CN1882322A - 膏药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供经过长时间仍能维持妥洛特罗的优异的经皮吸收性，并且对皮肤刺激性小，可以长时间稳定地贴附在皮肤上的膏药。本发明的膏药的特征在于，在支持体的单面上设置膏体层，该膏体层含有溶化剂1～30重量％、粘合剂40～98重量％以及妥洛特罗，上述溶化剂含有在碳原子数8～30的碳链中具有分支结构或双键的脂肪族醇，同时，上述粘合剂是使含有70重量％或70重量％以上的烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而得到的共聚物。

Description

膏药
技术领域
本发明涉及妥洛特罗经皮吸收制剂，详细地说，涉及经过长时间仍能维持妥洛特罗的经皮吸收性，并且对皮肤刺激性小，可以长时间稳定地贴附在皮肤上的膏药(貼付剤)。
背景技术
妥洛特罗作为选择性地刺激支气管平滑肌的β2受体的支气管扩张药而使用，详细地说，广泛应用于引起导气管闭塞性障碍时的呼吸困难症状的减轻和作为其发作原因的支气管喘息、急性支气管炎、慢性支气管炎等的治疗。
作为给药妥洛特罗的方法，有片剂化后通过口服给药的方法、和通过膏药通过皮肤将药物给药到生物体内的方法，可是，近年，由于可以确保对幼儿的给药量、可以避免起因于血中的药物浓度的急剧上升的副作用、和可以持续保持药效从而有效地预防发作时的呼吸困难的理由，使用后者的膏药的方法受到注目。
通常，通过膏药将药物给药到生物体内的场合，药物由于膏药的膏体层中的药物浓度和皮肤中的药物浓度的浓度梯度而转移到皮肤中，并被吸收，因此，药物越是在膏药的膏体层中以接近于饱和溶解度的浓度溶解，药物的经皮吸收性越是提高。
作为膏药，大致区分为药物的一部分作为结晶析出在膏体层表面的膏药、和药物全量以溶解状态含在膏体层中的膏药。前者的膏药，在析出到膏体层表面的药物慢慢地在膏体层中溶解时，具有可以维持膏体层中的药物在饱和溶解度下的经皮吸收性的优点，这样的膏药在专利文献1、2中提出。
可是，根据膏药的保存环境，有析出到膏体层表面的药物在膏体层中溶解后再次进行重结晶化的情况，在这样的场合，药物的结晶大小和晶型有时发生变化，存在产生对药物的经皮吸收性不均匀的问题。另外，在制造膏药后，药物向膏体层表面的析出徐徐地进行时，产生膏药对皮肤的贴附性随时间而发生变化的问题点。另外，药物在膏体层表面大量重结晶化时，还要考虑将膏药贴附在皮肤上后不久的药物的经皮吸收速度过度变高，从而不能维持一定的经皮吸收速度。
另一方面，在药物全量以溶解状态含在膏体层中的膏药的场合，产生随着膏体层中的药物被皮肤吸收，膏体层中的药物浓度降低，因此，成为药物溶解度低的膏体层、以及膏体层中的药物浓度和皮肤中的药物浓度之间的浓度梯度在短时间内变小，经过长时间就不能维持药物的经皮吸收性的问题。
因此，在专利文献3中，提出了在膏药基体材料上设置含有醇类等溶化剂、丙烯酸酯-丙烯酸共聚物等的粘合剂以及包含妥洛特罗的膏体层而形成的膏药。
可是，由于膏体层中的药物溶解度依赖于温度，即使在膏体层中以高的饱和溶解度溶解药物，伴随着季节或场所等环境变化，有时膏体层中的药物溶解度大幅降低，在膏体层中溶解的药物结晶化而析出。这样，如果药物在膏体层表面析出，则不能得到当初预计的药物的经皮吸收性，存在有时对治疗效果带来不良影响的问题点。
另外，如果膏体层中的溶化剂(resolvent)的浓度过高，将产生在将膏药从皮肤表面剥离时产生残糊，或者相反，膏药变得容易从皮肤表面剥离的问题，同时，药物的初期经皮吸收速度变得过高，产生不能稳定地维持希望的经皮吸收速度的问题。
专利文献1：专利第3260765号公报
专利文献2：专利第2753800号公报
专利文献3：特开昭63-10716号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明提供经过长时间仍能维持妥洛特罗的优异的经皮吸收性，并且对皮肤刺激性小，可以长时间稳定地贴附在皮肤上的膏药。
解决课题的措施
本发明的膏药A的特征在于，在支持体B的单面上成为一体地设置膏体层C，该膏体层C含有粘合剂100重量份、溶化剂1～75重量份以及妥洛特罗，上述溶化剂含有在碳原子数8～30的碳链中具有分支结构或双键的脂肪族醇，同时，上述粘合剂是使含有70重量％或70重量％以上烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而得到的共聚物。
构成上述膏体层C的粘合剂，包含使含有70重量％或70重量％以上烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而得到的共聚物。作为这样的烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而得到的共聚物，没有特别限定，可以举出，例如，丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯、丙烯酸十八烷酯、甲基丙烯酸十八烷酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯等。
另外，作为上述粘合剂，在与溶化剂成为一体、并可以对膏体层赋予优异的妥洛特罗放出性以及粘附性方面看，优选使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基为直链状并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而得到的共聚物。另外，在本发明中，(甲基)丙烯酸是指甲基丙烯酸和丙烯酸的意思。
在含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基为直链状并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体中的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的含量如果少，有时粘合剂的粘合力降低，另一方面，如果多，粘合剂的弹性和凝聚力降低，从皮肤上剥离膏药时，有时产生残糊，因此，优选70～95重量％，更加优选70.5～95重量％。
