CN115197210A - 一种酸的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要提供了一种酸的晶型及其制备方法，属于医药技术领域。所述酸的晶型包括Enarodustat晶型N24或Enarodustat晶型N26。本发明提供的晶型具有较好的稳定性和溶解性，可应用于药物制剂。本发明所述制备方法操作简单。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种酸的晶型及其制备方法。
背景技术
Enarodustat是一种口服活性低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，已开发的适应症为肾性 贫血。
专利申请CN110214139A公开了Enarodustat的转晶方法，该专利申请的说明书第[0260]段公开了采 用2-丙醇和水的混合溶液溶解Enarodustat后降温析晶，制备Enarodustat的晶型，经检测，所得晶型为 Enarodustat晶型N21。
专利申请CN102471337A公开了Enarodustat的制备方法，该专利申请的说明书第[00986]具体公开 了采用甲醇与Enarodustat混合，冷却，过滤，得到Enarodustat固体，经检测，所得Enarodustat固体 为Enarodustat晶型N2。
因药物的晶型形式对药物的制备、药物制剂的制备、储存、应用和溶出、生物利用度等存在重要影响， 不同晶型可能在多方面存在差异，可能导致药物制剂的药效、安全性及应用存在明显差异或易不符合质量 要求的问题，因此需要研究药物的晶型形式。发明人对Enarodustat的晶型进行了相关研究，发现了可以 应用的新晶型。
发明内容
本发明主要涉及Enarodustat的晶型。本发明提供的部分晶型具有稳定、有利于实施应用的特性。
另一方面，本发明还提供了Enarodustat晶型的制备方法和组合物等。
第一方面，本发明提供一种Enarodustat的晶型。
一种Enarodustat的晶型，包括Enarodustat晶型N1，Enarodustat晶型N16，Enarodustat晶型N17， Enarodustat晶型N18，Enarodustat晶型N19，Enarodustat晶型N20，Enarodustat晶型N21，Enarodustat 晶型N22，Enarodustat晶型N23，Enarodustat晶型N24，Enarodustat晶型N25，Enarodustat晶型N26， Enarodustat晶型N27，Enarodustat晶型N28，Enarodustat晶型N29或Enarodustat晶型N30。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N1，所述Enarodustat 晶型N1的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.1±0.2°，9.2±0.2°，11.7±0.2°，17.7±0.2°，25.7±0.2° 和26.8±0.2°的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N1的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ 为5.1±0.2°，9.2±0.2°，11.7±0.2°，17.7±0.2°，25.7±0.2°和26.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N1的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
所述Enarodustat晶型N1的差示扫描量热曲线中在113℃-119℃和168℃-174℃处具有吸热峰。在 一些实施例中，所述Enarodustat晶型N1的差示扫描量热曲线基本如图2所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N16，所述Enarodustat 晶型N16的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.6±0.2°，7.0±0.2°，18.5±0.2°，19.4±0.2°， 21.3±0.2°，25.2±0.2°，26.2±0.2°，26.6±0.2°和27.6±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat 晶型N16的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6±0.2°，7.0±0.2°，18.5±0.2°，19.4±0.2°，21.3±0.2°， 25.2±0.2°，26.2±0.2°，26.6±0.2°和27.6±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型 N16的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6±0.2°，7.0±0.2°，14.3±0.2°，14.6±0.2°，15.0±0.2°，17.2±0.2°， 18.5±0.2°，19.0±0.2°，19.4±0.2°，19.8±0.2°，21.3±0.2°，23.0±0.2°，23.4±0.2°，25.2±0.2°，25.5±0.2°， 26.2±0.2°，26.6±0.2°，27.6±0.2°和29.9±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型 N16的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6±0.2°，7.0±0.2°，11.4±0.2°，13.5±0.2°，14.3±0.2°，14.6±0.2°， 15.0±0.2°，16.5±0.2°，17.2±0.2°，18.5±0.2°，19.0±0.2°，19.4±0.2°，19.8±0.2°，20.4±0.2°，21.3±0.2°， 23.0±0.2°，23.4±0.2°，24.2±0.2°，25.2±0.2°，25.5±0.2°，26.2±0.2°，26.6±0.2°，27.6±0.2°，28.7±0.2°，29.9±0.2°，32.2±0.2°，35.4±0.2°和37.4±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型 N16的X射线粉末衍射图谱基本如图3所示。
所述Enarodustat晶型N16的差示扫描量热曲线中在182℃-188℃处具有吸热峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N16的差示扫描量热曲线基本如图4所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N17，所述Enarodustat 晶型N17的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为6.9±0.2°，13.9±0.2°，22.7±0.2°，24.0±0.2°， 24.3±0.2°，25.8±0.2°和26.3±0.2°，27.8±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N17 的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.9±0.2°，13.9±0.2°，22.7±0.2°，24.0±0.2°，24.3±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N17的X射线粉末衍射图 谱在衍射角2θ为6.9±0.2°，10.0±0.2°，11.7±0.2°，13.9±0.2°，15.4±0.2°，16.6±0.2°，17.3±0.2°，17.7±0.2°， 18.4±0.2°，19.5±0.2°，20.5±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.4±0.2°，22.7±0.2°，23.4±0.2°，24.0±0.2°， 24.3±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°，27.3±0.2°，27.8±0.2°，28.9±0.2°和31.7±0.2°处具有特征峰。在一些 实施例中，所述Enarodustat晶型N17的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.0±0.2°，6.9±0.2°，8.7±0.2°， 10.4±0.2°，10.0±0.2°，11.7±0.2°，13.2±0.2°，13.9±0.2°，14.3±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，16.0±0.2°， 16.6±0.2°，17.3±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，19.5±0.2°，20.5±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.4±0.2°，22.7±0.2°，23.4±0.2°，24.0±0.2°，24.3±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°，27.3±0.2°，27.8±0.2°，28.9±0.2°， 29.9±0.2°，30.4±0.2°，31.7±0.2°，35.2±0.2°，36.3±0.2°，36.9±0.2°和39.4±0.2°处具有特征峰。在一些 实施例中，所述Enarodustat晶型N17的X射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
