CZ39894A3

CZ39894A3 - Pharmaceutical preparation for treating a state requiring vasodilator therapy

Info

Publication number: CZ39894A3
Application number: CZ94398A
Authority: CZ
Inventors: Ho-Leung Fung; Anthony John Bauer
Original assignee: Baker Norton Pharma
Priority date: 1992-07-02
Filing date: 1993-06-30
Publication date: 1994-11-16
Also published as: CA2116785A1; US5278192A; AU667948B2; IL106217A; HU9400627D0; HUT70501A; SK23594A3; MX9303982A; WO1994001103A1; AU4658793A; US5489610A; CA2116785C; NZ254490A; NO940691L; OA09890A; EP0604642A1; TW261530B; JP2729333B2; NO305886B1; IL106217A0

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se obecně týká terapie pomočí léčiw a zejména, způsobu vasodilatační terapie pro léčbu ischemických chorob, anginy pektorie,hypertenze a/nebo kongestivníl srdeční, nedostatečnosti.

Dosavadní stav techniky

Kongestivní ssrdeční nedostatečnost je komplex heterogenních chorobných stavů spojených se sníženým výkonec srdce a zvýšeným pulmonárním a periferním edémem. Ke kongestivní srdečv ní nedostatečnostijdochází, když levá, pravá nebo obě ventrikuly nečerpají dostatečné množství krve pro potřeby organismu. V současné době trpí kongestivní srdeční nedostatečností 4 miliony lidí ve Spojených státech. I když žádné jednotlivé léčivo nebo skupina léčiv nejsou pro léčbát této choroby ideální, tvoří vasodilatační terapie* hlavní oblast klinické léčby.

Estery organických nitrátů jako je nitroglycerin, isosorbid dinitrát, isosorbid-5-mononitrát atď. jsou organické chemické látky, které obsahují ONO2 skupinu. Nitráty jsou část skupiny vasodilatátorů nazývaných nitrovasodilatátory a jsou- intenzivně využívány v kardiovaskulární terapii; další členové této skupiny ale nejsou organickými nitráty, např. nitroprusid, molsidomin a organické nitrity.

Nitrovasodilatátory jako isosorbid dinitrát a glyceryl-trinitrát jsou vhodné pro léčení kongestivního srdečnedostatečnosti, protože vyvolávají okamžité snížení jak v prevenci tak v akutním případě a zmírňují venozní kongesci často spojenou s touto chorobou.

2Nitroglycerin, také označovaný jako trinitroglycerin nebo glycerin trinitrát, se také již užívá k léčbě anginy pektoris déle než 100 leť. Nitroglycerin a jiné nitrovasodllatátory jsou dostupné' pro léčení anginy pektoria a kongestivní srdeční nedostatečnosti v současné době v mnoha různých dávkových formách. Tyto zahrnují sublinguální, orální nebo bukální tablety jakož i kapsle, topické krémy a masti_rnáplasti, pásky, linguální spreje a intravenozní roztoky.

Transdermální nitroglycerinové náplasti jsou zaváděny v posledních letech pro překonání některých nevýhod a nepohodlí jiných dávkových forem. Konkrétněji byly transdermólní náplasti formulovány pro poskytnutí zvýšení systémové biovyužitelnosti jakož i konstantního doručování léčiva během 24 hosin nebo déle. Typicky se náplasti aplikují jednou denně, buď ráno nebo večer a denně se vyměňují v přibližně stejné době a jsou oblíbené v léčbě chronické, stabilní anginy a kongestivní srdeční nedostatečnosti.

Avšak pozitivní účinky těchto náplastí jsou často krátkodobá. Například bylo zjištěno, že nitroglycerin produkuje rychlou hemodynamiokou toleranci (v rozmezí několika hodin) v kongestivní srdeční nedostatečnosti po kontinuálním podání buď intravenozním nebo transdermálním způsobem.. Přerušované dávkování s režimem 12 hodin na/12 hodin bez může vyloučit vývoj této tolerance, ale účinek předchozí dávky se z$áoí během dvou hodin po vysazení léčiva, Čímž zůstává pacient nechráněn během převáždá periody vynechané dávky. Navíc strategie častějšího dávkování on/off (4 nebo 8 hodin on/off cykly) nebyla úspěšná pro zabránění vývoje tolerance. V současná době není vy-3vinut žádný dávkový režim, kterým by bylo možno dosáhnout jak vyloučení hemodynamioké tolerance tak kontinuálního udržování výhodných účinků.

Dále jsou s léčením organickými nitráty jako je nitroglycerin typicky spojeny bolesti hlavy. 3olesti hlavy mohou vznikat při každé denní dávce, zejména při vyšších dávkách. Vedle bolestí hlavy, které mohou být velmi těžké a přetrvávající, se mohou vyskytovat další nežádoucí reakce centrální nervové soustavy, zahrnující úzkost, neklid, slabost, závrat, točení hlavy a mdloby·.

Podstata vynálezu

Primárním objektem předloženého vynálezu je poskytnutí nové a zlepšené metody vasodilatační terapie, například, při léčení ischemických chorob, angíny pektoris, kongestivní srdeční nedostatečnosti, impotence a/nebo kontroly hypertenze, s v podstatě vyloučením vývoje hemodynamioké tolerance u pacienta.

Nyní bylo objeveno, že tolerance spojená s konvenční terapií vasodilatátory (tj. nitrovasodilatátory) může být vyloučena i při poskytnutí účinného, dlouhodobého, kontinuálního léčení. Konkrétněji poskytuje předložený vynález metodu léčení pacienta, trpícího stavem, který vyžaduje terapií vasodilatátory, zahrnující dlouhodobé, kontinuální podání organického nitritu pacientovi v dávkové formě schopné doručení dostatečného množství nitritui do krevního proudu pro poskytnutí účinné vasodilatátorové terapie po alespoň 24 hodin bez vývoje tolenance u pacienta. Způsob podle vynálezu je vhodný při léčbě stavů jako je například angina, zejména chronická, stabilní angína pektoris, ischemické choroby a kongestivní srdeční nedostatečnost a pro kontrolu hypertenze a/nebo impotence u mužských pacientů.

