Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des p-Aminoallcyl-benzolsul- fonamids.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher m 2oder3, Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, eine
Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 7
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2
Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder Chloralkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl gruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 8
Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phe nylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe von höchstens 10
Kohlenstoffatomen, wobei die als R bzw.
in R3 vor liegende Phenylgruppe durch Halogen bis Atomnum mer 35, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen,
Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit höchstens 2 Koh lenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert sein kann, und R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen. insbesondere das 1 [p-(2-ButyramidoäthyD -phenylsulfonyl]-2-imino-3 -pro- pyl-imidazolidin, I -[p- < 2-(m-Methoxy-benzamido)-äthyl,-phenylsulfonyl]-2- -imino-3 -propyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -isopropyl-imidazolidin, l-[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-iso- propyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3-bu tyl-imidazolidin.
l-[p- -Ep- < 2-(2-Methyl-butyramido)-äthyl,-phenylsulfonyl]-2- -imino-3 -n-butyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Valeramido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-bu- tyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Valeramido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino -3 -iso- butyl-imidazolidin, 1 -[p- < 2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl,- phenylsul fonyl]-2-imino-3 -isobutyl-imidazolidin,
1- [p- < 2-(Cyclohexan-carboxamido)-äthyl > -phenylsulfo- nyl] -2-imino-3 -isobutyl -imidazolidin, 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -sec.butyl-imidazolidin, 1-[p- (2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -sec.butyl-imidazolidin, I -[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -sec.butyl-imidazolidin, l-[p-( -(2-B utyramid o-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 - -tert.butyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -tert.butyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclopentyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Valeramido-äthyl) -phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cyclopentyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cyclopentyl-imidazolidin, 1 [p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, 1- -[p- < 2-(N-Methyl-acetamido)-propyl,-phenylsulfonyl]-24 -imino-3-cyclohexyl-imidazolidin 1 -[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonylj-2-imino-3- -cyclohexyl-imidazolidin,
1 -Ep-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclohexyl-imidazolidin, l -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclollexyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin, I -[p-(2-Benzamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclohexyl-imidazolidin, I -[p- < 2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl > -phenylsulfonyl]-2- -imino-3-cydohexyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Cyclohexan-carboxamid-äthyl)-phenylsulfonyl]-2- -imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cy- cloheptyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cycloheptyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cyclohexyl-5-metllyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Aceiamido-äthyU-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n- -butyl-4-ätllyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n- -butyl-5-methyl-imidazolidin, bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypogly hämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
Die hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern, z.B. an Ratten, nachgewiesen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R. beispielsweise folgende Bedeutungen haben:
Als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso propyl- Butyl-, sek.Butyl-, tert. Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1 -Methyl-butyl-, 1 -Äthyl-propyl-, 1e2-Dimethyl-propyl-, die Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, tert.Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder die Dodecylgruppe; als Alkenylgruppe: die Allyl-, 1-Methyl-allyl-, 2-Me thyl-ally!-, Butenyl- oder Pentenyl-; als Cycloalkylgruppe: die Cyclopronyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- und 4-Me tllylcyclohexyl-. Cyclohexyl- oder die Cycloheptylgruppe: als Cycloalkenylgruppe:
die 2-Cyclopenten-l-yl-, 2-Cyclohexen- 1 -yl-, 3-Cyclohexen- 1 -yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen- 1 - -yl- oder die 3-Cyclohepten-l-ylgruppe: als Phenylalkylgruppe: die Benzyl-, Phenäthyl- oder die < z-Methylphen- äthylgruppe.
