ES2277074T3 - Piridinoilpiperidinas com agonistas de 5-ht1f. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que; R1 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C3, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C3 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, o un grupo de fórmula II R3 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 es hidrógeno, halo, o alquilo C1-C3; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y n es un número entero de 1 a 6 inclusive.
Description
Piridinoilpiperidinas como agonistas de
5-HT_{1F}.
Hasta hace poco, las teorías referentes a la
fisiopatología de la migraña han estado dominadas desde 1938 por el
trabajo de Graham y Wolf. Arch. Neurol. Psychiatry, 39:
737-63, 1938. Éstos propusieron que la causa del
dolor de cabeza de migraña era la vasodilatación de vasos
extracraneales. Esta visión estaba fundamentada en el conocimiento
de que los alcaloides del cornezuelo del centeno y sumatriptano, un
agonista de 5-HT_{1} hidrófilo que no cruza la
barrera hematoencefálica, inducen la contracción del músculo liso
vascular cefálico y son efectivos en el tratamiento de la migraña.
Humphrey, y col., Ann. NY Acad. Sci., 600:
587-600, 1990. El reciente trabajo de Moskowitz ha
demostrado, sin embargo, que la sucesión de dolores de cabeza de
migraña es independiente de los cambios en el diámetro del vaso.
Cephalalgia, 12: 5-7, 1992.
Moskowitz ha propuesto que desencadenanantes
actualmente desconocidos del dolor, estimulan ganglios trigeminales
que inervan la vasculatura dentro del tejido cefálico, dando lugar a
la liberación de neuropéptidos vasoactivos desde axones en la
vasculatura. Estos neuropéptidos liberados activan luego una serie
de fenómenos, una consecuencia de los cuales es el dolor. Esta
inflamación neurogénica es bloqueada por sumatriptano y alcaloides
del cornezuelo del centeno mediante mecanismos que implican
receptores 5-HT, se cree que están estrechamente
relacionados con el subtipo 5-HT_{1D}, localizado
en las fibras trigeminovasculares. Neurology, 43 (suplemento
3): S16-S20 1993. El sumatriptano, de hecho, tiene
gran afinidad por los receptores 5-HT_{1B} y
5-HT_{1D}, K_{i} = 10,3 nM y 5,1 nM,
respectivamente, cuya actividad puede ser indicativo de actividad
vasoconstrictora. El sumatriptano y compuestos similares citados
previamente para el tratamiento de migraña tendían a seleccionarse
basándose en esta actividad vasoconstrictora con las premisas de los
modelos de la técnica anterior para migraña.
La serotonina (5-HT) muestra
actividad fisiológica diversa mediada por al menos siete clases de
receptores, el más heterogéneo de estos parece ser el
5-HT_{1}. Un gen humano que expresa uno de estos
subtipos de receptor 5-HT_{1}, denominado
5-HT_{1F}, fue aislado por Kao y colaboradores.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:408-412,
1993. Este receptor 5-HT_{1F} muestra un perfil
farmacológico distinto de cualquier receptor serotonérgico ya
descrito. Se ha encontrado que el sumatriptano, además de las
fuertes afinidades anteriormente mencionadas por los receptores
5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}, también
tiene afinidad por este subtipo de receptor, con una K_{i} de
aproximadamente 23 nM. Esto sugiere un posible papel del receptor
5-HT_{1F} en migraña.
Se han desarrollado subsiguientemente distintos
agonistas del receptor 5-HT_{1F} que han mostrado
relativa selectividad por la subclase de receptor
5-HT_{1F} y se ha demostrado que tal selectividad
reducen por lo general las características de actividad
vasoconstrictora de otros compuestos citados como agentes
potenciales para el tratamiento de migraña y trastornos
relacionados.
Incluidos entre estos agonistas del receptor
5-HT_{1F} se encuentran los compuestos descritos a
continuación:
Patentes de Estados Unidos 5.708.187 y
5.814.653, que describen una familia de
3-amino(alquil)-tetrahidrocarbazoles
sustituidos en posición 6 y
4-amino(alquil)ciclohepta[7,6b]indoles
sustituidos en posición 7;
documentos US 5.521.196, US 5.721.252, US
5.521.197 y WO 96/29075, que describen distintas familias de
piperidin-3-il-indoles
sustituidos en posición 5 y
1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il-indoles
sustituidos en posición 5;
documento WO 97/13512 que describe una familia
de 3-aminoetilindoles sustituidos en posición 5;
documento WO 98/46570 que describe una familia
de indoles sustituidos en posición 5,
pirrol[3,2-b]piridinas, benzofuranos,
y benzotiofenos, que tienen la posición 3 sustituida con
octahidroindolizinilo,
octahidro-2H-quinolizinilo,
decahidropirido[1,2-a]azepinilo,
1,2,3,5,8,8a-hexahidroindolizinilo,
1,3,4,6,9,9a-hexahidro-2H-quinolizinilo
o
1,4,6,7,8,10,10a-octahidropirido[1,2-a]azepinilo;
documentos WO 98/20875 y WO 99/25348 que
describen dos familias de
piperidin-3-il-azaindoles
sustituidos en posición 5 y
1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il-azaindoles
sustituidos en posición 5;
documento WO 00/00487 que describe una familia
de (piperidin-3-il o
1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indoles
sustituidos en posición 5, azaindoles, benzofuranos y
benzotiofenos;
documento WO 98/08502 que describe una familia
de
1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas
sustituidas en posición 8 y
2-aminociclohepta[b]benzofuranos
sustituidos en posición 9;
documento WO 98/55115 que describe una familia
de
3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-6-carboxamidas
y
4-amino-10H-ciclohepta[7,6-b]indol-7-carboxamidas;
\newpage
documento WO 98/15545 que describe una familia
selecta de indoles disustituidos en posiciones 3,5 y
benzofuranos;
documento WO 00/00490 que describe una familia
de (piperidin-3-il o
1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il)indoles
sustituidos con 5-alilo, azaindoles, benzofuranos y
benzotiofenos;
documento WO 00/47559 que describe una familia
de 4-(benzoíl sustituido en posición 3)piperidinas;
documento WO 00/50426 que describe una familia
de azabenzofuranos disustituidos en posiciones 3,5; y
documento WO 00/34266 que describe una familia
de 3-heteroaril-5-[2-(aril o
heteroaril)-2-oxoetil]indoles.
La investigación continua ha dado como resultado
ahora de forma sorprendente una nueva e inesperada clase de nuevos
agonistas de 5-HT_{1F} selectivos que tienen
propiedades químicas y de unión al receptor distintas, que inhiben
la extravasación de péptidos, a la vez que evita la actividad
vasoconstrictora significativa, y son por tanto útiles para el
tratamiento de migraña y otros trastornos asociados al receptor
5-HT_{1F}. Además, los compuestos de la presente
invención pueden proporcionar mejor solubilidad, que facilita la
idoneidad en formulaciones preferidas, tales como formulaciones
sublinguales, bucales y/o nasales.
La presente invención se refiere a compuestos de
piridinoilpiperidina de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que;
- R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;
- R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{3}, o un grupo de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{4} es hidrógeno, halo, o alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
- n es un número entero de 1 a 6 inclusive.
En una realización preferida, la presente
invención se refiere a compuestos de piridinoilpiperidina de fórmula
general I:
y sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que;
- R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2};
- R^{3} es hidrógeno o metilo; y
- R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
Otros compuestos preferidos son aquellos de
fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno.
Esta invención también se refiere a
formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico. En
realizaciones preferidas de este aspecto de la presente invención se
proporcionan formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto
de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
adaptadas para la activación de receptores
5-HT_{1F}, para la inhibición de extravasación de
proteínas neuronales, para el tratamiento o prevención de migraña,
y/o para el tratamiento o prevención de ansiedad en mamíferos, en
particular humanos.
Además, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la activación de receptores
5-HT_{1F} en mamíferos, en particular humanos,
que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal
activación de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Además, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la inhibición de extravasación de proteínas
neuronales en mamíferos, en particular humanos, que comprende la
administración a un mamífero en necesidad de tal inhibición de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
De forma adicional, la presente invención se
refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de
migraña en mamíferos, en particular humanos, que comprende la
administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento o
prevención, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
De forma adicional, la presente invención se
refiere a un procedimiento para el tratamiento de la ansiedad en
mamíferos, en particular humanos, que comprende la administración a
un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención, de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la activación de
receptores 5-HT_{1F}, en la inhibición de
extravasación de proteínas neuronales, en el tratamiento o
prevención de migraña, y/o en el tratamiento de ansiedad en
mamíferos, en particular humanos. Es decir, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula I como un medicamento
para la activación de receptores 5-HT_{1F}, para
la inhibición de extravasación de proteínas neuronales, para el
tratamiento o prevención de migraña, y/o para el tratamiento de
ansiedad en mamíferos, en particular humanos.
De forma adicional, la presente invención se
refiere al uso de uno o varios compuestos de fórmula I en la
fabricación de un medicamento para la activación de receptores
5-HT_{1F}, para la inhibición de extravasación de
proteínas neuronales, para el tratamiento o prevención de migraña,
y/o para el tratamiento de ansiedad en mamíferos, en particular
humanos.
Además, la presente invención proporciona
procedimientos para el tratamiento de trastornos mediados por
5-HT_{1F} que comprenden la administración a un
mamífero en necesidad de tal tratamiento, en particular un humano,
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la síntesis de compuestos de
fórmula I y de intermedios nuevos en la síntesis. En una
realización, la presente invención proporciona un procedimiento
para la preparación de un compuesto de
2-halo-6-(piperidin-4-carbonil)piridina
de fórmula III
en la
que
X es bromo o cloro;
R^{8} es un grupo protector de amino, alquilo
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{3}-cicloalquil
C_{3}-C_{6}, o un grupo de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; y
n es un número entero de 1 a 6 inclusive;
que
comprende
- 1)
- hacer reaccionar una 2,6-dihalopiridina seleccionada del grupo constituido por 2,6-dibromopiridina y 2,6-dicloropiridina, con n-butillitio para formar 2-halo-6-litio-piridina; y luego
- 2)
- hacer reaccionar la 2-halo-6-litio-piridina con un compuesto de aminocarbonilpiperidina sustituida de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{9} y R^{10} son
cada uno metilo, o R^{9} y R^{10}, conjuntamente con el
nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar azetidinilo,
pirrolidinilo o
piperidinilo.
En una realización particular de este aspecto de
la presente invención, se proporciona un procedimiento para la
preparación de un compuesto de
2-bromo-6-(piperidin-4-carbonil)piridina
de fórmula III
en la que R^{7} es
n-alquilo C_{1}-C_{3}, o un
grupo protector de
amino;
que comprende hacer reaccionar
2,6-dibromopiridina con n-butillitio
para formar
2-bromo-6-litiopiridina,
y luego hacer reaccionar la
2-bromo-6-litiopiridina
con un compuesto de
4-(N,N'-dimetilamino)carbonilpiperidina de
fórmula IV
en un disolvente de éter
terc-butílico de
metilo.
Una realización de la presente invención es un
procedimiento para aumentar la activación de receptores
5-HT_{1F}, a la vez que se evita la actividad
vasoconstrictora, para tratar una variedad de trastornos que se han
relacionado con menor neurotransmisión de serotonina en mamíferos.
Se incluyen entre estos trastornos migraña, dolor general,
neuralgia trigeminal, dolor dental o dolor por disfunción de la
articulación temperomandibular, ansiedad, trastorno de ansiedad
general, trastorno de pánico, depresión, trastornos del sueño,
síndrome de fatiga crónica, síndrome premenstrual o síndrome de
fase luteal, síndrome post-traumático, pérdida de
memoria, demencia incluyendo demencia por envejecimiento, fobia
social, autismo, trastorno de hiperactividad por falta de atención,
trastornos del comportamiento disruptivo, trastornos de control de
impulso, trastorno de personalidad periférica, trastorno obsesivo
compulsivo, eyaculación precoz, disfunción eréctil, bulimia,
anorexia nerviosa, alcoholismo, abuso de tabaco, mutismo y
tricotilomanía. Los compuestos de esta invención son también útiles
como un tratamiento profiláctico para migraña. Cualquiera de estos
procedimientos usa un compuesto de fórmula I.
En aquellos casos en los que los trastornos que
se pueden tratar con agonistas de serotonina son conocidos por
clasificaciones establecidas y aceptadas, sus clasificaciones se
pueden encontrar en varias fuentes. Por ejemplo, en la actualidad,
la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM-IV^{TM}) (1994, American
Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una
herramienta de diagnóstico para la identificación de muchos de los
trastornos descritos en esta invención. También, International
Classification of Diseases, quinta revisión
(ICD-10), proporciona clasificaciones de muchos de
los trastornos descritos en esta invención. El especialista en la
técnica reconocerá que hay nomenclaturas alternativas, nosologías, y
sistemas de clasificación para trastornos descritos en esta
invención, incluyendo aquellos descritos en DSM-1V
e ICD-10, y que la terminología y sistemas de
clasificación evolucionan con el progreso científico médico.
El uso de un compuesto de fórmula I para la
activación del receptor 5-HT_{1F}, para la
inhibición de extravasación de péptidos neuronales, de forma
general o debido a la estimulación de los ganglios trigeminales
específicamente, y/o para el tratamiento de cualquiera de los
trastornos descritos anteriormente, son en todo caso realizaciones
de la presente invención.
Igualmente, el uso de un compuesto de fórmula I,
o una combinación de más de un compuesto de fórmula I, en la
fabricación de un medicamento para la activación del receptor
5-HT_{1F}, para la inhibición de extravasación de
péptidos neuronales, de forma general o debido a la estimulación de
los ganglios trigeminales específicamente, y/o para el tratamiento
de cualquiera de los trastornos descritos anteriormente, son también
en todo caso realizaciones de la presente invención. Los términos
químicos generales usados en toda la invención tienen sus
significados habituales. Por ejemplo, el término alquilo se refiere
a un grupo hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado. El
término "n-alquilo" se refiere a un grupo alquilo no
ramificado. El término "alquilo
C_{x}-C_{y}" se refiere a un grupo alquilo
que tiene entre x e y átomos de carbono, inclusive, en el grupo
hidrocarburo ramificado o no ramificado. A título ilustrativo, pero
no limitativo, el término "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un resto
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo. El término "n-alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a restos hidrocarburo
de cadena lineal que tienen de 1 a 4 átomos de carbono incluyendo
metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. El término
"cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término
"cicloalquilo C_{3}-C_{7}" también incluye
cicloheptilo. Cicloalquilalquilo se refiere a restos cicloalquilo
unidos a través de una cadena conectora de alquilo, como por
ejemplo, pero sin limitación, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo,
ciclopropilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclobutilmetilo,
ciclobutiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilmetilo,
ciclopentiletilo, ciclpentilpropilo, ciclohexilmetilo,
ciclohexiletilo y ciclohexilpropilo. Cada grupo alquilo,
cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos como se especifica en este documento.
Los términos "alcoxi", "feniloxi",
"benzoxi" y "pirimidiniloxi" se refieren a un grupo
alquilo, grupo fenilo, grupo bencilo o grupo pirimidinilo
respectivamente, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, que
está enlazado con un átomo de oxígeno.
