KR100996841B1

KR100996841B1 - 부착제

Info

Publication number: KR100996841B1
Application number: KR1020097018328A
Authority: KR
Inventors: 히로코 우다가와; 토시카즈 코모다; 마사루 하마베
Original assignee: 세키스이가가쿠 고교가부시키가이샤
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2010-11-26
Also published as: JP3816945B2; CN1882322A; KR20060100411A; US20120195956A1; EP1685830A1; US20110135709A1; WO2005049004A1; KR20090099021A; EP1685830A4; CN100508964C; US20140242151A1; US20070077285A1; JPWO2005049004A1

Abstract

본 발명은, 톨로부테롤의 뛰어난 경피흡수성을 장시간에 걸쳐 계속하고 또한 피부자극성이 적어서 피부에 장시간에 걸쳐 안정적으로 부착할 수 있는 부착제를 제공한다. 본 발명의 부착제는 지지체의 한 면에 연고층이 형성되고, 이 연고층은 용해제 1~30중량%, 점착제 40~98중량% 및 톨로부테롤을 함유하며, 상기 용해제는 탄소수 8~30의 탄소쇄 중에 분기구조 또는 2중결합을 갖는 지방족 알코올을 함유함과 아울러, 상기 점착제는 알킬기의 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트를 70중량%이상 함유하는 단량체를 공중합시켜서 얻어지는 공중합체인 것을 특징으로 한다.

부착제

Description

부착제{PLASTER}

본 발명은 툴로부테롤 경피흡수제제에 관한 것이고, 상세하게는, 툴로부테롤의 경피흡수성을 장시간에 걸쳐 계속하고, 또한 피부자극성이 적어서 피부에 장시간에 걸쳐 안정적으로 부착할 수 있는 부착제에 관한 것이다.

툴로부테롤은 기관지 평활근의 β₂수용체를 선택적으로 자극하는 기관지 확장약으로서 이용되고 있고, 상세하게는, 기도폐쇄성 장애를 일으켰을 경우의 호흡곤란증상의 경감이나 그 발작의 원인으로 되는 기관지 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염 등의 치료에 폭넓게 이용되고 있다.

툴로부테롤을 투여하는 방법으로서는, 정제화해서 경구에 의해 투여하는 방법과, 부착제에 의해 피부를 통해서 약물을 생체 내에 투여하는 방법이 있지만, 최근, 유아에 대한 투여량을 확보할 수 있는 것, 혈중에 있어서의 약물농도의 급격한 상승에 기인한 부작용을 회피할 수 있는 것, 약효가 지속되어서 발작시의 호흡곤란을 효과적으로 예방할 수 있다는 이유로부터, 후자의 부착제를 사용하는 방법이 주목받고 있다.

일반적으로, 약물을 부착제에 의해 생체 내에 투여할 경우, 약물은 부착제의 연고층 중에 있어서의 약물농도와 피부 중에 있어서의 약물농도의 농도구배에 의해 부착제로부터 피부로 이행, 흡수되므로, 약물이 부착제의 연고층 중에 포화 용해도에 가까운 농도로 용해되어 있으면 있을수록 약물의 경피흡수성은 향상된다.

부착제로서는, 약물의 일부가 결정으로서 연고층 표면에 석출되어 있는 부착제와, 약물 전체량이 연고층 중에 용해상태로 함유되어 있는 부착제로 대별된다. 전자의 부착제에서는, 연고층 표면에 석출된 약물이 서서히 연고층 중에 용해되고 있을 동안은, 연고층 중에 있어서의 약물의 포화 용해도에서의 경피흡수성을 유지할 수 있는 이점이 있고, 이러한 부착제가 특허문헌1, 2에 제안되어 있다.

그러나, 부착제의 보존환경에 따라서는, 연고층 표면에 석출된 약물이 연고층 중에 용해된 후에 다시 재결정화되는 경우가 있고, 이러한 경우에는 약물의 결정 사이즈나 결정형이 변화되는 일이 있어, 약물의 경피흡수성에 편차가 생긴다는 문제가 있다. 또한, 부착제의 제조 후에 연고층 표면으로의 약물의 석출이 서서히 진행되는 경우에는, 부착제의 피부로의 부착성이 경시적으로 변화되어 버린다는 문제점이 생긴다. 또, 연고층 표면에 약물이 다량으로 재결정화된 경우에는, 부착제를 피부에 부착한 직후의 약물의 경피흡수속도가 과도하게 높아져 버려서 일정한 경피흡수속도를 유지할 수 없다는 걱정도 생각된다.

한편, 약물 전체량이 연고층 중에 용해상태로 함유되어 있는 부착제의 경우에는, 연고층 중의 약물이 피부에 흡수됨에 따라 연고층 중의 약물농도가 저하되므로, 약물용해도가 낮은 연고층이면, 연고층 중의 약물농도와 피부 중의 약물농도 사이에 있어서의 농도구배가 단시간 내에 작아져서, 약물의 경피흡수성을 장시간에 걸쳐 계속할 수 없다는 문제점이 발생한다.

그래서, 특허문헌3에는, 알코올류 등의 용해제, 아크릴산 에스테르-아크릴산공중합체 등으로 이루어지는 점착제 및 툴로부테롤로 이루어지는 연고층을 부착제 기재상에 형성해서 이루어지는 부착제가 제안되어 있다.