Der Substituent Ro als Alkylgruppe kann die Methyloder Äthylgruppe bedeuten und der Substituent R5 als Al kyleruppe die unter R, aufgezählten Alkylgruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen; als Chloralkylgruppe beispielsweise: die l-Chloräthvl-, l-Chlorpropyl-, l-Chlor- butyl-, ]-Chlorpentyl-. -Chlorhexyl-, 2-Chlorhexyl- oder die l-Chlorheptylgruppe; als Cycloalkylgruppe:
Cyclopropyl-, Cvclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Me thvlcvclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl- Cyclohexylmethyl-, Cvclohexyläthyl-, Cycloheptyl-, Cycloheptylmethyl- oder die Cyclooctylgruppe; als Cycloalkenylgruppe: die 2-Cy clopenten- 1 -yl-, o-Cyclohexen-l-yl-, 3-Cyclohexen-l-yl-, 1 -Methyl-3-cyclohexen- 1 -yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen- 1 -y1-, ?-Methvl-3-cyclohexen-l -yl-, 2-Cyclohepten-l-yl-, 3-Cyclohepten-l-yl-, die 2-Cycloocten-l-yl- oder die 3-Cyclo octen- 1 -ylgruppe; als Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe:
die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Phenyl butyl- oder beispielsweise die Styrylgruppe. Der als Substituent R. vorkommende Phenylrest oder die im R vorliegende Phenylgruppe können einfach bis dreifach substituiert sein.
Dieser Substituent oder diese Substituenten können folgende Gruppen sein: Als Halogen: Chlor, Fluor oder Brom, als niedere Alkylgruppen: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl- oder die tert.Butylgruppe und als Alkoxy- oder Alkylthiogruppe: die Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio- oder die Athylthiogruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
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in welcher m, R1, R.2, Rs und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und R, Wasserstoff, eine Arylmethyl-, Diarylmethyl- oder eine Triarylmethylgruppe, die Methyl- oder die Allylgruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Cyansäurederivat unter Ringschluss und gegebenenfalls unter Abspaltung eines R5-Halogenids kondensiert und gegebenen- falls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
R, ist als Arylmethyl-, Diarylmethyl- oder Triarylmethylgruppe beispielsweise die Benzyl-, Benzhydryl- bzw.
die Tritylgruppe.
Als reaktionsfähige Cyansäurederivate eignen sich Ha logencyane, wie Chlorcyan oder Bromcyan, oder Cyansäureester, insbesondere Cyansäurephenylester. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren inerten organischen Lösungsmittels in An- oder Abwesenheit von Wasser.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Carbonsäureester, wie Essigsäureäthylester, Carbonsäurenitrile, wie Acetonitril, oder Sulfone, wie Tetrahydro-thiophen -l ,l-dioxid. Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels vorgenommen werden. Als säurebindende Mittel eignen sich anorganische Basen oder Salze, z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden Natriumoder Kaliumverbindungen.
Ferner können auch Calciumcarbonate sowie Calciumphosphate und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II eignen sich solche Verbindungen, deren Symbole m, Rl, R2, R oder R und Rr mit den Symbolen übereinstimmen, die anschliessend an Formeln I u. II aufgezählt sind. Eine solche Gruppe von Ausgangsstoffen sind N-(2-Amino- -äthyl)-benzolsulfonamide, deren Benzolring durch den Alkylamidorest
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in para-Stellung substituiert ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, -Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, wie z.B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-Chlorbenzolsulfonyl-propylharnstoff, p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) -äthyl] -phenylsulfonyl-cyclohexylharnstoff .
Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 30 und 300 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 30-300 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
28 ml 4 N Natronlauge u. 4,3 g Äthylenimin werden auf 100 gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 26,2 g p-(2-Acetamidoäthyl)-Dhenylsulfochlorid in 100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 0 steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 00 weitergerührt. Dann wird das Kühl bad entfernt und die Lösung des erhaltenen 1 - p - [p - (2- Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-aziridin mit
100 ml n-Propylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40-500. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde weitergerührt u. anschliessend am Rotationsverdampfer das über schüssige Amin abdestilliert.
Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte N1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phe nyl-sulfonyl]-N,-n-propyl-äthylendiamin enthält, wird in
56 ml 2 N Natronlauge gelöst u. unter Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 400 steigen lässt. Nach einer Stunde wird die erhaltene Substanz mit Methylenchlorid extra hiert, mit 20 ml 2 N Natronlauge u. zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert und ergibt das l-[p-(2-Acetamido- -äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- n - propyl - imidazolidin vom Smp. 138-1400.
Beispiel 2
28 ml 4 N Natronlauge und 4,3 g Äthylenimin werden auf - 100 gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 27,6 g p-(2-Propionamidoäthyl) -phenylsulfochlorid in 100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 0 steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 00 weitergerührt.
