Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych pochodnych chinolizydyny oraz indolizydyny o wlasciwosciach antycholinergicznych, antyhista minowyeh, przeciwkaszlowych i przeciwbólo¬ wych.Atropina inhibituje silne dzialanie antyacetylocholinergiczne i moze byc stosowana jako srodek spazmoli¬ tyczny przez dlugi okres czasu. Jednakze, kliniczne zastosowanie atropiny jest ograniczone ze wzgledu na dzialanie uboczne, takie jak pobudzanie pragnienia, rozszerzenie zrenic, wzrost cisnienia krwi, Z tego wzgledu stosuje sie syntetyczne srodki spazmolityczne, takie jak siarczan dwufemani lornetyIowy wedlug opisu patentowe¬ go Stanów Zjedn. Ameryki nr 2739969, Merck lndex, wydanie 9, strona 3309, bromek prifinium wedlug Merck lndex, wydanie 9, strona 7540, bromek timepidium wedlug J.Med. Chem. 15, 914 (1972). Jednakze, zwiazki te nie sa zadawalajace ze wzgledu na glównie silna aktywnosc antycholinergiczna, która idzie w parze z silnym dzialaniem ubocznym.Z publikacji Chem. Ber. 90, 863 (1957) znany jest a,a-dwufenylochinolizydyno-1-metanolL Jednakze w publikacji tej nie podano zadnych wiadomosci dotyczacych dzialania farmakologicznego tego zwiazku.Zwiazek ten jest niestabilny tak, ze nie moze byc stosowany jako substancja czynna srodka farmaceutycznego.Obecnie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 2, w którym A oznacza grupe fenylowa lub 2-tienylowa, a n oznacza liczbe 3 lub 4, po odwodnieniu daja nowe zwiazki pozbawione powyzszych wad substancji terapeuty¬ cznej, które posiadaja wysoka aktywnosc antycholinergiczna lecz niskie dzialanie uboczne.Nowe, podstawione pochodne chinolizydyny i indolizydyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe feny¬ lowa lub grupe 2-tienylowa, a n oznacza liczbe 3 lub 4, oraz ich sole addycyjne z kwasami, jak równiez ich czwartorzedowe sole wykazuja silne dzialanie antycholinergiczne, przy czym maja ekstremalnie niskie dzialanie uboczne. » Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych o wzorze 1 oraz ich soli polega na dehydra- tacji zwiazków o wzorze 2, w których A i n maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie ewentualnym poddaniu otrzymanych zwiazków reakcji z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi2 115 343 albo srodkami czwartorzedujacymi. Niektóre z substancji wyjsciowych o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi, a niektóre zwiazkami znanymi, które wytwarza sie konwencjonalnymi sposobami, takimi jak sposobem opisanym w Chem. Bere 90, strony 863-967 (1957).Dehydratacje zwiazków o wzorze 2 przeprowadza sie wedlug wynalazku przez ogrzewanie w temperaturze okolo 20-150°C, korzystnie 50-100°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, w rozpuszczalniku, w obecnosci srodka dehydratacyjnego. Jako rozpuszczalniki stosuje sie róznego rodzaju rozpuszczalniki nie hamujace dehydratacji, takie jak woda, metanol, etanol, benzen, toluen itp. Typowymi przykladami srodków dehydratacyjnych sa kwas solny, kwas siarkowy, tlenochlorek fosforu, kwas p-toluenosul- fonowy itp.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki mozna przeprowadzic w odpowiadajace sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy itp.Sole czwartorzedowe zwiazków o wzorze 1 sa reprezentowane przez zwiazki o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, a X oznacza reszte kwasowa.Czwartorzedowe sole wytwarza sie wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazków o wzorze 1 ze zwiazka¬ mi o wzorze R—X, w którym R oraz X maja wyzej podane znaczenie.Specyficznymi przykladami grup alkilowych, oznaczonych symbolem R