Los términos "alquiltio", "feniltio" y
"benciltio" se refieren a un grupo alquilo, grupo fenilo o
grupo bencilo respectivamente, cada uno de ellos opcionalmente
sustituido, que está enlazado con un átomo de azufre.
El término "acilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo formilo o
un grupo alquilo C_{1}-C_{3} enlazado con un
resto carbonilo. El término "alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} enlazado con un resto
carbonilo.
El término "halo" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo. Grupos halo preferidos son flúor, cloro y
bromo. Grupos halo más preferidos son flúor y cloro.
El término "heterociclo" significa un
anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando
dicho anillo opcionalmente benzocondensado. Heterociclos ejemplos
para los fines de la presente invención incluyen furanilo, tiofenilo
(tienilo), pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y similares. Anillos
heterocíclicos benzocondensados incluyen isoquinolinilo,
benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo y similares, todos ellos
pueden estar opcionalmente sustituidos, que por supuesto también
incluye opcionalmente sustituidos en el anillo benzo cuando el
heterociclo está benzocondensado.
Heterociclos preferidos incluyen piridinilo,
indolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzodioxolilo, y
tiazolidinilo, todos ellos pueden estar opcionalmente
sustituidos.
Alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
alcoxi o alquiltio sustituidos, significa un grupo alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio,
respectivamente, sustituido una o más veces independientemente con
un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, hidroxi
y alcoxi C_{1}-C_{3}. A título ilustrativo,
pero no limitativo, ejemplos incluyen trifluorometilo,
pentafluoroetilo,
5-fluoro-2-bromopentilo,
3-hidroxipropiloxi,
4-hidroxiciclohexiloxi,
2-bromoetiltio, 3-etoxipropiloxi,
3-etoxi-4-clorociclohexilo,
y similares. Sustituciones preferidas incluyen sustitución 1 a 5
veces con halo, seleccionadas cada una independientemente, o
sustituido 1 a 3 veces con halo y 1 a 2 veces independientemente
con un grupo seleccionado de hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{3}, o sustituido 1 a 3 veces
independientemente con un grupo seleccionado de hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{3}, procurando que no más de un
sustituyente hidroxi y/o alcoxi pueda estar unido por el mismo
carbono.
Los términos "fenilo sustituido" y
"heterociclo sustituido" significan que el resto cíclico en
cualquier caso está sustituido con uno o más sustituyentes halo,
preferiblemente de uno a cinco, cada uno de ellos seleccionados
independientemente; o sustituidos con uno o más sustituyentes,
preferiblemente uno a dos sustituyentes, seleccionados
independientemente del grupo constituido por halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, y alquiltio
C_{1}-C_{4}, en los que cada sustituyente
alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido además
independientemente con alcoxi C_{1}-C_{2} o con
uno a cinco grupos halo seleccionados de flúor y cloro; o
sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido
por feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio y pirimidiniloxi, en
los que el resto feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio y
pirimidiniloxi puede estar sustituido además con uno a dos
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo
C_{1}-C_{2}, y alcoxi
C_{1}-C_{2}; o sustituidos con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por acilo
C_{1}-C_{4} y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, y sustituido además con cero a un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, y alquiltio
C_{1}-C_{4}. Cuando un sustituyente es halo,
grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo.
Pd_{2}(dba)_{2} significa
tris(dibencilidinacetona)-dipaladio(0).
BINAP significa
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo.
DMF significa
N,N-dimetilformamida.
HATU significa hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Colidina significa trimetilpiridina.
HRMS significa espectro de masas de alta
resolución.
CIMS significa espectro de masas de ionización
química.
APCI MS significa espectro de masas de
ionización química a presión atmosférica.
El término "grupo protector de amino" como
se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un sustituyente
usado habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino
a la vez que reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto.
Ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen el grupo
formilo, el grupo tritilo, el grupo ftalimido, el grupo acetilo, el
grupo tricloroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y
yodoacetilo, grupos de bloqueo de tipo uretano tales como
benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo
("FMOC"), y similares; y grupos protectores de amino. La
especie de grupos protector de amino usada no es crítica en tanto el
grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de
reacciones subsiguientes en otras posiciones de la molécula y se
pueda eliminar en el momento apropiado sin alterar el resto de la
molécula. Se describen más ejemplos de grupos que responden a los
anteriores términos por T.W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, 1991, capítulo 7
designado en lo sucesivo como "Greene".
El término "farmacéutico" o
"farmacéuticamente aceptable" cuando se usa en esta invención
como un adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y
sustancialmente no dañino para el receptor.
Por "formulación farmacéutica" se entiende
además que el vehículo, disolvente, excipientes y sal deben ser
compatibles con el principio activo de la formulación (por ejemplo,
un compuesto de fórmula 1). Se entiende por parte de los
especialistas en esta técnica que los términos "formulación
farmacéutica" y "composición farmacéutica" son por lo
general intercambiables y se usan así para los fines de esta
solicitud.
El término "sal de adición de ácido" se
refiere a una sal de un compuesto de fórmula I preparada mediante
reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u
orgánico. Para ejemplificación de las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables véase, por ejemplo, Berge, S.M.,
Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1,
1977. Debido a que los compuestos de esta invención son aminas,
estos son básicos por naturaleza y de acuerdo con esto reaccionan
con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para
formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Debido a que algunas de las aminas libres de los compuestos de esta
invención son típicamente aceites a temperatura ambiente, es
preferible transformar las aminas libres en sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables para facilidad de manipulación y
administración, debido a que estas últimas son habitualmente sólidas
a temperatura ambiente.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de la invención se forman típicamente haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en
exceso de ácido. De forma alternativa, se pueden formar
hemi-sales haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula I con el ácido deseado en una relación 2:1, compuesto a
ácido. Los reactantes se combinan por lo general en un disolvente
común tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol, etanol,
isopropanol, benceno o similares. Las sales precipitan normalmente
de la solución en aproximadamente una hora a aproximadamente diez
días y se pueden aislar mediante filtración u otros procedimientos
convencionales.
Ácidos inorgánicos usados habitualmente para
formar tales sales incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares.
Ácidos orgánicos usados habitualmente para formar tales sales
incluyen ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido
p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares.
Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son, por
tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato,
caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato,
propiolato, oxalato, malonato, succinato, hemisuccinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
\beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato y
similares. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas son
aquellas que se forman con ácido clorhídrico y succínico.
El término "cantidad eficaz" significa una
cantidad de un compuesto de fórmula 1 que es capaz de activar
receptores 5-HT_{1F} y/o inhibir la extravasación
de proteínas neuronales.
El término "disolvente adecuado" se refiere
a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte a la
reacción en curso que solubilice suficientemente los reactantes
para dar un medio dentro del cual se efectúa la reacción
deseada.
Todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas
de los mismos, están incluidos dentro del alcance de la presente
invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que
R^{5} es distinto a hidrógeno contienen dos centros quirales, uno
en la posición 4 del anillo de piperidina, y otro en el que R^{5}
se une al anillo de piperidina. A título ilustrativo, pero no
limitativo, los cuatro estereoisómeros de
N-[6-(1,2-dimetilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-isonicotinamida
son como sigue, en los que los centros quirales se indican con
asteriscos, "*", y las designaciones R y S son como se
indican.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque todos los enantiómeros, diastereómeros y
mezclas de los mismos son útiles como agonistas de
5-HT_{1F}, se prefieren enantiómeros simples y
diastereómeros simples. Además, aunque todos los compuestos de esta
invención son útiles como agonistas de 5-HT_{1F},
se prefieren ciertas clases. Los siguientes párrafos describen tales
clases preferidas.
- 1)
- R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
- 2)
- R^{1} es fenilo sustituido;
- 3)
- R^{1} es fenilo mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, feniloxi y benciloxi;
- 4)
- R^{1} es fenilo mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alcoxi C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi y trifluoroetoxi;
- 5)
- R^{1} es fenilo di- o tri-sustituido con halo;
- 6)
- R^{1} es heterociclo o heterociclo sustituido;
- 7)
- R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo;
- 8)
- R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo, y tiazolidinilo;
- 9)
- R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridinilo, furanilo, tiofenilo;
- 10)
- R^{1} es un heterociclo mono-, di- o tri-sustituido con halo, seleccionándose cada grupo halo independientemente;
- 11)
- R^{1} es heterociclo mono- o di-sustituido, en el que uno de los sustituyentes se selecciona del grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{2}, fenoxi y feniltio;
- 12)
- R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
- 13)
- R^{2} es hidrógeno o metilo;
- 14)
- R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3}-cicloalquilo C_{1}-C_{3};
- 15)
- R^{2} es pirazolilalquilo o pirazolilalquilo sustituido en N;
- 16)
- R^{2} es pirazol-4-il-etilo;
- 17)
- R^{2} es 1-(alquil C_{1}-C_{3})pirazol-4-il-etilo;
- 18)
- R^{3} es hidrógeno;
- 19)
- R^{3} es metilo;
- 20)
- R^{3} es etilo;
- 21)
- R^{4} es hidrógeno;
- 22)
- R^{4} es halo;
- 23)
- R^{4} es flúor o cloro;
- 24)
- R^{4} es alquilo C_{1}-C_{3};
- 25)
- R^{4} es metilo;
- 26)
- R^{5} es hidrógeno;
- 27)
- R^{5} es alquilo C_{1}-C_{3};
- 28)
- R^{5} es metilo;
- 29)
- R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno;
- 30)
- R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3} es metilo, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno;
- 31)
- R^{1} es fenilo mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alcoxi C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, y trifluoroetoxi, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno;
- 32)
- R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido del grupo constituido por piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo y tiazolidinilo, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
- 33)
- R^{1} es fenilo sustituido, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno;
- 34)
- R^{1} es fenilo sustituido, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3} es metilo, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno;
- 35)
- R^{1} es fenilo mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, alcoxi C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, y trifluoroetoxi, R^{2} es hidrógeno o metilo, R^{3} es metilo y R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
- 36)
- R^{1} es fenilo di- o tri-sustituido con halo, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno;
- 37)
- R^{1} es fenilo di- o tri-sustituido con halo, R^{2} es hidrógeno o metilo, y R^{3} es metilo, y R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno;
- 38)
- R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo constituido por piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo y tiazolidinilo, R^{2} es hidrógeno o metilo, R^{3} es metilo, y R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
- 39)
- cualquier compuesto ejemplificado;
- 40)
- el compuesto es una sal de adición de ácido;
- 41)
- el compuesto es una sal clorhidrato;
- 42)
- el compuesto es la sal diclorhidrato;
- 43)
- el compuesto es la sal hemisuccinato;
- 44)
- el compuesto es la sal succinato; y
- 45)
- el compuesto es la sal disuccinato.
- Se entenderá que las anteriores clases se pueden combinar para formar más clases preferidas, como por ejemplo, la combinación de selecciones preferidas para dos o más sustituyentes. Ejemplos ilustrativos de combinaciones de clases preferidas que forman más clases preferidas son:
- 46)
- la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 21) y 26);
- 47)
- la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 21), y 27);
- 48)
- la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 21), y 28);
- 49)
- la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 23), y 26);
- 50)
- la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 23), y 28);
- 51)
- la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 25), y 26);
- 52)
- la combinación de una cualquiera de las clases preferidas 1), 2), 8) ó 9) con las clases preferidas 25), y 28);
- 53)
- la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 12) y 18);
- 54)
- la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 12 y 19);
- 55)
- la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 13) y 18);
- 56)
- la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 13) y 19);
- 57)
- la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 14) y 18);
- 58)
- la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 14 y 19);
- 59)
- la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 15 y 18); y
- 60)
- la combinación de una cualquiera de las combinaciones preferidas 46) a 52) con las clases preferidas 15) y 19).
Además de los compuestos presentados en los
ejemplos, los siguientes compuestos ilustran adicionalmente el
alcance de la presente invención;
- 1)
- 4-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida;
- 2)
- 2,4-Difluoro-N-[6(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 3)
- N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 4)
- 2-Cloro-4-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 5)
- 2-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 6)
- 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 7)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]amida del ácido 1H-5-trifluorometil-indol-3-carboxílico
- 8)
- N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-trifluorometoxi-benzamida
- 9)
- [6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico
- 10)
- 4-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-trifluorometil-benzamida
- 11)
- 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 12)
- 2-Cloro-6-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 13)
- 2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 14)
- 2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 15)
- 2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 16)
- 2,4,6-Trifluoro-N-etil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 17)
- 2-Cloro-4-fluoro-N-[6-(piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 18)
- 2-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 19)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 1H-5-fluoro-indol-3-carboxílico
- 20)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropancarboxílico
- 21)
- 3-Metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-butanamida
- 22)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido tiofen-2-carboxílico
- 23)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico
- 24)
- 2-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 25)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido furan-3-carboxílico
- 26)
- 3,4-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 27)
- N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-isonicotinamida
- 28)
- 2-Metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 29)
- 2-Bromo-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 30)
- [6-(1-metil-piperidin-4-carbonil-piridin)-2-il]-amida del ácido tiofen-3-carboxílico
- 31)
- 2-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-isonicotinamida
- 32)
- 4-Cloro-2-metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 33)
- 2-Etoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 34)
- N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-fenoxi-benzamida
- 35)
- 5-Cloro-2-metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 36)
- 2-Metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-4-metilsulfanil-benzamida
- 37)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico
- 38)
- 2-Benciloxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 39)
- N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-propoxi-benzamida
- 40)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]-dioxol-4-carboxílico
- 41)
- 4-Metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 42)
- 5-Bromo-2-metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 43)
- 2-(4,6-Dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 44)
- N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-butanamida
- 45)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico
- 46)
- N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-3-fenil-propionamida
- 47)
- 2,6-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 48)
- 2-Etoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-nicotinamida
- 49)
- N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-fenoxi-nicotinamida
- 50)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 3-acetil-tiazolidin-4-carboxílico
- 51)
- N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-fenilsulfanil-nicotinamida
- 52)
- 5-Metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-(2,2,2)-trifluoro-etoxi)-benzamida
- 53)
- 2-Metoxi-6-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 54)
- Éster metílico del ácido N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-tereftalámico
- 55)
- [6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]amida del ácido ciclobutanocarboxílico
- 56)
- 2-(2-Cloro-1,1,2-trifluoro-etoxi)-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 57)
- 2-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 58)
- 2,5-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 59)
- 3,4-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 60)
- 4-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-2-trifluorometil-benzamida
- 61)
- 2-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-6-trifluorometil-benzamida
- 62)
- 2,3,4-Trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 63)
- 2,4,5-Trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 64)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico
- 65)
- 2,6-Dicloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
- 66)
- 2-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
- 67)
- [6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida del ácido ciclopentanocarboxílico
- 69)
- N-[6-(1-Metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-nicotinamida
Se prefiere que el mamífero que se va a tratar
con la administración de compuestos de esta invención sea
humano.