Dann wird das Kühlbad entfernt und die Lösung des erhaltenen 1 -[p-(2-Propionamido.äthyl)-phenylsulfonyl]-azi- ridin mit 100 ml n-Propyl-amin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40-500. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde weitergerührt und anschliessend wird am Rotationsverdampfer das überschüssige Amin abdestilliert. Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte (N1-[p-(2- -Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -N5 - n-propyl-äthy- lendiamin enthält, wird in 56 ml 2N Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 400 steigen lässt. Nach einer Stunde wird die erhaltene Substanz mit Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2 N Natronlauge und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert und ergibt das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfo- nyl]-2-imino-3-n-propyl-imidazolidin vom Smp. 127-1280.
In analoger Weise erhält man aus 100 ml Propylamin und 29 g p-(2-Butyramido.äthyl)-phenylsulfochlorid das 1 -[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-pro- pyl-imidazolidin, Smp. 114-1160.
Beispiel 3
28 ml 4 N Natronlauge und 4,3 g Äthylenimin werden auf - 100 gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 35,5 g p- [2-(2-Methoxybenzamid o)äthyl].phenylsulfochlo.
rid in 100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 0 steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 00 weitergerührt. Dann wird das Kühlbad entfernt und die Lösung des erhaltenen [2-(2.Methoxy.benzamido.äthyl).phenyl.
sulfonyl]-aziridin mit 100 ml n-Propylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40-500. Das Reaktionsgemisch wird
1 Stunde weitergerührt und anschliessend wird am Rotationsverdampfer das überschüssige Amin abdestilliert.
Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschteN1- -[p- < 2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl,-phenylsulfonyl] - N2 -n-propyl-äthylendiamin enthält, wird in 56 ml 2N Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit
10,6 g Bromcyan versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 400 steigen lässt. Nach einer Stunde wird die erhaltene Substanz mit Methylenchlorid extrahiert, mit
20 ml 2 N Natronlauge und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert und ergibt das l-[p- < 2-(2-Methoxy- .benzamido).äthyl > .phenylsulfonyl].2.imino -3- n-propyl- -imidazolidin vom Smp. 144.1470.
In analoger Weise erhält man aus 4,3 g Äthylenimin und:
100 ml Isopropylamin und 26,2 g p-(2-Acetamido-äthyl) -phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenyl- sulfonyl] -2-imino-3-isopropyl-imidazolidin,
Smp. 133-1350; 109 ml Isopropylamin und 27,6 g p-(Propionamido-äthyl) -phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido-äthyl)- -phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin,
Smp. 111-1120;
100 ml Isopropylamin und 29 g p-(2-Butyramido.äthyl)- -phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin, Smp. 139.1400;
100 ml Butylamin und 26,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)- -phenylsulfochlorid das 1-[p-(2-Aceramido 1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenyl.
sulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, Smp. 130-1310;
100 ml Butylamin und 30,6 g [2-(sc-Methyl-butyramido)- -äthyl]-phenylsulfochlorid das 1-[p-2-(α-Methylbutyr- amido) -äthyl,-phenylsulfonyl] -2-imino -3 -n-butyl-imid azolidin, Smp. 114-1160; 190 ml Butylamin und 30,6 gp-(2-Valeramido-äthyl)- -phenylsulfochlorid das 1-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phe.
nylsulfonyl].2.imino.3.butyl.imidazolidin,
Smp. 130-; 190 ml Isobutylamin und 30,6 g p-(2.Valeramido.äthyl).
-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phe- nylsulfonyl]-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin, Smp. 137-1400;
100 ml Isobutylamin und 38,9 g p-[2-(2-Methoxy-5 -chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfochlorid das 1-[p-2- -(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl,-phenylsulfonyl]- -2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,
Smp. 117-1190;
100 ml Isobutylamin und 33,0 g p-(2-Cyclohexan-carbox- amido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Cyclohexan- -carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -isobutylimidazolidin, Smp. 175-1770;
100 ml sec.Butylamin und 26,2 g p-(2-Acetamido-äthyl).