-4Ve spojení s metodou podle vynálezu může být použit jakýkoliv konvenční systém pro doručování léčiva pro dávkovou formu. Je třeba rozumět, že systém pro doručování léčiva může být vlastně v mnoha různých formách jako jsou dávkové formy vhodné pro ddoručení nitritu k pacientům. Například systémy pro doručování léčiva v rozsahu tohoto vynálezu zahrnují sublinguální, orální a bukální tablety jakož i kapsle kaplet.y, tablety, topické krémy a masti, náplasti, pásky, linguální spreje a intravenozní roztoky.

Popis obrázků na připojených výkresech ^ubr. 1 je graf, ilustrující účinky kontinuální intravenozní infuze (10-15 /ug/ml) nitroglycerinu'krysám se srdeční kongestivní nedostatečností. Farmako logický efekt byl měřen jako levý ventrikulární konečný-diastlický tlak (LVEDP).

Obr.2 je graf ilustrující účinky kontinuální intravenozní infuze (3,13 nebo 5,0 yul/h) isobutylnitritu krysám s kongestivní srdeční nedostatečností. Mařeným farmakologickým efektem byl LVEDP.

Obr. 3 je graf ilustrující účinky kontinuální intravenozní infuze (3,13 /ul/h) isoamylnitritu na krysy s kongestivní srdeční nedostatečností. Měřeným farmakologickým efektem byl LVEDP.

Obr. 4 je graf ilustrující účinky kontinuální intravenozní infuze (1,0 /ul/h) 1,3-propan-dinitritu na krysy s kongestivním srdečním selháním. Měřeným farmakologickým efektem byl LVEDP.

-5Obr, 5 je graf ilustrující účinky kontinuální intravenózní infuze (1,0 yul/h) 1,7-heptan-dinitritu na krysy s kongestivní · srdečnírnedostatečností. Měřeným farmakologickým efektem byl LVEDP.

Obr.6 je graf ilustrující účinky kontinuální intravenózní infuze (3,13 yul/h) cyklohexylmethylnitritu na krysy s kongestivní srdeční nedostatečnosti. Měřeným farmakologickým efektem byl LVEDP.

Obr.7 je graf ilustrující účinky kontinuální intravenózní infuze (3,13 /ul/h) fen.ylethylnitritu na krysy s kongestivní:..srdeční nedostatečností. Měřeným farmakologickým efektem byl LVEDP.

Obr.8 je graf ilustrující účinky kontinuální intravenózní infuze (3,13 /ul/h) 3“cJhlor-2,2-dimethylpropylnitritu na krysy s kongestivní srdeční nedostatečností. Měřeným farmakologickým efektem byl LVEDP.

Předložený vynález poskytuje nové vasodilatátorov.é léčení pro dlouhodobou, kontinuální terapii, bez vývoje jakéhokoliv signifikantního stupně tolerance u pacienta po alespoň jeden celý děn.. Konkrétněji je zde poskytnuta metoda pro dlouhodobé kontinuální podání organického nitritu pro léčbu pacienta,postiženého stavem, jako je například chronická angína pektoris, kontrola krevního tlaku v hypertenzi a zejména hypertenzi spojené s chirurgickými anesteziologickými a kardiovaskulárními procedurami, ischemické choroby, kongestivní srdeční nedostatečnost nebo pulmonární edém spojený s akutním infarktem myokardu a/nebo impotencí u mužských pacientů. Organický nitrit může být podáván v jakékoliv známé dávkové formě jakýmkoliv konvenčním způsobem podání, například linguálně

-6sublunguálně, intrabukálně, orálně, topicky, inhalací nebo IV infuzí nebo jinými parenterálním! způsoby.

Jediné známé klinické použití nitritu pro léčení výSe uvedených chorobných stavů je straré a zahrnuje použití amylnitritu pro akutní zmírnění angíny pektoris, ne pro dlouhodobou, kontinuální terapii. Klinické použití amylnitritu nebylo nikdy shledáno vhodným pro chronické choroby. Je nepohodlné, má vysoký výskyt nežádoucích efektů, v

nepříjemnou chut a je vysoce těkavý.

?ro lepší pochopení předloženého vynálezu je nejprve nutné se podívat na toleranční problémy spojené s obvyklou nitrátovou terapií, konkrétní chorobné stavy, které mají být léčeny a biochemický mechanismus organických nitrátů a nitritů. Pokud jde o nejprve nitrátovou terapii, může se objevit tolerance k individuálním nitrátům jakož i křížová tolerance při opakovaném, prodlouženém použití.

Tolerance k vaskulárním a antiangiélním účinkům léčiv byla nalezena při klinických studiích, při pracovním zatížení a v pokusech na izolátech tkání in vitro*

Tato tolerance je základním faktorem, limitujícím účinnost dlouhodobé nitrátové terapie. Tolerance k nitrátům se se objevuje ve spojení s udržovanou koncentrací léčiva v plasmě a častým podáním, ttj. kontinuální terapii. Rychlý vývoj tolerance se objevil při orální, IV a topické nitrátové terapii (tj. transdermálních systémech nebo mitroglycerinové masti). Tolerance k farmakologickým efektům je obecně malé při přerušovaném použití sublinguálníefc nitrátů. Dále určité známky potvrzují, že vývoji tolerance je možno zabránit nebo jej minimalizovat použitím

-7přerušovaného systému dávkování s intervalem prostým nitrátui 10-12 hodin (např. odstraněním transdermálního nitroglycerinového systému časně večer a aplikací nového systému další ráno, nebo jinými dávkovaoími režimy, které umožňují periodu prostou nitrátů). Dále přerušovaný systém dávkování ponechává pacienta vystaveného potenciálním rizikům: stavu během off periody.