所述Enarodustat晶型N17的差示扫描量热曲线中在170℃-176℃和181℃-187℃处具有吸热峰。在 一些实施例中，所述Enarodustat晶型N17的差示扫描量热曲线基本如图6所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N18，所述Enarodustat 晶型N18的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.8±0.2°，7.4±0.2°，24.1±0.2°和28.5±0.2°处 的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N18的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.8±0.2°， 7.4±0.2°，24.1±0.2°和28.5±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N18的X射线 粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.8±0.2°，7.4±0.2°，9.0±0.2°，13.9±0.2°，14.9±0.2°，15.6±0.2°，17.8±0.2°， 18.6±0.2°，19.6±0.2°，22.4±0.2°，24.1±0.2°，26.7±0.2°，27.8±0.2°，28.5±0.2°，31.6±0.2°和35.0±0.2° 处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N18的X射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
所述Enarodustat晶型N18的差示扫描量热曲线中在97℃-103℃和172℃-178℃处具有吸热峰。在 一些实施例中，所述Enarodustat晶型N18的差示扫描量热曲线基本如图8所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N19，所述Enarodustat 晶型N19的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.6±0.2°，14.0±0.2°和18.8±0.2°处具有特征峰。在一些 实施例中，所述Enarodustat晶型N19的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.6±0.2°，9.1±0.2°，13.7±0.2°， 14.0±0.2°，16.3±0.2°和18.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N19的X射 线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.6±0.2°，7.4±0.2°，9.1±0.2°，11.6±0.2°，13.7±0.2°，14.0±0.2°，16.3±0.2°， 18.8±0.2°，20.6±0.2°，23.5±0.2°和28.4±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型 N19的X射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
所述Enarodustat晶型N19的差示扫描量热曲线中在94℃-100℃、158℃-164℃和172℃-178℃处具 有吸热峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N19的差示扫描量热曲线基本如图10所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N20，所述Enarodustat 晶型N20的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为4.6±0.2°，9.1±0.2°，13.7±0.2°，18.4±0.2°和 23.1±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N20的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ 为4.6±0.2°，9.1±0.2°，13.7±0.2°，18.4±0.2°和23.1±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat 晶型N20的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.6±0.2°，9.1±0.2°，13.7±0.2°，18.4±0.2°，20.0±0.2°， 20.6±0.2°，23.1±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N20的X射 线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.6±0.2°，9.1±0.2°，13.7±0.2°，17.6±0.2°，18.4±0.2°，20.0±0.2°，20.6±0.2°， 23.1±0.2°，27.8±0.2°，28.7±0.2°，29.5±0.2°，33.4±0.2°，38.1±0.2°和38.8±0.2°处具有特征峰。在一些 实施例中，所述Enarodustat晶型N20的X射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
所述Enarodustat晶型N20的差示扫描量热曲线中在83℃-89℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所 述Enarodustat晶型N20的差示扫描量热曲线基本如图12所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N21，所述Enarodustat 晶型N21的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.6±0.2°，8.5±0.2°，14.2±0.2°，17.1±0.2°， 20.4±0.2°，25.8±0.2°和26.9±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N21的X射线 粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6±0.2°，8.5±0.2°，14.2±0.2°，17.1±0.2°，20.4±0.2°，25.8±0.2°和26.9±0.2° 处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N21的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6±0.2°， 8.5±0.2°，11.3±0.2°，11.5±0.2°，12.0±0.2°，14.0±0.2°，14.2±0.2°，17.1±0.2°，17.9±0.2°，19.5±0.2°， 20.0±0.2°，20.4±0.2°，21.1±0.2°，22.8±0.2°，23.8±0.2°，25.8±0.2°，26.9±0.2°，27.4±0.2°，31.6±0.2°， 37.0±0.2°和37.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N21的X射线粉末衍射图 谱在衍射角2θ为5.6±0.2°，8.5±0.2°，10.4±0.2°，11.3±0.2°，11.5±0.2°，12.0±0.2°，13.4±0.2°，14.0±0.2°， 14.2±0.2°，15.5±0.2°，17.1±0.2°，17.9±0.2°，18.6±0.2°，18.9±0.2°，19.5±0.2°，20.0±0.2°，20.4±0.2°， 21.1±0.2°，22.8±0.2°，23.8±0.2°，25.1±0.2°，25.8±0.2°，26.9±0.2°，27.4±0.2°，28.1±0.2°，28.6±0.2°，29.1±0.2°，31.6±0.2°，32.1±0.2°，33.9±0.2°，37.0±0.2°和37.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N21的X射线粉末衍射图谱基本如图13所示。
所述Enarodustat晶型N21的差示扫描量热曲线中在184℃-190℃处具有吸热峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N21的差示扫描量热曲线基本如图14所示。
