JPS5874606A - 心臓−血管系疾患治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は医薬に関し、さらに−しくは、弁欠損におけ
る心臓機能不全、各種の原因から生ずる不整脈のごとき
心臓−血管系疾患の治療用医薬組成物に関する。

現在、主要な選択的強心薬製剤は強心配糖体である。こ
の強心配糖体製剤にけ、リクニン製剤、ストＥ１７アン
ツス製剤、ある種の百合から得られる製剤と共にジプタ
リス製剤が含まれる（　Ｍ、　Ｙｕ。

Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ、　　Ｐｈａｒｍａ＠＠ｔｘｔｉ
ｅａｌ　　Ｐｒ＠ｐａｒａｔｌｏｎ、　　Ｍｅ　　。

Ｍ＠ｄｌｔｓｌｎａ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｈｏｕ＠
ｅ、　１９７７年を参照）。

配糖体の基本的な欠点は治療指数が低い点である。又、
この製剤の過剰投与により重大な合併症、すなわち、急
性徐脈、頻発期外収縮、二段脈、三段脈、房室系伝導の
減速、心室性粗動及び拡張期心搏動停止が惹起される。

必然的な欠点は、さらに、薬剤の血中濃度と治療効果と
の間に直接関係がないことである。そのうえ、配糖体は
しばしば、胃粘膜を刺激し、嘔吐中枢に作用して消化不
良を惹起する。

心臓疾患治療用製剤の多くは抗不脈製剤である。

これらの肉量も広く使用されているものの１つにノーカ
インア宅ドがあ）、仁の薬品は期外収縮を含む種々の不
整脈に対して有効に適用されている。。

しかしながら仁の薬剤も副作用、すなわち、全身衰弱、
頭痛、嘔気、嘔吐、不眠症、消化不良症状を惹起し、そ
して静脈投与した場合Ｋｉｔ心臓心臓シタを起こす可能
性がある。その上、心筋梗塞の症例においては、心筋収
縮阻害及び動脈血圧の低下が起上る可能性がある丸め、
非常に慎重に投与しなけれにならない。

効果の高い薬剤であるアイマリン（ム１ｍｍ１ｉｎ）及
びエソ毫チン〔２−カルバイン酸１Ｏ−（３−モー／リ
ルｆｏピオニル）フェノテアジノヒドロクロリドのエチ
ルエステル〕も、本質的に同様の欠点を有してお〕、こ
れらの薬剤はさらに心筋の収縮性を低下せしめ、動脈血
圧の低下を惹起し、このため心臓シ嘗ツク及び低血圧症
の場合には、これらの薬剤の投与は困−Ｋ（なる。

β−アドレナリン鐘断薬〔イブ２−ル（Ｉｄ＠ｒａｌ）
、ペンゾジキシン（Ｂ＠ｎｔ・４ｘｉｎ）、オクスグレ
ノロール（Ｏｘｐｒｅｍｏｌ＠ｌ）χ又、多くの不利表
側作用を有する・これらの化合物は高い毒性を有しくイ
ンデラールのＬＤ５゜はホワイトマウスについて３０〜
５０へ句　である）、負の変力作用を供する。これらの
薬剤は、洞徐脈、房室系遮断、心臓機能不全、気管支喘
息、真性糖尿病及びこれに類する疾患においては禁忌で
ある。− 胸痛の発作を遮断するために有機硝酸化合物が有効に使
用されており、これらの化合物の中でニトログリセリン
が最も多く使用されている。ニトログリセリンは冠動脈
の緊張を改善し、そして末梢血管の抵抗を調整し、これ
にょル心臓の大動脈への血液排出機能を助長する。

ニトログリセリンの不利な性質は、作用持続時間が短か
く、そして、頭骨静脈の緊張を変えて強い頭痛を惹起す
る可能性がある点である。

又、心臓−血管系に対する作用を含む広範な生物学的作
用を有する天然代謝産物であるｒ−ブチ”ぺｆｉ４ン＃
知らｔＬ　テｈ　４　（Ｎａｔｕｒｅ　１ｇ　３，３２
８．１９５９年）、しかしながら、ｒ−ブチ−ベタイン
は生物中で急速に代謝されてカルニチンに変化し、そし
て、このために短時間の効果しか有し危い、　　　　、
　・。

