SE443787B - PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED QUINOLIZIDINE AND INDOLIZIDINE DERIVATIVES - Google Patents
PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED QUINOLIZIDINE AND INDOLIZIDINE DERIVATIVESInfo
- Publication number
- SE443787B SE443787B SE7805513A SE7805513A SE443787B SE 443787 B SE443787 B SE 443787B SE 7805513 A SE7805513 A SE 7805513A SE 7805513 A SE7805513 A SE 7805513A SE 443787 B SE443787 B SE 443787B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- calculated
- elemental analysis
- found
- recrystallization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7805513-4 2 Dehydratiseringen av en utgàngsförening med formeln II genom- föres enligt uppfinningen i ett lösningsmedel i närvaro av ett dehyd- ratiseringsmedel under värmning vid en temperatur mellan 20 och l50°C, företrädesvis mellan 50 och lOO°C, och allra helst vid det använda lösningsmedlets kokpunkt. Såsom lösningsmedel kan man använda t.ex. vatten, metanol, etanol, bensen, toluen, etc., förutsatt att lösnings- medhæickasürdehydratiseringsreaktionen. Såsom dehydratiseringsmedel kan man t.ex. använda saltsyra, svavelsyra, fosforoxiklorid och p-toluensulfonsyra. The dehydration of a starting compound of the formula II is carried out according to the invention in a solvent in the presence of a dehydrating agent under heating at a temperature between 20 and 150 ° C, preferably between 50 and 100 ° C, and most preferably at the boiling point of the solvent used. As a solvent you can use e.g. water, methanol, ethanol, benzene, toluene, etc., provided that the solution undergoes the acid dehydration reaction. As a dehydrating agent, one can e.g. use hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphorus oxychloride and p-toluenesulfonic acid.
De framställda föreningarna med formeln I kan omvandlas till motsvarande syraadditionssalter genom omsättning med en farmaceutiskt godtagbar syra, t.ex. saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra,oxalsyra, maleinsyra, fumarsyra och citronsyra.The compounds of formula I prepared can be converted into the corresponding acid addition salts by reaction with a pharmaceutically acceptable acid, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid and citric acid.
De kvaternäfa salterna av föreningarna med formeln I har följande allmänna formel: H n (VH2)n A X xfå (III) där R betecknar en làgalkylgrupp och X betecknar en syrarest. Dessa hæmenükasalter kan framställas genom att en förening med formeln I omsättes med en förening med formeln: R-x fIV) där R och X har de ovan angivna betydelserna.The quaternary salts of the compounds of formula I have the following general formula: H n (VH2) n A X xfå (III) where R represents a lower alkyl group and X represents an acid residue. These hemenuka salts can be prepared by reacting a compound of formula I with a compound of formula: R-x fIV) where R and X have the meanings given above.
Làgalkylgruppen R kan t.ex. vara metyl. etyl, propyl, butyl, etc, Syraresten X kan vara klor, brom, jod, en Fvavelsyfarêsti en alkylsulfatrest, etc.The lower alkyl group R can e.g. be methyl. ethyl, propyl, butyl, etc., The acid residue X may be chlorine, bromine, iodine, a sulfur cysteine residue and an alkyl sulphate residue, etc.
Den ovan angivna kvaterniseringsreaktionen kan genomföras i ett lösningsmedel eller utan användning av något lösningsmedel. Såsom lös- ningsmedel kan man t.ex. använda eter, aceton eller en alkohol, t.ex. metanol eller etanol. Omsättningen genomföras vid en temperatur mellan 5 och l0O°C, företrädesvis vid en temperatur mellan 10 och ÄOOC, even- tuellt i ett tillslutet rör.The above quaternization reaction can be carried out in a solvent or without the use of any solvent. As a solvent, one can e.g. use ether, acetone or an alcohol, e.g. methanol or ethanol. The reaction is carried out at a temperature between 5 and 100 ° C, preferably at a temperature between 10 and 100 ° C, possibly in a closed tube.
Delnatenfiha salterna med formeln III omfattar stereoisomerer (trans- och cis-isomerer). Salterna kan utvinnas i form av isomerbland- ning eller i form av rena isomerer efter omkristallisering. 7805513-4 3 De nya föreningarna med formeln I samt deras syraadditionssalter och.denu;kvaunnäna salter uppvisar antikolinergisk verkan, antihista- minverkan, hosthämmande verkan och analgetisk verkan. Särskilt har de lnatenfika salterna en kraftig verkan mot acetylkolin och mot bölder samt minskade biverkningar, såsom törst, pupillutvidgning, etc.The subnates fi having the salts of formula III comprise stereoisomers (trans and cis isomers). The salts can be recovered in the form of an isomer mixture or in the form of pure isomers after recrystallization. 7805513-4 3 The new compounds of formula I as well as their acid addition salts and their salts have anticholinergic action, antihistamine effect, antitussive action and analgesic action. In particular, the natural salts have a strong effect against acetylcholine and against boils as well as reduced side effects, such as thirst, pupil dilation, etc.
Nedan anges resultat erhållna vid farmakologiska undersökningar av de nya föreningarna.Below are results obtained from pharmacological examinations of the new compounds.
Man har bestämt skyddsverkan (FD5O-värdet) mot kramP°F framkalla' 7 g/ml). Försöken har genomförts enligt I nedanstående de medelst acetylkolin (1 x 10' åagnus metod med avskurna tunntarmar från murmeldjur. de föreningarna i förhåll- >s tabell anges den relativa styrkan av de prova ande till verkan av atropin, vars verkan har satts lika med 1,0.The protective effect (FD50 value) against cramP ° F inducing '7 g / ml) has been determined. The experiments have been carried out according to I below the by acetylcholine (1 x 10 'agagnus method with cut small intestines from marmots. Those compounds in the table>> give the relative strength of the testers to the effect of atropine, whose effect has been set equal to 1 , 0.
Förening: Relativ styrka: 2-iifenylmetylenkinolizidinmetylbromid (Ex.2, ii) 1,12 3-difenyimecyienkinolizidinmetyibromia (Ex.4, ii) 0,58 5-difenylmetylenkinolizidinetylbromid (Ex.Ä, iii) 0,45 2-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidinmetylbromid (Ex.l0, i) 1,16 3-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidinmetylbromid (Ex.l2, ii) 0,86 Atropin 1,0 Skopolamin-N-butylbromid 0,02 Difemanil-metylsulfat 0,11 Prifiniumbromid 0,37 Timepidiumbromid 0,15 Av försöksresultaten framgår, att de nya föreningarna med formeln I uppvisar en kraftig verkan mot acetylkolin. Verkan är klart bättre än vakan av skopolamin-N-butylbromid, difemanil-metylsulfat, prifinium- bromid och timepidiumbromid.Compound: Relative Strength: 2-Phenylmethylenequinolizidine methyl bromide (Ex.2, ii) 1,12 3-Diphenylimecycinquinolizidinemethylbromia (Ex.4, ii) 0.58 5-Diphenylmethylenekinolizidinethyl bromide (Ex.Ä, iii) 0.45 2- (dithien-2 -ylmethylene) quinolizidine methyl bromide (Ex.10, i) 1,16 3- (dithen-2-ylmethylene) quinolizidine methyl bromide (Ex.12, ii) 0.86 Atropine 1.0 Skopolamine-N-butyl bromide 0.02 Difemanil methyl sulfate .11 Prifinium bromide 0.37 Timepidium bromide 0.15 The test results show that the new compounds of formula I show a strong action against acetylcholine. The effect is clearly better than that of scopolamine-N-butyl bromide, difemanil methyl sulphate, prifinium bromide and timepidium bromide.
