DE2433988A1

DE2433988A1 - 2h(1)benzopyrano- und 2h(1)benzothiopyrano eckige klammer auf 4,3,2-cd eckige klammer zu indazol-n-oxide

Info

Publication number: DE2433988A1
Application number: DE2433988A
Authority: DE
Inventors: Edward Faith Elslager
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1973-07-16
Filing date: 1974-07-15
Publication date: 1975-02-06
Also published as: SE7409215L; BE817686A; NL7409577A; GB1431617A; DK379674A; EG11271A; ZM11874A1; DK134556B; CH594674A5; DE2433988C2; FR2237629B1; FR2237629A1; DK134556C; JPS5076096A; SE399265B

Description

"2H(1)Benzopyrane- und 2H(i)Benzothiopyrano^"4-,3,2-cd 7indazol-N-oxide"

Die Erfindung betrifft 2H(2)Benzothiopyrano/~4,3,2-cd_7-indazol-N-oxide, 2H(i)-Benzopyrano/~4,3,2-cd 7indazol-N-oxide und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindungen.

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I:

(D

in der A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit Λ bis 4- Kohlenstoffatomen oder zusammen eine niedere Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen 4 bis 6zusammen mit dem Stick-

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s toff atom einen Eing bilden, \Ί eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe, in der der Acylanteil 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, X S oder 0 bedeutet und einer der Reste Q und E ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze geeignet sind als parasiticide Mittel und besonders wirksam sind gegen Infektionen mit dem Saugwurm Schistosoma mansoni bei der Maus. Überraschenderweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich weniger mutagen als Hycanthon (ein schistosomizides Derivat von Thioxanthen-9-on) undverwandte Verbindungen, wie sie bekannt sind.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können nach bekannten Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit ähnlicher chemischer Struktur hergestellt werden. Z.B. können sie hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Indazolverbindungen der !Formel II:

(H)

Λ Ρ
in der A, R , R , W, X, Q und R die oben angegebene Bedeutung haben oder entsprechende Säureadditionssalze.. Die Oxidation wird günstigerweise in einem inerten flüssigen Medium mit Hilfe von Peroxid, wie Wasserstoffperoxid oder einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder anderen Persäuren, wie Peressigsäure, Perphthalsäure und Perbenzoesäure durchgeführt. Geeignete flüssige Medien umfassen protische und aprotische Flüssigkeiten, wie niedere Alkenole,

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niedere aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan oder Chloroform) "und aliphatische Ketone. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise "bei Raumtemperatur umgesetzt. Eine Reaktion zu den Verbindungen der Formel I kann gegebenenfalls jedoch auch bei erhöhten Temperaturen erreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base isoliert oder in situ in das entsprechende Säureadditionssalz umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel I kann, wenn sie in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz isoliert wird, gegebenenfalls in ein Salz bzw. ein anderes Salz nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden. Die Säureadditionssalze werden günstigerweise hergestellt durch Vermischen der freien Base mit mindestens einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure und Ausfällen des entstehenden Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel, in dem das Salz schwer löslich ist.

Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze von organischen und anorganischen Säuren und außer .. . für die Zubereitung von Arzneimitteln ist die Wahl der Säure . für die erfindungsgemäßen Zwecke nicht kritisch, da die schistosomizide Aktivität in der freien Base liegt. Für medi-, zinische Zwecke müssen die Salze pharmazeutisch geeignet sein. Pharmazeutisch nicht geeignete Salze sind jedoch auch geeignet als Zwischenprodukte, die in geeignete Salze umgewandelt werden können. Erfindungsgemäße Säureadditionssalze umfassen Salze der Ghlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphor-, Kohlen-, Bernstein-, Zitronen-, Malein-, Benzoe-, Essig-, Benzolsulf on-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Methylenbis-

