Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des p-Aminoallcyl-benzolsul- fonamids.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in welcher m 2 ocier 3, R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 12 SKohlenstoffato- men, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höch stens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl gruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, eine Chloralkylgruppe mit höchstens 7
Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit höch stens 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder
Cycloalkenylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffato- men, eine Phenylgruppe, die durch Trifluormethyl-,
Hydroxyl-, Methylthio- oder Äthylthiogruppen ein bis dreifach substituiert ist, eine Phenylalkyl- oder
Phenylalkenylgruppe von höchstens 10 Kohlenstoff atomen, die an der Phenylgruppe durch Halogen bis
Atomnummer 35,
Trifluormethylgruppen, Alkylgruppe pen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl gruppen, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit höch stens 2 Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach substi tuiert sein kann, und R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere das 1 -{p-[2-(Cyclohexan-carboxamido)-äthyl]-phenylsulfo- nyl) -2- im ino-3-isobutyl-imidazolidin, 1 - fp- (2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]- -2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin, 1 -Ip-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclohexyl-imidazolidin, bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung. die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
Die hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern, z.B. an Ratten, nachgewiesen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Als Al Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, I-Methyl-butyl-, -Äthyl-propyl-, 1 .2-Dimethyl-propyl-, die Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, tert. Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder die Dodecylgruppe; als Alkenylgruppe: die Allyl-, I-Methyl-allyl-, 2-Methyl -allyl-, Butenyl- oder Pentenyl: als Cycloalkylgruppe: die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- und 4 Methylcyclohexyl, Cyclohexyl- oder die Cycloheptylgruppe; als Cycloalkenylgruppe:
die 2-Cyclopenten- 1 -yl-, 2-Cyclohexen-1 -yl-, 3-Cyclohexen-l -yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen-l-yl oder die 3-Cyclohepten-1-ylgruppe; als Phenylalkylgruppe: die Benzyl-, Phenäthyl- oder die x- Methylphenäthylgruppe.
'Der Substituent R2 kann als Chloralkylgruppe beispielsweise: die l-Chloräthyl-, 1-Chlorpropyl-, 1-Chlorbutyl-, 1-Chlorpentyl-, l-Chlorhexyl-, 2-Chlorhexyl- oder die 1-Chlorheptylgruppe: als Cycloalkylgruppe: Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl-, Cycloheptyl-, Cycloheptylmethyl- oder die Cyclooctylgruppe; als Cycloalkenylgruppe:
die 2-Cyclopenten-1-yl-, 2-Cyclohexen- 1 -yl-, 3-Cyclohexen-l-yl-, 1 -Methyl-3-cyclohexen- 1 -yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen-l-yl-, 3-Methyl-2-cyclohexen- 1 -yl-, 2-Cyclo hepten- 1 -yl-, 3 -Cyclohepten- 1 -yl, die 2-Cycloocten- 1 -y1-, oder die 3-Cycloocten-1-ylgruppe; als Phenylalkyl- oder IPhenylalkenylgruppe: die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, oder beispielsweise die Styrylgruppe bedeuten. Die in den Phenylalkyl- bzw. Phenylalkylengruppen vorliegende Phenylgruppe kann einfach bis dreifach substituiert sein.
Dieser Substituent oder diese Substituenten können folgende Gruppen sein: Als Halogen: Chlor, Fluor oder Brom, als niedere Alkylgruppen: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl- oder die tert.Butylgruppe und als Alkoxy- oder Alkylthiogruppe: die Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio- oder die Äthylthiogruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II
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in welcher m, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II eignet sich z.B. ein Halogenid, insbesondere ein Chlorid, oder auch ein Anhydrid der allgemeinen Formel IIa
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in welcher m, R2 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren inerten organischen Lösungsmittels in An- oder Abwesenheit von Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon. Es ist vorteilhaft, der Reaktionslösung ein säurebindendes Mittel zuzufügen. Als solche eignen sich z.B. anorganische Basen oder Salze, z:B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner lassen sich auch organische Basen, wie z.B.
Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-'Diisopropyl-äthylamin oder Collidin, verwenden, die, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel eingesetzt werden können.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z.B.
solche Verbindungen, deren Symbole m, R2 und R8 mit den Symbolen übereinstimmen, die anschliessend an formel I aufgezählt sind. Eine Gruppe von solchen Ausgangsstoffen, Sulfonylchloriden, deren Rest R2 eine niedere Alkylgruppe ist, kann z:B. hergestellt werden, wenn man niedere aliphatische Qarboxamide, welche am Stickstoff durch die Phenäthyl- oder durch eine Phenylpropylgruppe substituiert sind, mit Chlorsulfonsäure umsetzt.
Zur Herstellung einer zweiten Gruppe von Suifonyl- chloriden der allgemeinen Formel II, deren Rest R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, geht man beispielsweise von gegebenenfalls substituierten tBenzoylchloriden aus, setzt diese mit p-Nitro-phenäthylamin oder mit p-Nitro-phenylpropylaminen zu entsprechenden N-(p-Nitro-phenäthyl)- bzw. N-(p-Nitro-phenylpropyl)-benzamiden um. Diese Nitroverbindungen reduziert man mit Eisenpulver in Salzsäure zu entsprechenden N-(p-Amino-phenäthyl)- ;bzw. N-(p-Amino-phenylpropyl)-benzamiden.
