JP2729333B2 - 血管拡張療法が必要とされる症状を治療するための医薬組成物 - Google Patents

血管拡張療法が必要とされる症状を治療するための医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、血管拡張療法が必要とされる症状を治療す
るための医薬組成物に関し、さらに詳しくは虚血性、狭
心症、高血圧および／または鬱血性心臓麻痺の血管拡張
療法用医薬品に関する。
発明の背景 鬱血性心臓麻痺は、心機能の低下と肺および末梢浮腫
の増加に伴う複雑で異種の疾患の状態である。鬱血性心
臓麻痺は、左心室、右心室またはその両方が身体の要求
を満たすのに充分な血液を圧送できなくなったときに起
こる。現在、米国において推定四百万人の人が鬱血性心
臓麻痺にかかっている。どの単一の薬剤も薬剤の種類も
この疾病の治療に有効であると証明されたものはない
が、血管拡張療法がその臨床管理における主な取り組み
を構成している。
ニトログリセリン、イソソルバイド・ジナイトレー
ト、イソソルバイド−５−モノナイトレート等のような
有機硝酸エステルは、ONO2基を含む有機薬品である。硝
酸エステルは、ニトロ系血管拡張剤と呼ばれる血管拡張
剤の一つの種類の一部であり、心臓血管の治療法での多
量の使用を享受してきた。しかし、この種類の他のも
の、例えばニトロプルシッド、モルシドミンおよび有機
亜硝酸エステルは有機硝酸エステルではない。イソソル
バイド・ジナイトレートやグリセリル・トリナイトレー
トのようなニトロ系血管拡張剤は、前負荷および／また
は後負荷を速やかに軽減し、この疾病にしばしば伴う静
脈鬱血を除去するので、鬱血性心臓麻痺の治療に有用で
ある。
ニトログリセリンは、またトリニトログリセリンとも
グリセリン・トリナイトレートとも呼ばれ、やはり狭心
症の治療に100年以上前から使用されてきた。ニトログ
リセリンおよび他のニトロ系血管拡張剤は、狭心症およ
び鬱血性心臓麻痺の治療用として、時により多数の異な
った投与形態で入手することができた。これらには、舌
下、経口および口内錠ならびにカプセル、局所クリーム
および軟膏、パッチ、テープ、舌スプレーおよび静脈用
溶液が含まれる。
経皮ニトログリセリンパッチは、他の投与形態の欠点
と不便さをいくらか解消するために最近導入された。特
に、経皮パッチは全身的な生物学的利用能の増加をもた
らし、その上24時間以上に渡って薬剤を持続的に送るよ
うに処方されていた。典型的には、パッチは日に一度、
朝か夕方に貼り、毎日ほぼ同じ時に交換し、慢性の安定
した狭心症および鬱血性心臓麻痺の治療に普及してきて
いた。
しかし、これらのパッチの陽性の効果は、しばしば短
命である。例えば、ニトログリセリンは、静脈内または
経皮のどちらの経路でも、連続投与のあと鬱血性心臓麻
痺に急速な血液動学的耐性を生じる（数時間以内）。12
時間投与/12時間不投与の間歇投与で、耐性の発生を避
けることはできるが、前回の投与の効果は薬剤中断後２
時間以内に失われ、「不投与」期間のうち大部分の間、
患者は無防備のままである。さらに、もっと頻繁な断続
投与戦法（４時間または８時間の断続サイクル）は、耐
性の発生をうまく避けられなかった。現在、血液動学的
耐性を回避しつつ、その良い効果を連続的に保持すると
いう二つの目的を達成できるニトロ系血管拡張剤の投与
方式はまだ開発されていない。
さらに、ニトログリセリンのような有機硝酸エステル
を用いた治療には典型的に頭痛が伴う。頭痛は、毎日の
投与毎に、特に高投与量で繰り返し発生する。重篤で持
続性のこともある頭痛のほかに、中枢神経系（CNS）の
逆反応には、不安感、不眠、衰弱、めまい、眩みおよび
失神がある。
発明の要約 本発明の主な目的は、患者に実質上血液動学的な耐性
を発生させずに、例えば虚血性疾患、狭心症、虚血性心
臓麻痺、陰萎の治療、および／または高血圧の抑制にお
ける血管拡張療法が必要とされる症状を治療するための
新規な医薬組成物を提供することである。
我々は、従来の血管拡張治療法（すなわち、ニトロ系
血管拡張剤）に付随する耐性が、有効な長期の連続治療
を与える間に避けられ得ることを発見した。さらに詳し
くは、本発明は、長期間の連続投与に適し、かつ、患者
に耐性を生じさせることなく、少なくとも24時間の間、
有効な血管拡張を与えるのに充分な量の有機亜硝酸エス
テルを血流に供給することができる投薬形態である、血
管拡張療法が必要とされる症状を治療するための医薬組
成物を提供する。本発明の医薬組成物は、例えばアンギ
ナ、特に慢性のもの、安定した狭心症、虚血性疾患およ
び鬱血性心臓麻痺などの状態の治療や、高血圧の抑制お
よび／または男性患者の陰萎の抑制に有用である。
本発明の医薬組成物に関連して、投与形態のためのい
かなる薬剤供給システムも使用できる。薬剤送達システ
ムは、患者に亜硝酸エステルを供給するのに使える投与
形態と実質上同数の多くの形態をとることができること
が理解される。例えば、本発明の範囲に入る薬剤供給シ
ステムには、舌下、経口および口内錠、並びにカプセ
ル、カプレット、錠剤、局所用クリームおよび軟膏、パ
ッチ、テープ、舌スプレーおよび静脈内用溶液が含まれ
る。
図面の簡単な説明 図１は、鬱血性心臓麻痺のラットへのニトログリセリ
ンの連続静脈内注入（10〜15μg/分）の効果を示すグラ
フである。測定された薬理学的効果は、左心室の心臓弛
緩末期の圧力（LVEDP）である。
図２は、鬱血性心臓麻痺のラットへの亜硝酸イソブチ
ルの連続静脈内注入（3.13または5.0μl/時）の効果を
示すグラフである。測定された薬理学的効果は、LVEDP
である。
図３は、鬱血性心臓麻痺のラットへの亜硝酸イソアミ
ルの連続静脈内注入（3.13μl/時）の効果を示すグラフ
である。測定された薬理学的効果は、LVEDPである。
図４は、鬱血性心臓麻痺のラットへの二亜硝酸1,3−
プロパンの連続静脈内注入（1.0μl/時）の効果を示す
グラフである。測定された薬理学的効果は、LVEDPであ
る。
図５は、鬱血性心臓麻痺のラットへの二亜硝酸1,7−
ヘプタンの連続静脈内注入（1.0μl/時）の効果を示す
グラフである。測定された薬理学的効果は、LVEDPであ
る。
図６は、鬱血性心臓麻痺のラットへの亜硝酸シクロヘ
キシルメチルの連続静脈内注入（3.13μl/時）の効果を
示すグラフである。測定された薬理学的効果は、LVEDP
である。
図７は、鬱血性心臓麻痺のラットへの亜硝酸フェニル
エチルの連続静脈内注入（3.13μl/時）の効果を示すグ
ラフである。測定された薬理学的効果は、LVEDPであ
る。
図８は、鬱血性心臓麻痺のラットへの亜硝酸３−クロ
ロ−2,2−ジメチルプロピルの連続静脈内注入（3.13μl
/時）の効果を示すグラフである。測定された薬理学的
効果は、LVEDPである。
発明の詳細な説明 本発明は、少なくとも丸一日間、患者にかなりの程度
の耐性を生じさせることなく、長期の連続的治療をする
ための新規な血管拡張療法用医薬品を提供する。さらに
詳しくは、例えば慢性の狭心症のような状態の患者の治
療、高血圧、特に外科の麻酔および心臓および血管の処
置に伴う高血圧、虚血性疾患、鬱血性心臓麻痺または急
性心筋梗塞に伴う肺浮腫および／または男性患者の陰萎
における血圧の調節のために、有機亜硝酸エステルを長
期に連続的に投与する投薬形態を提供する。有機亜硝酸
エステルは、どんな従来の投与経路によっても、例え
ば、舌上、舌下、口内、経口、局所的でも、また吸入ま
たは静脈内注入または他の腸管外使用方式でも、公知の
投与形態で投与することができる。
上記疾患の治療のための亜硝酸エステルの唯一の公知
の臨床使用は古く、狭心症の救急措置への亜硝酸アミル
の使用を含んでいるが、長期の連続的な薬剤治療法では
ない。亜硝酸アミルの臨床使用は、慢性的な基準では決
して有用ではないことがわかっていた。それは不便であ
り、高い発生率の逆効果を有し、不快臭があり、揮発性
が高い。