同样的理由，在含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基为直链状并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体中的烷基为直链状并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的含量，优选5～30重量％，更加优选5～29.5重量％。
另外，用于得到构成上述粘合剂的共聚物的单体中，在不损害妥洛特罗放出性和稳定性的范围内，还可以含有丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯等烷基的碳原子数为5或5以下的(甲基)丙烯酸烷基酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯、丙烯酸羟乙酯等单体。
另外，为了防止从皮肤上剥离膏药A时的残糊现象，在用于得到构成粘合剂的共聚物的单体中含有多官能性单体，也可以使共聚物交联。作为这样的多官能性单体，没有特别限定，可以举出，例如，使(甲基)丙烯酸和六亚甲基二醇等多亚甲基二醇等多亚烷基二醇、甘油、季戊四醇等反应而得到的二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸酯等，优选二(甲基)丙烯酸己二醇酯。
另外，在用于得到构成粘合剂的共聚物的单体中的多官能性单体的含量如果少，有时不能表现出含有多官能性单体的效果，另一方面，如果多，粘合剂容易发生凝胶化，所以，优选0.005～0.5重量％。
具体地，在用于得到构成粘合剂的共聚物的单体中含有多官能性单体时，作为粘合剂，优选使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基为直链状并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和多官能性单体的单体共聚而得到的共聚物。
另外，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基为直链状并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和多官能性单体的单体中的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的含量如果少，有时粘合剂的粘合力降低，另一方面，如果多，粘合剂的弹性和凝聚力降低，从皮肤上剥离膏药时，有时产生残糊，因此，优选70～94.5重量％。
另外，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基为直链状并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和多官能性单体的单体中的烷基为直链状并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的含量如果少，粘合剂的弹性和凝聚力降低，从皮肤上剥离膏药时，有时产生残糊，另一方面，如果多，粘合剂的粘合力降低，因此，优选5～29.5重量％。
另外，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基为直链状并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和多官能性单体的单体中的多官能性单体的含量如果少，有时不能表现出含有多官能性单体的效果，另一方面，如果多，粘合剂容易发生凝胶化，所以，优选0.005～0.5重量％。
另外，在不对妥洛特罗的稳定性带来不良影响的范围内，还可以在粘合剂中添加交联剂。通过该交联剂的添加，可以提高粘合剂的凝聚力，从而可以得到残糊少的粘贴性优异的膏药。作为这样的交联剂，可以举出环氧化合物、多异氰酸酯化合物、金属螯合化合物、金属烷氧化物等。
接着，说明上述粘合剂的制造方法。该粘合剂可以通过常用的制造方法来制造，例如，可以通过溶液聚合法来制造。具体地，将规定量的烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯和聚合引发剂、视需要添加的多官能性单体以及其他的单体和交联剂与聚合用溶剂一起供给到具有搅拌装置和气化溶剂的冷却回流装置的反应器中，在例如约80℃的温度下加热8～40小时，使上述(甲基)丙烯酸烷基酯进行自由基聚合反应。另外，(甲基)丙烯酸烷基酯、聚合用溶剂和聚合引发剂也可以一次供给到反应器中，或者还可以分割成规定量多次供给。作为聚合用溶剂，可以使用在聚合中常用的溶剂，例如，可以举出乙酸乙酯等。而且，聚合氛围气体优选氮气氛围气体。
做为上述聚合引发剂，只要是以前使用的物质，则没有特别限定，可以举出，例如，2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)、1，1’-偶氮双(环己烷-1-腈)、2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)等偶氮双类聚合引发剂；过氧化苯甲酰(BPO)、过氧化月桂酰(LPO)、二叔丁基过氧化物等过氧化物类聚合引发剂等。
构成上述膏体层C的溶化剂的脂肪族醇，只要是在碳原子数8～30的碳链中具有分支结构或双键的脂肪族醇，则没有特别限定，可以举出，例如，乙基己醇、己基癸醇、辛基十二烷醇、异硬脂醇等具有分支结构的脂肪族醇、油醇、亚油基醇、反油醇等具有双键的脂肪族醇等，优选在碳原子数8～30的碳链中具有分支结构或双键的伯脂肪族醇，更加优选在碳原子数8～30的碳链中具有分支结构的伯脂肪族醇，特别优选2-辛基-1-十二烷醇。另外，脂肪族醇既可以单独使用，也可以二种或二种以上同时使用。
如果脂肪族醇中的碳链的碳原子数少，不仅脂肪族醇的挥发性变高，而且与构成粘合剂的共聚物的相溶性变低，另一方面，如果多，妥洛特罗的溶解性降低，不能使妥洛特罗在膏体层中以必要的浓度溶解，因此，限定为8～30，优选12～24。
而且，在碳原子数8～30的碳链中具有分支结构或双键的脂肪族醇在膏体层C中的含量如果少，妥洛特罗向膏体层中的溶解性降低，另一方面，如果多，在从皮肤表面剥离膏药时，不仅发生产生残糊、或相反膏药容易从皮肤表面剥离等问题点，而且，药物的初期经皮吸收速度过于变高，不能稳定地维持希望的经皮吸收速度，因此，相对于粘合剂100重量份，限定为1～75重量份，优选1～40重量份，更加优选2～40重量份，特别优选2～30重量份。