Nežádoucí reakce na nitrátovou terapii, bez ohledu na formu dávky, zejména postihují kardiovaskulární systém. Bolesti hlavy, nejčastější nežádoucí účinek, mohou být těžké (trvalé nebo přechodné) a projevují se jako pulzující, bušící bolesjt. Dále se může u pacientů, kteří obdrželi nitráty, objevit posturální hypotenze, která může způsobit mdloby, slabost a jiné známky mozkové ischemie?. Někteří pacienti projevovali značnou citlivost k hypotenzivním účinkům nitrátů a s terapeutickými dávkami mohou být spojeny nausea, zvracení, slabost, neklid, bleďost, studený pot, tachykardie, synkopa a kardiovaskulární kolaps* Dále u pacientů s transdermálním doručením se může objevit periferní edémová vyrážka a/nebo dermatitis.

Pokud se jedné o různé chorobné stavy, které mohou být léčeny novou metodou, v jednom provedení podle vynálezu může být nitritová terapie použita pro léčení chronické, stabilní anginy pektoris jakož i nestabilní angíny a silent ischemie. -angína pektoris je symptom myokardiální ischemie, který je obvykle sekundární ke koronárnímu onemocnění srdce. Zde užívaný výraz angina pektori označuje pocit nepohodlí vznikající v myokardu- jako výsledek myokardiální ischemie za nepřítomnosti infarktu. Angina obvykle vyvolává bolesti na hrudi nebo pocit úzkosti. Koronární onemocnění srdce je hlavní příčinou úmrtí a invalidity ve Spojených státech a angina je prvním klinickým signálem této choroby u asi třetiny mužů a dvou třetin žen. Pacienti, kteří mají opakující se anginu, která je spojena s určitou

-8hladinou fyzické aktivity, mají chronickou, stabilní anginu. Naopak, pacienti s nestabilní angínou jsou ti s novou angínou nebo ti, kteří mají změny v průběhu angíny, frekvenci nebo trváni.

V jiném provedeni může být nitritová terapie použita pro léčbu hypertenze. Zde je jako hypertenze označována kardiovaskulární choroba charakterizovaná zvýšením krevního tlaku nad hodnoty, které jsou považovány za normální pro populaci podbné. rasy a v podobném životním prostředí. Hypertenze působí na vaskulaturu všech hlavních systémových orgánů (např. srdce, mozek, ledviny) a infarkt myokardu a kongestivní srdeční nedostatečnost (CHF) způsobují většinu úmrtí jako sekundárních důsledků hypertenze (tj. hypertenze je hlavní etiologický faktor ve vývoji CHF). Morbidita a mortalita, která je spojena s hypertenzí, se lineárně zvyšuje- s vyšším systolickým a dias tolickým krevním tlakem. Převážná většina (např. asi 8590 %) individuí s hypertenzí mělo podstatnou nebo primární hypertenzi, která nebyla hodnocena jako příčina úmrtí. Hypertenze je v současné době léčena za použití thiazidových diuretik, blokátorů kanálků vápníku, beta blokátorů nebo inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, se současně prováděnými neoedikélními intervencemi.

V ještě dalším provedení vynálezu může být nitritová terapie použita pro léčeni kongestivní srdeční nedostatečnosti (CHF). CHF vzniká, když levá, pravá nebo obe ventrikuly nečerpají dostatečné množství krve pro potřebu těla. Zvýšené zatížení srdce a zhoršené myokardiálnl kontraktilita jsou důležitými faktory, které potvrzují vývoj CHF.Existují čtyři hlavní determinanty, které potvrzují zatížení levého ventrikula: předběžné zatížení, následné zatížení, kontraktilita a rychlost srdce. Předzatízení je výraz, popisující síly, působící na venozní stěnu cirkulace

-9a působící tenzi myokardiální stěny, ^ak se^- venDzní' zpětný tok (tj. krev, tekoucí do srdce) zvyšuje, zvětšuje se objem krve v levém ventrikulu. Tento zvýšený objem zvyšuje tlak ve ventrikulw (konečný diastolický tlak v levém ventrikulu (LVEDP), který zvyšuje “zatížení** nebo tenzi stěnjv ventrikula. Zvýšené předběžné zatížení vyvolává kongestivní srdeční nedostatečnost. Následné.zatíženi je tenze vyvolaná ve ventrikulární stěně projevující se jako kontrakce (systola). Následné zatížení je regulováno¹ rezistencí nebo impedancí proti kterým musí ventrikulum čerpat během své ejekce a je hlavně determinována arteriálním krevním tlakem. Kontraktilita popisuje inherentní schopnost myokardu (srdečního svalu) vyvíjet sílu a/nebo zkrácení nezávislých na předzatížení nebo následném zatížení.

•Když začíná srdce nedostatečně fungovat, aktivuje tělo některé komlexní kompenzační mechanismy pro udržení výstupu ze srdce a oxygenaci vitálních orgánů. Tyto zahrnují srdeční (ventrikulární) dilataci, srdeční hypertrofii, zvýšený sympatický tonus a retenči sodíku a vody. Tera pie nitrátovými vasodilatátory byla použita pro ovládnutí CHF neodpovídajících na mechanismus těla a jiné tradiční terapie, nicméně problémy spojené s hemodynamickou toleranci, jak bylo uvedeno dříve, a jiné nežádoucí vedlejší účinky činí tuto terapii neadekvátní.

