JPS60323B2 - うつ血性心不全治療用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は式 の既知交感神経興奮アミンであるピルブテロールおよび
その医薬として適当な酸付加塩のうっ血性心不全治療用
途に関する。

うっ血性心不全は、その発病原因のいかんを問わず、心
臓の左○室およびノまたは右心室の心筋組織が膨滴し血
液を全身および／または肺への循環へと噴出させる効率
が低下し、その結果静脈血圧が上昇し、心臓血液樽出量
が低下し、末梢部および肺の浮腫を生じる。

これを放置すると、うっ血性心不全を有する患者の健康
は致命的に悪化する。うっ血性心不全の治療に有用な数
種の薬があるが、もっとも広く使用されるのはジギタリ
スである。

ジギタリスはこの病気の治療に中程度有効であるが、効
き目が表われるのに時間がかかり、極量と最小蓑量との
差が小さいために使用が制限される。今やうっ血性０不
全に悩む患者を治療するために下記化合物またはその医
薬として適当な酸付加塩を経口、非経口または吸入によ
って投与することが見出された。

特に好ましい酸付加塩は二塩酸塩およびモノアセテート
一酢酸塩である。

この発明の化合物はうっ血性′○不全の軽’決につれて
重要な血液動力学的パラメーターに大きな改善をもたら
す。上述のように、この発明の化合物は、当分野におい
て公知である。

式（１）の２ーヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ山２
一（１ーヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノエチル）ピ
リジンおよびその医薬として適当な酸付加塩は米国特許
第３７００６８１号に特許請求されている。

式（１）の遊離塩基は当分野において一般名“ピルブテ
ローノｒとして知られている。この発明の特に好ましい
化合物はピルブテロール二塩酸塩として知られる式（１
）の化合物の二塩酸塩であって、これは経口投与または
吸入療法によってぜん息を治療するのに有用な気管支拡
張剤として知られている。たとえば下記文献を参照。Ｐ
ａｔｅｒｓｏｎｅｔａｌ．、ＢｍＪ，Ｃｌｈ，Ｐｈａ皿
ａｃｏｌ，、４、３７６（１９７７）：Ｗｉｌｌｅｙ
ｅｔ ａｌ．、ｉｂｉｄ．、３、５９５（１９７６）：
Ｂｒａｎｄｏｎ、Ａｈ雌ＩＳ ｏｆＡＩｌｅｒｑｙ，３
９・１１７（１９７７）およびＳｔｅｅｎ ｅｔ ａｌ
．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ：Ｃ肺にａＩＰｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｑｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｒ
ｅｓｐｈａ■ｒｙＳ＄ｔｅｍ、２、１６２３（１９７４
）．もう１つの特に好ましい化合物は式（１）の化合物
の一酢酸塩であって、ピルブテロール酢酸塩として知ら
れる。上述のように、この発明の組成物は式（１）の化
合物またはその医薬として適当な酸付加塩を含有する。
そのような塩のうちでそのような酸付加塩は式（１）の
化合物の一または二酸付加塩であって、各々当分野で公
知の方法、たとえば米国特許第３７００６８１号および
同第３９４８９１４号の方法で製造できる。特に好適な
二塩酸塩以外の一および二酸付加塩は臭酸塩、ョゥ酸塩
、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、ホスホン酸塩、燐酸塩、
酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、
マレィン酸塩、グルタール酸塩、グルコン酸塩、プロピ
オン酸塩、カプロン酸塩、ラウリル酸塩、ステアリン酸
塩およびフェニル酢酸塩である。当業者には明らかなと
おり、この発明の化合物はアミン担持側鎖上のカルビノ
ール炭素の部位に不斉原子を有する。

この発明は式（１）のラセミ化合物およびェナンチオマ
ーを包含する。ラセミ化合物の光学活性異性体（ヱナン
チオマー）への分割は当業者に周知の方法であってＧＩ
ｍａｎ、‘‘０ｒ鱗ｎ℃ Ｃｈｅｍｂｔｒｙ−ａｎ Ａ
ｄｖａＭｅ Ｔｒｅａｔｉｓｅ”、Ｊ．Ｗｉｌｅｙａ紅
Ｓｏｎｓ、Ｌｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙへ１９球
、Ｖｏｌ．１、Ｐ ２１４ ｆｆ‘こ報告されている方
法によって行うことができる。うっ血性心不全に悩む患
者を治療するにはこの発明の化合物を個別の治療薬とし
てあるし・は治療薬の混合物として投与できる。