另外，在膏体层C中的妥洛特罗的含量，只要是能够得到表达药效所必要的经皮吸收速度并且不损害膏体层的粘附性，则没有特别限定。具体地，在膏体层中的妥洛特罗的含量如果少，则不能维持妥洛特罗的经皮吸收速度为希望的速度，有时不能得到希望的妥洛特罗的血中浓度，另一方面，如果多，由于妥洛特罗具有对于粘合剂的塑化作用，膏体层的粘合力变强，在从皮肤表面剥离膏药时，容易产生皮肤刺激性，或者，妥洛特罗的利用率降低而没有效率，不为优选，因此，相对于粘合剂100重量份优选0.5～75重量份，更加优选1～25重量份，特别优选2～11重量份。
另外，视需要，还可以在上述膏体层C中也可以添加增塑剂、经皮吸收促进剂、稳定剂、填充剂等。上述增塑剂是为了调节膏体层的粘附性而添加的，是提高膏体层中的妥洛特罗的扩散速度，发挥提高妥洛特罗对皮肤的吸收量的效果的物质。作为这样的增塑剂，可以举出，例如，液体石蜡等烃；十四烷酸异丙酯、甘油一月桂酸酯、癸二酸二乙酯等脂肪酸和一元或多元醇的酯；含水羊毛脂、橄榄油等来自天然物的油脂等。
如果上述增塑剂在膏体层C中的含量少，有时不能表现出将增塑剂添加到膏体层中的效果，如果多，有时妥洛特罗对膏体层的溶解性降低，或膏药的粘附性降低，因此，优选1～15重量％。
另外，上述经皮吸收促进剂是为了作用于皮肤并且提高妥洛特罗的皮肤透过性而添加的，可以举出具有缓和角质层结构的作用的物质，或提高角质层的水和的物质等。作为这样的经皮吸收促进剂，可以举出聚山梨酸酯、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酰替肌氨酸、聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯烷基胺等表面活性剂或聚乙二醇、甘油等多元醇等。
而且，如果上述经皮吸收促进剂在膏体层C中的含量少，有时不能表现出将经皮吸收促进剂添加到膏体层中的效果，另一方面，如果多，有时对妥洛特罗的溶解性或稳定性带来不良影响，因此，优选0.1～10重量％。
另外，上述稳定化剂可以用于抑制妥洛特罗或其他成分的氧化·分解，防止膏药随时间推移而发生变化。作为这样的稳定化剂，例如，除了丁基羟基甲苯、山梨酸等抗氧剂以外，还可以举出环糊精、乙二胺四乙酸等。
而且，如果上述稳定化剂在膏体层C中的含量少，有时不能表现出将稳定化剂添加到膏体层中的效果，如果多，有时对膏药的粘附性或皮肤刺激性带来不良影响，因此，优选0.05～10重量％。
另外，上述填充剂是为了调节膏体层C的粘附性、调节妥洛特罗的放出性而添加的。作为这样的填充剂，可以举出，例如，碳酸钙、氧化钛、乳糖、结晶纤维素、二氧化硅等。
而且，如果上述填充剂在膏体层C中的含量少，有时不能表现出将填充剂添加到膏体层中的效果，另一方面，如果多，有时却使膏药的粘附性降低，或者对妥洛特罗的经皮吸收性或稳定性带来不良影响，因此，优选1～30重量％。
接着，作为将上述膏体层C设置为一体的支持体B，可以使用虽然柔软，但能够赋予膏药自支持性并且起到防止膏体层中的妥洛特罗的损失的作用的物质。作为这样的支持体B的原料，可以举出，例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙等聚酯、醋酸纤维素、乙基纤维素、人造丝、塑性醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、塑性聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、聚偏氯乙烯、铝、聚乙烯醇、SIS共聚物、SEBS共聚物、棉花等，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯。
而且，作为支持体B的形态，没有特别限定，可以举出，例如，膜或者发泡体片，另外，还有不织布、织造布、编织布等布，可以使用单层或使多个原料叠层一体化。特别是，从柔软性和防止药物损失方面看，优选使乙烯-醋酸乙烯共聚物等柔软的树脂膜或不织布等与聚对苯二甲酸乙二醇酯膜一体化而形成的层压膜。另外，作为使多种原料叠层一体化的方法，没有特别限定，可以举出通过粘合剂的方法、通过热熔合的方法、通过胶粘剂的方法等。
如果在层压膜中的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的厚度薄，在与不织布或其他的树脂膜叠层一体化时不能均一地粘接，有时在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上产生针孔，或者在与不织布或树脂膜之间产生层间剥离，另一方面，如果厚，支持体过于变硬，膏药不能沿着皮肤顺利地迎合，容易产生不适感，因此，优选5～200μm。
另外，如果层压膜中的不织布的单位面积重量小，有时支持体的硬度变得不充分，膏药的操作性降低，另一方面，如果大，支持体过于变硬，膏药不能沿着皮肤顺利地迎合，容易产生不适感，因此，优选10～300g/m2。
另外，对于使膏体层C叠层一体化的支持体B的表面，为了使支持体B和膏体层C的一体性提高，可以实施电晕处理等离子放电处理或涂布增粘涂层剂。
此外，在膏药A的膏体层C的表面，为了在直到使用的期间保护膏体层C，还可以叠层可以剥离的剥离纸。作为这样的剥离纸，没有特别限定，例如，可以举出将膜的一面进行硅处理而得到的剥离纸。作为这样的膜，可以举出，例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯膜等聚酯膜、聚氯乙烯膜、聚偏氯乙烯膜等聚氯乙烯类膜、聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃类膜、上等纸、透明玻璃纸等纸、该纸与聚烯烃类膜的层压膜、在纸上含浸了聚乙烯醇的纸、在这些膜的表面一体地设置了铝箔或铝蒸镀层的膜等。另外，剥离纸的厚度通常优选1mm或1mm以下，更加优选30～200μm。
接着，对膏药A的制造方法进行说明。作为该膏药A的制造方法，没有特别限定，例如，可以举出将以上述要领制造的溶化剂、粘合剂以及妥洛特罗完全溶解在醋酸乙酯、己烷、甲苯等有机溶剂中而得到的溶液涂布在支持体的一面上，使之干燥而除去溶剂，并将膏体层叠层一体化在支持体的一面上而制造膏药的方法、将溶化剂、粘合剂以及妥洛特罗完全溶解在上述有机溶剂中而得到的溶液涂布在剥离纸的一面上，使之干燥而除去溶剂，形成膏体层后，通过在该膏体层上将支持体叠层一体化而制造膏药的方法。
