルボン酸のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び化合物２１（４４．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗アミドを得た。粗アミド及びアニソール（１０９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）溶液に、０℃で4Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣで精製して化合物３０のトリフルオロ酢酸塩（８．３０ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、３工程の収率１１％）を凍結乾燥粉末として得た。ＨＰＬＣのチャートを図２に示す。
t_R = 22.5 min, 22.8 min (linear gradient of B in A, 20 to 50% over 30 min); IR(ATR) ν 1673 (CO), 1620 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 0.893-0.919 (m, 3H), 1.31-4.70 (m, 37H), 6.09-7.58 (m, 5H); ¹³C-NMR (125 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 15.1, 15.2, 15.3, 23.7, 24.6, 26.6, 29.3, 30.3, 30.5, 32.1, 32.3, 32.9, 34.2, 36.4, 39.6, 44.5, 45.2, 45.9, 46.7, 47.3, 47.5, 52.9, 65.7, 109.8, 110.1, 112.9, 119.7, 120.7, 123.4, 123.5, 124.8, 124.9, 126.6, 138.7, 138.8, 162.6, 162.9, 175.4, 175.7; HRMS (ESI), m/z calcd for C₃₀H₄₈N₅O₂S [M+H]⁺542.3523, found 542.3523. Anal. Calcd for C₃₀H₄₇N₅O₂S・2TFA: C, 53.05; H, 6.42; N, 9.10. Found: C, 53.14; H, 6.71; N, 8.74.

（実施例３）
＜ＴＫＢ－０６０のＴＦＡ塩（１－（４－（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）オクタン－１－オン・２ＴＦＡ）の合成＞
以下の反応により化合物２８（メチル（Ｒ）－４－（メチルチオ)－２－（４－（２－プロピルペンタノイル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ブタノエート）を得た。

化合物２２（１７３ ｍｇ、０．５００ ｍｍｏｌ）に４ Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．５０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して粗アミンを得た。アミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）及び２－プロピルバレロイルクロリド（１７１μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、シリカゲルでクエンチした。粗製物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝８．０→７０％）で精製し、化合物２８（１０６ｍｇ、２工程の収率５９％）を無色のオイルとして得た。
[α]_D +20.5 (c 1.01, CHCl₃); IR(ATR) ν 1731 (CO), 1634 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): (mixture of rotamers) δ 0.89 (t, J = 7.5H, 6H), 1.21-1.41 (m, 6H), 1.62-2.04 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.56-2.98 (m, 7H), 3.49-3.64 (m, 5H), 3.68-3.69 (m, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): (mixture of rotamers) δ 14.5, 15.5, 21.1, 28.7, 29.4, 30.2, 31.1, 35.5, 35.6, 41.2, 44.6, 47.0, 49.5, 51.1, 51.4, 53.3, 54.4, 66.7, 66.8, 176.1; HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₉H₃₆N₂O₃S [M+H]⁺373.2519, found 373.2514.

以下の反応により合物３１を得た。

化合物２８（３５．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ ｍＬ）溶液に、１．００Ｍ ＬｉＯＨ ａｑ．（２５０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸を得た。カルボン酸のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、4０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、4０．６００ｍｍｏｌ）、及び化合物２１（４４．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮して粗アミドを得た。粗アミドおよびアニソール（１０９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）溶液に、０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、化合物３１のトリフルオロ酢酸塩（２６．４ｍｇ、３４．０μｍｏｌ、３工程の収率３４％）を凍結乾燥粉末として得た。ＨＰＬＣのチャートを図３に示す。
t_R = 20.0 min, 20.7 min (linear gradient of B in A, 20 to 50% over 30 min); IR(ATR) ν 1672 (CO), 1619 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 0.915 (br, 6H), 1.17-4.22 (m, 34H), 6.07-7.50 (m, 5H), 10.93 (br, NH); ¹³C-NMR (125 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 14.6, 14.7, 15.1, 21.8, 21.9, 27.6, 27.7, 30.8, 31.3, 31.7, 32.0, 36.4, 36.5, 36.6, 39.7, 42.2, 44.1, 44.3, 45.0, 45.3, 45.9, 46.5, 46.9, 49.9, 50.7, 50.8, 54.2, 65.6, 65.7, 110.1, 110.3, 112.9, 113.1, 119.2, 119.5, 119.7, 120.7, 123.5, 125.0, 126.2, 126.7, 138.5, 138.6, 162.7, 162.8, 178.5;HRMS (ESI), m/z calcd for C₃₀H₄₈N₅O₂S [M+H]⁺ 542.3523, found 542.3521. Anal. Calcd for C₃₀H₄₇N₅O₂S・2TFA: C, 53.05; H, 6.42; N, 9.10. Found: C, 50.38; H, 6.44; N, 8.67.