これらの治療薬は単独でも投与できるが、一般に選択さ
れた投与経路および標準的調合術にもとづいて選択され
た医薬用担体とともに投与される。たとえば、上記化合
物は種々の医薬用担体と粗合せて錠剤、カプセル、ロセ
ンジ、トローチ、硬キャンデー、粉末、エアゾール噴霧
剤、水性懸濁液または溶液、注射用溶液、ェリキシル、
シロップ等の形にすることができる。そのような担体は
固体希釈剤、滅菌水性媒体および種々の無毒性有機溶媒
である。さらに、この発明の経口用医薬組成物は種々の
甘味剤および付香剤によって適当に甘味や香味を付ける
ことができる。選択された特定の担体および活性成分対
担体の割合は治療薬の溶解度および化学的性質、選択さ
れた投与経路および標準的調剤技術の必要性によって影
響を受ける。

たとえば、この化合物が錠剤の形で投与される場合、乳
糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および燐酸
二カルシウムのような補助剤を使用できる。でんぷん、
アルギン酸および特定の珪酸錆塩のような種々の崩壊剤
をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルクのような糟剤と縦合せて使用して上記化合
物の経口投与用錠剤を製造する。カプセルの形で経口投
与するには、乳糖および高分子ポリエチレングリコール
が好ましい担体である。水性懸濁液を使用して経口投与
するには、上記化合物を乳化剤または懸濁化剤と紐合せ
る。エタノール、ブロピレングリコール、グリセリンお
よびこれらの組合せのような希釈剤も使用できる。非経
口投与および吸入のためには、この化合物をごま油また
は落花生油またはプロピレングリコール水溶液に熔解ま
たは懸濁した溶液または懸濁液が使用でき、上述の可溶
性酸付加塩の滅菌水溶液も使用できる。これらの特定の
溶液は特に筋肉内および皮下注射の目的に適している。
純粋な蒸留水に溶解させた酸付加塩の水溶液も静脈内注
射の目的に有用であるがあらかじめｐＨを適当に調節し
ておく。そのような溶液は適当に緩衝化しておかねばな
らず、必要ならば、液体希釈剤を充分な生理塩水または
グルコースで等張にしなければならない。ピルプテロー
ルまたはその医薬として適当な塩はうっ血性０不全に悩
む患者に吸入器または活性化合物を患者の呼吸管に直接
接触させることのできる他の装置によって投与できる。

吸入によって投与する場合、組成物は【１１噴霧器を通
して投与するための上記タイプの液体媒体中活性成分の
溶液または懸濁液：【２１ジクロルジフルオルメタンお
よびクロルトリフルオルェタンのような加圧容器からの
投与用液体噴射剤中活性成分の懸濁液または溶液；また
は‘３）粉末吸入装置からの投与のための活性成分と固
体希釈剤（たとえば乳糖）の混合物のいずれかである。
従釆からの噴霧器による吸入に通した組成物は約０．１
〜０．５％の活性成分からなり、加圧容器に使用するた
めの組成物は約０．５〜約５％の活性成分からなる。粉
末吸入剤として使用する組成物は活性成分対希釈剤の比
が１：０．５なし、し約１：１．５である。水性または
非水性溶媒、たとえば弗化炭化水素のような噴射剤中溶
液として調製した噂霧剤によって投与する場合、１日数
回使用するのが好ましい。そのような使用のために、炭
素原子２個までのハロゲン化炭化水素噴射剤が使用され
る。噴射剤はエアゾール配合物に通常使用するものなら
どれでもよい。たとえばトリクロルモノフルオルメタン
、ジクロルジフルオルメタン、ジクロルテトラフルオル
エタン、モノクロルトリフルオルメタン、モノクロルジ
フルオルメタンおよびこれらの混合物あるいは他の噴射
剤との混合物のようなフルオル炭化水素またはフルオル
ハロ炭化水素タイプのハロゲン化炭化水素である。適当
な噴射剤の典型的なものはたとえば米国特許第２８６８
６９１号に開示され商標名フレオン（Ｆｒｅｏｎ）とし
て市販されているものである。組成物中において活性成
分が適当な投与量を与えるに充分な割合で含有される必
要がある。もちろん、同時に数個の単位製剤を与えるこ
とはできる。特定の場合、０．０１重量％禾満の活性成
分を含有する組成物を使用できるが、０．０１重量％以
上の活性成分を含有する組成物を使用することが好まし
い。そうしないと、担体の量が過剰に大量となる。活性
成分の濃度が増加すれば活性も増大する。この組成物は
ＩＱ ５い ７５ ９５又はそれ以上の重量％の活性成
分を含有できる。最終的には内科医が個々の患者に最適
の投与量を決定できるであろうし、それは年令、体重お
よび反応ならびに症状の性質と程度および投与された薬
剤の薬力学的特性に依って変化するであるつ。