此时，膏药A的膏体层C优选调整为10～500μm。这是由于，如果薄，有时膏药的粘合性降低，另一方面，如果厚，膏药的粘合力过强，在从皮肤上剥下时，有时会感到疼痛。
发明的效果
本发明的膏药组合了特定的溶化剂和粘合剂，在以前不能溶解的浓度和广泛的温度区域中，可以稳定地使妥洛特罗溶解在膏体层中，因此，可以以期望的经皮吸收速度有效地使妥洛特罗吸收到皮肤中。
另外，本发明的膏药所使用的溶化剂，不仅使妥洛特罗良好地溶解在膏体层中，而且其自身还可以发挥作为将妥洛特罗运送到皮肤内的载体的作用，并可将粘合剂塑化，因此，能发挥提高妥洛特罗在粘合剂中的扩散速度，同时促进妥洛特罗向皮肤中的吸收速度的作用。
因此，若采用本发明的膏药，即使是在膏体层中的妥洛特罗浓度比较低的场合、或者伴随着使用膏体层中的妥洛特罗的浓度随着时间而降低的场合，经过长时间也能够维持妥洛特罗的经皮吸收速度为合适的状态，虽然是溶解体系，也可发挥高的利用率，其结果，没有必要使妥洛特罗在膏体层中以高浓度含有，因此，可以防止由于妥洛特罗引起的粘合剂的塑化，并防止膏体层的粘合力变强到必要以上，其结果，没有皮肤刺激性增大的顾虑。
另外，按照本发明的膏药中的溶化剂和粘合剂的组合，膏体层对于皮肤发挥优异的粘附性，另一方面，不会对皮肤带来刺激，并可以从皮肤上剥离，而且，也可以将膏药再次、重贴在皮肤上，本发明的膏药，可以确实地贴附在希望的部位，并且也可以顺利地进行使用后的从皮肤的剥离。
附图说明
[图1]是示出本发明的膏药的垂直剖面图。
符号说明
A膏药
B支持体
C膏体层
具体实施方式
(妥洛特罗对溶化剂的溶解性)
将妥洛特罗50重量份或150重量份添加到2-辛基-1-十二烷醇(CognisJapan Ltd.制造，商品名“EUTANOL G”)、2-己基-1-癸醇(Cognis Japan Ltd.制造，商品名“EUTANOL G16N”)、异硬脂醇(Kokyu Alcohol Kogyo Co.，Ltd.制造，商品名“异硬脂醇EX”)、油醇(Kokyu Alcohol Kogyo Co.，Ltd.制造，商品名“油醇VP”)、鲸蜡醇(十六烷醇)(日本油脂公司制造，商品名“NAA-44”)、肉豆蔻酸异丙酯(Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造，商品名“IPM-100”)、油酸癸酯(Cognis Japan Ltd.制造，商品名“CETIOL V”)、中链脂肪酸三甘油酯(日本油脂公司制造，商品名“PANACET 800”)、聚乙二醇(丸石制药公司制造，商品名“日本药典MACROGOL 400”)、  丙二醇(丸石制药公司制造，商品名“日本药典丙二醇”)以及液体石蜡(山桂产业公司制造，商品名“液体石蜡350号”)中，并使总量为1000重量份，制作妥洛特罗溶液。将该妥洛特罗溶液在50℃下保温120分钟后，在20℃下保温24小时，再于4℃下保温24小时。
而且，在各温度条件下每次保温结束后，都用目视观察妥洛特罗溶液中是否析出妥洛特罗的结晶，将析出结晶的情况作为×，没有析出结晶的情况作为○，其结果示于表1中。另外，在将妥洛特罗添加到鲸蜡醇中时，在50℃下保温时，妥洛特罗完全溶解在鲸蜡醇中，但在20℃和4℃下保温时，由于鲸蜡醇固化，不能确认妥洛特罗结晶有无析出。
(对于肾上腺素、左旋多巴丁基酯、非那西汀以及苯丙氨酸的溶化剂的溶解性)
将肾上腺素(和光纯药公司制造)、左旋多巴丁基酯、非那西汀(和光纯药公司制造)以及苯丙氨酸(和光纯药公司制造)50重量份或150重量份分别添加到上述的2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、异硬脂醇、油醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇和丙二醇中，并使总量为1000重量份，制作药物溶液。用与对上述妥洛特罗的溶化剂的溶解性的同样的要领测定该药物溶液的溶解性，将其结果示于表2～5中。
另外，左旋多巴丁基酯用“J.Am.Chem.Soc.，75，5556～5560(1953)”中记载的方法来制作。具体地，使左旋多巴(三共化成工业公司制造)20.7g悬浮在360毫升无水1-丁醇(和光纯药公司制造)中，在冰冷却下使之饱和，搅拌1小时后，在回流下加温。
接着，从上述反应溶液中减压除去残存的无水1-丁醇，并使得到的残留物溶解在900毫升精制水中制作水溶液，在该水溶液中加入氨水使之碱性化，静置，使左旋多巴丁基酯的结晶析出。过滤该结晶并用己烷和醋酸乙酯洗净后，用醋酸乙酯使左旋多巴丁基酯重结晶。得到的左旋多巴丁基酯的结构用NMR进行确认。
(对于酪胺的溶化剂的溶解性)
将酪胺(东京化成工业公司制造)50重量份或150重量份分别添加到上述的2-辛基-1-十二烷醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇和丙二醇中，并使总量为1000重量份，制作酪胺溶液。用与对上述妥洛特罗的溶化剂的溶解性的同样的要领测定该酪胺溶液的溶解性，将其结果示于表6中。
从上述各药物对溶化剂的溶解性的结果可知，2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、异硬脂醇以及油醇在4～50℃的宽的温度范围内能够使妥洛特罗稳定地溶解。
另一方面，肾上腺素、左旋多巴丁基酯、非那西汀、苯丙氨酸以及酪胺对于本发明的膏药使用的2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、异硬脂醇以及油醇不显示稳定的溶解性，在4～50℃的温度范围内的任意温度下都产生析出。
(粘合剂A的制作)
将2286重量份甲基丙烯酸月桂酯、14256重量份甲基丙烯酸2-乙基己酯、1656重量份丙烯酸2-乙基己酯、2.3重量份二甲基丙烯酸己二醇酯以及8500重量份醋酸乙酯供给到40升的聚合机中，在氮气氛围下，在80℃下进行加热。
接着，将16重量份过氧化月桂酰溶解在1500重量份的环己烷中而形成的溶液经过24小时徐徐地添加到聚合机内的反应液中，同时使之进行聚合，另外，将醋酸乙酯加入到反应液中，制作固体成分浓度为35重量％的粘合剂溶液A。
(粘合剂溶液B的制作)