（実施例４）
＜ＴＫＢ－０６２のＴＦＡ塩（１－（４－（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）オクタン－１－オン・２ＴＦＡ）の合成＞
以下の反応により化合物２９（メチル（Ｒ）－４－（メチルチオ）－２－（４－（２－フェニルアセチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ブタノエート）を得た。

化合物２２（１７３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）に０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．５０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗アミンを得た。前記アミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）及び フェニルアセチルクロリド （１３２μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、シリカゲルでクエンチした。粗生成物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１２．０→１００％）で精製し、化合物２９（１０３ｍｇ、２工程の収率５６％）を褐色の油として得た。
[α]_D +6.27 (c 0.475, CHCl₃); IR(ATR) ν 1728 (CO), 1637 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): (mixture of rotamers) δ 1.66-1.99 (m, 2H), 2.08-2.09 (m, 3H), 2.50-2.91 (m, 6H), 3.44-3.72 (m, 10 H), 7.22-7.33 (m, 5H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): (mixture of rotamers) δ 15.6, 28.3, 29.3, 29.9, 31.0, 31.1, 41.2, 41.4, 44.8, 47.4, 47.6, 50.1, 51.9, 51.5, 52.0, 52.4, 53.8, 66.6, 66.7, 126.9, 128.8, 128.9, 135.3, 170.8, 173.2; HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₉H₂₉N₂O₃S [M+H]⁺365.1893, found 365.1888.

以下の反応により化合物３２（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－４－（メチルチオ）－２－（４－（２－フェニルアセチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ブタン－１－オン・２ＴＦＡ）を得た。

化合物２９（３６．５ｍｇ、０．１００ ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）溶液に、１．００Ｍ ＬｉＯＨ ａｑ．（２５０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２６時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸を得た。前記カルボン酸のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、化合物２１（４４．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗アミドを得た。前記粗アミド及びアニソール（１０９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）溶液に、０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣで精製し、化合物３２のトリフルオロ酢酸塩（１９．０ｍｇ、２４．９μｍｏｌ、３工程の収率２５％）を凍結乾燥粉末として得た。ＨＰＬＣのチャートを図４に示す。
t_R = 14.0 min (linear gradient of B in A, 20 to 50% over 30 min); IR(ATR) ν 1672 (CO), 1648 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 1.71-4.47 (m, 27H), 6.02-7.64 (m, 10H), 10.94 (br, NH); ¹³C-NMR (125 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 15.0, 15.1, 27.7, 27.8, 30.1, 31.0, 31.5, 31.6, 39.7, 41.5, 41.6, 44.2, 44.9, 45.9, 46.2, 46.4, 47.2, 47.5, 50.6, 53.4, 54.6, 65.4, 108.7, 110.1, 110.2, 113.0, 113.2, 114.5, 116.9, 119.2, 119.3, 119.8, 120.7, 121.2, 122.8, 123.6, 125.0, 125.2, 126.5, 128.1, 131.0, 136.1, 136.3, 138.5, 138.6, 139.0, 141.8, 162.6, 162.8, 173.9; HRMS (ESI), m/z calcd for C₃₀H₄₀N₅O₂S [M+H]⁺534.2897, found 534.2897. Anal. Calcd for C₃₀H₃₉N₅O₂S・2TFA: C, 53.61; H, 5.43; N, 9.19. Found: C, 51.74; H, 5.17; N, 9.05.

（実施例５）
＜ＴＫＢ－０６３のＴＦＡ塩（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール-３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタン－１－オン・３ＴＦＡ）の合成＞
以下の反応により化合物３５（（Ｒ）－２－（４－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタノエート）を得た。

化合物２２（３４６ｍｇ、１．００ ｍｍｏｌ）に０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗アミンを得た。前記祖アミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０ｍＬ）溶液に、アセトン（３４６μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨＣｌ_３＝８．０→３４％）で精製して、化合物３５（９８．３ｍｇ、２工程の収率３６％）を無色のオイルとして得た。
[α]_D +5.81 (c 1.03, CHCl₃); IR(ATR) ν 1686 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.83-2.02 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 5H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.04 (br s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.69 (s, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 15.6, 18.2, 18.3, 29.4, 31.2 (2C), 49.6, 50.6, 51.4, 52.4 (2C), 55.6, 66.3, 173.6; HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₄H₂₉N₂O₂S [M+H]⁺ 289.1944, found 289.1940.

