JPH06697B2 - テ−プ製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，有効成分として硝酸イソソルビド（ISDN），
四硝酸ペンタエリスリトール（PETN），ニトログリセリ
ン（GTN）などの亜硝酸系の冠血管拡張薬を含む経皮投
与型のテープ製剤に関し，さらに詳しくは，これら亜硝
酸系薬剤不透過性でかつ加工性，保存性などに優れた剥
離ライナーを有するテープ製剤に関する。

（従来の技術） ISDN,PETN,GTNなどの亜硝酸系薬剤は，狭心症などに有
効な冠血管拡張薬として知られている。これらは体内で
の薬効持続時間が短いため，例えば，狭心症の抑制また
は予防という点からは体内に所定量ずつ長時間にわたり
投与されることが望ましい。このような薬剤のコントロ
ール・リリースという観点から，上記亜硝酸系薬剤の徐
放錠（徐放カプセル），軟膏，テープ製剤などが用いら
れている。特に粘着テープ状の経皮投与型製剤である上
記テープ製剤は、徐放錠（徐放カプセル）よりも投薬頻
度が低いこと；軟膏よりも投与量が明確でありかつ投薬
および投薬の中止が簡便であること；などから極めて好
適に使用される。

このようなテープ製剤は，通常，上記亜硝酸系の薬剤を
含有する粘着剤層が支持体上に形成されてなり、かつ粘
着剤層は剥離ライナーで保護されている。上記支持体お
よび剥離ライナーは，テープ製剤の保存中に薬剤が損失
するのを防ぐために上記薬剤の不透過性の素材を用いる
ことが好ましい。亜硝酸系冠血管拡張薬が移行しにく
い，もしくは透過しにくい支持体の素材としては，特開
昭58-913号公報にセロハン，酢酸セルロース，ポリエス
テル，ポリプロピレン，ポリアミド，ポリ塩化ビニリデ
ン，ポリビニルアルコールおよび金属が挙げられてい
る。

このような素材は，ポリプロピレンがやや薬剤透過性を
示す以外は薬剤不透過性であるため，支持体の素材とし
ては好適であるが，これらを剥離ライナーの素材とした
場合には種々の不都合が生じる。例えば，剥離ライナー
の製造工程において，シリコーン離型材をキュアする工
程では100℃以上の温度が加えられる。そのため耐熱性
に乏しいセロハンは好適な材料であるとはいえない。さ
らにシリコーンと密着性の悪いポリエステルにおいて
は，得られた剥離ライナー上のシリコーンが粘着剤中へ
移行しやすい。移行したシリコーンはテープ製剤の使用
時に皮膚を通して吸収されるおそれがあるため好ましく
ない。テープ製剤の製造時においては，通常，粘着剤層
は剥離ライナー上および支持体上のいずれかに形成され
た後，支持体もしくは剥離ライナーと密着される。支持
体には通常，柔軟でかつある程度の伸縮性を有する素材
が用いられるため，その加工性を考慮すると，剥離ライ
ナーに粘着剤層が形成される場合が多い。従つて，剥離
ライナーは１〜10kg/cm²程度の張力に耐え，かつほとん
ど伸びることのない素材が好ましい。この点から，上記
素材のうちポリアミドやポリ塩化ビニリデンは好ましく
ない。さらに，上記シリコーン離型剤や粘着剤の付与に
は有機溶剤を用いることが多いため，耐溶剤性が要求さ
れる。この点から酢酸セルロールは好ましくない。テー
プ製剤調製後の保存中の安定性について考慮すると，湿
気に対する寸法・形状安定性という点からポリアミドや
ポリビニルアルコールは不適であり，さらに，折れなど
の変形に対する復元性の点からポリビニルアルコールや
金属は好ましくない。テープ製剤は，使用時に剥離ライ
ナーが粘着剤表面から剥離されるが，このときの剥離し
易さを考慮すると，剥離ライナーの厚みは50〜200μｍ
程度が好適である。このような厚みにおいて剥離ライナ
ーのエッジが皮膚に触れたときに皮膚が傷つくほど堅く
なく，かつ剥離時に剥離ライナーの表面が大きくたわま
ない程度に堅い素材が望ましい。このような素材の「適
度な堅さ」という点では上記素材のうちに適当なものは
存在しない。剥離ライナーはテープ製剤の使用時には廃
棄されるため，できる限り安価であることが好ましい。
上記材料は，例えば紙に比べるといずれも高価である。
特に酢酸セルロース，ポリエステル，金属などは高価な
材料である。