本発明をさらに良く理解するためには、従来の亜硝酸
エステル治療法に伴う耐性の問題、治療すべき特定の疾
患および有機硝酸エステルおよび亜硝酸エステルの生化
学的機構を調べることがまず必要である。最初に硝酸エ
ステル治療法を調べてみると、個々の硝酸エステルにつ
いての耐性ならびに交叉耐性が、繰り返された長期間の
使用の伴って起こることがある。
薬剤の血管および抗アンギナ効果への耐性は、職業的
に曝されることからの経験によって臨床研究および隔離
されたインビトロの実験において示された。そのような
耐性は、長期の硝酸エステル治療法の効果を制限する主
な因子である。硝酸エステルへの耐性は、持続された血
漿薬剤濃度と頻繁な投与、すなわち連続治療に伴うもの
のようである。急速な耐性の発生は、経口、静脈内およ
び局所治療（すなわち経皮系またはニトログリセリン軟
膏）で発生した。薬理学的効果への耐性は、一般に舌下
硝酸エステルの使用では少ない。さらに、若干の証拠の
示唆するところでは、耐性の発生は10〜12時間の硝酸エ
ステルなしの休止期間を置いた間欠的な投与日程（例え
ば、夕方早くに経皮ニトログリセリン系を除去し、翌朝
に新しい系または硝酸エステルを含まない期間を与えう
る別の投与方式を適用する）を採用することによって防
止または最小限に抑えることができる。さらに、間欠的
な投与日程は、「休止」期間中、症状の潜在的な危険に
患者を曝したままにする。
硝酸エステル治療法の逆反応は、投与形態に関わら
ず、主に心臓と血管の系統を包含する。最も多い逆効果
の頭痛は重篤（持続性または一過性）であり、脈動性、
拍動性の感覚として認知される。さらに、硝酸エステル
を受ける患者には体位性低血圧が起こり、これは眩暈、
衰弱および大脳虚血の他の徴候を起こすことがある。患
者のなかには硝酸エステルの血圧降下の降下に著しい敏
感性をもつものもあり、治療投与によってむかつき、嘔
吐、衰弱、不眠、蒼白、冷汗、頻脈、失神および心臓血
管の虚脱が起こり得る。さらに、経皮供与を受ける患者
には末梢浮腫の発疹および／または皮膚炎が起こり得
る。
この新規な医薬組成物を用いて治療できる種々の症状
について調べてみると、本発明の一つの実施態様におい
て、亜硝酸エステル治療法は慢性の安定した狭心症なら
びに不安定なアンギナおよび休止状態の虚血症の治療に
使用できる。狭心症は、通常冠状環心疾患に続いて起こ
る心筋の虚血症の一症状である。ここにいう「狭心症」
とは、梗塞のない心筋の虚血症の結果として心筋に起こ
る不快感を意味する。アンギナは、普通重篤な胸部の苦
痛または不快感を含む。冠状環心疾患は、米国における
死亡および廃疾の主な原因であり、アンギナは男子の約
1/3、女子の2/3におけるこの疾病の最初の臨床的徴候で
ある。或る水準の身体機能を伴うアンギナの再現可能な
パターンを持つ患者は、慢性の安定なアンギナを有す
る。これに対し、不安定なアンギナを持つ患者は、新し
いアンギナまたはそのアンギナのパターン、頻度または
持続期間の変化を経験する。
本願のもう一つの実施態様では、亜硝酸エステルを含
有する医薬組成物は高血圧の治療に使用できる。ここに
いう高血圧は、同種の人種および環境の背景をもつ人々
にとって「正常」と考えられる任意の値より上に血圧が
上昇することによって特徴づけられる心臓および血管の
疾患である。高血圧は、すべての主な臓器系（例えば、
心臓、脳、腎臓）の血管系に影響を与え、心筋梗塞およ
び狭心症（CHF）は、高血圧に続く死亡の大部分に原因
になる（すなわち、高血圧はCHFの発生の主な病因学的
因子である）。高血圧に伴う罹患率および死亡率は、心
臓収縮時および心臓拡張時の血圧の上昇とともに、直線
的に増加する。高血圧をもつ人々のほとんど大部分（例
えば、約85〜90％）は、確定の原因のない特発性または
初発の高血圧をもっている。高血圧は現在、チアジド系
利尿剤、カルシウム系液路遮断剤、ベータ遮断剤または
アンジオテンシン変換酵素抑制剤を、場合により非薬剤
の介入物と一緒に、使用して治療されている。
本発明のさらに別の実施態様においては、亜硝酸エス
テルを含有する医薬組成物は狭心症（CHF）の治療に使
用できる。CHFは、左、右または両方の心室が身体の要
求を満たすのに充分な血液を圧送できないときに起こ
る。心臓の作業負荷の増加および心筋収縮性は、CHFの
発生に寄与する重要な因子である。左心室の作業負荷に
寄与する主な決定因子が四つある：前負荷、後負荷、収
縮性および心臓レートである。前負荷は、循環の静脈側
に作用して心筋壁の張力に影響を与える力を意味する用
語である。静脈還流（すなわち心臓に流れ込む血液）が
増すに従い、左心室内の血液の量は増加する。この量の
増加によって、心室内の圧力（左心室心臓拡張末期の圧
力（LVDEP））が上がり、そのため心室の「張り」すな
わち壁の張力が増加する。前負荷が増加すると心臓麻痺
を悪化させる。後負荷は、収縮（心臓収縮期）が起こっ
たときに心室壁に生じる張力である。後負荷は、排出中
に心室がそれに対抗して圧送しなければならない抵抗ま
たはインピーダンスによって制御され、主に動脈の血圧
によって決まる。収縮性は、力を発生させ、および／ま
たは前負荷または後負荷に無関係に縮める心筋（心臓の
筋肉）の固有の能力を言う。
心臓が麻酔し始めると、心臓の出力および生命臓器の
酸素飽和を保持するために、身体はいくつかの複雑な代
償機構を賦活させる。それには、心臓（心筋）の拡張、
心臓肥大、交感神経の緊張増加およびナトリウムと水の
保有が含まれる。硝酸エステル血管拡張療法は、身体の
機構に応答性のないCHFや他の伝統的な治療法を管理す
るのに使用されてきたが、前述のように、血圧動態学的
耐性やその他の悪い副作用に付随する問題は、この治療
法を不適当なものにする。
本発明に使用できる有機亜硝酸エステルは、どんな有
機亜硝酸エステル、すなわち亜硝酸と有機アルコールの
エステル、でもよいが、出発アルコールは無毒性で亜硝
酸エステルの血管拡張効果を妨害したり消去したりしな
いものである必要がある。そのような有機亜硝酸エステ
ルには、例えば直鎖または分枝のアルキル亜硝酸エステ
ル、アリールアルキル亜硝酸エステル、シクロアルキル
亜硝酸エステル、ハロアルキルまたはハロシクロアルキ
ル亜硝酸エステルおよび複素環式亜硝酸エステルならび
に上記のジ−およびトリ亜硝酸エステル同族体が含まれ
る。ジ−およびトリ亜硝酸エステルは、亜硝酸を適当な
ジオールまたはトリオールと反応させるか、またはペン
タエリスリトールのようなポリオールの部分エステルを
形成させることによって製造できる。アルキル基を含む
好ましい亜硝酸エステルは、アルキル基がC1〜C10のも
のである。
本発明の医薬組成物に有用な有機亜硝酸エステルの実
例を下記に示す。
本発明によれば、亜硝酸エステルの投薬量は、鬱血性
心臓麻痺、狭心症および／または高血圧症の患者に対し
て必要とされる保護や軽減をもたらすのに適当な一日の
投与量の総量であることが好ましい。この絶対量は、患
者、使用される特殊な亜硝酸エステルおよび、投与され
る投薬形態により種々変化するものであることがわか
る。又、これらのパラメーターは、利用される薬物送達
システムにおいて用いられる送出速度や流量に影響を及
ぼすことになる。実施例の目的のためにだけ、種々の投
薬形態が以下に詳細に記載されている。しかしながら、
このような投薬は、上記パラメーターに基づいて種々変
化することは明らかである。
本発明のある実施例によれば、経皮的亜硝酸エステル
パッチ（patch）を使用した際には、上腕または体の、
清浄で乾燥した毛の無い皮膚の部分に、一日ごとに同時
に使用することが好ましい。刺激、拡張性瘢痕跡（exte
nsive scarring）または仮骨を有した皮膚部分は避ける
べきであり、しかも塗布する部位は、強力な皮膚刺激を
避けるために循環すべきである。通常の大人の初期投薬
は、24時間ごとに使用される経皮的パッチ１個である。
一つのパッチから送達される亜硝酸エステルの総量（単