Föreningarna med formeln I uppvisar i jämförelse med atropin mindre sådana biverkningar som törst, pupillutvidgning, etc. De nya föreningarna kan därför användas såsom spasmolytika och såsom medel mot bölder.The compounds of formula I have less side effects in comparison with atropine such as thirst, pupil dilation, etc. The new compounds can therefore be used as antispasmodics and as anti-boils.
Närbesläktade föreningar med liknande terapeutis a egenska- O per beskrivas i tysk Offenlegungsschrift 1 SÄS 561. De nya löre- e E ningarna m d formeln I har emellertid en bättre verkan mot a _ _. ._ _ . .. - - . -.,._,.,..2_ ._ a. a ...__ kolin an dessa Kaisa föreningar, vilkeí :ïa gar av _orsonsresnloa Ver ~ ~e ens*aen_e tabell. Den ar“ë'la forsöksmetocen ar *r -Q F' »- o- "“^ . - , 10* .e e" __ har angivits ovan. -C*-~-° ~ ~, . . . .. _ _, _ ,_ _- ,. _.. : _ -1 a ..-__ värden) nar be:Laïts genc" -n -l -n,_ ann- _strering til- tar -ss _¿ V 19- e 3. -d : 3 " 5 af relat: a ärcen "ar ïïrenzrg- 1 _.. ...aeq 2 ¿...--,- , p- * ^ Dp ew frå: -Ég_'""'r*fl:'f:.c-“f'n~_ _ __! _,_ _ ¿ (_ _ a UV., _, . v _. C. J... u- -~--_~~.-~-... 7805513-4 _ ,/^\i> f ~ inom., 4 »a t j, L . :'\-\/ \ \ \_ men /7 \ cl 1.3 n\v/ ° \__ 4/ TTT. 1 UI K Ne Eänvf"r i e ee 4, " .L. ~. T-_ o er ng ~ vv LDDO lerap index, .D30/ED50 . Kv/ l . ... g/ml Relativ “ kg (X 108) nelativt varde styrka åfialefelëeißzeïinfaf -6 A 2,1 X 10' 0,01 19,00 0,05 0,01 f f. - f v , 'O D ;,o it , _ 3,90 0,07 0,02 .ïö-:eßi-enlía: _ _ - , 8 , _ f , . ni 3 ;,a -c- -,00 19,07 3,c7 l,u0 -Q e. 1: 3,: :c : 1,75 17,81 5,91. 1,62 - _ ß a »ß-Ö Å f f, _ ca ~ (1- ;,; -t ¿,3o 6, 4 3,01 0,82 , ~ . le 11) 1,: le 3,ü7 10,30 6,57 1,87 L A resultaten framgår att de nya föreningarna enligt upofin- ningen är ca 100 gånger verksammare mot acetylkslin än de kända före- ningarna. Eftersom :cxicítetsvërdena är jämförbara, har sålunda före- er högre än de kända föreningarnas terapeutiska index.Closely related compounds with similar therapeutic properties are described in German Offenlegungsschrift 1 SÄS 561. However, the new compounds of formula I have a better effect against a _ _. ._ _. .. - -. -., ._,., .. 2_ ._ a. A. The ar 'ë'la experimental method ar * r -Q F' »- o-" "^. -, 10 * .e e" __ has been specified above. -C * - ~ - ° ~ ~,. . . .. _ _, _, _ _-,. _ ..: _ -1 a ..-__ värden) nar be: Laïts genc "-n -l -n, _ ann- _strering til- tar -ss _¿ V 19- e 3. -d: 3" 5 af relat: a ärcen "ar ïïrenzrg- 1 _ .. ... aeq 2 ¿...--, -, p- * ^ Dp ew frå: -Ég _ '" "' r * fl: 'f: .c - “f'n ~ _ _ __! _, _ _ ¿(_ _ A UV., _,. V _. CJ .. u- - ~ --_ ~~ .- ~ -... 7805513-4 _, / ^ \ i> f ~ innan., 4 »atj, L.: '\ - \ / \ \ \ _ men / 7 \ cl 1.3 n \ v / ° \ __ 4 / TTT. 1 UI K Ne Eänvf "rie ee 4," .L. ~. T-_ o er ng ~ vv LDDO lerap index, .D30 / ED50. Kv / l. ... g / ml Relativ “kg (X 108) nelativt varde styrka å fi alefelëeißzeïinfaf - 6 A 2.1 X 10 '0.01 19.00 0.05 0.01 f f. - fv,' OD;, o it, _ 3.90 0.07 0.02 .ïö-: eßi-enlía : _ _ -, 8, _ f,. Ni 3;, a -c- -, 00 19,07 3, c7 l, u0 -Q e. 1: 3 ,:: c: 1,75 17,81 5 , 91. 1,62 - _ ß a »ß-Ö Å ff, _ ca ~ (1-;,; -t ¿, 3o 6, 4 3,01 0,82, ~. Le 11) 1 ,: le 3, ü7 10.30 6.57 1.87 The LA results show that the new compounds according to the invention are about 100 times more effective against acetylxline than the known compounds. ra, thus have precursors higher than the therapeutic index of the known compounds.
Vid klinisk användning kan föreningarna med formeln I administre- ras oralt i en dos av 1-100 mg, företrädesvis 3-30 mg, 3 gånger per dygn. Föreningarna kan även injiceras i motsvarande mängder.In clinical use, the compounds of formula I may be administered orally in a dose of 1-100 mg, preferably 3-30 mg, 3 times a day. The compounds can also be injected in corresponding amounts.
Uppfinningen illustreras genom följande utföringsexempel.The invention is illustrated by the following working examples.
Exempel l. 2-difenylmetylenkinolizidin-hydroklorid.Example 1. 2-Diphenylmethylenequinolizidine hydrochloride.
Till 1,39 g o,o-difenylkinolizidin-2-metanol sattes 10 ml etanol- isk saltsyra, och den härvid erhållna lösningen kokades under àterflöde och under omrörning i 4 timmar. Efter avdestillering av etanol löstes återstoden i vatten, och den resulterande vattenlösningen gjordes alka- lisk med en vattenlösning av kaliumkarbonat och extraherades därefter med kloroform. Kloroformfasen tvättades med vatten och torkades. Efter avdestillering av lösningsmedlet erhölls en gulaktig vätska. Hydroklo- riden framställdes pá känt sätt och omkristalliserades i en blandning av aceton och eter. Man erhöll härvid 0,47 g 2-difeny1metylenkinoli- zidin-hydroklorid 1 form av färglösa nålar med en smältpunkt av 23)- 235°c. 7805513-4 5 E1em@ntarana1§š för c22H25N-Hcl: Beräknat: C 77,74 H 7,71 N 4:12 munen. c 77,48 H 7.59 N 5.78 Exemgel 2. (1) 2-(difenylmetylen)kinolizidin-metyljodid.To 1.39 g of o, o-diphenylquinolizidine-2-methanol was added 10 ml of ethanolic hydrochloric acid, and the resulting solution was refluxed and stirred for 4 hours. After distilling off ethanol, the residue was dissolved in water, and the resulting aqueous solution was made alkaline with an aqueous solution of potassium carbonate and then extracted with chloroform. The chloroform phase was washed with water and dried. After distilling off the solvent, a yellowish liquid was obtained. The hydrochloride was prepared in a known manner and recrystallized from a mixture of acetone and ether. This gave 0.47 g of 2-diphenylmethylenequinolizidine hydrochloride in the form of colorless needles, m.p. 23 DEG-235 DEG. 7805513-4 5 E1em @ ntarana1§š for c22H25N-Hcl: Calculated: C 77.74 H 7.71 N 4:12 munen. c 77.48 H 7.59 N 5.78 Example gel 2. (1) 2- (diphenylmethylene) quinolizidine methyl iodide.