sa grupy metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, butylowa itp. Specyficznymi przykladami reszt kwasowych sa atom chloru, atom bromu oraz atom jodu, reszta kwasu siarkowego, reszta siarczanu alkilowego i podobne.Wyzej wymieniona reakcja czwartorzedowania moze byc prowadzona w obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika. Typowymi przykladami rozpuszczalników stosowanych w tej reakcji sa eter, aceton, alkohole, takie jak metanol, etanol itp. Reakcja przebiega w temperaturze 5-100°C, korzystnie 10-40°C, zwlaszcza korzystnie w temperaturze pokojowej ca. 20°C ewentualnie w zatopionej probówce* Czwartorzedowe sole o wzorze 3 obejmuja izomery steryczne (izomery trans- i cis-) i moga byc otrzymane w postaci mieszaniny lub czystych izomerów po rekrystalizacji. Obydwa izomery wykazuja zwykle taka sama aktywnosc farmakologiczna.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami i ich czwartorzedowe sole wykazuja silne dzialanie spazmolityczne, antyhistaminowe, przeciwkaszlowe i przeciwbólo¬ we. Sole czwartorzedowe wykazuja w szczególnosci silne dzialanie antycholinergiczne oraz przeciwwrzodowe i maja zredukowane dzialanie uboczne, takie jak nasilenie pragnienia oraz rozszerzenie zrenic.Wyniki testów farmakologicznych z zastosowaniem zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku przedstawiono ponizej.Test. Wartosc ED5Q nowych zwiazków w odniesieniu do zapobiegania dzialania spazmatycznego induko¬ wanego acetylocholina (1 x 10"7 g/ml) mierzono z zastosowaniem jelita cienkiego swinki morskiej sposobem Magnusa i oceniono moc dzialania biorac ED5Q atropiny jako 1,0. Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy 1.Tab I i ca 1 Badany zwiazek Potencja Bromek 2-dwufenylornetylenochinolizydyno-metylu otrzymany wedlug przykladu II i i Bromek 3-dwufenylornetylenochinolizydyno-metylu otrzymany wedlug przykladu IV i i Bromek 3-dwufenylometylenochinolizydyno etylu otrzymany wedlug przykladu IV i i i Bromek 2-(dwutionylo-2-metyleno)chinolizydynometylu otrzymany wedlug przykladu X i Bromek 3-(dwutienylo-2-metyleno) chinolizydynometylu otrzymany wedlug przykladu XII i i Atropina Bromek n-butyloskopolaminy Siarczan dwufemanilornetylu Bromek timepidium 1,12 0,58 0,45 1,16 0,86 1,0 0,02 0,11 0,15 Z danych przedstawionych w tablicy 1 wynika, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku maja duzo silniejsze dzialanie antycholinergiczne niz bromek n-butyloskopolaminy, siarczan dwufemani lornetylu lub bromek timepidium.115 343 3 Ponadto, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja male dzialanie uboczne, takie jak pobudzenie pragnienia oraz rozszerzenie zrenic i z tego wzgledu sa skuteczniejsze w medycynie jako srodki spazmolityczne i przeciwwrzodowe niz atropina.Dla zastosowania do celów medycznych nowe zwiazki stosuje sie w dawce 1 — 100 mg, korzystnie 3-30 mg i podaje doustnie trzy razy dziennie albo pozajelitowo w odpowiadajacych dawkach.Przedmiot wynalazku ilustruja bardziej szczególowo nizej podane przyklad yc Przyklad I. Chlorowodorek 2-dwufenylornetylenochinolizydyny Do 1,39 g a,a-dwufenylochinolizydynometanolu-2 dodaje sie 10 ml etanolowego roztworu chlorowodoru.Otrzymana mieszanine utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, podczas mieszania, wciagu 4 godzin. Pozostalosc, po usunieciu etanolu przez destylacje, rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór alkalizuje sie roztworem weglanu potasu i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda i suszy. Po usunieciu rozpuszczalnika przez destylacje, otrzymuje sie produkt w postaci