그러나, 연고층 중에 있어서의 약물용해도는 온도에 의존하므로, 약물을 높은 포화 용해도로 연고층 중에 용해시켜도, 계절이나 장소 등의 환경변화에 따라 연고층 중에 있어서의 약물용해도가 크게 저하되고, 연고층 중에 용해시킨 약물이 결정화되어서 석출되는 일이 있었다. 이렇게, 연고층 표면에 약물이 석출되면, 당초 예정되어 있었던 약물의 경피흡수성을 얻을 수 없어, 치료효과에 악영향을 미치는 일이 있다는 문제점이 있었다.

또한, 연고층 중에 있어서의 용해제의 농도를 지나치게 높게 하면, 부착제를 피부표면으로부터 박리할 때에 점착물 잔재가 발생하거나, 반대로 부착제가 피부표면으로부터 박리되기 쉬워진다는 문제점이 발생함과 아울러, 약물의 초기 경피흡수속도가 지나치게 높아져 버려서 원하는 경피흡수속도를 안정적으로 유지할 수 없다는 문제점이 발생했다.

특허문헌1:일본 특허 제3260765호 공보

특허문헌2:일본 특허 제2753800호 공보

특허문헌3:일본 특허공개 소63-10716호 공보

본 발명은, 툴로부테롤의 뛰어난 경피흡수성을 장시간에 걸쳐 계속하고 또한 피부자극성이 적어서 피부에 장시간에 걸쳐 안정적으로 부착할 수 있는 부착제를 제공한다.

본 발명의 부착제(A)는 지지체(B)의 한 면에 연고층(C)이 일체적으로 형성되고, 이 연고층(C)은 점착제 100중량부, 용해제 1~75중량부 및 툴로부테롤을 함유하며, 상기 용해제는 탄소수 8~30의 탄소쇄 중에 분기구조 또는 2중결합을 갖는 지방족 알코올을 함유함과 아울러, 상기 점착제는 알킬기의 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트를 70중량%이상 함유하는 단량체를 공중합시켜서 얻어지는 공중합체인 것을 특징으로 한다.

상기 연고층(C)을 구성하는 점착제는, 알킬기의 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트를 70중량%이상 함유하는 단량체를 공중합시켜서 얻어진 공중합체로 이루어진다. 이러한 알킬기의 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 헥실아크릴레이트, 헥실메타크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 옥틸메타크릴레이트, 데실아크릴레이트, 데실메타크릴레이트, 도데실아크릴레이트, 도데실메타크릴레이트, 트리데실아크릴레이트, 트리데실메타크릴레이트, 옥타데실아크릴레이트, 옥타데실메타크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 2-에틸헥실메타크릴레이트 등이 예시된다.

그리고, 상기 점착제로서는 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와, 알킬기가 직쇄형상이고 또한 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트를 함유하는 단량체를 공중합시켜서 얻어지는 공중합체가 용해제로 함께 되어서, 뛰어난 툴로부테롤 방출성 및 부착성을 연고층에 부여할 수 있는 점에서 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서 (메타)아크릴은, 메타크릴 및 아크릴을 의미한다.

2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와, 알킬기가 직쇄형상이고 또한 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트를 함유하는 단량체 중에 있어서의 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트의 함유량은, 적으면 점착제의 점착력이 저하되는 일이 있는 한편, 많으면 점착제의 탄성 및 응집력이 저하되어서, 부착제를 피부로부터 박리했을 때에 점착물 잔재를 생기게 하는 일이 있으므로, 70~95중량%가 바람직하고, 70.5~95중량%가 보다 바람직하다.

같은 이유에서, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와, 알킬기가 직쇄형상이고 또한 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트를 함유하는 단량체 중에 있어서의, 알킬기가 직쇄형상이고 또한 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트 성분의 함유량은, 5~30중량%가 바람직하고, 5~29.5중량%가 보다 바람직하다.

또한, 상기 점착제를 구성하는 공중합체를 얻기 위한 단량체에는, 툴로부테롤의 방출성이나 안정성을 손상하지 않는 범위 내에 있어서 메틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 부틸메타크릴레이트 등의 알킬기의 탄소수가 5이하인 알킬(메타)아크릴레이트, 아크릴산, 메타크릴산, 비닐피롤리돈, 초산 비닐, 히드록시에틸아크릴레이트 등의 단량체를 함유시켜도 좋다.

또한, 부착제(A)를 피부로부터 박리했을 때에 있어서의 점착물 잔재 현상을 방지하기 위해, 점착제를 구성하는 공중합체를 얻기 위한 단량체에 다관능성 단량체를 함유시켜서 공중합체를 가교시켜도 좋다. 이러한 다관능성 단량체로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 (메타)아크릴산과, 헥사메틸렌글리콜 등의 폴리메틸렌글리콜 등의 폴리알킬렌글리콜, 글리세린, 펜타에리스리톨 등을 반응시켜서 얻어지는 디(메타)아크릴레이트, 트리(메타)아크릴레이트, 테트라(메타)아크릴레이트 등이 예시되며, 헥산디올디(메타)아크릴레이트가 바람직하다.

그리고, 점착제를 구성하는 공중합체를 얻기 위한 단량체 중에 있어서의 다관능성 단량체의 함유량은, 적으면 다관능성 단량체를 함유시킨 효과가 발현되지 않는 일이 있는 한편, 많으면 점착제가 겔화를 발생시키기 쉬워지므로 0.005~0.5중량%가 바람직하다.

구체적으로는, 점착제를 구성하는 공중합체를 얻기 위한 단량체 중에 다관능성 단량체를 함유할 경우, 점착제로서는 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와, 알킬기가 직쇄형상이고 또한 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트와, 다관능성 단량체를 함유하는 단량체를 공중합시켜서 얻어지는 공중합체가 바람직하다.