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(hydroxynaphtho]&) -Säure.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze sind geeignet zur Behandlung von schistosomen Infektionen "bei Säugetieren, besonders zur Behandlung von Infektionen mit Schistosoma haematobium und Schistosoma mansoni. Die optimale Dosis und Art der Verabreichung einer Verbindung der Formel I hängt natürlich von der Art und Schwere der zu behandelten Infektion ab sowie von der gewählten Verbindung. Im allgemeinen kann jedoch eine Dosis von 1 bis mg pro kg Körpergewicht des Wirtstieres angewandt werden, vorzugsweise 1 bis 25 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht oral über einen Zeitraum von 24 Stunden oder 1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht parenteral, vorzugsweise intramuskulär über einen Zeitraum von 24- Stunden.

Die erfindungsgemäßen N-Oxide zeigen auch eine deutliche

Verminderung der Mutagenität gegenüber Salmonellen,

wenn. verglichen mit der Verbindung Hycanthon, z.B. sie

untersucht werden gegen den· Salmonella-Stamm TAI583 (hisDJ052 uvrBArfa) auf die arzneimittel-induzierte Umwandlung nach dem Verfahren von Arnes et al. (Proc. I\Fat1. Acad. Sei. FSA, 70, 2281 (1973) )· Die Verbindung nach Beispiel 1 war 250 mal weniger mutagen als Hycanthon, während die Verbindung nach Beispiel 2 70 mal weniger mutagen war.

Die Verbindungen .der Formel I werden günstigerweise zur Verabreichung an Säugetiere in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalζ davon zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägern ent-

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halten. Der Träger muß natürlich "verträglich" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen des
Mittels verträglich ist und für den Empfänger des Arzneimittels nicht schädlich. Der Träger kann fest oder
flüssig sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung der Formel I in Form eines Mittels mit Einheitsdosis, z.B. als Tablette, zubereitet. Andere pharmakologisch wirksame Substanzen können auch in den erfindungsgemäßen Mitteln vorhanden sein. Die Verbindungen der Formel I können in den Mitteln entweder in Form der freien Base oder als Säureadditionssalze enthalten sein und die
Mittel können nach irgend einem der bekannten Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, bei dem die Bestandteile des Mittels im wesentlichen miteinander vermischt werden.

Zur oralen Verabreichung könren Pulver oder Granulate der Verbindung nach Formel I oder eines Salzes dieser Verbindung mit Verdünnungsmitteln, Dispersionsmitteln und oberflächenaktiven Mitteln zusammengebracht werden und sie können auch in flüssiger Form in Wasser oder
einem Sirup zur Verfügung gestellt werden oder in
Kapseln, in trockenem Zustand oder in wäßriger oder
nicht wäßriger Suspension, wenn ein Suspensionsmittel zugegeben werden kann, in Form von Tabletten, die vorzugsweise aus einem Granulat des aktiven Bestandteils mit einem Verdünnungsmittel hergestellt worden sind durch Verpressen mit Bindemitteln und mit Gleitmitteln oder als Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem
Öl oder in einer Wasser-Öl-Emulsion, wenn Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Dickungsmittel und Emulsionsmittel zugegeben werden können. Das Granulat oder die Tabletten können überzogen sein und die Tabletten können eine Kerbe besitzen.

Zur parenteralen Verabreichung kann eine Verbindung der

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Formel I oder ein Salz davon in einer Einheitsdosis oder in mehrere Dosen enthaltenden Behältern in wäßriger oder nicht-wäßriger Injektionslösung vorliegen und Antioxidantien, Puffer, Bacteriostatica und lösliche Bestandteile enthalten, die das Mittel mit Blut isotonisch machen oder als wäßrige oder nicht wäßrige Suspension, wenn Suspensionsmittel und Dickungsmittel zugesetzt werden können. Injektionslösungen und Suspensionen können auch aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, die Yerdünnungsmittel, Dispersionsmittel, oberflächenaktive Mittel, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können.