Organické nitrity, které mohou být použity v předloženém vynálezu zahrnují jakýkoliv organický nitritový ester, tj. jakýkoliv ester kyseliny dusité a organického alkoholu s tou podmínkou, že výchozí alkohol není toxický a že neinterferuje nebo nápůsnbí proti vasodilatačnímu účinku nitritu. Takové organické nitrity mohou například zahrnovat nitrity s přímým nebo rozvětveným alkylovým

-10řetězoem, arylalkylnitrity, oykloalkylnitrity, halogenalkyl nebo halogencykloalkylnitrity a heterocyklické nitrity jakož i jejich di- a trinitritové analogy. Di- a trinitritové estery mohou být získány reakcí kyseliny dusité sae vhodnými dioly nebo troly nebo tvorbou parciálních esterů polyolů jako je pentaerythritol. Výhodné nitrity obsahující alkylové skupiny jsou ty, ve kterých alkyl obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku.

Ilustrativní příklady organických nitritů, které mohou být použity ve způsobu podle vynálezu jsou uvedeny dále.

0₄H₉N0₂ isobutylnitrit isoamylnitrit

1,3-propandinitrit

G₇řr₁₄N₂O4

1,7-heptandinitrit

-Τ Ι-

	y ono	CiHnNOj	cyelahexylmethyl nitriL·
	CjHjNOj	2-phenyieihyl nitrid

Cl^^X^ONO CH3 CHs	CjHíoC1N02	3-chIoro-2j2-dimeÚiylpropyl nitň
c Z* 1J	p _xch₃	CjHuNOj	teri- artlyl nitrit
ί-Π3
_c°^x2Vch₃	CiH.jNOi	2-methyi-2-hexyl nitrit
C tí}''---'^^XX^'ONO	QHjaNOj	hexyl nitrit
ono	C«3	ΟΗ,ΝΑ	2-m«thyl-l3-propane dinicrit
ΟΝΟ'/χ/’ΟΝΟ ch₃ ch₃	CjHiqNjOj	2.2-diínethyl-U-propine dinicrit
CH^		C₇H,«N₂O4	2-methyI-2-propyl-l J-prepane dinitrit

θΝΟ ΟΝΟ

CíH₁₃NOj

3-hexyl ni trii

ONO

C,H_l7NO₂ oetyl merit;

CH₃ ONO

AA

CHj CH₃

CjHijNOj

4-methyl-2-pentyl nitrit;.

CíHijNOj

Ο,Η,ίΝΟ:

C,H₁₇NOi

CýHijNOj

4-methyl-l-penryl nitát

2-heptyl nittiu

3-octyl nicrit.

2-methyl-2-pencyl ni trk.

5-methyl-2-hexyl nitru.

fi-methyl-2-hepíyl nilri'

-13ΟΝΟ-^γΌΝΟ _CjHjNj0(

ΟΝΟ glyceryl trinitrit

R'^X*Y^XR*

R' .

1- aítríti : R=ONO;5V=R'=OH ^{ne D0}

2- oitrii: R=R-=OHiR’=ONO

CjH₇NO4 glycoyl mononitrit:

CéHjNOj

CáH^NOj

CítyNOj isosotbide 5-mononitrit isoidide 5-mononicrit isominnide 5-mononiaú,

HOCH,

HOCH₂

CH,OH

--CH,ONO

CH₂OH

--CHjONO

CH₂0N0

CjHuNOs

CjHioNiOí pentaerylhrityl mononinv pentaerylhrityl dinitrite

HOCH,

CH₂ONO --CHjONO

CjHsNjOt pentaerythrityl trinitrit

ONOCH,

CHjONO

--CHjONO

CjH,N₄0, pentaerythrityl tetranitrit·

CHjONO

-14V souladu a. předloženým vynálezem je¹ dávka nitritu výhodně denní dávka adekvátní poskytnutí nezbytné ochrany nebo zmírnění pacientovi při kongestivní srdeční nedostatečnosti, angině pektoria a/nebo hypertenzních symptomech. Je třeba chápat, že absolutní množství se bude měnit s pacientem;, jednotlivým použitým nitritem a podávanou dávkovou formou. Tyto parametry budou také ovlivňovat rychlosti doručení nebo toku použitémui v doručovaoím systému léčiva, který byl· užit. Pouze pro příklad jsou dále popsány různé dávkové formy. Je věak zřejmé, že dávky budou záviset na výše uvedených parametrech.

Podle jednoho provedení vynálezu, jestliže se použije transdermální nitritová náplast, je výhodně aplikovat ji ve stejné denní době ne plochu čisté, suché, neochluperaá kůže nadloktf nebo těla. “či by být vyloučen povrch kůže s podrážděním, nadměrným zjizvením nebo kalusy a místa aplikave by měla být měněna pro vyloučení potenciálního podráždění kůže· Obvyklá počáteční dávka pro dospělého je 1 transdermální náplast aplikovaná každých 24 hodin, lelkové množství nitritu doručené jednou náplastí (jednotková dávka) se bude měnit v rozmezí od asi 1 do asi 100 mg/den, výhodně od asi 2 do asi 60 mg/den a výhodněji od asi 5 do asi 30 mg/den pro typického pacienta. Je třeba chápat, že transdermální doručení nitritového léčiva bude uskutečněno buď aplikací gelu nebo masti (popsané zde dále) na kůži nebo použitím různých komerčně dostupných transdermálních doručovacích systémů. Mnoho těchto různých transdermálních produktů, které mohou být použity pro organické nitrity podle vynálezu jsou popsány v práci Ourtis Black, Transdermal Drug Delivery”, US Pharmacist, listopad 1982, str.49-75, která je zde citována jako reference· Dále jsou příklady doručovacích systému US patenty č. 4191015, 3742951,

-154191015, 3742951 a 4262003, které popisují použití látek, zvyšujících prostupnost pro řízení rychlostí doručování a jsou zde uváděny jako reference.