Till en lösning av 0,1 g 2-(difenylmetylen)kinolizidin i lO ml aceton sattes 1,0 ml metyljodid, varefter reaktionsblandningen omrör- des vid rumstemperatur under 24 timmar. D= bildade kristallerna avfil- trerades och omkristalliserades i metanol. Härvid erhölls 0,1 g färg- lösa nålar med en smältpunkt av 280-28100 (sönderdelning). Élementaranalys för C?3H99NI: Bêfiiknštt C 62,05 H 6,§4 N 5,14 Funn=t: C 61,97 H 6,4} N },l} ii) 2-Ådifenylmetylen)kinolizidin-metylbromid. (a) 5,; g 2-difenylmetylenkinolizidin löstes i 50 ml aceton, v 5 ml metylbromid tillsattes. Ibn resulterande blandningen under 48 timmar vid rumstemperatur i ett tillslutet rör. Den resulterande reaktionsblandningen befriades från lösningsmedlet, och återstoden omkristalliserades i en blandning av metanol och aceton.To a solution of 0.1 g of 2- (diphenylmethylene) quinolizidine in 10 ml of acetone was added 1.0 ml of methyl iodide, after which the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The crystals formed were filtered off and recrystallized from methanol. 0.1 g of colorless needles with a melting point of 280-28100 (decomposition) were obtained. Elemental analysis for C 13 H 99 NI: Calculated C 62.05 H 6, §4 N 5.14 Found: C: 61.97 H 6.4} N}, l} ii) 2-Ediphenylmethylene) quinolizidine methyl bromide. (a) 5; g of 2-diphenylmethylenequinolizidine was dissolved in 50 ml of acetone, 5 ml of methyl bromide were added. Ibn the resulting mixture for 48 hours at room temperature in a sealed tube. The resulting reaction mixture was freed from the solvent, and the residue was recrystallized from a mixture of methanol and acetone.
Man erhöll härvid 5,§Ä g färglösa prismor med en smältpunkt av 261- -263°c.This gave 5, §Ä g colorless prisms with a melting point of 261- -263 ° c.
NMR (cnciš) 6 = 3,33 (N* _ Me) Elementaranalys“för C23H28NBr: Beräfinatz C 69,54 H 7,08 N 5,52 Funnet: C 69,08 H 7,16 N 5,26 (b) Den efter omkristalliseringen erhållna moderluten torkades under förminskat tryck» Återstoden omkristalliserades två gånger i en blandning av metaiol och aceton. De härvid erhållna moderlutarna förenades och torkades under förminskat tryck, och den härvid erhållna återstoden omkristalliserades i en blandning av metanol och aceton.NMR (δ) δ = 3.33 (N + Me) Elemental analysis for C 23 H 28 NR 6: Calculated C 69.54 H 7.08 N 5.52 Found: C 69.08 H 7.16 N 5.26 (b) The mother liquor obtained after the recrystallization was dried under reduced pressure. The residue was recrystallized twice in a mixture of methiol and acetone. The mother liquors thus obtained were combined and dried under reduced pressure, and the residue thus obtained was recrystallized from a mixture of methanol and acetone.
Man erhöll l,l2 g färglösa prismor med en smältpunkt av 235-23603 (ísozer produkt).1.2 g of colorless prisms with a melting point of 235-23603 (ice product) were obtained.
Nmfi (cnc1¿)¿= 3,67 (N* _ me) (iii) 2-(difenylmetylen)kinolizidin-etylbromid.Nm fi (cnc1¿) ¿= 3.67 (N * - me) (iii) 2- (diphenylmethylene) quinolizidine-ethyl bromide.
Denna förening framställdes på samma sätt som har beskrivits ovan, och den hade efter omkristallisering i aceton en smältpunkt av 233-234°c. 7805513-4 6 Elemnntwranalys för Ca¿ä¿ONür: Beräknat: C C?,DU H 7,55 N },ßO Funnfitz C 69,58 H 7,42 N 5,26 Excmftl 5. 5-difenylmetylenkinolizidin. (a) I 20 ml 60 %-ig svavelsyra värmdes 1,5 g c,a-difenylkinoli- »1 zidin-5-metanol vid en temperatur mellan 90 och 9500 under omrörning i 30 minuter. Reaktionsblandningen hälldes därefter 1 vatten, och den resulterande blandningen gjordes alkalisk med en 10 %-ig natriumhyd- roxidlösning och extraherades därefter med eter. Den erhållna eterfasen tvättades med vatten och torkades. Efter avdestillering av lösningsmed- let omkristalliserades återstoden i hexan, varvid man erhöll 1,1 g färglösa naiar med en smaicpunxt av 118-12o°c.This compound was prepared in the same manner as described above, and after recrystallization from acetone it had a melting point of 233-234 ° C. 7805513-4 6 Elemental analysis for Ca ^ ä¿ONür: Calculated: C C?, DU H 7.55 N}, ßO Found C tz C 69.58 H 7.42 N 5.26 Excmftl 5. 5-diphenylmethylenequinolizidine. (a) In 20 ml of 60% sulfuric acid, 1.5 g of c, α-diphenylquinolizidine-5-methanol were heated at a temperature between 90 and 9500 with stirring for 30 minutes. The reaction mixture was then poured into water, and the resulting mixture was made alkaline with a 10% sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The resulting ether phase was washed with water and dried. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from hexane to give 1.1 g of a colorless precipitate, with a melting point of 118 DEG-120 DEG.
Elementaranalys för C22H25N: Beräknat; c 87,08 H 8,50 N 4,62 Funnet: C 87,50 H 8,55 N 4,48 Den framställda föreningen omvandlades på känt sätt till mot- svarande hydroklorid. Efter omkristallisering av hydrokloriden i meta- nol erhöll man färglösa, plattformiga kristaller med en smältpunkt av 225-228°c. (b) Det använda utgångsmaterialet, dvs. a,a-difenylkinolizidin- -3-metanol, framställdes på följande sätt.Elemental analysis for C 22 H 25 N: Calculated; c 87.08 H 8.50 N 4.62 Found: C 87.50 H 8.55 N 4.48 The compound prepared was converted in a known manner to the corresponding hydrochloride. After recrystallization of the hydrochloride in methanol, colorless, flat crystals with a melting point of 225-228 ° C were obtained. (b) The starting material used, ie. α, α-diphenylquinolizidine-3-methanol, was prepared as follows.