この発明は、毒性が低く、効果が高く、そして持続時間
が長く、シかも、公知の心臓−血管系疾患治療用系特有
の副作用を有しない新規な心臓−血管系疾患治療薬を提
供することを目的とする。

・この発明の医薬組成物は新規なものであシ、この技術
分野において知られてｈ′＆ｈ。

発明者等け、前記の目的を、次の構造式、（ＣＩ、）、
Ｎ５石Ｃ１１２Ｃ１１２ＣＯＯ−・２Ｈ２０を有する活
性成分３−（２，２，２−）リメチルヒドラジニウム）
ｆロピオネート及び薬剤として許容される希釈剤を含ん
で成る新規な心臓−血管系疾患治療用医薬組成Ｉ／ＩＩ
ＪＫより達成した。

薬剤化合物を注射薬として使用する場合には、この注射
＊には、５重量９６〜４０重量−の活性成分、及び医薬
として許容される希釈剤として溶剤すなわち蒸留水又は
等張液を含有せしめる。

錠剤又は力！セル剤として投与する場合には、１錠剤又
は力！セル剤中ＫＯ，１〜０．５Ｐの活性成分を含有せ
しめる。

特別の実験的研究により、この薬剤の動帯は、冠動脈を
拡張し、心筋層におけるエネルギー供与物質の同化を促
進し、そして心筋細胞の、ントコンドリア系器官に積極
的作用を供し−１これｋより最終的には心筋の積極的変
力作用の顕著な増加に寄与するという性質に基いている
ことが明らかになこの発明の医薬製品は、心臓機能不全
、弁欠損、心筋炎、心臓硬化症、虚血性心疾患、各種の
原因による不整脈のごとき疾羞ノ治療に有用である。

これらの症例において、仁の発明の薬剤の治療効果は、
例えば強心配糖体、β−遮断剤、カルがクロメン（Ｃａ
ｒｂｏｅｒｏｍｅ論）を含む他の薬剤の治療効果比べて
卓越している。リウマチ性弁欠損における慢性代償不全
、心筋梗塞における急性循環機能不全の症例において、
％に顕著外治療効果が観察された。又、発作性頻搏、細
動、Ａ−Ｖ！ＩＩ断、−撃の症例においてこの発明の医
薬を投与し本場合、顕著ではないが積極的効果が観察さ
れた。この発明の薬剤は、動物実験及び種々の病気の患
者に対する臨床試験により試験された。

すなわち、この発明の薬剤の効果を、塩化カルシウムの
不整脈発生投与量及び致死投与量の変化と関連させて調
べた。試験け、ウレタン麻酔した体重１９〜２８ｐのホ
ワイトマウス（雄及び雌）を使用し、胸郭経由誘導によ
ｆｉ　ＥＣＧ　（心電図）を採りた。２９６塩化カルシ
ウム溶液を、一定速度（１５秒間に０．１１１ｊ）で実
験動物の尾静脈に投与した。不整脈及び心臓停止を惹起
する塩化カルシウムの平均投与量を測定した。試験群に
おいて、塩化カルシウムの投与開始前４５分、６０分、
１２０分、１８０分及び２４０分に被検化合物を投与し
た（第１表）、３−（２，２，２−トリメチルヒドラジ
ニウム）ｆロビオネートを活性成分とする薬剤を腹腔内
Ｋ１回予備投与するだけで塩化カルシウムの不整脈発生
投与量及び致死投与量が増加した。先行技術の薬剤であ
るノーカインア建ド及びキニジンは追歯な投与量におい
てこの発明の薬剤に比べて顕著な塩化カルシウムの不整
脈発生投与量の増加を供したが、この発明の薬剤は、先
行技術の薬剤に比べて、よシ低い毒性においてより長い
抗不整脈作用を発揮した（第２表）。