位投薬量）は、典型的な患者に対して、約１〜約100mg/
日の範囲であり、約２〜約60mg/日が好ましく、約５〜
約30mg/日が更に好ましい。経皮的亜硝酸エステル薬物
送達は、（以下に述べる）ゲルや軟膏の皮膚への塗布を
通してか、種々の市販されている経皮的送達システムの
使用を通してかの、いずれかにより達成できることがわ
かる。本発明における有機亜硝酸エステルを使用するこ
とができる多くの種々の経皮製品が、Curtis Blackによ
る"Transdermal Drug Delivery",U.S.Pharmacist,1982
年11月，第49〜75頁に記載されており、これによって、
この文献は参照文献で含まれる。更に、送達システムに
関連した典型的な特許には、米国特許第4,191,015号、
第3,742,951号、第4,191,015号、第3,742,951号および
第4,262,003号があり、これらには、送達速度を制御す
るために透過エンハンサー（enhancer）を使用すること
が開示されており、これによって、これらの文献は参照
文献で含まれる。
又、この亜硝酸エステルは、軟膏として局所的に塗布
することもできる。この軟膏は、毛の無い皮膚部分（通
常は胸部や背中）に、マッサージしたり擦り付けること
なく、製造者により一般に供給されるアプリケータ紙を
用いて、薄く均一な層となるようにして延展される。衣
類を保護するために、伸縮性のある包帯、テープ等によ
り場所を保たれたプラスチックの覆いを、軟膏を覆うた
めに使用することができる。循環に到達する亜硝酸エス
テルの量は、塗布面積の大きさおよび塗布された軟膏の
量によって直接的に変化する。軟膏は、典型的には3.5
×2.25インチにほぼ等しい面積か、あるいはそれより大
きい面積（６×６インチ）に塗り広げられる。提案され
る初期投薬量は、８時間ごとに、チューブから絞り出さ
れた２％軟膏0.5インチ（約7.5mg）である。塗布される
投薬量が、整数のインチの倍数である場合には、２％軟
膏１インチに相当するものを提供する単位投薬製剤が使
用できる。投薬量は、狭心症が効果的に制御されるまで
か、あるいは副作用の排除が更に増加するまで上昇させ
て滴定すべきである。鬱血性心臓麻痺（CHF）の治療に
おいては、２％亜硝酸エステル軟膏の約1.5インチの初
期投薬量（約22.5mg）を使用することができ、４〜６時
間ごとに0.5〜１インチずつ徐々に増加させ、４インチ
の投薬量になるまで増加させる。更に、この投薬量は、
CHFの症候が制御されるまで上昇させて滴定されるべき
である。
本発明の別の実施例によれば、この治療は、経口送達
システムによって達成され、このような特殊な投薬形態
は、カプセル、カプレット、タブレットおよび、類似し
た製薬的に受容可能な経口投与形態から選ばれる。経口
投薬形態が使用される場合には、単位投薬量は、患者を
救うために亜硝酸エステルが約2.5〜約300mg/日の範囲
で選択され、約５〜約160mg/日が好ましい。全体の一日
の単位投薬量は、ここに記載されるような所望の薬物送
達プロフィルをもたらすように設計された持続解放性
（sustained release）のカプセル、カプレットまたは
タブレットの１個または２個の中に供給されることが好
ましい。もしくは、所望の薬物送達プロフィルを達成す
るために、種々の経口送達投薬形態と強度との組み合わ
せを使用することができる。
本発明の更に別の実施例によれば、舌下投薬および／
または口内投薬により、慢性の狭心症の治療が達成でき
る。長期間の治療のためには、亜硝酸エステルを徐々に
解放する口内（経粘膜）タブレットを、上側門歯の上に
唇と歯茎の間、または頬と歯茎の間で、口粘膜の上に置
くことができる。このタブレットは、邪魔されずに溶解
させるべきである。初期投薬量としては、起きている時
間の間に５時間ごとに１日に３回1mgを投与することが
好ましく、投薬量は狭心症が効果的に制御されるまで増
加させて滴定されるべきである。好ましくは、狭心症の
長期間治療のために、延長解放製剤として約1.0〜9.0mg
の亜硝酸エステルを、約８または12時間ごとに経口的に
投与することができる。
本発明の更に別の実施例によれば、鬱血性心臓麻痺の
治療は、亜硝酸エステルのIV投与によって達成すること
ができる。IVによって投与させる場合には、亜硝酸エス
テルは、投与する前に適当な安定剤で希釈されるべきで
ある。IV投与における好ましい投薬範囲は、約５μg/分
〜約500μg/分である。IV投与は低い投薬量を用いて開
始し、適切な血圧応答が得られ、および／または胸の痛
みが減少するまで、５または10μg/分ずつ増加して多く
なるように滴定される投薬量とするのが推奨される。使
用されるIV投与セットのタイプ、ポリ塩化ビニル（PV
C）または非PVCは、投薬量の評価において考慮されるべ
きである。
以下の実施例は、本発明の医薬組成物において有用な
有機亜硝酸エステル化合物及び、本発明の医薬組成物の
薬効を更に説明するためにある。
実施例Ｉ 有機亜硝酸エステル類の合成 本発明の医薬組成物において有用な、ある種の有機亜
硝酸エステルおよび二亜硝酸エステルは、Bevillardお
よびChoucroumの方法、Bull.Soc.Chim.France，337頁,1
957年、の適応を用いることによって合成され、この
際、アルコールまたはジオールと亜硝酸とのエステル化
により、一亜硝酸エステルまたは二亜硝酸エステルが生
成される。
容量100mlの蒸留水を、室温（23℃）で分液漏斗内に
おいて100mlの親アルコールと一緒に振とうした。ここ
でアルコールを用いて飽和された水相を分離し、40mlの
アリコートを粉末状の亜硝酸ナトリウム4gと一緒に混合
した。体積が0.5mlの4N塩酸を、23℃にて攪拌し続けな
がら３〜５分間の時間をかけて混合物に滴下して加え、
引き続き、2mlの濃硫酸を（これも20分間かけて滴下し
て）加えた。この混合物を１時間攪拌し、生成した亜硝
酸エステルを、水性混合物の上部にある相として分離し
た。この相を反応後に分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、更に必要であれば蒸留することによって精製し、
−20℃で貯蔵した。
亜硝酸エステル生成物の存在は、300〜400nmの間の紫
外線吸収スペクトルにおける特徴的な「指紋（フィンガ
ープリント）」の存在により示された。ガスクロマトグ
ラフィー分析は、この生成物に一つのピークの存在しか
示さなかった。特異的な亜硝酸エステルの同定は、元素
分析によって確認された。
実施例II 鬱血性心臓麻痺のラットモデル Selye等の「ラットにおける冠動脈の外科的閉鎖のた
めの簡単な技法」，脈管学（Angiology）,1960年，第２
巻、第398-407頁に記載される技法と同様にして、左冠
動脈の結紮に次いで、鬱血性心臓麻痺をラットに生じさ
せた。これにより、この文献が参考文献で含まれる。雄
のSpraque-Dawleyラット（300〜325g）を、イノバール
（Innovar）（0.3ml kg-1を筋肉内的に、ピットマン−
ムーア，ワシントンクロッシング,NJ）とジアゼパム
（2.0mg kg-1を筋肉内的に）との組み合わせを用いて麻
酔し、その後、経口的に挿管し、ハーバードローデント
ベンチレーター（ハーバード器械、サウスナチック,M
A）を用いて維持させた。左側の開胸術を第５肋間位置
において行い、心膜をゆっくりと引き裂いた。それか
ら、左心房のちょうど下、即ち、起始点から約3mmに位
置した壁内縫糸（６−０シルク）によって、左冠動脈を
結紮した。血管閉鎖は、室末端から縫糸までの皮膚貧血
によって確認された。その後、肺が過度に膨張し、肋骨
を３つの断続した縫糸によって閉鎖した。それから、開
胸術領域全体を、抗菌性の軟膏を用いて拭き取り、筋肉
および皮膚層を、断続していない財布の紐様の縫糸を用
いて閉鎖した。その後、これらの動物を少なくとも６週