Till en lösning av fenyllitium (framställt av 1,23 g litium och 16,80 g brombensen) i 50 ml vattenfri eter sattes droppvis en lösning av l2O g 3-bensoylkinolizidin i vattenfri eter. Reaktionsblandningen kokades därefter under áterflöde i 30 minuter. Efter förstöring av överskottet av fenyllitium med vatten extraherades reaktionsblandningen.To a solution of phenyllithium (prepared from 1.23 g of lithium and 16.80 g of bromobenzene) in 50 ml of anhydrous ether was added dropwise a solution of 120 g of 3-benzoylquinolizidine in anhydrous ether. The reaction mixture was then refluxed for 30 minutes. After destroying the excess phenyllithium with water, the reaction mixture was extracted.
Den härvid erhållna eterfasen tvättades med vatten och torkades. Efter avdestillering av lösningsmedlet erhöll man a,a-difenylk1nolizidin- -3-metanol med en Smältpunkt av l66-l67°C.The ether phase thus obtained was washed with water and dried. After distilling off the solvent, α, α-diphenylquinolizidine-3-methanol with a melting point of 166-167 ° C were obtained.
Exemnel 4. (i) 5-difenylmetylenkinolizidin-metyljodid.Example 4. (i) 5-Diphenylmethylenequinolizidine methyl iodide.
Denna förening framställdes pà samma sätt som beskrivits i exem- pel 2(i), varvid man dock såsom reaktionslösningsmedel använde metanol istället för aceton. Den efter avlägsnande av lösningsmedlet erhållna återstoden omkristalliserades i en blandning av metanol och aceton.This compound was prepared in the same manner as described in Example 2 (i), except that methanol was used as the reaction solvent instead of acetone. The residue obtained after removal of the solvent was recrystallized from a mixture of methanol and acetone.
Produkten erhölls i form av färglösa prismor med en smältpunkt av 221- -22u°c. 7805513-4 7 Elementaranalys för C25H28NI: Beräknat; c 62,05 H 6,34 N 3,14 Funnec; c 6I,94 H 6,34 N 3,00 (ii) 2;difenylmetylenkinolizidin-metylbromid. (a) Ihnna förening framställdes enligt den menad sem beskrivits 1 exempel 2(11)(a). Prddnkuen erhölls 1 form av färglösa nalar, vilka smälte vid 259-26l°c under sdnderdelnlng.The product was obtained in the form of colorless prisms with a melting point of 221- -22 ° C. Elemental analysis for C 25 H 28 NI: Calculated; c 62.05 H 6.34 N 3.14 Funnec; c 6I, 94 H 6.34 N 3.00 (ii) 2; diphenylmethylenequinolizidine methyl bromide. (a) This compound was prepared according to the meaning described in Example 2 (11) (a). The precipitate was obtained in the form of colorless needles, which melted at 259 DEG-261 DEG C. during decomposition.
Nmm (cDcl¿)6= 2,97 (N+ _ Me) Elementaranalys för C23H28NBr: Beräknat: C 69,34 H 7,08 N 3, Funnet: C 69,60 H 7,29 N 3 (b) Genom att arbeta på samma sätt som 1 exempel 2(ii)(b) fram- U !\) UI Û\ FU ställde man en isomer av den ovan angivna metylbromiden ur den efter omkristalliseringen erhållna moderluten. Efter omkristallisering i en blandning av metanol och eter erhölls denna isomer 1 form av färglösa Kristaller med en smältpnnxt av 256-259°c. mms (cxclej 6; 5,4o (N+ _ Me) / Elementaranalys för C23H28NBr: Beräknat: c 69,34 H 7,08 N 3,52 Funnet: C 69,06 H 7,20 N 3,48 (111) 3-dlfenylmetylenxindllzidln-etylbrdmid.Nmm (cDcl¿) 6 = 2.97 (N + _ Me) Elemental analysis for C23H28NBr: Calculated: C 69.34 H 7.08 N 3, Found: C 69.60 H 7.29 N 3 (b) By working In the same manner as in Example 2 (ii) (b), an isomer of the above methyl bromide was prepared from the mother liquor obtained after the recrystallization. After recrystallization from a mixture of methanol and ether, this isomer was obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 256-259 ° C. mms (cxclej 6; 5.44 (N + - Me)) / Elemental analysis for C 23 H 28 NBr: Calculated: c 69.34 H 7.08 N 3.52 Found: C 69.06 H 7.20 N 3.48 (111) 3 -dylphenylmethylenexindylzidine-ethyl bromide.
Denna förening framställdes enligt samma metod som beskrivits i exempel 2(ii)(a). Efter omkristallisering i aceton uppvisade produk- ten en smältpunkt av 225-22800.This compound was prepared according to the same method as described in Example 2 (ii) (a). After recrystallization from acetone, the product had a melting point of 225-22800.
Elementaranalys för C24H3ONBr: Beräknat: C 69,90 H 7,33 N 3,40 Funnec= c 69,87 H 7,36 N 5,27 Exempel 5. l-difenylmetylenkinolizidin-sulfat.Elemental analysis for C 24 H 3 ONBr: Calculated: C 69.90 H 7.33 N 3.40 Funnec = c 69.87 H 7.36 N 5.27 Example 5. 1-Diphenylmethylene quinolizidine sulfate.
En blandning av 3,5 g a,a-difenylkinolizidin-1-metanol och 35 ml 6o %-lg svavelsyra emröräes vid ea loo°c under 20 minuter. Reaktlens- blandningen hälldes därefter i vatten. Den resulterande blandningen gjordes alkalisk med 20 %-ig natriumhydroxidlösning och extraherades därefter med eter. Eterfasen tvättades med vatten och torkades. Den efter avdestillering av lösningsmedlet erhållna återstoden (3,1 g) behandlades med etanolisk svavelsyra. Det härvid erhållna sulfatet om- kristalliserades i etanol, varvid man erhöll färglösa, nálformiga kris- taller med en smälspnnxs av 219-22l°c. .7805513-4 Elementaranalys för C22H25N-HESO4: Beräknat: c 65,81 H 6,?5 N 5,49 Funn~c= c 65,78 H 5,32 N 3,2h Éxemnel 6. (i) 1-difenylmrtylenkinolizidin-metyljodid.A mixture of 3.5 g of α, α-diphenylquinolizidine-1-methanol and 35 ml of 60% sulfuric acid is stirred at 100 DEG C. for 20 minutes. The reactant lens mixture was then poured into water. The resulting mixture was made alkaline with 20% sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The ether phase was washed with water and dried. The residue obtained after distilling off the solvent (3.1 g) was treated with ethanolic sulfuric acid. The resulting sulfate was recrystallized from ethanol to give colorless, needle-shaped crystals with a melting point of 219 DEG-212 DEG. Elemental Analysis for C 22 H 25 N-HESO 4: Calculated: c 65.81 H 6.5 N 5.49 Found ~ c = c 65.78 H 5.32 N 3.2h Example 6. (i) 1-Diphenylmethylenequinolizidine -methyl iodide.
T ~n lösning av 0,5 g l-difenylmetylenkinolizidin i 20 ml aceton sattes 1,0 ml metyljodid, varefter den resulterande blandningen fick sta under 10 minuter. De härvid bildade kristallerna avfiltrerades.To a solution of 0.5 g of 1-diphenylmethylenequinolizidine in 20 ml of acetone was added 1.0 ml of methyl iodide, after which the resulting mixture was allowed to stand for 10 minutes. The crystals thus formed were filtered off.