このように，薬剤不透過性という性質に加え，剥離ライ
ナーおよびテープ製剤の製造時の加工性，テープ製剤の
保存時の形状および寸法安定性，使用の容易性，経済性
などを考慮すると，これらの項目をすべて満足しうる剥
離ライナーは得られていないのが現状である。例えば，
上記素材の２種以上を利用してコーティング，ラミネー
トなどの手法により積層体を調製して剥離ライナーとす
ればある程度の欠点は解消できると考えられる。しか
し、本来高価である材料にさらに二次加工を施すことは
経済的に好ましくはない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり，その目
的とするところは，亜硝酸系の薬剤を実質的に透過させ
ず，かつ製造時の加工性，保存時の形状および寸法安定
性，使用の容易性，経済性などに優れた剥離ライナーを
備えた亜硝酸系冠血管拡張薬含有テープ製剤を提供する
ことにある。

（問題点を解決するための手段および作用） 発明者らは，亜硝酸系の冠血管拡張薬を含み，かつ上記
最適な性質を有する剥離ライナーを備えたテープ製剤の
検討を行った。剥離ライナーの素材としては，その強度
および耐熱性に注目すれば，安価に得られるという利点
もある紙が最適であると考えられる。通常の紙（例えば
上質紙）は，上記亜硝酸系の薬剤を透過させるため，発
明者らは，紙に上記薬剤の不透過性材料を裏打ち材とし
てコーティングすることを考えた。しかし，亜硝酸系薬
剤は，このようなコーティング紙を透過することはない
が，紙の中への移行は起こるため，粘着剤中の薬剤量が
低下する。このような事項を考慮し，さらに研究を重ね
た結果，特定の組成を有するグラシン紙が亜硝酸系薬剤
を透過させないことを見出し，さらに剥離ライナーとし
ての使用の容易性などを検討した結果，本発明を完成す
るに至った。

本発明のテープ製剤は，亜硝酸系の冠血管拡張薬を有効
成分として含有する粘着剤層が該冠血管拡張薬不透過性
の支持体上に形成され，かつ該粘着剤層表面に該層を保
護する剥離ライナーが設けられた経皮投与型のテープ製
剤であって，該剥離ライナーが，ポリビニルアルコール
を0.5重量％以上の割合で含有するグラシン紙を一つの
構成層とする積層体表面に離型処理を施した表面処理積
層体であり，そのことにより上記目的が達成される。

本発明のテープ製剤の剥離ライナーに用いられる積層体
の構成層であるグラシン紙には、ポリビニルアルコール
（PVA）が含有される。一般にグラシン紙は緻密な構造
を有し，さらに本発明ではPVAが含有されるため，亜硝
酸系薬剤は実質的に透過しない。PVAの含有率は，グラ
シン紙の厚みや後述の粘着剤層に含有される亜硝酸系薬
剤の種類により異なるが，通常，0.5重量％以上，好ま
しくは，0.5〜5.0重量％の範囲である。PVAの含有率が
低いと薬剤不透過性が確保されず，極端に高いと得られ
る剥離ライナーの寸法および形状安定性に劣る。テープ
製剤に用いられる後述の薬剤は固体よりも液体のほう
が，そして，分子量が小さい程透過性が高いため，この
ような場合はPVAの含有率を高くする必要がある。PVA含
量をグラシン紙の厚みが薄い程高くすることにより薬剤
不透過性が確保される。上記PVAの0.5〜5.0重量％の範
囲においてはグラシン紙自体の物性は大きく変化しな
い。グラシン紙の厚みは，その強度を考慮すると20μｍ
以上，得られる剥離ライナーの使用の容易性から，好適
には40〜100μｍとされる。