ウレタン麻酔した体重１９０〜２３０Ｐのホワイトラッ
ト（雄及び雌）を使用して抗不整脈作用を試験し、これ
らの動物のＥＣＧ　（心電図）を配録した。ラットの大
腿の静脈に一定速度でアコニチンを導入し、そして、こ
の発明の薬剤の保護効果の下でアコニチンの不整脈発生
投与量及び致死投与量の変化を測定した。この発明の薬
剤は経口投与によっても顕著な保護効果を有することを
見出した（第３表）。

すなわち、この発明の薬剤を日用量２５峰勺で１週間に
わたり予防的経口投与し、この最終投与後１〜２時間に
アコニチンを注射し九ところ、アコニチンの不整脈発生
投与量及び致死投与量は実質上（それぞれ３８．７−及
び２７．６９１１　）増加し喪、さらに長期間にわたり
て投与し九場合、薬剤の保護作用はさらに明白になった
（第３表）。

体重０．３〜ｏ、　ｓ　ｋＩＩの雄及び雌の家兎の耳介
周縁の静脈に投与量６０μ麹でストμノ臂ンチンＧを投
与し、さらに、安定した心室期外収縮が発生するまで５
〜１０分間ごとに５〜ｌＯ５ｌＡＫＩＩの前記物質を投
与することにより、ストＩ２／譬ンチンＧの不整脈発生
投与量の変化に対するこの発明の薬剤の効果を試験した
。試験群につき、前記配糖体投与前２０〜３０分に３−
（２，２，２−）リメチルヒドラジニクム）ｆロビオネ
ートの溶液を静脈内に予防投与し、ｌ標準誘導によりＩ
ＣＧを記碌した。

薬剤をｌＯｗｋＩＩ投与することによジストロＩｆンチ
ンＧの不整脈発生投与量が６７±９μ麹から９０±１５
　ｔｓＰＡｌｌに増加することを見出し九（第４１り、
この発明の薬剤の投与量をさらに増加する上止により、
この−剤の保護効果も増加した。

以下余白 第２表 ホワイトマウスに静脈投与した場 合における医薬組成物の急性素性 第ａｌｌ　　　　′ 医薬組成物の組成　　　　　　　　＜ｐ）、□１ ３−（２，２，２−）リメチルヒドレジニウム）゛ノロ
鑓オネ―ト　　　　　　　　　□　　　　　　　０．４
０００シリカ（純度９９．９＆粒１１５〜２０ｍｍ）　
　　　０．０　Ｂ　４０Ｉテトスターチ　゛　　　　　
　　　０．０５８６メチルセルｉ−ズ　　　　・　　　
０．００２４・ステアリン酸マグネシクム　　　　ｏ、
ｏｏｓｏ　　、・、　　　　　　゛ １−１−！ この発明の医薬の作用下にお砂るスト ロノ４ンチンＧの不整脈発生投与量の変化ストロ・譬ン
チン木整脈に対するこの発明の薬剤の治療効果を調べる
九めに、前記以外の一連の試験を行りた。

体重３．０〜３．８　ｋｇの家兎（雄及び雌）Ｋ、４０
〜６０分以内に不整脈を惹起する共通の投与量ｓ　ｏ　
ｓｐ、、ｈａで、スト四Δンチンを静脈内投与した。

不整脈を有する試験群に、被検薬剤を静脈内投与し良。

３−（２，２，２−）リメチルヒド２ジェウム）ｆ■ビ
オネートを活性成分とし九薬剤を１〜３Ｍ投与したとこ
ろ、多くの試験において、静脈内投与後１〜２分間の内
に、スト四ａ４ンチンＧＫより惹起芦れた家兎の心室性
急性不整脈が一時的に停止することが見出された。ＱＲ
８Ｔコンゾレ、クスの変化も減少しえ、薬剤を５ｗｋＩ
Ｉの投与量て投与した後、規則的洞律動が平均１２±５
分間続き、その後徐々に不整線が再発したが、薬剤を再
度２〜５？’ｋｊＦ投与することｋよって不整脈は再び
消失した。この場合洞律動は１５〜３０分間継続し、そ
して、多くの試験において不整脈はもはや再発しなかり
た。゛さらに、全投与量５００μＶ〜のストロ・譬ンチ
ンＫを大鵬静脈に投′与した体重６００〜７１　ｏｋｆ
の麻酔をかけた篭ルモットを用いて試験を行り九。

