HUT70501A

HUT70501A - Process to prepare pharmaceutical compns contg.organic nitrits

Info

Publication number: HUT70501A
Application number: HU9400627A
Authority: HU
Inventors: Ho-Leung Fung; John Anthony Bauer
Original assignee: Baker Norton Pharma
Priority date: 1992-07-02
Filing date: 1993-06-30
Publication date: 1995-10-30
Also published as: CA2116785A1; US5278192A; AU667948B2; IL106217A; HU9400627D0; SK23594A3; MX9303982A; WO1994001103A1; AU4658793A; US5489610A; CA2116785C; NZ254490A; NO940691L; OA09890A; EP0604642A1; TW261530B; JP2729333B2; CZ39894A3; NO305886B1; IL106217A0

Description

A találmány tárgya tágabb értelemben gyógyszeres kezelés, közelebbről vazodilatátor terápiás módszer isémiás megbetegedések, angina pectoris, hipertenzió és/vagy vértolulásos szívelégtelenség kezelésére. A találmány tárgya továbbá szerves nitritek alkalmazása vazodilatátorokként.

A vértolulásos szívelégtelenség egy összetett és heterogén betegség, ami csökkent szívműködési teljesítménnyel és megnövekedett tüdő- és perifériális ödémával társul. A vértolulásos szívelégtelenség akkor lép fel, amikor a bal, jobb vagy mindkét kamra a test szükségleteihez képest kevés vért keringtet. Az Amerikai Egyesült Államok-ban jelenleg 4 millióra becsülik a vértolulásos szívelégtelenségben szenvedők számát. Mivel nincs olyan gyógyszer vagy gyógyszerosztály, ami ideálisnak bizonyult volna ennek a betegségnek a kezelésére, a vazodilatátor terápia a fő klinikai kezelési módja.

A szerves nitrát-észterek, úgymint a nitroglicerin, izoszorbid-dinitrát, izoszorbid-5-mononitrát és más hasonlók olyan szerves vegyületek, amelyek -ONO2 csoportot tartalmaznak. A nitrátok egy nitrovazodilatátoroknak nevezett vazodilatátor család részét képezik és széles körben alkalmazzák őket a kardiovaszkuláris terápiában; ennek az osztálynak más tagjai, például a nitroprusszid, molsidomine és szerves nitritek azonban nem szerves nitrátok.

A nitrovazodilatátorok, úgymint az izoszorbid-dinitrát és a gliceril-trinitrát hasznosak a vértolulásos szívelégtelenség kezelésében, mivel az elő- és/vagy az utóterhelést gyorsan csökkentik és enyhítik az ezzel a betegséggel gyakran együttjáró vénás vértolulást.

A nitroglicerint, amit trinitro-glicerinnek vagy glicerin-trinitrátnak is neveznek, szintén alkalmazzák az angina pectoris kezelésére több mint 100 éve. A nitroglicerin és más nitrovazodilatátorok egy ideje már számos különböző dózisformában hozzáférhetők az angina pectoris és a vértolulásos szívelégtelenség kezelésére. Ezek közé tartozik a nyelv alatti, orális vagy bukkális tabletta, valamint a kapszula, helyileg alkalmazható krém vagy kenőcs, tapasz, szalag, nyelvspray vagy intravénás oldat.

A transzdermális nitroglicerin tapaszokat az utóbbi években vezették be más dózisformák hátrányainak és adagolási kényelmetlenségeinek leküzdésére. Közelebbről a transzdermális tapaszokat úgy formulázzák, hogy megnövelt szisztémás biológiai hozzáférhetőséget, valamint állandó hatóanyagszállítást biztosítsanak egy 24 órás vagy még hosszabb időszakon keresztül. A tapaszokat jellemzően naponta egyszer alkalmazzák, akár reggel akár este, és naponta körülbelül ugyanabban az időben cserélik; ezek a tapaszok népszerűvé váltak a krónikus, stabil angina és a vértolulásos szívelégtelenség kezelésében.

Ezeknek a tapaszoknak a pozitív hatása azonban gyakran rövid ideig tart. így például kimutatták, hogy a nitroglicerin gyors hemodinamikai toleranciát (néhány órán belül) idéz elő vértolulásos szívelégtelenségnél folyamatos intravénás vagy transzdermális adagolás esetén. A váltakozó adagolás 12 órás adagolási és 12 órás kihagyási időszakkal elkerülhetővé teszi a tolerancia kifejlődését, de az előző dózis hatása a gyógyszeradagolás befejezése után 2 órán belül megszűnik, igy a beteg a dóziskihagyásos időszak túlnyomó részében gyógyszerrel ellátatlan marad. Egy rövidebb időszakokat váltogató adagolásos-kihagyásos dozírozási stra tégia (4 vagy 8 órás adagolási illetve kihagyási ciklusok) továbbá nem bizonyult sikeresnek a tolerancia kifejlődésének elkerülésére. Jelenleg nem áll rendelkezésre olyan nitrovazodilatátor dozirozási tartomány, ami megfelel annak a kettős célkitűzésnek, hogy elkerülhető legyen a hemodinamikai tolerancia, miközben az előnyös hatásokat folytonosan fenntartják.

A szerves nitrátokkal, úgymint nitroglicerinnal végzett kezelést továbbá jellemzően fejfájások kísérik. A fejfájások lehetnek visszatérőek minden egyes napi dózissal, különösen nagyobb dózisok esetében. A fejfájások mellett, amelyek súlyosak és tartósak lehetnek, más hátrányos központi idegrendszeri (CNS) hatások, úgymint érzékenység, nyugtalanság, gyengeség, szédülés, kábultság és tompaság, is fellépnek.

Találmányunk elsődleges célkitűzése olyan új és javított vazodilatátor terápia biztosítása, például isémiás betegségek, angina pectoris, vértolulásos szívelégtelenség, impotencia kezelésére és/vagy hipertenzió szabályozására, amivel lényegében elkerülhető a hemodinamikai tolerancia kifejlődése a betegben.