一般に、まず少量を投与して、最適の投与量が決定する
まで除々に投与量を増やす。組成物を経口投与する場合
、非経口投与された少量の活性成分が生ぜしめると同じ
レベルの効果を得るのには大量の活性成分を必要とする
。この方法によってうっ血性心不全に悩む診療所の患者
を日常治療するには、ピルブテロールまたはその医薬と
して適当な酸付加塩を経口投与することが一般に好まし
い。

この発明の組成物が経口投与される場合、約１５〜９０
の９の日用量が治療上有効で、１０〜２０雌ずつ増やし
ながら１日当り２０〜６０の９の投与量を投与するのが
好ましい。非経口投与、特に静脈内投与は急性うっ血性
心不全に悩む入院患者、特に心不全の生命にかかわる切
迫した再発を来たしている患者に推される。

非経口投与する場合、有効量は約３〜３０の夕／日であ
って、好ましいのは約３〜１０の９／日の投与量を一回
又は数回に分けて投与することである。静脈内投与用製
剤は注射によって投与するのがよい。この発明の化合物
の吸入による投与は急性の発作性夜間呼吸困難の発作の
合間に行うためのものである。このようにして投与する
場合、有効日用量および好適範囲は上記の非経口投与に
示したと同じである。上述の数値は説明的であって、も
ちろん個々の場合に応じてもっとも大量又は少量の投与
範囲の方が適していることもあり得る。マウスとラツト
における２−ヒドロキシメチルー３−ヒドロキシー６一
（１−ヒドロキシー２一ｔｅｒｔープチルアミノェチル
）ピリジン二塩酸塩（ピルブテロール二塩酸塩）のＬＤ
則は次のようである。

ＬＤ５０（雌／ｋｇ） 投与経路 被 験動物 下記例はこの発明を説明するためのものである。

例１ うっ血性心不全の患者におけるピルブテロールニ塩酸塩
の経口投与による効果を測定するために下記実験を行な
った。

この実験は５人の患者、４人の女性と１人の男性からな
り、平均年令は５６ア（３８〜７３才）であり、各人と
もこの実験の一週間前以内にＸ線診断により確かめられ
た巨心症および肺動脈うっ血：ピルプテロール投与直前
の腕動脈襖圧少なくとも１５脚Ｈｇ：ならびにうっ血性
心不全の内科的所見を示していた。

これらの患者のうちの４人はニュョーク心臓協会の分類
（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＨｅａｒｔＡＳＳｏＣｉａｔｂｎ
Ｃｌａｓｓｉｆｔａｔｉｏｎ）（Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ
ＯｎＥ×ｅｒｃＢｅ 、 Ａｍｅｒｔａｎ Ｈｅａ比
Ａｓｓｏｃ．Ｅ×ｅｒｃＢｅＴｅｓｔｉｎｇ ａｎ
ｄ Ｔｒａｉｎｉｎｇ ： Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆ
ｏｒＰｎｙｓにｉａｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９７２）
（以下ＮＹＨＡと略す）により機能クラスｍ（Ｆ肌ｃｔ
ｂｎａＩＣｌａｓｓｍ）であった。他の患者は機能クラ
ス１である。各患者の心不全の原因は虚皿性心疾患、特
発性又はアルコール性心筋疾患、慢性僧帽弁逆流又は慢
性大動脈弁逆流である。内科的検査を行い、各患者につ
いての病歴とこの実験に対する同意を得た。

すべての患者はこの実験の前にジギタリスを投与されて
おり、利尿療法を受けていた。しかし、これらの薬は実
験の少なくとも１幼時間前からピルブテロール二塩酸塩
の最後の投与の後６時間経るまで中止した。これらの患
者は抗高血圧剤、変カ性または変時性薬、血管の抵抗性
に影響を与える薬または他の研究用の薬を使用していな
かった。彼等は甲状線機熊冗進症および真性糖尿病を含
めた他の多くの病気にはかかっていなかった。１００肋
Ｈｇより低い収縮期血圧または６仇岬ｆｉｇより低い拡
張期血圧または９５肌Ｈｇより高い拡張期血圧（いずれ
も仰臥または静止時の血圧）を有する患者は研究から除
外した。