所述Enarodustat晶型N21的热重分析曲线中在30℃～150℃有0.50％以下的失重。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N21的热重分析曲线中在30℃～150℃有0.40％以下的失重。在一些实施例中，所 述Enarodustat晶型N21的热重分析曲线中在30℃～150℃有约0.32％的失重。在一些实施例中，所述 Enarodustat晶型N21的热重分析曲线基本如图15所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N22，所述Enarodustat 晶型N22的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.0±0.2°和17.9±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N22的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为7.0±0.2°，8.9±0.2°，17.9±0.2°， 21.1±0.2°，21.4±0.2°，25.1±0.2°，25.8±0.2°和26.6±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat 晶型N22的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.0±0.2°，8.9±0.2°，17.9±0.2°，21.1±0.2°，21.4±0.2°， 25.1±0.2°，25.8±0.2°和26.6±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N22的X射 线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.6±0.2°，7.0±0.2°，8.9±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，17.9±0.2°，18.6±0.2°， 19.4±0.2°，19.9±0.2°，21.1±0.2°，21.4±0.2°，22.2±0.2°，23.1±0.2°，24.3±0.2°，25.1±0.2°，25.8±0.2°，26.6±0.2°，27.6±0.2°和29.1±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N22的X射 线粉末衍射图谱基本如图16所示。
所述Enarodustat晶型N22的差示扫描量热曲线中在169℃-175℃和181℃-187℃处具有吸热峰。在 一些实施例中，所述Enarodustat晶型N22的差示扫描量热曲线基本如图17所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N23，所述Enarodustat 晶型N23的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.1±0.2°，10.2±0.2°，11.0±0.2°，14.6±0.2°， 16.6±0.2°，19.0±0.2°，25.7±0.2°和27.1±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N23 的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1±0.2°，10.2±0.2°，11.0±0.2°，14.6±0.2°，16.6±0.2°，19.0±0.2°，25.7±0.2°和27.1±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N23的X射线粉末衍射图 谱在衍射角2θ为5.1±0.2°，10.2±0.2°，11.0±0.2°，12.6±0.2°，14.6±0.2°，15.3±0.2°，16.6±0.2°，18.2±0.2°， 19.0±0.2°，19.6±0.2°，20.5±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.2±0.2°，23.0±0.2°，23.7±0.2°，24.4±0.2°， 25.3±0.2°，25.7±0.2°，27.1±0.2°，28.9±0.2°，29.6±0.2°，31.0±0.2°，33.7±0.2°和38.7±0.2°处具有特 征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N23的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1±0.2°， 9.7±0.2°，10.2±0.2°，11.0±0.2°，12.6±0.2°，14.6±0.2°，15.3±0.2°，16.6±0.2°，18.2±0.2°，19.0±0.2°， 19.6±0.2°，20.5±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，22.2±0.2°，23.0±0.2°，23.4±0.2°，23.7±0.2°，24.4±0.2°， 25.3±0.2°，25.7±0.2°，26.4±0.2°，27.1±0.2°，27.8±0.2°，28.9±0.2°，29.6±0.2°，30.5±0.2°，31.0±0.2°， 32.7±0.2°，33.7±0.2°，35.3±0.2°，36.4±0.2°，37.4±0.2°，38.4±0.2°和38.7±0.2°处具有特征峰。在一些 实施例中，所述Enarodustat晶型N23的X射线粉末衍射图谱基本如图18所示。
所述Enarodustat晶型N23的差示扫描量热曲线中在172℃-178℃和182℃-188℃处具有吸热峰。在 一些实施例中，所述Enarodustat晶型N23的差示扫描量热曲线基本如图19所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N24，所述Enarodustat 晶型N24的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为7.0±0.2°，14.6±0.2°，18.4±0.2°，18.6±0.2°， 19.4±0.2°，21.4±0.2°，26.6±0.2°和27.6±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N24 的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.0±0.2°，14.6±0.2°，18.4±0.2°，18.6±0.2°，19.4±0.2°，21.4±0.2°，26.6±0.2°和27.6±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N24的X射线粉末衍射图 谱在衍射角2θ为7.0±0.2°，9.9±0.2°，14.6±0.2°，15.0±0.2°，16.5±0.2°，18.4±0.2°，18.6±0.2°，18.9±0.2°， 19.4±0.2°，19.8±0.2°，21.4±0.2°，25.2±0.2°，25.5±0.2°，26.6±0.2°，27.6±0.2°和28.5±0.2°处具有特 征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N24的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.0±0.2°， 9.1±0.2°，9.9±0.2°，14.6±0.2°，15.0±0.2°，16.1±0.2°，16.5±0.2°，18.4±0.2°，18.6±0.2°，18.9±0.2°， 19.4±0.2°，19.8±0.2°，21.4±0.2°，22.2±0.2°，23.1±0.2°，24.1±0.2°，25.2±0.2°，25.5±0.2°，26.2±0.2°， 26.6±0.2°，27.6±0.2°，28.5±0.2°，29.5±0.2°，30.3±0.2°，31.6±0.2°，32.3±0.2°，33.4±0.2°，34.6±0.2°， 37.2±0.2°，38.5±0.2°和39.3±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N24的X射线粉末衍射图谱基本如图20所示。
所述Enarodustat晶型N24的差示扫描量热曲线中在182℃-188℃处具有吸热峰。在一些实施例中， 述Enarodustat晶型N24的差示扫描量热曲线中在183℃-187℃处具有吸热峰。在一些实施例中，述 Enarodustat晶型N24的差示扫描量热曲线中在184℃-186℃处具有吸热峰。在一些实施例中，述 Enarodustat晶型N24的差示扫描量热曲线中在185℃-186℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述 Enarodustat晶型N24的差示扫描量热曲线基本如图21所示。
所述Enarodustat晶型N24的热重分析曲线中在30℃～150℃的失重不超过0.50％。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N24的热重分析曲线中在30℃～150℃的失重不超过0.30％。在一些实施例中，所 述Enarodustat晶型N24的热重分析曲线中在30℃～150℃的失重不超过约0.22％。在一些实施例中，所 述Enarodustat晶型N24的热重分析曲线基本如图22所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N25，所述Enarodustat 晶型N25的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.2±0.2°，10.6±0.2°，21.3±0.2°，21.8±0.2°， 26.8±0.2°和32.3±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N25的X射线粉末衍射图谱 在衍射角2θ为5.2±0.2°，10.6±0.2°，21.3±0.2°，21.8±0.2°，26.8±0.2°和32.3±0.2°处具有特征峰。在一 些实施例中，所述Enarodustat晶型N25的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.3±0.2°，5.2±0.2°，10.6±0.2°，14.1±0.2°，16.9±0.2°，21.3±0.2°，21.8±0.2°，22.4±0.2°，23.6±0.2°，25.1±0.2°，26.8±0.2°， 29.2±0.2°，30.5±0.2°，31.6±0.2°，32.3±0.2°，35.1±0.2°和37.9±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N25的X射线粉末衍射图谱基本如图23所示。