Schliesslich diazotiert man die Re duktionsprodukte mit Natriumnitrit in Salzsäure und fügt die Diazoniumsalzlösung zu einer mit Schwefeldioxid gesättigten Lösung von Cuprichlorid in Wasser und Eisessig.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ,13-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure. Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, wie z.B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-Chlor benzolsulfonyl-propylharnstoff, p-f2- (2-Methoxy-5-chlor- zbenzamido)-äthyl] -phenylsulfonyl-cyclohexylharnstoff .
Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 30 und 300 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten enthalten vorzugsweise 30-300 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Man fügt 17,8 g l-Butyl-2-imino-imidazolidin- -hydrochlorid zu 8,5 g Natriumhydroxid in 85 ml Wasser. Die erhaltene, klare Lösung wird mit 26,2 g in 1001 ml Aceton gelöstem p-(2-tFormamido-äthyl)-benzolsulfonyl- chlorid versetzt, wodurch sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Es wird während einer halben Stunde auf 900 erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester um und erhält das reine 1 -tp-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfo- nyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin, das bei 111 bis 1120 schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus: 16,3 g 1-Propyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 24,8 g p-(Formamido-äthyl)-'benzolsulfonylchlorid das 1 -tp-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -propyl-imidazolidin, Smp. 103 - 1040;
16,3 g 1-Isopropyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 24,8 g p-(lFormamido-äthyl)-benzolsulfonyl-chlorid das 1 4p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino -3-isopropyl-imidazolidin, Smp. 112-1130; 14,3 g 1-Isobutyl-2-imino-imidazolidin und 24,8 g p 4Formamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1 -[p-(2- -Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -isobutyl -imidazolidin, Smp. 107 - 1080;
; 22,2 g 1 -Isobutyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 33,0 g p.(2Cyc1ohexancarbamid o-äthyl) -benzol- sulfonyl-chlorid das 1-{p-[2-(Cyclohexan-carboxamido)- -äthyl] -phenplsulfonyl) -2-imino-3 -isobutyl-imidazolidin, Smp. 175- 1770; 15,5 g 1-Cyclopentyl-imino-imidazolidin und 24,8 g p-(Formamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1-[p-(2- -Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclo- pentyl-imidazolidin, Smp. 108- 1100;
; 20,5 g 1-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 24.8 g p-(2-tFormamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1 -fp-(2-Formamido-äthyl)-phenyisulfonyl]-2-imino- -3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 135- 1360; 20.5 g 1-Cyclohexyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 33,0 g p-(2-'Cyclohexancarboxamido-äthyl)-benzol- sulfonylchlorid das 1-[p-(2-Cyclohexancarboxamido- -äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino -3 -cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 208 - 2090;
; 18,3 g 1-(2-Methyl-cyclohexyl)-2-imino-imidazolidin und 24,8 g p-(Formamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1-'rp-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- -3-(2-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 127 - 1290; 18.3 g 1-(4-lMethylcyclohexyl)-2-imino-imidazolidin und 24,8 g p-(lFormamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1 -[p-(2-Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(; -methyl-cyclohexyl)-imidazolidin, Smp. 126 - 1280; 18,1 g 1 -Cycloheptyl-2-imino-imidazolidin und 24,8 g p-(Formamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das 1-[p-(2 -Formamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cycloheptyl-imidazolidin, Smp. 130- 1330;
; 17,8 g 1 -tert. Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 31,0 g p-12-(Chlorpropionamido)-äthyl]-benzol- sulfochlorid das 1 - {p-'[2-(2-Chlorpropionamido)-äthyl]- -phenylsulfonyl}-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin, Smp.
151 - 153 ; 20,2 g 1 -Cyclohexen-3 -yl-2-imino-imidazolidin-hydro - chlorid und 27,4 g p-(2-Acrylamido-äthyl)-benzolsulfo- chlorid das 1 -tp-(2-Acrylamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2- -imino-3-cyclohexen-3-yl-imidazolidin, Smp. 160- 161 ; 20,4 g 1 -Cyclohexyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 34,2 g p-[2-(4-Methyl-cyclohex-3 -en-carbonamido)- -äthyl]-benzolsulfochlorid das l-{p-[2-(4-Methyl-cyclo- hex-3-en-carbonamido)-äthyl]-phenylsulfonyl } -2-imino- -3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 200 - 201 ;
; 17,8 g 1 -Butyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 36.8 g p-12-(2-Phenyl-butyramido)-äthyl]-benzolsulfo- chlorid das 1 - {p-[2-(2-Phenyl-butyramido)-äthyl]-phe- nylsulfonyl}-2-imino-3-butyl-imidazolidin, Smp. 127 bis 128 ; 20.4 g 1 -Cyclohexyl-2-imino-imidazolidin-hydrochlorid und 35,0 g p-(2-Zimtsäureamido-äthyl)-benzolsulfochlorid das l-[p-(2-Zimtsäureamido-äthyl)-phenylsulfo- nyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin, Smp. 182- 183 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete p-(2-Formamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid wird wie folgt hergestellt: b) 16,3 g N-Phenäthyl-formamid werden portionenweise unter Rühren zu 35,0 g Chlorsulfonsäure gegeben.
Anschliessend wird das Gemisch 3 Stunden bei 60 gerührt, worauf es auf Eis gegossen wird. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene p-(2-lFormamido-äthyl)- -benzolsulfonylchlorid wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.
In analoger Weise erhält man die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonylchloride, welche als Rohprodukte weiter verarbeitet werden: aus 23,1 g N-Phenyläthyl-cyclohexan-carbamid und 35,0 g Chlorsulfonsäure das p-(2-Cyclohexan-carbamido -äthyl)-benzolsulfonylchlorid .