De avfgltpepadø kristallerna (0,5} 5) cmkristalliserades i metanol, var- k: li vid man erhöll färglösa, plattformiga kristaller med en smältpunkt av 294-296°c (sönaerdpining).The off-pepadoe crystals (0.5} 5) were crystallized from methanol, whereby colorless, flat crystals with a melting point of 294-296 ° C were obtained (solar purging).
Elementaranalys för CQBHQBNI: Beräknas. c 62,05 H 6,3n N 3,14 Funnet: C 61,92 H 6,41 N 2,82 (ii) l-difenylmetylenkinoiizidin-metylbromid.Elemental analysis for CQBHQBNI: Calculated. c 62.05 H 6.3n N 3.14 Found: C 61.92 H 6.41 N 2.82 (ii) 1-diphenylmethylenequinolizidine methyl bromide.
Denna förening framställdes på samma sätt som beskrivits under (i) ovan. Efter omkristallisering i etanol hade produkten en smältpunkt högre än 5oo°c.This compound was prepared in the same manner as described in (i) above. After recrystallization from ethanol, the product had a melting point higher than 50 ° C.
Nmm (cDc1¿)ó= 3,19 (N* _ me) Elementaranalys för C2}H28NBr: Beräknat: G 69,54 H 7,08 N 3,52 Funnet: C 59,29 H 7,19 N §,27 (111) 1-difegylmetylenkinoiizidin-ecyibromid.Nmm (cDc1¿) ó = 3.19 (N * _ me) Elemental analysis for C2} H28NBr: Calculated: G 69.54 H 7.08 N 3.52 Found: C 59.29 H 7.19 N §, 27 (111) 1-Difegylmethylenequinolizidine ecybromide.
Denna förening framställdes på samma sätt som har beskrivits ovan. Efter omkristallisering i etanol hade produkten en smältpunkt hög- re än 3oo°c.This compound was prepared in the same manner as described above. After recrystallization from ethanol, the product had a melting point higher than 300 ° C.
Elementaranalys för C2¿H3ONBr-1/2 H20: Beräknat: C 68,40 H 7,41 N 3,32 Funnet: C 68,61 H 7,31 N },2ü Exemoel 7. l-(ditien-2-vlmetylen)kinolizidin-hydroklorid.Elemental analysis for C 21 H 34 ONBr-1/2 H 2 O: Calculated: C 68.40 H 7.41 N 3.32 Found: C 68.61 H 7.31 N}, 2u Example 7. 1- (dithien-2-ylmethylene ) quinolizidine hydrochloride.
En blandning av 1,40 g a,a-Öitien-2-yl)kinolizídin-1-metanol och 15 ml etanolisk saltsyra omrördes vid 60°C under l timme. Efter av- destillærí: av iösningsmedlet löstes återstoden i vatten. Den erhåll- gjordes alkalisk med 10 %-ig natriumhydroxidlösning och sedan med eter. ten erhållna eterfasen tvättades med vatt- en och torkades. Efter avdestillering av lösningsmedlet erhölls 1 99 -,_ (Yi 7805513-4 av en ljusbrun vätska. Denna vätska omvandlades pà känt sätt till mot- svarande hydroklorid. Efter omkristallisering av hydrokloriden i en blanding av isopropanol och isopropyleter erhöll man ljusbruna pris- mor med en smältpunkt av 194-l97°C.A mixture of 1.40 g of α, α-α-thien-2-yl) quinolizidin-1-methanol and 15 ml of ethanolic hydrochloric acid was stirred at 60 ° C for 1 hour. After distilling off the solvent, the residue was dissolved in water. It was obtained alkaline with 10% sodium hydroxide solution and then with ether. The resulting ether phase was washed with water and dried. After distilling off the solvent, a light brown liquid was obtained. This liquid was converted in a known manner into the corresponding hydrochloride. After recrystallization of the hydrochloride in a mixture of isopropanol and isopropyl ether, light brown prisms were obtained with a melting point of 194-197 ° C.
Elementaranalys för Cl8H2lNS2-HCl: Beräknat! C 6l,ħ H 6,§O N 5,98 Funnet: C 61,1) H 6,64 N 5,84 Exempel 8. (1) l-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-metyljodid.Elemental analysis for Cl8H211.NS2-HCl: Calculated! C 61, Ä § H 6, §O N 5.98 Found: C 61.1) H 6.64 N 5.84 Example 8. (1) 1- (dithen-2-ylmethylene) quinolizidine methyl iodide.
Denna förening framställdes enligt den metod som beskrivits i exempel 6(i). Aeetonen användes i en torkad form, och produkten er- hölls i hög utbyte. Efter omkristallisering i isopropanol erhölls pro- dukcen 1 form av ijusnruna nålar med en emä1:punkt av 284-285°c (sön- derdelning).This compound was prepared according to the method described in Example 6 (i). The acetone was used in a dried form, and the product was obtained in high yield. After recrystallization from isopropanol, the product was obtained in the form of light brown needles with a melting point of 284-285 ° C (dec.).
Elementaranalys för Cl9H2¿INS¿: Beräknat: C 49,89 H §,2§ X §,O6 Funnet C 50,02 F 5,ÅE N 2,99 Pa analogt sätt framställdes även de nedan angivna föreningarna. } 1-fditien-2-ylmetylen)kinolizidin-metylbromid. fter cmkristzllisering i en blandning av etanol och isopropyl- flr hade denne förening en smältpunkt av 294-297°C (sönderdelning).Elemental analysis for Cl9H2¿INS¿: Calculated: C 49.89 H §, 2§ X §, O6 Found C 50.02 F 5, ÅE N 2.99 In an analogous manner, the compounds listed below were also prepared. } 1-fidien-2-ylmethylene) quinolizidine methyl bromide. After crystallization from a mixture of ethanol and isopropyl, this compound had a melting point of 294-297 ° C (dec.).
NMR (cnc13)á'= 3,56 (N* _ Me) O* ”u Elementaranalys för Cl9H24BrNS2: Beräknat: C 55,60 H 5,89 N 5,41 Funnêtz C §5,l8 H 6,11 N §,5l (iii) l-(ditien-2;ylmetylen)kinolizidin-etylbromid.NMR (cnc13) á '= 3.56 (N * _ Me) O * ”u Elemental analysis for Cl9H24BrNS2: Calculated: C 55.60 H 5.89 N 5.41 Funnêtz C §5, l8 H 6.11 N § (Iii) 1- (dithien-2-ylmethylene) quinolizidine-ethyl bromide.
Efter omkristallisering i en blandning av etanol och isopropyl- eter hade denna förening en smältpunkt av 286-28800 (sönderdelning).After recrystallization from a mixture of ethanol and isopropyl ether, this compound had a melting point of 286-28800 (decomposition).