-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthvl)-phenyl- sulfonvl]-2-imino-3-sec.butyl-imidazolidin, Smp. 106-1080;
100 ml sec.Butylamin und 27,6 g p-(2-Propionamido -äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido- -äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -sec.butyl-imidazolidin, Smp.125-126 ;
100 ml sec.Butylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)- -phenylsulfochlorid das 1-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenyl- sulfonyl]-2-imino-3-sec.butyl-imidazolidin, Smp. 123.1240;
100 ml tert.Butylamin und 26,2 g p.(2-Acetamido.äthyl).
-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenyl- sulfonyl]-2-imino-3 -tert.butyl.imidazolidin, Smp.127-128 ;
100 ml tert.Butylamin und 27,6 g p-(2-Propionamido -äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido- -äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -tert.butyl-imidazolidin, Smp. 150-1520.
Beispiel 4
28 ml 4 N Natronlauge und 4,3 g Äthylenimin werden auf -10 gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 29.0 g p-(2-Butyrylamidoäthyl)-phenylsulfochlorid in
100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 0 steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 0 weitergerührt.
Dann wird das Kühlbad entfernt und die Lösung des erhaltenen l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-aziri- din mit 100 ml t-Butyl-amin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40-500. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde weitergerührt und anschliessend wird am Rotationsverdampfer das überschüssige Amin abdestilliert. Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte Nl-[p-(2- -Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-N2-t-butyl - äthylendiamin enthält, wird in 56 ml 2N Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 400 steigen lässt. Nach einer Stunde wird die erhaltene Substanz mit Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2 N Natronlauge und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert und ergibt das 1 - [p- (2-B utyramido-äthyl)-phenyls ulf onyl]-2- -imino-3-t-butyl-imidazolidin vom Schmelzpunkt 1481490.
In analoger Weise erhält man aus 4,3 g Äthylenimin und 100 ml tert.Butylamin und 30,6 g p-(2-a-Methylbu- tyramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-x-Methyl- butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl]-2- imino-3-tert.butyl -imidazolidin, Smp. 156-1570; 100 ml tert.Butylamin und 30,6 g p-(2-Isovaleramido -äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Isovaleramido -äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin, Smp. 152-154 ; 100 ml tert.Butylamin und 35,5 g p-[2-(2-Methoxybenz- amido)-äthyl]-phenylsulfochlorid das l-[p- < 2-(2-Methoxy- benzamido)-äthyl > -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -tert.butyl -imidazolidin, Smp. 134.1360; 100 ml tert.Butylamin und 39,0 g p-[2-(2-Methoxy-5 -chlor-benzamido)-äthyl]-phenylsulfochlorid das 1.[p.
< 2.
-(2-Methoxy-5-chlorbenzamid)-äthyl > -phenylsulfonyl]-2- -imino-3-tert.butyl-imidazolidin, Smp. 124-1260; 100 ml Cyclopentylamin und 30,6 g p-(2-Valeramido -athyl)-phenylsulfochlorid das 1 - [p.(2.Valeramido.äthyl).
-phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cyclopentyl -imidazolidin, Smp. 132-134 ; 100 ml Cyclopentylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido -äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)- -phenylsulfonyl].2.imino.3 .cyclopentyl.imidazolidin, Smp. 138-1390; 100 ml Cyclopentylamin und 33,0 g p-(2-Cvclohexan -carboxamidoäthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Cyclo- hexan-carboxamidoäthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cydopentyl-imidazolidin, Smp. 178-1790;
100 ml Cyclohexylamin und 24,8 g p-(2-Formamido -äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Formamido-äthyl)- -phenylsulfonyl]-2.imino.3 -cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 135.1360; 100 ml Cyclohexylamin und 26,2 g p-(2-Acetamido -äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Acetamido-äthyl)- -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 181-183 ; 100 ml Cyclohexylamin und 29,0 g p-[2-(N-Methylacet amido)-propyl]-phenylsulfochlorid das l-[p- < 2-(N-Me- thyl-acetamido)-propyl,-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 108-110 ;
100 ml Cyclohexylamin und 27,6 g p-(2-Propionamido -athyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Propionamido- -äthyl).phenylsulfonyl].2.imino.3 -cyclohexyl-imidazolidin · H20, Smp. 110-1120; 100 ml Cyclohexylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido .athyl)-phenylsulfochlorid das 1-[p-(2-Butyramido l-[p-(2-Butyramido-äthyl)- -phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin - H20, Smp. 143-144 : 100 ml Cyclohexylamin und 30,4 g p-(2-Valeramido -äthyl)-phenylsulfochlorid das 1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)- -phenylsulfonyl].2.imino.3.cyclohexyl.imidazolidin.