Felismertük, hogy a hagyományos vazodilatátor (azaz nitrovazodilatátorokkal végzett) terápia kapcsán fellépő toleranciát elkerülhetjük hatásos, hosszan tartó folytonos kezelés biztosítása mellett. Közelebbről, találmányunk eljárást biztosít olyan betegek kezelésére, akik vazodilatátor terápiát szükségessé tevő állapotban vannak, mely eljárás során a betegnek folyamatosan egy szerves nitritet adagolunk olyan dózisformában, ami elégséges mennyiségű nitritet tud leadni a véráramba ahhoz, hogy hatékony vazodilatátor terápiát biztosítson legalább 24 órán keresztül, anélkül, hogy tolerancia fejlődne ki a betegben. A találmány • · » · ·

- 5 szerinti eljárás alkalmas például olyan állapotok kezelésére, mint az angina, különösen a stabil, krónikus angina pectoris, az isémiás betegségek és a vértolulásos szívelégtelenség, és hipertenzió és/vagy impotencia kezelésére férfibetegeknél.

A találmány szerinti eljárásban bármilyen szokásos hatóanyag szállító rendszer alkalmazható a dózisformához. Ebbe beleértjük, hogy a hatóanyag szállító rendszer annyi különböző formát ölthet, amennyi dózisforma hozzáférhető betegeknek nitrit beadására. A találmány körébe eső hatóanyag szállító rendszer lehet például nyelv alatti, orális vagy bukkális tabletta, valamint kapszula, tabletta, helyileg alkalmazható krém vagy kenőcs, tapasz, szalag, nyelvspray vagy intravénás oldat.

Az 1. ábra folytonos intravénás infúzióban (10-15 ^g/perc) beadott nitroglicerin hatását mutatja vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. A mért farmakológiai hatás a bal kamrai végső diasztolés nyomás (LVEDP) .

A 2. ábra folytonos intravénás infúzióban (3,13 vagy 5,0 μΐ/óra) beadott izobutil-nitrit hatását mutatja vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. A mért farmakológiai hatás az LVEDP.

A 3. ábra folytonos intravénás infúzióban (3,13 μΐ/óra) beadott izoamil-nitrit hatását mutatja vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. A mért farmakológiai hatás az LVEDP.

A 4. ábra folytonos intravénás infúzióban (1,0 μΐ/óra) beadott 1,3-propán-dinitrit hatását mutatja vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. A mért farmakológiai hatás az LVEDP.

Az 5. ábra folytonos intravénás infúzióban (1,0 μΐ/óra) be« · adott 1,7-heptán-dinitrit hatását mutatja vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. A mért farmakológiai hatás az

LVEDP.

A 6. ábra folytonos intravénás infúzióban (3,13 μΐ/óra) beadott ciklohexil-metil-nitrit hatását mutatja vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. A mért farmakológiai hatás az LVEDP.

A 7. ábra folytonos intravénás infúzióban (3,13 μΐ/óra) beadott fenil-etil-nitrit hatását mutatja vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. A mért farmakológiai hatás az LVEDP.

A 8. ábra folytonos intravénás infúzióban (3,13 μΐ/óra) beadott 3-klór-2,2-dimetil-propil-nitrit hatását mutatja vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. A mért farmakológiái hatás az LVEDP.

Találmányunk új vazodilatátor kezelést biztosít hosszútávú, folytonos terápiához, anélkül, hogy a betegben bármilyen jelentős tolerancia fejlődne ki legalább 1 teljes napig. Közelebbről, egy szerves nitrit folytonos, hoszútávú adagolására szolgáló eljárást fejlesztettünk ki olyan betegek kezelésére, akiknek például krónikus angina pectoris-uk van, továbbá vérnyomásszabályozásra hipertenzióban, és különösen sebészeti anesztézia és kardiovaszkuláris beavatkozások során fellépő hipertenzióban, isémia, vértolulásos szívelégtelenség vagy akut miokardiális infarktushoz kapcsolódó tüdőödéma és/vagy férfibetegek esetében impotencia kezelésére.

A szerves nitritet adagolhatjuk bármilyen ismert dózisformában, bármilyen szokásos beadási módon, például lingválisan, • · « · ♦ · · • · · ···· ··· · ··«·· · ·· · · • ·· ··· ·· ···

- 7 szublingválisan, intrabukkálisan, orálisan, topikálisan, inhalációval, intravénás infúzióval vagy más parenterális módon.

Az egyetlen ismert klinikai nitrit alkalmazása a fenti betegségek kezelésére egy régi módszer, ami amil-nitrit alkalmazásán alapul angina pectoris akut kezelésére, és nem hosszútávú, folytonos gyógyszeres kezelés. Az ami-nitrit klinikai alkalmazását soha sem találták jónak krónikus felhasználásra. Alkalmazása kényelmetlen, gyakoriak a mellékhatások, kellemtlen a szaga és erősen illékony.

Találmányunk jobb megértéséhez először a hagyományos nitritterápiához kapcsolódó toleranciaproblémákkal, az egyes kezelendő betegségekkel, és a szerves nitrátok és nitritek biokémiai hatásmechanizmusával kell megismerkednünk. Először a nitrátterápiát tekintve, az egyes nitrátokkal szembeni tolerancia és kereszt-tolerancia is felléphet ismételt, hosszú alkalmazás esetén.

A gyógyszer vaszkuláris és antianginás hatásaival szembeni toleranciát kimutatták klinikai vizsgálatokban, munkahelyi kísérletekben, és izolált in vitro szövetkísérletekben. Ez a tolerancia egy alapvető tényező, ami a hosszútávú nitrátterápia hatékonyságát befolyásolja. Úgy tűnik, hogy a nitrátokkal szembeni tolerancia az elnyújtott plazma hatóanyagkoncentrációval és a gyakori adagolással, azaz a folytonos terápiával kapcsolatos. A tolerancia gyorsan kifejlődik orális, intravénás, és topikális nitrátterápiánál (azaz transzdermális rendszereknél vagy nitroglicerines kenőcsöknél). A farmakológiai hatásokkal szembeni tolerancia általában csekély szublingvális nitrátok szakaszos alkalmazásánál. Egyes bizonyítékok továbbá azt sugallják, hogy a tolerancia kifejlődését meg lehet előzni vagy a toleranciát a le• · · · · ♦ · • · · ···· ··· · ···«· · · · · *

- 8 hető legkisebbre lehet csökkenteni, ha szakaszos dozirozási sémát követnek 10-12 órás nitrátmentes szakasszal (azaz eltávolítják a transzdermális nitroglicerines rendszert kora este és az új rendszert másnap reggel helyezik fel, vagy más olyan dozirozási sémát alkalmaznak, ami nitrátmentes szakaszokat biztosít). A szakaszos dozirozási séma ezen túlmenően kiteszi a beteget a kihagyásos szakasz során esetleg fellépő veszélyes állapot kockázatának.