３−（２，２，２−）リメチルヒド２ゾニクム）グルビ
オネートを活性成分とする薬剤を、不整脈を有する試験
群に対して静脈内投与した。被検薬剤を静脈内投与し九
後２〜３分間以内に、スト寵ノ９ンチンＫにより惹起さ
れた心室性不整脈は一時的に停止することが見出された
令−≠≠寺禰→・ＱＲ６ｔＴコンプレックスの変化は減
少し、そして、心房性細動が消失した。このことは、Ｐ
−小波の出現により示された。２〜５ｎの薬剤を適時に
投与した幾つかの場合には、ストロ／臂ンチンＫによっ
て惹起された房室系遮断を解除することも可能であった
。

尋鳴Ｉ圓−縛− さらに、この発明の薬剤の屁抗不整脈効果及び北枕アン
ギナ効果につｉて試験した。比較のために、先行技術の
抗不整脈薬剤すなわちキニジン、ノがカイシア建ド、リ
ドカイン及び公知の抗アンイナ剤すなわちカルがクロメ
ンについても試験した。この発明の新規な医薬組成物の
効果を体重２．９〜３．６ｋ１１のネコを用いて゛試験
しえ、心房及び心室の電気的細動の閾値を測定するため
に１薬剤ヲ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウ
ム）ｆロビオネートのｌ〇−水溶液として使用した。胸
廓及び６膜を切開した後人工呼吸を施しながら右心房及
び左心室の頂端に針状電極を適用した。１ｍ、ｓの方形
／ｌｌススよ〕毎秒１５回の刺激を与えた。

心臓を流通する電流を、細動が現われるまで徐々に増加
し良、この細動け、ＥＣＧ及びナル：ｌ＊　ｉ’オ・シ
ステム（Ｎａｒ・・Ｂ！・８ｙｓｔａｍｓ）社製のフィ
ジオグラブによ〕測定し良動脈血圧により検知した。被
検化合物は静脈内に投与した。結果を第５表に示す、こ
の発明の医薬組成物を投与量６−１５Ｍで静脈内投与し
たところ、心房及び心室の電気的細動の閾値が４０〜５
５−上昇し、ノＩカインア電Ｙは４０〜５５＄（Ｄ投与
量においてこれと同じ両値を示し、キニジン及びリドカ
イン轄さらに低い投与量でより高い効果を発揮し九が、
実質上さらに高い毒性を示し九。

薬剤を比較するため、治療効果の範囲の規準として半数
致死投与量と半一効果投与量との比（ＬＤ、。／ＥＤｓ
ｇ）を使用し、これを抗不整脈指数とした。　３−（２
，２，２−）リメチルヒドラジニクム）ｆａビオネート
を活性成分として１０−含む溶液イ／の不整脈について
の抗不整脈指数＆　（４４３）は、キニジン（２６）、
リドカイン（１３）及びノーカインアミド（２，３）の
抗不整脈指数よシ実質上高かった。アコニチンによシ惹
起した不整脈模型を使用した医薬製剤の抗不整脈作用の
比較試験を、体重１９０〜２４０ｐのホワイトラットを
使用して行うた。被検薬剤を、アコニチン投与の１０〜
４０分前に腹腔内投与しえ、結果を第５１１！この不整
脈モデルにおいて、この発明の医薬製剤は、公知の抗不
整脈剤に比べて実質上高い効果を示し良。す表わち、こ
の発明の医薬製剤の抗不整脈指数は３５４であシ、他方
、キＳ−ジン及びノーカインアンドのそれは、それずれ
１６及び２．５であり九、不整脈の第三のモデルとして
モルモットのストｇｔ　／？ンチン不整脈を使用し良０
体重４２０〜７１０Ｐのモルモットに４　！Ｓ　’ＯＡ
ＰＡＩのストロパンテンＫを投与した。対照群において
は、前記の量のストロパンチンの投与により不整脈症状
が生じ、そして１２〜２０分間以内に動物が死んだ。

