DE2011087A1 - Verfahren zur Herstellung eines neuen Azepinderivat s - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines neuen Azepinderivat s

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DE2011087A1 DE19702011087 DE2011087A DE2011087A1 DE 2011087 A1 DE2011087 A1 DE 2011087A1 DE 19702011087 DE19702011087 DE 19702011087 DE 2011087 A DE2011087 A DE 2011087A DE 2011087 A1 DE2011087 A1 DE 2011087A1
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    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
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Description

J. R.Geigy A.G., CH-4000 Basel 21
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer
Dr. F. Zumstein jun.
■Patentanwalt« ^
8 »önchen 2, BröuhaussJraee 4/111 ^-JUUl «
Verfahren zur Herstellung eines neuen Azepinderivats
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues ' t'i Azepinderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung, Arzneimittel , welche die neue Verbindung enthalten und deren Verwendung. ■
Ein Azepinderivat der Formel I,
in welcher R, und R-„ Wasserstoff bedeuten, ist bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzt diese neue Verbindung, nämlich das 10-Oxo-lO, 11 -dihydro-511-dibenz [b,fJazepin-5-carboxamid, wertvolle pbarmakologische Eigenschaften und einen besonders hohen therapeutischen Index. Es wirkt bei peroraler, oder rektaier Verabreichung zentxaldMmpfends wie z.B. im Beobachturtgstest nachge-
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wiesen werden kann; ferner wirkt es antikonvulsiv, zentralmuskel· relaxierend und hemmt die Kampfreaktion der Maus. Diese Wirkungs· qualitä'ten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et'al., Arzneimittel-Forsch. 1_7_, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindung als geeignet zur Behandlung von psychosomatischen Störungen, Epilepsie, Trigeminusneuralgie und zerebraler Spastik.
Eine Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II,
(II)
in welcher R-. und R~ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R- die Methylgruppe bedeutet, hydrolysiert.
Das 10-Oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid der Forme] I wird hergestellt, indem man 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f ]azepin-5-carboxamid hydrolysiert. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einer verdünnten Mineralsäure, z.B. in verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure, vorgenommen. Sie kann auch in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Aethanol oder Dioxan, in Gegenwart eines
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sauren Ionenaustauschers durchgeführt werden. Solche Ionenaus-
Ck)
tauscher sind beispielsweise Amberlit^--yI R--100 (Markenname der Firma Röhm und Haas) oder Dowex^-^ (Markenname der Firma Dow Chemical).
Der neue Wirkstoff wird, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen des Wirkstoffs bewegen sich zwischen 2,8 mg/kg und 8,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 30-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90 % einer Verbindung der Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B, mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citrus pulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciuir.stearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmlttelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B, zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
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Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na^S^O;-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragoes, Kapseln und Suppositorien näher erläutern:
a) 500,0 g 10-Oxo-10,11-dihydro-5H-diben;Mb,f Jaxcpin-5-carboxamid werden mit 55O5O g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt: man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g
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Magnesiumstearat und 20,0 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung versehen sein können.
b) Aus 1000 g 10-Oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-5-carboxamid, 379,0 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6,0 g .Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,OgTaIk, 60,0g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g kristallinen Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Silici-umdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten -· je .100 mg Wirkstoff < - ·
c) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzu- , stellen, mischt man 75,0 g 10-Oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-carboxamid mit 198,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichrnässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv.V). Dae Granulat vermischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15.0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.
d) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g 10-Oxo-10,ll-dihydro~5H~dibenz\b,£]azepin-5-carboxamid und 158,5 g Adeps solidus und giesst damit 1,00 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.
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Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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F -7 -
Beispiel
a) 65 g 10-Methoxy-5H>dibenz [b,f ]azepin-5-carboxamid werden mit 650 ml 2-n. Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abgesaugt. Nach Um- · kristallisieren aus Aethanol erhält man das 10-Oxo-10,11-dihydro-5H~dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 215-216°; Ausbeute 49 g, 80 % der Theorie.
Die Ausgangsverbindung, das 10-Methoxy~5H~dibenz[b,f ] azepin-5-carboxamids wird wie folgt hergestellt:
b) 223'g 10-Methoxy-5H-dibenz[b,fjazepin (vgl. J.R. Geigy A.G., belgisches Patent No. 597.793) werden in 1500 ml abs. Toluol unter Rühren auf 30° erwärmt. In das Reaktionsgemisch wird dann ein lebhafter Strom von Phosgen eingeleitet. Man erhöht die Innentemperatur im Verlauf von 3 Stunden auf 95° und hält anschliessend das Reaktionsgemisch eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann wird die Phosgenzufuhr unterbrochen3 die Wärmequelle entfernt und der Ueberschuss an Phosgen mit trockenem Stickstoff ausgeblasen, Anschliessend saugt man das ausgefallene Reaktionsprodukt ab.
Das Filtrat wird unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der . Rückstand aus Aethanol kristallisiert. Man erhält eine weitere Menge des Reaktionsproduktes, die mit der ersten Fraktion zusammen aus Aethanol uirikrisLallisiert wird, wonach das 10-Methoxy-5H-dibenz [b,f ]azepin-5-carbonylchlorid bei 138° schmilzt ;■ Ausbeute 221 g, 77 % der Theorie.
c) 215 g des nach b) hergestellten Carbonylchlorids werden in 2000 ml Aethanol unter Rückfluss erhitzt. In die siedende Lösung leitet man während 4 Stunden unter Rühren trockenes Ammoniak
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ein. Anschiiessend kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und giesst es in 5000 ml Wasser. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das feuchte Rohprodukt wird aus Aethanol umkristallisiert, wonach man das 10-Methoxy~5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid vom Smp. 181° erhält; Ausbeute 148 g, 73 % der Theorie.
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Claims (10)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Azepinderivats der Formel I,
(I)
in welcher R, und R~ Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung der Formel II,
(II)
in welcher R-. und R„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und EL· einen Methylrest bedeutet, hydrolysiert.
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2. 10-Oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz fb,f]azepin-5-carboxamid.
3. Therapeutische Präparate zur Behandlung von psychasomatischen Störungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten Formel I, in welcher R, und R„ die dort angegebene Bedeutung haben, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
^
4. Behandlung von psychosomatischen Störungen durch
orale oder rektale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten Formel I, in welcher R, und R~ die dort angegebene Bedeutung haben.
5. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im "Anspruch 1 definierten Formel I, in welcher R, und R~ die dort angegebene Bedeutung haben, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
6. Behandlung, von Epilepsie durch orale oder rektale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten Formel I, in welcher R-, und R„ die dort angegebene Π ed outline haben.
7. Therapeutische Präparate zur Behandlung der Trige minusneuralgie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten Formel I, in welcher R1 und R9 die dort angegebene Bedeutung haben, in Kombination
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mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
8. Behandlung der Trigeminusneuralgie durch orale oder rektale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten Formel I, in welcher R1 und R? die dort angegebene Bedeutung haben.
9. Therapeutische Präparate zur Behandlung von zerebraler Spastik, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten Formel I, in-welcher
R. und Rr, die dort angegebene Bedeutung haben,, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen. . ·.
10. Behandlung von zerebraler Spastik durch orale oder rektale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der im Anspruch, 1 definierten Formel Is in welcher R. und R« die dort angegebene Bedeutung haben.
EJA/gr/22.1.1970
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