A nitrátterápia mellékhatásai a dózisformától függetlenül főleg a kardiovaszkuláris rendszert érintik. A fejfájás, ami a leggyakoribb mellékhatás, súlyos is lehet (állandó vagy átmeneti) , és a betegek lüktető, feszítő érzésként élik át. A nitráttal kezelt betegeknél továbbá poszturális hipotenzió is felléphet, ami szédülést, gyengeséget és az agyi isémia más jeleit is kiválthatja. Némely betegek jelentős mértékben érzékenyek lehetnek a nitrátok hipotenziv hatására, és hányinger, hányás, gyengeség, nyugtalanság, hideg verejtékezés, tachikardia, syncope és kardiovaszkuláris kollapszus is felléphet náluk terápiás dózisok hatására. Transzdermális adagolás esetén továbbá a betegeknél perifériás ödéma és/vagy dermatitis is felléphet.

Áttérve az új eljárással kezelhető megbetegedésekre, találmányunk egyik megvalósítási módja szerint a nitritterápiát alkalmazhatjuk krónikus, stabil angina pectoris, valamint nem stabil angina és csöndes isémia kezelésére is. Az angina pectoris az egyik tünete a miokardiális infarktusnak, ami rendszerint koronáriás szívbetegség következtében lép fel. Leírásunkban az angina pectoris kifejezést olyan diszkomfort érzések jelölésére alkalmazzuk, amelyek a miokardiumban lépnek fel miokardiális isémia eredményeképpen, amikor nincs infarktus. Az anginával • · · · · · · • · · · • · · · · ·« ····· · · · · * • · · ··· ·· ···

- 9 általában velejár a súlyos mellkasi fájdalom vagy diszkomfort érzés. Az Amerikai Egyesült Államokban a koronáriás szívebetgség a vezető halálok és rokkanttá válási ok, és ennek a betegségnek az első klinikai tünete a férfiak körülbelül 1/3-ánál és a nők körülbelül 2/3-ánál az angina fellépése. Azoknak a betegeknek, akiknek anginája ismétlődően ugyanúgy zajlik le, és egy bizonyos szintű fizikai aktivitáshoz kapcsolódik, krónikus, stabil anginájuk van. Ezzel ellentétben a nem stabil anginában szenvedő betegek újonnan tapasztalják az anginát vagy változást észlelnek az angina lefolyásában, gyakoriságában vagy időtartamában.

Találmányunk egy másik megvalósítási módja szerint a nitritterápiát hipertenzió kezelésére lehet alkalmazni. Leírásunkban a hipertenzió kifejezés alatt egy kardiovaszkuláris betegséget értünk, amit a vérnyomásnak az elfogadható, hasonló származású és gazdasági hátterű emberek esetében normálisnak tekintett értékek fölé emelkedése jellemez. A hipertenzió befolyásolja valamennyi fő szervrendszer (például szív, agy, vesék) érhálózatát és a miokardiális infarktus és a vértolulásos szívelégtelenség (CHF) felelős a hipertenzió következtében másodlagosan fellépő halálesetek többségéért, azaz a hipertenzió a fő etológiái tényező a CHF kifejlődésében.

A hipertenzió következtében fellépő morbiditás és mortalitás lineárisan növekszik a nagyobb szisztolés és diasztolés vérnyomással. A hipertenziós egyének túlnyomó többségének (például 8590 %-ának) esszenciális vagy primer hipertenziója van, aminek nincs megállapított oka. A hipertenziót jelenleg tiazid diuretikumokkal, kalciumcsatorna-blokkolókkal, β-blokkolókkal vagy angiotenzin átalakító enziminhibítorokkal kezelik, néha nem « · · * ·· • · · · 4·· ·· 4 ···· V«4 * • · · · · · 4 ♦ ·· • ·« ·A· ·····

- 10 gyógyszeres beavatkozással kombinálva.

Találmányunk egy még további megvalósítási módja szerint a nitritterápiát alkalmazhatjuk a vértolulásos szívelégtelenség (CHF) kezelésére. A CHF akkor lép fel, ha a bal, a jobb vagy mindkét kamra kevés vért szivattyúz a test szükségleteinek kielégítésére. A megnövekedett szívterhelés és a szívizomzat összehúzódóképességének romlása fontos tényezők, amelyek hozzájárulnak a CHF kifejlődéséhez. Négy fő tényező határozza meg a balkamrai terhelést: a kamra előtti terhelés, a kamra utáni terhelés, az összehúzódóképesség és szívverés. Az előterhelés kifejezést a keringés vénás oldalán fellépő erők leírására használjuk, amelyek miokardiális falnyomást okoznak. Ahogy a vénás visszaáramlás (azaz a véráramlás a szívbe) növekszik, a bal kamrában a vér térfogata nő. Ez a megnövekedett térfogat megemeli a nyomást a kamrában /bal kamrai diasztolés végső nyomás (LVEDP)/, ami ezt követően megnöveli a kamra nyúlását vagy falnyomását. A megnövekedett előterhelés súlyosbítja a vértolulásos szívelégtelenséget. Az utóterhelés az a nyomás, ami a kamra falában kialakul, ahogy az összehúzódás (szisztolé) fellép. Az utóterhelést az az ellenállás vagy impedancia szabályozza, amivel szemben a kamrának szivatytyúznia kell az összehúzódás során, és főként az artériás vérnyomás határozza meg. Az összehúzódó képesség (kontraktilitás) a szívizomnak azt az eredendő képességét mutatja, hogy erőt fejtsen ki és/vagy összehúzódjon az előterheléstől vagy utóterheléstől függetlenül.