cieczy barwy jasnozóltej. Produkt przeprowadza sie w chlorowodorek znanym sposobem. Na drodze rekrystalizacji z mieszaniny aceton — eter otrzymuje sie 0,47 g chlorowodorku 2-dwufenylornetylenochinolizydyny w postaci bezbarwnych igiel o tempe¬ raturze topnienia 233-235°C.Analiza elementarna: C22H25N.HCI obliczono: 77,74 C; 7,71 H; 4,12 N; znaleziono: 77,48 C; 7,59 H; 3,78 N.Przyklad II. i) Jodek 2-(dwufenylometyleno)chinolizydynometylu W 10 ml acetonu rozpuszcza sie 0,1 g 2-dwufenylometylenochinolizydyny. Po czym 1,0 ml jodku metylu dodaje sie do wytworzonego roztworu i mieszanine miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej.Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie 0,1 g produktu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 280—282°C z rozkladem.Analiza elementarna: ^o^gNJ obliczono: 62,03 C; 6,34 H; 3,14 N; znaleziono: 61,97 C; 6,43 H; 3,13 N. ii) Bromek 2- a) W 50 ml acetonu rozpuszcza sie 5,5 g 2-fenylometylenochinolizydyny. Po czym, do roztworu dodaje sie 5 ml bromku metylu i mieszanine pozostawia sie do odstania w temperaturze pokojowej przez 48 godzin w zato¬ pionej probówce. Po zakonczeniu reakcji, pozostalosc otrzymana przez wydzielenie rozpuszczalnika przez desty¬ lacje rekrystalizuje sie z mieszaniny metanol — aceton, otrzymujac 5,34 g bromku 2-(dwufenylometyleno)chino- lizydynometylu w formie trans-izomeru w postaci bezbarwnych krysztalów pryzmatycznych o temperaturze topnienia 261-263°C z rozkladem.NMR (CDCI3) 5 : 3,33 (N+- CH3) Analiza elementarna: ^23H28^Br obliczono: 69,34 C; 7,08 H; 3,53 N; znaleziono: 69,08 C; 7,16 H; 3,26 N. b) Pozostalosc, uzyskana przez oddestylowanie otrzymanej cieczy macierzystej z rektystalizacji do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, rekrystalizuje sie z mieszaniny metanol — aceton i powtarza procedure dwukrot¬ nie do otrzymania cieczy macierzystej. Kombinacje cieczy macierzystych oddestylowuje sie do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny metanol —aceton, uzyskujac 1,12g bromku 2-(dwufenylometyleno)chinolizydynometylu w formie cis-izomeru w postaci bezbarwnych, pryzma¬ tycznych krysztalów o temperaturze topnienia 235—236°C.NMR (CDCI3) 5 : 3,67 (N+- CH3) iii) Bromek 2-(dwufenylometyleno)chinolizydynoetylu Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego powyzej. Temperatura topnienia po rekrysta¬ lizacji z acetonu wynosi 233—234°C.Analiza elementarna: ^24^30^Br obliczono: 69,90 C; 7,33 H; 3,40 N; znaleziono: 69,58 C; 7,43 H; 3,26 N.Przyklad HU 3-dwufenylornetylenochinolizydyna a) W 20 ml 60% kwasu siarkowego ogrzewa sie 1,5 g a,a-dwufenylochinolizydynometanolu-3 w temperatu¬ rze 90—95°C, wciagu 30 minut, podczas mieszania. Po zakonczeniu reakcji, produkt reakcji wlewa sie do wody.Uzyskany roztwór alkalizuje sie 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a nastepnie ekstrahuje eterem.Warstwe eterowa przemywa sie woda i suszy. Pozostalosc, otrzymana po usunieciu rozpuszczalnika przez desty-4 115 343 lacje, rekrystalizuje sie z heksanu, otrzymujac 1,1 g produktu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 118-120°C.Analiza elementarna: C22Hi25N obliczono: 87,08 C; 8,30 H; 4,62 N; znaleziono: 87,30 C; 8,33 H; 4,48 N.Otrzymany produkt w znany sposób przeprowadza sie w chlorowodorek. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie produkt w postaci bezbarwnych krysztalów w ksztalcie plytek o temperaturze topnienia 225-228°C. b) W sposób opisany ponizej wytwarza sie a,a substancje wyjsciowa.Do roztworu feny loI itu, otrzymanego w reakcji 1,23 g litu i 16,80g bromobenzenu w 50 ml absolutnego eteru wkrapla sie roztwór 120g 3-benzoilochinolizydyny w absolutnym eterze. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, podczas mieszania w ciagu 30 minut. Po rozlozeniu nadmiaru fenylolitu woda, mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie eterem. Otrzymana tym sposobem warstwe przemywa sie woda i suszy. Po oddzieleniu rozpuszczalnika przez destylacje, otrzymuje sie a,a-dwufenylochinolizydynyometanol-3 o temperaturze topnienia 166—167°C.Przyklad IV. i) Jodek 3-dwufenylometylenochinolizydynometylu Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II i) za wyjatkiem tego, ze jako rozpuszczalnik reakcji stosuje sie metanol, a pozostalosc, otrzymana po usunieciu rozpuszczalnika przez destylacje, rekrystalizuje sie z mieszaniny metanol — aceton w celu otrzymania zadanego produktu w postaci trans-izomeru. Temperatura topnienia: 221—244°C (bezbarwne pryzmaty).Analiza elementarna: ^23H28NJ obliczono: C- 62,03, H- 6,34; N- 3,14; znaleziono: C - 61,94, H- 6,34, N- 3,00. ii) Bromek 3-dwufenylometylenochinolizydynometylu a) Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II ii)a) i rekrystalizuje w celu otrzymania bromku 3-dwufenylornetylenochinolizydynometylu w postaci cis-izomeru. Temperatura topnienia: 259—261 °C z rozkladem (bezbarwne igly).NMR(CDCI3) 5 : 2,97 (N+ - CH3) Analiza elementarna: ^23H28NBr obliczono: C - 69,34, H - 7,08, N - 3,52; znaleziono: C - 69,60, H - 7,29, N - 3,26. b) W sposób analogiczny do przykladu II ii)b) dalszy izomer otrzymanego bromku metylu wytwarza sie z cieczy macierzystej przez rekrystalizacje.Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly produktu o temperaturze topnienia 256—259°C (po rekrystalizacji z mieszaniny metanol — eter).NMR(CDCI3)5 : 3,40(N+-CH3) Analiza elementarna: ^23H28NBr C H N obliczono: 69,34 7,08 3,52 znaleziono: 69,06 7,20 3,48 iii) Bromek 3-dwufenylornetylenoch ino Iizydyny Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do przykladu II ii)a). Temperatura topnienia: 225—228°C (po rekrystalizacji z acetonu).Analiza elementarna: ^24H30^Br C H N obliczono: 69,90 7,33 3,40 " znaleziono: 69,87 7,36 3,27 Przyklad V. Siarczan 1-dwufenylornety lenochinolizydyny 3,5 g a,odwufenylometylenochinolizydynometanol-1 ogrzewa sie razem z 35 ml 60% kwasu siarkowego w temperaturze 100°C w czasie 20 minut. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody. Nastepnie mieszanine alkali- zuje sie 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda i suszy. Pozostalosc (3,1 g) otrzymana po usunieciu rozpuszczalnika przez destylacje zadaje sie etanolowym115 343 5 roztworem kwasu siarkowego. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie siarczan w postaci bezbarwnych krysta¬ licznych igiel o temperaturze topnienia 219—221 °C.Analiza elementarna: C22H25N.H2SO4 C H N obliczono: 65,81 6,78 3,49 znaleziono: 65,78 6,92 3,24 Przyklad VI. i) Jodek 1-dwufenylornetylenochinolizydynometylu W 20 ml acetonu rozpuszcza sie 0,5 g 1-dwufenylometylenochinolizydyny. Po czym do roztworu dodaje sie 1,0 ml jodku metylu i mieszanine pozostawia sie do odstania na 10 minut. Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie 0,53 g produktu w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 294-296°C z rozkladem.Analiza elementarna: C23H28NJ C 62,03 61,92 H 6,34 6,41 N 3,14 2,82 C23H28NBr C 69,34 69,29 H 7,08 7,19 N 3,52 3,27 obliczono: znaleziono: ii) Bromek 1-dwufenylornetylenochinolizydynometyu.