間回復させると、心筋梗塞症が充分に癒された。生き残
ったラットにおける左冠動脈の完全な閉鎖は、典型的に
は左室の頂端および前方自由壁の位置で、経壁梗塞症を
もたらした。この方法の全体の死亡率は、６〜８週間の
回復の間で約40％であった。
実施例III 機器測定（Instrumentation） ラットを酸素中のハロタン（halothane）1.5〜2.0％
を用いて麻酔を行い、ハーバードローデントベンチレー
ターを経て維持させた。右カルトイド（cartoid）動脈
は分離された。流体（10ユニットml-1のヘパリンを含む
塩水）が充填されていて、わずかにテーパをもった先端
を有し、しかも斜角のないポリエチレン管（PE-50,クレ
イ−アダムス，パーシッパニー,NJ）を特定長さで挿入
し、左室、すなわち大動脈弁を約2mm通り越えたところ
まで前進させた。このテーパをもった先端は、挿入を行
う間に小弁の損傷が最小となるようにしたものであっ
た。カテーテルが適切な位置に配置されていることは、
スタタムP231D圧力変換器（ゴウルド社，クリーブラン
ド,OH）により検出され、しかもナルコバイオシステム
ズフィジオグラフ（ナルコバイオシステムズ社、ヒュー
ストン,TX）に表示された圧力波形を監視することによ
って確かめられた。このカテーテルはしっかりと固定さ
れ、皮下隧道を通って背頸部領域まで導かれた。その
後、首切開を、財布の紐様の縫糸を用いて閉鎖した。
ラットから変換器が取り外すことができて、繰り返さ
れる血圧動態測定および多くの時間がかかる測定再較正
が容易となるように、液体が充填されたニードルhub/PR
Nアダプター（デセレットメディカル，サンディー,UT）
アセンブリが考え出された。このアダプターはPE-50カ
テーテルに装着され、首の背部に固定して縫い付けられ
た。このシステムは、バスキュラーアセスポート，ノー
フォークメディカルプロダクツ，スコキー,ILにより同
様の目的のために開発された市販品と、デザインおよび
機能が良く似ているものであった。左心室の圧力は、変
換器に連結されている（流体充填された）PE-50のニー
ドル先端長さを有する、PRNアダプターアセンブリのゴ
ム隔膜を浸透させることによって容易に測定された。こ
れらの圧力トレーシング（tracings）の減衰は、起こら
ず、もたらされる気泡は注意深く回避された。ニードル
hub/PRNアダプターアセンブリを用いたトレーシング
は、匹敵する長さ（35〜40cm）の管の連続長さを用いて
なされた初期トレーシングと同じであった。心室圧を記
録する前に、フィジオグラフ（physiograph）は、全く
同じニードルhub/PRNアダプターシステムと、動物の頭
部とほぼ同じ高さの位置とに置かれた圧力マノメーター
を用いて適切に較正された。
左心室圧、および心臓弛緩圧、および心臓収縮圧の測
定は、少なくとも30回の連続したトレーシングの平均値
を計算することにより行った。血液動態のベースライン
測定は、フレイム等の「意識のあるラットにおける血液
動態学および流動分布の複合同時測定」,J.Pharmacol.M
eth.,1984年，第２巻、第１〜39頁に従って、ハロタン
の終了後少なくとも３時間行い、これにより、この文献
は参考文献で含まれ、これらの平均値は、30分間以上記
録された少なくとも３セットのトレーシングから計算さ
れた。このような左心臓カテーテル挿入の手法により、
典型的には１日間、およびしばしば２〜３日間に渡って
安定した左心室圧の連続した測定がもたらされた。カテ
ーテルシステムの破損は、起こるとすれば、左心室内部
において先端が衝突することによるのが最も一般的であ
った。
実施例IV ニトログリセリン注入液 左心室カテーテル挿入を行う前に、ポリエチレンカテ
ーテル（PE-50）をラットの左大腿静脈の中に配置し、
首の根元まで皮下的に前進させた。ニトログリセリン
（NTG）溶液1.0mg/ml、シュバルツファルマ社、ドイ
ツ、を、ハーバード注入ポンプを用いて10〜15μg/分の
流速にて、このカテーテルを経て注入した。ガラスシリ
ンジは、薬物吸収を避けるためにNTG注入のために使用
された。鬱血性心臓麻痺となったラットは（前述のよう
に）、10時間の間、連続的にNTGを用いて注入された。
左心室の圧力は、知覚があって抑制されていないラット
において、注入実験の間中ずっと定期的に測定された。
図１については、鬱血性心臓麻痺のラットにおけるNT
Gの連続した長期間注入の効果が示されている。圧力ト
レーシングは、高性能マイクロ変換器を用いて検出さ
れ、ゴウルドフィジオグラフにより記録された。この結
果は、静脈注入は左心室の心臓弛緩末期の圧力における
初期の減少を引き起こすが、この効果が、耐性の発生を
示す連続した10時間の注入の間は維持されないことを示
している。データは、平均値±（SEM）,n＝10〜15とし
て表されている。
実施例Ｖ 亜硝酸イソブチル注入 注入は、実施例IVに記載されるのと同様にして行い、
鬱血性心臓麻痺にかかったラットに、24時間の間連続し
てニトログリセリンを注入する代わりに、亜硝酸イソブ
チル（ISBN）を注入した。左心室の圧力は、知覚があっ
て抑制されていないラットにおいて、注入実験の間中ず
っと定期的に測定された。
図２においては、鬱血性心臓麻痺のラットに対するIS
BNの連続した長期間注入の効果が示されている。静脈注
入（3.12または5.0μl/時）は、左心室の心臓弛緩末期
の圧力における迅速な初期の減少を生じさせ、これらの
初期の効果は、注入期間の間中ずっと維持され、最も重
要なこととして、連続した24時間の注入後でさえも維持
された。これらの結果は、ISBNが有用で、しかも新規な
血管拡張剤であり、ニトログリセリンを用いた注入にお
けるちょうど約２時間後に見られたような（図１）、最
初の24時間の間において耐性を発生させることのないも
のであることを示している。
実施例VI 経皮投与 ワセリン中の２％亜硝酸イソブチル（ISBN）軟膏を調
製した。その後、この軟膏約500mgを、麻酔されたラッ
トの、毛を剃り落とした腹部に塗布した。動脈血圧およ
び心拍数は、このラットにおいて、軟膏を塗布する前お
よび塗布する間に測定された。軟膏の塗布は、軟膏の塗
布の35分後に血圧低下を引き起こすことが観察された。
軟膏治療の前、30分間以上の平均血圧は、108/83mmHgで
あった。塗布後35〜40分では、血圧は93/68mmHgであっ
た。これらの結果は、血管拡張効果を生じさせるのに重
要な濃度において、ISBNが経皮的に吸収されることので
きるものであることを示しており、ISBNの高い脂肪親和
性と一致している。
実施例VII 亜硝酸イソアミル注入 注入は、実施例IVに記載されるのと同様にして行い、
鬱血性心臓麻痺にかかったラットには、24時間の間連続
してニトログリセリンを注入する代わりに、亜硝酸イソ
アミルを注入した。左心室の圧力は、知覚があって抑制
されていないラットにおいて、注入実験の間中ずっと定
期的に測定された。
図３については、鬱血性心臓麻痺のラットに対する亜
硝酸イソアミルの連続した長期間注入の効果が示されて
いる。静脈注入（3.13μl/時）は、左心室の心臓弛緩末
期の圧力における迅速な初期の減少を生じさせ、これら
の初期の効果は、注入期間の間中ずっと維持され、最も
重要なこととして、連続した24時間の注入後でさえも維
持された。これらの結果は、亜硝酸イソアミルが有用
で、しかも新規な血管拡張剤であり、ニトログリセリン
を用いた注入におけるちょうど約２時間後に見られたよ
うな（図１）、最初の24時間の間において耐性を発生さ
せることのないものであることを示している。
実施例VIII〜XII 注入は、実施例IVに記載されるのと同様にして行い、
鬱血性心臓麻痺にかかったラットには、以下の表に挙げ
られた亜硝酸エステルを用いて注入した。注入速度は、
実施例VIIおよびIXについては1.0μl/時、実施例X,XIお