Ha a szívműködésben zavarok kezdődnek, a test több komplex kompenzáló mechanizmust aktivál, és megpróbálja fenntartani a szív teljesítményét és a létfontosságú szervek oxigénellátását.

• · ·« * · *

Ezek közé tartozik a szív (kamrai) dilatáció, a szív hipertrófia, a megnövekedett szimpatetikus tónus és a nátrium- és vízvisszatartás. A nitrát vazodilatátor kezelést olyan CHF-ek kezelésére alkalmazták, amelyek nem reagálnak a test mechanizmusaira és más hagyományos terápiákra, a már említett hemodinamikai probléma és más hátrányos mellékhatások miatt azonban ez a terápia nem kielégítő .

A találmányunk szerint alkalmazható szerves nitritek közé tartozik bármilyen szerves nitrit-észter, azaz bármilyen, salétromossavból és egy szerves alkoholból képzett észter, feltéve, hogy a kiindulási alkohol nem mérgező és nem kerül összeütközésbe a nitrit vazodilatátor hatásával vagy nem hat az ellen. Az ilyen szerves nitritek lehetnek például egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-nitritek, aril-alkil-nitritek, cikloalkil-nitritek, halogén-alkil- vagy halogén-cikloalkil-nitritek vagy heterociklusos nitritek, valamint a fentiek di- vagy trinitrit-analógjai. A diés trinitrit-észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy salátromossavat a megfelelő diolokkal és triolokkal reagáltatjuk, vagy poliolokkal - úgymint pentaeritritttel - részleges észtereket képzünk. Az alkilcsoportokat tartalmazó előnyös nitritekben az alkilcsoport 1-10 szénatomos.

A	találmány szerinti	megoldásban	alkalmazható szerves nit-
ritek a	következők:
ch₃	f^H3	ONO	c₄h₉no₂	izobutil-nitrit
ch₃	,^ch3	ONO	^c5^h11^no2	izoamil-nitrit

0· • ·« ·ν·· • » « · · * ·· · ·«·· ♦ ♦ ♦ ····· · · ♦ · • ·· *·· ·· ·

1,3-propán-dinitrit

ΟΝΟ

ΟΝΟ ^C7^H14^N2°4

1,7-heptán-dinitrit

^C7^K13^NO2 ciklohexil-metil-nitrit

CgHgNO2 2-fenil-etil-nitrit c₅h₁₀cino₂

3-klór-2,2-dimetilpropil-nitrit

t-amil-nitrit

C₇H₁₅NO2 2-metil-2-hexil-nitrit ^C6^H13^NO2 hexil-nitrit

^c4^h8ⁿ2°4 ^c5^H10ⁿ2°4

2-metil-l,3-propándinitrit

2,2-dimetil-l,3 -propándinitrit

C₇H₁₄N₂O₄ 2-metil-2-propil-l,313 ·« »»«♦ ·« · • · V »· ·«·« · ♦♦ « • * * · · «« ··♦ ·· ··«

propán-dinitrit

ΟΝΟ ^c6^h13^NO2

4-metil-2-pentil-nitrit

^c8^H17^NO2 oktil-nitrit

c₆Hi₃no₂

4-metil-2-pentil-nitrit

ΟΝΟ c₆ ^hi₃no₂

4-inetil-1-pentil-nitrit

C₇H₁5NO₂

2-heptil-nitrit

ΟΝΟ

CgH₁₇NO₂ 3-oktil-nitrit

^C6^H13^NO2 2-metil-2-pentil-nitrit

ΟΝΟ c₇h₁₅no₂

5-metil-2-hexil-nitrit c₈ ^hi₇no₂

6-metil-2-heptil-nitrit • ·· ·«·· «« • · · · ♦ « · · * ♦*· «···· · » ♦ ·

C3^h5ⁿ3°6 gliceril-trinitrit

C3H7NO4 gliceril-mononitrit

1- nitrit: R=ONO, R=R'=OH vagy

2- nitrit: R=R2=0H, R'=ONO

c₆h₉n°₅ izoszorbid-5-mononitrit

c₆ ^h ₉no₅

C₆ ^h9N°₅ izoidid-5-mononitrit hoch₂ ch₂oh ch₂ono c₅h₁₁no₅ izomannid-5-mononitrit pentaeritritil-mononitrit ch₂oh ch₂oh • ·· ·»·< 99 * • · · % * *· • · · · ·ν· ·»· · ···· * · · * · · • ·· ··· ·· *·· hoch₂ ch₂ono c₅Hi₀n₂o₆ pentaeritritil-dinitrit ch₂ono ch₂ono pentaeritritil-trihoch₂ ch₂ono c ₅h₉n₃o₇ nitrit ch₂ono ch₂ono pentaeritritil-tetraonoch₂ ch₂ono ^c5^H8^N4°8 nitrit

CH₂ONO

Találmányunk értelmében a nitrit napi dózisa előnyösen olyan mennyiség, ami alkalmas a beteg megvédésére vagy tüneteinek enyhítésére vértolulásos szívelégtelenség, angina pectoris és/vagy magas vérnyomás esetén. Az abszolút mennyiség betegenként, az alkalmazott konkrét nitrittől és a beadandó dózisformától függően változik. Szintén ezek a tényezők befolyásolják az alkalmazott hatóanyagszállító rendszerben használt szállítási sebességét vagy fluxust. Az alábbiakban csupán példaképpen részletesen leírunk különböző dózisformákat. Az azonban nyilvánvaló, hogy a dozirozás a fenti paraméterektől függően változik.