Mitrit také může být aplikován topicky jako mast. Mast se nanese na neochlupenou část těla (obvykle hruď nebo záda) v tenká, jednotné vrstvě bez masáže nebo tření a za použití aplikátorového papíru obvykle dodávaného výrobcem. Pro ochranu obleku se místo obalí plastickou hmotou pomocí elastického obvazu, pásku nebo podobně pro zakrytí masti. Množství nitritu dosahujícího do oběhu se mění úměrně s velikostí plochy aplikace a množství aplikované masti. Mast se typicky natírá na plochu přibližné velikosti 3,5 krát 2,5 palce nebo větší (6 krát 6 palců). Doporučená dávka na počátku je 0,5 palce, masti 2% vytlačené z tuby (přibliž ně 7,5 mg) každých 8 hodin. Jestliže^ je aplikovaná dávka násobkem celých palců, může být poskytnut jednotkový dávkový přípravek, který poskytuje ekvivalent 1 palce 2% masti. Dávky by měly být upraveny tak, že jsou účinné proti angině nebo tak, že nežádoucí účinky vylučují další zvyšování. Při léčbě kongestivní srdeční nedostatečnosti (CHF), může být použita počáteční denní dávka asi 1,5 palce 2% nitritové masti (přibližně 22,5 mg) a postupně být zvyšována o 0,5 až 1 palcové přírůstky až do dávky 4 paloe každých 4-6 hodin. Opět by dávka měla být upravena pa^shodnotu, při které jsou: ještě symptomy kontrolovány.

V souladu s jiným provedením vynálezu se léčení provádí orálním doručovacím systémem,kde je jednotlivá dávková forma vybrána z kapslí, kapletů, tablet a podobných farmaceuticky přijatelných dávkových forem. Jestliže se použije orální dávková forma, může být jednotková dávková forma vybrána tak, že pacientovi doručí od asi 2,5 do asi 300 mg/den nitritu, výhodně od asi 5 do asi 160 mg/den, výhodně bude celá denní dávková jednotka poskytnuta v jedné nebo dvou postupně uvolňujících kapslích, kapletách nebo tabletách upravených pro poskytnutí požadovaného pro-16filux doručení léčiva jak je zde popsáno. Alternativně mohou být použity kombinace různých, orálních dávkových forem a síly pro dosažení požadovaného profilu doručení léčiva.

V souladu s jěště dalším provedením vynálezu může být léčení' chronické anginy pektoris může být provedeno sublinguálními a/nebo bukálními dávkami. Pro dlouhodobé léčení mohou být bukální (transmukosélní) tablety, které prodlouženě uvolňují nitrit, umístěny na orální sliznici mezi ret a gumu nad horní řezáky nebo mezi líc a gumu·, Tableta by měla být taková, aby se rozpouštěním nerozložila. Počáteční dávka je výhodně asi 1 mg 3x denně podávaná každých 5 hodin během hodin bdění a dávka by měla být upravena tak, že angina je ještě účinně kontrolována. Výhodně pro dlouhodobé podání při léčbě anginy pektoris může být orálně' asi každých 8 nebo 12 hodin podáváno asi 1,0 až 9_r0 mg ni tri tu: ve formě prodlouženě uvolňujícího přípravku.

V souladu s ještě dalším provedením vynálezu může být kongestivní srdeční nedostatečnost léčena IV podáním nitritu. Při IV podání by nitrit měl být zředěn před podáním vhodným stabilizátorem. Výhodné rozmezí dávka při IV podání je asi 5 /ug/minutu až asi 500 /ug/min. Doporučuje se, aby IV podání započalo s počáteční nízkou dávkou a dév kování se upravovalo přídavky 5 nebo 10 /ug/min. až do získání vhodné odezvy krevního tlaku a/nebo snížení bolesti na hrudi. Typ zařízení pro IV podání by měl být pro hodnocení dávky vyžadován polyvinylchloridový nebo ne-PVC.

Následující příklady slouží k ilustraci metody podle předloženého vynálezu a organických nitritových sloučenin, které mohou být účinně použity v této metodě.

-17Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Syntéza organických nitritů

Určité organické nitrity a dinitrity vhodné v předkládané metodě léčení, byly syntetizovány za použití upravené metody Bevillarda a Chouorouma, Bull. Soc-. Chim.France, 337, 1957, při které esterifikace alkoholů nebo diolů kyselinou dusitou poskytuje mononitritové nebo dinitritové estery.

Objem 100 ml destilované vody byl třepán se 100 ml výchozího alkoholu v dělící nálevce při teplotě místnosti (23 °C). Vodná vrstva, nyní nasycená alkoholem se oddělí a 40 ml podíl se smísí se 4 gramy práškového dusitanu sodného. Ke směsi se během 3-5 minut přikape- objem 0,5 ml 4N HCI za trvalého míchání při 23 °C, potom se přidá 2 ml koncentrované (také po kapkách během 20 minut).

Směs se 1 hodinu míchá a vytvořený nitrit se oddělí jako vrstva na povrchu vodné vrstvy. Tato vrstva se oddělí na konci reakce, suší se nad síranem hořečnatým, dále se čistí destilací je-li to nutné a uchovává při -20 °C.

Existence nitritového produktu byla indikována přítomností charakteristického ”f ingerprinť* v ultafialovém absorpčním spektru mezi 300-400 nm. Plynově chromatografická analýza indikuje přítomnost pouze jednoho píku v produktu. Identita specifického nitritu byla potvrzena elementární analýzou.