Die Erfindung "betrifft daher

(a) Verbindungen der formel I und deren Säureadditionssalze, besonders pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze;

(b) die Synthese von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze nach an sich bekannten Verfahren, besonders den oben beschriebenen;

(c) pharmazeutische Mittel, enthaltend eine wirksame schistosomizide Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger;

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Einige der erfindungsgemäßen Verb indungen können sowohl in wasserfreier als auch in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydrainLerten und die mit pharmazeutisch geeigneten Lösungsmitteln solvatisierten Formen der wasserfreien oder nicht solvatisierten Form für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1_

a) Zu einer Lösung von 1,86 g 8-Chlor-(2-(2-(diäthylamino)-äthyl)-5-methyl-2H(i) benzothiopyrane/"^, 3,2-cd_7-indazol in 10 ml Aceton wurden 2,1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben und das Gemisch 7 Tage auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der entstehende Feststoff mit 20 ml Aceton erwärmt. Aus der zunächst klaren Lösung kristallisierte schnell 8-Chlor-(2-(2-diäthylamino)äthyl)-5-methyl-2H(i)-benzothiopyrano/~4,3,2-cd_7indazol-N-oxid-monohydrat aus, Fp. 139 - 14-0° (Zers.).

Durch Zugabe von einem Äquivalent Methansulfonsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base und anschliessendes Verdünnen mit Äther erhielt man das Methansulfonat, Fp. 162° (Zers.).

b) Zu einer Lösung von 1,86 g 8-Ghlor-2-(2-(diäthylamino)-äthyl)-5-methyl-2H(i)benzothiopyran/~4,3 ₅ 2-cd_7indazol und 1,05 g 85%ige m-Ghlorperbenzoesäure in 100 ml Äthanol wurden 40 ml einer 0,4m wäßrigen Kaliumacetatlösung gegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur

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gestanden hatte, wurde überschüssiges Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und 2%iges wäßriges Natriumcarbonat zugegeben und das basische Gemisch mit Chloroform extrahiert. Beim Abdampfen des Chloroforms und Umkristallisieren des Produktes aus Aceton erhielt man Kristalle von K-Oxidmonohydrat, die im wesentlichen mit den unter (a) beschriebenen identisch waren.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 1,94 g 8-Chlor-2-(2-(diäthylamino)-äthyl)-5-hydroxymethyl-2H(i )benzothiopyrano/~4,3,2-cd 7indazol und 1,05 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Äthanol wurden 40 ml 0,4m wäßrige Kaliumacetatlösung gegeben. Nach 40stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden die ausgefallenen blaßgelben Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es war 8-Chlor-2-(2-(diäthylamino)äthyl)-5-hydroxymethyl-2H(1 )benzothiopyrano^~4, 3,2-cd_7indazol-N-oxid, Fp. 187 - 188° (Zers.).

Durch Zugabe von einem Äquivalent Methansulfonsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base und anschliessendes Verdünnen mit Äther erhielt man das Methansulf onat, Ep. 131 - 133° (Zers.).

b) Ein Gemisch von 1,94 g 8-Chlor-2(2-(diäthylamino)-äthyl)-5-hydroxymethyl-2H(i)benzothiopyrano/~4,3,2-cd_7-indazol'^vund 3*1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid wurde 15 Stunden auf 60 bis 65°0 gehalten. Die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert, in einem kleinen Volumen Methanol und Chloroform gelöst und trockenes Aceton zugegeben. Die entstehenden Kristalle des K-Oxids waren