不整脈を有する動物に対して被検薬剤を静脈内投与した
。仁の一果を第５表に示す、仁の試験により、この発明
の医薬組成物及びノぎカインア電ドを静脈内投与した場
合、８動物中６動愉において５〜２０間にわ九９モルモ
、トのスト四−ンチン誘導不整脈が一時的Ｋｌｌ断され
、他方、リドカイン及びキニジンを投与した場合、それ
ぞれ７動物中４動物及び８動物中４動物においてわずｔ
λ０．５〜３分間にわ九シ症状が改善されること力１、
ＥＣＧのデータから示されえ。

以下余白 動脈血圧、呼吸、及びノルエピネデリン、ネオエビネプ
リン、ノがエビネジリン、アセチルコリン及びヒスタ々
ンの血液動態効果に関し、フロラ−餐で麻酔した体重２
．８〜４．０　ｋｌのネコを用いてこの発明の薬剤を試
験した。動物の動脈血序、呼吸及びＩＣＧ　をナルコ・
ビオ・システムス社製フイジオダラフに配録した。

投与量０．５〜２．０Ｍｇ／ｋｐの静脈内投与によって
は、動脈車用、脈拍数及び呼吸にいかなる本□質的変化
も生じないことが見出された。薬剤の上記あ□投与量に
おいては、生理活性アＺン−に対する応答レベルの変化
も生じなかつえ、さらに高い薬剤投与量（１５〜２５−
！９／ｋｙ　）においては、動脈血圧が蝮時間５〜２０
■Ｈｇ低下するのが観察され、幾つかの場合には、さら
に長時間（５〜１２分間）にわたり、動脈血圧は最初の
値に比べて５〜１０ｍＨ１の上昇に変わった・同時に、
とメタ２ン（５〜１０Ｌｓ）に対する応答の増加及びネ
オエビネノリン（５〜ｌＯ鳴）及びアセチルコリン（１
０〜１５鳴）の投与に対する応答の変化が観察された。

・さらに薬剤の投与量を増加しても血圧、及び生理活性
アミン類投与に対する応答の変化は生じなかった。

又、この発明の医薬組成物及びカルがクロメンの冠循婁
への影畳についての此！試験を行った。

この発明の医薬組成物として、活性成分として３−（２
，２，２−トリメチルヒドラジニウム）ｆロビオネート
を０．９僑塩化ナトリウム溶液に溶解せ、しめた２０ｇ
Ｉ注射１ｌｔ−使用した。

体重２６９〜４１ｋｊの麻酔をかけたネコを用％Ａ良急
性鹸験において、人工呼吸条件下で、線類動脈におせる
動脈血圧、右心ＩＩＫおける中心静脈血圧、上行大動脈
弓における血液流の容積速度及び冠血、流の容積速度を
記録した・同時に、冠静脈血中の酸化ヘモグロビンの含
量を記録した。この発明の医薬組成物の効果及びカル−
クロメンの効果の比軟データをｍｓ表に示す。

表かられかる通り、この発明の医薬組成物及びこれと同
一投与量のカルがクロメンは、長時間にわたり、動脈血
圧に大きな影＊ｔ−与えないで冠血液流の容積速度を増
加せしめる０両薬剤とも心臓画液搏出量を変化せしめず
又はわずかに増加せしめる・さらに、この発明の薬剤は
、カルがクロメンと同様、冠状静脈洞の静脈血の酸素飽
和度を増加せしめるが、他方、この発明の薬剤の毒性は
、力、ルがクロメンのそれに比べて１２倍少々い、この
ため、この発明の新規医薬組成物の治療指数は約３倍高
い（３１４対１３０）＠ さらに、この発明の薬剤のアレルギー発現性について試
験した。この試験によ）、この薬剤は、静脈内に投与さ
れた場合に血管壁管刺激しないのみならず、−回又は長
時間（３０日まで）にわたレルギ一応答を生じさせない
ことが示された。