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do i). Temperatura topnienia po rekrystalizacji z etanolu: 300°C.NMR(CDCI3) 5 : 3,19(N+ - CH3) Analiza elementarna: obliczono: znaleziono: iii) Bromek 1-dwufenylometylenochinolizydynoetylu Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do i). Temperatura topnienia po rekrystalizacji z etanolu 300°C.Analiza elementarna: C24HoQlMBr.1/2 h^O C H N obliczono: 68,40 7,41 3,32 znaleziono: 68,61 7,31 3,24 Przyklad VII. Chlorowodorek 1-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydyny Do 1,40g a,a-(dwutienylo-2)chinolizydynometanolu-1 dodaje sie 15 ml etanolowego roztworu chlorowodo¬ ru. Mieszanine miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze 60°C. Pozostalosc, otrzymana po oddestylowaniu rozpuszczalnika, rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór alkalizuje sie 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego, po czym ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda i suszy. Po usunieciu rozpuszczalnika przez destylacje, otrzymuje sie 1,29 g cieczy barwy jasnobrazowej. Konwencjonalnym sposobem produkt ten przeprowadza sie w chlorowodorek. Po rekrystalizacji z mieszaniny izopropanol — eter izopropylowy, otrzymuje sie chlorowodorek w postaci pryzmatów barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia 194— 197°C.Analiza elementarna: C1gH2^NS2.HCI C H N obliczono: 61,43 6,30 3,98 znaleziono: 61,13 6,64 3,84 Przyklad VIII. i) Jodek 1-(dwutienylo-2-metyleno)-chinolizydynometylu Zwiazek ten wytwarza sie z dobra wydajnoscia w sposób analogiczny do przykladu VI i) z wyjatkiem tego, ze jako rozpuszczalnik reakcji stosuje sie bezwodny aceton. Otrzymuje sie produkt w postaci igiel barwy jasnobrazowej o temperaturze topnienia po rekrystalizacji z izopropanolu 284—285°C z rozkladem.Analiza elementarna: obliczono: znaleziono: C19H24INS2 C 49,89 50,02 H 5,29 5,48 N 3,06 2,996 115 343 i ' ml W sposób analogiczny do powyzszego wytwarza sie nastepujace zwiazki. ii) Bromek 1-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydynometylu Temperatura topnienia: 294-297°C z rozkladem (po rekrystalizacji z mieszaniny etanol - eter izopropylo- NMR(CDCI3)6 :3,36 (N+ - CHg) Analiza elementarna: obliczono: znaleziono: iii) Bromek 1-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydynoetylu Temperatura topnienia: 286-288°C z rozkladem (po rekrystalizacji z mieszaniny etanol — eter izopropylo- Analiza elementarna: C19H24BrNS2 C H 55,60 5,89 55,18 6,11 N 3,41 3,51 C20H26BrNS2 C 56,59 56,79 H 6,17 6,54 N 3,30 3,13 C18H21NS2 C 68,53 68,34 H 6,71 6,72 N 4,44 4,26 wy). obliczono: znaleziono Przyklad IX. 2-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydyna Zwiazek ten wytwarza sie z a,or(dwutienylo-2)-chinolizydynometanol-2 w sposób analogiczny do przykla¬ du VII z tym, ze zamiast wodorotlenku sodu stosuje sie wodorotlenek potasu i do ekstrakcji chloroform zamiast eteru.Otrzymuje sie produkt w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 88-90°C (po rekry¬ stalizacji z eterem izopropylowym).Analiza elementarna: obliczono: znaleziono: Przyklad X. i) Bromek 2-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydynometylu W sposób analogiczny do przykladu II i) wytwarza sie zadany zwiazek w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 246—248°C z rozkladem (po rekrystalizacji z etanolu).NMR(CDCI3) 5 : 3,42 (N+- CH3) Analiza elementarna: obliczono: znaleziono: ii) Bromek 2-(dwutienylo-2-metyleno)-chinolizydynoetylu Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do przykladu II ii)a) za wyjatkiem tego, ze mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 50°C.Otrzymuje sie produkt w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 217-218°C (po