所述Enarodustat晶型N25的差示扫描量热曲线中在160℃-166℃处具有吸热峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N25的差示扫描量热曲线基本如图24所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N26，所述Enarodustat 晶型N26的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.0±0.2°，10.1±0.2°，15.3±0.2°和25.7±0.2° 处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N26的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.0±0.2°， 10.1±0.2°，15.3±0.2°和25.7±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N26的X射 线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.0±0.2°，10.1±0.2°，11.0±0.2°，14.6±0.2°，15.3±0.2°，16.6±0.2°，19.0±0.2°，20.5±0.2°，25.7±0.2°和31.0±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型 N26的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.0±0.2°，10.1±0.2°，11.0±0.2°，12.6±0.2°，14.6±0.2°， 15.3±0.2°，16.6±0.2°，19.0±0.2°，20.5±0.2°，25.7±0.2°，31.0±0.2°和33.7±0.2°处具有特征峰。在一些 实施例中，所述Enarodustat晶型N26的X射线粉末衍射图谱基本如图25所示。
所述Enarodustat晶型N26的差示扫描量热曲线中在172℃-178℃处具有吸热峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N26的差示扫描量热曲线中在173℃-177℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述 Enarodustat晶型N26的差示扫描量热曲线中在174℃-176℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述 Enarodustat晶型N26的差示扫描量热曲线基本如图26所示。
所述Enarodustat晶型N26的热重分析曲线中在30℃～150℃的失重不超过0.50％。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N26的热重分析曲线中在30℃～150℃的失重不超过0.30％。在一些实施例中，所 述Enarodustat晶型N26的热重分析曲线中在30℃～150℃的失重不超过约0.20％。在一些实施例中，所 述Enarodustat晶型N26的热重分析曲线中在30℃～150℃的失重不超过约0.11％。在一些实施例中，所 述Enarodustat晶型N26的热重分析曲线基本如图27所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N27，所述Enarodustat 晶型N27的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.7±0.2°和5.5±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所 述Enarodustat晶型N27的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为4.7±0.2°，5.5±0.2°，10.1±0.2°， 11.1±0.2°，14.4±0.2°，21.7±0.2°，23.0±0.2°，26.0±0.2°和28.0±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所 述Enarodustat晶型N27的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.7±0.2°，5.5±0.2°，10.1±0.2°，11.1±0.2°， 14.4±0.2°，21.7±0.2°，23.0±0.2°，26.0±0.2°和28.0±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat 晶型N27的X射线粉末衍射图谱基本如图28所示。
所述Enarodustat晶型N27的差示扫描量热曲线中在169℃-175℃和181℃-187℃处具有吸热峰。在 一些实施例中，所述Enarodustat晶型N27的差示扫描量热曲线基本如图29所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N28，所述Enarodustat 晶型N28的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.1±0.2°，10.9±0.2°，18.1±0.2°和25.5±0.2° 处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N28的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1±0.2°， 5.2±0.2°，7.0±0.2°，10.5±0.2°，10.9±0.2°，13.0±0.2°，14.5±0.2°，16.6±0.2°，18.1±0.2°，18.9±0.2°， 19.9±0.2°，23.8±0.2°，25.5±0.2°，26.3±0.2°，27.1±0.2°和28.5±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N28的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N28的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1±0.2°，5.2±0.2°，7.0±0.2°，10.5±0.2°，10.9±0.2°，13.0±0.2°，13.6±0.2°，14.5±0.2°，16.6±0.2°，18.1±0.2°，18.9±0.2°，19.5±0.2°，19.9±0.2°， 21.3±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，23.8±0.2°，24.4±0.2°，25.5±0.2°，26.3±0.2°，26.6±0.2°，27.1±0.2°， 27.7±0.2°，28.5±0.2°，29.0±0.2°，30.6±0.2°和31.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat 晶型N28的X射线粉末衍射图谱基本如图30所示。
所述Enarodustat晶型N28的差示扫描量热曲线中在100℃-106℃处具有吸热峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N28的差示扫描量热曲线基本如图31所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N29，所述Enarodustat 晶型N29的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为6.8±0.2°，11.0±0.2°，18.2±0.2°，24.2±0.2°和 27.8±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N29的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ 为6.8±0.2°，11.0±0.2°，18.2±0.2°，24.2±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述 Enarodustat晶型N29的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.8±0.2°，8.7±0.2°，11.0±0.2°，11.8±0.2°，13.9±0.2°，14.6±0.2°，16.6±0.2°，17.3±0.2°，17.7±0.2°，18.2±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，20.5±0.2°， 22.2±0.2°，24.2±0.2°，25.3±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°，27.1±0.2°，27.8±0.2°，28.8±0.2°和31.7±0.2° 处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N29的X射线粉末衍射图谱基本如图32所示。