Příklad II

Krysí model kongestivní srdeční nedostatečnosti

Kongestivní srdeční nedostatečnost byla produkována u krys sekundárně ligací levé koronární arterie, podobně technice Selye-e a spol., Simple Techniques for the Surgioal Occlusion of Coronary Vessels in the Rat”, Angiology, 1960, sv.II, str. 398-407, která je zde uváděna jako reference. Samci krys Sprague-Dawley (300-325 gramů) byli anestetizováni kombinací Innovarix (0,3 ml.kg“ intramuskulárně, Pitman-Moore, Washington Crossing, NJ) a diazepamem (2,0 mg.kg”¹ intramuskulárně), potom byli orálně intubováni a udržováni na Harvard ventilátoru pro hlodavce (Harvard Apparatus, South Natick, MA). Byla provedena levá thorakotomie v pátém mezižebří, a peritoneum bylu šetrně vyňato. Levá' koronární arterie pak byla ligována intramurálním stehem (6-0 hedvábí) umístěným těsně před levou předsíň, přibližně 3 mm od počátku. Cévní okluze byla zjištěna blednutím ventrikula distálně ke švu. Plíce pak byly hyper nafouknu ty a žebra byla uzavřena třemi přerušovanými stehy. Celá thorakotomická oblast byla pak natřena antibakteriální mastí a vrstvy svalů a kůže byly uzavřeny za použití nepřerušovaného šňurkovitého švu;. Tato zvířata pak byla ponechána alespoň po 6 týdnů až do úplného uzdravení inferktu myokardu. Kompletní okluze levé koronární arterie u přežívajících krys typicky produkuje transmurální infarkt na apex a anterio volné stěně levého ventrikula. Obecně je mortalita u tohoto procesu přibližně 40 % během 6-8 týdnů.

Příklad III

Instrumentaoe

Krysy byly anestetizovány halothanem 1,5-2,0 % v kyslíku a udržovány pomocí Harvard ventilátoru pro hlodavce. Pravá arteria carotis byla izolována. Kapalinou naplněná (salinický roztok s 10 jednotkami ml“¹ heparinu) polyethylenová trubička (PE-50, Clay-Adams, Parsippany, NJ)

-19se slabě zaostřenou špičkou a bez zešikmení byla zasunuta a zavedena do levého ventrikula, přibližně 2 mm za chlopeň aorty. Zaostřená špička byla zvolena pro minimalizaci poškození chlopně během zasunutí. Vhodné umístění katetru bylo ověřeno sledováním tlakových vln zaznamenávaných tlakovým převaděčem Statham P231D (Gould, Clevelanď, OH) a zobrazovaných na zařízení Narco Biosystems Physiograph (Narco Biosystems, Houston, TX). Katetr byl pevně zajištěn a zaveden subkutánním tunelem do docsální cervikální oblasti. Krční infuze pak byla uzavřena za použití šňůrkovitého švu.

Pro umístění převaděče od krysy tak, aby bylo umožněno opakované hemodynamické měření a rekalibrace zařízení během mnoha hodin, byla použita sestava hubice jehly/PRN adaptér naplněná tekutinou (Deseret Medical, Sand.y, UT). Tento adaptér byl připojen’ k PE-50 kateflru a zajištěn přišitím na záda nebo krk. Tento systém měl podobný dezén a funkci jako produkt dodávaný na trh pro podobné účely firmou Vascutlar Assess Port, Norfolk ^edical Products, Skokie, IL. Levé ventrikulární tlaky byly snadno měřitelné penetrací kaučukového septa PRN adaptérové sestavy s*jehlou dééky PE-50 (naplněnou kapalinou), která byla připojena k převaděči. Pečlivě bylo vyloučeno potlačení těchto tlakových diagramů vzduchovými bublinami. Diagramy za použití hubice jehly/PRN adaptéru byly identické s počátečními diagramy získanýmiza použití kontinuální déélky intubace srovnatelné dééky (3540 cm). Před záznamem ventrikulárních tlaků byl fyziograf správně kalibrován za použití identického systému hubice jehly/PRN adapter a tlakový manometr byl umístěn přibližně ve výšce hlavy zvířat.

Stanovení levých ventrikulárních a diastolických a píkových systolických tlaků bylo provedeno výpočtem průměru; alespoň 30 po sobě jdoucích záznamů. Základní linie hemodynamických měření byly provedeny alespoň 3 hodiny po terminaci halothanem podle Flaima a spo., Multiple Simultaneous -Ueterminations of Haemod.ynamics and Flow Distributioix. in Consaious. Rat, J. Pharmacol.Meth., 1984, sv.ll,

-20str.1-39, (popis práce oe zde uveden jako reference) a jejich průměrné hodnoty byly vypočteny z alespoň 3 setů záznamů zaznamenaných nad 30 minut. Tato technika levé srdeční katetrizace poskytla kontinuální měření stabilních levých ventrikulárních tlaků typicky po 1 den. a často i po 2 až J dny· Selhání katetrováno systému, pokud se objeví, bylo nejběžněji způsobeno znečištěním Špičky v levém ventrikulu.

Příklad IV

Infuze nitroglycerinu

Před katetrizaoí levého ventrikula byl polyethylenový katetr (Ph-50) umístěn do levé femorální vény krysy azasunut subkutánnim tunelem: na základnu krku?· Roztok nitroglycerinu (NTG) 1,0 mg/ml, Schwarz Pharma GmbH, Německo, byl infundován tímto katetrem za použiti infuzní pumpy Harvard průtokovou rychlostí 10-15 /Ug/min. Skleněná stříkačky byly použity pro NTG infuzi pro vyloučení absorpce léčiva. Krysy s kongestivní nedostatečností (jak bylo popsáno dříve) byly infundovány kontinuálně NTG po dobu 10 hodin. Levé ventrikulární tlaky byly měřeny u bdících, neomezovaných krys periodicky během infuzního experimentu.

Na obr. 1 jsou uvedeny účinky kontinuální, dlouhodobé infuze NTG u krys s kongestivníi srdeční nedostatečností. Průběhy tlaku byly detegovány za použití vysoce citlivého mikropřevaděče a zaznamenávány Gouldovým fyziografem. Výsledky ukazuji, že intravenózní infuze působí počáteční sníženi v konečném diastolickém tlaku levého ventrikula, ale tento efekt není udržován během kontinuální infuze po 10 hodin* oož indikuje vývoj tolerance. Data jsou vyjádřena jako průměr +(SEM), n= 10-15.