rekrystalizacji z izopropanolu).Analiza elementarna: C19H24BrNS2 C 55,60 55,31 H 5,89 5,88 N 3,41 3,10 C20H26BrNS2 C 56,59 56,30 H 6,17 6,15 N 3,30 3,31 obliczono: znaleziono: Przyklad XI. 3-(dwutienylo-2-metyleno)-chinolizydyna Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie do przykladu VII. Otrzymuje sie produkt w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 128-130°C (po rekrystalizacji z eteru izopropylowego).Analiza elementarna: Cj gh^j NS2 C H N obliczono: 68,53 6,71 4,44 znaleziono: 68,35 6,74 4,36 Przyklad XII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VI i) wytwarza sie nastepujace zwiazki i) Jodek 3-(dwutienyk-2-metyleno)chinolizydynometylu115 343 7 Temperatura topnienia: 223-224°C (z etanolu).Analiza elementarna: obliczono: znaleziono: CigH24INS2 C 49,89 49,66 H 5,29 5,35 N 3,06 2,72 C|9H24BrNS2 C 55,60 55,78 iny.C20H26BrNS2* C 56,12 56,13 H 5,89 5,89 1/5H20 H 6,22 6,18 N 3,41 3,37 N 3,27 3,04 ii) Bromek 3-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydynometanolu Temperatura topnienia: 278-280°C z rozkladem (z etanolu).NMR (CDCI3) 5 : 2,92 (N+ - CH3) Analiza elementarna: obliczono: znaleziono: iii) Bromek 3-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydynoetylu Temperatura topnienia 226—228°C z rozkladem z mieszaniny.Analiza elementarna: obliczono: znaleziono: Przyklad XIII. 1-dwufenylometylenoindolizydyny Zwiazek ten wytwarza sie za,a-dwufenyloindolizydynometanolu-1 w sposób analogiczny do przykladu V.Otrzymuje sie produkt w postaci lepkiej substancji barwy zóltej. Widmo masowe (C^H^N) : m/e 289(M ), 212 Stosowany jako substancje wyjsciowa a,a-dwufenyloindolizydynometanol-1 wytwarza sie w sposób opisany ponizej.Do roztworu fenylolitu, otrzymanego przez rozpuszczenie 0,51 g metalicznego litu i 6,32 g bromobenzenu w 50 ml absolutnego eteru, wkrapla sie roztwór 2,40 g 1-etoksykarbonyloindolizydyny w 20 ml absolutnego eteru podczas chlodzenia lodem. Po utrzymywaniu wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wkrapla sie wode, po czym ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem solnym. Warstwe alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda i suszy. Po osunieciu rozpuszczalnika przez destylacje, otrzymuje sie 3,58 g lepkiego produktu barwy jasnozóltej.Widmo masowe (C2<| H^NO) m/e: 307(M+), 230,123 (pik zasadniczy) Produkt stanowil mieszanine dwóch diastereoizomerów i stosuje w powyzszej reakcji jako taki.Przyklad XIV. W sposób analogiczny do przykladu VI i) wytwarza sie nastepujace zwiazki. i) Bromek 1-dwufenylometylenoindolizydynometylu Otrzymany produkt w postaci bezbarwnych krysztalów plytkopodobnych o temperaturze topnienia 210-211°C (z mieszaniny etanol — aceton).NMFKCDCI3) 5 : 3,49 (N+ - CH3) Analiza elementarna: C22H26NBr C 68,75 68,56 H 6,82 6,85 N 3,64 3,51 obliczono: znaleziono: ii) Jodek 1-dwufenylornetylenoindolizydynometylu w postaci bezbarwnych igiel. Temperatura topnienia: 189-190°C iii) Bromek 1-dwufenylometylenoindolizydynometylu w postaci bezbarwnych krysztalów plytkopodo¬ bnych. Temperatura topnienia: 163—164°C.Przyklad XV. 2-dwufenylometylenoindolizydyna Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do przykladu V. Produkt po rekrystalizacji z n-heksanu, w postaci bezbarwnych igiel ma temperature topnienia 76—79°C.Analiza elementarna: C21 H^N C H N obliczono: 87,15 8,01 4,84 znaleziono: 87,08 8,14 4,768 115 343 H 6.08 6,15 N 3,25 3,13 Przyklad XVI. W sposób analogiczny do przykladuVI i) wytwarza sie nastepujace zwiazki: i) Jodek 2-dwufenylometylenoindolizydynometylu w postaci bezbarwnych igiel (po rekrystalizacji