このようなグラシン紙により薬剤不透過性が達成される
が，本質的に紙であるため湿気を吸収して膨張する性質
を有する。つまりこのグラシン紙を単層で剥離ライナー
として利用すると吸湿による膨張でテープ製剤全体がカ
ールする欠点がある。このような欠点を解消するため，
本発明においては，グラシン紙以外の素材を片面もしく
は両面にコーティング，もしくは該素材でなるフィルム
をラミネートした積層体を利用する。このグラシン紙以
外の素材としては，好ましくは水蒸気不透過性で，かつ
グラシン紙と接着可能な素材，さらに好ましくはフィル
ム状としたときに離型処理の可能な素材が用いられる。
ここでいう「水蒸気不透過性の素材」とは，フィルム状
に成形したときに実質的に水蒸気を透過させない，ある
いは水蒸気の透過率が極めて低い素材をさしていう。例
えば，20μｍのフィルムとして，40℃，90％RHの条件下
で測定したときの透湿度が50g/m²・24hr.程度以下の素材
が好適である。このような素材としては，ポリエチレ
ン，ポリプロピレンなどが挙げられる。上記グラシン紙
の片面にコーティングもしくはラミネートされた積層体
については，グラシン紙が空気に接して吸湿するのを防
ぐため，グラシン紙側に離型処理がなされる。グラシン
紙の両面に同一素材を同等の厚みでコーティングもしく
はラミネートした積層体が，カールを防ぐためには最も
好ましい。グラシン紙にコーティングもしくはラミネー
トされる層の厚みは，通常，１〜30μｍである。

上記積層体表面に付与される離型剤としては，粘着剤層
との剥離性が良好でありかつ離型剤自身の粘着剤層への
移行が少ないことから，シリコーン系の離型剤，特にポ
リジメチルシロキサンを主成分とするシリコーン系離型
剤が好適に用いられる。しかし，上記性質を有していれ
ばよく，上記に限定されない。

本発明に用いられる亜硝酸系の冠血管拡張薬としては，
亜硝酸アルミ，ニトログリセリン，四硝酸ペンタエリス
リトール，トリエタノールアミントリニトラート，硝酸
イソソルビドなどが挙げられる。このほかにも経皮投与
の可能な亜硝酸系の薬剤はいずれも使用され得，上記化
合物に限定されない。亜硝酸系薬剤は粘着剤層に通常，
５〜30重量％の割合で含有される。

粘着基剤としては，皮膚表面にテープ製剤を貼付するこ
とが可能であり，かつ安定性が高く皮膚障害をおこさな
い素材がいずれも用いられ得る。例えば，ゴム系，アク
リル系，シリコン系などの粘着基剤が挙げられる。亜硝
酸系薬剤を含有した状態における安定性や該薬剤の放出
性を考慮するとアクリル系の粘着基剤が好適である。特
に（メタ）アクリル酸エステルを50モル％以上の割合で
含有し，かつ（メタ）アクリル酸エステルのエステル部
分の炭素数が２〜14である（メタ）アクリル酸エステル
（共）重合体が，その高い安定性ゆえに好ましい。

本テープ製剤に用いられる支持体には，上記亜硝酸系薬
剤を透過しない性質を有するシート，フィルムなどが用
いられる。その素材としては，例えば従来の技術の項に
記した化合物，例えばポリエステル，ポリアミド，ポリ
塩化ビニリデンなどが挙げられる。

本発明のテープ製剤を得るには，まず，上記PVAを含有
するグラシン紙に例えばポリエチレンなどの水蒸気不透
過性素材でなるフィルムもしくはシートを常法によりラ
ミネートして積層体を形成する。あるいは，PVAを含有
するグラシン紙表面に上記水蒸気不透過性素材を例えば
溶液塗工法などの常法により塗布しグラシン紙表面のコ
ーティングを行い，積層体を形成する。次に，積層体表
面に離型処理が行われる。離型処理法としては，例えば
上記シリコーン離型剤を高温下にキュアする常法が採用
され得る。積層体がグラシン紙の片面に水蒸気不透過性
層の形成されたものである場合には，上述のように，グ
ラシン紙面側に離型処理がなされる。得られた表面処理
積層体（剥離ライナー）の離型剤面もしくは上記支持体
表面に，上記亜硝酸系冠血管拡張薬を含有する粘着剤の
層が付与される。例えば，薬剤と粘着剤層とを含有する
有機溶剤溶液を表面処理積層体表面に塗工・乾燥するこ
とにより粘着剤層が形成される。この粘着剤層表面に支
持体（支持体上に粘着剤層が形成された場合には剥離ラ
イナー）を密着させて本発明のテープ製剤が得られる。