· H2O, Smp. 154.1550;
100 ml Cyclohexylamin und 30,4 g p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfochlorid das 1 -[p-(2.Isovaler- amido-äthyl) -phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cyclohexyl-imid- azolidin, Smp. 180-1810; 100 ml Cyclohexylamin und 35,4 g p-[2-(2-Methoxy -benzamido)-äthyl]-phenylsulfochlorid das l-[p- < 2-(2- -Methoxy-benzamido)-äthyl,-phenylsulfonyl] -2-imino-3- -cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 105-1070; 100 ml Cyclohexylamin und 33,0 g p-(2-Cyclohexyl -carboxamido-äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Cy- clohexyl-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 167-1680;
100 ml Cycloheptylamin und 26,2 g p-(2-Acetamido -äthyl) -phenylsulfochlorid das 1 .[p.(2.Acetamido.äthyl).
-phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cycloheptyl-imidazolidin, Smp. 166-1670; 100 ml Cycloheptylamin und 29,0 g p-(2-Butyramido -äthyl)-phenylsulfochlorid das l-[p-(2-Butyramido-äthyl)- -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cycloheptyl-imid azolidin, Smp. 144,5-1450.
Beispiel 5
28 ml 4 N Natronlauge und 5,7 g Propylenimin werden auf - 100 gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 29,0 g p-(2 - Butyramidoäthyl) - phenylsulfochlorid in ]00 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 0 steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 00 weitergerührt.
Dann wird das Kühlbad entfernt und die Lösung des erhaltenen l-[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-me- thyl-aziridin mit 100 ml Cyclohexylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40-500. Das Reaktionsgemisch wird
1 Stunde weitergerührt und anschliessend wird am Rotationsverdampfer das überschüssige Amin abdestilliert.
Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte 2 -[p-(2-Butyramido - äthyl) - phenylsulfonyl] - 1 - cyclohexylamino-propan enthält, wird in 56 ml 2 N Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 400 steigen lässt. Nach eine Stunde wird die erhaltene Substanz mit Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2 N Natronlauge und zweimal mit 100 mol Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridlösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert und ergibt das 1 - [p.(2.Acetamidoäthyl).phenylsulfo.
nyl] - 2 - imino -3- cyclohexyl-5-methyl - imidazolidin vom Smp. 109-1110.
Beispiel 6
28 ml 4 N Natronlauge und 5,7 g Propylenimin werden auf - 100 gekühlt. Hierauf wird eine Suspension von 26,2 g p-(9-Acetamidoäthyl)-phenylsulfochlorid in 100 ml Aceton unter Rühren und Kühlen zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 00 steigt. Nach beendetem Zutropfen wird 30 Minuten bei 00 weitergerührt. Dann wird das Kühlbad entfernt und die Lösung des erhaltenen 1 -[p.(2.Acetamido.äthyl).phenylsulfonyl] -2-methyl-aziridin mit 100 ml n-Butylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 40-500. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde weitergerührt und anschliessend wird am Rotationsverdampfer das überschüssige Amin abdestilliert.
Der Kristallbrei, der neben Kochsalz das gewünschte 2-[p-(2-Acetamido-äthyl)- -phenylsulfonyl]-l-n-Butylamino-propan enthält, wird in 56 ml 2 N Natronlauge gelöst und unter Rühren portionenweise mit 10,6 g Bromcyan versetzt, wobei man die Temperatur nicht über 400 steigen lässt. Nach einer Stunde wird die erhaltene Substanz mit Methylenchlorid extrahiert, mit 20 ml 2 N Natronlauge und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Methyleuchloridlösung wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert und ergibt das 1-[p-(2 -Acetamido - äthyl)- phenylsulfonyl] -2-imino-3-n-butyl-5 -methyl-imidazolidin vom Smp. 98-99%.