所述Enarodustat晶型N29的差示扫描量热曲线中在166℃-172℃处具有吸热峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N29的差示扫描量热曲线基本如图33所示。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat的晶型，称为Enarodustat晶型N30，所述Enarodustat 晶型N30的X射线粉末衍射图谱具有至少3个选自2θ为5.1±0.2°，10.4±0.2°，20.9±0.2°，26.3±0.2°和 31.7±0.2°处的特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N30的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ 为5.1±0.2°，10.4±0.2°，20.9±0.2°，26.3±0.2°和31.7±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述 Enarodustat晶型N30的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1±0.2°，10.4±0.2°，14.0±0.2°，18.9±0.2°，20.9±0.2°，21.5±0.2°，23.4±0.2°，25.0±0.2°，26.3±0.2°，28.4±0.2°，29.8±0.2°，31.7±0.2°，33.8±0.2° 和37.1±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述Enarodustat晶型N30的X射线粉末衍射图谱基本如 图34所示。
所述Enarodustat晶型N30的差示扫描量热曲线中在185℃-191℃处具有吸热峰。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N30的差示扫描量热曲线基本如图35所示。
所述Enarodustat晶型N30的热重分析曲线中在30℃～200℃有20％以下的失重。在一些实施例中， 所述Enarodustat晶型N30的热重分析曲线中在30℃～200℃有18％以下的失重。在一些实施例中，所述 Enarodustat晶型N30的热重分析曲线中在30℃～200℃有17％以下的失重。在一些实施例中，所述 Enarodustat晶型N30的热重分析曲线中在30℃～200℃有约16.14％的失重。在一些实施例中，所述 Enarodustat晶型N30的热重分析曲线基本如图36所示。
第二方面，本发明提供一种组合物。
一种组合物，其包含选自前述Enarodustat晶型N16-N30中至少一种和药学上可接受的辅料。在一 些实施例中，一种组合物，包含Enarodustat晶型N21、药学上可接受的辅料。在一些实施例中，一种组 合物，包含Enarodustat晶型N24、药学上可接受的辅料。在一些实施例中，一种组合物，包含Enarodustat 晶型N26、药学上可接受的辅料。在一些实施例中，一种组合物，包含Enarodustat晶型N21、Enarodustat 晶型N24和Enarodustat晶型N26中至少一种，和药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的辅料，包括稀释剂，崩解剂，粘合剂，或润滑剂等。
按照质量比计算，所述晶型可以为Enarodustat的至少0.05％。在一些实施例中，按照质量比计算， 所述晶型为Enarodustat的0.05％-10％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为Enarodustat 的至少10％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为Enarodustat的至少20％。在一些实施例 中，按照质量比计算，所述晶型为Enarodustat的至少30％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶 型为Enarodustat的至少40％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为Enarodustat的至少50％。 在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为Enarodustat的至少60％。在一些实施例中，按照质量比 计算，所述晶型为Enarodustat的至少70％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为Enarodustat 的至少80％。在一些实施例中，按照质量比计算，所述晶型为Enarodustat的至少90％。在一些实施例 中，按照质量比计算，所述晶型为Enarodustat的至少99％。
第三方面，本发明提供一种前述晶型的制备方法。
一种前述晶型的制备方法，包括：将Enarodustat与溶剂混合，混悬打浆，过滤，干燥，得到所述晶 型；或者包括：将Enarodustat溶于良溶剂中，溶清后加入反溶剂，析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶 型。
在本发明的一些实施例中，一种前述晶型的制备方法，包括：将Enarodustat与溶剂混合，所述 Enarodustat为Enarodustat晶型N1，混悬打浆，过滤，干燥，得到所述晶型；或者包括：将Enarodustat 溶于良溶剂中，所述Enarodustat可以为任意固体形式的Enarodustat，溶清后加入反溶剂，析出晶体， 过滤，干燥，得到所述晶型。
所述溶剂包括水和有机溶剂，所述有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃中的至少一种。
所述良溶剂包括选自乙腈和乙二醇二甲醚。在一些实施例中，所述良溶剂为乙腈。在一些实施例中， 所述良溶剂为乙二醇二甲醚。
所述反溶剂可以包括或为水。
所述混悬打浆的时间可以为5h-100h。在一些实施例中，所述混悬打浆的时间为10h-60h。在一些实 施例中，所述混悬打浆的时间为24h-48h。
所述良溶剂的温度可以为40℃-70℃。在一些实施例中，所述良溶剂的温度为50℃-60℃。
所述混悬打浆的温度可以为25℃-70℃。在一些实施例中，所述混悬打浆的温度为40℃-70℃。在一 些实施例中，所述混悬打浆的温度可以为50℃-60℃。
每一克Enarodustat，所述良溶剂的用量可以为20ml-150ml。
每一克Enarodustat，所述反溶剂的用量可以为100ml-250ml。
所述良溶剂和反溶剂的体积比可以为1:1-10:1。在一些实施例中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为 1.5:1-8:1。在一些实施例中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1.5:1-5:1。在一些实施例中，所述良溶剂和 反溶剂的体积比为1.5:1-3:1。在一些实施例中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1.5:1-2:1。
所述溶剂中，水和有机溶剂的体积比可以为:1.5:1-6:1。在一些实施例中，所述溶剂中，水和有机溶剂 的体积比为:2:1-4:1。在一些实施例中，所述溶剂中，水和有机溶剂的体积比为:2.5:1-3:1。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat晶型N24的制备方法，包括：将Enarodustat与溶剂 混合，所述Enarodustat为Enarodustat晶型N1，混悬打浆，过滤，干燥，得到所述Enarodustat晶型 N24，所述溶剂包括水和有机溶剂，所述有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃中的至少一种。
在本发明的再一些实施方式中，一种Enarodustat晶型N24的制备方法，包括：将Enarodustat溶于 良溶剂中，所述Enarodustat可以为任意固体形式的Enarodustat，溶清后加入反溶剂，析出晶体，过滤， 干燥，得到所述Enarodustat晶型N24，所述良溶剂包括或为乙腈，所述反溶剂包括或为水。
在本发明的一些实施方式中，一种Enarodustat晶型N26的制备方法，包括：将Enarodustat溶于良 溶剂中，所述Enarodustat可以为任意固体形式的Enarodustat，溶清后加入反溶剂，析出晶体，过滤， 干燥，得到所述Enarodustat晶型N26，所述良溶剂为乙二醇二甲醚，所述反溶剂包括或为水。
第四方面，本发明提供一种前述晶型或组合物的用途。
一种第一方面所述晶型或第二方面所述组合物在制备用于治疗肾性贫血的药物中的用途。
有益效果
相比现有技术，本发明包括以下至少一种有益效果：
(1)提供了Enarodustat的新晶型；
(2)Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26均具有良好的稳定性，在影响因素条件下放置 15天晶型不变。
(3)Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26均可以用于制备药物制剂；
(4)Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26的引湿性低，有利于长期贮存；
(5)Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26的熔点高，有利于提高晶型的稳定性。
附图说明
图1为Enarodustat晶型N1的X-射线粉末衍射谱图。
图2为Enarodustat晶型N1的差示扫描量热曲线谱图。
图3为Enarodustat晶型N16的X-射线粉末衍射谱图。
图4为Enarodustat晶型N16的差示扫描量热曲线谱图。
图5为Enarodustat晶型N17的X-射线粉末衍射谱图。
图6为Enarodustat晶型N17的差示扫描量热曲线谱图。
图7为Enarodustat晶型N18的X-射线粉末衍射谱图。