将120重量份甲基丙烯酸2-乙基己酯、60重量份丙烯酸乙酯、20重量份乙烯基吡咯烷酮、0.04重量份三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和200重量份醋酸乙酯供给到可分离型烧瓶中，在氮气氛围下，在80℃下进行加热。
接着，将1重量份过氧化月桂酰溶解在100重量份的环己烷中而形成的溶液经过32小时徐徐地添加到可分离型烧瓶内的反应液中，同时使之进行聚合，另外，将醋酸乙酯加入到反应液中，制作固体成分浓度为32重量％的粘合剂溶液B。
(实施例1～8，比较例1～11)
使膏体层中的粘合剂、溶化剂以及药物的重量比如表7所示地配合表7所示种类的粘合剂溶液、溶化剂和药物，并加入醋酸乙酯以使固体成分浓度为25重量％，均匀地混合、稀释，得到膏体溶液。
然后，在一面进行硅处理而形成的厚度为38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的硅处理面上涂布上述膏体溶液后，在60℃下干燥30分钟，除去醋酸乙酯和环己烷，在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的一面上形成具有表7所示厚度的膏体层。接着，在该膏体层上使包含厚度为38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的支持体进行叠层一体化，得到膏药(I)。
另外，使用将厚度为12μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜和单位面积重量40g/m2的聚酯纤维不织布叠层一体化而得到的支持体来代替聚对苯二甲酸乙二醇酯膜作为支持体，除了在上述膏体层上使该支持体叠层一体化以使该聚对苯二甲酸乙二醇酯膜为膏体层一侧以外，用与膏药(I)同样的要领得到膏药(II)。
得到的膏药的妥洛特罗析出性、粘合性、皮肤刺激性、粘附性以及透过性按下述所示要领进行测定，其结果示于表8。
(妥洛特罗析出性)
由制造后不久的膏药(I)切出2张一边50mm的平面正方形的试验片，用铝箔包上，并密封到铝包装材料内之后，在25℃和4℃的恒温槽中一张一张地放置。
然后，使用光学显微镜观察切出试验片后不久以及在放置到恒温槽内一个月后和三个月后的膏体层表面是否析出结晶，将没有析出结晶的情况作为○，析出了结晶的情况作为×。另外，在比较例3中，析出了被看作是鲸蜡醇的结晶。
(粘合性)
由膏药(I)切出纵50mm×横15mm的平面长方形的试验片，基于JISZ0237规定的粘合力试验进行3次180°剥离试验，将测定的粘合力的相加平均值作为粘合性。
(皮肤刺激性)
由膏药(II)切出6张一边2cm的平面正方形的试验片，将这些试验片贴附在用理发推子和剃须刀预先处理的兔子的背部皮肤上24小时后剥离，用目视观察从剥离30分钟后、24小时后的皮肤的红斑状态，按照下述基准进行判断。而且，将各试验片的评价的相加平均值作为皮肤刺激性。对于比较例11，由于残糊剧烈，不能进行评价。
0…没有红斑
1…非常轻度的红斑(终于能够确认的程度)
2…明显的红斑
3…中等程度到强的红斑
4…在深红色的强的红斑上形成痂皮
(粘附性、残糊)
在上述皮肤刺激性试验中，贴附在兔子背部皮肤后，在经过24小时的试验片中，将不会从皮肤表面剥离而粘附的膏体层部分的面积相对于膏体层全部面积的百分率作为贴附性。
另外，目视观察上述皮肤刺激性试验后的皮肤表面，基于下述基准进行评价。
○…几乎没有残糊
△…在对应于试验片的四方外周边缘部分的贴附部位产生残糊
×…在试验片的贴附部位的全体产生残糊
××…在试验片的贴附部位的全体产生凝聚破坏
(透过性)
由实施例1～8以及比较例1～8、10制作的膏药(I)切出直径2cm的平面圆形的试验片(贴附面积3.14cm2)，另一方面，将无毛小鼠(雄，8周龄)的背部摘出皮肤固定在保持在37℃的Franz扩散池(cell)中，通过该膏体层将试验片贴附在该皮肤的上端部。另外，以调整为pH7.2的生理盐水作为受体液，并将皮肤的下端部浸渍在该受体液中。
从将试验片贴附在皮肤上4、8、21以及24小时后，采集皮肤下侧的受体液，使用HPLC测定妥洛特罗浓度。另外，准备3张试验片，以上述要领测定各试验片4、8、21以及24小时后的妥洛特罗浓度。而且，在各个经过时间，算出由妥洛特罗浓度和受体液量求得的妥洛特罗透过量，将各试验片算出的妥洛特罗透过量进行各经过时间的相加平均，并将其值作为累积皮肤透过量。另外，当计算8、21以及24小时后的妥洛特罗透过量时，由于在其以前采取了受体液，因此，对该受体液的采取量加以补正。
另外，在从将试验片贴附在皮肤上到经过4小时的第一经过时间、从超过4小时开始到经过8小时的第二经过时间、从超过8小时开始到经过21小时的第三经过时间以及从超过21小时开始到经过24小时的第四经过时间的各经过期间，在各经过时间内，通过用各经过时间除增加的妥洛特罗透过量，计算出妥洛特罗的平均吸收速度。在实施例1、2、5、6中，在第一经过时间～第四经过时间，没有发现妥洛特罗的吸收速度发生大的变化，显示了稳定的经皮吸收性。
[表1]
妥洛特罗对于溶化剂的溶解性
    溶化剂     50℃     20℃     4℃
   50重量份   150重量份   50重量份   150重量份   50重量份   150重量份
    2-辛基-1-十二烷醇     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    2-己基-1-癸醇     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    异硬脂醇     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    油醇     ○     ○     ○     ○     ○     ○
    鲸蜡醇     ○     ○    -     -     -     -
    肉豆蔻酸异丙酯     ○     ○     ○     ×     ○     ×
    油酸癸酯     ○     ×     ○     ×     ○     ×
    中链脂肪酸三甘油酯     ○     ×     ○     ×     ○     ×
    聚乙二醇     ○     ×     ○     ×     ○     ×