Elementaranalys för C2OH26BrNS2: Beräknat: C §6,§9 H 6,17 N },§O Funnet: C §6,Z9 H 6,§4 N §,l} Exemnel 3, 2-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin. '7805513-4 10 penna föfpnïnë framställdes utgående från a,a-(ditien-2-yl)kino- lizid1n=2em=tan0l, varvid man arbetade på samma sätt som beskrivits i °X°mp=1 ? m~n använda xaliumhydroxid istallet för natriumhydroxid och °Xtr1herade med kloroform istället för mad etvr. Efter omkristallise- 7135 i iïêprøpyleter erhölls proéuktfin i f0Pm av färglösa kristaller a~a »n emaicpunkc av 88-9000. nlementareral s för C - * Y - 18H21NS2' Beräknat: C 65,55 H 6,71 N 4,44 Funnet: C 6¥,j4 H 6,72 N 4,26 fxemgel 10. (1) 2-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-mvtylbromid.Elemental analysis for C2OH26BrNS2: Calculated: C §6, §9 H 6.17 N}, §O Found: C §6, Z9 H 6, §4 N §, l} Example 3, 2- (dithien-2-ylmethylene) quinolizidine. Penna föfpnïnë was prepared from α, α- (dithien-2-yl) quinolizidine = 2em = tanO1, operating in the same manner as described in ° X ° mp = 1? m x n use xalium hydroxide instead of sodium hydroxide and ° Xtr1herated with chloroform instead of mad etvr. After recrystallization from the propyl ether, the product was obtained in the form of colorless crystals at an emission point of 88-9000. Calculator: C 65.55 H 6.71 N 4.44 Found: C 6 ¥, j4 H 6.72 N 4.26 Example 10. (1) 2- (ditien- 2-ylmethylene) quinolizidine-methyl bromide.
Denna förening framställdes enligt samma förfarande som beskri- vits i exempel 2(i). Efter omkristallisering i etanol erhölls produk- ten i form av färglösa kristaller med en smältpunkt av 246-24800 (sönderdelning).This compound was prepared according to the same procedure as described in Example 2 (i). After recrystallization from ethanol, the product was obtained in the form of colorless crystals, m.p. 246-24800 (dec.).
Nmm (cnclš) 6: 5,42 (N* _ Me) Elementaranalys för Cl9H24BrNS2: Beräknat: c 55,60 H 5,89 N 5,41 Funnet: C 75,31 H 5,88 N 5,10 (11) 2-(dician-efyišauylen)kinalizidin-acylbromid_ Denna förening framställdes enligt samma förfarande som beskri- vits i exempel 2(ii)(a), varvid dock reaktionsblandningen värmdes till 50°C. Efter omkristallisering i isopropanol erhölls produkten i_formr av färglösa kristaller med en smältpunkt av 217-2l8°C.Nmm (cnclš) 6: 5.42 (N * Me) Elemental analysis for C 19 H 24 BrNS 2: Calculated: c 55.60 H 5.89 N 5.41 Found: C 75.31 H 5.88 N 5.10 (11) 2- (dician-Ephysylylene) quinalizidine acyl bromide This compound was prepared according to the same procedure as described in Example 2 (ii) (a), except that the reaction mixture was heated to 50 ° C. After recrystallization from isopropanol, the product was obtained in the form of colorless crystals, m.p. 217 DEG-218 DEG.
Elementaranalys för C2OH26BrNS2: Beräknat: C 56,59 H 6,17 N 3,30 Funnet: C 56,50 H 6,15 N 5,51 Exempel ll. 3-(ditien-2-ylmetylenlkinolizidin.Elemental analysis for C 2 OH 26 BrNS 2: Calculated: C 56.59 H 6.17 N 3.30 Found: C 56.50 H 6.15 N 5.51 Example 11. 3- (ditien-2-ylmethylene) quinolizidine.
Ihnna förening framställdes enligt samma förfarande som beskri- vits i exempel 7. Efter omkristallisering i isopropyleter erhölls pro_ daxcan ' farm av färglösa naiar med aa amaitpunxt av 128-15o°c. 1 Elementaranalys för CIBHAWHS [__ f~ .i 7805513-4 11 Beräknat: c 68,53 H 6,71 N 4,44 Funnec= c 68,35 H 6,74 N 4,36 Exemggl 12. På samma sätt som beskrivits i exempel 6(i) fram- ställdes även de nedan angivna föreningarna. (i) 3-(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-metyljodiq.This compound was prepared according to the same procedure as described in Example 7. After recrystallization from isopropyl ether, the product was obtained from a colorless medium having an amine point of 128 DEG-150 DEG. Elemental analysis for CIBHAWHS [__ f ~ .i 7805513-4 11 Calculated: c 68.53 H 6.71 N 4.44 Funnec = c 68.35 H 6.74 N 4.36 Example 12. In the same manner as described in Example 6 (i) the compounds listed below were also prepared. (i) 3- (dithen-2-ylmethylene) quinolizidine methyl iodide.
Denna förening hade en smältpunkt av 223-224°C efter omkristalli- sering i etanol.This compound had a melting point of 223-224 ° C after recrystallization from ethanol.
Elementaranalys för Cl9H2¿INS2: Beräknat: C 49,89 H 5,29 N 5,06 Funnet= C 49,66 H 5,35 N 2,72 (ii) §1(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-metylbromid.Elemental analysis for C 19 H 21 INS 2: Calculated: C 49.89 H 5.29 N 5.06 Found = C 49.66 H 5.35 N 2.72 (ii) §1 (dithien-2-ylmethylene) quinolizidine methyl bromide.
Efter omkristallisering i etanol smälte denna förening vid 278-28o°c under sönderdelning.After recrystallization from ethanol, this compound melted at 278 DEG-288 DEG C. with decomposition.
NMR (cnc1¿)¿"= 2,92 (N* _ Me) Elementaranalys för Cl9H2¿BrNS2: Beräknat: C 55,60 H 5,89 N 3,41 FUnn@t= C 55,73 H 5,89 N 3,37 (iii) Qf(ditien-2-ylmetylen)kinolizidin-etylbromid.NMR (cnc1¿) ¿"= 2.92 (N * _ Me) Elemental analysis for C19H2BBrNS2: Calculated: C 55.60 H 5.89 N 3.41 FUnn @ t = C 55.73 H 5.89 N 3.37 (iii) Qf (dithien-2-ylmethylene) quinolizidine ethyl bromide.
Efter omkristallisering i en blandning av isopropanol och aceton smälte denna förening vid 226-228°C under sönderdelning.After recrystallization from a mixture of isopropanol and acetone, this compound melted at 226-228 ° C with decomposition.
Elementaranalys för C2OH26BrNS2-l/2 H20: Beräknat: C 56,12' H 6,22 N },2T Funnet: C 56,15 H 6,18 N 3,04 Exempel 1). 1-difenylmetylenindolizidin.Elemental analysis for C 2 OH 26 BrNS 2 -1 / 2 H 2 O: Calculated: C 56.12, H 6.22 N}, 2T Found: C 56.15 H 6.18 N 3.04 Example 1). 1-diphenylmethyleneindolizidine.
Denna förening framställdes utgående från a,a-difenylindolizidin- -l-metanol enligt samma förfarande som beskrivits 1 exempel 5. Före- ningen erhölls såsom en gulaktig viskös substans.This compound was prepared from α, α-diphenylindolizidine-1-methanol according to the same procedure as described in Example 5. The compound was obtained as a yellowish viscous substance.
Masspextrum (c2lH23N)= m/e = 289 (M+), 212 Den såsom utgångsmaterial använda a,a-difenylindolizidin-1-meta- nolen framställdes på följande sätt.Mass spectrum (c 21 H 23 N) = m / e = 289 (M +), 212 The α, α-diphenylindolizidine-1-methanol used as starting material was prepared as follows.