图8为Enarodustat晶型N18的差示扫描量热曲线谱图。
图9为Enarodustat晶型N19的X-射线粉末衍射谱图。
图10为Enarodustat晶型N19的差示扫描量热曲线谱图。
图11为Enarodustat晶型N20的X-射线粉末衍射谱图。
图12为Enarodustat晶型N20的差示扫描量热曲线谱图。
图13为Enarodustat晶型N21的X-射线粉末衍射谱图。
图14为Enarodustat晶型N21的差示扫描量热曲线谱图。
图15为Enarodustat晶型N21的热重分析曲线谱图。
图16为Enarodustat晶型N22的X-射线粉末衍射谱图。
图17为Enarodustat晶型N22的差示扫描量热曲线谱图。
图18为Enarodustat晶型N23的X-射线粉末衍射谱图。
图19为Enarodustat晶型N23的差示扫描量热曲线谱图。
图20为Enarodustat晶型N24的X-射线粉末衍射谱图。
图21为Enarodustat晶型N24的差示扫描量热曲线谱图。
图22为Enarodustat晶型N24的热重分析曲线谱图。
图23为Enarodustat晶型N25的X-射线粉末衍射谱图。
图24为Enarodustat晶型N25的差示扫描量热曲线谱图。
图25为Enarodustat晶型N26的X-射线粉末衍射谱图。
图26为Enarodustat晶型N26的差示扫描量热曲线谱图。
图27为Enarodustat晶型N26的热重分析曲线谱图。
图28为Enarodustat晶型N27的X-射线粉末衍射谱图。
图29为Enarodustat晶型N27的差示扫描量热曲线谱图。
图30为Enarodustat晶型N28的X-射线粉末衍射谱图。
图31为Enarodustat晶型N28的差示扫描量热曲线谱图。
图32为Enarodustat晶型N29的X-射线粉末衍射谱图。
图33为Enarodustat晶型N29的差示扫描量热曲线谱图。
图34为Enarodustat晶型N30的X-射线粉末衍射谱图。
图35为Enarodustat晶型N30的差示扫描量热曲线谱图。
图36为Enarodustat晶型N30的热重分析曲线谱图。
图37为Enarodustat晶型N1的动态水分吸附(DVS)图。
图38为Enarodustat晶型N24的动态水分吸附(DVS)图。
图39为Enarodustat晶型N26的动态水分吸附(DVS)图。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。 本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限 于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况 下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以 在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述， 但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。 本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS 版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry", Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry” by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引 用并入本文。
本发明中，g表示克；℃表示摄氏度；L表示升；mg表示毫克，mL表示毫升，rpm表示转/每分钟， h表示小时，RH表示相对湿度。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“溶清”表示溶解且变得清澈。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％， 或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍 射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能 会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的 强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机 器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会 略有差别，所述2θ的误差为±0.2°，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一 个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于4℃，或小于等 于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样 品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或 0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值，基于公开 的数值，每一个数字的数值有可能会出现+/-1％，+/-2％，或+/-5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍 射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05 个单位差异。
“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指样品在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或 大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或 大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50 g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。在一些实施例中，样品在良溶剂中 的溶解度比反溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和反溶剂对样品的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％, 50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，良溶剂对样品的溶解度比反溶剂大，大于10％,20％, 30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明 作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪 上收集X-射线粉末衍射(X射线粉末衍射)图谱。所用辐射源为(Cu，kα，
1.540598；
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即 样品上X-射线约束的有效尺寸，为6.6mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样 品在环境条件(约18℃-32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面， 并将零背景样品架固定。将样品以0.0168°的扫描步长在3～40°2θ±0.2°范围内产生传统的X射线粉末衍射 图谱。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScorePlus分析和展示。
差示扫描量热法(DSC)
DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称 量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min 吹扫。在30℃到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Universal Analysis分析和展示。
热重分析法(TGA)
在TA Instruments Q500上采集TGA数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加 载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从30℃加热至300℃。在样品上方保持60mL/min的氮气清 扫。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(Weight(％))。
以下实施例中，制备各晶型的起始物料Enarodustat为Enarodustat晶型N1。
实施例1：Enarodustat晶型N1的制备
称取100mg Enarodustat，加入4.5mL水和1.5mL正丙醇中，25℃混悬打浆24h，过滤得固体， 干燥所得固体，得到65mg Enarodustat晶型N1；取所得Enarodustat晶型N1进行检测，其X-射线粉 末衍射图谱与图1基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图2基本一致。
实施例2：Enarodustat晶型N1的制备