    丙二醇     ○     ○     ○     ×     ○     ×
    液体石蜡     ×     ×     ×     ×     ×     ×
[表2]
肾上腺素对于溶化剂的溶解性
    溶化剂     50℃     20℃     4℃
  50重量份   150重量份   50重量份   150重量份    50重量份   150重量份
    2-辛基-1-十二烷醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    2-己基-1-癸醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    异硬脂醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    油醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    肉豆蔻酸异丙酯     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    聚乙二醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    丙二醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
[表3]
左旋多巴丁基酯对于溶化剂的溶解性
    溶化剂     50℃     20℃     4℃
  50重量份   150重量份   50重量份   150重量份    50重量份   150重量份
    2-辛基-1-十二烷醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    2-己基-1-癸醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    异硬脂醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    油醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    肉豆蔻酸异丙酯     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    聚乙二醇     ○     ×     ○     ×     ○     ×
    丙二醇     ○     ○     ○     ×     ○     ×
[表4]
非那西汀对于溶化剂的溶解性
    溶化剂     50℃     20℃     4℃
   50重量份   150重量份   50重量份   150重量份   50重量份   150重量份
    2-辛基-1-十二烷醇      ×     ×     ×     ×     ×     ×
    2-己基-1-癸醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    异硬脂醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    油醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    肉豆蔻酸异丙酯     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    聚乙二醇     ○     ×     ×     ×     ×     ×
    丙二醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
[表5]
苯丙氨酸对于溶化剂的溶解性
    溶化剂     50℃     20℃     4℃
  50重量份   150重量份   50重量份    150重量份   50重量份   150重量份
    2-辛基-1-十二烷醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    2-己基-1-癸醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    异硬脂醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    油醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    肉豆蔻酸异丙酯     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    聚乙二醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    丙二醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
[表6]
酪胺对于溶化剂的溶解性
    溶化剂     50℃     20℃     4℃
  50重量份   150重量份   50重量份   150重量份   50重量份   150重量份
    2-辛基-1-十二烷醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    肉豆蔻酸异丙酯     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    聚乙二醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
    丙二醇     ×     ×     ×     ×     ×     ×
表7
    粘合剂     溶化剂     药物(重量％) 膏体层厚度(μm)
种类 配合量(重量份) 种类   配合量(重量份)    种类  配合量(重量份)
实施例1   A     100     2-辛基-1-十二烷醇     11.5   妥洛特罗     3.4     80
实施例2   A     100     油醇     5.4   妥洛特罗     3.3     80