z mieszaniny metanol — aceton) o temperaturze topnienia 242—244°C.Analiza elementarna: C22H25NJ C obliczono: 61,26 znaleziono: 61,00 ii) Bromek 2-dwufenylornetylenoin eto I izydynometylu o temperaturze topnienia 267—269°C z rozkladem (po rekrystalizacji z mieszaniny metanol — aceton).NMR (CDCI3) 5 : 3,08 (N+- CH3) Analiza elementarna: obliczono: znaleziono: Przyklad XVI I. 2-(dwutienylo-2-metyleno)indolizydyna.Do 2,66 g a,a-(dwutienylo-2) indolizydynometanolu-2 dodaje sie 20 ml etanolowego roztworu chlorowo¬ doru. Mieszanine miesza sie 1,5 g godziny, w temperaturze 60°C. Do pozostalosci, po usunieciu etanolu przez destylacje, dodaje sie do rozpuszczenia wode. Nastepnie roztwór alkalizuje sie 10% wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda i suszy. Pozostalosc, po usunieciu rozpuszczalnika przez destylacje, destyluje sie do otrzymania 1,76 g cieczy barwy zóltej o temperaturze wrzenia 195-197°C/3mmHg.Produkt ten przeprowadza sie w sposób znany w chlorowodorek. Po rekrystalizacji z izopropanolu produkt w postaci pryzmatów barwy zóltej ma temperature topnienia 197—200°C z rozkladem.Analiza elementarna: C22H26NBr C 68,75 68,57 H 6,82 6,82 N 3.64 3.54 C17HigNS2.HCI C H 60,42 5,97 60,17 6,12 N 4,14 3,87 obliczono: znaleziono: Przyklad XVIII. W sposób analogiczny do przykladu II wytwarza sie: i) Jodek 2-(dwutienylo-2-metyleno)indolizydynometylu w postaci pryzmatów barwy od bezbarwnej do jasnozóltej o temperaturze topnienia 222—225°C (z izopropanolu).Analiza elementarna: C^gH22'NS2 C H N obliczono: 48,76 5,00 3,16 znaleziono: 48,60 5,04 2,85 ii) Bromek 2-(dwutienylo-2-metyleno)indolizydynometylu o temperaturze topnienia 200-202°C (z izopro¬ panolu).NMFKCDCI3) 5 : 3,49 (N+ - CH3) Analiza elementarna: Cjgh^BrNS^I/^h^O C m H N obliczono: 54,05 5,64 3,50 znaleziono: 54,02 5,59 3,24 iii) Bromek 2-(dwutienylo-2 -metyleno)indolizydynoetylu o temperaturze topnienia 212—214°C (z miesza¬ niny izopropanol — aceton).Analiza elementarna: Cjgh^Brl^^ C H N obliczono: 55,60 5,89 3,41 znaleziono: 55,33 5,91 3,16 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych pochodnych chinolizydyny i indolizydyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe fenylowa lub 2-tienylowa, a n oznacza liczbe 3 lub 4 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A i n115343 9 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dehydratacji srodkiem odszczepiajacym wode, w rozpuszczalniku, w podwyzszonej temperaturze i ewentualnie otrzymane zwiazki poddaje sie reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze dehydratacje prowadzi sie w temperaturze 50-100°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek odszczepiajacy wode stosuje sie kwas solny, siarkowy, tlenochlorek fosforu lub kwas p-toluenosulfonowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 2 lub 3, znamienny tym, ze poddajac reakcji a,a-dwufenylochinolizydy- no-2-metanol z chlorowodorem wytwarza sie 2-dwufenylometylenochinolizydyner 5. Sposób wedlug zastrz. 2 lub 3, z n a m i e n n y t y m , ze poddajac reakcji a,a-dwufenylochinolizydy- no-3-metanol z kwasem siarkowym wytwarza sie 3-dwufenylometylenochinolizydyne. 6. Sposób wedlug zastrz, 2 lub 3, z n a m i e n n y t y m , ze poddajac reakcji a,a-dwutienylochinolizydy- no-1 -metanol z chlorowodorem wytwarza sie 1-(dwutienylo-2-metyleno)-chinolizydyne, 7. Sposób wedlug zastrz. 2 lub 3, znamienny tym, ze poddajac reakcji a,a-dwutienylochinolizydy- no-2-metanol z chlorowodorem wytwarza sie 2-(dwutienylo-2-metyleno)-chinolizydyne. 8. Sposób wedlug zastrz. 