-21Příklad V

Infuze isobutylnitritu ^xnfuze byla provedena jak je popsáno v příkladu IV s tím rozdílem-, fe krysy s kongestivní srdeční nedostatečností byly infundovány isobutylnitritem (ISEM) místo nitroglycerinu, kontinuálně po 24 hodin. Tlaky v levém ventrikulu byly měřeny u bdících, neomezovaných krys periodicky během infuzního pokusu.

Na obr. 2 jsou uvedeny účinky kontinuální, dlouhodobé infuze ISBřT na krysy s kongestivní srdeční nedostatečností. intravenózni infuze (3» 13 nebo 5,0 /ul/h) vyvolává rychlá počáteční snížení konečného diastolického tlaku levého ventrikula a tyto počáteční účinky byly udrženy během infuzní periodý, nejvýrazněgi i po 24 hodinách kontinuální infuz®. Tyto výsledky demonstrují, že ISBH může být vhodným a novým vasodilatétorem bez vývoje tolerance bě hem prvních 24 hodin jak je ta zřejmé po asi 2 hodinách po infuzi nitroglycerinu (obr. 1).

Přiklaď VI

Transdermální podání

Byla připravena 2% mast isobutylnitritu (ISBN) v přírodní vazelíně. Přibližně 500 mg masti pak bylo aplikováno? na oholené břicho krysy. U krysy byl měřen arteriální krevní tlak a srdeční tep před a během aplikace masti. Bylo pozorováno, že aplikace masti vyvolává snížení krevního tlaku po 35 minutách aplikace, masti. Průměrný krevní tlak během 30 minut před aplikací masti byl 108/83 mmHg. 35-40

-22minut po aplikaci byl krevní tlak 93/68 mmHg. Tyto výsledky potvrzují, že ISBN je schopen být transdermélné absorbován v koncentracích významných pro vznik vasodilatačního účinku, což je v souladu: s vysokou lipofilioitou ISSN.

Příklad VII

Infuze isoamylnitritu

Byla provedena infuze jak je popsáno v příkladu IV s tím rozdílem, že' krysy s kongestivní srdeční nedostatečností byly infundovány isoamylnitritem místo nitroglycerinem, kontinuálně po dobu 24 hodin, Byly měřeny tlaky v levém ventrikulu u bdících, neomezovaných krys, periodicky během ínfuzního experimentu.

Wy oor. 3 jsou uvedeny účinky kontinuální, dlouhodobé infuze isoamylnitritu na krysy s kongestivní srdeční nedostatečností. Intravenózní infuze (3,13 /Ul/h) vyvolává rychlé počáteční redukce konečného diastolického tlaku v levém ventrikului a tyto počáteční účinky byly udržovány během infuzní periody, nejvýrazněji i po 24 hodinách kontinuální infuze. Tyto výsledky demonstrují, že isoamylnitrit může být vhodným a novým vasodilatátorem, bez vývoje tolerance po prvních 24 hodia, jak je zřejmé po asi 2 hodinách infuze nitrogl.ycerinu (obr. 1).

Příklady Vin až XII

Infuze byla provedena jak je popsáno v příkladu IV s tím rozdílem, že krysy s kongestivní srdeční nedostatečností byly infundovány nitrity popsanými dále. Infuzní rychlost byla 1,0 yul/h u příkladu VIII a IX a 3,13 /Ul/h u příkladů X, XI a XII. Výsledky každé infuze jsou uváděny odkazem na odpovídající obrázky!

-23Příklaď nitrit výsledky uvedeny na obr.:

VIII

1,3-propandinitrit obr .4

IX

1,7-heptandinitrit obr.5

XI oyklohexylmethylnitrit obr.6 fenylethylnitrit obr.7

XII

3-chlor-2,2-dimethylpropyl- obr.8 nitrit

V každém případě byly počáteční rychlé redukce v LVEDP v podstatě' udržovány i po 24 hodinách kontinuální infuze.

Příklad XII

Vliv nitritové terapie? na centrální nervový systém

Bylo pozorováno, že během nitritové terapie nedochází ke zjevným účinkům na centrální nervový systém krys. Sěhem nitroglyceeinové infuze se krysy stávaly letargickými a nechtěly přijímat potravu, pít nebo se ve svých klecích pohybovat.. Toto chování, které rychle mizí po vysazení léčiva je nejpravděpodobněji působeno vedlejšími účinky nitroglyčeřinu, např. projevujícld. se.^: jako bolesti hlavy u pacientů. Tyto vedlejší účinky nitroglycerinu jsou známé. Jestliže krysám s kongestivní srdeční nedostatečností byly podávány infuze nitritů, projevovaly se krysy při dávkách vyvolávajících srovnatelné hemodynamické účinky jako nitroglycerin, normálně a projevovaly svojji obvyklou aktivitu. Tato pozorování potvrzují, že nitrity nepůsobí' nežádoucí účinky na centrální nervový systém, které působí nitroglycerin nebo jiné nitráty.

-24Zde uvedené příklady slouží pouze pro ilustrační účely a odborníky v oboru mohou být provedeny různé modifikace a/nebo změny, které bodou v souladu s myšlenkou před loženého vynálezu a rozsahem uvedených nároků.