以下のスキームにより化合物４１及び４２を得た。

化合物３５（２８．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ ｍＬ）溶液に、１．００Ｍ ＬｉＯＨ ａｑ．（２５０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸を得た。前記祖カルボン酸のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び化合物２１（４４．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗アミドを得た。前記粗アミド及びアニソール（１０９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）溶液に、０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣで精製して、化合物３６のトリフルオロ酢酸塩（２．４０ｍｇ、２．９８μｍｏｌ、３工程の収率３％）を凍結乾燥粉末として得た。化合物３６はジアステレオマー混合物となっているため、ＨＰＬＣを用いて化合物４１及び４２を分取した。それぞれのＨＰＬＣのチャートを図５－１及び図５－２として示す。
TKB063A (41); [α]_D +1.29 (c 0.124,MeOH); t_R = 23.0 min (linear gradient of B in A, 12 to 27% over 30 min); IR(ATR) ν 1671 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d₄): (mixture of rotamaers) δ 0.878-4.11 (m, 32H), 6.00-7.65 (m, 5H); ¹³C-NMR (125 MHz, MeOH-d₄): (mixture of rotamaers) δ 15.4, 16.6, 25.3, 26.1, 30.8, 32.1, 36.9, 39.6, 44.4, 45.3, 45.3, 45.9, 46.7, 51.1, 53.0, 53.9, 60.2, 60.6, 64.4, 65.3, 109.9, 110.9, 112.9, 113.4, 119.7, 120.6, 121.1, 123.6, 124.9, 125.0, 126.5, 138.7, 162.3, 162.6; HRMS (ESI), m/z calcd for C₂₅H₄₀N₅OS [M+H]⁺ 458.2948, found 458.2948. Anal. Calcd for C₂₅H₃₉N₅OS・3TFA: C, 46.56; H, 5.29; N, 8.76. Found: C, 46.10; H, 5.41; N, 8.19.
TKB063B (42); [α]_D -5.03 (c 0.137, MeOH); t_R = 24.7 min (linear gradient of B in A, 12 to 27% over 30 min); IR(ATR) ν 1671 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, MeOH -d₄): (mixture of rotamaers) δ 0.92-4.05 (m, 32H), 6,47-7.66 (m, 5H); ¹³C-NMR (125 MHz, メMeOH -d₄): (mixture of rotamaers) δ 15.1, 15.6, 16.3, 17.2, 24.3, 25.8, 26.6, 30.8, 32.1, 39.4, 44.7, 45.2, 46.5, 47.3, 50.7, 52.0, 52.6, 60.5, 60.7, 63.9, 111.6, 113.0, 116.8, 119.1, 120.7, 123.6, 123.7, 125.1, 125.2, 127.3, 138.4, 138.7, 162.5; HRMS (ESI), m/z calcd for C₂₅H₄₀N₅OS [M+H]⁺ 458.2948, found 458.2946. Anal. Calcd for C₂₅H₃₉N₅OS・3TFA: C, 46.56; H, 5.29; N, 8.76. Found: C, 47.34; H, 5.49; N, 8.67.

（実施例６）
＜ＴＫＢ－０６５のＴＦＡ塩（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール-３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－イソプロピル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタン－１－オン・３ＴＦＡ）の合成＞
以下の反応により化合物３３（メチル（Ｒ）－２－（４－ヘプチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタノエート）を得た。

化合物２２（３４６ｍｇ、１．００ ｍｍｏｌ）に０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗アミンを得た。前記祖アミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（５．００ ｍＬ溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９７μＬ、４．００ｍｍｏｌ）、１－ヨードヘプタン（銅チップで安定化、３３０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨＣｌ_３＝１．０→１０％）で精製して、化合物３３（６６．４ｍｇ、２工程の収率１９％）を白色固体として得た。
[α]_D +2.92 (c 0.185, CHCl₃); IR(ATR) ν 1731 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 0.88 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.27 (br, 9H), 1.86-2.01 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.56-2.61 (m, 4H), 2.71-2.98 (m, 8H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.69 (s, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 14.2, 15.6, 22.7, 27.6, 29.7 (2C), 31.2 (2C), 31.9 (2C), 51.5 (2C), 53.8, 57.0 (2C), 58.1, 66.1, 173.6; HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₈H₃₇N₂O₂S [M+H]⁺ 345.2570, found 345.2569.