实施例3   A     100     2-己基-1-癸醇     5.4   妥洛特罗     3.3     80
实施例4   A     100     2-辛基-1-十二烷醇     18.5   妥洛特罗     4.9     120
实施例5   A     100     2-辛基-1-十二烷醇     33.3   妥洛特罗     5.6     120
实施例6   A     100     油醇     11.6   妥洛特罗     4.7     120
实施例7   A     100     油醇     27   妥洛特罗     8.1     120
实施例8   A     100     2-辛基-1-十二烷醇     11.5   妥洛特罗     16.7     80
比较例1   A     100     -     -   妥洛特罗     3.1     80
比较例2   A     100     鲸蜡醇     2.6   妥洛特罗     3.2     80
比较例3   A     100     鲸蜡醇     5.4   妥洛特罗     3.3     80
比较例4   A     100     油酸癸酯     5.4   妥洛特罗     3.3     80
比较例5   A     100     肉豆寇酸异丙酯     5.4   妥洛特罗     3.3     80
比较例6   A     100     肉豆寇酸异丙酯     18.3   妥洛特罗     3.7     80
比较例7   B     100     -     -   妥洛特罗     3.1     80
比较例8   B     100     2-辛基-1-十二烷醇     11.5   妥洛特罗     3.4     80
比较例9   A     100     2-辛基-1-十二烷醇     11.5   左旋多巴     3.4     80
比较例10   A     100     -     -   妥洛特罗     13.6     80
比较例11   A     100     2-辛基-1-十二烷醇     76.4   妥洛特罗     5.5     80
表8
    妥洛特罗析出性 粘合性(N/15mm) 皮肤刺激性 贴附性(％)   残糊                                                      透过性
刚制造后 一个月后 三个月后 30分 24小时     累积皮肤透过量(mg/cm2)     平均吸收速度(mg/cm2/hr)
25℃ 4℃ 25℃  4℃  4小时后   8小时后 21小时后 24小时后 第一经过时间 第二经过时间 第三经过时间 第四经过时间
实施例1     ○  ○  ○  ○  ○     2.00     1.0     0.5     100   ○   0.040   0.102   0.203   0.208     0.010     0.016     0.008     0.002
实施例2     ○  ○  ○  ○  ○     3.62     1.2     0.7     100   ○   0.039   0.097   0.204   0.214     0.010     0.015     0.008     0.003
实施例3     ○  ○  ○  ○  ○     4.31     1.0     0.5     100   ○   0.031   0.083   0.189   0.202     0.008     0.013     0.008     0.004
实施例4     ○  ○  ○  ○  ○     0.84     1.2     0.8     100   ○   0.052   0.125   0.336   0.373     0.013     0.018     0.016     0.012
实施例5     ○  ○  ○  ○  ○     0.60     1.3     1.0     100   △   0.063   0.159   0.387   0.395     0.016     0.024     0.018     0.003
实施例6     ○  ○  ○  ○  ○     1.76     1.3     1.0     100   ○   0.075   0.177   0.382   0.401     0.019     0.025     0.016     0.006
实施例7     ○  ○  ○  ○  ○     0.37     -     -     -   -   0.109   0.245   0.561   0.613     0.027     0.034     0.024     0.017
实施例8     ○  ○  ×  ×  ×     2.66     -     -     -   -   0.129   0.279   0.694   0.767     0.032     0.038     0.032     0.024
比较例1     ○  ○  ○  ○  ×     3.07     0.8     0.5     95   ○   0.029   0.071   0.163   0.181     0.007     0.011     0.007     0.006
比较例2     ○  ○  ×  ○  ×     5.88     1.0     0.5     90   ○   0.036   0.096   0.183   0.194     0.009     0.015     0.007     0.004
比较例3     ○  ×  ×  ×  ×     4.42     1.2     0.5     80   ○   0.044   0.104   0.199   0.201     0.011     0.015     0.007     0.001