というのは彼等は３ケ月以内に不安定な狭心症または心
筋梗塞にかかっていたからである。血液動力学的パラメ
ーターをピルブテロール一塩酸塩の投与前後に測定した
。

投与後少なくとも５時間は患者を一定の観察下においた
。心臓カテーテル挿入実験室においてスワンーガンッ（
Ｓ肌ｎ−ＧａｎＺ）力テ−テル〔ＣａｎＺ ｅｔ ａｌ
．・Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９、２４１（１９７
２）〕および動脈内導入線を各患者に導入し、その後患
者を集約的監視装置付の室へ移した。

下記パラメーターはピルブブロール二塩酸塩の最初の投
与直前、該投与後１時間、２時間、３時間、４時間およ
び５時間経た時、および二回目の投与後に測定した：心
臓指数 肺動脈換圧（ＰＷＰ） 総全身血管抵抗（ＴＳＶＲ） 総姉動脈抵抗（ＰＶＲ） 平均全身動脈血圧（ＭＡＰ） 右心房圧（ＲＡＰ） 心博数 ピルプテロール二塩酸塩の第一回経口投与後に得られた
結果を表１にまとめた。

蓮 岬 Ｘ ２ 髭 口 藍 舵 Ｓ や ○ 口 【 三 ・ 口 １ト ト リ 処 ｂ 鴇 ど 略纏 処 し ○ Ｑ Ｑ ピ 害 責 トぐ、 Ｎ Ｊ Ｓ 盤 愛 き 。

毒ぷ 。

巽−〕 。

戦ジ糠 やり り）Ｊ 違い き三藩。

料暮電 岬 ９÷。

卓境９Ａきｑ〇ｑぷ数 ※ 各患者において血液動力学的パラメーターは著しい改善
を示した。

心鰭数はいくらか増加したが、これは過大なものではな
く、ニトロプルシドナトリゥムについて報告されている
ものと同等である。ニトロプルシドナトリウムはＰｏｏ
ｌｅ一Ｗｉｌｓｏｎｅｔａｌ．、Ｂｒｉｔ．ＨｅａｎＪ
．、３９７２１（１９７７）によれば心臓手術後に使用
するのに好ましい薬である。この文献にはサルブタモー
ル、すなわち２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−（４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチルフエニル）エタノール
が心博数を有意に増大せしめることが示されている。他
の血液動力学的パラメーターにおける平均ピークの改善
はピルブテロールによる治療に対する非常に好ましい全
般的反応を示している。

腕動脈襖圧（ＰＷＰ、左心室充填圧としても知られてい
る）の低下および心房圧の低下はＦｒａｎｃｌｏｓａｅ
ｔａｌ．Ｃｉｒｃｕ１ａｔｊｏｎ、５０、１０２０（１
９７４）によって示されており、これらはうっ血性心不
全の治療における薬物の効果を測定するのに重要なパラ
メーターである。この研究において、ＰＷＰの平均ピー
ク低下率は３６％であって、１３．３〜５１．２％の範
囲である。平均心房血圧は平均低下率９．８％（３．１
〜１７．７％の範囲）を示した。全患者の右心房圧（Ｒ
ＡＰ）の平均低下率は４３．６％で、これは、ピルブテ
ロール投与前に低いＲＡＰを有することが発見されたＮ
ＹＨＡ機能クラス１の患者（Ｎｏ．２）がこのパラメー
ターにおいて何の効果も示さなかったことを考慮すると
特に著しい減少である。

うっ血陣０不全の管理における改善された心臓導出量お
よび低下した血管抵抗の重要性が当分野において知られ
ている。

Ｃｏｈｎ、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．、５５、３５１（１
９７３）参照。これらのパラメーターはピルブテロール
によって非常に望ましく改善される。表１に示されるよ
うに、心臓指数における平均ピーク増加は４０．１％で
あるが、総全身血管抵抗（ＴＳＶＲ）および腕動脈抵抗
は各々３０．４％および４８．５％の平均値で低下した
。ピルブテロール二塩酸塩の２回目の投与を患者に行な
ったときも同様の結果が得られる。