以下の反応により化合物３７（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－ヘプチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタン－１－オン・３ＴＦＡ）を得た。

化合物３３（３４．５ｍｇ、０．１００ ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ ｍＬ）溶液に、１．００Ｍ ＬｉＯＨ ａｑ．（２５０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸を得た。前記祖カルボン酸のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び化合物２１（４４．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗アミドを得た。前記粗アミド及びアニソール（１０９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）に、０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣで精製することで、化合物３７のトリフルオロ酢酸塩（２２．８ｍｇ、２２．８μｍｏｌ、３工程の収率２３％）を凍結乾燥粉末として得た。化合物３７のＨＰＬＣチャートを図６に示す。
t_R = 19.7 min, 20.6 min (linear gradient of B in A, 25 to 45% over 40 min); IR(ATR) ν 1670 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, MeOH -d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 0.925 (t, J = 13.5 Hz, 3H), 0.938 (br, 10H), 1.33-4.12 (m, 27H), 6.12-7.66 (m, 5H), 10.95 (br, NH); ¹³C-NMR (125 MHz, MeOH -d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 14.4, 15.1, 15.3, 23.6, 25.4, 25.6, 26.0, 27.5, 29.9, 32.1, 32.7, 36.9, 39.5, 44.5, 45.1, 45.2, 46.7, 52.0, 52.9, 54.2, 57.4, 58.8, 63.8, 112.9, 113.5, 117.1, 119.8, 120.6, 120.7, 121.2, 123.5, 123.8, 125.1, 126.5, 138.6, 163.3; HRMS (ESI), m/z calcd for C₂₉H₄₈N₅OS [M+H]⁺514.3574, found 514.3571. Anal. Calcd for C₂₉H₄₇N₅OS・3TFA: C, 49.12; H, 5.89; N, 8.18. Found: C, 49.35; H, 6.26; N, 8.71.

（実施例７）
＜ＴＫＢ－０６７のＴＦＡ塩（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール-３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－ベンジル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタン－１－オン・３ＴＦＡ）の合成＞
以下の反応により化合物３４（メチル（Ｒ）－２－（４－ベンジル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタノエート）を得た。

化合物２２（１７３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）に０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．５０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗アミンを得た。得られた祖アミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５９．０μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、シリカゲルでクエンチした。粗生成物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝２０→８０％）で精製し、化合物３４を無色のオイルとして得た（２６０ｍｇ、２工程の収率５２％）。
[α]_D +3.79 (c 0.515, CHCl₃); IR(ATR) ν 1730 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.77-1.80 (br, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.59-2.78 (m, 8H), 2.89-2.94 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.22-7.34 (m, 5H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 15.6, 28.6, 29.4, 31.2, 50.8, 51.3, 51.5, 54.2, 57.1, 62.4, 66.2, 127.1, 128.3 (4C), 129.1, 173.8; HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₈H₂₉N₂O₂S [M+H]⁺ 337.1944, found 337.1940.

以下の反応により化合物３８（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－ベンジル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタン－１－オン・３ＴＦＡ）を得た。

化合物３４（３３．６ｍｇ、０．１００ ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ ｍＬ）溶液に、１．００Ｍ ＬｉＯＨ ａｑ．（２５０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２６時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸を得た。前記祖カルボン酸のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び化合物２１（４４．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗アミドを得た。前記粗アミド及びアニソール（１０９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）溶液に、０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣで精製することで、化合物３８のトリフルオロ酢酸塩（１０．９ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、３工程の収率１３％）を凍結乾燥粉末として得た。化合物３８のＨＰＬＣチャートを図７に示す。
t_R = 21.1 min, 21.7 min (linear gradient of B in A, 15 to 45% over 30 min); IR(ATR) ν 1669 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 1.29-4.32 (m, 27H), 5.99-7.74 (10H), 10.95 (br s, NH); ¹³C-NMR (125 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 15.1, 15.3, 25.4, 25.8, 32.1, 36.9, 39.5, 44.5, 45.9, 45.1, 46.5, 51.6, 52.5, 53.8, 57.3, 57.5, 61.8, 63.7, 71.4, 110.6, 111.8, 113.0, 119.9, 120.7, 123.6, 125.0, 126.6, 127.0, 130.4, 131.2, 132.2, 138.6, 162.7, 163.0; HRMS (ESI), m/z calcd for C₂₉H₄₀N₅OS [M+H]⁺506.2948, found 506.2949. Anal. Calcd for C₂₉H₃₉N₅OS・3TFA: C, 49.59; H, 4.99; N, 8.26. Found: C, 48.76; H, 5.04; N, 7.79.