*in 50 ml Aceton

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im wesentlichen mit denen durch m-Chlorperbenzoesäureoxidation erhaltenen identisch.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,17 S 2-(2-(Diäthylamino)äthyl)-5-methyl-2H(i )benzothiopyrano/~4,3,2-cd_7indazol in 4 ml Aceton wurden 0,2 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Äther umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-(Diäthylamino)äthyl)-5-methyl-2H(i)-benzothiopyrano/~4,3,2-cd /indazol-N-oxid-monohydrat, Fp. 123 - 124° (Zers.). Diese Verbindung ergab beim Umkristallisieren in Gegenwart von Salzsäure ein wasserlösliches Monohydrochiorid, das bei einer Temperatur von über 15O°C dunkel wurde und sich zersetzte.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 0,18 g 2-(2-(Diäthylamino)äthyl)-2H-(1)benzothiopyrano/~4,3,2-cd_7indazol-5-methanol in 3 ml Aceton wurden 0,21 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Eindampfen unter vermindertem Druck und Umkristallisieren aus Äthanol-Äthylacetat erhielt man 2-(2-(Diäthylamino)äthyl)-2H(i)benzothiopyrano/~4,3,2-cd_7indazol-5~methanol-N-oxid-i/3, ^p.

142 - 143° (Zers.).

-^;:'iTydrat

Beispiel 5

Durch Kondensation von 1-Chlor-4-methyl-9-xanthenon mit

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- ίο -

2-(Dimethylamine)äthylhydrazin erhielt man 2-(2-(Di-

methylamino)äthyl)-5-methyl-2H(i )benzopyrano-/~4,3 _s2-cd_7-indazol. Zu 0,11 g dieser Base in 10 ml Äthanol wurden

0,2 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Mach 22 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Äther umkristallisiert.

Man erhielt 2-(2-(Dimethylamine)äthyl)-5-methyl-2H(i)-

benzopyrano/~4, 3,2-cd_7indazol-N-oxid-sesquihydrat,

I¹P. 139 - 140° (Zers.).

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 0,19 g 8-Chlor-2-(2-(isopropylmethylamino)äthyl)-5-methyl-2H(i)benzothiopyrano/~4,3 ₅ 2-cd_7-indazol in 3 ml Aceton wurden 0,25 ¹^l 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben und das Gemisch 4 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten. Der beim Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 8-Chlor-2-(2-(isopropylmethylamino)äthyl)-5-methyl-2H(i)-benzothiopyrano/~4,3,2-cd_7indazol-IT-oxid-monohydrat, Fp. 132 - 133° (Zers.).

Beispiel 7

Uach einem ähnlichen Verfahren iirie in Beispiel 4 beschrieben, wurde 8-Ghlor-5-methyl-2-(3-(i-pyrrolidinyl)-propyl)-2H(i )-benzothiopyrano/~4-,3,2-cd_7indazol umgewandelt in das entsprechende M-Oxid, das aus Äthanol-Äther als Hydrat auskristallisierte. Fp. 146 bis 14-7°C (Zers.).

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- 11 Beispiel 8

Nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 4 'beschriebenen wurde das 8-Chlor-5-methyl-2-(3-piperidinopropyl)-2H(i )benzothiopyrano/~4, 3,2-cd_7indazol umgewandelt in das entsprechende N-Oxid, das aus Aceton als Monohydrat auskristallisierte. Fp. 137 - ⁰ (Zers.).

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 0,18 g 8-Chlor-2-(2-(diäthylamino)-äthyl)-2H(i)benzothiopyrano/~4,3₅2-cd 7indazol-5-methylacetatester in 3 ml Äthanol wurden 0,22 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben.·Nach 1 Tag hatten sich Kristalle des Ausgangsmaterials aus der Lösung abgeschieden. Diese wurden durch leichtes Erwärmen wieder gelöst und die Lösung weitere 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Eindampfen des Gemisches zur Trockene unter vermindertem Druck erhielt man einen Feststoff, der beim Umkristallisieren aus Äthanol-Äther Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 14-5°C (Zers.) ergab. Es war 8-Chlor-2-(2-(diäthylamino)äthyl)-2H(i)-benzothiopyrano/~4,3 _?2-cd_7indazol-5-methylacetatester-N-oxidsesquihydrat.