ホワイトラットを使用した試験におい□て、１　Ｇ、０
０　Ｑｉｙ／ｋｙ以下の薬剤を妊娠中のいかなる時期に
経口投与しても、胎毒作用又は胚子奇形発生作用は見ら
れなか−）たｅ３−（２，２，２−）リメテルヒドラジ
ニウム）！ロビオネートニ水和物を基礎にした薬剤の建
バエ及びサルモネラ曹に対する変異源性試験において、
この発明の薬剤＃ｉｉ異３−（２，２，２−）リメテル
ヒドラジニウム）ｆロビオネートニ永和物を基礎にした
医薬組成物は、＋５℃の温度における２年間以上の貯蔵
において安定であった・ 以下余白 種々の病因に上る不整脈、虚血性心疾患、狭心症、アテ
ローム性動脈硬化症のごとき各種の心臓−通管系疾患を
有する患者６５Å以上を用いて薬剤の試験を行った・ 薬剤投与のための指標は相轟少なかり喪が１臨床試験１
−じて、主として虚血性心疾患患者（ＩＨＤ）Ｋ投与し
た。２５歳〜５０歳の男女２０人についての薬剤の効果
の解析結果を後て示す。

すべての患者は典型的狭心症に罹患してお〕、２人の患
者には、コロナログラフイーによｐ冠状動脈に―着な病
変が認められ、そして、５人の患者ＫｅｌｌＣＣＧ中の
病理的Ｏ波を伴なう大病巣心筋梗塞の既往症が認められ
た・すべての患者に、活性成分の投与量が体重１ｋｐｍ
たり２０〜４０１ｖとなるように薬剤を経口投与した。

それぞれの患者に、昼間、食事と共に４週間にわたりて
投与した。

全治療期間を通じての投与量は平均４８〜９６ｆであっ
た。

次の血液動態ｊ９ラメータすなわち、心搏数（ＲＨＢ）
、心電図（ＥＣＧ）、メカノカルジオグラフ　（Ｍ＠ａ
ｈａｍｏｅａｒｄｌ＠ｇｒａｐｋ　）　０６３　（サビ
スキー型（８ａｖ１ｔｓｋｙ’ｓ　ｍｏｄ＠ｌ　）上に
記録された曲線により求めたすべての種類の動脈血圧、
レムサー・ランチ（Ｗｒ＠−ｍａｒ　−Ｒａｎｋ・）法
に従りて求めた搏出量、パルス波伝搬速度、２ンｔグラ
フ（Ｍｌｎｇｏｇｒａｐｈ　）　Ｍ　−３４装置による
左心室収縮６位相分析及び振幅一時間パラメータ〔搏出
容積速度（ＶＲＫ）、圧力増加速＆（８ＰＧ）、心臓弛
緩速度（ＲＨＲ））！測定した。

試験期間−中、ＩＨＤＫ罹患した患者は生存し続けた。

必１ＩＩＫ応じてニトログリセリンを投与したのを除き
他の一切の薬剤投与は行わなかった。

薬剤の投与を開始して第−週においてさえ患者の健康状
態に相当な改豊か見られた。すなわち、胸骨後部痛発生
Ｓ縦が低下し、呼吸困難が一着でな（な）、１日当たり
のｘ−）　Ｅｌダリ七りン錠の投与回数が急速に減少し
、作業容量が増加し、足の心電図によ゛る試験によって
、心搏数のわずかな減少、心房性及び心室性期外収縮の
消失、Ｔ波の再現及びその正振幅の増加が認められた・
動脈血圧についての試験に訃いて、あらゆるＳ＊のムＰ
。

％忙血液流動の力学的エネルイ一の増加を示す血液流動
衝撃価の増加が観察された・動脈血圧の上昇は主として
搏出量の増加を伴い、一方弾性型及び筋肉型血管の緊張
は実質上変化せず、このことは脈波の伝搬速度値によ〕
示された・ 治療中における左心室の位相解析において、退縮期（Ｔ
）は明らかに長くなり、放出＠ＣＢ’）は短かくなり、
緊張期（ｐ’ｒ）ａ主として勢尺性収Ｍ（Ｉ　Ｃ）期の
短縮によシ短縮され庭・心筋収縮における収縮期及び拡
張期それぞれについて心筋層の収縮性管評価するために
、振幅一時間特性、すなわち、心臓放出速度（ＲＨＩ）
、血圧上昇速度（ＲＰＲ）及び心臓弛緩速度（ＲＨＲ）
を使用した・ 心臓放出速度（ＲＨＩ）ａ式ＢＶ６／ＩＫｊＪ）算定し
た。こζて、Ｂｖは搏出量（−）であシ、Ｅは放出相時
間（秒）である・ １１に値は、収縮期Ｋかける心筋層の収縮性を特色すけ
、この発明の薬剤による治療期間中のこの値の上昇は、
心筋層の変力性の改善を意味する。