2 ¦ lub 3, znamienny tym, ze poddajac reakcji a-dwutienylochinolizy- dyno-3-metanol z chlorowodorem wytwarza sie 3-(dwutienylo-2-metyleno)-chinolizydyne. 9. Sposób wedlug-zastrz. 2 lub 3, z n a m i e n n y t y m , ze poddajac reakcji a,a-dwufenyloindolizydyno- -1-metanol z kwasem siarkowym wytwarza sie 1-dwufenylometylenoindolizydyne. 10. Sposób wedlug zastrz. 2 lub 3, z n a m i e n n y t y m , ze poddajac reakcji a,or-dwufenyloindolizydy- no-2-metanol z kwasem siarkowym wytwarza sie 2-dwufenylornetylenoindoIizydyne. 11. Sposób wedlug zastrz, 2 lub 3, znamienny tym, ze poddajac reakcji a,a-dwutienyloindolizydy- no-2-metanol z chlorowodorem wytwarza sie 2-(dwutienylo-2-metyleno)-indolizydyne. 12. Sposób wytwarzania czwartorzedowych soli podstawionych pochodnych chinolizydyny i indolizydyny o wzorze 3, w którym A oznacza grupe fenylowa lub 2-tienylowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa, X oznacza reszte kwasowa a n oznacza liczbe 3 lub 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dehydratacji srodkiem odszczepiajacym wode, w rozpuszczalniku w podwyzszonej temperaturze i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym A i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji i czwartorzedowania zwiazkiem o wzorze R—X, w którym R i X maja wyzej podane znacze¬ nie, jako srodkiem czwartorzedujacym, lub jego sola. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze reakcje czwartorzedowania prowadzi sie ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika. 14. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 2-(dwufenylorretyleno)-chinoli- zydyne z jodkiem metylu wytwarza sie jodek 2-(dwufenylometyleno)chinolizydynometylu. 15C Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 3-dwufenylometylenochinolizy- dyne z jodkiem metylu wytwarza sie jodek 3-dwufenylenometylenochinolizydynometylu. 16. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 3-dwufenylornety lenochinoli- zydyne z bromkiem metylu wytwarza sie bromek 3-dwufenylometylenochinolizydynometylu. 17. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 1-dwufenylornetylenochinolizy- dyne z jodkiem metylu wytwarza sie jodek 1-dwufenylometylenochinolizydynometyluc 18. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 2-(dwutienylo-2-metyleno)- indolizydyne z jodkiem metylu wytwarza sie jodek 2-(dwutienylo-2-metyleno)indolizydynometylu. 19. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 3-(dwutienylo-2-metyleno)-chi- nolizydyne z bromkiem metylu wytwarza sie bromek 3-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydynometylu. 20. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 2-(dwutienylo-2-metyleno)-chi- nolizydyne z bromkiem metylu wytwarza sie bromek 2-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydynometylu. 21. Sposób wedlug zastrz. 12, z n a m i e n n y t y m , ze poddajac reakcji 1-(dwutienylo-2-metyleno)-chi- nolizydyne z bromkiem metylu wytwarza sie bromek 1-(dwutienylo-2-metyleno)chinolizydynometylu. 22. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 1-dwufenylornetylenochinol izy¬ dyne z bromkiem metylu wytwarza sie bromek 1-dwufenylometylenochinolizydynometylu. 23. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 2-dwufenylometylenochinolizy- dyne z bromkiem metylu wytwarza sie bromek 2-dwufenylometylenochinolizydyny. 24. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze poddajac reakcji 3-dwufenylornetylenochinol izy¬ dyne z bromkiem metylu wytwarza sie bromek 3dwufenylometylenochinolizydynometylu.115 343 (CHJ A 2n WZÓR 1 (CHJ yA 2 n c; OH A WZÓR 2 WZÓR 3 Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL