TWI306402B - N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy - Google Patents

N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy Download PDF

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TWI306402B TW092109074A TW92109074A TWI306402B TW I306402 B TWI306402 B TW I306402B TW 092109074 A TW092109074 A TW 092109074A TW 92109074 A TW92109074 A TW 92109074A TW I306402 B TWI306402 B TW I306402B
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Description

1306402 攻、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係揭示具醫療用途之式（I)化合物。 【先前技術】 在美國專利第5254569號中描述了具有與本發明之化合 物類似之結構的化合物，藉著作用在鴉片製劑（opiate)受體 上的機制，而作為止痛藥、利尿劑、抗痙攣劑、麻醉劑' 鎮靜劑、腦保護劑。在歐洲專利申請案第0499995號中，描 述其他具有與5-HT3拮抗劑類似之結構的化合物，其可用來 治療精神病之病症、神經學的疾病、胃徵候群、噁 心和口區
口 4*_ Q 【發明内容】 本發明之化合物相當於通式（工）
其中A代表 通式NI之基團，纟中〜代表氫原子，或直線或分支的 (Ci-C7)烷基基團，可視需要以—或多個氟原子取代，或 (G-C7)裱烷基基團，或（c^c?)環烷基烷基基團，或 苯基（CVC3)垸基基團’可視需要以一或多個經基或甲氧基 基團取代，或（C2-C4)稀基基图或（C2_C4)块基基團， 84443 1306402 或通式N + (〇-)Rl之基團，其中R,如同上文之定義， 或者是通式N^Ri)^之基團，其中R，代表直線或分支的 (C1-C7)燒基基團，且&如同上文之定義， X代表氫原子，或一或多個選自_素原子和三氟甲基、直線 或分支的（C1-C4)烷基和（C1-C4)燒氧基基團的取代基，尺2代 表氫原子、或一或多個選自鹵素原子和三氟甲基、（Ci_C4) 燒基或（Ci-C4)烷氧基基團，或通式NRsR4之胺基基團，其中 和R4(彼此獨立地）分別代表氫原子或（Ci_C4)烷基基團， 或與它們所攜帶的氮原子形成吡咯啶、六氫吡啶或嗎啉 %，或可視需要以根據針對上文符號χ所定義之原子或基團 取代之苯基基圑的取代基。 通式⑴之化合物可以蘇型（threo)消旋物之形式（1R，2R; IS，2S)，或以對映體之形式（1R，2R)(1S，2S)存在；它們可 以自由鹼，或是帶有酸之加成鹽的形式存在。 在美國專利第52545 69號中描述了具有與本發明之化合 物頒似之結構的化合物，藉著作用在鴉片製劑（ο#"勾受體 上的機制，而作為止痛藥、利尿劑、抗痙攣劑、麻醉劑、 鎮靜劑、腦保護劑。在歐洲專利申請案第0499995號中，描 迟其他具有與5_HT3拮抗劑類似之結構的化合物，其可用來 療精神病之病症、神經學的疾病、胃徵候群、噁心和嘔 吐。 月之化合物在作為甘胺酸運載者glyU及/或glyC的 專抑制劑上，顯露出特殊的活性。 較適合作為glyti運載者 之抑制劑的化合物是具有組態（1 s, 84443 !3〇64〇2 2 S)的，其中&代表一或多個 二 囷京原子或三氟甲基基團，而 車父適合作為glyt2運載者之抑制劑的化合物是具有组態㈣， 叫的二其代代表自素原子和通式顺爪的胺基基團。 可藉著以下列之計書1解釋沾士、土 、 —郫釋的万法，來製備其中A代表通 式N-l之基團，其中汉盥氫 、虱席于不冋的通式（I)之化合物。 計畫1
R#H) 方法，將通式（II)之二胺（其中Ri 氫原子不同）），與活性酸或通式 釋離基，像是鹵素原子，且汉2如 使用熟諳此藝者已知的 和X如同上文之定義（心與 (ΠΙ)之醯基氯（其中Y代表 同上文之定義）偶聯。 來製備通式（II)之二 可藉著以下列之計畫2解釋的方法 胺。 84443 1306402 計畫2
(ID (ii)
使式（IV)之Weinreb醯胺與通式（V)之苯基鐘衍生物（其中 X如同上文之定義），在諸如二乙醚之類的醚溶劑中’在-30 °C到室溫之間反應；獲得通式（VI)之酮，利用還原劑，像 是 K-Selectride® 或 L-Selectride®(三-第二-丁基氫爛化 4甲或 鋰），在諸如四氫吱喃之類的醚溶劑中，在-7 81到室溫之 間，將其還原成具有蘇型组態之通式（VII)的醇。然後可藉 著合虱化物’像是氫化銘麵的作用’在諸如四氫吱喃之 類的醚溶劑中，在室溫到迴流溫度之間，還原通式（VII)之 胺基曱酸酉曰，成為通式（νιπ)之蘇型N_甲基胺基醇。然後在 兩個步驟中先藉著甲續酿氣的作用，在諸如二氣 之類氯，了的溶劑中，並在諸如三乙胺之類驗的存在下： 在〇c到至溫〈間’將醇官能基全部轉變為釋離基，例如甲 84443 1306402 烷磺酿酸酯基團，然後使該釋離基在_5(TC下，在諸如乙醇 之類的醇中，在_5〇r到室溫之間，在諸如高壓滅菌器之類 的密封介質中’與液化氨反應，將通式（VIII)之蘇型醇轉變 為通式（Π)之蘇型中間物，其中Rir表甲基基團。 亦可能藉著諸如含水氫氧化钾之類的強驗，在諸如甲醇 之類的醇中，將通式（VII)之胺基甲酸酯脫保護，以便獲得 通式（IX)之蘇型胺基醇，再藉著式RiZ之鹵化衍生物（其中 1如同上文之定義，但與氫原子不同，而2代表鹵素原子卜 在諸如碳酸鉀之類鹼的存在下，在諸如N，N_二曱基甲酿胺 之類的極性溶劑中，在室溫到10(rc之間，進行小烷基化作 用。然後按照關於通式（VIII)之醇的描述，處理如此獲得的 通式（X)之醇。 藉著下列的計畫3解釋其他不同的方法，計畫3可用於其 中心代表甲基基團，且X代表氳原子的案例中。藉著例如三 氟甲烷磺酸曱酯的作用，在諸如二乙醚之類的醚溶劑中， 在室溫下，將式〇〇)之吡啶肟四級化。然後在氫氣壓下， 使如此獲得的式（XII)吡錠鹽， 計畫3
在醇和含水酸，像是 在諸如氧化鉑之類催化劑的存在下 84443 • 11 - 1306402 乙醇和1N氫氯酸的混合物中，接受氫化作用。獲得兩種非 對映異構物蘇型/赤型（erythroWn之混合物形式的通式 之二胺，其中心代表甲基基團，而χ代表氫原子。可能使其 成鹽，例如利用草酸，然後藉著從醇和醚溶劑，像是甲醇 和二乙醚之混合物中形成草酸鹽的再結晶作用純化，如此 獲得純的蘇型非對映異構物（1R，2R; 1S，2S)。 可藉著以下列之計畫4解釋的方法，來製備其中A代表通 式NR!之基團，其中Ri代表氫原子的通式⑴之化合物。 計晝4
從通式（ΧΠΙ)之胺開始，其中χ如同上文之定義’根據熟 磺此藝者已知的方法，進行與如同上述之通式（III)之活性 酸或醯基氯的偶聯作用，以便獲得通式（χιν)之化合物。最 後，進行後者的氫化作用，例如，利用氫，在諸如5%披鉑 厌之類催化劑的存在下，在諸如冰醋酸之類的酸性溶劑 中，如此終於獲得通式⑴之化合物，其中Ri代表氫原子。 根據計畫2，其他方法包括使用通式⑴之化合物，其中Ri 代表可視需要經取代的苯甲基基團，並將六氫吡啶環之氮 脫保護，例如利用氧化劑，或利用諸如三溴化硼之類的路 易斯酸，或藉著氫解作用，或是烯基基團，最好是烯丙基 84443 -12- 1306402 基團’接:f以PdQ複合物脫保護，以便獲得通式⑴之化合 物’其中心代表氫原子。 可仗其中A代表通式n_Ri(其中心如同上述）之基團的通 式⑴< 化合物，來製備其中A代表通SN+(a)Ri之基團的通 式⑴之化合物’藉著使其與氧化劑，例如3_氯過苯甲酸， 在諸如二氯甲烷之類的氯化了的溶劑中，在〇t到室溫之間 的溫度下反應。 可從其中A代表通式N-1之基團的式⑴化合物，來製備 其中A代表通式矿(Ri)Ri之基團的式⑴化合物，藉著使其與 通式R ·Ζ之基自，其中R，如同上文之定義，且冗代表鹵素 原子，在诸如乙腈之類的極性溶劑中，在室溫到丄〇〇。〇之間 的溫度下反應。 此外，亦可藉著以高效液體層析（HPLC)，在手性管拄上 分離消旋化合物，或藉著使用手性酸，像是酒石酸、樟腦 %酸、二苯曱醯基酒石酸、N_乙醯基亮胺酸，拆開通式（π) 之消旋胺，從醇型的溶劑中，藉著非對映異構之鹽的分級 和選擇性再結晶作用，或藉著根據計畫2的對映選擇性合 成’使用通式（IV)之手性Weinreb醯胺，獲得相當於蘇型非 對映異構物之對映體（1R，2R)4(1S，2S)的通式⑴之手性化 合物。 可根據類似在Eur. J. Med. Chem.，35,（2000)，979-988和 J. Med· Chem·，41，（1998)，591-601中描述的方法，製備式（IV) I消旋或手性Weinreb醯胺。其中X代表氫原子的通式（V)之 苯基經化合物是可購得的。可根據類似在丁以^. Lett.，57, 33, 84443 •13- 1306402 (1996)，59G5·测中描述的方法，製備其經取代之衍生物。 [IaCUna]係根據類似在歐洲專财請案㈣366刪號中描述 的万法。纟中X代表氫原子的通式（ίχ)之胺，可在根據在美 國專利第US-2928835號中描述之方法的手性系列中製備。 最後，通式（XIII)之胺，可根據類似在Chem pharm Buu，32, 12,（1984)，4893-4906和Synthesis，（1976)，593-595 中描述的 方法來製備。 除了在4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸的案例中，通式 (III)之酸和醯基氯均是市售的。可藉著根據類似在Arzneim.
Forsch.，34, lla，（1984)，1668-1679 中描述的方法，在諸如氯 仿之類的氯化了的溶劑中，以磺醯氯氯化4_胺基_5_三氟曱 基苯甲酸，來製備4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯曱酸。 實例接下來解釋本發明的數個化合物的製備。初步的微 量分析和IR與NMR光譜，以及在手性管柱上的Ηριχ，證實 所獲得之化合物的結構和對映體純度。 在實例開頭以括弧表示的編號，代表在稍後提供之表 中，第一攔的那些。 在化合物的名稱中，破折號形成字的—部分，而破折 號僅在線的末端用來分割；其在缺乏分割時被刪除，且 不應以正常的破折號或以間隙來代替。 【實施方式】 實例1(化合物第33號） 蘇-2 -氯-N-[(l -乙基六氫p比咬-2-基）苯曱基]三氣甲基苯 甲醯胺鹽酸鹽1:1 84443 -14· 1306402 1.1. 2-苯甲醯基六氫吡啶羧酸込丨-二甲乙酯 在氬氣壓下，將在1〇〇毫升無水二乙瞇中之8〇克（29.4毫 莫耳）的2-(N-甲氧基曱基胺甲醯基）六氫吡啶羧酸 M-二曱乙酯，導入250毫升的圓底燒瓶，將介質冷卻至_25 C，逐滴加入16¾升（29.4毫莫耳）在環己烷和二乙醚之 70/30 w合物中的1 8M苯基鋰溶液，並保持攪拌2小時。 在利用飽和含水的氯化鈉溶液水解之後，分離液相，以 醋酸乙酯萃取，將有機相覆以硫酸鈉脫水，將其過濾，在 降低的壓力下濃縮濾液，並在矽膠管柱上藉著層析法純化 殘餘物，以醋酸乙酯和環己烷的混合物洗脫。 獲得2克的白色固體。 1·2·蘇-[羥基（苯基）曱基]六氫吡啶_丨_羧酸u-二曱乙酯 在氬氣壓下，將在30毫升無水二乙醚中之2.〇克（69毫莫 耳）2_苯甲醯基六氫吡啶-1-羧酸U-二曱乙酯導入250毫升 圓底燒瓶中，將該溶液冷卻至_78t，逐滴加入2〇7毫升 (2〇.7耄莫耳）在二乙醚中的1M三-第二丁基硼氫化鋰溶液， 並保持攪拌3小時。 以16¾升水和16毫升35%含水的過氧化氫溶液水解該混 &物’並谷§午該混合物回到室溫’同時攪拌2小時。 以水和醋酸乙酯稀釋，分離液相，並以醋酸乙酯萃取。 在沖洗混合的有機相之後，覆以硫酸鈉脫水，並在降低的 壓力下蒸發溶劑，在矽膠管柱上藉著層析法純化殘餘物， 以醋酸乙酯和環己烷的混合物洗脫。 獲得2.0克的油狀產物。 84443 -15- ^3〇64〇2 ·3·蘇-苯基（六氫峨咬_2_基）甲醇 將在40毫升甲醇中之2_〇克（6.9毫莫耳）蘇_[羥基（苯基）.甲 基]六氫吡啶-1-羧酸1，1-二甲乙酯的溶液，放到25〇毫升圓底 繞瓶中，加入從2克氫氧化鉀小珠和2〇亳升水製備的含水氫 氧化鉀溶液’並在迴流下將該混合物加熱2小時。 冷卻該混合物，在降低的壓力下蒸發掉溶劑，加入水， 並以二氯甲烷萃取該混合物數次。在沖洗混合的有機相之 後，覆以硫酸鎂脫水，過濾並在降低之壓力下蒸發溶劑， 獲得1克的白色固體。 熔點：172-174°C。 14·蘇-(1-乙基六氫吡啶_2_基）苯基甲醇 將在30毫升無水N，N-二甲基曱醯胺中之1克（5 2毫莫耳） 蘇-苯基（六氫吡啶-2-基）甲醇的溶液，放到1 〇〇毫升圓底燒 瓶中，加入0.39毫升（5.2毫莫耳）溴乙烷和〇8克（5.8毫莫耳） 碳酸鉀，並將該混合物加熱至8〇它2小時。將其冷卻至室 溫，藉著加入水將其水解，並以醋酸乙酯萃取數次。在以 水，然後以飽和含水的氯化鈉溶液沖洗混合的有機相之 後，覆以硫酸鎂脫水，過濾並在降低之壓力下蒸發溶劑， 在石夕膠管柱上藉著層析法純化殘餘物，以二氣甲燒和甲醇 的混合物洗脫。獲得0.8克的油狀化合物。 1 · 5 ·穌_ - (1 乙基7T氣p比咬-2 -基）苯基甲娱^胺 在氬氣壓之下，將在20毫升無水二氯甲烷中之〇8克（3.65 愛莫耳）蘇-(1-乙基六氫吡啶-2-基）苯基甲醇和〇 48毫升 (3.65毫莫耳）三乙胺，導入1〇〇毫升圓底燒瓶中，將該混合 84443 -16- 1306402 物冷卻至o°c 加入0.28毫升（3.63毫莫耳）甲烷磺 容許該混合物慢慢地回到室溫2 縮0 醯氣，並 小時，並在降低的壓力下.濃 將液化氨導人提供雜料的高壓減菌器巾，並冷卻至 -5(TC，加入在10毫升絕對乙醇中，事前製備之甲烷磺酸酿 的溶液’關閉該高壓滅菌器’並保持_48小時。 將該混合物移至圓底燒瓶’在降低的壓力下將主濃·， 並在碎膠管柱上藉著層析法純化殘餘物，以二氯甲燒和甲 醇的混合物洗脫。 個步驟中使用這樣的油 獲得〇_3克的油狀化合物，在下— 狀化合物。 1.6.蘇-2-氯-N-[(l-乙基六 基苯曱醯胺鹽酸鹽1:1 氫吡啶-2-基）苯曱基]_3_三氟甲 將在1〇毫升二氯甲燒中之〇.3克（137毫莫耳）2_氣小三氣 曱基苯曱酸、0.26克（1.37毫莫耳二甲胺基）丙基]·^ 乙基礙化二醢亞胺和〇.19克（1.37毫莫耳）K#i基苯并三也的 溶液’加至50毫升圓底燒瓶中，並在室溫下揽拌該混合物 3 0分鐘。 加入在數毫升二氯甲垸中之〇.3克（137毫莫耳）蘇_(1_乙 基六氫吡啶-2-基)苯基甲烷胺的溶液，並繼續攪拌5小時。 以水將該混合物水解，並以二氣甲烷萃取數次。在以水， 然後以⑺含水的氯氧化納溶液沖洗有機相之後，覆以硫酸 鎂脫水，《並在降低的壓力下蒸發溶劑，並在树管柱 上藉著層析法純化殘餘物，以二氯甲垸和甲醇的混合物洗 84443 -17- 1306402 脫。 獲得0 · 2 5克的油狀產物。 將產物溶解於數毫升丙_2_醇中，加入5_9亳升在丙_2_醇 中的0.1Ν氫氯酸溶液，並在降低的壓力下濃縮該混合物， 以便減少溶劑的體積。在濕磨之後，最後分離出白色固體 形式的0.15克鹽酸鹽。 熔點：230-232°C。 實例2(化合物第18號） 2-氯-N-[(1S)-[(2S)-1-曱基六氫吡啶基]苯甲基卜3_三氟 甲基苯曱醯胺鹽酸鹽1:1 2.1. (2S)-2-本曱醯基穴氫p比咬-1_幾酸1，1_二曱乙酉旨 在氮氣壓下’將在100¾升無水二乙醚中之11.8克（43.3毫 莫耳）的（2S)-2-(N-甲氧基-N-甲基胺曱醯基）六氫吡啶羧 酸1，1-二曱乙酯，導入500毫升的圓底燒瓶，將介質冷卻至 -23°C，逐滴加入21_6毫升（43.2毫莫耳）在環己烷和二乙醚之 70/30混合物中的1.8M苯基鋰溶液，並在室溫下攪拌該混合 物3小時。 在利用飽和含水的氯化鈉溶液水解之後，分離液相，並 以醋酸乙酯萃取。將有機相覆以硫酸鈉脫水，過遽，在降 低的壓力下濃縮，並在矽膠管柱上藉著層析法純化殘餘 物，以醋酸乙酯和環己烷的混合物洗脫。 獲得4.55克的固體產物。 熔點：123-125°C。 focp =-25.40(c=2.22; CH2Cl2) ee=97_2%。 84443 -18- 1306402 2·2. (lS)-2-[(2S)-羥基（苯基）甲基]六氫吡啶-；!_羧酸^•二 曱乙酯 在氮氣壓下’將在170毫升無水四氫吱喃中之4.68克（16.2 Φ莫耳）（2S)-2 -苯甲醯基六氫？比淀-1_羧酸ι，ι_二曱乙醋導 入500毫升圓底燒瓶中，將該溶液冷卻至_78。〇，逐滴加入 48.5毫升（4 8_5毫莫耳）在四氫呋喃中的iM L-Selectride® (三-第二-丁基硼氫化鋰）溶液，並在室溫下攪拌該混合物5 小時。 在冰冷的狀態下，以34毫升水和34毫升35%含水的過氧 化氫溶液慢慢地水解該混合物，並容許其回到室溫，同時 授拌2小時。 以水和酷酸乙g旨稀釋，分離液相’並以酷酸乙酿萃取。 在沖洗混合的有機相之後’覆以硫酸鈉脫水，過滤並蒸發， 在石夕膠管柱上藉著層析法純化殘餘物，以醋酸乙醋和環己 烷的混合物洗脫。 獲得4·49克淡黃色的油。 峨=+63.75°(c=0.8; CH2C12) ee=97.8%。 2.3. (1S)-[(2S)-(1-甲基六氫u比淀-2-基）]苯基甲醇 在氮氣壓下，將在50毫升無水四氫吱喃中之2.96克（7 8.1 毫莫耳）的氫化鋁鋰導入200毫升的二·頸燒瓶中，在迴流下 加熱該混合物，加入在35毫升四氫呋喃中之4.49克（15.4毫 莫耳）的（lS)-2-[(2S)-經基（苯基）甲基]六氫峨咬卜叛酸ι,ΐ-二甲乙酯’並將該混合物保持在迴流下3 _ 5小時。 將其冷卻，利用〇. 1Μ的酒石酸鈉4甲溶液慢慢地水解，並 84443 •19- 1306402 持續攪拌該混合物過夜。 將其過濾，並以四氫呋喃沖洗沉澱物，然後在降低的壓 力下濃縮濾液。 獲得2.9 5克無色油狀的產物。 2_4. (1S)-[(2S)-(1·曱基六氫吡啶_2•基苯基甲烷胺 在氮氣壓下，將在70毫升中之2.95克（14.4毫莫耳）的 (1S)-[(2S)_(1-甲基六氫峨淀_2_基）]苯基曱醇，和2毫升（丨44 寬莫耳）的二乙胺，導入250毫升的圓底燒瓶中，將介質冷 卻至0C，加入1.1¾升（14_4毫莫耳）的曱烷磺醯氣，容許該 混合物在2小時内慢慢地回到室溫，並在降低的壓力下濃 縮。 將液化氨導入提供磁性攪拌的高壓滅菌器中，並冷卻至 -50 C，加入在30毫升絕對乙醇中，事前製備之粗製甲烷磺 酸酯的溶液，關閉該高壓滅菌器，並保持攪拌48小時。 將該混合物移至圓底燒瓶，並以油狀產物之形式分離 胺，在下一個步驟中使用這樣的胺。 2.5. 2-氯-]>1-[(18)-[(28)-1-曱基六氫峨淀_2-基]苯曱基]-3-三 氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 使用在1.6點中描述的程序，從〗克（49毫莫耳）2_氯_3-三 氟甲基苯甲酸、〇·9克（4.9毫莫耳）1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、〇66克（46毫莫耳）卜羥基苯并三 唑和1克（4.9毫莫耳）（1S)_[(2SH1_甲基六氫吡啶_2_基）]苯 基甲燒胺開始，在矽膠管柱上藉著層析法純化，以二氯甲 烷和甲醇的混合物洗脫之後，獲得〇 45克鹼形式的產物。 84443 •20- 1306402 將產物溶解於數毫升丙-2-醇中，加入ι〇·9毫升在丙-2-醇 中的1N氩氯酸溶液，並在降低的壓力下濃縮該混合物，.以 便減少溶劑的體積。 在濕磨之後，最後分離出白色固體形式的0.37克鹽酸鹽。 熔點：230-232°C。 =+70.3°(c=0.825; CH3OH) ee=>99% = 實例3(化合物第24號） 蘇-4-胺基-3-氯-正-[(1-甲基六氫吡啶_2_基）苯甲基]_5_三氟 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 3.1. 2-(卞氧亞胺基苯甲基）_丨_甲基吡錠三氟甲烷磺酸酯 在0C下’將17.4毫升（120毫莫耳）的三氟甲烷磺酸甲酯， 逐滴加入在200毫升二乙醚中之35克（12〇毫莫耳）苯基（吡啶 -2-基）甲酮〇-卞肪的懸浮液中，並在室溫下攪拌該混合物3 小時。 藉著過濾回收所形成的沉澱物，並在降低的壓力下將其 脫水。 ^ 獲得49克的產物，在下一個步驟中使用這樣的產物。 3.2·蘇-(1_甲基六氫吡啶-2-基）苯基甲烷胺乙二酸酯2:1 一將在5〇毫升乙醇和50毫升1N氫氣酸中的14.8克（31.89毫 莫耳氧亞胺基苯〒基）小甲基賴三氟甲垸魏酉旨和 〇·74克氧錢，放至帕爾（ρ_燒瓶中，並進行氫化作用$ 在降低的壓力下蒸發乙醇， 離液相，在其中加入氨水溶液 以一氯甲燒萃取殘餘物，分 ，並以二氣甲烷萃取。在沖 84443 -21 - 1306402 洗混合的有機相之後，覆以硫酸制脫水，過遽並在降低的 塵力下蒸發溶劑，獲得6.7克油狀產物，包括lQ%赤型非 映異構物》 藉著將這些6.7克的鹼溶解於甲醇中，藉著溶解於最少量 曱醇中之二當量乙二酸的作用，製備乙二酸酯。 藉著從甲醇和二乙醚之混合物中的再結晶作用，純化所 獲传的鹽。 最後分離出4_7克之蘇型非對映異構物的純乙二酸酯。 熔點：156-159。(：。 3.3. 4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸 在9.97¾升（50¾莫耳）％酿氣的存在下，將在毫升氣仿 中之7.8克（40毫莫耳）的4-胺基-5-三氟曱基苯曱酸，放在5〇〇 毫升的圓底燒瓶中’並在迴流下攪拌該混合物過夜。 在降低的壓力下蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水和氨水 中’並以二氣甲烷萃取該混合物。將液相酸化，藉著過濾 回收所形成的沉澱物，並在降低的壓力下脫水。 獲得9克的產物。 熔點：229-235。(：。 3· 4.蘇-4-胺基-3-氯-N-[(l-甲基六氫ϋ比淀-2-基）苯甲基]-5-三氟甲基苯曱醯胺鹽酸鹽1:1 將在5毫升1，2-二氯乙烷中之0.52克（2.15毫莫耳）4-胺基 -3-氯-5-三氟甲基苯甲酸、0.37克（1.96毫莫耳）1-[3-(二甲胺 基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、0.26克（1.96毫莫 耳）丨-羥基苯并三唑，放到100毫升圓底燒瓶中，並在室溫下 84443 -22- 1306402 攪掉該混合物10分鐘。加入在5毫升12_二氣乙烷中之0.4克 (、1·96毫莫耳）蘇_(1_曱基六氫吡啶_2_基）苯基甲烷胺的溶 & ’並繼續攪拌該混合物12小時。 以水將其水解，加入氫氧化鉀小球，直到獲得鹼性的阳 值為止H氣曱料取該混合物。以水沖洗有機相， 覆以硫酸鈉脫水，過濾，在降低的壓力下蒸發溶劑，並在 矽膠管柱上藉著層析法純化殘餘物，以二氯甲烷和甲醇的 混合物洗脫。 分離出0.4克驗形式的化合物。 將其溶解於數毫升的丙_2_醇中，加入94毫升在丙-醇 中HN的氫氯酸溶液，並在降低的壓力下蒸發溶劑。收 集殘餘物’並在真空下脫水。 獲得0.285克的固體產物。 熔點：270-272Χ：。 fAl(化合物第25號） 4胺基-3-氣-N-[(1R)-[(2R)-1-甲基六氫？比咬_2_基]苯甲 基]-5-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:ι 4_1· (lR)-[(2RHl-f基六氫吡啶_2_基）]苯基甲烷胺 將在300毫升甲醇中之8〇克（39〇毫莫耳）蘇_〇-甲基六氫 吡啶_2-基）苯基甲烷胺的溶液，和在450毫升甲醇中之68克 (390¾莫耳）N_乙醯基_D_亮胺酸的溶液，導入4公升圓底燒 瓶中。在降低的壓力下濃縮該溶液，並使殘餘物從ιι〇〇毫 升的丙-2醇中再結晶。獲得72克（111)_[(211)_(1_曱基六氫吡 唉-2-基）]苯基甲烷胺的鹽類。 84443 •23- !3〇6402 重覆再結晶作用三次，而最後獲得 基六氳p比途-2-基）]苯基甲烷胺的鹽。 熔點：171.5°C。 砂=-ll0(c = l; CH3OH) ee>99%。 4·2· 4-胺基-3-氯甲基六氫吡啶_2•基）苯甲 基]_5·三氟曱基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 使用上文在3.4點中描述的程序’從丨04克（4.37毫莫耳）4_ 胺基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸、〇46克（3 97毫莫耳(二 甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、〇·53克（3 97毫 莫耳）1-羥基苯并三唑和L5克（3.97毫莫耳）的（111)_[(211)_曱 基π氫吡啶-2-基]苯基甲烷胺的鹽，獲得112克鹼形式的產 物0 藉著將28.2毫升在丙_2_醇中之〇_1Ν的氫氯酸溶液加至在 數毫升丙-2-醇中之L12克鹼的溶液中，來製備其鹽酸鹽。 在降低的壓力下蒸發溶劑，收集所獲得的固體，並在降低 的壓力下脫水。 最後分離出0.9克白色固體形式的鹽酸鹽。 熔點：175-1以。(：。 岐=+18.40(c=〇.〇91; CH3OH) ee=97_8%。 實―倒(化合物第36號） 蘇-2-氣-N-[苯基（六氫吡啶_2_基）甲基]_3_三氟曱基苯甲醯 胺鹽酸鹽1:1 5.1. 2-氯-N-[苯基卜比啶_2-基）曱基]-3_三氟甲基苯曱醯胺 將在60毫升二氯甲烷中之1_61克（7_16毫莫耳）2_氣_3_三 84443 -24· 1306402 氟甲基苯甲酸、1.4克（7.28毫莫耳）l-[3-(二甲胺基）丙基]_3_ 乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、0.218克（1.79毫莫耳）4-二曱胺基 吡啶的溶液，放到250毫升圓底燒瓶中，並攪拌該混合物15 分鐘，加入在60毫升二氣曱烷中之ι·ι克（5.97毫莫耳）苯基 (峨啶-2-基）曱烷胺的溶液，並在室溫下攪拌該混合物24小 時。 藉著加入水將其水解，加入35%含水的氫氧化鈉溶液， 分離有機層’以水然後以飽和含水的氯化鋼溶液沖洗，覆 以硫酸鎂脫水，過濾並在降低的壓力下蒸發溶劑。在矽膠 S柱上藉著層析法純化殘餘物，以二氯甲燒和甲醇的混合 物洗脫，而最後分離出丨.34克黃色油形式的產物，其形成 結晶’並在下一個步驟中使用這樣的產物。 5_2.蘇-2-氣-N-[苯基（六氫吡啶_2_基）甲基]_3_三氟曱基苯 甲醯胺鹽酸鹽1:1 將在43毫升冰醋酸中之417克（1〇毫莫耳）2_氯_义[苯基 (吡哫-2-基）曱基]-3-三氟曱基苯甲醯胺的溶液放在帕爾燒 瓶中，加入0_1克50/。的披鉑炭，並在5(rc，〇 35Mpa下進行 氫化作用3小時。 在回到立恤之後，藉著過濾移除催化劑，在降低的壓力 下很縮濾液，將殘餘物溶解於水和醋酸乙酯中，加入濃縮 的虱氧化鈉，並以醋酸乙酯萃取該混合物數次。以水然後 乂飽和含水的氯化鈉溶液沖洗有機相，覆以硫酸鈉脫水， 過遽並在降低的壓力下蒸發H在輕管柱上藉著兩次 連續的層析法純化殘餘物，α二氯甲燒和曱醇的⑽/0至 84443 -25· 1306402 95/5混合物洗脫，以便分離未反應的起始物質。 分離出0 · 8克（較少極性）的蘇型非對映異構物。藉著將其 溶解於數毫升的丙-2-醇中，並在其中加入2〇毫升在丙-2_ 醇中之0.1N氫氣酸的溶液，來製備其鹽酸鹽。在降低的壓 力下部分地蒸發溶劑，藉著濕磨獲得白色的固體，藉著過 滤收集’並在降低的壓力下脫水。 最後獲得0.6克的鹽酸鹽。 熔點：234-235。(：。 f.例公化合物第37號） 2-氯-N-[(S)-苯基-[(2S)-六氫吡啶_2_基]甲基]_3_(三氟甲基） 苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 將在100毫升無水二氯甲烷中之8 36克（3當量）丨，％二甲基 巴比妥酸的溶液，導入500毫升提供磁性攪拌、氬氣循環和 冷凝器的二-頸燒瓶中。加入〇.2克（0.01當量）的四價（三苯膦） 在巴’並將該反應介質加熱至3 5 °C。 加入7.8克（19.18毫莫耳）N-[(SH(2_SH•埽丙基六氫吡啶 -2-基](苯基）甲基]-2-氯-3-(三氟甲基）苯甲醯胺（根據類似實 例1之程序獲得）的溶液，並藉著薄層層析法監视反應的進 行。加入100毫升飽和的碳酸氫鈉溶液，在沉降之後分離介 質’並以100毫升二氯甲烷萃取液相，以1〇〇毫升水，然後 以1 00毫升飽和的氯化鈉溶液沖洗混合的有機相。將其覆以 硫酸鈉脫水，過濾並在降低的壓力下蒸發溶劑。 獲得10.15克灰褐色的固體，在矽膠管柱上藉著層析法純 化該固體’以含有0.4%之33%氨溶液的二氣子烷之混合物 84443 -26- 1306402 (23)-2[(13)-[[2-氯-3-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基](苯基）甲 基]-1,1 -二甲基六氫57比錠硤 將在20¾升乙腈中之0.15克（0.36毫莫耳）2-氯-N-[(l S)_ [(2S)-1-曱基六氫吡啶-2-基]苯曱基]_3·三氟甲基苯曱醯胺 的溶液，導入50毫升提供磁性攪拌、氬氣循環和冷凝器的 二-頸燒瓶中，加入〇_5毫升碘曱烷，並將該介質加熱至 °C 2小時。 將蔹反應介質 壓力下脫水。 分離出0.17克的黃色固體。 熔點：121-123°C。 下列的表1解釋了本發明數個化合物的化學結構。 在”A"攔位中，咖5代表環丙基基團。在”cf3"搁位中 =通式⑴中CF3基围的位置。在” R2"搁位中， t基基團°在™中’”，，代錢狀態的化合物，”⑽ 代表鹽酸鹽，而"tfa，，代表三氟乙酸鹽。 表2解釋了數個化合物 切的物理特性、熔點和光學旋轉。 84443 -28- 1306402 表1
編號 立體化學 A X cf3 r2 鹽 1 蘇(1R,2R;1S,2S) n-ch3 H 6 2-F, 3-C1 HC1 2 蘇(1R，2R;1S,2S) n-ch3 H 2 4-CF3 HC1 3 蘇(1R，2R;1S,2S) n-ch3 H 2 6-CF3 HC1 4 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 2 5-C1 HC1 5 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 2 4-F - 6 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 2 5-CF3 - 7 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 2 3-C1 HC1 8 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 4 2,6-Cl2 HC1 9 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 4 2-C1 HC1 10 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 4 3-C1 HC1 84443 -29- 1306402 編號 立體化學 A X cf3 r2 m 11 蘇(1R，2R;1S,2S) n-ch3 H 3 4-F HC1 12 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 3 H HC1 13 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-C1 HC1 14 (1S,2S) n-ch3 H 5 2-C1 HC1 15 (1R，2R) n-ch3 H 5 2-C1 HC1 16 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 3 5-CF3 HC1 17 蘇(1R,2R;1S,2S) n-ch3 H 3 2-C1 HC1 18 (1S,2S) n-ch3 H 3 2-C1 HC1 19 (1R,2R) n-ch3 H 3 2-C1 HC1 20 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 3 4-C1 HC1 21 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-F, 3-C1 - 22 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-F - 23 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-OCH3, HC1 4-C6H5 24 蘇(1R，2R;1S,2S) n-ch3 H 5 3-C1, HC1 4-NH2 25 (1R，2R) n-ch3 H 5 3-C1, HC1 4-NH2 26 蘇(1R,2R;1S,2S) n-ch3 2-CH3 3 2-C1 HC1 . 27 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch3 H 3 2,6-Cl2 HC1 28 (1S，2S) n-ch3 H 3 2,6-Cl2 HC1 29 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 4-F 3 2-C1 HC1 84443 -30- 1306402 編號 立體化學 A X cf3 r2 鹽 30 (1S,2S) n-ch3 4-F 3 2-C1 HC1 31 (1S，2S) n-ch3 4-C1 3 2-C1 HC1 32 (1S,2S) n-ch3 4-C(CH3)3 3 2-C1 tfa 33 蘇(1R，2R;1S，2S) N-CH2CH3 H 3 2-C1 HC1 34 (1S,2S) N-CH3 4-CH3 3 2-C1 HC1 35 蘇(1R,2R;1S，2S) N-CH3 H 2 4-C1 HC1 36 蘇(1R，2R;1S，2S) NH H 3 2-C1 HC1 37 (1S,2S) NH H 3 2-C1 HC1 38 (1R,2R) NH H 3 2-C1 HC1 39 蘇(1R，2R;1S，2S) N-CH2CH(CH3)2 H 3 2-C1 HC1 40 (1S，2S) n-ch2ch(ch3)2 H 3 2-C1 HC1 41 蘇(1R,2R;1S,2S) N-(CH2)2CH3 H 3 2-C1 HC1 42 (1S,2S) N-(CH2)2CH3 H 3 2-C1 HC1 43 (1S,2S) n-ch2Cc3h5 H 3 2-C1 HC1 44 蘇(1R，2R;1S，2S) N-CH3 H 3 2-CH3 HC1 45 (1S,2S) n-ch(ch3)2 H 3 2-C1 HC1 46 (1S,2S) N-(CH2)3CH3 H 3 2-C1 HC1 47 (1S,2S) n-ch2c=ch H 3 2-C1 HC1 48 (1S,2S) n-ch2c6h5 H 3 2-C1 HC1 84443 -31 1306402 編 號 立體化學 A X cf3 r2 鹽 49 (1S，2S) N-CH2[3,4-(OCH3)2C6H3] H 3 2-C1 - 50 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-CH3 HC1 51 蘇(1R，2R;1S，2S) N-(CH2)3CF3 H 3 2-C1 HC1 52 (1S,2S) N-(CH2)2CH3 H 3 2-CH3 HC1 53 蘇(1R,2R;1S，2S) N-(CH2)2CH3 4-F 3 2-CH3 HC1 54 蘇(1R,2R;1S，2S) N-(CH2)2CH3 4-F 3 2-C1 HC1 55 蘇(1R，2R;1S，2S) N-(CH2)2CH3 4-C1 3 2-C1 HC1 56 蘇(1R,2R;1S，2S) N-(CH2)2CH3 4-C1 3 2-CH3 HC1 57 (1S，2S) n-ch3 H 3 2-CH3 HC1 58 (1S，2S) N-(CH2)2CH3 4-F 3 2-C1 HC1 59 蘇(1R,2R;1S，2S) n-ch2ch=ch2 H 3 2-C1 HC1 60 (1S,2S) n-ch2ch=ch2 H 3 2-C1 HC1 61 (1S,2S) NH H 3 2-CH3 HC1 62 (1S,2S) NH H 6 2- F, 3- C1 HC1 63 (1S,2S) NH H 5 2-C1 HC1 64 蘇(1R，2R;1S，2S) NH H 2 4-CF3 HC1 65 蘇(1R,2R;1S，2S) NH H 3 H HC1 66 蘇(1R,2R;1S，2S) NH H 3 2-F HC1 67 蘇(1R，2R;1S,2S) NH H 3 5-CF3 HC1 84443 -32- 1306402 編號 立體化學 A X cf3 r2 鹽 68 蘇(1R，2R;1S，2S) NH H 2 5-CF3 HC1 69 蘇(1R,2R;1S，2S) ^(OOCHs H 3 2-C1 HC1 70 蘇(1R，2R;1S,2S) N+(0')CH3 H 3 2-C1 HC1 71 (1S,2S) n+(ch3)2 H 3 2-C1 HC1 化合物第69號：最高極性的非對映異構物 化合物第70號：最低極性的非對映異構物 表2 編號 熔點(°C) [αΒ5 1 >270 - 2 152-154 - 3 >285 4 275-276 - 5 51-52 - 6 169 - 7 228-229 - 8 287-288 - 9 84-86 - 10 187-191 11 237.5-238.5 - 12 174-176 - 13 229-231 - 84443 -33- 1306402 編號 熔點(°C) kxF 14 95-100 +67.7 (c=0.26; CH3OH) 15 95-100 -66.5 (c=0.275; CH3OH) 16 200-201.5 - 17 215-216 - 18 230-232 +70.7 (c=0.825; CH3OH) 19 243-248 -74.26 (c=0.715;CH3OH) 20 225-227 - 21 150-151 22 196-197 - 23 153-154 - 24 270-272 - 25 175-185 +18.4 (c=0.091;CH3OH) 26 277-279 - 27 297-300 28 260-262 +50.53 (c=0.56; CH3OH) 29 109-111 - 30 236-238 +50.23 (c=0.325; CH3OH) 31 238-240 32 95-97 33 230-232 - 34 222-224 +70.9 (c=0.573; CH3OH) 35 258-259 - 36 234-235 - 84443 -34- 1306402 編號 熔點(°C) bB5 37 223-225 +80.7 (c=0.5; CH3OH) 38 217-219 -74.2 (c=0.51; CH3OH) 39 158-160 - 40 80-82 +67.3 (c=0.854; CH3OH) 41 124-126 - 42 210-212 +80.7 (c=0.896; CH3OH) 43 200-202 +71.7 (c=0.882; CH3OH) 44 259-260 - 45 256-258 +18.1 (c=1;CH3OH) 46 200-202 +79.7 (c=0.798; CH3OH) 47 79-81 - 48 216-218 +66.4 (c=l; CH3OH) 49 132 50 256-257 51 162-164 52 101-103 +57.9 (c=0.87; CH3OH) 53 234-236 54 110-112 55 199-201 56 94-96 57 141-143 +56.3 (c=0.59; CH3OH) 58 224-226 +74.90 (c=0.66; CH3OH) 59 138-140 84443 -35 - 1306402 編號 熔點(°C) bB5 60 104-106 +78.5 (c=0.57; CH3OH) 61 214-216 +54.8 (c=0.2; CH3OH) 62 135-137 +86.3 (c=0.5; CH3OH) 63 194-196 +61.5 (c=0.5; CH3OH) 64 149-151 65 199-201 66 221-223 67 167-169 68 255-257 69 126-128 70 100-102 71 121-123 使本發明之化合物接受一系列的藥理學試驗，證實其作 為具有治療活性之物質的重要性。 在表現天然人類運載者glvtl之SK-N-MC細胞中，運載甘胺 酸的研究
藉著在受試化合物的存在或缺乏下，測量併入的放射 性，在表現天然人類運載者glytl的SK-N-MC細胞（人類神經 上皮細胞）中，研究[14C]甘胺酸的捕捉。在預先以0.02%之 纖維網蛋白處理的培養盤上，以單層培養細胞48小時。在 實驗當天，移除培養基，並以pH 7.4之Krebs-HEPES([4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-乙烷磺酸]緩衝溶液沖洗細胞。在37°C 84443 -36- 1306402 下，在緩衝溶液（對照組）或各種濃度之受試化合物，或10 mM甘胺酸（判定非專一性的捕捉）的存在下，預先培養1 〇分 鐘之後，加入1 〇 uM [ C]甘胺酸（比活性112毫居里/毫莫 耳）。繼續在37 °C下培養1〇分鐘，並藉著以pH 7.4之 Krebs-HEPES緩衝溶液沖洗2次，使該反應中止。然後在加 入100微升液態閃爍劑並攪拌1小時之後，估計細胞併入的 放射性。在Microbeta TH-1uxtm計數器上進行計數。藉著 ICso，即降低50%甘胺酸之專一捕捉的化合物濃度，來判定 化合物的效力，IC5〇係藉著在由對照組併入之放射性和接受 1 OmM甘胺酸組之間的差異來定義。 在本測試中，本發明之化合物具有〇〇〇〇1至1〇 uM的 皇if Μ外研究化合物農捕捉『“Cl甘胺 酸的抑制活性 在實驗當天’藉著π服路徑（藉著在研料，以在蒸顧水 中0.5%之吐溫/Methocel頂的溶液濕冑受試分子來製備），或 藉者腹腔内·^隸（將受試分子溶解於生理鹽水巾，或藉著 在研钵中’以在水中〇.5%之吐溫/MethGeeiTM的溶液濕磨來 氣備依據刀子《冷解度而定），將漸增劑量之待研究的化 合物’投予20至25克的跑c“〇Fi雄性老鼠 '以媒劑處 理對照组。劑量按毫克/公斤計，根據待研究之分子，判定 投藥的路徑和處理的時間。 在投藥後一段特定的時間 ’將每隻動物的皮質迅速 ’或冷来在-80 °C下（在之 後 下 ’藉著斷頭人道地殺死動物之 地移至冰上，稱重並儲存在4七 兩種情況下，儲存試樣最多i 84443 • 37 - 1306402 天）。在PH 7.4之Krebs-HEPES緩衝溶液中，以1〇毫升/克組 織的比例，將每個試樣均質化。在室溫下，在1〇 mM L_丙 胺酸和缓衝溶液的存在下，培養每個勻漿各2〇微升1〇分 鐘。藉著在對照組中加入1 〇 mM甘胺酸，判定非專一性的 捕捉。藉著在真空下過濾，中止該反應，並藉著在Micr〇beta
Tri-lux计數器上計數，藉著固體閃爍現象，估計保留的 放射性。 [C]甘胺酸捕捉的抑制劑將降低併入每個勻漿内之放射 性配體的量。藉著其EDw ’即與對照組相比較，抑制5〇%[ιγ] 甘胺酸捕捉之劑量，來評估化合物的活性。 在本測試中，最有效的本發明化合物，藉著腹腔内路徑 或藉著口服路控，具有0.1至5毫克/公斤之ED5〇e 在老鼠脊髓勻漿中，研兜甘胺酸的遂来 藉著在待研究之化合物的存在或缺乏下，測量併入之放 射性，在老鼠脊髓勻漿中研究藉著運載者glyt2捕捉的[MC] 甘胺酸。 在已經人道地殺死動物之後（在實驗當天重2〇至25克的 Iffa Cx^do OF 1雄性老鼠），將每隻動物的脊髓迅速地移出， 稱重並儲存在冰上。在pH 7.4之Krebs-HEPES緩衝溶液 ([4-(2-羥乙基）六氫吡畊-丨·乙烷磺酸）中，以25毫升/克組織 的比例，將試樣均質化。 在25°C下，在pH7_4之Krebs-HEPES緩衝溶液和各種濃度 之待研咒的化合物，或1 〇 胺酸的存在下，預先培養 50微升勻漿1 〇分鐘，以便判定非專一性的捕捉。然後在25 84443 -38- 1306402 c下，加入[14C]甘胺酸（比活性=112毫居里/毫莫耳^❽分 鐘，至10 UM之終濃度。藉著在真空下過濾，中止該反應， 並藉著在MiCr〇beta Tri-lux™計數器上計數，藉著固體閃爍 現象，估計放射性。藉著能夠降低50%甘胺酸之專一捕捉 的濃度iCw，來判定化合物的效力，IC5〇係藉著在由對照組 併入之放射性和接受丨〇 mM甘胺酸組之間的差異來定義。 在本測試中，本發明之化合物具有0 000 i至丨0 直外研究化会物對於 酸的抑制法料
在實驗當天，藉著口服路徑（藉著在研砵中，以在蒸餾水 中0.5%之吐溫/Meth〇celTM的溶液濕磨受試化合物來製 備），或藉著腹腔内之路徑（將受試化合物溶解於生理鹽水 中，或藉著在研缽中，以在蒸餾水中05%之吐溫/MethocelTM 的溶液濕磨來製備），將漸增劑量之待研究的化合物，投予 20至25克的IffaCddoOFU^性老鼠。以媒劑處理對照組。 劑量按笔克/公斤計，根據待研究之化合物，判定投藥的路 徑、處理的時間’和人道殺死的時間。 在投藥後一段特足的時間，藉著斷頭人道地殺死動物之 後，迅速地移出脊髓，稱重並導入玻璃閃爍瓶中，儲存在 碎冰上，或冷凍在-80 C下（在這兩種情況下，儲存試樣最多 1天）。在？117.4之心^^-1^?£8緩衝溶液中，以25毫升/克組 織的比例，將每個試樣均質化。在室溫下’在緩衝溶液的 存在下’培養每個勻漿各5〇微升1〇分鐘。 藉著在對照組中加入10 mM甘胺酸，判定非專一性的捕 84443 -39- 1306402 捉。 藉著在真空下過濾，中止該反應，並藉著在Micr〇beta Td-1UXTM計數器上計數，藉著固體閃爍現象，估計放射性。 [C]甘胺酸捕捉的抑制劑將降低併入每個勻漿内之放射 性配體的量。藉著其EDw，即與對照組相比較，抑制5〇%[Mc] 甘胺酸捕捉的有效劑量’來評估化合物的活性。 在本測試中，最佳的本發明化合物，藉著腹腔内路徑或 藉著口服路徑，具有1至20毫克/公斤之ed5q。 對在其中r2代表一或多個卣素原子或三氟甲基基團的通 式⑴中，具有組悲（1 S，2S)之本發明化合物，及其具有組態 (1R，2R; 1S，2S)之蘇型消旋物進行試驗的結果，顯示它們在 試管内和在活體外’是出現在腦中之甘胺酸運載者办⑽ 抑制劑。 這些結果暗示本發明之化合物，可用來治療與病呆、精 神病有關的行為病症，特別是精神分裂症(缺陷型和產生 型），以及由精神安定藥（柳。响叫引起的急性和慢性雜 體外徵候群，用來治療各種類型的焦慮、恐慌發作、恐懼 症、強迫性病症’用來治療各種類型的抑f，包括精神病 陡抑營症用來治療因為酒精濫用或停用酒精所引起之病 、〖生仃為病纟&物攝取病症’以及用來治療偏頭痛。 對在其中R2代表!I素原予和胺基基團皿爪兩者的通式 ()中/、有JL .J (1R，2R)之本發明化合物，及其具有組態 (R’2R, 1S’2S)H物進行試驗的結果，顯示它們在試管 内和在活月&外①出現在脊髓中之甘胺酸運載者咖的抑 84443 -40- 1306402 制劑。 运些結果暗示本發明之化合物，可在風濕病學和在急性 脊髓病理學上，用來治療疼痛性肌肉攣縮，用來治療脊髓 或腦來源的痙攣性攣縮，用來對症治療溫和至中等強度的 急性和亞急性疼痛，用來治療強烈及/或慢性疼痛、神經原 性疼痛和難治療的疼痛，用來治療帕金森氏症，以及神經 變性來源或由精神安定藥引起的帕金森氏徵候群，用來治 療原發和繼發性全身性癲癇'具有簡單或複雜症狀學的部 分性癲癇、混合型和其他癲癇之症狀，作為其他抗癲癇治 療的補充，或以單一治療，用來治療睡眠呼吸暫停，並用 於神經保護。 因此，本發明之目標亦是醫藥组合物，其含有有效劑量 之至少一種根據本發明的化合物，並為在藥學上可接受的 驗或鹽或媒合物之形式，且在適當之處，為帶有適當賦形 劑之混合物的形式。 根據藥學劑量形式和想要的投藥模式，來選擇該賦形劑。 因此’根據本發明之醫藥组合物，可企圖供口服、舌下' 皮下、肌肉内、靜脈内、局部、氣管内、鼻内、經皮、直 腸或眼内投藥使用。 投藥之單位形式可以是，例如錠劑、明膠勝囊、顆粒、 散劑、口服或注射用溶液或懸浮液、貼片或检劑。至於局 部投藥，可能想像軟膏、洗劑和洗眼液。 根據蓋儉氏製劑之形式，該單位劑量含有容許每天投予 0 _ 01至2 0毫克活性成份每公斤體重的劑量。 84443 -41 - 1306402 欲製備錠劑，在活性成分中加入微粒化或相反的藥學媒 劑’其可包括稀釋劑’像是例如乳糖、微晶纖維素、殿粉 和么式化的佐劑，像是粘合劑（聚乙烯吡哈垸酮、幾丙基曱 基纖維素及其類似物）、促進流動劑，像是矽石、潤滑劑， 像是硬脂酸鐵、硬脂酸、三廿二垸酸甘油、硬脂酿反丁 晞一 納亦可加入濕潤劑或表面活性劑，像是十二燒基 硫酸鈉。 產製的技術可以是直接壓緊、乾式成粒作用、濕式成粒 作用或熱-模塑。 錠劑可以是未塗覆的、以例如薦糖塗覆的，或以各種聚 合物或其他適當材料塗覆的可藉著塗覆時所使用的聚合 物基質或特殊的聚合物，將其設計成可容許迅速、延遲或 延長地釋放活性成份。 欲製備明膠膠囊，將活性成分與乾的(簡單混合、乾式或 濕式成粒作用，或熱·模塑）、液體或半固體的藥學媒劑混合。 明膠膠囊可以是硬或軟的’塗覆薄膜或相反，而得以具 有迅速、延長或延遲的活性（例如腸道的形式）。 人以糖漿或酏劑形式之组合物，或是以滴劑形式投藥之组 :物’可含有活性成分，連同增甜劑，最好是無熱量的， 乍為防腐劑的對幾苯〒酸甲酉旨、對#苯甲酸丙醋、香味修 改劑和著色劑。 刀敢在水中的散劑 制，或諸如聚㈣料垸嗣之類的分散劑，以及與增街 和香味矯正劑形成混合物形式的活性成份。 印 84443 -42- 1306402 至於直腸投藥，使用在直腸溫度時融化之粘合劑，例如 可可脂或聚乙二醇來製備的栓劑。 關於非經腸投藥’使用含水的懸浮液、等張的鹽水溶液 或無菌注射用的溶液，含有在藥理學上可相容的分散劑及/ 或濕潤劑，例如丙二醇或丁二醇。 亦可以微膠囊之形式調配活性成分，可視需要連同—或 夕種載劑或添加物，或者帶有聚合物基質，或帶有環糊精 (貼片、延長釋放之形式）。 根據本發明之局部組合物，包括可與皮膚相容的介質。 特別是以含水的、含醇的或含水-含醇的溶液、凝膠、具有 乳相或凝膠外觀的油包水或水包油之乳劑、微乳劑、氣溶 、 形式或者以含有離子及/或非離子性脂質的囊泡分散 體 < 形式提供該介質。根據在所考慮之領域中慣用的方 去，來製備這些蓋倫氏製劑之形式。 瑕後，根據本發明之醫藥組合物，除了通式⑴之化合物 〈外’尚可含有其他可用來治療上文指示之病症和疾病的 活性成分。 84443 43-

Claims (1)

130濟赠09074號專利申請案 中丈甲'請專利範圍替換本(97年8月）I---------------------------- 拾、申請專利範圍： t?月$轉(楚).的| 1 · 一種通式（I)之化合物，呈纟屯的#風 ! 现的先學異構體（1R，2R)或 〇S，2S)之形式，或呈蘇型⑽叫非對映異構物之形式，
其中A代表 通式N-R,之基團，其中Ri代表氯原子，或直線或分支 的（CrC7)烷基基團，可視需要以一或多個氟原 或（CVC7)環烷基基團，或（c^C7)環烷基（cvc3)烷基基 團，或苯基（CrC：3)烷基基團，可視需要以一或二個羥基 或甲氧基基團取代，或（C2_C4)烯基基團或（C2_C4)炔基基 團， 或通式N+CCOR,之基團，其中Rl如同上文之定義， 或者是通式N+(R，)Rl之基團，其中R，代表直線或分支的 (C丨-C7)烷基基團，且r]如同上文之定義， X代表氫原子，或一或多個選自鹵素原子和三氟曱基、 直線或分支的（CrC4)烷基和（Ci-C4)烷氧基基團的取代 基， R·2代表氫原子’或一或多個選自鹵素原子和三氟曱 基、（CVC4)烧基或（C丨-C4)烧氧基基團，或通式nr3r4之胺 基基團’其中R3和R4彼此各獨立代表氫原子或（Ci_C4)烷 基基團’或與彼等所攜帶的敗原子形成p比洛D定、六氫叶匕 84443-970807.doc 1306402 咬或嗎啉環，或可視需要以根據針對上文符號又所定義之 原子或基團取代之苯基基團的取代基， 其以自由鹼，或酸加成鹽的形式存在。 2.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其特徵在於a代表通 式N-R,之基團，其中 Ri代表氫原子； X代表氫原子，或一或多個選自鹵素原子和三氟甲基、 直線或分支的（C,-C4)烷基和（Q-C：4)烷氧基基團的取代 基； 尺2代表氫原子，或一或多個選自鹵素原子和三氟甲 基、（C丨-C4)烷基或（Cl_C4)烷氧基基團，或通之胺 基基團，纟中R3和R4彼此各獨立代表氫原？或（Cl-C4» 基基團，或與彼等所攜帶的氮原子形成吡咯啶、六氫吡 啶或嗎啉環’或可視需要以根據針對上文符號X所定義之 原子或基團取代之苯基基團的取代基。 根據申請專利範圍 第1項之化合物，其特徵在於A代表通 3. ，X為氣且R_2如申請專 式NR,的基團，其中R|為甲基基團 利範圍第1項所定義。 (根據中請專利範圍第i項之化合物，其特徵在於 態（1S，2S)，且苴中尺冲矣々々 旁、J 基團。 〃中R2代表-或多個齒素原子或三氟" 5 .根據申請專利籍图楚，s 能nR2R、 化合物，其㈣在於其具有细 心、（1R,2R)，且其中只 2弋表_素原子，或如申請專利範圍 84443-970807.doc l3〇64〇2 6 第1項中所定義的通式nr3r4之胺基基團。 •概辕申請專利範.圍第1項之化合物，其特徵在於其係選 列： 蘇-2-氯-N-[(l -乙基六氫吡啶-2-基）苯甲基]_3_三氣甲 基笨甲醯胺鹽酸鹽； 蘇-2-氣-N-[(l -乙基六氫吡啶-2-基）笨甲基]·3_三氟曱 基笨甲醯胺； 2、氯-N-[(1S)-[(2S)-1-曱基六氫吡啶-2-基]苯甲基]_3_三 氣甲基苯甲醯胺鹽酸鹽； 氣-N-[(1S)-[(2S)-1-曱基六氫吡啶-2-基]苯甲基]_3_三 氣曱基笨甲醯胺； 蘇-4-胺基-3-氯-正- [(1-甲基六氫吡啶_2_基）苯甲基]_5 三氟曱基苯甲醯胺鹽酸鹽； 蘇-4-胺基-3-氣-正- [(1-曱基六氫吡啶_2_基）苯曱基]_5 三氟曱基苯曱醯胺； 胺基-3-氣-N-[(1RM(2R)-1-甲基六氫吡啶_2_基]苯甲 基]-5-三氟甲基苯曱醯胺鹽酸鹽； 4_胺基-3-氯-Ν-ΚΙΚχρίΙΜ-曱基六氫吡啶_2基]苯甲 基]-5-三氟曱基苯甲醯胺； 蘇-2-氯-Ν-[苯基（六氫ρ比啶_2-基）甲基]_3_三氣甲基苯 曱醯胺鹽酸鹽； 蘇-2-氯-Ν-[苯基（六氫吡啶_2_基）甲基]_3_三氟甲基苯 甲醯胺； & 2-氯-N-[(S)-苯基-[(2S)_六氫吡啶_2_基]甲基]_3_(三氟 84443-970807.doc 1306402 甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽； 2-氯-N-[(S)-苯基-[(2S)-六氫吡啶_2_基]甲基]·3_(三氟 曱基）苯甲醯胺； 氯-N-[[l-甲基-1-氧撐（oxid〇)_^氩吡啶_2_基](苯基） 曱基]-3-三氟曱基苯甲醯胺； (2S)-2[(lS)-[[2-氯-3-(三氟曱基）苯曱醯基]胺基](苯基） 曱基]-1,1-二曱基六氫p比旋峨。 一種用來治療與痴呆、精神病、精神分裂症（缺陷型和產 生型）有關的行為病症、用來治療各種類型的焦慮、用來 治療各種類型的抑誉（包括精神病性抑鬱症）、用來治療因 為酒精㈣或停用賴所引起之病症、性行為病症、食 物攝取病症、用來治療偏頭痛、用來治療強烈及/或慢性 疼痛、用來治療帕金森氏症、用來治療癲癇和其他癲癇 之症狀以作為其他抗癲癇治療的補充之醫藥組合物，其 特徵在於其包含與賦形劑併用之根據申請專利範圍第】 至6項中任一項的化合物。 8. -種根據申請專利範圍第i項之化合物之用途， 製造供下列之醫藥品：用來治療與痴呆、精神病、精神 分裂症（缺陷型和產生型）有關的行為病症；用來治療各種 類型的焦慮J用來治療各種類型的抑鬱，包括精神病性 抑鬱症；用來治療因為酒精濫用或停用酒精所引起 症、性行為病症、食物攝取病症；用來治療偏頭痛. 來治療強烈及/或慢性疼痛；用來治療帕金森氏症；用來 =療癲癎和其他癲痛之症狀’作為其他抗癲癇治療的補 84443-970807.doc
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