このようにして得られたテープ製剤においては，剥離ラ
イナーが亜硝酸系の薬剤を実質的に透過しないため，保
存中に薬剤が剥離ライナーを通して浸出もしくは揮発，
または剥離ライナーに移行して損失することが極めて少
ない。このテープ製剤の剥離ライナーを構成する積層体
においては，ラミネートあるいはコーティング層が薄い
ため，その物性は紙とほぼ同等である。この積層体は寸
法安定性および耐熱性に優れ，シリコーン樹脂との密着
性が良好であり，有機溶剤に対する安定性も比較的良好
である。その結果，加工性に優れ，剥離ライナーおよび
それを用いたテープ製剤が有利に製造される。さらに，
剥離ライナーは防湿性であるため，得られたテープ製剤
の保存中に剥離ライナーが湿気を吸収してテープ製剤自
体がカールすることがない。剥離ライナーは適当な堅さ
と厚みとを有するためテープ製剤の使用時に剥離が容易
である。さらに，従来の剥離ライナーに比べて安価であ
るためテープ製剤が安価に供給される。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

実施例１ 支持体として厚さ45μｍのポリエステルフィルムを準備
した。粘着基剤（２−エチルヘキシルアクリレート96重
量％およびアクリル酸４重量％でなる共重合体）90重量
部，硝酸イソソルビド10重量部および酢酸エチル300重
量部の混合溶液を上記支持体上に薄く均一に塗布し，60
℃で30分間乾燥して粘着剤層の厚みが30μｍのテープを
得た。このテープの粘着面に表１に示すシート（５cm×
５cm）を貼り合わせ，該シートの大きさに合わせてテー
プを裁断し，テープ製剤のサンプルとした。このサンプ
ルを，三方をシールをしたアルミラミネートフィルム袋
に入れ，密封して室温で約１ケ月保存した。サンプルを
袋から注意して取り出し，シートの背面に硝酸イソソル
ビドの結晶が見られるか否かを目視観察した。結晶の認
められない場合を薬剤不透過性○，認められる場合を×
として表１に示す。

表１から，0.7重量％の割合でPVAを含有するグラシン
紙，ポリエチレンテレフタレートおよびアルミニウム箔
が，ISDNの不透過性に優れることが明らかである。

実施例２ 各種シートの代わりに表２に示す剥離ライナーを使用し
たこと以外は，実施例１と同様にテープ製剤の調製を行
った。上質紙が使用されている剥離ライナーについて
は，その調製時には，上質紙表面とアルミニウム，ポリ
エチレンなどの他の材料とはウレタン系接着剤を用いて
貼り合わせた。サンプルをアルミラミネートフィルム袋
中に保存し，１ケ月後に取り出したところ，いずれも剥
離ライナー背面への薬剤の浸出は認められなかった。剥
離ライナーをはがし取り，裁断し，アセトンに浸漬して
抽出を行った。この抽出液中の硝酸イソソルビドをガス
クロマトグラフィーにより定量した。その結果を表２に
示す。

表２から，本発明の剥離ライナーを用いると剥離ライナ
ー中への硝酸イソソルビドの移行が全く認められないこ
とがわかる。上質紙が使用されている剥離ライナーに亜
硝酸系薬剤の不透過性材料を裏打ちした剥離ライナー
は，薬剤の透過が認められないものの移行が起こること
が明らかである。

実施例３ ブチルアクリレート80モル％，Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドン20モル％および１，６−ヘキサンジオールジメタク
リレート0.05モル％の共重合体を調製し，これを粘着基
剤とした。この粘着基剤にニトログリセリンの酢酸エチ
ル溶液を加えて均一な溶液とした。これを表３に示す剥
離ライナーの離型処理面上に均一に塗布し，乾燥させ，
厚み45μｍの粘着剤層を形成した。この粘着剤層表面に
９μｍ厚のポリエステルフィルムを支持体として貼り合
わせ，５×５cmの大きさに裁断しサンプルとした。表３
に示す剥離ライナーにおいて，該剥離ライナーを構成す
るグラシン紙には1.5重量％のPVAが含有される。