Los compuestos de la presente invención se
pueden sintetizar mediante una condensación de un anión
6-litio de 2-cloropiridina con
metoxi-metil-amida del ácido
piperidin-4-carboxílico sustituido
en posición 1 o protegido en N, seguido de la conversión del grupo
2-halo en un grupo amino, y condensación
subsiguiente con el compuesto haluro de
R^{1}-acilo (véase esquema 1).
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Esquema
1
\newpage
Son bien conocidas en la técnica las condiciones
de reacción adecuadas para las etapas de este esquema y se
encuentran dentro del conocimiento de la técnica sustituciones
apropiadas de disolventes y reactivos. Véase, por ejemplo, J.C.S.
Perkin T. (24), 3597-3600 (1997) para la
condensación inicial.
De forma típica, se activa
2-cloropiridina mediante reacción con una mezcla de
n-butillitio y
2-dimetilamino-etanol en un
disolvente adecuado, tal como hexano, a -78ºC. La reacción se
completa por lo general en aproximadamente una hora. A continuación
se añade metoxi-metil-amida del
ácido piperidin-4-carboxílico
sustituido con R^{7} en posición 1 en un disolvente orgánico tal
como hexano, y se agita para formar el intermedio
2-cloropiridinoil-piperidina. La
reacción se completa por lo general en aproximadamente una hora.
Cuando el sustituyente R^{2} final deseado es hidrógeno, el
nitrógeno del piperidinilo se debería proteger primero con un grupo
protector de amino, la adición y eliminación última de este se
lleva a cabo mediante procedimientos convencionales bien conocidos
en la técnica.
De forma típica la primera reacción de
condensación se interrumpe mediante la adición de agua y se extrae
la mezcla múltiples veces con un disolvente adecuado, tal como
acetato de etilo. Este intermedio de
2-cloropiridinoil-piperidina se
puede secar luego, como por ejemplo, con sulfato de sodio anhidro,
evaporar, y luego purificar parcialmente, como por ejemplo,
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice.
A continuación se hace reaccionar el intermedio
de 2-cloropiridinoil-piperidina con
benzofenona imina en presencia de
tris-(dibencilidinacetona)-dipaladio (0)
Pd_{2}(dba)_{3}) como catalizador, y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP) y t-butóxido de sodio en un disolvente adecuado, tal
como tolueno, a reflujo, para sustituir el grupo halo con el grupo
benzofenona imino. Después del procesamiento se hace reaccionar este
intermedio típicamente con ácido clorhídrico en un disolvente
adecuado, tal como tetrahidrofurano, y luego se purifica para dar el
correspondiente intermedio
2-aminopiridinoil-piperidina.
En la fase final del esquema I, se añade el
resto R^{1} mediante formación de enlace amida haciendo reaccionar
el intermedio
2-aminopiridinoil-piperidina con el
haluro de R^{1}-acilo deseado. De forma típica se
agita una mezcla del intermedio
2-aminopiridinoil-piperidina, el
haluro de R^{1}-acilo deseado, un eliminador de
protones, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y similares,
en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, THF, MTBE y
similares, a aproximadamente temperatura ambiente hasta que se
completa la reacción, como por ejemplo, aproximadamente 4 horas. Se
puede añadir luego una base fuerte, tal como hidróxido de sodio,
para neutralizar la mezcla de reacción y purificar el producto final
mediante procedimientos de procesamiento normales.
Si el nitrógeno del piperidinilo está protegido
con un grupo protector de amino, este grupo se elimina tras la
reacción de condensación con el haluro de acilo. El nitrógeno del
piperidinilo puede permanecer entonces como una amina secundaria
para compuestos de la presente invención en los que R^{2} sea
hidrógeno, o se puede alquilar adicionalmente mediante
procedimientos conocidos para compuestos de la presente invención en
los que R^{2} sea alquilo C_{1}-C_{3},
alquilo C_{1}-C_{3}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o un grupo de fórmula II
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Si bien son bien conocidos en la técnica
procedimientos de alquilación alternativos, una reacción de
alquilación típica procede mediante alquilación reductora de la
amina secundaria con un aldehído apropiado, un ácido orgánico tal
como ácido acético glacial o ácido trifluoroacético, y un agente
reductor tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro
de sodio, en un disolvente apropiado, tal como metanol o
diclorometano, en el que el aldehído apropiado es uno que
reaccionará para proporcionar el sustituyente R^{2} deseado
(Michael B. Smith y Jerry March, March's Advanced Organic
Chemistry: Reactions, mechanisms and Structure, 5ª edición, pgs.
1185-1187 (sec. 16-12), John Wiley
& Sons, Inc., Nueva York, 2001). A título ilustrativo, para la
síntesis de los compuestos que tienen R^{2} = metilo, el aldehído
deseado sería formaldehído, mientras que para la síntesis de
compuestos que tienen R^{2} =
3-ciclopentilpropilo, el aldehído deseado sería
3-ciclopentilpropanal.
Se pueden sintetizar mediante el esquema 2
compuestos de la presente invención en los que R^{3} es metilo o
etilo.
\newpage
Esquema
2
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Los reactivos
R^{3}-aminocarbonil-R^{1} se
preparan fácilmente haciendo reaccionar el correspondiente haluro
de R^{1}-acilo con la amina deseada (metilamina,
etilamina, propilamina o isopropilamina, como por ejemplo, una
solución 2 M de la misma) en un disolvente apropiado, como por
ejemplo, metanol. Tal procedimiento es trivial y bien conocido en
la técnica.
El intermedio
2-bromopiridinoil-piperidina se
sintetiza haciendo reaccionar en primer lugar
2,6-dibromopiridina en un disolvente orgánico
adecuado, tal como diclorometano, preferiblemente en una atmósfera
de nitrógeno, con 1,1 equivalentes de n-butillitio
en un disolvente adecuado, tal como hexanos, preferiblemente a
temperaturas bajas, tal como -78ºC. Se añade luego una
N-metoxi-N-metil-piperidin-4-carboxamida
sustituida en posición 1 con R^{7} a la mezcla de reacción. La
reacción se interrumpe posteriormente con base, como por ejemplo,
NaOH acuoso. El intermedio resultante se puede purificar luego
mediante técnicas de procesamiento convencionales, tales como
extracción, eliminación del disolvente y cromatografía
subsiguiente.
El intermedio de
2-bromopiridinoil-piperidina se hace
reaccionar en N_{2} en una mezcla con el
metilaminocarbonil-R^{1},
etilaminocarbonil-R^{1} o
propilaminocarbonil-R^{1} deseados,
respectivamente,
tris(dibencilidinacetona)-dipaladio (0)
(Pd_{2}(dba)_{3}),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo
(BINAP) y t-butóxido de sodio, en un disolvente adecuado,
tal como tolueno anhidro adecuado. La reacción se calienta de forma
típica durante varias horas, como por ejemplo, a aproximadamente
85ºC durante 16 horas. Se puede añadir alquil
C_{1}-C_{2}-aminocarbonil-R^{1},
tris(dibencilidinacetona)-dipaladio (0)
(Pd_{2}(dba)_{3}),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo
(BINAP) y t-butóxido de sodio y la reacción continuó durante
un periodo de tiempo similar para mejorar el rendimiento de la
reacción. El producto final se purifica luego mediante
procedimientos habituales.
Los compuestos de la presente invención en los
que R^{4} o R^{5} son distintos a hidrógeno se pueden sintetizar
mediante los esquemas anteriores usando la
2-halopiridina sustituida correspondiente y
reactivos de partida de piperidinilo sustituido.
En una realización preferida se usa una reacción
de condensación nueva para sintetizar el intermedio
2-bromopiridinoil-piperidina para
proporcionar mono-adición altamente selectiva, así
como también mayores rendimientos del producto intermedio deseado
con menos impurezas. En otra realización preferida, se usa una
reacción más favorable para transformar el intermedio
2-bromopiridinoil-piperidina en el
intermedio
2-aminopiridinoil-piperidina en la
preparación para la reacción de condensación final (véase esquema
3).
\newpage
Esquema
3
El intermedio
N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina nuevo se prepara
con alto rendimiento a partir de un derivado de ácido
R^{7}-isonipicótico haciendo reaccionar el ácido
con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de
dimetilformamida (DMF) en un disolvente adecuado, tal como
diclorometano, tetrahidrofurano, dicloroetano, éter dietílico, o
similares, y concentración para dar un derivado de cloruro de
isonipecotilo. Esto se resuspende luego en un disolvente adecuado,
tal como tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, éter
dietílico o similares, y se hace reaccionar con dimetilamina en
presencia de un eliminador de protones, como por ejemplo, una base
orgánica no nucleófila, tal como trietilamina, diisopropiletilamina
o similares, y luego se purifica para dar el intermedio
N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina.
Los intermedios
N,N-dimetilcarbonilpiperidina de la presente
invención tienen distintas ventajas frente a reactivos de
metoxi-metil-amida del ácido
piperidin-4-carboxílico protegido en
N (reactivos de Weinreb) de la técnica anterior, en cuanto a que
son no higroscópicos y de forma sorprendente proporcionan
significativamente mejor quimioselectividad y dan lugar a la
subsiguiente reacción de condensación en comparación con la reacción
de condensación usando el correspondiente reactivo de Weinreb. Este
es particularmente el caso cuando se usa, en una realización
preferida, tolueno o metil-terc-butil-éter (MTBE) como el
disolvente. Aún en una realización más preferida se usa MTBE como
el disolvente.
A continuación se activa
2,6-dibromopiridina mediante reacción con
n-butillitio en MTBE frío o tolueno, preferiblemente
MTBE, para producir un intermedio bromolitiopiridina.
Subsiguientemente se añade el intermedio
N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina y se agita la
mezcla, como por ejemplo, aproximadamente una hora de
aproximadamente -100ºC a aproximadamente -60ºC, preferiblemente
aproximadamente -75ºC. En una realización preferida la reacción de
acoplamiento se lleva a cabo con una relación de
2,6-dibromopiridina al intermedio de
N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina de
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0, más preferiblemente con
una relación entre aproximadamente 1,3 y aproximadamente 1,7, lo
más preferiblemente con una relación de aproximadamente 1,5. La
reacción se interrumpe luego con cloruro de amonio saturado de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 10ºC, y luego se neutraliza
con ácido clorhídrico y más agua. El producto se puede aislar luego
mediante procedimientos de procesamiento típicos, como por ejemplo,
pero sin limitarse a estos, mediante extracción de la fase acuosa
con diclorometano, lavado de las fracciones orgánicas con agua
acidificada (como por ejemplo, a pH 2), neutralización del extracto
acuoso con hidróxido de sodio seguido de extracción con acetato de
etilo, secado de la fase orgánica, como por ejemplo con sulfato de
magnesio y concentración, como por ejemplo, mediante evaporación,
evaporación en rotavapor, etc.
En otra realización preferida el compuesto de
4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina
en el esquema 3 es reemplazado por un compuesto de
aminocarbonilpiperidina sustituida de fórmula IV
en la que R^{8}, R^{9} y
R^{10} son como se definieron anteriormente. Compuestos preferidos
de fórmula IV son aquellos en los que R^{9} y R^{10} son cada
uno metilo, o en los que R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, se combinan para formar pirrolidinilo. Son
particularmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{9} y
R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan
para formar
pirrolidinilo.
Se pueden sintetizar compuestos en los que
R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos se
combinan para formar azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo,
mediante los mismos procedimientos que sus análogos
N,N'-dimetilo, mediante sustitución de azetidina,
pirrolidina o piperidina, respectivamente, por el reactivo de
dimetilamina descrito anteriormente.
Los reactivos de
4-(pirrolidinilcarbonil)piperidina tienen la ventaja añadida
frente a los reactivos de
4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina
que tienden a ser incluso menos higroscópicos y tienden a producir
cristales más estables, mejorando las características de
manipulación de los reactivos. Como con los reactivos de
4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina,
los reactivos de 4-(pirrolidinilcarbonil)piperidina
proporcionan quimioselectividad mejorada significativamente de
forma inesperada y dan lugar a la reacción de condensación
subsiguiente frente a reacciones que tienen lugar usando los
reactivos de Weinreb correspondientes.
A título ilustrativo, pero no limitativo,
1-metil-4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina
es un sólido de bajo punto de fusión que cristaliza fácilmente y
tiene higroscopicidad relativamente baja, en particular en
comparación con el reactivo de Weinreb correspondiente. Sin embargo,
cuando la forma cristalina absorbe agua se transforma en un aceite.
En comparación,
1-metil-4-(pirrolidinilcarbonil)piperidina
es también un sólido de bajo punto de fusión que cristaliza
fácilmente, pero es incluso menos higroscópico que
1-metil-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina
y produce cristales más estables, tal que estos conservan su forma
cristalina incluso si se absorbe algo de agua.
1-Metil-4-(piperidin-1-il)carbonil-piperidina
se mantiene en general como un aceite.
En otra realización del presente procedimiento
inventivo se puede usar 2,6-dicloropiridina en lugar
de 2,6-dibromopiridina en el esquema 3 anterior en
condiciones de reacción similares, para proporcionar el intermedio
2-cloropiridinoil-piperidina
correspondiente.
En otra realización preferida más del nuevo
procedimiento sintético, se usa MTBE o tolueno como el disolvente,
dando lugar a quimioselectividad mejorada adicionalmente en la
reacción de condensación. MTBE es el más preferido como
disolvente.
En una realización adicional del presente
procedimiento inventivo, la siguiente etapa de la síntesis
proporciona el intercambio del grupo halo por un grupo amino
mediante reacción de un intermedio
2-bromo-6-(piperidinilcarbonil)piridina,
como se describió anteriormente, con amoniaco y etilenglicol, en
presencia de óxido de cobre(I) como catalizador. En una
realización preferida, esta reacción se lleva a cabo en un
autoclave, siendo las condiciones típicas de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 110ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC y de
aproximadamente 45 a aproximadamente 60 psi (aproximadamente 310 a
aproximadamente 414 kPa), de forma típica aproximadamente 50 psi
(aproximadamente 345 kPa). El amoniaco se elimina luego de la
fracción orgánica mediante evacuación. Se añade luego hidróxido de
sodio acuoso y se extrae la mezcla con un disolvente orgánico
adecuado, como por ejemplo, éter terc-butílico de metilo o
diclorometano, y luego se seca, como por ejemplo, con sulfato de
magnesio.
En una realización preferida el intermedio
2-amino-6-(1-R^{7}-piperidin-4-ilcarbonil)piridina
en bruto se purifica adicionalmente mediante cristalización de la
sal clorhidrato y luego neutralización de la sal con hidróxido de
sodio, extracción de disolvente orgánico y eliminación del
disolvente.
La reacción de condensación final es como se
describe en el ejemplo 1.
Las siguientes preparaciones y ejemplos son
ilustrativos y no se debería interpretar en modo alguno como
limitantes del alcance de la invención.
Añadir 2-cloropiridina (1 g, 8,8
mmoles) a una mezcla de n-butillitio (1,6 M en hexano) (22
ml, 35,2 mmoles) y
2-dimetilamino-etanol (1,56 g, 17,6
mmoles) en hexano (20 ml a -78ºC) y se agita durante 1 hora. Añadir
luego metoxi-metil-amida del ácido
1-metil-piperidin-4-carboxílico
(3,2 g, 17,6 mmoles) en hexano (5 ml) y agitar la mezcla durante 1
hora. Interrumpir la mezcla de reacción con agua y extraer dos veces
con acetato de etilo, secar la fase orgánica con sulfato de sodio
anhidro, evaporar el disolvente y purificar el producto residual
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice para dar
aproximadamente 1 g del producto del título.
Calentar una mezcla de
2-cloro-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
(800 mg, 3,35 mmoles), benzofenona imina (729 mg, 4,02 mmoles),
tris(dibencilidinacetona)-dipaladio(0)
(61 mg, 0,067 mmoles),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (83 mmoles, 0,134 mmoles) y t-butóxido de sodio
(451 mg, 4,69 mmoles) en tolueno (100 ml) a reflujo durante 2
horas. Evaporar el disolvente y redisolver el residuo en acetato de
etilo, lavar con agua, secar con sulfato de sodio anhidro, evaporar
y purificar mediante cromatografía en una columna de gel de sílice
para dar aproximadamente 1 g de un intermedio de benzofenona imina.
Añadir HCL 1 N (12 ml) en una solución del producto en THF (50 ml),
y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Añadir luego 25 ml
de HCl 1 N y extraer la mezcla dos veces con hexano:acetato de
etilo (2:1). Basificar la fase acuosa, extraer con diclorometano,
secar con sulfato de sodio anhidro, evaporar el disolvente y
purificar el residuo mediante cromatografía en una columna de gel
de sílice (acetato de etilo:NH_{3} 2 M en metanol, 90:10) para dar
aproximadamente 600 mg del producto del título.
Agitar una mezcla de
2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
(0,150 g), cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,218 g),
trietilamina (0,192 ml) y diclorometano a temperatura ambiente
durante 4 horas. Añadir NaOH acuoso 1 N para basificar la mezcla de
reacción. Extraer la mezcla con diclorometano, secar la fase
orgánica con sulfato de sodio anhidro, evaporar el disolvente, y
purificar el residuo mediante HPLC para proporcionar la base libre
del compuesto del título. Redisolver la base libre en éter dietílico
y añadir HCl 1 M en exceso. Evaporar el disolvente y secar el
residuo a vacío para obtener 80 mg del compuesto del título. P.f.
75-80ºC. HRMS: 342,1605 (observado) (calculado
342,1618).
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Usar un procedimiento similar al ejemplo 1
anterior, con cloruro de 2,4-difluorobenzoílo para
obtener el compuesto del título. P.f. 108-110ºC;
espectro de masas (pulverización eléctrica) m/z = 360.
\vskip1.000000\baselineskip
Usar un procedimiento similar al ejemplo 1
anterior, con cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoílo
para obtener el compuesto del título. Base libre p.f.
53-55ºC; HMRS: 376,1233 (observado) (calculado
376,1228). Sal de-clorhidrato p.f. 243 a 245ºC;
HRMS: 376,1238 (observado) (calculado 376,1228).
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar
2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
(0,18 g, 0,85 mmol), cloruro de
2-cloro-6-fluoro-benzoílo
(0,318 g, 1,65 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml). Agitar
y calentar la mezcla a reflujo. Después de 2 horas, enfriar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y concentrar. Cargar
la mezcla en una columna SCX (10 g), lavar con metanol, y eluir con
amoniaco 2 M/metanol. Concentrar el eluyente para obtener la base
libre del compuesto del título (0,30 g, 94%) como un aceite.
Disolver el aceite en metanol (5 ml) y tratar con cloruro de amonio
(0,045 g, 0,85 mmol). Concentrar la mezcla y secar a vacío para
obtener el compuesto del título. HRMS observado m/z 376,1237;
calculado m/z 376,1228; punto de fusión 155ºC (dec).
Usar un procedimiento similar al ejemplo 1, con
cloruro de 2-bromobenzoílo para obtener la base
libre del compuesto del título. Disolver el material limpio (104,8
mg) en metanol y añadir 1 equivalente (13,9 mg) de NH_{4}Cl.
Someter la mezcla de reacción a ultrasonidos a temperatura ambiente
durante 15 minutos y luego concentrar y secar la mezcla para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Espectro
de masas (pulverización iónica): m/z = 402,1 (M+1); RMN ^{1}H
\delta (DMSO-d_{6}, ppm) 11,15 (1H, s), 8,37
(1H, sa), 8,07 (1H, t, J = 7,69, 8,05, 15,74 Hz), 7,74 (2H,
m), 7,58 (3H, m), 3,70 (1H, sa), 2,87 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,12
(3H, m), 1,82 (3H, m).
Mezclar
2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
(0,223 g) y cloruro de 2-clorobenzoílo (0,175 g) en
1,4-dioxano (10 ml) y calentar a reflujo durante 1
hora. Diluir con metanol (10 ml) y cargar en una columna SCX (10
g). Lavar la columna con metanol, eluir el producto con NH_{3} 2 M
en metanol, evaporar y purificar el producto en una columna de gel
de sílice (CH_{2}Cl_{2} con NH_{3} 2 M en metanol) para
obtener 0,305 g (84%) del compuesto del título: espectro de masas
(pulverización eléctrica) m/z = 358 (M+1) y 360 (M+2+1); RMN
^{1}H (CDCl_{3}): 8,60 (sa, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H),
7,81 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,90 (m,
2H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,85 (m, 4H).
Disolver la base libre en diclorometano y añadir
HCl 1 N en éter (0,85 ml), evaporar y secar a vacío para obtener la
sal monoclorhidrato (0,354 g).
Usar un procedimiento similar al anterior
ejemplo 1, con cloruro de benzoílo para obtener la base libre del
compuesto del título. Redisolver la base libre en éter dietílico y
añadir HCl 1 M en una relación molar de 1:1. Evaporar el disolvente
y secar el residuo a vacío para obtener el compuesto del título.
HRMS: 324,1697 (observado) (calculado 324,1712).
Combinar
2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
(0,20 g, 0,92 mmol), cloruro de
2,4,6-trifluorobenzoílo (0,357 g, 1,84 mmol) y
1,4-dioxano (10 ml) y agitar a la vez que se
calienta a reflujo. Después de 3 horas enfriar la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente y concentrar. Cargar la mezcla
concentrada en una columna SCX (10 g), lavar con metanol, y eluir
con amoníaco 2 M en metanol. Concentrar el eluyente para obtener la
base libre del compuesto del título como un aceite (0,365 g (>
100%)). Disolver el aceite en metanol (5 ml) y tratar con cloruro
de amonio (0,05 g, 0,92 mmol) Concentrar la mezcla y secar a vacío
para obtener el compuesto del título. HRMS observado m/z 378,1435,
calculado m/z 378,1429; punto de fusión 255ºC (dec.).
Combinar
2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
(0,19 g, 0,87 mmol), cloruro de
2-trifluorometil-4-fluorobenzoílo
(0,395 g, 1,74 mmol) y 1,4-dioxano (50 ml). Agitar
y calentar la mezcla a reflujo. Después de 3 horas, enfriar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y concentrar. Cargar
la mezcla en una columna SCX (10 g), lavar con metanol y eluir con
amoniaco 2 M/metanol. Concentrar el eluyente para obtener la base
libre del compuesto del título como un aceite (0,241 g, 68%).
Disolver el aceite en metanol (5 ml) y tratar con cloruro de amonio
(0,031 g, 0,59 mmol). Concentrar y secar a vacío para obtener el
compuesto del título. HRMS observado m/z 410,1490, calculado
410,1491; p.f. 145-150ºC.
Combinar
2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
(0,18 g, 0,84 mmol), cloruro de
2-trifluorometoxibenzoílo (0,23 g, 1,0 mmol) y
1,4-dioxano (5 ml). Agitar y calentar la mezcla a
reflujo. Después de 3 horas, enfriar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente. Cargar en una columna SCX (10 g), lavar con
metanol, y eluir con amoníaco 2 M/metanol. Concentrar el eluyente
para obtener la base libre del compuesto del título (0,26 g, 76%).
Disolver la base libre en metanol (10 ml) y tratar con cloruro de
amonio (0,032 g). Concentrar y secar a vacío obteniendo el
compuesto del título. HRMS observado m/z 408,1517, calculado m/z
408,1535, p.f. 155-160ºC.
Combinar
2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
(0,104 g, 0,48 mmol), cloruro de
3-bromo-tiofen-2-carbonilo
(0,215 g, 0,95 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml). Agitar
y calentar la mezcla a reflujo. Después de 2 horas, enfriar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y concentrar. Cargar
la mezcla en una columna SCX (10 g), lavar con metanol, y eluir con
amoníaco 2 M/metanol. Concentrar el eluyente para obtener la base
libre del compuesto del título como un aceite (0,152 g, 78%).
Disolver el aceite en diclorometano (10 ml) y tratar con cloruro de
hidrógeno 1 M en éter, concentrar y secar a vacío para obtener el
compuesto del título. HRMS observado m/z 408,0384, calculado m/z
408,0381, p.f. 195-200ºC.
Añadir cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,1 mmol)
gota a gota a una solución de ácido
1-bencilindol-3-carboxílico
(0,48 g, 1,9 mmol) en piridina y CH_{3}CN (5 ml cada uno)
enfriado en un baño de hielo. Agitar la mezcla de reacción durante
2,25 horas y luego añadir una suspensión de
2-amino-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina
(0,56 g, 1,9 mmol) en CH_{3}CN (5 ml) y piridina (12 ml).
Calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante
toda la noche. Interrumpir la reacción con H_{2}O fría (20 ml) y
diluir con CHCl_{3}. Ajustar el pH a 11 con Na_{2}CO_{3} y
separar las fases. Extraer la fase acuosa con CHCl_{3} (2 x 30
ml). Combinar las fracciones orgánicas y secar con MgSO_{4}
anhidro, filtrar y concentrar la mezcla a vacío. Purificar el
producto mediante cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con metanol/CH_{2}Cl_{2} (5:95) seguido de
metanol/CH_{2}Cl_{2} (10:90) para dar el compuesto del
sub-título (0,44 g, 51%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD)
\delta 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (m, 1 H),
7,95 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45
(m, 1H), 7,22-7,37 (m, 7H), 5,51 (s, 2H), 3,90 (m,
1H), 2,93-3,01 (m, 2H), 2,33 (s, 3H),
2,21-2,31 (m, 2H), 1,92-1,99 (m,
2H), 1,71-1,84 (m, 2H); CIMS (metano) m/z 453
[C_{28}H_{28}N_{4}O_{2} + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir tricloruro de aluminio (106 mg, 0,795
mmol) a una suspensión de
1-bencilindol-3-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida
(180 mg, 0,398 mmol) en benceno (6 ml) y calentar la mezcla a
reflujo durante 1,25 horas. Añadir luego otros 2 equivalentes de
tricloruro de aluminio (108 mg) y calentar continuamente a reflujo
durante unas 5,5 horas más. Enfriar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente. Verter luego la reacción en H_{2}O enfriada
con hielo (50 ml) y luego diluir con acetato de etilo. Ajustar el pH
de la solución a 11 con Na_{2}CO_{3} saturado, separar las
fases y extraer la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Combinar las fracciones orgánicas, secar con Na_{2}SO_{4},
filtrar y concentrar a vacío. Purificar el intermedio
mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de
sílice, eluyendo con CHCl_{3}/metanol/NH_{4}OH (93:7:1) para
obtener el compuesto del sub-título (96 mg, 67%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H),
8,25 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d,
J = 8 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,18-7,27 (m,
2H), 3,90 (m, 1H), 2,94-3,01 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
2,19-2,28 (m, 2H), 1,92-2,02 (m,
2H), 1,71-1,84 (m, 2H). CIMS (metano) m/z
363 [C_{21}H_{22}N_{4}O_{2} + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir HCl 2,0 M en éter dietílico (0,46 ml,
0,93 mmol) a una suspensión de
1-H-indol-3-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida
(base libre) (0,16 g, 0,44 mmol) en éter dietílico (10 ml). Después
de 2 horas filtrar la mezcla de reacción y lavar el sólido con éter
dietílico para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
R_{f} 0,29 (CHCl_{3}/metanol/NH_{4}OH 93:7:1); p.f.
200-218ºC; RMN ^{1}H (CD_{3}OD, mezcla compleja
de rotámeros) \delta 8,38 y 8,49 (s, 1H), 8,46 (m, 1H),
8,08-8,10 y 8,18-8,29 (m, 2H), 7,61
y 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H),
7,26-7,32 (m, 2H), 4,01 (m, 1H),
3,19-3,68 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,82 y 2,94 (s,
3H), 2,28-2,32 (m, 2H), 1,68-2,02
(m, 2H); CIMS (metano) m/z 363
[C_{21}H_{22}N_{4}O_{2} + H]^{+}, HPLC
(procedimiento A) 96,7%, t_{R} 16,4 minutos; análisis calculado
para C_{21}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot2,1 HCl\cdot 1,5
H_{2}O: C, 54,12; H, 5,86; N, 12,02; Cl, 15,98. Encontrado C,
54,13; H, 6,03; N, 12,37; Cl, 15,71.
Añadir cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,08 ml,
0,83 mmol) gota a gota a una solución de
2-amino(6-piridil)-1-metil-(4-piperidil)-cetona
(221 mg, 0,76 mmol) y trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) enfriada en un baño de hielo. Calentar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante 3
horas. Extraer la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y
H_{2}O y ajustar el pH de la fase acuosa hasta 1 l con
Na_{2}CO_{3}. Separar las fases y extraer la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Combinar las fracciones orgánicas,
secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar a vacío. Purificar
el concentrado mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2}/metanol (95:5
a 90:10) para obtener la base libre del compuesto del título (180
mg, 83%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, mezcla compleja de rotámeros)
\delta 8,81 (sa, 1H), 8,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H),
3,13-3,21 (m, 2H), 2,51 (s, 3H),
2,37-2,48 (m, 4H), 1,95-2,04 (m,
2H), 1,55 y 1,82 (m, 1H), 0,75-0,81,
0,90-0,99 y 1,10-1,14 (m, 4H); APCI
MS m/z 288 [C_{16}H_{21}N_{3}O_{2} + H]^{+}.
Añadir HCl 2,0 M en éter dietílico (0,95 ml, 1,9
mmol) a una solución de la base libre (180 mg, 0,626 mmol) en éter
dietílico (10 ml) y metanol (3 ml). Después de 2 horas se filtró la
reacción para dar el compuesto del título como un sólido amarillo
claro. R_{f} = 0,47 (CHCl_{3}/metanol/NH_{4}OH 93:7:1); p.f.
140-148ºC; RMN ^{1}H (CD_{3}OD, mezcla compleja
de rotámeros) \delta 8,24 y 8,50 (m, 1H),
8,05-8,08 (m, 1H), 7,52 y 7,64 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 3,98 y 4,16 (m, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H),
3,20-3,28 y 3,44-3,56 (m, 2H),
2,91-3,04 (m, 1H), 2,80 y 2,93 (s, 3H),
2,13-2,29 (m, 2H), 1,57-1,79 y
1,92-2,06 (m, 3H), 1,01-1,21 (m,
4H); CIMS (metano) m/z 288 [C_{16}H_{21}N_{3}O_{2} +
H]^{+}; HPLC > 99%, T_{R} 14,9 minutos; análisis
calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O_{2} \cdot 2,3 HCl - 2,3
H_{2}O: C, 46,57; H, 6,81; N, 10,18; Cl, 19,76. Encontrado: C,
46,43; H, 6,55; N, 10,00; Cl, 19,62.