Találmányunk egyik megvalósítási módja szerint, ha egy transzdermális nitrit tapaszt alkalmazunk, ezt előnyösen minden nap ugyanabban az időben helyezzük fel a felső kar vagy a test tiszta, száraz, szőrtelen bőrére. A irritált, kiterjedt sebekkel vagy hegekkel borított borfelületeket el kell kerülni, és az alkalmazási helyeket váltogatva kell megválasztani a lehetséges

- 16 bőrirritáció elkerülésére. A szokásos felnőtt kezdeti dózis 1 transzdermális tapasz 24 óránként alkalmazva. Az egyetlen tapaszból kijuttatott teljes nitritmennyiség (egységadag) körülbelül 1-100 mg/nap, előnyösen 2-60 mg/nap, még előnyösebben 5-30 mg/nap a tipikus betegnél. A transzdermális nitrit hatóanyag bevitelt vagy egy gél vagy kenőcs (leírása a későbbiekben) a bőrön való alkalmazásával, vagy különböző, kereskedelemben kapható transzdermális bevivő rendszerek alkalmazásával végezhetjük. Curtis Black számos különböző transzdermális terméket ismertet [Transdermal Drug Delivery, U.S. Pharmacist, 1982. november, 49-75. oldal], amelyekben szerves nitritek alkalmazhatók a találmány értelmében. Bevivő rendszerekre vonatkozó szabadalmi leírások például a 4 191 015., 3 742 951. és a 4 262 003. számú USA-beli szabadalmi leírások, amelyek a beviteli sebesség szabályozására egy behatolást elősegítő szer alkalmazását írják le.

A nitritet helyileg, kenőcsként is alkalmazhatjuk. A kenőcsöt bármelyik nem szőrös testterületre (általában a mellre vagy a hátra) kenjük fel vékony, egyenletes rétegben, masszírozás vagy dörzsölés nélkül, és felvivő papír alkalmazásával, amit általában a gyártó szállít. A ruházat védelmére elasztikus kötéssel rögzített műanyag borítást, szalagot, vagy más hasonlót alkalmazhatunk, hogy beborítsa a kenőcsöt. A keringésbe bejutó nitrit menynyisége közvetlenül változik az alkalmazási terület méretének és az alkalmazott kenőcsmennyiségnek a függvényében. A kenőcsöt jellemzően egy körülbelül 89-szer 57 mm-es vagy nagyobb (157-szer 157 mm-es) területen kenjük szét. A javasolt kezdeti dózis 12,7 mm 2 %-os kenőcs (körülbelül 7,5 mg) a tubusból kinyomva, 8 óránként. Ha az alkalmazandó dózis a 25,4 mm-es adagok többszöröse,

- 17 alkalmazhatunk egységadag-készítményeket, amelyek a 2 %-os kenőcs

25,4 mm-nyi mennyiségével egyenértékű mennyiséget biztosítanak. A dózisokat addig kell próbálgatva növelni, amíg az anginát hatásosan kézbentarthatjuk, vagy amíg a mellékhatások lehetetlenné teszik a további növelést. A vértolulásos szívelégtelenség (CHF) kezelésében alkalmazhatjuk egy 2 %-os nitrites kenőcs körülbelül

38,1 mm-nyi kezdeti mennyiségét (körülbelül 22,5 mg) és 12,7-25,4 mm-enként fokozatosan növelve emelhetjük 4-6 óránként 102,8 mmig. A dózisokat ebben az esetben is próbálgatva kell emelni, amíg a CHF-et kézbentarthatjuk.

A találmány egy további megvalósítási módja szerint a kezelést szájon áti bevivő rendszerrel végezzük, és az alkalmazott dózisformát a kapszulák, nagyalakú tabletták, tabletták és más hasonló, gyógyászatilag elfogadható, szájon át beadható dózisformák közül választjuk. Ha szájon át beadható dózisformát alkalmazunk, az egységadagot úgy választjuk meg, hogy a beteg körülbelül

2,5-300 mg/nap, előnyösen körülbelül 5-160 mg/nap nitritet kapjon. A teljes napi egységadagot előnyösen egy vagy két késleltetett hatóanyagfelszabadítású kapszula, nagyalakú tabletta vagy tabletta formájában adjuk be, amelyeket úgy alakítottak ki, hogy a fent leírt hatóanyagleadási profilt biztosítsák. Egy másik lehetőség különböző formájú és erősségű szájon áti bevivő dózisformák kombinációinak alkalmazása a kívánt hatóanyagleadási profil elérésére.

A találmány egy még további megvalósítási módja szerint a krónikus angina pectoris kezelését nyelv alatti és/vagy bukkális adagolással végezhetjük. Hosszútávú kezelésre nitrittartalmú, késleltetett hatóanyagfelszabadítású bukkális (nyálkahártyán áti) t

• · · · • · a

- 18 tablettákat lehet a száj nyálkahártyájára helyezni az ajak és a fogíny közé, a felső metszőfogak fölé, vagy az orca és a fogíny közé. A tablettát zavartalanul kell hagyni feloldódni. A kezdeti dózis előnyösen körülbelül 1 mg naponta háromszor, 5 óránként adagolva az ébrenléti időben és a dózist próbálgatva kell emelni, amíg az anginát hatásosan kézbentartjuk. Az angina pectoris hoszszútávú kezelésére előnyösen körülbelül 1,0-9,0 mg nitritet adhatunk be nyújtott hatóanyagfelszabadítású készítmények alakjában szájon át, körülbelül 8-12 óránként.

A találmány egy még további megvalósítási módja szerint a vértolulásos szívelégtelenség kezelését végezhetjük a nitrit intravénás adagolásával. Intravénás alkalmazás esetén a nitritet egy megfelelő stabilizálószerrel kell hígítani beadás előtt. Intravénás beadásra az előnyös dózistartomány körülbelül 5-500 Ajánlatos az intravénás adagolást egy kezdeti alacsony dózissal indítani,, amit próbálgatva emelünk 5 vagy 10 ^g/perccel, amíg a megfelelő vérnyomás-választ kapjuk és/vagy a mellkasi fájdalom csökken. Azt, hogy az intravénás beadó készlet poli(vinil-klorid) (PVC) vagy nem, figyelembe kell venni a dózisbecsléseknél .

A találmány szerinti megoldást, és a hatékonyan alkalmazható szerves nitritvegyületeket az alábbi példákban részletesebben szemléltetj ük.