그리고, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와, 알킬기가 직쇄형상이고 또한 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트와, 다관능성 단량체를 함유하는 단량체 중에 있어서의 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트의 함유량은, 적으면 점착제의 점착력이 저하되는 일이 있는 한편, 많으면 점착제의 탄성 및 응집력이 저하되어서 부착제를 피부로부터 박리했을 때에 점착물 잔재를 생기게 하는 일이 있으므로 70~94.5중량%가 바람직하다.

또한, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와, 알킬기가 직쇄형상이고 또한 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트와, 다관능성 단량체를 함유하는 단량체 중에 있어서의, 알킬기가 직쇄형상이고 또한 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트의 함유량은, 적으면 점착제의 탄성 및 응집력이 저하되어서 부착제를 피부로부터 박리했을 때에 점착물 잔재를 생기게 하는 일이 있는 한편, 많으면 점착제의 점착력이 저하되는 일이 있으므로 5~29.5중량%가 바람직하다.

또한, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와, 알킬기가 직쇄형상이고 또한 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트와, 다관능성 단량체를 함유하는 단량체 중에 있어서의 다관능성 단량체 성분의 함유량은, 적으면 다관능성 단량체를 함유시킨 효과가 발현되지 않는 일이 있는 한편, 많으면 점착제가 겔화를 발생시키기 쉬워지므로 0.005~0.5중량%가 바람직하다.

또한, 점착제에는 툴로부테롤의 안정성에 악영향을 주지 않는 범위 내에 있어서 가교제가 첨가되어도 좋다. 이 가교제의 첨가에 의해 점착제의 응집력이 향상되어서 점착물 잔재가 적은 부착성이 뛰어난 부착제를 얻을 수 있다. 이러한 가교제로서는 에폭시 화합물, 폴리이소시아네이트 화합물, 금속 킬레이트 화합물, 금속 알콕시드 화합물 등이 예시된다.

다음에, 상기 점착제의 제조방법을 설명한다. 이 점착제는 범용의 제조방법에 의해 제조되고, 예를 들면 용액중합법에 의해 제조된다. 구체적으로는, 소정량의 알킬기의 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트 및 중합개시제, 필요에 따라서 다관능성 단량체 및 기타 단량체 및 가교제를 중합용 용매와 함께, 교반장치 및 기화용매의 냉각 환류장치를 구비한 반응기에 공급하고, 예를 들면 약 80℃의 온도로 8~40시간에 걸쳐 가열해서 상기 알킬(메타)아크릴레이트를 라디칼중합 반응시킨다. 또한, 알킬(메타)아크릴레이트, 중합용 용매 및 중합개시제는 반응기에 일괄해서 공급해도 좋고 혹은 소정량씩 분할해서 공급해도 좋다. 중합용 용매로서는 중합에 범용되는 용매가 사용되고, 예를 들면 초산 에틸 등이 예시된다. 그리고, 중합 분위기는 질소 가스 분위기가 바람직하다.

상기 중합개시제로서는 종래부터 사용되고 있었던 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 1,1'-아조비스(시클로헥산-1-카르보니트릴), 2,2'-아조비스-(2,4-디메틸발레로니트릴) 등의 아조비스계 중합개시제;벤조일퍼옥사이드(BPO), 라우로일퍼옥사이드(LPO), 디-tert-부틸퍼옥사이드 등의 과산화물계 중합개시제 등이 예시된다.

상기 연고층(C)의 용해제를 구성하는 지방족 알코올은, 탄소수 8~30의 탄소쇄 중에 분기구조 또는 2중결합을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 에틸헥산올, 헥실데칸올, 옥틸도데칸올, 이소스테아릴알코올 등의 분기구조를 갖는 지방족 알코올, 올레일알코올, 리놀레일알코올, 엘라이데일알코올 등의 2중결합을 갖는 지방족 알코올 등이 예시되며, 탄소수 8~30의 탄소쇄 중에 분기구조 또는 2중결합을 갖는 제1급의 지방족 알코올이 바람직하고, 탄소수 8~30의 탄소쇄 중에 분기구조를 갖는 제1급의 지방족 알코올이 보다 바람직하며, 2-옥틸-1-도데칸올이 특히 바람직하다. 또한, 지방족 알코올은 단독으로 사용되어도 2종이상이 병용되어도 좋다.

지방족 알코올에 있어서의 탄소쇄 중의 탄소수는, 적으면 지방족 알코올의 휘발성이 높아지는데다가 점착제를 구성하는 공중합체와의 상용성이 낮아지는 한편, 많으면 툴로부테롤의 용해성이 저하되어, 툴로부테롤을 연고층 중에 필요한 농도로 용해시킬 수 없으므로, 8~30으로 한정되고, 12~24가 바람직하다.

그리고, 탄소수 8~30의 탄소쇄 중에 분기구조 또는 2중결합을 갖는 지방족 알코올의 연고층(C) 중에 있어서의 함유량은, 적으면 연고층 중으로의 툴로부테롤의 용해성이 저하되는 한편, 많으면 부착제를 피부표면으로부터 박리할 때에 점착물 잔재가 발생하거나, 반대로, 부착제가 피부표면으로부터 박리되기 쉬워진다는 문제점이 발생하는데다가, 약물의 초기 경피흡수속도가 지나치게 높아져 버려서 원하는 경피흡수속도를 안정적으로 유지할 수 없으므로, 부착제 100중량부에 대해서 1~75중량부로 한정되고, 1~40중량부가 바람직하며, 2~40중량부가 보다 바람직하고, 2~30중량부가 특히 바람직하다.