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- Base libre: añadir cloruro de 3-metilbutanoílo (0,11 ml, 0,90 mmol) gota a gota a una solución de 2-amino-6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)piridina (132 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (0,19 ml, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) enfriada en un baño de hielo. Calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante 3 horas. Diluir la reacción con CH_{2}Cl_{2} y lavar con NaHCO_{3} saturado (50 ml). Extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Combinar las fracciones orgánicas, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar a vacío. Purificar el producto mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/metanol (95:5) para obtener la base libre del compuesto del título (88 mg, 64%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H) 3,00-3,18 (m, 2H), 2,18-2,46 (m, 7H), 1,92-2,01 (m, 2H), 1,52-1,71 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CIMS (metano) m/z 304 [C_{17}H_{25}N_{3}O_{2} + H]^{+}.
- (ii)
- Sal diclorhidrato: añadir HCl 2,0 M en éter dietílico (0,36 ml, 0,73 mmol) a una solución de la base libre (88 mg, 0,29 mmol) en éter dietílico (5 ml) y metanol (2 ml). Después de 2 horas, concentrar la mezcla de reacción a vacío para obtener el compuesto del título como un sólido pardo. R_{f} 0,58 (CHCl_{3}/metanol/NH_{4}OH 93:7:1); p.f. 93-95ºC; RMN ^{1}H (CD_{3}OD, mezcla compleja de rotámeros) \delta 8,35 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 4,06 y 4,25 (m, 1H), 3,43-3,52 y 3,61-3,65 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 2,81-2,94 (m, 3H), 2,21-2,37 (m, 5H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,03-1,05 (m, 6H); CIMS (metano) m/z 304 [C_{17}H_{25}N_{3}O_{2} + H]^{+}; HPLC 98,4%, columna Symmetry® serie C18, Waters Corporation, Milford, Massechusetts (4,6 x 250 mm); análisis calculado para C_{17}H_{25}N_{3}O_{2} \cdot 1,9 HCl \cdot 1,2 H_{2}O: C, 51,79; H, 7,49; N, 10,66; Cl, 17,08; encontrado: C, 51,78; H, 7,64; N, 10,35; Cl, 17,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver 2,6-dibromopiridina
(3,6 g, 15,3 mmol) en diclorometano anhidro (90 ml) en atmósfera de
nitrógeno. Enfriar la mezcla de reacción hasta -78ºC. Añadir una
solución de n-butillitio en hexano muy lentamente
mediante una jeringuilla (1,6 M, 10,5 ml, 16,9 mmol). Después de
completada la adición, agitar la reacción a -78ºC durante 1 hora.
Añadir una solución de éster terc-butílico del ácido
4-(metoxi-metil-aminocarbonil)-piperidin-1-carboxílico
(2 g, 7,3 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) gota a gota a la
mezcla de reacción. Agitar la reacción a -78ºC durante 2 horas,
luego dejarla calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante
toda la noche. Interrumpir la reacción con NaOH acuoso 0,1 N.
Diluir la solución con diclorometano (100 ml), transferir a un
embudo de decantación y agitar con NaOH 0,1 N (60 ml). Separar la
fase orgánica y secarla sobre sulfato de sodio anhidro. Evaporar el
disolvente a presión reducida. Purificar adicionalmente el residuo
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo de 10%-30%/hexano) para obtener
2-bromo-6-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
(2,7 g, rendimiento cuantitativo). Espectro de masas (pulverización
iónica); m/z 370 (M+1).
Calentar una mezcla de
2-bromo-6-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
(152 mg, 0,41 mmol),
N-metil-2,4,6-trifluorobenzamida
(92,6 mg, 0,49 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (9,2 mg,
0,01 mmol), BINAP (12,4 mg, 0,02 mmol), t-butóxido
de sodio (55 mg, 0,57 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) a 85ºC
durante 16 horas. Enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y
añadir otra alícuota de
N-metil-2,4,6-trifluorobenzamida,
Pd_{2}(dba)_{3}, BINAP y
t-butóxido de sodio en la misma cantidad.
Re-calentar la reacción a 85ºC durante 16 horas
más. Extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo y NaOH
acuoso (0,1 N). Recoger y secar las fases orgánicas. Concentrar y
purificar el producto en bruto mediante cromatografía (gel de
sílice, acetato de etilo de 10 - 30%/hexano) para obtener
2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
(86 mg, rendimiento del 44%).
Disolver la
2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
en ácido trifluoroacético al 50%/CH_{2}Cl_{2} (24 ml) y agitar
durante 45 minutos. Eliminar los compuestos volátiles a presión
reducida y extraer con acetato de etilo y NaOH acuoso (2 M).
Combinar las fases orgánicas y secar con sulfato de sodio.
Concentrar y purificar el residuo mediante cromatografía (gel de
sílice/6% de (NH_{3} 2 M en metanol)/CH_{2}Cl_{2}) para dar
2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
(77 mg, rendimiento del 85%).
Disolver la
2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
(77 mg, 0,20 mmol) en metanol (10 ml), añadir formaldehído acuoso
al 37% (0,16 ml, 2,0 mmol), ácido acético glacial (0,34 ml, 6,0
mmol) y NaBH_{3}CN (21,9 mg, 0,35 mmol). Agitar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. Extraer la mezcla con acetato de
etilo y NaOH acuoso (2 M) para obtener
2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(\alpha-hidroxi-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-metil)-piridin-2-il]-benzamida.
Disolver la
2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(\alpha-hidroxi-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-metil)-piridin-2-il]-benzamida
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (12 ml) y tratar en N_{2} con
reactivo de Dess-Martin (127 mg, 0,30 mmol) durante
1 hora. Extraer con acetato de etilo y NaOH acuoso 2 M. Recoger y
secar las fases orgánicas. Concentrar y purificar el residuo
mediante cromatografía (gel de sílice/6% de (NH_{3} 2 M en
metanol/CH_{2}Cl_{2}) para dar la amina libre del compuesto del
título (60,2 mg, rendimiento del 77%). Disolver la base libre en
metanol (10 ml) y tratar con cloruro de amonio (0,032 g). Concentrar
y secar a vacío para obtener el compuesto del título. Espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 392,0 (M+1); RMN ^{1}H
(metanol-d_{4}): 7,85 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 6,80
(m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,52 (d, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,20 (t, 2H),
2,94 (s, 3H), 2,03 (d, 2H), 1,83 (m, 2H).
Disolver 2,6-dibromopiridina
(5,5 g, 23,2 mmol) en diclorometano anhidro (140 ml) en atmósfera de
nitrógeno. Enfriar la mezcla de reacción hasta -78ºC. Añadir una
solución de n-butillitio en hexano (1,6 M, 15,8 ml,
25,3 mmol) muy lentamente mediante una jeringuilla. Después de
completar la adición, agitar la reacción a -78ºC durante 1 hora.
Añadir una solución de
1-metil-N-metil-N-metoxi-piperidina-4-carboxamida
(2 g, 11 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) gota a gota a la
mezcla de reacción. Agitar la reacción a -78ºC durante 2 horas y
luego dejar que la mezcla caliente lentamente hasta temperatura
ambiente durante toda la noche. Interrumpir la reacción con NaOH 2
N (50 ml). Diluir la solución con diclorometano (100 ml), transferir
a un embudo de decantación y agitar con NaOH 2 N (50 ml). Separar
la fase orgánica, secarla sobre sulfato de sodio anhidro, y luego
evaporar el disolvente a presión reducida. Purificar adicionalmente
el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice
(6%, NH_{3} 2 M en metanol/CH_{2}Cl_{2}) para obtener
2-bromo-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
(2,3 g, rendimiento del 74%). Espectro de masas (pulverización
iónica). m/z 283 (M+1).
Combinar
2-bromo-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
(189 mg, 0,67 mmol),
N-etil-2,4,6-trifluorobenzamida
(162 mg, 0,80 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (14,6 mg,
0,016 mmol), BINAP (19,9 mg, 0,032 mmol),
t-butóxido de sodio (90,2 mg, 0,94 mmol) y tolueno
anhidro (10 ml), y calentar la mezcla a 85ºC durante 16 horas en
atmósfera de nitrógeno. Enfriar la reacción hasta temperatura
ambiente y añadir más
N-etil-2,4,6-trifluorobenzamida,
Pd_{2}(dba)_{3}, BINAP,
t-butóxido de sodio en las mismas cantidades.
Re-calentar la reacción a 85ºC durante 16 horas
más. Extraer con acetato de etilo y NaOH acuoso (0,1 N). Recoger y
secar las fases orgánicas. Concentrar y purificar el residuo
mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo de
10%-30%/hexanos) para obtener la base libre del compuesto del
título (100 mg, rendimiento del 37%). Disolver la base libre en
metanol (10 ml) y tratar con cloruro amónico (0,032 g). Concentrar
y secar a vacío para obtener el compuesto del título. Espectro de
masas (pulverización iónica): m/z = 406,1 (M+1); RMN ^{1}H
(metanol-d_{4}): 7,94 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 6,88
(m, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 3,18 (t, 2H),
2,94 (s, 3H), 2,15 (d, 2H), 1,92 (m, 2H).
Añadir cloroformato de
1-cloroetilo (0,8 g) a una solución de
2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil-piridin-2-il]-benzamida
(0,216 g) en dicloroetano (10 ml) y calentar a reflujo durante 1
hora. Luego añadir más cloroformato de 1-cloroetilo
(1 ml) y calentar a reflujo durante toda la noche. Añadir metanol
(10 ml) a la mezcla de reacción, concentrar hasta un pequeño
volumen, diluir con metanol de nuevo, cargar en una columna SCX (10
g), lavar con metanol y eluir con NH_{3} 2
M-metanol, evaporar y purificar en una columna de
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} con NH_{3} 2 M en metanol) para
obtener el compuesto del título (61 mg). Espectro de masas
(pulverización eléctrica) m/z = 364 (M+1); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz,
1H), 7,84 (1H, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,12
(da, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,74 (a, 2H), 1,61 (m,
2H).
Añadir 0,17 ml de HCl 1 N en éter a una solución
de la base libre en cloruro de metileno-metanol,
evaporar el disolvente y secar a vacío para obtener la sal
monoclorhidrato.
Mezclar
2,4,6-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
(26 mg), acetaldehído (42 mg), cianoborohidruro de sodio (10 mg) y
ácido trifluoroacético (16,4 mg) en metanol (2 ml) en un tubo
sellado y calentar en un baño de aceite a 90ºC durante toda la
noche. Diluir con metanol y cargar en una columna SCX (10 g), lavar
con metanol, eluir el producto con NH_{3} 2
M-metanol, evaporar, purificar en una columna de
gel de sílice (4 g, disolvente:
diclorometano-NH_{3} 2 M en metanol, gradiente)
para obtener el compuesto del título (8,4 mg). Espectro de masas
(electropulverización) m/z = 392 (M+1); RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
8,51 (d, 1H), 8,42 (a, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 6,84 (m,
2H), 3,63 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,87
(m, 4H), 1,60 (m, 5H), 1,11 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Disolver la base libre (8,4 mg) en
diclorometano-metanol y añadir 0,02 ml de HCl 1 N en
éter, evaporar y secar a vacío para dar la sal clorhidrato.
Mezclar
2,4,6-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
(50 mg), propionaldehído (80 mg), triacetoxiborohidruro de sodio
(38 mg) y ácido acético (21 mg) con diclorometano (5 ml) y agitar
durante 1,5 horas. Diluir con metanol y cargar en una columna SCX
(10 g), lavar con metanol, eluir el producto con NH_{3} 2
M-metanol. Purificar el producto en una columna de
gel de sílice (10 g, diclorometano/NH_{3} 2 M en metanol,
gradiente) para obtener el compuesto del título como una base libre
(26 mg). Espectro de masas (electropulverización) m/z = 406 (M+1);
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,52 (d, 1H), 8,38 (a, 1H), 7,92 (t, 1H),
7,82 (dd, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,61 (a, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,34 (m,
2H), 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,60 (m, 5H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz,
3H).
Disolver la base libre (26 mg) en
diclorometano-metanol y añadir 0,064 ml de HCl 1 N
en éter, evaporar y secar a vacío para obtener la sal
clorhidrato.
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Combinar
2,4,6-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]benzamida
(0,05 g, 0,138 mmol), ciclopropilmetanal (0,10 g, 1,38 mmol) y
diclorometano (5 ml), y agitar a temperatura ambiente. Después de 15
minutos, añadir ácido acético glacial (0,02 ml, 0,35 mmol) seguido
de triacetoxiborohidruro de sodio (0,038 g, 0,18 mmol) con
agitación. Después de 3 horas, diluir la mezcla de reacción con
metanol (5 ml) y cargar en una columna SCX (10 g). Lavar la columna
con metanol, eluir con amoniaco 2 M/metanol, y concentrar el
eluyente. Purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida,
eluyendo con amoniaco al 10%/metanol en diclorometano, para obtener
la base libre del compuesto del título (0,045 g, 77%). Disolver la
base libre en diclorometano (5 ml), tratar con cloruro de hidrógeno
1 M en éter dietílico (0,25 ml), y concentrar la mezcla para obtener
la sal clorhidrato. P.f. = 140ºC, HRMS: observado m/z 418,1743;
calculado m/z 418,1742; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 11,51 (a, 1H),
10,34 (a, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,42 (m,
2H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,99
(m, 2H), 1,13 (m, 1H), 0,65 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
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Cargar ácido isonipicótico (1 kg, 7,74 mol),
agua (10 l), formaldehído (solución al 37% en agua, 720 g, 8,87
mol, 1,15 eq) y catalizador Pd/C húmedo (10%, pasta al 55%, 100g) en
un reactor de hidrogenación de acero inoxidable. Presurizar el
reactor con H_{2} (300 kPa) y agitar la mezcla de reacción durante
toda la noche de 200 a 300 rpm de 16 a 25ºC. Detener la reacción y
separar por filtración el catalizador. Lavar el filtrado con agua
(500 ml) y concentrar a vacío. Destilar el resto del agua del
residuo usando etanol (2 x 1 l). Secar el sólido durante toda la
noche a vacío a 50ºC para obtener el producto del título como un
sólido blanquecino (1087 g, rendimiento del 98,1%).
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Suspender ácido
N-metilisonipicótico (365 g, 2,55 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (3500 ml) y añadir una cantidad catalítica de DMF
(2 ml). Añadir cloruro de oxalilo (435 g, 3,42 mol, 1,35 eq) a la
mezcla de reacción manteniendo la temperatura a 20ºC. Calentar la
suspensión a reflujo durante 2 horas. Enfriar la mezcla de reacción
y concentrar en un evaporador rotativo. Resuspender el residuo en
tolueno (1000 ml), evaporar y secar a vacío para dar el producto
del título (489 g, 96%) como un residuo sólido blanquecino, que se
usa sin más purificación en la siguiente etapa de reacción.