Claims

PATENTOVÉ z,

7O<

N Á R Θ^Κ Y

1. Farmaceutický prostředek pro ošetřování stavu vyžadujícího vasodilátákotovou terapii, vyznačující se t i m, že obsahuje organický nitrit v dávkové formě vhodné k dlouhodobému kontinulnímu podávání, schopný doručení , dostačujícího terapeutického množství uvedeného nitritu do krevního proudu pacienta, který poskytuje účinnou vasodilatá* torovou terapii po dobu alespoň 24 hodin v podstatě bez vývoje tolerance u pacienta.
2. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se t i m, že uvedenou dávkovou formou je transdermální doručovací systém.
3. Prostředek podle nároku 2,vyznačující se t i m, že uvedený transdermální doručovací systém je vybrán ze skupiny zahrnující náplast, pásek, mast a topický krém.
4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že uvedenou dávkovou formou je intravenózní infuze.
5. Prostředek podle nároku l, vyznačující , se t i m, že uvedený nitrit je podáván způsobem vybraným ze skupiny subslinguální, orální a bukální.

•
6. Prostředek podle nároku 5,vyznačující se t i m, že uvedenou dávkovou formou je tableta, kapsle nebo kaplet.
7. Prostředek podle nároku 3,vyznačující tím, že uvedeným transdermálním systémem je náplast.
8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m, že dávka nitritu podávaného pacientovi z uvedené náplasti je alespoň 2 mg za den.
9. Prostředek podle nároku 8, vyznačuj se t i m, že dávka nitritu podávaného pacientovi z náplasti je mezi 5 a 100 mg za den.

ící uvedené
10. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený nitrit je vybrán ze skupiny zahrnující přímé nebo rozvětvené alkylnitrity, aralkylnitrity, cykloalkylnitrity, halogenalkylnitrity, halogencykloalkylnitrity, heterocyklické nitrity a jejich di- a trinitritové analogy.
11. Prostředek podle nároku 10,vyznačující se tím, že uvedený nitrit je vybrán ze skupiny zahrnující isobutylnitrit, isoamylnitrit, 1,3-propandinitrit, 1,7-heptandinitrit, cyklohexylmethylnitrit, 2-fenylethylnitrit a 3-chlor-2,2-dimethylpropylnitrit.
12. Prostředek podle nároku 11,vyznačující se t í m, že uvedeným nitritem je isobutylnitrit nebo isoamylnitrit .
13. Prostředek podle nároku 11,vyznačující se t i m, že uvedený stav je vybrán ze skupiny zahrnující angínu pektoris, kongestivní srdeční nedostatečnost, hypertenzi, ischemickou chorobu, impotenci a nestabilní angínu.
14. Prostředek podle nároku 13,vyznačující se t í m, že uvedeným stavem je angína pektoris.

- 27
15. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se t i m, že uvedeným stavem je kongestivní srdeční nedostatečnost.
16. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se t i m, že uvedená dávka je doručována pacientovi konstatní rychlostí.
17. Organický nitrit, vybraný ze skupiny zahrnující přímé nebo rozvětvené alkylnitrity, aralkylnitrity, cykloalkylnitrity, halogenalkylnitrity, halogencykloalkylnitrity, heterocyklické nitrity a jejich di- a trinitritové analogy, k použití pro výrobu farmaceutického prostředku podle některého z nároků 1 až 16.
18. Dávková forma organického nitritu k použití jako léčivo k vasodilatátorové terapii, pro dlouhodobé kontinulní podávání pacientovi trpícímu stavem vyžadujícím vasodilatáto rovou terapii, vyznačující se tím, že tato dávková forma je schopna doručení dostačujícího terapeutické ho množství uvedeného nitritu do krevního proudu pacienta, přičemž poskytuje účinnou vasodilatátorovou terapii po dobu alespoň 24 hodin v podstatě bez vývoje tolerance u pacienta.
19.

nároku 18, doručovaci

Dávková forma organického nitritu k použití podle kde uvedenou dávkovou formou je transdermální systém.

nároku vybrán krém.
20. Dávková forma organického nitritu k použití podle 19, kde uvedený transdermální doručovaci systém je ze skupiny zahrnující náplast, pásek, mast a topicky
21. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 18, kde uvedenou dávkovou formou je intravenózni infuze.
22. Dávková forma organického nitritu k použiti podle nároku 18, kde uvedený nitrit je podáván způsobem vybraným ze skupiny subslinguální, orální a bukálni.
23. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 22, kde uvedenou dávkovou formou je tableta, kapsle nebo kaplet.
24.

nároku 20,

Dávková forma organického nitritu k použití podle kde uvedeným transdermálním systémem je náplast.
25. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 24, kde dávka nitritu podávaného pacientovi z uvedené náplasti je alespoň 2 mg za den.
26. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 25, kde dávka nitritu podávaného pacientovi z uvedené náplasti je mezi 5 a 100 mg za den.
27. Dávková forma organického nitritu k použiti podle nároku 18, kde uvedený nitrit je vybrán ze skupiny zahrnující přímé nebo rozvětvené alkylnitrity, aralkylnitrity, cykloalkylnitrity, halogenalkylnitrity, halogencykloalkylnitrity, heterocyklické nitrity a jejich di- a trinitritové analogy.
28. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 27, kde uvedený nitrit je vybrán ze skupiny zahrnující isobutylnitrit, isoamylnitrit, 1,3-propandinitrit, 1,7-heptandinitrit, cyklohexylmethylnitrit, 2-fenylethylnitrit a 3-chlor-2,2-dimethylpropylnitrit.
29. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 28, kde uvedeným nitritem je isobutylnitrit nebo iso29 amylnitrit.
30. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 18, kde uvedený stav je vybrán ze skupiny zahrnující angínu pektoris, kongestivní srdeční nedostatečnost, hypertenzi, ischemickou chorobu, impotenci a nestabilní angínu.
31. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 30, kde uvedeným stavem je angína pektoris.
32. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 18, kde uvedeným stavem je kongestivní srdeční nedostatečnost.
33. Dávková forma organického nitritu k použití podle nároku 18, kde uvedená dávka je doručována pacientovi konstatní rychlostí.