血圧上昇速度は弐ＲＰＲ−（ＤＰ−５）／ＩＣにより算
出される。ζζでＤＰは拡張期血圧（−Ｈｇ　）　、５
　Ｆｉ大動脈中の最終拡張期血圧の通常値であり、ＩＣ
け等天性収縮である。ＲＰＲは弁閉上期における心筋層
の収縮性及び大動脈弁の開放の際の大動脈中の血圧価を
急速に上昇せしめ本心筋層の能力を特色ずける。

心臓弛緩達［（ＲＨＲ）＃ｉ拡張期における心筋層の活
性１％色すけ、弐ＲＨＲ−（ＳＰ−５）／Ｉ）　　によ
シ算出さり、る・ここて、ｓｐ＃ｉ上腕動脈における収
縮期産学（■Ｈｇ　）であり、ｓｉｔ大動脈における最
終拡張期血圧の通常値てあり、Ｄａ拡張期の持続時間（
秒）である、試験の結果は第７−に示□゛す、　　　　
　　　　　　　　　　　・　　　゛・以下余白 この発明の薬剤の抗アンギナ作用及び抗不整脈０．４１
となるように静脈内投与することにより計価した。狭心
症発作８症例中５症例において、別途硝酸化合物、鎮痛
薬及び麻酔薬を投与することなく、この発明の薬剤を投
与することにより胸骨後部病を急速に一次的に遮断する
ことができた。

しかしながら、この薬剤の鎮痛作用は常に安定ではなく
、薬剤の反復投与が必要であり念・期後収縮性不整脈の
７人の患者の症例について、薬剤の効果を試験した。薬
剤（４０’Ｊ溶液１−）を静脈内投与することにより、
５〜２０分間不整脈を除去することができた。

以上のごとく、３−（２，２，２−）リメテルヒドラジ
ニウム）プロピオネートを活性成分とする医薬組成物は
、明らかは虚血性疾患を有する患者において、心筋層に
変力作用を及はし、期外収縮と同様胸骨後部！及び不整
脈を除去する。

従って、この発明の医薬組成物は、特定の作用範囲を有
する。すなわち、この薬剤は、冠状動脈に対する血管拡
張剤として作用し、心筋層代謝の改善を助長し、そして
、明らかに卓越した、且つ安定な積極的変力作用を有す
る。

この発明の医薬組成物は、注射液−錠剤、カプセル剤及
び粉剤として投与するのが好ましい、この薬剤は、日用
量体重１　ｋｇ当）１０→６０■の割合で、錠剤又はカ
プセル剤の形で食事と共に投与し、又＃′ｉ１．０〜４
（ｌ注射液の型で投与する。この発明の薬剤は低毒性物
質に属する（一覧表Ｂ。

又はこれより厳格でない）、　　　　　　　　□経口用
製剤は、室温において２年間安定であり、乾燥した暗所
に貯蔵すゐ必要がある。注射液の液の貯蔵＃１５℃以下
の温度とし、２年間未満とすべきである。

この発明の活性成分すなわち３−（２，２，２−）リメ
チルヒドラジニウム）プロピオネートは、任意の常法に
よ多製造すυことができる０例えは、メチル−３−（２
，２，２−）リメチルヒドラジニウム）ｆ＊ビオネート
クＵリドの水溶液を、イオン交換樹脂アンバーライ）　
ＩＲＡ　−４００（発動商標）を充填したカラムに通す
、溶剤を除去し、そして残渣會エタノールから結晶せし
める。こうして１４０ｐ（８５憾）の３−（２，２，２
−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートを無色の
結晶として得る。この化合物は、融点２５４〜２５６℃
、ＰＭＲスペクトル（τｓｐｐｍ）：６．７９シクグレ
ツ）　ｓ　　（ＣＨ３）３”　：　６．８９　）リプレ
ット、Ｃｌｌ、ニア、７？）リプレット、ＣＨ２：であ
る。