比较例4     ○  ○  ×   ○  ×     4.17     1.3     0.8     100   ○   0.036   0.091   0.201   0.213     0.009     0.014     0.008     0.004
比较例5     ○  ○  ×   ○  ×     4.43     1.3     1.0     100   ○   0.060   0.130   0.200   0.210     0.015     0.018     0.005     0.003
比较例6     ○  ○  ○   ○  ○     0.76     1.8     1.2     100   △   0.090   0.160   0.208   0.210     0.023     0.018     0.004     0.001
比较例7     ○  ○  ○   ○  ×     6.50     1.3     0.8     100   ○   0.021   0.054   0.130   0.145     0.005     0.008     0.006     0.005
比较例8     ○  ○  ○   ○  ○     5.04     1.7     1.2     100   ×   0.038   0.083   0.177   0.198     0.010     0.011     0.007     0.007
比较例9     ×  ×  ×   ×  ×     -     -     -     -   -   -   -   -   -     -     -     -     -
比较例10     ○  ×  ×   ×  ×     7.75     1.5     0.7     100   ○   0.066   0.174   0.446   0.495     0.017     0.027     0.021     0.016
比较例11     ○  ○  ○  ○  ○     0.51      -     -     100   ××   -   -   -   -    -     -     -    -
工业实用性
本发明的膏药是妥洛特罗经皮吸收制剂，详细地说，是经过长时间仍能维持妥洛特罗的优异的经皮吸收性，并且对皮肤刺激性小，可以长时间稳定地贴附的膏药。

Claims (15)

1.一种膏药，其特征在于，在支持体的单面上设置膏体层，该膏体层含有粘合剂100重量份、溶化剂1～75重量份以及妥洛特罗，上述溶化剂含有在碳原子数8～30的碳链中具有分支结构或双键的脂肪族醇，同时，上述粘合剂是使含有70重量％或70重量％以上烷基的碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而得到的共聚物。
2.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，膏体层含有粘合剂100重量份、溶化剂1～75重量份以及妥洛特罗0.5～75重量份。
3.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，膏体层含有粘合剂100重量份、溶化剂1～75重量份以及妥洛特罗1～25重量份。
4.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，膏体层含有粘合剂100重量份、溶化剂1～40重量份以及妥洛特罗1～25重量份。
5.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，膏体层含有粘合剂100重量份、溶化剂2～40重量份以及妥洛特罗2～11重量份。
6.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，膏体层含有粘合剂100重量份、溶化剂2～30重量份以及妥洛特罗2～11重量份。
7.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，溶化剂是在碳原子数8～30的碳链中具有分支结构的脂肪族醇。
8.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，溶化剂是在碳原子数12～24的碳链中具有分支结构的脂肪族醇。
9.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，溶化剂是在碳原子数12～24的碳链中具有双键的脂肪族醇。
10.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，溶化剂是辛基十二烷醇。
11.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，粘合剂是使含有70重量％或70重量％以上的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的单体共聚而得到的共聚物。
12.按照权利要求1所述的膏药，其特征在于，粘合剂是使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基为直链并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的单体共聚而得到的共聚物。
13.按照权利要求12所述的膏药，其特征在于，在单体中含有70～95重量％的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。
14.按照权利要求12所述的膏药，其特征在于，在单体中含有5～30重量％的烷基为直链并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯。
15.按照权利要求12所述的膏药，其特征在于，在单体中含有70～95重量％的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和5～30重量％的烷基为直链并且碳原子数为6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯。
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