（実施例８）
＜ＴＫＢ－０８３のＴＦＡ塩（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール-３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（アゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタン－１－オン・２ＴＦＡ）の合成＞
以下の反応により化合物３９（メチル（Ｒ）－２－（アゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタノエート）を得た。

化合物２４（３２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２６３μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗メシレートを得た。前記祖メシレート及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）溶液に、室温でヘキサメチレンイミン（４５１μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２３時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２．０→１０％）で精製して、化合物３９（２３１ｍｇ、２工程の収率４７％）を無色のオイルとして得た。
[α]_D +14.1 (c 1.01, CHCl₃); IR(ATR) ν 1731 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.57-1.63 (br, 8H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 4H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.68 (s, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 15.6, 27.2 (2C), 29.7, 30.0 (2C), 31.2, 51.2, 52.1 (2C), 66.7, 174.1; HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₂H₂₄NO₂S [M+H]⁺ 246.1522, found 246.1526.

以下の反応により化合物４０（（２Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（アゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタン－１－オン・２ＴＦＡ）を得た。

化合物３９（２４．５ ｍｇ， ０．１００ ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ ｍＬ）溶液に、１．００Ｍ ＬｉＯＨ ａｑ．（２５０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸を得た。前記祖カルボン酸のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び化合物２１（４４．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２９時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗アミドを得た。得られた粗アミド及びアニソール（１０９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）溶液に、０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣで精製することで、化合物４０のトリフルオロ酢酸塩（７．１０ｍｇ、１１．０μｍｏｌ、３工程の収率１１％）を凍結乾燥粉末として得た。化合物４０のＨＰＬＣチャートを図８に示す。
t_R = 17.4 min, 18.5 min (linear gradient of B in A, 15 to 35% over 40 min); IR(ATR) ν 1669 (CO) cm^-1; ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 0.886-4.79 (m, 27H), 5.97-7.66 (m, 5H); ¹³C-NMR (125 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 14.9, 15.4, 25.0, 25.1, 27.4, 28.0, 29.4, 29.6, 30.0, 37.5, 39.8, 43.7, 44.8, 45.9, 46.3, 47.4, 50.7, 65.1, 65.3, 110.4, 112.9, 113.3, 119.2, 120.8, 121.3, 123.7, 123.9, 125.0, 125.2, 126.9, 138.3, 167.7, 169.1; HRMS (ESI), m/z calcd for C₂₃H₃₅N₄OS [M+H]⁺ 415.2526, found 415.2529. Anal. Calcd for C₂₃H₃₄N₄OS・2TFA: C, 50.46; H, 5.65; N, 8.72. Found: C, 46.70; H, 5.14; N, 7.47.

（実施例９）
＜ＴＯＮ－３（メチル（２Ｒ）－２－（４－（ｓｅｃ－ブチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタノエート）の合成＞
以下の反応により化合物２（ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート）を合成した。

化合物１（１．２３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とＳｎＡＰ Ｐｉｐ（２０９μＬ、５．００ｍｍｏｌ）より、実施例１のＭＫＮ－３の合成の場合と同様に、化合物２（１．９１ｇ、４．７７μｍｏｌ、２工程の４８％）が白色固体として得られた。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H), 1.66 (s, 9H), 2.92-3.12 (m, 4H), 4.03-4.33 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 8.16 (br, 1H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 28.4 (3C), 28.6 (3C), 46.2 (2C), 52.8 (2C), 80.0, 83.8, 115.6, 119.4, 121.1, 122.7, 122.7, 124.7, 129.0, 135.8, 149.8, 154.9; HRMS (ESI), m/z calcd for C₂₂H₃₂N₃O₄ [M+H]⁺402.2387, found 402.2382.