元素分析値（資）は、Ｃ，３９，５６：Ｈ，１０，１０
：Ｎ、１５．３６：でありて分子式は Ｃ４Ｈ，４０２Ｎ２＠２Ｈ，ＯでＴｏシ、この計算値■
は、Ｃ、３９，５６：　Ｈ＝　９．８９　：　Ｎ　−１
５，３０：である。

３−（２，２，２−）リメテルヒドラジニウム）プロビ
オネートニ水和物は、わずかに吸湿性の白色物質であり
、水、熱アル；−ル及びメタノールによく溶け、非極性
溶剤に不溶であシ、弱い特有の臭を有する。室ｉ！にお
いて密閉容器に貯蔵した場合、２年間以上安定である。

４０℃より高温に加熱した場合、この物質は結晶氷を失
い、そして、徐々に分解する。

特許出願人 インスティテ島ト　オルガニテエスコｆシンテザ　アカ
デミイ　ナウク ５゛ゞ−′°４　““７７−？′、、名）特許出願代理
人 弁理士　青　　木　　　　　明 弁理士　酉　　舘　　和　　之 弁理士　石　　１）　　　　敬 弁理士　山　　口　　昭　　之 手続補正書（自発） 昭和５７年１２月１０日 脣許庁長官　着　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１６１１２９号 ２、発明Ｏ名称 心臓−血管系疾患治療用組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　インスティテ、ト　オルｆエチェスコ！シンテ
デプカデ１イナクク　ラトビースコイエスエスア―ル　
（外１名） ４、代理人 住所　〒１０５東京箒港区虎ノ門−丁目８誉１０号（外
３名Ｊ ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）　　明細書第３頁第１８行目「イデラール（Ｉｌ
＠ｒａｌ）　ｔ’　ｒインデラール（Ｉｍｄ＠ｒａｌ）
　Ｊに補正する・ （２）同第２１頁第３〜４行目「クロラーゼ」をｒクロ
オ關−ズ」に補正する・ （３）同第２６頁第１２行目「病理的Ｏ波」をｒａ現的
ＱｍＪに補正する・ （４）同第２５頁第６表を別紙の通〉補正する。

（５）　　同第３０頁及び第３１頁Ｏ第７１１１を別紙
０通）補正する。

７、添付書類の目録 菖６表及び第７表　　　　　　　１通 第１頁の続き ０発　明　者　インナ・イバノブナ・マ、力白バソ連国
モスクワ・ウリツア・ゼ レノドルスカヤ１７コルプス５ク ワルチーラ３ ０発　明　者　アナトリイ・サベリエビチ・ビルマン ソ連国リガ・ウリツア・キロパ ２４クワルチーラ８ ０発　明　者　ジエオルギイ・ビタリエビチ・バルモテ
イン ソ連国モスクワ・ウリツア・エ ニヤイスカヤ１６／２１クワルチー ラ５３ ０発　明　者　オレグ・ニコラエビチ・アキフイエフ ソ連国リガ・ウリツア・ベヤバ ス１６クワルチーラ２６ ンスキイ・インステイテユト・ イメニ・エヌ・アイ・ピロゴバ ソ連国モスクワ・ウリツア・ピ ロゴバ１エー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の構造式、 （ＣＭ、　）　、Ｎ”ＮＨＣＨ２ＣＨ，Ｃｏｏ″″・２
   Ｈ２０で示される活性成分３−（２，２，２−）リメチ
   ルヒドラジニクム）グロピオネートニ水和物及び医薬と
   して許容される希釈剤を含んで成る抗不整脈作用及び抗
   アンギナ作用を有する医薬組成物。 ２、活性成分を５重量−〜４０重量−含む注射薬である
   特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３、医薬として許容され為希釈剤として溶媒すなわち蒸
   留水又は等張溶液を使用する注射薬である特許請求の範
   囲第１項記載の医薬組成物。 ４、活性成分を錠剤又はカプセル当、９０．１〜０．５
   Ｐ含む前納又はカプセル剤である特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物、　　゛