Resuspender clorhidrato de cloruro de
N-metilisonipecotilo (489 g, 2,54 mol) en THF
anhidro (5000 ml) y enfriar la suspensión de 0-5ºC.
Añadir una solución de dimetilamina en THF (2 M, 2500 ml, 2 eq) y
trietilamina (775 g, 3 eq) gota a gota a la mezcla de reacción
manteniendo la temperatura por debajo de 7ºC. Agitar la suspensión
durante 3 horas a esta temperatura y luego dejar que la mezcla de
reacción se caliente hasta 20ºC durante toda la noche. Luego
enfriar la mezcla de reacción hasta 5ºC y añadir NaOH al 30% (600
ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 l). Separar la fase orgánica del sólido
pegajoso que se forma y redisolver el sólido en agua (2 l). Extraer
la solución con CH_{2}Cl_{2} (2 l). Combinar las fracciones
orgánicas, concentrar hasta aproximadamente 3500 ml, y lavar dos
veces con agua (500 ml). Secar la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar hasta sequedad. Secar el
aceite rojo a vacío a temperatura ambiente para producir el producto
del título (378,7 g, rendimiento del 90%). Tratar con éter y
evaporar hasta sequedad para obtener el producto como un sólido.
Enfriar éter terc-butílico de metilo
(MTBE) (50 ml) (T_{masa} = -75ºC) en una atmósfera de nitrógeno, y
añadir n-butillitio (2,5 M en
n-hexano, 35 ml, 0,875 mol) para dar una suspensión
blanca. Añadir 2,6-dibromopiridina (20,9 g, 0,088
mol) en MTBE (210 ml) gota a gota a la suspensión a una velocidad
que mantenga la T_{masa} por debajo de -65ºC (40 minutos). Agitar
la solución heterogénea amarilla resultante a -70ºC durante 20
minutos, para producir una solución homogénea verde. Luego añadir
N',N-dimetil-N-metilisonipecotamida
(10 g, 0,0587 mol) en MTBE (100 ml) gota a gota a una velocidad que
mantenga la T_{masa} por debajo de -65ºC (20 minutos). Una vez
completada la adición, agitar la mezcla a -75ºC durante 1 hora.
Interrumpir la mezcla de reacción con cloruro de amonio saturado
(30 ml) de 0 a 10ºC. Neutralizar la mezcla de reacción (pH = 7) con
HCl al 37% (15 ml) y añadir más agua (50 ml). Decantar la fase
acuosa y extraer con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml). Combinar las
fases orgánicas y lavar con agua ácida (pH = 2) (3 x 500 ml). Luego
basificar la fase acuosa con NaOH al 30% (pH = 12) y extraer la
mezcla con acetato de etilo (2 x 500 ml). Combinar las fases
orgánicas, secar con MgSO_{4}, concentrar a presión reducida y
luego secar a vacío a temperatura ambiente para proporcionar el
producto del título como un aceite amarillo (16 g, rendimiento del
96%). Espectro de masas (electropulverización) m/z =
283-285 (M+1); RMN ^{1}H: (400 MHz,
CLOROFORMO-D) ppm 1,76 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,14
(m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,90 (d, J = 11,85 Hz, 2H), 3,71 (m, 1H),
7,62 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 7,95 (d, J =
7,54 Hz, 1H), RMN ^{13}C: (100,61 MHz,
cloroformo-D) ppm 28,08; 41,68; 46,36; 55,08;
121,26; 131,61; 139,25; 141,24; 153,59; 202,23.
Cargar
2-bromo-6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piperidina
(20 g, 70,67 mmol, 1 eq) en 73,6 ml de NH_{3} 7 M/eti-
lenglicol (530 mmol, 7,5 eq) en un autoclave a presión de 130 ml, y añadir Cu_{2}O (101 mg, 0,706 mmol, 0,01 eq) como catalizador. Sellar el autoclave y calentar la mezcla de reacción hasta 85ºC a aproximadamente 50 psi (345 kPa) durante 20 horas. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, transferir la fase orgánica a un matraz de 250 ml, y poner el matraz a presión reducida para eliminar el amoniaco. Añadir agua (70 ml) y NaOH al 30% (38 ml) y luego extraer la mezcla con metil-t-butiléter (MTBE) (5 x 100 ml). Combinar las fracciones orgánicas y luego secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar a presión reducida para obtener 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina en bruto (18,5 g).
lenglicol (530 mmol, 7,5 eq) en un autoclave a presión de 130 ml, y añadir Cu_{2}O (101 mg, 0,706 mmol, 0,01 eq) como catalizador. Sellar el autoclave y calentar la mezcla de reacción hasta 85ºC a aproximadamente 50 psi (345 kPa) durante 20 horas. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, transferir la fase orgánica a un matraz de 250 ml, y poner el matraz a presión reducida para eliminar el amoniaco. Añadir agua (70 ml) y NaOH al 30% (38 ml) y luego extraer la mezcla con metil-t-butiléter (MTBE) (5 x 100 ml). Combinar las fracciones orgánicas y luego secar con MgSO_{4}, filtrar y concentrar a presión reducida para obtener 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina en bruto (18,5 g).
Resuspender la
2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
en bruto (14,5 g, 66,2 mmol) en etanol (30 ml), añadir HCl 2,5
M/etanol (100 ml), agitar la mezcla durante 30 minutos, y luego
eliminar el disolvente a presión reducida. Resuspender el sólido
resultante en 125 ml de isopropanol y calentar a reflujo durante 30
minutos. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente,
separar por filtración el precipitado, aclarar con 20 ml de
isopropanol, y secar a vacío a 50ºC para obtener diclorhidrato de
2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
(11 g, rendimiento del 63% corregido por % en p/p según HPLC).
Resuspender la
2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
2 HCl (129,5 g) en acetato de etilo (100 ml) y añadir NaOH 10 M (50
ml) y agua (50 ml) para neutralizar la suspensión. Separar la fase
orgánica y extraer la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 150
ml). Combinar las fases orgánicas, secar con MgSO_{4}, filtrar, y
concentrar a presión reducida para obtener el producto del título
(21 g).
Añadir trietilamina (10,67 ml, 76,70 mmol), 2,4
eq) a una solución de
2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
(7 g, 31,96 mmol, 1 eq) en THF anhidro (100 ml) en una atmósfera de
nitrógeno. Añadir cloruro de 2,4,6-triflubenzoílo
(7,46 g, 5 ml, 38,35 mmol, 1,20 eq) gota a gota a temperatura
ambiente. Después de 2 horas, añadir más cloruro de
2,4,6-trifluobenzoílo (0,75 ml, 0,15 eq) y
trietilamina (1,32 ml, 0,3 eq) a la mezcla de reacción y agitar la
mezcla durante unas 3 horas más. Interrumpir la reacción con agua
destilada (10 ml) y NaOH al 30% (15 ml). Agitar el sistema bifásico
resultante durante 1 hora y luego separar las fases. Extraer la
fracción orgánica mediante adición de H_{2}O (75 ml) y ácido
acético (12 ml), seguido de ciclohexano (70 ml). Lavar la fracción
orgánica con H_{2}O (50 ml) que contiene ácido acético (1 ml).
Combinar todas las fracciones acuosas y aguas de lavado y
neutralizar la mezcla con NaOH al 30% (15 ml). Extraer con
metil-terc-butil-éter (MTBE) (3 x 50 ml). Combinar las
fracciones orgánicas y secar con MgSO_{4}, filtrar, concentrar a
presión reducida y secar a vacío a temperatura ambiente, para
obtener el compuesto del título como un sólido pardo claro (11,031
g, rendimiento del 91%). Espectro de masas (electropulverización)
m/z = 378 (M+1); RMN ^{1}H (250 MHz, cloroformo-D)
ppm 1,54 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,13 (t, J = 11,48 Hz, 2H), 2,29
(s, 3H), 2,80 (m, J = 11,96 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,26 (d, J =
7,87 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,45 (t, J =
7,87 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,95 (s, 1H); RMN ^{13}C: (62,90 MHz,
cloroformo-D) ppm 202,78; 162,6 (dm acoplamientos
C-F); 162,0 (m acoplamientos C-F);
160,1 (m acoplamientos C-F); 158,1; 150,0; 139,7;
119,2; 117,9; 110,2 (m acoplamientos C-F); 100,9 (m
acoplamientos C-F); 55,2; 46,5; 41,9; 28,1.
Disolver la base libre de
2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil-piridin-2-il]benzamida
(5 g, 23,26 mmol) en isopropanol (50 ml) a temperatura ambiente y
añadir una solución de éter dietílico 3,3 M/HCL (8 ml). Calentar la
mezcla de reacción a reflujo durante 30 minutos. Enfriar la mezcla
de reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante 2 horas.
Filtrar el precipitado blanco resultante y lavar con isopropanol (5
ml). Secar el sólido residual a presión reducida a 40ºC durante
toda la noche para obtener el compuesto del título (5,12 g,
rendimiento del 93%). P.f. 223-224ºC (sublimación);
RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) d ppm 1,94 (m,
2H), 2,14 (m, J = 11,15 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,99 (m, J = 9,19 Hz,
2H), 3,49 (m, J = 11,15 Hz, 2H), 3,77 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,71
Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 8,37
(d, J = 6,85 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 11,51 (s, 1H); RMN ^{13}C:
(100,61 MHz, cloroformo-D) ppm 200,7;
130,6-158,0 (m, acoplamientos C-F);
150,4; 150,1; 140,2; 118,5; 118,2; 111,9; 101,3 (t, acoplamientos
C-F); 52,8; 42,6; 25,2.
Añadir ácido succínico (0,25 g, 2,148 mmol, 0,5
equivalentes) a una solución de base libre de
2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]benzamida
(1,62 g, 4,297 mmol, 1 equivalente) en acetona (16,2 ml) a
temperatura ambiente. Calentar la solución a reflujo durante 30
minutos. Enfriar la solución hasta temperatura ambiente y separar
por filtración el precipitado blanco resultante. Lavar el
precipitado con acetona (0,2 ml) y secar a vacío a 50ºC durante 16
horas para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, rendimiento
del 80%). P.f. 198,5ºC; espectro de masas (electropulverización)
m/z = 495,45.
Los siguientes ejemplos se preparan mediante
técnicas de química combinatorial como sigue:
Ejemplos 24 a
54
Combinar R-ácido (300 \mul de solución 0,5 M
en dimetilformamida (DMF)), HATU (57 mg, 0,15 mmol), colidina (19
\mul, 0,15 mmol),
2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
y DMF (1,5 ml) y agitar durante 48 horas. Diluir la mezcla de
reacción con ácido acético al 10% en metanol (0,5 ml). Cargar la
mezcla de reacción resultante en un columna SCX de 2 g. Lavar la
columna completamente con metanol y luego eluir con amoniaco 1 M en
metanol. Concentrar el eluyente y purificar adicionalmente el
producto mediante cromatografía guiada por masa de alta resolución.
Este procedimiento se repite en paralelo para los ejemplos
24-54.
Ejemplos 55 a
58
Calentar cloruro de R-ácido (300 \mul de
solución 0,5 M en piridina) hasta 55ºC, añadir
2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
(200 \mul de solución 0,5 M en piridina), y continuar calentando
la mezcla de reacción durante 24 horas. Concentrar la mezcla de
reacción y luego diluir con ácido acético al 10% en metanol (0,5 ml)
y metanol (0,5 ml). Cargar la mezcla de reacción resultante
directamente en una columna SCX de 2 g. Lavar completamente la
columna con metanol y luego eluir la columna con amoniaco 1 M en
metanol. Concentrar el eluyente y luego purificar adicionalmente el
producto mediante cromatografía guiada por masa de alta resolución.
Este procedimiento se repite en paralelo para los ejemplos
55-58.
Ejemplos 59 a
71
Calentar
2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina
(200 \mul de solución 0,5 M en piridina) hasta 55ºC luego añadir
cloruro de R-ácido (0,10 mmol), calentar durante 2 horas. Concentrar
la mezcla de reacción y luego diluir con ácido acético al 10% en
metanol (0,5 ml) y metanol (0,5 ml). Cargar la mezcla de reacción
resultante directamente en una columna SCX de 2 g. Lavar
completamente la columna con metanol y luego eluir la columna con
amoniaco 1 M en metanol. Concentrar el eluyente y luego purificar
adicionalmente el producto mediante cromatografía guiada por masa
de alta resolución. Este procedimiento se repite en paralelo para
los ejemplos 59-71.
Los compuestos de química recombinante se
caracterizan por cromatografía líquida/espectroscopía de masas en
un Shimadzu QP8000^{TM}. Los ejemplos 24-45 y
55-58 se llevan a cabo con una columna C18 de
Metachem^{TM} (monocroma 3 micrómetros, 2,5 x 25 cm) usando un
gradiente de disolvente B de 10-90% en 4,5 minutos,
donde el disolvente A es ácido trifluoroacético al 0,1% en agua y
el disolvente B es ácido trifluoroacético al 1% en acetonitrilo.
Los ejemplos 46-54 y 59-71 se llevan
a cabo con una columna C18 de Metachem^{TM} (monocroma 5
micrómetros, 4,6 x 50 cm) usando un gradiente de disolvente B de
10-80% en 9 minutos, donde el disolvente A es ácido
trifluoroacético al 0,1% en agua y el disolvente B es ácido
trifluoroacético al 0,08% en acetonitrilo.
\newpage
\newpage
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Añadir cloruro de oxalilo (5,08 ml, 0,058 mol)
gota a gota a una suspensión de clorhidrato de
1-metil-4-carboxipiperidina
(10 g, 0,056 mol) en THF (100 ml) en presencia de una cantidad
catalítica de DMF (0,1 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante 1
hora y luego calentar la mezcla a reflujo hasta que se detenga la
emisión de gas (aproximadamente 1 hora). Enfriar la suspensión
blanca hasta 5ºC y añadir una solución de pirrolidina (7,92 g, 0,111
mol) y trietilamina (16,9 g, 0,167 mol) gota a gota durante 30
minutos a una temperatura entre 5 y 13ºC. Agitar la suspensión
durante 30 minutos a 10ºC y luego calentar hasta temperatura
ambiente. Interrumpir la mezcla de reacción mediante adición de
NaOH al 30% (20 ml, 0,2 mol) y agua (10 ml). Decantar la fase acuosa
y extraer con THF (200 ml). Combinar las fases orgánicas, secar
sobre Na_{2}CO_{3} y evaporar a vacío a 40ºC. Solubilizar el
aceite resultante en ciclohexano (200 ml). Evaporar a presión
reducida a 40ºC para dar un sólido blanco (11 g). Calentar el
sólido blanco (11 g) a reflujo en ciclohexano (50 ml) hasta que se
disuelva completamente. Enfriar la solución hasta temperatura
ambiente y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrar la
suspensión, lavar los cristales con ciclohexano (10 ml). Secar los
cristales blancos a presión reducida a 40ºC para proporcionar el
intermedio del título (7,76 g, rendimiento del 75%).