또한, 연고층(C) 중에 있어서의 툴로부테롤의 함유량은, 약효발현에 필요로 하는 경피흡수속도가 얻어지고 또한 연고층의 부착성을 손상시키지 않으면, 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 연고층 중에 있어서의 툴로부테롤의 함유량은, 적으면 툴로부테롤의 경피흡수속도를 원하는 속도로 유지할 수 없고, 원하는 툴로부테롤의 혈중농도를 얻을 수 없는 일이 있는 한편, 많으면 툴로부테롤이 점착제에 대한 가소화 작용을 가지므로, 연고층의 점착력이 강해져서 부착제를 피부표면으로부터 박리할 때에 피부자극성이 생기기 쉬워지거나, 혹은, 툴로부테롤의 이용율이 저하되어 비효율적으 되어서 바람직하지 못하므로, 점착제 100중량부에 대해서 0.5~75중량부가 바람직하고, 1~25중량부가 보다 바람직하며, 2~11중량부가 특히 바람직하다.

또한, 상기 연고층(C) 중에 필요에 따라 가소화제, 경피흡수 촉진제, 안정화제, 충전제 등이 첨가되어 있어도 좋다. 상기 가소화제는 연고층의 부착성을 조절하기 위해 첨가되고, 연고층 중에 있어서의 툴로부테롤의 확산속도를 향상시켜서 피부로의 툴로부테롤의 흡수량을 향상시키는 효과를 발휘하는 것도 있다. 이러한 가소화제로서는, 예를 들면 유동 파라핀 등의 탄화수소;미리스틴산 이소프로필, 모노라우린산 글리세린, 세바신산 디에틸 등의, 지방산과 1가 또는 다가알콜과의 에스테르;라놀린, 올리브유 등의 천연물 유래의 유지 등이 예시된다.

상기 가소화제의 연고층(C) 중에 있어서의 함유량은, 적으면 가소화제를 연고층 중에 첨가한 효과가 발현되지 않는 일이 있는 한편, 많으면 툴로부테롤의 연고층으로의 용해성이 저하되거나 혹은 부착제의 부착성이 저하되는 일이 있으므로, 1~15중량%가 바람직하다.

또한, 상기 경피흡수 촉진제는, 피부에 작용해서 툴로부테롤의 피부투과성을 향상시키기 위해 첨가되고, 각질층의 구조를 느슨하게 하는 작용을 갖는 것이나, 각질층의 수화를 향상시키는 것 등이 예시된다. 이러한 경피흡수 촉진제로서는 폴리소르베이트, 라우린산 디에탄올아미드, 라우로일사르코신, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬아민 등의 계면활성제나, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 등의 다가알콜 등이 예시된다.

그리고, 상기 경피흡수 촉진제의 연고층(C) 중에 있어서의 함유량은, 적으면 경피흡수 촉진제를 연고층 중에 첨가한 효과가 발현되지 않는 일이 있는 한편, 많으면 툴로부테롤의 용해성이나 안정성에 악영향을 주는 일이 있으므로, 0.1~10중량%가 바람직하다.

또한, 상기 안정화제는, 툴로부테롤이나 다른 성분의 산화·분해를 억제해서 부착제의 경시변화를 방지하기 위해 사용된다. 이러한 안정화제로서는, 예를 들면 부틸히드록시톨루엔, 소르빈산 등의 산화방지제 외에, 시클로덱스트린, 에틸렌디아민 4초산 등이 예시된다.

그리고, 상기 안정화제의 연고층(C) 중에 있어서의 함유량은, 적으면 안정화제를 연고층 중에 첨가한 효과가 발현되지 않는 일이 있는 한편, 많으면 부착제의 부착성이나 피부자극성에 악영향을 주는 일이 있으므로, 0.05~10중량%가 바람직하다.

또한, 상기 충전제는, 연고층(C)의 부착성의 조정이나 툴로부테롤의 방출성의 조정을 위해 첨가된다. 이러한 충전제로서는, 예를 들면 탄산 칼슘, 산화 티타늄, 유당, 결정 셀룰로오스, 무수 규산 등이 예시된다.

그리고, 상기 충전제의 연고층(C) 중에 있어서의 함유량은, 적으면 충전제를 연고층 중에 첨가한 효과가 발현되지 않는 일이 있는 한편, 많으면 부착제의 부착성을 오히려 저하시키거나 혹은 툴로부테롤의 경피흡수성이나 안정성에 악영향을 주는 일이 있으므로, 1~30중량%가 바람직하다.

다음에, 상기 연고층(C)을 일체적으로 형성하는 지지체(B)로서는, 유연하지만 부착제에 자기지지성을 부여하고 또한 연고층 중의 툴로부테롤의 손실을 방지하 는 역할을 하는 것이 사용된다. 이러한 지지체(B)의 소재로서는, 예를 들면 폴리에틸렌테레프탈레이트, 나일론 등의 폴리에스테르, 초산 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 레이온, 가소화 초산비닐-염화비닐 공중합체, 가소화 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 에틸렌-초산비닐 공중합체, 에틸렌-(메타)아크릴산 메틸 공중합체, 폴리염화비닐리덴, 알루미늄, 폴리비닐알콜, SIS 공중합체, SEBS 공중합체, 면 등이 예시되고, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다.