ピルブテロールアセテートのエアゾール製剤を１日当り
３〜１０のｏのレベルで吸入あるいは静脈内注射により
投与しても同様の結果が得られた。

例２錠剤 下記成分を下記重量割合で混和することによって錠剤基
剤を調製した。

庶糖（米国薬局方） ８０．３タピ
オカ でんぷん １３．２ステ
アリン酸マグネシウム ６．５この錠剤
基剤に１錠当り５、１０、２０、および５０の９の活性
成分を含有させるに充分量の２ーヒドロキシメチル−３
−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２一ｔ−ブチル
アミノエチル）ピリジン（ピルブテロール）を混和した
。

これらの組成物を各々３６０の夕の錠剤に打錠した。例
３力フ。

セル下記成分を下記重量割合で含有する混合物を調製し
た。

炭酸カルシウム（米国薬局方） １７．６燐酸
ニカルシウム １８．８三蓮酸マ
グネシウム（米国薬局方） ５．２乳糖（米国薬局
方） ５．２ばれし、しよでんぷん
５．２ステアリン酸マグネシウ
ムＡ Ｏ．８ステアリン酸マグネシウムＢ
Ｏ．３５この混合物に１カプセル当り５、
１０、２０および３０の‘の活性成分を含有するカプセ
ルを得るに充分なピルブテロール二塩酸塩を加えた。こ
の組成物を１カプセル当り３５０の９の量で硬ゼラチン
カプセルに充填した。例４ 注射用製剤 ピルブテロール酢酸塩１０００夕を緊密に混合し、２５
００夕のアスコルビン酸ナトリウムとともに粉砕した。

この粉砕した乾燥混合物をバィアルに入れ、エチレンオ
キシドで滅菌し、滅菌条件下に旋千全した。静脈投与の
ためには充分な滅菌水をバィアルの内容物に加えて、注
射液の‘当り１．帆９の活性成分を含有する溶液とした
。例５ 非経口溶液 下記組成を有するピルプテロール二塩酸塩の溶液を調製
した。

有効成分 ６．０４夕塩化マ
グネシウム・６水和物 １２．３６クモノエタ
ノールアミン ８．８５の【プロピ
レングリコール ３７６．００タ蒸留水
９４．００の【得られた
溶液は１０の９／肌の有効成分の濃度を有し、非経口投
与に適している。

例６ 懸濁液 下記組成を有するピルプテロール二塩酸塩の懸濁液を調
製した：有効成分 ２５．
００夕７０％水溶液 ７４１．２
９０タグリセリン（米国薬局方） １８５．３５
０タアラビアゴム（１０％溶液） １００．００
０の【ポリビニルピロリドン ０．５０
０タ蒸留水 １リットルにするに要する量種々
の甘味料と香味料をこの懸濁液に加えてその味を改善す
る。

この懸濁液はの‘当り約２５雌の有効成分を含有する。
例７ エアゾール 下記組成のピルブテロール酢酸塩のエアゾール組成物を
調製した。

ピルブテロール酢酸塩 ０．６タフレオ
ン１１５とフレオン１１４の重量比４０：６０の混合物
６５．４夕エチル
アルコール ３４タピルブテロ
ールをエチルアルコールに加え、混合物をプラスチック
で被覆されたエアゾールびんに入れた。

このびんに噴射剤を入れ、次いで１回当り０．２夕のエ
アゾール組成物、すなわち１．０柵のピルブテロールを
噴射するようにした計量装置で密封した。例Ａ ピルブテロール酸付加塩 一般的方法は、ピルプテロールのエタノール溶液を適当
な溶媒中適当な酸の２０％過剰量を含有する溶液に加え
ることからなる。

これらの塩は、これらの塩が不溶性である溶媒（非溶媒
）の添加および混合物の冷却によって沈澱する。Ｎ 、
ト Ｊ’ 灘 ｌ，」 Ｓさ Ｑ苧 錘； 磨り Ｓ」 蟻 ′′′ 鍵ト ふく ；三 Ｖヤ Ｊト 笹Ｘ 業へ 処ｌ ＡＺ ′や ‐ りＺ 叫べ で＆ 旨園 蜂ｔ ＷＳ ー ＾い 」蛇 ジ′ トＪ 。

虻。セ鰹セ Ｊ日」 蓮亭蓮 料に虻 登 ８‐ 心 造三合 Ｓト墨 繭 ！ ４０ 憲 一． 唾 ぷＷＳ きもぎ ※

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩からなる
   うつ血性心不全治療用組成物。 ２ 経口投与用の特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 非経口投与用の特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。４ 静脈内投与用の特許請求の範囲第３項記載の組成
   物。 ５ 吸入用の特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６ 酸付加塩が二塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 ７ 酸付加塩が一酢酸塩である特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。