I. példa

Szerves nitritek előállítása

A találmányunk szerinti megoldásban alkalmazható szerves t

• · · ···· ··· * ···♦· · · » · « • ·· ··· ·· ··· nitriteket és dinitriteket Bevillard és Choucroum módszerének [Bull. Soc. Chim. Francé, 337, (1957)] megfelelő alkalmazásával állítjuk elő; ennek során egy alkohol vagy diói salétromossavval végzett észterezésével egy mononitrit- vagy dinitrit-észtert állítunk elő.

100 ml desztillált vizet szobahőmérsékleten választótölcsérben 23°C-on összerázunk a kiindulási alkohollal. Az alkohollal telített vizes réteget elválasztjuk, és egy 40 ml-es alikvot részt összekeverünk 4 g porított nátrium-nitrittel. A keverékhez állandó keverés közben 23°C-on 3-5 perc alatt hozzácsöpögtetünk 0,5 ml 4 n sósavoldatot, majd 20 perc alatt hozzácsöpögtetünk 2 ml tömény kénsavat. A keveréket 1 órát keverjük, és a képződött nitrit rétegként elkülönül a vizes keverék tetején. Ezt a réteget a reakció végén elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szükség esetén desztillálással tovább tisztítjuk, és -20°C-on tároljuk.

A nitrittermék jelenlétét egy jellemző ujjlenyomat mutatja az ibolyántúli elnyelési spektrumban 300 és 400 nm között. A gázkromatográfiás elemzés csak egy csúcs jelenlétét mutatja a termékekben. A nitrit szerkezetét elemanalízissel igazoljuk.

II. példa

Vértolulásos szívelégtelenség patkánymodellje

Patkányokban a bal koronáriás artéria lekötésével vértolulásos szívelégtelenséget idézünk elő, Selye és munkatársai módszeréhez hasonlóan [Simple Techniques fór the Surgical Occlusion of Coronary Vessels in the Rat, Angiology, II. kötet, 398-407, (1960)]. 300-325 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat elaltatunk Innovar (0,3 ml/kg intramuszkulárisan, Pitman-Moore, Washington Crossing, NJ) és diazepám (2,0 mg/kg intramuszkulárisan) kombinációjával, majd orálisan intubáijuk és egy Harvard rágcsáló ventillátor segítségével lélegeztetjük őket (Harvard Apparátus, South Natick, MA). Az ötödik bordaköznél baloldali thoracotomiát végzünk, és óvatosan kivesszük a pericardiumot. Ezután a baloldali koronáriás artériát elkötjük egy intramurális varrattal (6-0-s fonal), amit közvetlenül a bal pitvar alá helyezünk el, körülbelül 3 mm-re attól, ahol kezdődik. Az erek elzáródását úgy biztosítjuk, hogy a ventrikuláris disztálissal körülvesszük a varratot. A tüdőket azután túlfújjuk és a bordákat három megszakított varrattal összezárjuk. Ezután a teljes thoracotomiás területet bedörzsöljük baktériumellenes kenőccsel, és az izom- és borrétegeket összezárjuk egy folytonos összehúzott fonalas varrattal. Ezeket az állatokat gyógyulni hagyjuk legalább 6 hétig, így a miokardiális infarktusuk teljesen meggyógyul. A baloldali koronáriás artéria teljes elzárása a túlélő patkányoknál jellemzően egy transzmurális infarktust vált ki az apexnél és a baldali kamra elülső szabad falánál. Ennek az eljárásnak a során a teljes elhullás körülbelül 40 % volt a 6-8 hetes gyógyulási időszak alatt.

III. példa

Eszközök

A patkányokat 1,5-2,0 % halotánnal altatjuk oxigénben és a légzést egy Harvard rágcsáló ventillátor segítségével tartjuk fenn. A jobboldali cartoidális artériát izoláljuk. Egy folyadék·«

- 21 kai töltött (konyhasóoldat 10 egység/ml heparinnal) hosszú polietilén csövet (PE-50, Clay-Adams, Parsippany, NJ), melynek kissé elvékonyodó vége van és nincs meghajlítva, beillesztünk és becsúsztatunk a bal kamrába, körülbelül 2 mm-rel az aortabillentyűn túlra. Az elvékonyodó csővég arra szolgál, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük a billentyű sérülését a beillesztés során. A katéter megfelelő behelyezését a nyomás hullámformáinak követésével biztosítjuk (Statham P231D nyomás átalakító, Gould, Cleveland, OH), és egy Narco Biosystems Physiograph-on jelezzük ki (Narco Biosystems, Houston, TX). A katétert szilárdan rögzítjük és átvisszük egy bőr alatti csatornán a hátsó cervikális területre. A nyaki metszést azután egy összehúzott fonalas varrattal összezárj uk.

Hogy lehetővé tegyük a átalakító lekapcsolását a patkányról, és így megkönnyíthessük az ismételt hemodinamikai vizsgálatokat és a műszerek újrakalibrálását a sok órás mérések során, egy folyadékkal töltött tűhegyű/PRN adapter készüléket (Deseret Medical, Sandy, UT) csatlakoztatunk. Ezt az adaptert a PE-50 katéterhez kapcsoljuk, és biztonságosan hozzávarrjuk a nyak hátsó részéhez. Ez a rendszer kialakításában és működésében hasonló egy a piacon levő termékhez, amelyet hasonló célokra fejlesztett ki a Vascular Assess Port, Norfolk Medical Products, cég (Skokie, IL). A balkamrai nyomásértékeket könnyen mérhetjük a PRN adapter készülék gumidugójának átszúrásával a PE-50 (folyadékkal töltött) tűhegyű végével, amit az átalakítóhoz kötöttünk. Ezeknél a nyomásméréseknél nem lép fel tompítás, feltéve, hogy óvatosan elkerüljük a légbuborékok képződését. A tűhegyű/PRN adapter készülékkel a mérések azonosak a kezdeti mérésekkel, amelyeket egy összehasonlítható hosszúságú folytonos csővel (35-40 cm) végeztünk. A kamrai nyomások rögzítése előtt a fiziográfot megfelelően kalibráljuk egy azonos tühegyű/PRN adapterrendszer és egy nyomásmérő manométer alkalmazásával, amit az állat fején megfelelő magasságba helyezünk.