그리고, 지지체(B)의 형태로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 필름 혹은 발포체 시트, 또한 , 부직포, 직포, 편포 등의 천이 예시되지만, 단층 혹은 복수의 소재를 적층 일체화시켜서 사용할 수 있다. 특히, 유연성과 약물손실방지의 점에서 에틸렌-초산비닐 공중합체 등의 유연한 수지 필름이나 부직포 등과, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 일체화시켜서 이루어지는 라미네이트 필름이 바람직하다. 또한, 복수의 소재를 적층 일체화시키는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 접착제에 의한 방법, 열융착에 의한 방법, 바인더에 의한 방법 등이 예시된다.

라미네이트 필름에 있어서의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 두께는, 얇으면 부직포나 기타 수지 필름과 적층 일체화되는 경우에 균일하게 접착되지 않고, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름에 핀홀이 발생하거나 혹은 부직포나 수지 필름 사이에서 층간 박리가 발생하거나 하는 일이 있는 한편, 두꺼우면 지지체가 지나치게 단단해져서 부착제가 피부를 따라 원활하게 추종하지 않고, 위화감이 생기기 쉬워지므로 5~200㎛가 바람직하다.

또한, 라미네이트 필름에 있어서의 부직포의 단위중량은, 작으면 지지체의 탄성이 불충분하게 되어서 부착제의 취급성이 저하되는 일이 있는 한편, 크면 지지체가 지나치게 단단해져서 부착제가 피부를 따라 원활하게 추종하지 않고, 위화감이 생기기 쉬워지므로 10~300g/㎡가 바람직하다.

또한, 연고층(C)을 적층 일체화시키는 지지체(B)의 표면에는, 지지체(B)와 연고층(C)의 일체성을 향상시키기 위해 코로나 처리, 플라즈마 방전처리를 실시하거나 혹은 앵커 코트제를 도포해도 좋다.

또한, 부착제(A)의 연고층(C)의 표면에, 사용할 때까지의 동안에 연고층(C)을 보호하기 위해 박리지를 박리 가능하게 적층시켜 놓아도 좋다. 이러한 박리지로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 필름의 한 면을 실리콘 처리해서 이루어지는 것이 예시된다. 이러한 필름으로서는, 예를 들면 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 등의 폴리에스테르 필름, 폴리염화비닐 필름, 폴리염화비닐리덴 필름 등의 폴리염화비닐계 필름, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀계 필름, 상질지, 글라신지 등의 종이, 이 종이와 폴리올레핀계 필름의 라미네이트 필름, 종이에 폴리비닐알콜을 함침시킨 것, 이들 필름의 표면에 알루미늄박이나 알루미늄 증착층을 일체적으로 형성한 필름 등이 예시된다. 또한, 박리지의 두께는, 통상 1㎜이하가 바람직하고, 30~200㎛가 보다 바람직하다.

다음에, 부착제(A)의 제조방법에 대해서 설명한다. 이 부착제(A)의 제조방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 상술의 요령으로 제조된 용해제, 점착제 및 툴로부테롤을 초산에틸, 헥산, 톨루엔 등의 유기용매에 완전히 용해시켜서 얻어진 용액을 지지체의 한 면에 도포하여 건조시켜서 용매를 제거하고, 연고층을 지지체의 한 면에 적층 일체화시켜서 부착제를 제조하는 방법, 박리지의 한 면에 용해제, 점착제 및 툴로부테롤을 상기 유기용매에 완전히 용해시켜서 얻어진 용액을 도포하여 건조시켜서 용매를 제거하여 연고층을 형성한 후, 이 연고층상에 지지체를 적층 일체화시킴으로써 부착제를 제조하는 방법이 예시된다.

이때, 부착제(A)의 연고층(C)이 10~500㎛로 되도록 조정하는 것이 바람직하다. 이것은, 얇으면 부착제의 점착성이 저하되는 일이 있는 한편, 두꺼우면 부착제의 점착력이 지나치게 강해서 피부로부터 박리될 때에 아픔을 느끼는 일이 있기 때문이다.

<발명의 효과>

본 발명의 부착제는 특정 용해제와 점착제를 조합시키고 있고, 종래라면 용해할 수 없었던 농도 및 넓은 온도영역에 있어서 안정적으로 툴로부테롤을 연고층 중에 용해시킬 수 있으며, 따라서, 툴로부테롤을 원하는 경피흡수속도로써 효과적으로 피부에 흡수시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 부착제로 사용되고 있는 용해제는 툴로부테롤을 연고층 중에 양호하게 용해시킬 뿐만 아니라, 그 자신이 툴로부테롤을 피부 내로 운반하는 캐리어로서의 작용도 발휘하는데다가 부착제를 가소화하므로, 툴로부테롤의 점착제중에 있어서의 확산속도를 향상시킴과 아울러 툴로부테롤의 피부로의 흡수속도를 촉진하는 작용을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 부착제에 의하면, 연고층 중의 툴로부테롤 농도가 비교적 낮을 경우나, 사용에 따라 경시적으로 연고층 중의 툴로부테롤 농도가 저하된 경우 에 있어도, 툴로부테롤의 경피흡수속도를 장시간에 걸쳐 적정한 상태로 유지할 수 있고, 용해계이면서 높은 이용율을 발휘하여, 그 결과, 툴로부테롤을 연고층 중에 고농도로 함유시킬 필요도 없으므로, 툴로부테롤에 의한 점착제의 가소화를 방지해서, 연고층의 점착력이 필요이상으로 강해지는 것을 방지할 수 있어, 그 결과, 피부자극성 증대의 우려도 없다.