Till en fenyllitiumlösning (framställd av 0,51 g metalliskt litium, 6,32 g brombensen och 50 ml vattenfri eter) sattes en lösning av 2,40 g l-etoxikarbonylindolízidin i 20 ml vattenfri eter. Tillsättningen gjordes droppvis under kylning med vatten. Efter kokning under återflö- de i ca 10 minuter tillsattes vatten droppvis. Den härvid erhållna reak- tionsblandningen extraherades med eter. Eterfasen extraherades med en utspädd vattenlösning av väteklorid. Den erhållna vattenfasen gjordes _78Û5513-4 12 alkalisk med en vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades där- på med eter. Dvn härvid erhållna eterfasen tvättades med vatten och torkades. Man >rhöll 3,58 g gulaktig, viskös produkt.To a phenyllithium solution (prepared from 0.51 g of metallic lithium, 6.32 g of bromobenzene and 50 ml of anhydrous ether) was added a solution of 2.40 g of 1-ethoxycarbonylindolizidine in 20 ml of anhydrous ether. The addition was made dropwise under cooling with water. After boiling under reflux for about 10 minutes, water was added dropwise. The reaction mixture thus obtained was extracted with ether. The ether phase was extracted with a dilute aqueous solution of hydrogen chloride. The resulting aqueous phase was made alkaline with an aqueous solution of sodium hydroxide and then extracted with ether. The ether phase thus obtained was washed with water and dried. Man contained 3.58 g of yellowish, viscous product.
Masspektrum (c2lH25No)= m/e = 3o7 (M*), 230, 123 (orundtopp) Den erhållna produkten var en blandning av två diastereoisomerer, och den kunde användas såsom sådan vid den ovan angivna omsättningen.Mass spectrum (c 21 H 25 No) = m / e = 307 (M +), 230, 123 (round top) The product obtained was a mixture of two diastereoisomers, and it could be used as such in the above reaction.
Exemgel 14. På samma sätt som beskrivits i exempel 6(i) fram- ställdes de nedan angivna föreningarna. (1) 1-difenyimenylenindolizidin-megylbromid.Example Gel 14. In the same manner as described in Example 6 (i), the following compounds were prepared. (1) 1-Diphenymenylene indolizidine megyl bromide.
Efter omkristallisering i en blandning av etanol och aceton er- hölls denna förening i form av färglösa, plattformiga kristaller med en smäicpunxt av 210-211°c.After recrystallization from a mixture of ethanol and acetone, this compound was obtained in the form of colorless, flat crystals with a melting point of 210-211 ° C.
NMR (cnc13)d'= 5,49 (N* _ Me) Elementaranalys för C22H26NBr: Beräknat: C 68,75 H 6,82 N 3,64 Funnet= c 68,56 H 6,85 N 5,51 (ii) l-difenylmetylenindolizidin-metyljodid.NMR (cnc13) d '= 5.49 (N + Me) Elemental analysis for C22H26NBr: Calculated: C 68.75 H 6.82 N 3.64 Found = c 68.56 H 6.85 N 5.51 (ii ) 1-diphenylmethyleneindolizidine methyl iodide.
Denna förening erhölls i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 189-19o°c. (iii) l-difenylmetylenindolizidin-etylbromid.This compound was obtained in the form of colorless needles with a melting point of 189-19 ° C. (iii) 1-diphenylmethyleneindolizidine ethyl bromide.
Denna förening erhölls i form av färglösa, plattformiga kristall- er med en smältpunkt av l6j-l64°C.This compound was obtained in the form of colorless, flat crystals with a melting point of 16 DEG-164 DEG.
Exempel lå. 2-difenylmetylenindolizidin.Examples lay. 2-diphenylmethyleneindolizidine.
Denna förening framställdes enligt samma metod som beskrivits i exempel 5. Efter omkristallisering i n-hexan erhölls föreningen 1 form av färglösa nålar med en smältpunkt av 76-79°C.This compound was prepared according to the same method as described in Example 5. After recrystallization from n-hexane, the compound was obtained in the form of colorless needles having a melting point of 76-79 ° C.
Elementaranalys för C2lH25N: Beräknat: C 87,15 H 8,01 N 4,84 Funnet: C 87,08 H 8,14 N 4,76 Exemoel l6. På samma sätt som i exempel 6(i) framställdes de nedan angivna föreningarna. (i) 2-difenylmetylenindolizidin-metyljodid.Elemental analysis for C 21 H 25 N: Calculated: C 87.15 H 8.01 N 4.84 Found: C 87.08 H 8.14 N 4.76 Example 16. In the same manner as in Example 6 (i), the following compounds were prepared. (i) 2-Diphenylmethyleneindolizidine methyl iodide.
Efter omkristallisering i en blandning av metanol och aceton er- hölls denna förening i form av färglösa nålar med en smältpunkt av 242-244°c. 7805515-4 13 Elementaranalys för C22H26NI: Beräknat: C 61,26 H 6,08 N 5,25 Funnett C 61,00 H 6,15 N §,l} (ii) 2-difenylmetylenindolizidin-metylbromid.After recrystallization from a mixture of methanol and acetone, this compound was obtained in the form of colorless needles with a melting point of 242-244 ° C. Elemental analysis for C 22 H 26 NI: Calculated: C 61.26 H 6.08 N 5.25 Found C 61.00 H 6.15 N § 1 (ii) 2-diphenylmethyleneindolizidine methyl bromide.
Efter omkristallisering i en blandning av metanol och aceton e smälte denna förening vid 267-269°C under sönderdelning.After recrystallization from a mixture of methanol and acetone, this compound melted at 267-269 ° C with decomposition.
NMR (cDci¿)d'= 3,08 (N* _ Me) Elementaranalys för C22H°6NBr: Beräknat: c 68,75 H 6,82 N 5,64 Funnet; C 68,57 H 6,82 N 3,53 Éxemoel ll, 2-Qditien-2-ylmetylen)indolizidin.NMR (cDci · d) = 3.08 (N + Me) Elemental analysis for C 22 H 16 NBr: Calculated: c 68.75 H 6.82 N 5.64 Found; C 68.57 H 6.82 N 3.53 Exemoel II, 2-(dithien-2-ylmethylene) indolizidine.
I 20 ml etanolisk saltsyra värmdes 2,66 g a,a-(ditien-2-yl)indo- lizidin-2-metanol vid 60°C under omrörning i l l/2 timme. Efter avdes- tillering av etanol löstes återstoden i vatten, och den resulterande vattenlösningen gjordes alkalisk med 10 %-ig natriumhydroxidlösning och extraherades därpå med eter. Eterskiktet tvättades med vatten och torkades. Efter avdestillering av lösningsmedlet destillerades åter- stoden, varvid man erhöll 1,76 g av en gul vätska med en xokpunkt av 195-19700 vid 5 mm Hg. Produkten omvandlades till motsvarande hydro- klorid på känt sätt. Efter omkristallisering av hydrokloriden i iso- propanol erhöll man gula prismor med en smältpunkt av 197-200°C (sön- derdelning). I Elementaranalys för Cl7Hl9NS2-HCl: Beräknat: C 60,42 H 5,97 N 4,14 Funnet: C 60,17 H 6,12 N 3,87 Exemgel 18. Pâ samma sätt som i exempel 2 framställdes de neötn angivna föreningarna. (i) 2-(ditien-2-ylmetylen)indolizidin-metyljodid.In 20 ml of ethanolic hydrochloric acid, 2.66 g of α, α- (dithien-2-yl) indolizidin-2-methanol were heated at 60 ° C with stirring for 1 1/2 hours. After distilling off ethanol, the residue was dissolved in water, and the resulting aqueous solution was made alkaline with 10% sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The ether layer was washed with water and dried. After distilling off the solvent, the residue was distilled to give 1.76 g of a yellow liquid having a boiling point of 195-19700 at 5 mm Hg. The product was converted to the corresponding hydrochloride in a known manner. After recrystallization of the hydrochloride from isopropanol, yellow prisms with a melting point of 197-200 ° C (decomposition) were obtained. In Elemental Analysis for C 17 H 19 NS 2 -HCl: Calculated: C 60.42 H 5.97 N 4.14 Found: C 60.17 H 6.12 N 3.87 Example Gel 18. In the same manner as in Example 2, the compounds listed above were prepared. . (i) 2- (dithen-2-ylmethylene) indolizidine methyl iodide.