称取100mg Enarodustat，于55℃溶于10mL异丙醇中，溶清后将其向0℃的20mL水中滴加，析 出固体，24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到67mg Enarodustat晶型N1；取所得Enarodustat晶 型N1进行检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图2基本一致。
实施例3：Enarodustat晶型N16的制备
称取100mg Enarodustat，加入5mL二氯甲烷，25℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体， 得到86mg Enarodustat晶型N16；取所得Enarodustat晶型N16进行检测，其X-射线粉末衍射图谱与 图3基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图4基本一致。
实施例4：Enarodustat晶型N17的制备
称取100mg Enarodustat，加入5mL正庚烷，25℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体，得 到85mg Enarodustat晶型N17；取所得Enarodustat晶型N17进行检测，其X-射线粉末衍射图谱与图5 基本一致，其差示扫描量热曲线图谱图6基本一致。
实施例5：Enarodustat晶型N18的制备
称取100mg Enarodustat，于55℃溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，溶清后于25℃挥发，析出固体， 24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到75mg Enarodustat晶型N18；取所得Enarodustat晶型N18 进行检测，其X-射线粉末衍射图谱与图7基本一致，其差示扫描量热曲线图谱图8基本一致。
实施例6：Enarodustat晶型N19的制备
称取150mg Enarodustat，于70℃溶于10mL正丙醇中，溶清后降温至0℃，析出固体，24h后 过滤得固体，干燥所得固体，得到125mg Enarodustat晶型N19；取所得Enarodustat晶型N19进行检 测，其X-射线粉末衍射图谱与图9基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图10基本一致。
实施例7：Enarodustat晶型N20的制备
称取150mg Enarodustat，于70℃溶于15mL正丁醇中，溶清后降温至0℃，析出固体，24h后 过滤得固体，干燥所得固体，得到120mg Enarodustat晶型N20；取所得Enarodustat晶型N20进行检 测，其X-射线粉末衍射图谱与图11基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图12基本一致。
实施例8：Enarodustat晶型N21的制备
称取100mg Enarodustat，加入5mL水中，55℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得固体，得 到88mg Enarodustat晶型N21；取所得Enarodustat晶型N21进行检测，其X-射线粉末衍射图谱与图 13基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图14基本一致，其热重分析图谱与图15基本一致。
实施例9：Enarodustat晶型N21的制备
称取120mg Enarodustat，加入4.5mL水和1.5mL乙醇的混合溶剂，55℃混悬打浆24h，过滤得 固体，干燥所得固体，得到110mg Enarodustat晶型N21；取所得Enarodustat晶型N21进行检测，其 X-射线粉末衍射图谱与图13基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图14基本一致，其热重分析图谱与图 15基本一致。
实施例10：Enarodustat晶型N21的制备
称取150mg Enarodustat，于55℃溶于10mL正丙醇中，溶清后滴加20mL水，析出固体，24h 后过滤得固体，干燥所得固体，得到135mg Enarodustat晶型N21；取所得Enarodustat晶型N21进行 检测，其X-射线粉末衍射图谱与图13基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图14基本一致，其热重分 析图谱与图15基本一致。
实施例11：Enarodustat晶型N22的制备
称取100mg Enarodustat，加入7.5mL乙酸甲酯中，55℃混悬打浆24h，过滤得固体，干燥所得 固体，得到80mg Enarodustat晶型N22；取所得Enarodustat晶型N22进行检测其X-射线粉末衍射图 谱与图16基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图17基本一致。
实施例12：Enarodustat晶型N23的制备
称取150mg Enarodustat，于55℃溶于5mL四氢呋喃中，溶清后滴加20mL水，析出固体，24h 后过滤得固体，干燥所得固体，得到125mg Enarodustat晶型N23；取所得Enarodustat晶型N23进行 检测，其X-射线粉末衍射图谱与图18基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图19基本一致。
实施例13：Enarodustat晶型N24的制备
称取100mg Enarodustat，加入5.75mL水和2.25mL乙腈的混合溶剂中，55℃混悬打浆24h，过 滤得固体，干燥所得固体，得到82mg Enarodustat晶型N24；取所得Enarodustat晶型N24进行检测， 其X-射线粉末衍射图谱与图20基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图21基本一致，其热重分析图谱 与图22基本一致。
实施例14：Enarodustat晶型N24的制备
称取150mg Enarodustat，于55℃溶于20mL丙酮中，溶清后滴加30mL水，析出固体，24h后 过滤得固体，干燥所得固体，得到134mg Enarodustat晶型N24；取所得Enarodustat晶型N24进行检 测，其X-射线粉末衍射图谱与图20基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图21基本一致，其热重分析 图谱与图22基本一致。
实施例15：Enarodustat晶型N25的制备
称取150mg Enarodustat，于55℃溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，溶清后滴加30mL甲苯，25℃ 挥发，得到121mg Enarodustat晶型N25；取所得Enarodustat晶型N25进行检测，其X-射线粉末衍射 图谱与图23基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图24基本一致。
实施例16：Enarodustat晶型N26的制备
称取150mg Enarodustat，于55℃溶于15mL乙二醇二甲醚中，溶清后滴加20mL水，析出固体， 24h后过滤得固体，干燥所得固体，得到128mg Enarodustat晶型N26；取所得Enarodustat晶型N26 进行检测，其X-射线粉末衍射图谱与图25基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图26基本一致，其热 重分析图谱与图27基本一致。
实施例17：Enarodustat晶型N27的制备
称取150mg Enarodustat，于55℃溶于15mL异丙醇中，溶清后滴加20mL异丙醚析出固体，24h 后过滤得固体，干燥所得固体，得到120mg Enarodustat晶型N27；取所得Enarodustat晶型N27进行 检测，其X-射线粉末衍射图谱与图28基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图29基本一致。
实施例18：Enarodustat晶型N28的制备
称取150mg Enarodustat，于55℃溶于10mL甲醇中，溶清后滴加30mL甲苯，25℃挥发，得到 110mg Enarodustat晶型N28；取所得Enarodustat晶型N28进行检测，其X-射线粉末衍射图谱与图30 基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图31基本一致。
实施例19：Enarodustat晶型N29的制备
称取150mg Enarodustat，在55℃溶于10mL正丙醇中，溶清后滴加30mL甲苯，25℃挥发，得 到110mg Enarodustat晶型N29；取所得Enarodustat晶型N29进行检测，其X-射线粉末衍射图谱与图 32基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图33基本一致。
实施例20：Enarodustat晶型N30的制备
称取120mg Enarodustat，在55℃溶于1.2mL N-甲基吡咯烷酮中，溶清后滴加15mL甲苯，25℃ 挥发，得到102mg Enarodustat晶型N30；取所得Enarodustat晶型N30进行检测，其X-射线粉末衍射 图谱与图34基本一致，其差示扫描量热曲线图谱与图35基本一致，其热重分析图谱与图36基本一致。
实施例21：稳定性测试
根据原料药稳定性试验指导原则，分别对Enarodustat晶型N1、Enarodustat晶型N24和Enarodustat 晶型N26进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察不同条件下各晶型的稳定性 情况。