또한, 본 발명의 부착제에 있어서의 용해제와 점착제의 조합에 의하면, 연고층은 피부에 대해서 뛰어난 부착성을 발휘하는 한편, 피부에 자극을 주는 일 없이 부착제를 피부로부터 박리할 수 있는데다가 부착제를 피부에 다시 고쳐 붙일 수도 있어, 본 발명의 부착제는 원하는 부위에 확실하게 부착할 수 있고 또한 사용 후의 피부로부터의 박리도 원활하게 행할 수 있다.

(툴로부테롤의 용해제에 대한 용해성)

툴로부테롤 50중량부 또는 150중량부를, 2-옥틸-1-도데칸올(코그니스재팬사제 상품명 「EUTANOL G」), 2-헥실-1-데칸올(코그니스재팬사제 상품명 「EUTANOL G16N」), 이소스테아릴알코올(코큐알코올고교사제 상품명 「이소스테아릴알코올EX」), 올레일알코올(코큐알코올고교사제 상품명 「올레일알코올VP」), 세탄올(헥사데실알코올)(니혼유지사제 상품명 「NAA-44」), 미리스틴산 이소프로필(닛코케미컬즈사제 상품명 「IPM-100」), 올레인산 데실(코그니스재팬사제 상품명 「CETIOL V」), 중쇄 지방산 트리글리세리드(니혼유지사제 상품명 「파나세이트800」), 폴리에틸렌글리콜(마루이시세이야쿠사제 상품명 「니혼얏코쿠호우 매크로골400」), 프 로필렌글리콜(마루이시세이야쿠사제 상품명 「니혼얏코쿠호우 프로필렌글리콜」) 및 유동 파라핀(야마가쓰라산교사제 상품명 「유동 파라핀350번」)에 전체의 양이 1000중량부로 되도록 첨가해서 툴로부테롤 용액을 제조했다. 이 툴로부테롤 용액을 50℃에서 120분간에 걸쳐서 보온한 후에, 20℃에서 24시간에 걸쳐서 보온하고, 또한, 4℃에서 24시간에 걸쳐서 보온했다.

그리고, 각 온도조건에서의 보온종료 후마다, 툴로부테롤 용액 속에 툴로부테롤의 결정이 석출되어 있는지의 여부를 눈으로 보고 관찰해서, 결정이 석출되어 있을 경우에는 ×, 결정이 석출되어 있지 않을 경우에는 ○로 하여, 그 결과를 표 1에 나타냈다. 또한, 툴로부테롤을 세탄올에 첨가한 경우에 있어서, 50℃로 보온한 경우에는 툴로부테롤은 세탄올에 완전히 용해되어 있었지만, 20℃ 및 4℃로 보온한 경우에는 세탄올이 고착화되었으므로 툴로부테롤의 결정의 석출의 유무는 확인할 수 없었다.

(에피네프린, 레보도파부틸에스테르, 페나세틴 및 페닐알라닌의 용해제에 대한 용해성)

에피네프린(와코우쥰야쿠사제), 레보도파부틸에스테르, 페나세틴(와코우쥰야쿠사제) 및 페닐알라닌(와코우쥰야쿠사제) 50중량부 또는 150중량부를 각각 상술의 2-옥틸-1-도데칸올, 2-헥실-1-데칸올, 이소스테아릴알코올, 올레일알코올, 미리스틴산 이소프로필, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜에 전체의 양이 1000중량부로 되도록 첨가해서 약물용액을 제조했다. 이 약물용액의 용해성을 상술한 툴로부테롤의 용해제에 대한 용해성과 같은 요령으로 측정하여, 그 결과를 표 2~표 5에 나타냈다.

또한, 레보도파부틸에스테르는, 「J.Am.Chem.Soc.,75,5556-5560(1953)」에 기재된 방법으로 제조했다. 구체적으로는, 레보도파(산쿄카세고교사제) 20.7g을 무수1-부탄올(와코우쥰야쿠사제) 360㎖에 현탁시켜서 빙냉하에서 포화시키고, 1시간 교반한 후에 환류하에서 가온했다.

다음에, 상기 반응용액으로부터 잔존하는 무수1-부탄올을 감압 제거해서 얻어진 잔류물을 정제수 900㎖에 용해시켜서 수용액을 제조하고, 이 수용액에 암모니아수를 첨가해서 염기성화시켜 정치하여, 레보도파부틸에스테르의 결정을 석출시켰다. 이 결정을 여과 채취해서 헥산 및 초산에틸로 세정한 후, 초산에틸을 사용해서 레보도파부틸에스테르를 재결정시켰다. 얻어진 레보도파부틸에스테르의 구조를 NMR을 사용해서 확인했다.

(티라민의 용해제에 대한 용해성)

티라민(도쿄카세이고교사제) 50중량부 또는 150중량부를 각각 상술의 2-옥틸-1-도데칸올, 미리스틴산 이소프로필, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜에 전체의 양이 1000중량부로 되도록 첨가해서 티라민용액을 제조했다. 이 티라민용액의 용해성을 상술한 툴로부테롤의 용해제에 대한 용해성과 같은 요령으로 측정하고, 그 결과를 표 6에 나타냈다.

상술한 각 약물의 용해제에 대한 용해성의 결과로부터도 알 수 있는 바와 같이 2-옥틸-1-도데칸올, 2-헥실-1-데칸올, 이소스테아릴알코올 및 올레일알코올은 4~50℃의 폭넓은 온도범위 내에 있어서 툴로부테롤을 안정적으로 용해시킬 수 있었 다.