Añadir una solución de
n-butillitio (1,9 M en n-hexano, 4
ml, 7,6 mmol) a una solución de 2,6-dibromopiridina
(1,81 g, 7,64 mmol) en MTBE (20 ml) gota a gota en nitrógeno,
durante 20 minutos, manteniendo la temperatura entre -72 y -67ºC.
Agitar la solución heterogénea amarilla a -70ºC durante 20 minutos
para proporcionar una solución homogénea verde. Añadir una solución
de
1-metil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)piperidina
(1 g, 5,09 mmol) en 10 ml de MTBE gota a gota durante 20 minutos,
manteniendo la temperatura por debajo de -69ºC. Agitar la mezcla
amarilla a -75ºC durante 1 hora. Interrumpir la mezcla de reacción
con una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) entre 0 y
10ºC. Acidificar la mezcla hasta pH 2 con HCl fumante (2 ml).
Extraer la fase orgánica. Lavar la fase acuosa con MTBE (50 ml),
basificar la fase acuosa con una solución de NaOH al 30%, y extraer
con acetato de etilo (2 x 50 ml). Combinar las fases orgánicas,
secar sobre MgSO_{4} y concentrar a presión reducida a 40ºC para
proporcionar el intermedio del título como un aceite (1,23 g,
rendimiento del 85%).
Los compuestos de esta invención son útiles para
aumentar la activación del receptor 5-HT_{1F}. Un
aumento en la activación del 5-HT_{1F} es útil
para el tratamiento de una variedad de trastornos que se han
relacionado con neurotransmisión reducida de serotonina en
mamíferos, por ejemplo, dolores de cabeza de migraña. Véase la
patente U.S. No. 5.708.008 que demuestra el nexo entre activación
del receptor 5-HT_{1F} y migraña. Para demostrar
el uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento
de migraña se determinó su capacidad para unirse al subtipo de
receptor 5-HT_{1F}. La capacidad de los compuestos
de esta invención para unirse al subtipo de receptor
5-NT_{1F} se midió esencialmente como se describe
en N. Adham, y col., Proceedings of the National 15 Academy of
Sciences (Estados Unidos), 90: 408 a 412, 1993.
Se prepararon membranas a partir de células Ltk
transfectadas (transfectadas con la secuencia del receptor
5-HT_{1F} humano) que se cultivaron hasta un 100%
de confluencia. Se lavaron las células dos veces con solución
salina tamponada con fosfato, fueron arrastradas de los discos de
cultivo en ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada con
hielo, y se centrifugó a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC. Se
resuspendió el agregado en 2,5 ml de tampón Tris enfriado con hielo
(Tris HCl 20 mM, pH 7,4 a 23ºC, EDTA 5 mM) y se homogenizó con un
triturador de tejidos Wheaton. Se centrifugó subsiguientemente el
lisado a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC para agregar fragmentos de
gran tamaño que se rechazaron. Se recogió el sobrenadante y se
centrifugó a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Se lavó el
agregado resultante una vez en tampón de lavado Tris enfriado con
hielo y se resuspendió en un tampón final que contenía Tris HCl 50
mM y EDTA 0,5 mM, pH 7,4 a 23ºC. Se mantuvieron las preparaciones
de membrana en hielo y se usaron en dos horas para los ensayos de
unión de radioligando. Se determinaron las concentraciones de
proteína mediante el procedimiento de Bradford. Anal.
Biochem., 72: 248 a 254, 1976.
Se llevó a cabo la unión [^{3}H]
5-HT usando ligeras modificaciones de las
condiciones de ensayo con 5-HT_{1D} descritas por
Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem.,
50:1624-1631, 1988) con la omisión de enmascarar
ligados. Se realizaron estudios de unión de radioligando a 37ºC en
un volumen total de 250 \mul de tampón (Tris 50 mM, MgCl_{2} 10
mM, EDTA 0,2 mM, paragilina 10 \muM, ascorbato al 0,1%, pH 7,4 a
37ºC) en placas de microtítulos de 96 pocillos. Se llevaron a cabo
estudios de saturación usando [^{3}H] 5-HT a 12
concentraciones diferentes que varía de 0,5 nM a 100 nM. Se
realizaron estudios de desplazamiento usando [^{3}H]
5-HT de 4,5-5,5 nM. El perfil de
unión de fármacos en experimentos de competición se llevó a cabo
usando de 6-12 concentraciones de compuesto. Los
tiempos de incubación fueron de 30 minutos para ambos estudios de
saturación y desplazamiento basados en investigaciones iniciales
que determinaron condiciones de unión en equilibrio. Se definió
unión no específica en presencia de 5-HT 10 \muM.
Se inició la unión mediante la adición de 50 \mul de homogenatos
de membrana (10-20 \mug). Se terminó la reacción
mediante filtración rápida a través de filtros
pre-humedecidos (polietilenimina al 0,5%) usando
cultivador de células 48R Brandel (Gaithersburg, MD).
Subsiguientemente, se lavaron los filtros durante 5 segundos con
tampón enfriado con hielo (Tris HCl 50 mM, pH = 7,4 a 4ºC), se secó
y se dispuso en viales que contienen 2,5 ml de
Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) y se midió la
radiactividad usando un contador de centelleos en líquido Beckman
LS 5000 TA. La eficiencia del conteo de [^{3}H]
5-HT estaba en promedio entre 45 y 50%. Se analizó
los datos de unión mediante análisis de regresión no lineal
asistido por ordenador (Accufit and Accucomp, Software Lunden,
Chagrin Falls, OH). Los valores de CI_{50} se transformaron en
valores K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Biochem. Pharmacol. 22: 3099 a 3108 (1973). Todos los
experimentos se realizaron por triplicado. Se encontró que
compuestos representativos de la presente invención tienen gran
afinidad por el receptor 5-HT_{1F} según medida
con el procedimiento descrito anteriormente, como por ejemplo,
K_{i} menores de o iguales a 300 nM. Compuestos preferidos de la
presente invención tienen K_{i} menores de o iguales a 100 nM.
Una realización aún más preferida proporciona compuestos que tienen
una K_{i} menor de o igual a 50 nM.
Los compuestos de la presente invención son
relativamente selectivos para el receptor
5-HT_{1F}, en particular en comparación con otros
subtipos de receptor 5-HT, de forma específica otros
receptores en la subclase 5-HT_{1}, como por
ejemplo, pero sin limitación, los subtipos de receptor
5-HT_{1A}, 5-HT_{1B},
5-HT_{1D} y 5-HT_{1E}. La
afinidad por estos otros subtipos de receptor se puede determinar
fácilmente mediante ligera modificación de los ensayos de unión al
receptor del radioligando anteriormente descritos usando células
transfectadas con el subtipo de receptor deseado en lugar de
células transfectadas con el subtipo de receptor
5-HT_{1F}. Las afinidades de unión de los
compuestos representativos de la presente invención se determinaron
mediante ensayos de este tipo y se encontró que eran selectivas
para el receptor 5-HT_{1F}; es decir, las
afinidades de los compuestos por el receptor
5-HT_{1F} eran en su totalidad mayores que para
otros subtipos de receptor, en particular para los subtipos de
receptor 5-HT_{1B} y
5-HT_{1D}.
Como se describió por parte de R.L. Weinshank, y
col., documento WO 93/14201, el receptor 5-HT_{1F}
está funcionalmente acoplado con una proteína G según medida de la
capacidad de serotonina y fármacos serotonérgicos para inhibir la
producción de AMPc estimulada por forscolina en células NIH3T3
transfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. Se
determinó la actividad de adenilatociclasa usando técnicas
convencionales. Se consigue un efecto máximo con serotonina. Se
determina una E_{max} dividiendo la inhibición de un compuesto de
ensayo por el efecto máximo y determinando una inhibición en
porcentaje. N. Adham, y col., véase anteriormente; R.L. Weinshank,
y col., Proceedings of the National Academy of Sciences
(Estados Unidos), 89: 3630-3634, 1992; y las
referencias citadas en ese documento.
Se incubaron células N1H3T3 transfectadas con el
receptor 5-HT_{1F} humano (B_{max} estimado a
partir de estudios de competición por un punto = 488 fmol/mg de
proteína) en DMEM, teofilina 5 mM, HEPES 10 mM (ácido
4-[2-hidroxietil]-1-piperazinetanosulfónico)
y pargilina 10 \muM durante 20 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. Se
realizaron luego curvas de dosis de fármaco-efecto
añadiendo 6 concentraciones finales diferentes de fármaco, seguidas
inmediatamente de la adición de forscolina (10 \muM).
Subsiguientemente, las células se incubaron durante unos 10 minutos
más a 37ºC, CO_{2} al 5%. Se aspiró el medio y se detuvo la
reacción mediante la adición de HCl 100 mM. Para demostrar
antagonismo competitivo se midió en paralelo una curva de respuesta
a la dosis para 5-HT, usando una dosis fija de
metiotepina (0,32 \muM). Se conservaron las placas a 4ºC durante
15 minutos y luego se centrifugaron durante 5 minutos a 500 x g para
agregar el detritus celular, y se tomaron alícuotas del
sobrenadante y se conservaron a -20ºC antes de la valoración de
formación de AMPc mediante radioinmunoensayo (kit de
radioinmunoensayo de AMPc; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Se
cuantificó la radioactividad usando un contador COBRA Auto Gamma de
Packard, equipado con un programa informático de reducción de
datos. Se ensayaron compuestos representativos de la presente
invención y se encontró que son agonistas del receptor
5-HT_{1F} en el ensayo de AMPc descrito
anteriormente.
Se llevó a cabo el siguiente ensayo para
determinar la capacidad de compuestos de la presente invención para
inhibir la extravasación de proteínas, tal ensayo es también un
ensayo funcional para el mecanismo neuronal de migraña.
Se anestesiaron ratas
Sprague-Dawley de Harlan (225-325 g)
o cobayas de Charles River Laboratories (225-325 g)
con pentobarbital sódico por vía intraperitoneal (65 mg/kg o 45
mg/kg respectivamente) y se dispusieron en un cerco estereotáxico
(David Kopf Instruments) con la regulación de la barra incisoria a
-3,5 mm para ratas o -4,0 mm para cobayas. Después de una incisión
en el cuero cabelludo sagital en la línea media se perforaron dos
pares de orificios bilaterales a través del cráneo (6 mm en la parte
posterior, 2,0 y 4,0 mm lateralmente en ratas; 4 mm en la parte
posterior y 3,2 y 5,2 mm lateralmente en cobayas, todas las
coordenadas con referencia a la bregma). Se bajaron por los
orificios pares de electrodos de estimulación de acero inoxidable,
aislados excepto en los extremos (Rhodes Medical Systems, Inc.) en
ambos hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) o 10,5 mm
(cobayas) desde la duramadre.
Se dejó expuesta la vena femoral y se inyectó
una dosis del compuesto de ensayo (1 ml/kg) por vía intravenosa.
Aproximadamente 7 minutos después de inyectó también por vía
intravenosa una dosis de 50 mg/kg de Evans Blue, un tinte
fluorescente. El Evans Blue se compleja con proteínas en la sangre y
funciona como un marcador para la extravasación de proteínas.
Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto de
ensayo se estimuló el ganglio trigeminal izquierdo durante 3
minutos a una intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, 4 msegundos
de duración) con un potenciostato/galvanostato modelo 273 (EG&G
Princeton Applied Research).
Quince minutos después de la estimulación se
sacrificaron los animales y se les extrajo la sangre con 20 ml de
solución salina. Se retiró la parte superior del cráneo para
facilitar la recogida de las membranas duramadre. Se retiraron
muestras de membrana de ambos hemisferios, se lavaron con agua y se
alisaron sobre placas de microscopio. Una vez secados se cubrieron
los tejidos con una solución de glicerol/agua al 70%.
Se usó un microscopio de fluorescencia (Zeiss)
equipado con un monocromador de rejilla y un espectrofotómetro para
cuantificar la cantidad de tinte Evans Blue en cada muestra. Se usó
una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535 nm y se
determinó la intensidad de emisión a 600 nm. El microscopio estaba
equipado con una estación monitorizada y también con interfaz con
un ordenador personal. Esto facilitó el movimiento controlado por
ordenador de la estación con medidas de fluorescencia en 25 puntos
(intervalos de 500 \mum) en cada muestra de la dura. La
desviación media y estándar de las medidas se determinaron por
ordenador.
La extravasación inducida por la estimulación
eléctrica del ganglio trigeminal era un efecto ipsilateral (es
decir, tiene lugar sólo en la parte de la dura en la que se estimuló
el ganglio trigeminal). Esto permite que la otra mitad (no
estimulada) de la dura sea usada como un control. Se calculó la
relación del nivel de extravasación en la dura desde la parte
estimulada en comparación con la parte no estimulada. Los controles
con solución salina dieron una relación de aproximadamente 2,0 en
ratas y de 1,8 en cobayas. Por el contrario, un compuesto que evite
de forma efectiva la extravasación en la dura desde la parte
estimulada tendría una relación de aproximadamente 1,0. Se trazó
una curva de respuesta a la dosis y se aproximó la dosis que inhibía
la extravasación en el 50% (DI_{50}). Se ensayaron compuestos
representativos de la presente invención con el anterior
procedimiento y se encontró que inhiben de forma significativa la
extravasación de proteínas neuronales.
Se ensayaron compuestos representativos de la
presente invención en un ensayo de contracción de la vena safena de
conejo para medir su capacidad para mediar la vasoconstricción.
Se sacrificaron conejos blancos de Nueva Zelanda
machos de 1,36 Kg a 2,72 Kg (de 3 a 6 libras) (Hazleton, Kalamazoo,
MI) con una dosis letal de pentobarbital sódico (325 mg) inyectado a
la vena de la oreja. Se diseccionaron los tejidos exentos de tejido
conectivo, se canularon in situ con tubo de polietileno
(PE50, diámetro exterior = 0,97 mm) y se dispusieron en discos
pétreos que contienen solución de Kreb modificada (descrita más
adelante). Las puntas de dos agujas hipodérmicas de acero
inoxidable de calibre 30 dobladas en forma de L se deslizaron
dentro del tubo de polietileno. Se empujaron suavemente los vasos
desde la cánula sobre las agujas. Se separaron luego las agujas de
modo que la inferior se ató con hilo a una varilla de vidrio
estacionaria y la superior se conectó con hilo al transductor.
Se dispusieron los tejidos en baños de órgano
que contienen 10 ml de solución de Kreb modificada de la siguiente
composición: 118,2 mmol de NaCl, 4,6 mmol de KCl, 1,6 mmol de
CaCl_{2}\cdotH_{2}O, 1,2 mmol de KH_{2}PO_{4}, 1,2 mmol
de MgSO_{4}, 10,0 mmol de dextrosa y 24,8 mmol de NaHCO_{3}. Se
mantuvieron las soluciones de baño de tejido a 37ºC y se airearon
con O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%. Se aplicó una fuerza de reposo
óptima inicial de 1 gm sobre la vena safena. Se registraron las
contracciones isométricas como cambios en gramos de fuerza en un
dinógrafo Beckman con transductores Statham UC-3 y
uniones accesorias con microescala. Se dejaron equilibrar los
tejidos durante 1 a 2 horas antes de la exposición a fármacos. Se
trazaron curvas de respuesta frente a concentración acumulativas en
tejidos y se usó no tejido para generar más de dos curvas de
respuesta frente a concentración. Los resultados se expresan como
una CE_{50} media y la respuesta máxima se expresa como un
porcentaje de la respuesta a contracción de tejido máxima a KCl 67
mM administrado inicialmente a cada tejido.