化合物４（メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブタノエート）を以下の手順で合成した。

メタノール（９０．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（９０．０ｍＬ）に溶解した化合物３（５．５７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタンＥｔ_２Ｏ（２．００Ｍ，２８．０ｍＬ，５５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下（９５ｈＰａ以上）で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、化合物４（４．０９ｇ、収率６７％）を黄色のオイルとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.88-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.62-2.66 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 4.32-4.35 (m, 1H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 15.6, 29.7, 33.6, 52.8, 69.3, 175.5; HRMS (ESI), m/z calcd for C₆H₁₂NaO₃S [M+Na]⁺ 187.0399, found 187.0404.

化合物４を用いて、以下の反応により化合物５（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１－メトキシ－４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート）を合成した。

化合物４（４．９６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５．８ｍＬ、９０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（４．００ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗メシレートを得た。前記祖メシレートとＤＩＰＥＡ（１５．８ｍＬ、９０．６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６０．０ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１２．１ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２７時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、化合物５（３．７８ｇ、２工程の収率３６％）を黄色のオイルとして得た。
(mixture of rotamers) δ 1.45 (s, 9H), 1.63-1.79, (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.56-2.72 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.33-3.50 (m, 5H), 3.69 (m, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): (mixture of rotamers) δ 15.4, 28.5 (3C), 29.0, 29.1, 29.3 (2C), 30.9, 45.4, 46.1, 48.0, 48.4, 51.2, 51.5, 51.8, 52.9, 53.2, 66.5, 66.6, 79.2 (2C), 155.4, 155.5, 173.3 (2C); HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₆H₃₀N₂O₄S [M+H]⁺347.1999, found 347.2001.

次に以下の反応により化合物１０（メチル（２Ｒ）－２－（４－（ｓｅｃ－ブチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－（メチルチオ）ブタノエート）を得た。

化合物５（１９４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）に０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン （１１．２ ｍＬ、２．８０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗アミンを得た。前記祖アミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（５．６０ｍＬ）溶液に、室温で２－ブタノン（２３６μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ ＣＨＣｌ_３＝５／１）で精製し、化合物１０（８０．２ ｍｇ、２工程の収率４７％）をオレンジ色の油として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.875 (t,J = 7.4 Hz, 3 H), 0.938 (dd, J = 6.5 Hz and 1.6 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 4H) 2.65-2.73 (m, 4H)2.82-2.91 (m, 3H) 3.45 (dd, J = 6.3 Hz and 8.7 Hz, 1H) 3.68 (s, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 11.9, 14.4, 15.7, 27.0, 29.5 , 29.7, 31.2, 49.9, 50.9 , 51.4, 52.8, 53.4, 62.1, 66.5,173.7; HRMS (ESI), m/z calcd for C₁₅H₃₁N₂O₂S [M+H]⁺ 303.2101, found 303.2103.

化合物１０を用いて以下のように化合物１１（ＴＯＮ－３）のＴＦＡ塩を得た。

化合物１０（７０．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．３０ｍＬ）溶液に、１．００Ｍ ＬｉＯＨ ａｑ．（５７９ μＬ、０．５７９ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、飽和ＮＨ^４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗カルボン酸を得た。前記祖カルボン酸のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７９．１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、および化合物２（８３．５１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗アミドを得た。前記粗アミドとアニソール（１８８μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（８６５μＬ）溶液に、０℃で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（８６５μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣで精製することで、化合物１１のトリフルオロ酢酸塩（２３．９ｍｇ、２９．４μｍｏｌ、３工程の収率１７％）を凍結乾燥粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, MeOH-d₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 0.844-1.04 (m, 6H), 1.20-4.10 (m, 28H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.3 1H)7.42-7.65 (m, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, - MeOHd₄): (mixture of diastereomers and rotamaers) δ 10.8, 13.3, 15.2, 15.4, 24.2, 25.4, 25.8, 26.5, 32.2, 37.0,39.5, 44.7, 45.4, 46.5, 47.7, 51.1, 52.3, 55.3, 64.2, 66.5, 113.1, 116.5, 118.8, 120.9, 123.8, 125.3, 161.9,; HRMS (ESI), m/z calcd for C₃₀H₄₈N₅O₂S [M+H]⁺472.3105, found 472.3106.