한편, 에피네프린, 레보도파부틸에스테르, 페나세틴, 페닐알라닌 및 티라민은 본 발명의 부착제로 사용되고 있는 2-옥틸-1-도데칸올, 2-헥실-1-데칸올, 이소스테아릴알코올 및 올레일알코올에 대해서 안정적인 용해성을 나타내는 일은 없고, 4~50℃의 온도범위 중 어디에나 석출을 발생시켰다.

(점착제(A)의 제조)

도데실메타크릴레이트 2286중량부, 2-에틸헥실메타크릴레이트 14256중량부, 2-에틸헥실아크릴레이트 1656중량부, 헥산디올디메타크릴레이트 2.3중량부 및 초산에틸 8500중량부를 40ℓ 중합기에 공급하여 질소분위기하에서 80℃로 가열했다.

다음에, 라우로일퍼옥사이드 16중량부를 시클로헥산 1500중량부에 용해시켜서 이루어지는 용액을 중합기 내의 반응액 속에 24시간에 걸쳐 서서히 첨가하면서 중합시키고, 또한, 초산에틸을 반응액에 첨가해서 고형분농도가 35중량%인 점착제 용액A를 제조했다.

(점착제 용액B의 제조)

2-에틸헥실메타크릴레이트 120중량부, 에틸아크릴레이트 60중량부, 비닐피롤리돈 20중량부, 트리메티롤프로판트리메타크릴레이트 0.04중량부 및 초산에틸 200중량부를 분리 가능한 플라스크에 공급하여 질소분위기하에서 80℃로 가열했다.

다음에, 라우로일퍼옥사이드 1중량부를 시클로헥산 100중량부에 용해시켜서 이루어지는 용액을 분리 가능한 플라스크 내의 반응액 속에 32시간에 걸쳐 서서히 첨가하면서 중합시키고, 또한, 초산에틸을 반응액에 첨가해서 고형분농도가 32중 량%인 점착제 용액B를 제조했다.

(실시예1~8, 비교예1~11)

연고층 중에 있어서의 점착제, 용해제 및 약물의 중량비가 표 7에 나타낸 바와 같이 되도록 표 7에 나타낸 종류의 점착제 용액, 용해제 및 약물을 배합하고, 고형분농도가 25중량%로 되도록 초산에틸을 첨가해서 균일하게 혼합, 희석하여 연고용액을 얻었다.

이러한 후, 한 면이 실리콘 처리되어서 이루어지는 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름에 있어서의 실리콘 처리면에 상기 연고용액을 도포한 후, 60℃에서 30분간에 걸쳐 건조시켜서 초산에틸 및 시클로헥산을 제거하고, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름의 한 면에 표 7에 나타낸 두께를 갖는 연고층을 형성했다. 다음에, 이 연고층상에 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름으로 이루어지는 지지체를 적층 일체화시켜서 부착제(Ⅰ)를 얻었다.

또한, 지지체로서 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 대신에, 두께 12㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름과 단위중량 40g/㎡의 폴리에스테르 섬유 부직포를 적층 일체화시켜서 이루어지는 지지체를 사용하고, 이 지지체를 그 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름이 연고층측으로 되도록 상기 연고층상에 적층 일체화시킨 것 이외에는 부착제(Ⅰ)와 같은 요령으로 부착제(Ⅱ)를 얻었다.

얻어진 부착제의 툴로부테롤 석출성, 점착성, 피부자극성, 부착성 및 투과성을 하기에 나타낸 요령으로 측정하고, 그 결과를 표 8에 나타냈다.

(툴로부테롤 석출성)

제조된 직후의 부착제(Ⅰ)로부터 한 변이 50㎜인 평면 정사각형상의 시험편을 2장 잘라내고, 알루미늄박으로 싼 뒤에 알루미늄 포장재 내에 밀봉한 후, 25℃ 및 4℃의 항온조에 1장씩 방치했다.

그리고, 시험편을 잘라낸 직후 및 항온조 내에 방치하고나서 1개월 후 및 3개월 후의 연고층 표면을 광학현미경을 사용해서 연고층 표면에 결정이 석출되어 있는지의 여부를 관찰하고, 결정이 석출되어 있지 않을 경우를 ○, 결정이 석출되어 있었던 경우를 ×로 했다. 또한, 비교예3에 있어서는 세탄올로 보여지는 결정이 석출되어 있었다.

(점착성)

부착제(Ⅰ)로부터 세로 50㎜×가로 15㎜의 평면 직사각형상의 시험편을 잘라내고, JIS Z0237에 규정하는 점착력 시험에 준거해서 180° 박리시험을 3회 행하여, 측정된 점착력의 상가평균값을 점착성으로 했다.

(피부자극성)

부착제(Ⅱ)로부터 한 변이 2㎝인 평면 정사각형상의 시험편을 6장 잘라내고, 이들 시험편을 바리캉 및 셰이버(shaver)로 미리 처리한 토끼의 등부 피부에 24시간에 걸쳐서 부착한 후에 박리하며, 박리하고나서 30분 후, 24시간 후의 피부의 홍반상태를 눈으로 보고 관찰하여, 하기 기준에 의해 판단했다. 그리고, 각 시험편의 평가의 상가평균값을 피부자극성으로 했다. 비교예11에 대해서는, 점착물 잔재가 심했으므로 평가할 수 없었다.

0 ···홍반 없음

1 ···매우 가벼운 홍반(겨우 확인되는 정도)

2 ···명확한 홍반

3 ···중등도 내지 강한 홍반

4 ···심적색의 강한 홍반에 가벼운 가피형성

(부착성, 점착물 잔재)

상기 피부자극성 시험에 있어서, 토끼의 등부 피부에 부착 후, 24시간 경과한 시험편에 있어서, 피부표면으로부터 벗겨지는 일 없이 부착되어 있던 연고층 부분의 면적에 있어서의 연고층 전체의 면적에 대한 백분률을 부착성으로 했다.