Die Ausgangssubstanz wurde folgendermaßen hergestellt:

Zu einer Lösung von 0,4 g 8~Chlor-2-(2-(diäthylamiho)-äthyl)-5-hydroxyiaethyl-2H(i )benaothiopyrano-/~4,3,2-cd_7-indazol in Pyridin wurden 0,3 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach I5minütigem Erhitzen auf dem Dampfbad wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äther verdünnt, wobei sich der gewünschte 8-Chlor-2-(2-(diäthylamino)äthyl)-5-hydroxymethyl-2H(i)benzothiopyrano-

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/~4,3₅2-cd_7indazolacetatester ausschied, der abfiltriert wurde.

Beispiel 10.

Durch. Kondensation von 1-0hlor-6-meth.oxy-4-ineth.yl-9-th.ioxanth.enon mit 2-(Diäthylamino)äthylhydrazin erhielt man 2-(2-(Diäthylamino)äthylV8-metho:xy-5-methyl-2H(i )-benzothiopyrano/~4,3,2-cd 7indazol. Zu 0,18 g dieser Base in 3 ml Aceton wurden 0,22 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Nach 90 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Feststoff ergab beim Umkristallisieren aus Aceton Kristalle von 2-(2-(Diäthylamino)äthyl·)-8-methoxy-5-methyl-2H(i)-benzothiopyrano/~4,3,2-cd_7-indazol-N-oxid-1,75-hydrat, Fp.332 - 133° (Zers.).

Beispiel 11

Durch Kondensation von 1-Chlor-6~methoxy-4-methyl-9-xanthenon mit 2-(Diäthylamino)äthylhydrazin erhielt man 2-(2-(Diäthylamino)äthyl>8-methoxy-5-methyl-2H(i)-benzopyrano/~4,3,2-cd_7indazol. Zu 0,27 g dieser Base in 4 ml Aceton wurden 0,35 ml 30%iges. Wasserstoffperoxid gegeben. Nach 90 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Bei Zugabe von Äther zu einer äthanolischen Lösung des Rückstandes erhielt man ein Öl, das langsam kristallisierte. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man gelbe Kristalle von 2-(2-(Diäthylamino)äthyl)-8-methoxy-5-methyl-2H(i)-benzopyrano/~4,3,2-cd_7indazol-N-oxid-1,75-hydrat, Fp. 132 - 133° (Zers.).

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- 13 Beispiel 1_2

Die Verbindungen nach Beispiel 1 und 2 wurden an Mäuse mit 9 Wochen alten Infektionen von Schistosoma mansoni verabreicht. Die Tiere wurden 12 bzw. 21 Tage nach Beendigung der Behandlung autopsiert und die erhaltenen Ergebnisse mit denjenigen von Vergleichstieren verglichen. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

TABELLE:

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TABELLE

verabreichte Verbindung

Art der Verabreichung

Dosis (mg/kg) Zeitraum bis
zur Autopsie

prozentuale
Abtötung der
Würmer

Beispiel 1 (Base)

oral

100 2 χ täglich 5 d

12

99

CO OO QQ

Beispiel 2 (Base)

Beispiel 1 (Salz)

oral

intramuskulär

2 χ täglich 12

5 ά

einmalige Dosis 21

100

87

Beispiel 2 (Salz)

intramuskulär 5>0 einmalige Dosis 21

86

■ CD OO OO

Claims

PA T ENTANSPRÜCHE

Ό 2H(1)-Benzopyrano- und 2H(1)-Benzothiopyrano-/~4-,3,2-cd 7indazol-N-oxide der allgemeinen formel:

in der A eine Alkyl eng ruppe mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, R und R gleich oder verschieden sein können und eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder zusammen eine niedere Alkylengruppe mit 4- bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei 4- bis 6 Kohlenstoffatome zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, W eine Methyl-, Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppe, in der die Acylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten und einer der Reste Q und R ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen und deren Säureadditionssalze.
2) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Indazol der Formel:

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a» _

(ID

Λ 2
in der A, E , E , ¥, ϊ, Q und E die oben angegebene

Bedeutung haben, oxidiert.
3) Arzneimittel, umfassend übliche Träger und/oder Zusätze, gekennz eichne t durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

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