よびXIIについては3.13μl/時とした。それぞれの注入
における結果が、示されたそれぞれの図に表されてい
る。
それぞれの例において、最初のLVEDPの迅速な減少
は、連続した注入の24時間後においてさえも実質的に維
持された。
実施例XIII 中枢神経系についての亜硝酸エステル療法の効果 亜硝酸エステル療法の間、ラットの中枢神経系につい
ては明らかに効果のないことが観察された。ニトログリ
セリン注入の間は、ラットは決まって昏睡状態となり、
食べたり、飲んだり、カゴの周囲を動くことはなかっ
た。薬物の使用をやめた後では素早く消失する、これら
の行動は、良く知られているニトログリセリンの副作
用、すなわち患者における頭痛の発生の反射的なものの
ようである。鬱血性心臓麻痺にかかったラットに、ニト
ログリセリンに匹敵する血液動態効果を生じさせる投薬
量にて亜硝酸エステルが注入された際には、ラットは正
常に思われ、決まりきった活性が達成された。これらの
観察から、亜硝酸エステル類は、ニトログリセリンやそ
の他の亜硝酸エステル類によって生じる、中枢神経系に
ついての好ましくない効果を引き起こさないことがわか
る。
ここに記載されている実施例は、説明の目的だけのた
めのものであって、限定されるものではなく、当業者に
示唆することのできる種々の変更および／または変化
が、本願の精神および添付の請求の範囲に記載される範
囲内に含まれるべきであると理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−185919（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−185920（ＪＰ，Ａ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】血管拡張療法が必要とされる症状を治療す
    るための医薬組成物で、前記医薬組成物が有機亜硝酸エ
    ステルを含み、長期間の連続投与に適し、かつ、患者の
    血流中に前記の有機亜硝酸エステルが充分な治療量で送
    達可能な投薬形態であり、患者に実質的に耐性を発生さ
    せることなく、少なくとも24時間の間、効果的な血管拡
    張療法をもたらすものにおいて、前記の投薬形態が静脈
    内注入液であることを特徴とする医薬組成物。
  2. 【請求項２】前記の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソブチ
    ル、二亜硝酸1,3−プロパン、二亜硝酸1,7−ヘプタン、
    亜硝酸シクロヘキシルメチル、亜硝酸２−フェニルエチ
    ル、亜硝酸３−クロロ−2,2−ジメチルプロピル、亜硝
    酸tert−アミル、亜硝酸２−メチル−２−ヘキシル、亜
    硝酸ヘキシル、二亜硝酸２−メチル−1,3−プロパン、
    二亜硝酸2,2−ジメチル−1,3−プロパン、二亜硝酸２−
    メチル−２−プロピル−1,3−プロパン、亜硝酸３−ヘ
    キシル、亜硝酸オクチル、亜硝酸４−メチル−２−ペン
    チル、亜硝酸４−メチル−１−ペンチル、亜硝酸２−ヘ
    プチル、亜硝酸３−オクチル、亜硝酸２−メチル−２−
    ペンチル、亜硝酸５−メチル−２−ヘキシル、亜硝酸６
    −メチル−２−ヘプチル、三亜硝酸グリセリル、一亜硝
    酸グリセリル、５−一亜硝酸イソソルバイド、５−一亜
    硝酸イソイジド、５−一亜硝酸イソマンニド、一亜硝酸
    ペンタエリスリチル、二亜硝酸ペンタエリスリチル、三
    亜硝酸ペンタエリスリチルおよび四亜硝酸ペンタエリス
    リチルからなる群より選ばれることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】前記の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソブチ
    ル、二亜硝酸1,3−プロパン、二亜硝酸1,7−ヘプタン、
    亜硝酸シクロヘキシルメチル、亜硝酸２−フェニルエチ
    ルおよび亜硝酸３−クロロ−2,2−ジメチルプロピルか
    らなる群より選ばれることを特徴とする特許請求の範囲
    第２項記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】前記の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソブチ
    ルであることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の
    医薬組成物。
  5. 【請求項５】前記の症状が、狭心症、鬱血性心臓麻痺、
    高血圧、虚血性疾患、陰萎および不安定アンギナからな
    る群より選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項〜第４項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】血管拡張療法が必要とされる症状を治療す
    るための医薬組成物で、前記医薬組成物が有機亜硝酸エ
    ステルを含み、長期間の連続投与に適し、かつ、患者の
    血流中に前記の有機亜硝酸エステルが充分な治療量で送
    達可能な投薬形態であり、患者に実質的に耐性を発生さ
    せることなく、少なくとも24時間の間、効果的な血管拡
    張療法をもたらすものにおいて、前記の投薬形態が、前
    記の亜硝酸エステルを舌下、口腔または頬経路によって
    投与するのに適した経口送達投薬形態であることを特徴
    とする医薬組成物。
  7. 【請求項７】前記の投薬形態が、タブレット、カプセル
    またはカプレットであることを特徴とする特許請求の範
    囲第６項記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】前記の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソブチ
    ル、二亜硝酸1,3−プロパン、二亜硝酸1,7−ヘプタン、
    亜硝酸シクロヘキシルメチル、亜硝酸２−フェニルエチ
    ル、亜硝酸３−クロロ−2,2−ジメチルプロピル、亜硝
    酸tert−アミル、亜硝酸２−メチル−２−ヘキシル、亜
    硝酸ヘキシル、二亜硝酸２−メチル−1,3−プロパン、
    二亜硝酸2,2−ジメチル−1,3−プロパン、二亜硝酸２−
    メチル−２−プロピル−1,3−プロパン、亜硝酸３−ヘ
    キシル、亜硝酸オクチル、亜硝酸４−メチル−２−ペン
    チル、亜硝酸４−メチル−１−ペンチル、亜硝酸２−ヘ
    プチル、亜硝酸３−オクチル、亜硝酸２−メチル−２−
    ペンチル、亜硝酸５−メチル−２−ヘキシル、亜硝酸６
    −メチル−２−ヘプチル、三亜硝酸グリセリル、一亜硝
    酸グリセリル、５−一亜硝酸イソソルバイド、５−一亜
    硝酸イソイジド、５−一亜硝酸イソマンニド、一亜硝酸
    ペンタエリスリチル、二亜硝酸ペンタエリスリチル、三
    亜硝酸ペンタエリスリチルおよび四亜硝酸ペトンタエリ
    スリチルからなる群から選ばれることを特徴とする特許
    請求の範囲第６項または第７項記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】前記の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソブチ
    ル、二亜硝酸1,3−プロパン、二亜硝酸1,7−ヘプタン、
    亜硝酸シクロヘキシルメチル、亜硝酸２−フェニルエチ
    ルおよび亜硝酸３−クロロ−2,2−ジメチルプロピルか
    らなる群より選ばれることを特徴とする特許請求の範囲