Efter omkristallisering 1 isopropanol erhölls denna förening såsom gulaktiga prismor med en smältpunkt av 222-22500.After recrystallization from isopropanol, this compound was obtained as yellowish prisms, m.p. 222-22500.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5526677A JPS53141294A (en) | 1977-05-16 | 1977-05-16 | 22diphenylmethylenequinolitidine and process for preparing same |
JP10727077A JPS5441892A (en) | 1977-09-08 | 1977-09-08 | Quaternary salt derivative |
JP13352677A JPS5467020A (en) | 1977-11-09 | 1977-11-09 | 33diphenylmethylenquinolysine quarternary salt derivative |
JP14661377A JPS5481297A (en) | 1977-12-08 | 1977-12-08 | 11diphenylmethylene quinolitidine tertiary salt derivative |
JP15284177A JPS5488293A (en) | 1977-12-21 | 1977-12-21 | Quaternary salt derivative |
JP2153478A JPS54115396A (en) | 1978-02-28 | 1978-02-28 | 22dithienylmethylene quinolitidine quaternary salt derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7805513L SE7805513L (en) | 1978-11-17 |
SE443787B true SE443787B (en) | 1986-03-10 |
Family
ID=27548989
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7805513A SE443787B (en) | 1977-05-16 | 1978-05-12 | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED QUINOLIZIDINE AND INDOLIZIDINE DERIVATIVES |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR223814A1 (en) |
AT (1) | AT364362B (en) |
BE (1) | BE866988A (en) |
BG (1) | BG30018A3 (en) |
CA (1) | CA1100970A (en) |
CH (1) | CH635341A5 (en) |
CS (1) | CS211388B2 (en) |
DD (1) | DD142447A5 (en) |
DE (1) | DE2820687C2 (en) |
DK (1) | DK211278A (en) |
FI (1) | FI64368C (en) |
FR (1) | FR2390956A1 (en) |
GB (1) | GB1602927A (en) |
GR (1) | GR64422B (en) |
HU (1) | HU181441B (en) |
IT (1) | IT1113139B (en) |
NL (1) | NL186006C (en) |
NO (1) | NO149432C (en) |
NZ (1) | NZ187258A (en) |
PL (1) | PL115343B1 (en) |
PT (1) | PT68009B (en) |
SE (1) | SE443787B (en) |
SU (1) | SU953980A3 (en) |
YU (1) | YU40705B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994013289A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Tsentr Po Khimii Lekarstvennykh Sredstv | Pharmaceutical compound with anti-ulcer properties |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4089961A (en) * | 1976-11-08 | 1978-05-16 | Smithkline Corporation | Antipsychotically useful quinolizidylidene derivatives of xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins |
-
1978
- 1978-04-24 BG BG7839520A patent/BG30018A3/en unknown
- 1978-05-03 IT IT7822967A patent/IT1113139B/en active
- 1978-05-08 PT PT68009A patent/PT68009B/en unknown
- 1978-05-08 GR GR56170A patent/GR64422B/en unknown
- 1978-05-08 CA CA302,858A patent/CA1100970A/en not_active Expired
- 1978-05-11 DE DE2820687A patent/DE2820687C2/en not_active Expired
- 1978-05-11 FR FR7814002A patent/FR2390956A1/en active Granted
- 1978-05-11 AT AT0342378A patent/AT364362B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-11 CS CS783027A patent/CS211388B2/en unknown
- 1978-05-12 DK DK211278A patent/DK211278A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-05-12 SU SU782616071A patent/SU953980A3/en active
- 1978-05-12 NZ NZ187258A patent/NZ187258A/en unknown
- 1978-05-12 BE BE2056968A patent/BE866988A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 NO NO781693A patent/NO149432C/en unknown
- 1978-05-12 DD DD78205365A patent/DD142447A5/en unknown
- 1978-05-12 SE SE7805513A patent/SE443787B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-15 FI FI781525A patent/FI64368C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-15 PL PL1978206809A patent/PL115343B1/en unknown
- 1978-05-16 CH CH528678A patent/CH635341A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 NL NLAANVRAGE7805272,A patent/NL186006C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 GB GB17814/78A patent/GB1602927A/en not_active Expired
- 1978-05-16 HU HU78HO2074A patent/HU181441B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 AR AR272202A patent/AR223814A1/en active
- 1978-05-16 YU YU1177/78A patent/YU40705B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2814556C2 (en) | Substituted phenylacetic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5637583A (en) | Aminocyclohexylesters and uses thereof | |
BR112014030091B1 (en) | processes for producing certain 2- (pyridin-3-yl) thiazoles | |
US3120540A (en) | Bis (polymethyl)-4-piperidinol alkanoates | |
US2541211A (en) | Tertiary-aminoalkyl-tetrahydrocarbazoles | |
GB2222828A (en) | Butynylamine derivatives | |
US2671805A (en) | Basically substituted o-arylamino-benzamides | |
US3426036A (en) | N - (p - phenoxybenzoyl - lower alkyl)-4-phenyl-tetrahydropyridyl derivatives; the corresponding alcohol,carbamate and lower alkylene derivatives | |
SE443787B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED QUINOLIZIDINE AND INDOLIZIDINE DERIVATIVES | |
US4668690A (en) | 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans useful as analgesics, anticonvulsants or antidepressants | |
SE464707B (en) | NEW 2- (DIPHENYLMETHYL PIPERAZINYL) -1-PHENYLETHANOL DERIVATIVE PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATION | |
JPS5830302B2 (en) | Shinki Hōkōzoku Carbon Sanamide Yudōtai no Seizō Hōhō | |
US4447439A (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
NO128773B (en) | ||
NO124430B (en) | ||
EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
US3324139A (en) | 3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenacylpiperidine compounds | |
JPS6056130B2 (en) | Novel salicylic acid derivatives | |
US3637664A (en) | N-substituted aminoalkyl-s s-diphenyl-sulfoximines and process for their production | |
IL26416A (en) | Basically substituted derivatives of 5,6-dihydro-dibenz-(b,e)-azepine-6,11-dione 11-oxime | |
EP0011282B1 (en) | Thienylbenzoic-acid derivatives, process for their production, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
JPS63227570A (en) | Isoquinoline derivative | |
US3117976A (en) | Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates | |
KR810000808B1 (en) | Process for preparing substituted quinolizidine and indolizidine derivatives | |
US3697590A (en) | Phenylacetic acids and their salts |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7805513-4 Effective date: 19910123 Format of ref document f/p: F |