A balkamrai, és a diasztolés illetve csúcs szisztolés nyomás meghatározását legalább 30 egymást követő mérés átlagának kiszámításával végezzük. A halothane adagolásának megszüntetése után legalább 3 órával elvégezzük az alapvető hemodinamikai méréseket Fiaim és munkatársai módszere szerint [Multiple Simultaneous Determinations of Haemodynamics and Flow Distribution in Conscious Rat, J. Pharmacol. Meth., 1984, II. kötet, 1-39. oldal], és 30 percen belül rögzített legalább 3 mérésből kiszámítjuk átlagértéküket. A baloldali szívkatéterezés technikája biztosítja a stabil balkamrai nyomás folyamatos mérését jellemzően 1 napig, de gyakran 2-3 napig is. Ha a katéterrendszer meghibásodott, ez legáltalánosabban a bal kamrában levő hegy eltömődése következtében történt.

IV. példa

Nitroqlicerin infúzió

A balkamrai katéterezés előtt egy polietilén katétert (PE50) helyezünk a patkány baloldali combvénájába, és a bőr alatt feltoljuk a nyakalapig. 1,0 mg/ml-es nitroglicerin (NTG) oldatot (gyártja a Schwarz Pharma GmbH, NSZK) juttatunk be infúzióban ezen a katéteren keresztül egy Harvard infúziós szivattyúval,

10-15 μg/perc áramlási sebességgel. Az NTG-infúziókhoz a ható « · • · • · · • · · · · • · · anyag abszorpciójának elkerülésére üvegfecskendőket alkalmazunk. Vértolulásos szívelégtelenségben (amint azt korábban leírtuk) szenvedő patkányoknak NTG-t adagolunk folytonos infúzióban 10 óra hosszat. A tudatuknál levő, nem lekötözött állatok balkamrai nyomását szakaszosan mérjük az egész kísérlet alatt.

Az 1. ábrán a folytonos, hosszútávú NTG-infúzió hatását mutatjuk be vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. A nyomásértékeket nagypontosságú mikroátalakítóval mérjük és egy Gould fiziográffal rögzítjük. Az eredmények azt mutatják, hogy az intravénás infúzió a balkamrai végső diasztolés nyomás kezdeti csökkenését váltja ki, de ez a hatás nem marad meg a folytonos infúzió 10 órája alatt, ami a tolerancia kifejlődését mutatja. Az adatokat ± átlagértékek (SEM) formájában adjuk meg, n = 10-15.

V. példa

Izobutil-nltrit infúzió

Az infúzió adagolását a IV. példában leírt módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányoknak izobutil-nitritet (ISBN) adagolunk nitroglicerin helyett, 24 órán át folytonosan. A tudatuknál levő, nem lekötözött állatok balkamrai nyomását szakaszosan mérjük az egész kísérlet alatt.

A 2. ábrán a folytonos, hosszútávú ISBN-infúzió hatását mutatjuk be vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. Az intravénás infúzió (3,13 vagy 5,0 μΐ/óra) a balkamrai végső diasztolés nyomás kezdeti csökkenését váltja ki, és ez a hatás megmarad végig az infúziós idő során, legjellemzőbben még 24 órás f

folytonos infúzió után is. Ezek az eredmények szemléltetik, hogy az ISBN hasznos és új vazodilatátor lehet, anélkül, hogy tolerancia lépne fel vele szemben az első 24 órában, amint azt a nitroglicerines infúzió esetében már körülbelül 2 óra után észleltük (1. ábra).

VI. példa

Bőrön áti alkalmazás %-os izobutil-nitrit (ISBN) kenőcsöt készítünk vazelinnel.

Egy elaltatott patkány leborotvált hasára körrülbelül 500 mg kenőcsöt kenünk. Mérjük a patkány artériás vérnyomását és szívverését a kenőcs alkalmazása előtt és után. Azt tapasztaljuk, hogy a kenőcs alkalmazása 35 perc után vérnyomáscsökkkenést okoz. Az átlagos vérnyomás a kenőcsös kezelés előtt 30 perccel 108/83 Hgmm. Az alkalmazás után 35-40 perccel a vérnyomás 93/68 Hgmm. Ezek az értékek azt mutatják, hogy az ISBN fel tud szívódni a bőrön át olyan koncentrációkban, amelyek jelentős vazodilatátor hatást váltanak ki, az ISBN nagy lipofilitásával összefüggően.

VII. példa

Izoamil-nitrit infúzió

Az infúzió beadását a IV. példában leírt módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányoknak nitroglicerin helyett izoamil-nitritet adunk be, folytonosan 24 óra hosszat. A tudatuknál levő, nem lekötözött állatok balkamrai nyomását szakaszosan mérjük az egész kísérlet

• · ·· · alatt.

A 3. ábrán a folytonos, hosszútávú izoami-nitrit-infúzió hatását mutatjuk be vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. Az intravénás infúzió (3,13 μΐ/óra) a balkamrai végső diasztolés nyomás kezdeti csökkenését váltja ki, és ez a hatás megmarad végig az infúziós idő során, legjellemzőbben még 24 órás folytonos infúzió után is. Ezek az eredmények szemléltetik, hogy az izoamil-nitrit hasznos és új vazodilatátor lehet, anélkül, hogy tolerancia lépne fel vele szemben az első 24 órában, amint azt a nitroglicerines infúzió esetében már körülbelül 2 óra után észleltük (1. ábra).

VIII-XII. példa

Az infúziót a IV. példában leírttal azonos módon adjuk be, azzal az eltéréssel, hogy a vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő patkányoknak az alább felsorolt nitriteket adjuk be. Az infúzió sebessége a VIII. és IX. példa esetében 1,0 μΐ/óra és a

X., XI. tását a	és XII. példa esetében 3,13 μΐ/óra. következő számadatok mutatják:	Az	egyes infúziók ha
Példa	Nitrit	Az eredményeket bemutató ábra
VIII	1,3-propán-dinitrit		4.	ábra
IX	1,7-heptán-dinitrit		5.	ábra
X	ciklohexil-metil-nitrit		6.	ábra
XI	fenil-etil-nitrit		7 .	ábra
XII	3-klór-2,2-dimetil-		8.	ábra

-propil-nitrit

Az LVEDP kezdeti gyors csökkenése mindegyik esetben lényegében megmaradt még a folytonos infúzió 24 órája után is.