    第８項記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】前記の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソブ
    チルであることを特徴とする特許請求の範囲第９項記載
    の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】前記の症状が、狭心症、鬱血性心臓麻
    痺、高血圧、虚血性疾患、陰萎および不安定アンギナか
    らなる群より選ばれることを特徴とする特許請求の範囲
    第６項〜第10項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】血管拡張療法が必要とされる症状を治療
    するための医薬組成物で、前記医薬組成物が有機亜硝酸
    エステルを含み、長期間の連続投与に適し、かつ、患者
    の血流中に前記の有機亜硝酸エステルが充分な治療量で
    送達可能な投薬形態であり、患者に実質的に耐性を発生
    させることなく、少なくとも24時間の間、効果的な血管
    拡張療法をもたらすものにおいて、前記の投薬形態が経
    皮送達システムであり、しかも、前記の有機亜硝酸エス
    テルが、亜硝酸イソブチル、二亜硝酸1,3−プロパン、
    二亜硝酸1,7−ヘプタン、亜硝酸シクロヘキシルメチ
    ル、亜硝酸２−フェニルエチルおよび亜硝酸３−クロロ
    −2,2−ジメチルプロピルからなる群より選ばれたもの
    であることを特徴とする医薬組成物。
  13. 【請求項１３】前記の亜硫酸エステルが、二亜硝酸1,3
    −プロパン、二亜硝酸1,7−ヘプタン、亜硝酸シクロヘ
    キシルメチル、亜硝酸２−フェニルエチルおよび亜硝酸
    ３−クロロ−2,2−ジメチルプロピルからなる群より選
    ばれることを特徴とする特許請求の範囲第12項記載の医
    薬組成物。
  14. 【請求項１４】前記の経皮送達システムが、パッチ、テ
    ープ、軟膏および局所的クリームからなる群より選ばれ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第12項または第13項
    記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】前記の経皮送達システムがパッチである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第12項または第13項記
    載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】前記のパッチから少なくとも2mg/日の亜
    硝酸エステルの投薬量が患者に対して投与可能であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第15項記載の医薬組成
    物。
  17. 【請求項１７】前記のパッチから患者に投与される亜硝
    酸エステルの投薬量が５〜100mg/日であることを特徴と
    する特許請求の範囲第16項記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】前記の症状が、狭心症、鬱血性心臓麻
    痺、高血圧、虚血性疾患、陰萎および不安定アンギナか
    らなる群より選ばれることを特徴とする特許請求の範囲
    第12項〜第17項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646181A (en) * 1992-07-02 1997-07-08 Research Foundation Of State University Of New York Method and compositions for treating impotence
US5278192A (en) * 1992-07-02 1994-01-11 The Research Foundation Of State University Of New York Method of vasodilator therapy for treating a patient with a condition
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US5973011A (en) * 1994-03-30 1999-10-26 Isis Pharma Gmbh Pharmaceutical preparations and medicaments for the prevention and treatment of endothelial dysfunction
US5681278A (en) * 1994-06-23 1997-10-28 Cormedics Corp. Coronary vasculature treatment method
US5594032A (en) * 1994-11-10 1997-01-14 Gonzalez-Cadavid; Nestor F. Amelioration of human erectile dysfunction by treatment with iNOS, inducers of iNOS or iNOS cDNA
US5665077A (en) * 1995-04-24 1997-09-09 Nitrosci Pharmaceuticals Llc Nitric oxide-releasing nitroso compositions and methods and intravascular devices for using them to prevent restenosis
US5645839A (en) * 1995-06-07 1997-07-08 Trustees Of Boston University Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis
US5658936A (en) * 1995-09-18 1997-08-19 Brigham & Women's Hospital, Inc. Enhancement of erectile function with renin-angiotensin system inhibitors
US6036977A (en) * 1995-09-29 2000-03-14 L.A.M. Pharmaceutical Corp. Drug preparations for treating sexual dysfunction
US5897880A (en) 1995-09-29 1999-04-27 Lam Pharmaceuticals, Llc. Topical drug preparations
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US6387407B1 (en) 1995-09-29 2002-05-14 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Topical drug preparations
US6258032B1 (en) * 1997-01-29 2001-07-10 William M. Hammesfahr Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus
WO1997027745A1 (en) * 1996-01-31 1997-08-07 Technology Licensing Co. L.L.C. Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus
GB9608408D0 (en) 1996-04-23 1996-06-26 Adams Michael A Treatment of erectile dysfunction
US5797887A (en) * 1996-08-27 1998-08-25 Novovasc Llc Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation
US5958884A (en) * 1997-04-11 1999-09-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for treating erectile dysfunction
US6191156B1 (en) 1997-04-11 2001-02-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for treating bladder dysfunction
ZA989356B (en) * 1997-10-16 1998-11-16 Isis Pharma Gmbh Pharmaceutical preparations
US6056966A (en) * 1998-05-18 2000-05-02 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for treating impotence
US6314956B1 (en) * 1999-09-08 2001-11-13 Duke University Pulmonary delivery of NO group-containing compound in gas form to treat respiratory, cardiac and blood disorders
US7045152B2 (en) * 1999-09-08 2006-05-16 Duke University Treating pulmonary disorders with gaseous agent causing repletion of GSNO
CA2410632A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 David S. Garvey Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
KR20030065463A (ko) 2000-08-11 2003-08-06 데이비드 알. 휘트록 질소 산화물 및 질소 산화물 전구체의 생산을 증가시키기위한 암모니아 산화 박테리아를 포함하는 조성물 및 이를이용하는 방법
US20020172712A1 (en) * 2001-03-19 2002-11-21 Alan Drizen Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system
US7235523B2 (en) * 2001-04-13 2007-06-26 Children's Hospital Medical Center Methods for the treatment of hepatic disorders
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20030138494A1 (en) * 2001-05-15 2003-07-24 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US6676855B2 (en) * 2001-08-02 2004-01-13 Duke University Use of a blood-flow decrease preventing agent in conjunction with insufflating gas
US20040225275A1 (en) * 2001-08-02 2004-11-11 Reynolds James Dixon Fetal physiology during maternal surgery or diagnosis
EP1472021A4 (en) * 2002-01-11 2008-04-16 David R Whitlock AMMONIAX OXIDIZING BACTERIA CONTAINING COMPOSITIONS AND USER METHOD THEREFOR
EP1572086A4 (en) 2002-03-06 2008-07-02 Univ Duke METHODS AND COMPOSITION BASED ON THE DISCOVERY OF METABOLISM OF NITROGLYCERIN
US7776925B2 (en) * 2002-03-06 2010-08-17 Duke University Reversing, postponing or preventing the occurrence of GTN tolerance and/or generation of reactive oxygen species from mitochondria
US20060263419A1 (en) * 2002-03-12 2006-11-23 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
CN100551370C (zh) 2002-05-21 2009-10-21 Cv医药有限公司 雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
US6936639B2 (en) * 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
WO2005063221A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Duke University Measuring vasodilating activity of blood samples to track disease course
EP1865770A4 (en) * 2005-04-07 2010-12-29 Nitromed Inc EVALUATION OF THE GENETIC RISK OF CARDIAC INSUFFICIENCY: IMPACT OF THE GENETIC VARIATION OF NOS3
CA2610922A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of allylmercaptocaptopril for treating or preventing obesity and obesity related diseases
CA2624933A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
EP2004576B1 (en) * 2006-03-14 2011-11-23 GUSTAFSSON, Lars E. New method for the manufacture of therapeutic compounds and compositions, compounds and compositions produced therewhith, and their use
US7625852B2 (en) * 2006-06-07 2009-12-01 Henry Hadry Nail polish remover
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
EP2219657A4 (en) 2007-11-15 2020-01-08 Louisiana State University USE OF NITRITE SALTS IN CHRONIC ISCHEMIA