또한, 상기 피부자극성 시험 후의 피부표면을 눈으로 봐서 관찰하고, 하기 기준에 기초해서 평가했다.

○ ···점착물 잔재가 거의 없다.

△ ···시험편의 사방 외주 가장자리부에 대응하는 부착부위에 점착물 잔재를 발생시키고 있었다.

× ···시험편의 부착부위의 전체에 점착물 잔재를 발생시키고 있었다.

×× ···시험편의 부착부위의 전체에 응집 파괴가 발생되어 있었다.

(투과성)

실시예1~8 및 비교예1~8, 10에서 제작한 부착제(Ⅰ)로부터 지름 2㎝의 평면원형상의 시험편(부착면적:3.14㎠)을 잘라내는 한편, 37℃로 유지된 Franz의 확산 셀에 헤어리스 마우스(수컷, 8주령)의 등부 적출 피부를 고정하고, 이 피부의 상단부에 시험편을 그 연고층에 의해 부착했다. 또한, pH7.2로 조정한 생리식염수를 리 셉터액으로 하고, 이 리셉터액 속에 피부의 하단부를 침지했다.

시험편을 피부에 부착하고나서 4,8,21 및 24시간 후에, 피부 하측의 리셉터액을 채취하고, 툴로부테롤 농도를 HPLC를 사용해서 측정했다. 또한, 시험편을 3장 준비하고, 각 시험편마다 4,8,21 및 24시간 후에 있어서의 툴로부테롤 농도를 상기 요령으로 측정했다. 그리고, 각 경과시간마다 툴로부테롤 농도와 리셉터액량으로부터 구해지는 툴로부테롤 투과량을 산출하고, 각 시험편마다 산출된 툴로부테롤 투과량을 경과시간마다 상가평균하여, 그 값을 누적 피부투과량으로 했다. 또, 8,21 및 24시간 후에 있어서의 툴로부테롤 투과량을 산출할 때에는, 그 이전에 리셉터액을 채취하고 있으므로, 이 리셉터액의 채취량에 대해서 보정을 가했다.

또한, 시험편을 피부에 부착하고나서 4시간 경과까지의 제1경과시간, 4시간을 초과하고나서 8시간 경과까지의 제2경과시간, 8시간을 초과하고나서 21시간 경과까지의 제3경과시간 및 21시간을 초과하고나서 24시간 경과까지의 제4경과시간의 각 경과기간마다, 각 경과시간 내에 있어서 증가한 툴로부테롤 투과량을 경과시간으로 나눔으로써 툴로부테롤의 평균 흡수속도를 산출했다. 실시예1,2,5,6에서는, 제1경과시간~제4경과시간에 있어서, 툴로부테롤의 흡수속도에 큰 변화는 보이지 않고 안정된 경피흡수성을 나타냈다.

본 발명의 부착제는 툴로부테롤 경피흡수제제로서, 상세하게는, 툴로부테롤의 경피흡수성을 장시간에 걸쳐 계속하고 또한 피부자극성이 적어서 피부에 장시간 에 걸쳐 안정적으로 부착할 수 있는 것이다.

도 1은, 본 발명의 부착제를 나타낸 수직단면도이다.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>

A 부착제 B 지지체

C 연고층

Claims

지지체의 한 면에 연고층이 형성되고, 이 연고층은 점착제 100중량부, 용해제 1~75중량부 및 툴로부테롤을 함유하고, 상기 용해제는 탄소수 8~30의 탄소쇄 중에 분기구조 또는 2중결합을 갖는 지방족 알코올을 함유함과 아울러, 상기 점착제는 알킬기의 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트를 70중량%이상 함유하고, 또한, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와 알킬기가 직쇄형상이고 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트를 함유하는 단량체를 공중합시켜서 얻어지는 공중합체인 것을 특징으로 하는 부착제.
제1항에 있어서, 연고층이 점착제 100중량부, 용해제 1~75중량부 및 툴로부테롤 0.5~75중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 부착제.
제1항에 있어서, 연고층이 점착제 100중량부, 용해제 1~75중량부 및 툴로부테롤 1~25중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 부착제.
제1항에 있어서, 연고층이 점착제 100중량부, 용해제 1~40중량부 및 툴로부테롤 1~25중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 부착제.
제1항에 있어서, 연고층이 점착제 100중량부, 용해제 2~40중량부 및 툴로부테롤 2~11중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 부착제.
제1항에 있어서, 연고층이 점착제 100중량부, 용해제 2~30중량부 및 툴로부테롤 2~11중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 부착제.
제1항에 있어서, 용해제가 탄소수 12~24의 탄소쇄 중에 2중결합을 갖는 지방족 알코올인 것을 특징으로 하는 부착제.
제1항에 있어서, 점착제가 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트를 70중량%이상 함유하는 단량체를 공중합시켜서 얻어지는 공중합체인 것을 특징으로 하는 부착제.
삭제
제1항에 있어서, 단량체 중에 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트를 70~95중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 부착제.
제1항에 있어서, 단량체 중에 알킬기가 직쇄형상이고 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트를 5~30중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 부착제.
제1항에 있어서, 단량체 중에 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 70~95중량%와, 알킬기가 직쇄형상이고 탄소수가 6~20인 알킬(메타)아크릴레이트 5~30중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 부착제.