XIII. példa

A nitritterápia hatása a központi idegrendszerre

Megfigyeltük, hogy a nitritterápia során nem lépett fel semmilyen nyilvánvaló hatás a patkányok központi idegrendszerében. A nitroglicerin-infúzió során a patkányok mindig letargikussá válnak és nem esznek, isznak vagy mozognak a ketrecükben. Ez a viselkedés, ami a hatóanyag adagolásának megszüntetése után hamar elmúlik, valószínűleg a nitroglicerin ismert mellékhatását tükrözi, azaz a fejfájás fellépését a betegeknél. Ha szívelégtelenségben szenvedő patkányoknak infúzióban nitriteket adunk be, azoknál a dózisoknál, amelyek a nitroglicerinével összehasonlítható hemodinamikai hatásokat váltanak ki, a patkányok normálisnak látszanak, és a szokásos módon cselekszenek. Ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy lehetséges, hogy a nitritek nem okoznak olyan nem kívánt központi idegrendszeri hatásokat, mint a nitroglicerin és más nitrátok.

Példáink csupán szemléltetésre és nem a találmány korlátozására szolgálnak, és szakember számára különböző módosítások és/vagy változtatások kínálkozhatnak, melyek összeférnek a találmány szellemével és belül esnek az igénypontjaink által meghatá rozott oltalmi körön.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Vazodilatátor terápia olyan betegek kezelésére, akik ilyen terápiát szükségessé tevő megbetegedésben szenvednek, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy szerves nitritet adunk be hosszú időn keresztül, folytonosan, olyan dózisformában, ami a nitrit terápiás szempontból megfelelő mennyiségét be tudja juttatni a beteg véráramába, így hatásos vazodilatátor terápiát biztosítunk legalább 24 óráig, lényegében tolerancia kifejlődése nélkül.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dózisforma egy bőrön áti bevivő rendszer.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bőrön áti bevivő rendszer egy tapasz, szalag, kenőcs vagy helyileg alkalmazható krém.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dózisforma egy intravénás infúzió.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitritet nyelv alatti, szájon áti vagy bukkális módon adjuk be.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dózisforma egy tabletta, kapszula vagy nagyalakú tabletta.
7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a *

•· *«·« ·« • · · · * • · · « ·♦ 4·4 ·· · « · » « • · · · · * ·« · dózisforma egy tapasz.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek a tapaszból beadott nitrit dózisa legalább 2 mg/nap.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek a tapaszból beadott nitrit dózisa 5-100 mg/nap.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrit egy egyenes vagy elágazó szémnláncú alkil-nitrit, aril-alkil-nitrit, cikloalkil-nitrit, halogén-alkil-nitrit, halogén-cikloalkil-nitrit, heterociklusos nitrit, vagy ezek di- vagy trinitrit analógjai.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrit izobutil-nitrit, izoamil-nitrit, 1,3-propán-dinitrit,

1,7-heptán-dinitrit, ciklohexil-metil-nitrit, 2-fenil-etil-nitrit vagy 3-klór-2,2-dimetil-propil-nitrit.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrit izobutil-nitrit vagy izoamil-nitrit.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelendő állapot angina pectoris, vértolulásos szívelégtelenség, magas vérnyomás, isémia, impotencia és nem stabil angina.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelendő állapot angina pectoris.

♦ ··· ·
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelendő állapot vértolulásos szívelégtelenség.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dózist a betegnek állandó sebességgel adjuk be.
17. Szerves nitritek alkalmazása vazodilatátorokként.
18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazást hosszú időn keresztül, folytonosan, olyan gyógyszer dózisformában végezzük, ami a nitrit terápiás szempontból megfelelő mennyiségét be tudja juttatni a beteg véráramába, és így hatásos vazodilatátor terápiát biztosít legalább 24 óráig, lényegében tolerancia kifejlődése nélkül.
19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a dózisforma egy bőrön áti bevivő rendszer.
20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a bőrön áti bevivő rendszer egy tapasz, szalag, kenőcs vagy helyileg alkalmazható krém.
21. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a dózisforma egy intravénás infúzió.
22. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a nitritet nyelv alatti, szájon áti vagy bukkális módon adjuk be.

«· ···« • · ® « ·« • · · · «ν* «·« * ···· * · · * « · • ·k ·«« «V ···
23. Α 22. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a dózisforma egy tabletta, kapszula vagy nagyalakú tabletta.
24. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, azzal j ellenezve, hogy a dózisforma egy tapasz.
25. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, azzal j ellemezve, hogy a betegnek a tapaszból beadott nitrit dózisa legalább 2 mg/nap.
26. A 25. igénypont szerinti alkalmazás, azzal j ellemezve, hogy a betegnek a tapaszból beadott nitrit dózisa 5-100 mg/nap.
27. Az 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a nitrit egy egyenes vagy elágazó szémnláncú alkil-nitrit, aril-alkil-nitrit, cikloalkil-nitrit, halogén-alkil-nitrit, halogén-cikloalkil-nitrit, heterociklusos nitrit, vagy ezek di- vagy trinitrit analógjai.
28. A 27. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a nitrit izobutil-nitrit, izoamil-nitrit, 1,3-propán-dinitrit, 1,7-heptán-dinitrit, ciklohexil-metil-nitrit, 2-fenil-etil-nitrit vagy 3-klór-2,2-dimetil-propil-nitrit.
29. A 28. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a nitrit izobutil-nitrit vagy izoamil-nitrit.
30. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, • · ···· ·· ···« ·· • · ·w • · ··*··· • ·»99 ·· ··««· hogy a kezelendő állapot angina pectoris, vértolulásos szívelégtelenség, magas vérnyomás, isémia, impotencia és nem stabil angina.
31. A 30. igénypont szerinti alkalmazás, azzal hogy a kezelendő állapot angina pectoris.
32. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal j ellemezve, j ellemezve, hogy a kezelendő állapot vértolulásos szívelégtelenség.
33. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a dózist a betegnek állandó sebességgel adjuk be.