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
US20120237617A1 (en) 2009-06-18 2012-09-20 Theravasc Inc. Use of nitrite salts in treating tissue damage
ES2633618T3 (es) 2009-10-14 2017-09-22 Theravasc Inc. Formulaciones farmacéuticas de nitrito y sus usos
US20110160200A1 (en) * 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
EP2509942A2 (en) * 2009-12-07 2012-10-17 Johns Hopkins University Bis-acylated hydroxylamine derivatives
MX2012006349A (es) * 2009-12-07 2012-10-03 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Derivados de n-aciloxisulfonamida y n-hidroxi-n-acilsulfonamida.
EP2731658B1 (en) 2011-07-12 2020-04-01 Pursuit Vascular, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter
EP2887927B1 (en) * 2012-08-23 2018-03-28 Cardiolynx AG Extended release compositions of an amino-c2-c6-alkyl nitrate
CN105358160A (zh) 2013-02-20 2016-02-24 瑟阿瓦斯克公司 亚硝酸盐的药物制剂及其用途
US11225640B2 (en) 2014-04-15 2022-01-18 Aobiome Llc Ammonia oxidizing bacteria for treatment of psoriasis
CN106456678A (zh) 2014-04-15 2017-02-22 Ao生物医学有限责任公司 氨氧化型亚硝化单胞菌菌株d23
CA2982456A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
SI3525865T1 (sl) 2016-10-14 2023-01-31 Icu Medical, Inc. Razkuževalni pokrovčki za medicinske konektorje
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
CA3118905A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Icu Medical, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
GB2579240B (en) * 2018-11-27 2020-12-16 Attgeno Ab New processes, compositions and medical uses
GB202007929D0 (en) * 2020-05-27 2020-07-08 Attgeno Ab New medical uses
WO2022072663A1 (en) * 2020-10-01 2022-04-07 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. Stabilized alkyl nitrite compositions
CA3204371A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106511A (en) * 1961-12-14 1963-10-08 Revlon Amyl nitrite inhalant composition
CA1163195A (en) * 1980-06-26 1984-03-06 Alec D. Keith Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4450175A (en) * 1982-09-23 1984-05-22 Warshaw Thelma G Method and compositions for treating acne
DE3305690A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-30 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Glycerinmononitrate zur behandlung der angina pectoris
US4751087A (en) * 1985-04-19 1988-06-14 Riker Laboratories, Inc. Transdermal nitroglycerin delivery system
US4681584A (en) * 1985-05-03 1987-07-21 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4615699A (en) * 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
JPH06696B2 (ja) * 1987-01-27 1994-01-05 積水化学工業株式会社 テ−プ製剤
JPH06697B2 (ja) * 1987-01-27 1994-01-05 積水化学工業株式会社 テ−プ製剤
US4956181A (en) * 1987-05-08 1990-09-11 Eastman Kodak Nitrate therapy for angina pectoris
US5278192A (en) * 1992-07-02 1994-01-11 The Research Foundation Of State University Of New York Method of vasodilator therapy for treating a patient with a condition

Also Published As

Publication number Publication date
KR0170789B1 (ko) 1999-02-01
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US5278192A (en) 1994-01-11
IL106217A0 (en) 1993-11-15
EP0604642A1 (en) 1994-07-06
AU667948B2 (en) 1996-04-18
OA09890A (en) 1994-09-15
US5489610A (en) 1996-02-06
HU9400627D0 (en) 1994-06-28
NO940691L (no) 1994-03-18
ZA934771B (en) 1994-01-20
AU4658793A (en) 1994-01-31
CZ39894A3 (en) 1994-11-16
JPH06510800A (ja) 1994-12-01
HUT70501A (en) 1995-10-30
NZ254490A (en) 1997-08-22
TW261530B (ja) 1995-11-01

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