实验条件：
光照试验(光照UV+VIS)：分别取Enarodustat晶型N1、Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26 适量，平铺至称量瓶中，敞口，在可见光4500Lux±500Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱 (25℃、RH 60％±5％)条件下放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约20mg，采用X-射线粉末衍射(XRPD) 测试晶型情况。
高湿试验(高湿25℃+92.5％RH)：分别取Enarodustat晶型N1、Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶 型N26适量，平铺置称量瓶中，敞口，在25℃、RH 92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天 取样品约20mg，采用X-射线粉末衍射(XRPD)测试晶型情况。
高温试验(高温60℃)：分别取Enarodustat晶型N1、Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26适量， 平铺置称量瓶中，敞口，在60±5℃恒温箱中放置(不控制湿度)，然后分别于0、5和15天取样品约20mg， 采用X-射线粉末衍射(XRPD)测试晶型情况。
高温高湿试验(高温60℃+75％RH)：分别取Enarodustat晶型N1、Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26适量，平铺置称量瓶中，敞口，在60℃±5℃、RH 75％±5％的恒温恒湿箱中放置， 然后分别于0、5和15天取样品约20mg，采用X-射线粉末衍射(XRPD)测试晶型情况。
实验结果：检测结果参见表1。
表1：稳定性实验结果
结果分析：表1结果表明Enarodustat晶型N1在高温和高温高湿条件下晶型会发生变化，而 Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26在各影响因素条件下均未发生转晶，具有良好的稳定性。
实施例22：在不同pH磷酸盐缓冲水溶液中的稳定性考察
如表2所示，将Enarodustat晶型N1、Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26分别在不同 pH磷酸盐缓冲水溶液中混悬1天后，过滤、干燥滤渣得到固体，测试所得固体的晶型，结果如表2所示。
表2：各晶型在不同介质中的稳定性考察
结果分析：由表2可知，Enarodustat晶型N1在pH为1.2和4.5的磷酸盐缓冲水溶液中混悬后会转 化为其他晶型，而Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26在pH为1.2和4.5的磷酸盐缓冲水溶 液中混悬后晶型均不变，说明Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26在不同pH磷酸盐缓冲水溶 液中的稳定性好。
实施例23：引湿性考察
分别取Enarodustat晶型N1、Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26进行动态水分吸附(DVS) 测试，结果如表4所示，Enarodustat晶型N1的动态水分吸附(DVS)图如图37所示，Enarodustat晶型 N24的动态水分吸附(DVS)图如38所示，Enarodustat晶型N26的动态水分吸附(DVS)图如39所示。
表4：Enarodustat晶型的DVS数据
结果分析：在25℃，80％RH和25℃，95％RH条件下，Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26 的引湿性均远小于Enarodustat晶型N1，说明Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26的引湿性 低，有利于长期贮存。
实施例23：溶解度考察
按照现行中国药典的溶解度试验指导原则，设计实验，分别测量了Enarodustat晶型N2、Enarodustat 晶型N21、Enarodustat晶型N24和Enarodustat晶型N26在pH 1.2和4.5的缓冲液中的平衡溶解度， 结果表5所示。
表5：Enarodustat新晶型在pH 1.2和4.5的缓冲液中的平衡溶解度
结果表明，在pH 1.2缓冲液中溶解度大小顺序为：Enarodustat晶型N26＞Enarodustat晶型24＞ Enarodustat晶型21＞Enarodustat晶型2；在pH 4.5缓冲液中溶解度大小顺序为：Enarodustat晶型N26 ＞Enarodustat晶型21＞Enarodustat晶型24＞Enarodustat晶型2。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文 所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文 内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而 易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种Enarodustat的晶型，包括：Enarodustat晶型N26；其中，Enarodustat晶型N26的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.0±0.2°，10.1±0.2°，15.3±0.2°和25.7±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，所述Enarodustat晶型N26的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.0±0.2°，10.1±0.2°，11.0±0.2°，14.6±0.2°，15.3±0.2°，16.6±0.2°，19.0±0.2°，20.5±0.2°，25.7±0.2°和31.0±0.2°处具有特征峰；或者所述Enarodustat晶型N26的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.0±0.2°，10.1±0.2°，11.0±0.2°，12.6±0.2°，14.6±0.2°，15.3±0.2°，16.6±0.2°，19.0±0.2°，20.5±0.2°，25.7±0.2°，31.0±0.2°和33.7±0.2°处具有特征峰；和/或
所述Enarodustat晶型N26的差示扫描量热曲线中在172℃-178℃处具有吸热峰；和/或
所述Enarodustat晶型N26的热重分析曲线中在30℃～150℃的失重不超过0.2％。
3.一种Enarodustat的晶型，包括：Enarodustat晶型N24，其中，Enarodustat晶型N24的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.0±0.2°，14.6±0.2°，18.4±0.2°，18.6±0.2°，19.4±0.2°，21.4±0.2°，26.6±0.2°和27.6±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的晶型，所述Enarodustat晶型N24的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.0±0.2°，9.9±0.2°，14.6±0.2°，15.0±0.2°，16.5±0.2°，18.4±0.2°，18.6±0.2°，18.9±0.2°，19.4±0.2°，19.8±0.2°，21.4±0.2°，25.2±0.2°，25.5±0.2°，26.6±0.2°，27.6±0.2°和28.5±0.2°处具有特征峰；和/或
所述Enarodustat晶型N24的差示扫描量热曲线中在182℃-188℃处具有吸热峰；和/或
所述Enarodustat晶型N24的热重分析曲线中在30℃～150℃的失重不超过0.5％。
5.一种组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的晶型和药学上可接受的载体；按照质量比计算，所述晶型为Enarodustat的至少0.05％，或所述晶型不超过Enarodustat的0.05％-10％，或所述晶型为Enarodustat的至少90％。
6.根据权利要求5所述的组合物，按照质量比计算，所述晶型为组合物总质量的至少0.05％-95％。
7.一种权利要求1-4任一项所述晶型的制备方法，其包括：将Enarodustat与溶剂混合，混悬打浆，过滤，干燥，得到所述晶型。
8.一种权利要求1-4任一项所述晶型的制备方法，其包括：将Enarodustat溶于良溶剂中，溶清后加入反溶剂，析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型。
9.根据权利要求8所述的制备方法，所述溶剂包括水和有机溶剂，所述有机溶剂包括选自乙腈和四氢呋喃中的至少一种，得到Enarodustat晶型N24。
10.根据权利要求8所述的制备方法，所述良溶剂包括或为乙腈，得到Enarodustat晶型N24；
或者所述良溶剂为乙二醇二甲醚，得到Enarodustat晶型N26；和/或
所述反溶剂包括或为水；和/或
所述混悬打浆的温度为25℃-70℃；和/或
每一克Enarodustat，所述良溶剂的用量为20ml-150ml；或者
每一克Enarodustat，所述反溶剂的用量为100ml-250ml。
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