このサンプル製造直後に，剥離ライナーを除いたテープ
１枚当たりのニトログリセリン含有量を定量した。これ
は，テープを共栓三角フラスコ中メタノールで２０時間
抽出した後，液体クロマトグラフィーにかけて行った。
残りのサンプルの一部はアルミラミネートフィルム袋中
に封入し，40℃で１ケ月間保存後，同様の方法でニトロ
グリセリンの含有量を測定した。さらに残りのサンプル
は未包袋のまま，室内に２〜３日放置し，カールの程度
を目視判定した。

表３から，グラシン紙を構成層とした剥離ライナーを用
いたテープ製剤（１〜３）においては，上質紙を構成層
としたもの（４）よりもニトログリセリンの不透過性に
優れることがわかる。さらに，グラシン紙の両面または
最外層となる片面を水蒸気不透過性材料（ポリエチレ
ン）でラミネートした積層体を用いたテープ製剤(3,2)
においては，空気中の水分吸収に起因するテープ製剤の
カールが抑制されることが明らかである。

（発明の効果） 本発明によれば，このように，亜硝酸系の冠血管拡張薬
が剥離ライナーに移行もしくは剥離ライナーを透過して
損失することのない，経皮投与型のテープ製剤が得られ
る。このテープ製剤の剥離ライナーは特殊なグラシン紙
を用いて構成されているため，加工性，得られる製剤の
寸法・形状安定性，テープ製剤使用時の剥離ライナーの
剥離の容易性などに優れる。さらにグラシン紙という従
来よりも安価な材料を使用するためテープ製剤が安価に
供給される。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】亜硝酸系の冠血管拡張薬を有効成分として
   含有する粘着剤層が該冠血管拡張薬不透過性の支持体上
   に形成され，かつ該粘着剤層表面に該層を保護する剥離
   ライナーが設けられた経皮投与型のテープ製剤であっ
   て， 該剥離ライナーが，ポリビニルアルコールを0.5重量％
   以上の割合で含有するグラシン紙を一つの構成層とする
   積層体表面に離型処理を施した表面処理積層体である， テープ製剤。
2. 【請求項２】前記積層体の前記グラシン紙以外の構成層
   が水蒸気不透過性素材でなる特許請求の範囲第１項に記
   載のテープ製剤。
3. 【請求項３】前記水蒸気不透過性素材がポリエチレンで
   ある特許請求の範囲第２項に記載のテープ製剤。
4. 【請求項４】前記積層体が，前記グラシン紙の片面にグ
   ラシン紙以外の層が積層された積層体であり、該積層体
   のグラシン紙側表面に離型処理が施された特許請求の範
   囲第１項，第２項または第３項に記載のテープ製剤。
5. 【請求項５】前記積層体が，前記グラシン紙の両面にグ
   ラシン紙以外の層が積層された積層体であり，該積層体
   の片面に離型処理が施された特許請求の範囲第１項，第
   ２項または第３項に記載のテープ製剤。
6. 【請求項６】前記グラシン紙の厚みが40〜100μｍであ
   る特許請求の範囲第１項に記載のテープ製剤。
7. 【請求項７】前記亜硝酸系の冠血管拡張薬が，亜硝酸ア
   ミル，ニトログリセリン，四硝酸ペンタエリスリトー
   ル，トリエタノールアミントリニトラートおよび硝酸イ
   ソソルビドでなる群から選択される少なくとも一種であ
   る特許請求の範囲第１項に記載のテープ製剤。
8. 【請求項８】前記粘着剤層の粘着基剤が，（メタ）アク
   リル酸エステルを50モル％以上の割合で含有する（共）
   重合体であり，該（メタ）アクリル酸エステルのエステ
   ル部分の炭素数が２〜14である特許請求の範囲第１項に
   記載のテープ製剤。