（実施例１０～１３）
ＴＯＮ－１、ＴＯＮ－２、ＴＯＮ－４及びＴＯＮ－５は、それぞれ以下のスキームに従って合成した。

[評価]
＜抗ＨＩＶ活性＞
１．ＭＴＴアッセイによる抗ＨＩＶ活性の測定
実施例及得られた化合物を試験化合物とし、３－［４，５－ジメチルチアゾール－２－ｙｌ］－２，５－ジフェニルテトラゾリウム ブロマイド（ＭＴＴ）アッセイを以下の操作手順に従い行った。

（１）９６穴の平底マイクロプレート（以下、単に「９６ウェルマイクロプレート」とも称する。）に１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）添加したＲＰＭＩ１６４０培地を１００μＬ分注した。
（２）次いで、試験化合物溶液が２段階希釈系列（０μＭ～１００μＭ）になるように分注した。
（３）多重感染度（ＭＯＩ）が０．００１になるように、ＨＩＶ－１（ＮＬ４－３株（Ｘ４指向性株））をＭＴ－４細胞に３７℃で１時間～１．５時間培養し、ＨＩＶ－１感染したＭＴ－４細胞（以下、単に「感染ＭＴ－４細胞」とも称する。）を準備した。
（４）上記で作製した感染ＭＴ－４細胞及び非感染ＭＴ－４細胞それぞれ２．０×１０^５/ｍＬを上記９６ウェルマイクロプレートに１００μＬ分注した。
（５）３７℃、ＣＯ_２濃度５％の環境下のＣＯ_２インキュベーターに、９６ウェルマイクロプレートを入れ、５日間培養を行った。

（６）培養終了後、ＣＯ_２インキュベーターから９６ウェルマイクロプレートを取り出し、１００μＬの培養上清を除去し、dye solution（ＭＴＴ試薬、製品名；CellTiter 96 Non-radioactive Cell Proliferation Assay、Promega社製）１５μＬを各ウエルに添加した後、９６ウェルマイクロプレートをＣＯ_２インキュベーターに戻しし、１時間培養した。
（７）ＣＯ_２インキュベーターから９６ウェルマイクロプレートを取り出し、ＭＴＴ停止液（solubilization solution/stop mix、Promega社製）１００μＬを各ウエルに添加し、よくピペッティングした後、４℃で一晩静置させた。
（８）９６ウェルマイクロプレートを室温に戻した後、分光光度計（製品名；ＢＩＯ－ＴＥＫ ＥＬｘ８０８、ＢｉｏＴｅｋ社製）にて、各ウエルのＯＤ_５７０における吸光度を測定した。なお、バックグラウンドはＯＤ_６９０で測定した。

ＯＤ_５７０における吸光度の値は生細胞数に比例するため、試験化合物を添加していない非感染ＭＴ－４細胞（対照）の吸光度の値と、試験化合物を添加していない感染ＭＴ－４細胞の吸光度の値と、の差を１００％としたとき、対照の吸光度の値と感染ＭＴ－４細胞の吸光度の値との差が５０％となる試験化合物の濃度をＥＣ₅₀とした。また、同様に、非感染ＭＴ－４細胞の吸光度の値と対照の吸光度の値との差が５０％になったときの試験化合物の濃度をＣＣ₅₀とした。
得られた試験化合物の抗ＨＩＶ活性（ＥＣ_５０）及び細胞毒性（ＣＣ_５０）を算出した。

実施例１～１３の化合物について、ChemDraw Professional 15.1を用いて疎水性パラメータである分配係数（Log P値）を算出した。

実施例１～１３の化合物の評価結果を表１に示す。

表１に示すとおり、実施例１～実施例１３の化合物は、抗ＨＩＶ活性を示すことが分かる。特に、ＴＫＢ－０６３及びＴＯＮ－３は抗ＨＩＶ活性の強さと毒性の低さが両立している点で好ましい。

Claims (4)

1. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
   

   

   
   （一般式（１）中、Ｃｙは、少なくとも１つの窒素原子を含む６員～８員のヘテロシクロアルキル基を表し、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基又はＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基を表し、Ａは、炭素原子、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ^２は、置換又は無置換のアルキル基を表し、ｎは１～１０の整数を表す。）
2. 下記一般式（２）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
   

   

   
   （一般式（２）中、Ｒ^１はＣ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１０のアルコキシカルボニル基又はＣ６－Ｃ１２の置換又は無置換のアリール基を表し、Ａは、炭素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ^２は、置換又は無置換のアルキル基を表し、ｎは１又は２の整数を表す。）
3. 請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容される担体と、を含有する医薬組成物。
4. 請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、抗ＨＩＶ剤。

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