Este ensayo de vasoconstricción mide dos
parámetros importantes, contracción de la vena safena (CE_{50}) y
contracción máxima como un % de respuesta a KCl máxima (%_{max}
KCl). La contracción de la vena safena (CE_{50}) es una medida de
la dosis requerida para contraer el tejido hasta el 50% de la
respuesta máxima que el compuesto específico es capaz de mediar. La
respuesta máxima que la vena safena es capaz de mostrar se mide
tras administración de una concentración alta (67 mM) de KCl. La
contracción máxima por KCl es la reacción de la respuesta máxima
que el compuesto específico es capaz de mediar dividido por la
respuesta máxima que el tejido puede producir tras estimulación con
KCl. Para los fines de esta solicitud se puede considerar que un
compuesto no tiene actividad vasoconstrictora significativa si
produce una contracción máxima menor o igual al 5% de la
contracción producida por el control positivo en KCl 67 mM a
concentraciones de compuesto de hasta 100 \muM.
Se ensayaron compuestos representativos de la
presente invención con el anterior ensayo de la vena safena y se
encontró que no eran significativamente vasoconstrictores. Esto
contrasta en gran medida con los compuestos de la técnica anterior
para el tratamiento de migraña dirigido al modelo vasoconstrictor
neural para tratamiento de la migraña, tales compuestos se
seleccionaban en base a la fuerte actividad vasoconstrictora, como
por ejemplo, sumatriptano, que tiene una CE_{50} de 0,66 mM y un
%_{max} KCl de 64,20 en este ensayo.
La especificidad de compuestos de la presente
invención para inhibición mediada por 5-HT_{1F} de
extravasación de proteínas neuronales frente a actividad
vasoconstrictora se puede expresar con un índice de especificidad
que es la relación de vasoconstricción a eficacia en la inhibición
de la extravasación de proteínas neuronales:
Índice \ de \
especificidad = \frac{Vasoconstricción \ corregida \
CE_{50}(M)}{Extravasación \
DI_{50}(mmol/Kg)}
La vasoconstricción corregida tiene en cuenta la
contracción máxima respecto a KCl para cada compuesto individual, y
se define como el valor de vasoconstricción CE_{50} dividido por
el %_{max} KCl.
Por ejemplo, sumatriptano tiene una
vasoconstricción corregida CE_{50} de 1,03x10^{-8} M (CE_{50}
de 0,66 mM/64,20%_{max} KCl) y una inhibición de extravasación
DI_{50} de 2,6x10^{-8} mmol/kg, dando un índice de
especificidad de 0,40.
Por tanto, el procedimiento para la
determinación del índice de especificidad de cualquier compuesto
dado es como sigue:
- 1.
- Medida de la afinidad del compuesto por el receptor 5-HT_{1F} usando el procedimiento de unión del radioligando descrito anteriormente;
- 2.
- Una vez se establece la afinidad por el receptor 5-HT_{1F}, determinar si el compuesto es un agonista, agonista parcial o antagonista del receptor 5-HT_{1F} mediante su respuesta en el ensayo de AMPc descrito anteriormente.
- 3.
- Si se muestra que el compuesto es un agonista o agonista parcial con una E_{max} de al menos aproximadamente 50%, medir eficacia del compuesto en inhibición de la extravasación de proteínas y contracción de vena safena usando los ensayos descritos anteriormente; y
- 4.
- Calcular el índice de especificidad como se muestra anteriormente.
Aunque los compuestos con índice de
especificidad mayor de 1 son útiles para los procedimientos y usos
de la presente invención, se prefieren mayores valores para el
índice de especificidad. Un índice de especificidad mayor indica
mayor especificidad para eficacia en inhibición de extravasación de
proteínas neuronales frente a vasoconstricción. Por tanto, los
compuestos preferidos tienen un índice de especificidad mayor de o
igual a 10 (al menos 10), preferiblemente mayor de o igual a 100
(al menos 100). Compuestos más preferidos tienen un índice de
especificidad mayor de o igual a 1000 (al menos 1000), y compuestos
aún más preferidos tienen índices de especificidad mayores de o
iguales a 5000 (al menos 5000).
El tipo de formulación usado para la
administración de los compuestos usados en los procedimientos de la
presente invención puede ser dictado por los compuestos
particulares seleccionados, el tipo de perfil farmacocinético
deseado, de la ruta de administración y del estado del paciente.
Se preparan formulaciones proclives a
administración por vía oral, sublingual, nasal o inyectable de forma
bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un
compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL
SCIENCES (16ª edición 1980).
En general, una formulación de la presente
invención incluye un principio activo (un compuesto de fórmula 1) y
se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye con un excipiente
o es encerrado dentro de tal vehículo que puede estar en la forma
de una cápsula, bolsa, papel u otro continente. Cuando el excipiente
sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido,
semi-sólido o líquido, que actúa como un portador,
vehículo o medio para el principio activo. Por tanto, las
formulaciones pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras,
polvos, grageas, bolsas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio
líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta el 10% en peso
del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, geles,
supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados
estériles.
En la preparación de una formulación puede ser
necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de
partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si
el compuesto activo es sustancialmente insoluble, este se muele de
forma ordinaria hasta un tamaño de partícula inferior al de malla
200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el
tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molienda para
proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la
formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. En una
realización de la presente invención, el intervalo de tamaño de
partícula está entre aproximadamente 0,1 \mum y aproximadamente
100 \mum.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones,
goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden
incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco,
estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes
emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como
metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes
aromatizantes. Los compuestos de la invención se pueden formular de
modo que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del
principio activo tras administración al paciente mediante uso de
procedimientos conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos de formulación son
únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de
la presente invención. El término "principio activo" se refiere
a un compuesto de fórmula I.
Ejemplo de formulación
1
Los anteriores ingredientes se mezclan y
rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
Ejemplo de formulación
2
Los componentes se mezclan y prensan para formar
comprimidos, pesando cada uno 240 mg.
Ejemplo de formulación
3
El principio activo se mezcla con la lactosa y
se añade la mezcla a un aplicador de inhalación de polvo.
Ejemplo de formulación
4
El principio activo, almidón y celulosa se pasan
a través de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se mezclan
completamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con
los polvos resultantes, que se pasan luego a través de un tamiz
U.S. de malla 16. Los gránulos así procesados se secan de
50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz U.S. de
malla 16. El carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio y
talco, pasados previamente a través de un tamiz U.S. de malla No.
30 se añaden luego a los gránulos que, tras mezcla, se prensan en
una máquina de comprimidos para dar comprimidos que pesan cada uno
120 mg.
Ejemplo de formulación
5
El ingrediente activo, celulosa, almidón y
estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz
U.S. de malla No. 20 y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 150 mg.
Ejemplo de formulación
6
El ingrediente activo, sacarosa y goma de
xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No.
10 y luego se mezclan con una solución preparada previamente de la
celulosa microcristalina y de carboximetilcelulosa sódica en agua.
El benzoato de sodio, aroma y colorante se diluyen con algo del agua
y se añaden con agitación. Se añade luego agua suficiente para
llegar al volumen requerido.
Ejemplo de formulación
7
El ingrediente activo, celulosa, almidón y
estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz
U.S. de malla No. 20 y se cargan en cápsulas de gelatina dura en
cantidades de 425 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
9
\vskip1.000000\baselineskip
El glicerol, agua, citrato de sodio,
poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona se mezclan
conjuntamente con agitación continua y manteniendo la temperatura a
aproximadamente 90ºC. Cuando los polímeros han entrado en solución,
se enfría ésta hasta aproximadamente 50-55ºC y se
mezcla lentamente el principio activo. Se vierte la mezcla
homogénea en moldes hechos de un material inerte para generar una
matriz de difusión que contiene fármaco con un espesor de
aproximadamente 2 a 4 mm. Esta matriz de difusión se corta luego
para formar comprimidos individuales que tienen el tamaño
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
9
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto en agua conteniendo
manitol al 20% y gelatina al 2% para proporcionar una solución para
almacenar a una concentración de 50 mg/ml (equivalente base libre).
Se tomaron alícuotas de la solución en moldes que alojan 100 \mul
de solución cada uno. Se congeló luego la formulación a -20ºC
durante 3 horas y se liofilizó.
\newpage
Ejemplo de formulación
8
Se disuelven el compuesto y manitol en agua y
luego se añade agua para obtener el volumen final deseado. Se
filtra luego la solución en condiciones de esterilidad y se rellena
en condiciones asépticas en viales adecuados.
Aunque es posible administrar un compuesto usado
en los procedimientos de esta invención directamente sin
formulación alguna, los compuestos se administran normalmente en la
forma de formulaciones farmacéuticas que comprende un excipiente
farmacéuticamente aceptable y al menos un principio activo. Estas
formulaciones se pueden administrar por una variedad de rutas
incluyendo oral, bucal, rectal, intranasal, transdérmica,
subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los
compuestos usados en los procedimientos de esta invención son
efectivos tanto como composiciones inyectables como orales.
Con el fin de administrar por vía transdérmica
se requiere un dispositivo de liberación transdérmico
("parche"). Tales parches para vía transdérmica se pueden usar
para proporcionar infusión continua o discontinua de un compuesto
de la presente invención en cantidades controladas. La construcción
y uso de parches para vía transdérmica para la liberación de
agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por
ejemplo, patente U.S. No. 5.023.252. Tales parches se pueden
construir para liberación continua, por pulsos o a demanda de
agentes farmacéuticos.
Frecuentemente será deseable o necesario
introducir la composición farmacéutica al cerebro, bien directa o
indirectamente. Técnicas directas implican normalmente colocación de
un catéter de liberación de fármaco en el sistema ventricular del
huésped para derivar la barrera sanguíneo-cerebral.
Se describe un sistema de liberación implantable de este tipo usado
para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas
específicas del cuerpo en la patente U.S. 5.011.472, que se
incorpora a esta invención como referencia. La liberación de
fármacos hidrófilos se puede mejorar mediante infusión
intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden
abrir transitoriamente la barrera
sanguíneo-cerebral.
En una realización preferida de la presente
invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende
al menos un compuesto activo como se describió anteriormente en una
formulación adaptada para administración bucal y/o sublingual, o
nasal. Esta realización proporciona administración del compuesto
activo de forma que evita complicaciones gástricas, tal que
atraviesa primero el metabolismo del sistema gástrico y/o pasa a
través del hígado. La ruta de administración puede reducir también
los tiempos de absorción, proporcionando comienzo más rápido del
beneficio terapéutico. Los compuestos de la presente invención
pueden proporcionar perfiles de solubilidad particularmente
favorables para facilitar formulaciones sublinguales/bucales. Tales
formulaciones requieren de forma típica concentraciones
relativamente altas de principios activos para liberar suficientes
cantidades de principios activos al área superficial limitada de la
mucosa sublingual/bucal para las duraciones relativamente cortas la
formulación entra en contacto con el área superficial, para permitir
la absorción del principio activo. Por tanto, la actividad muy alta
de los compuestos de la presente invención combinada con sus altas
solubilidades facilita su idoneidad para formulación
sublingual/bucal.
Se formula preferiblemente un compuesto de
fórmula I en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada
dosificación de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, más
habitualmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg del
principio activo. El término "forma de dosificación unitaria"
se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos,
cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo
calculado para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un
excipiente farmacéuticamente adecuado como se describió
anteriormente.
Los compuestos son por lo general efectivos
durante un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las
dosificaciones diarias se encuentran normalmente dentro del
intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de
peso corporal. En el tratamiento de humanos adultos se prefiere
especialmente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
15 mg/kg/día, en dosis única o dividida. Sin embargo, se entenderá
que la cantidad del compuestos administrada en la actualidad será
determinada por un facultativo, a la luz de las circunstancias
relevantes, incluyendo la afección que se trate, la ruta
seleccionada de administración, el compuesto o compuestos concretos
administrados, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y
la gravedad de los síntomas del paciente, y por tanto no se
pretende que los anteriores intervalos de dosificación limiten el
alcance de la invención en modo alguno. En algunos casos pueden ser
más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite
inferior del intervalo citado anteriormente, mientras que en otros
casos se pueden usar dosis aún mayores sin provocar efecto
secundario dañino alguno, procurando que tales dosis mayores se
dividan primero en varias dosis menores para administración a lo
largo del día.
Claims (30)
1. Un compuesto de formula I
o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que;
- R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{3} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;
- R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{3}, o un grupo de fórmula II
- R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{4} es hidrógeno, halo, o alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
- R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
- n es un número entero de 1 a 6 inclusive.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio
sustituidos, significa un grupo alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi o alquiltio, respectivamente,
sustituidos, una o más veces independientemente con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por halo, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que el grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi o
alquiltio sustituidos, respectivamente, está sustituido una o más
veces independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo
constituido por trifluorometilo, pentafluoroetilo,
5-fluoro-2-bromopentilo,
3-hidroxipropiloxi,
4-hidroxiciclohexiloxi,
2-bromoetiltio, 3-etoxipropiloxi y
3-etoxi-4-clorociclohexilo.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterociclo se
selecciona del grupo constituido por furanilo, tiofenilo (tienilo),
pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo,
benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, y en los que todos ellos
pueden estar opcionalmente sustituidos.
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{5} es hidrógeno y R^{4} es
hidrógeno o halógeno.
6. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} es hidrógeno.
7. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}.
8. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{1} es fenilo, fenilo
sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido.
9. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{1} es fenilo, fenilo
sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, en el que el resto
heterociclo se selecciona del grupo constituido por furanilo,
tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo,
benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo e indolilo y en los que sustituido
significa que el resto anillo está sustituido con uno a tres
sustituyentes halo; o sustituido con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, y alquiltio
C_{1}-C_{4}, en los que cada sustituyente
alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido además
independientemente con alcoxi C_{1}-C_{2} o con
uno a cinco grupos halo seleccionados cada uno independientemente de
flúor y cloro; o sustituidos con un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio y
pirimidiniloxi, en los que el resto feniloxi, benciloxi, feniltio,
benciltio y pirimidiniloxi puede estar sustituido además con uno a
dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo,
alquilo C_{1}-C_{2}, y alcoxi
C_{1}-C_{2}; o sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por acilo
C_{1}-C_{4} y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, y sustituido además con cero a un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, y alquiltio
C_{1}-C_{4}.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{1} es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo
sustituido, en el que el resto heterociclo se selecciona del grupo
constituido por piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo,
tiofenilo, benzodioxolilo y tiazolidinilo, y en los que sustituido
significa que el resto anillo está sustituido con uno a tres
sustituyentes halo; o sustituido con uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, y alquiltio
C_{1}-C_{4}, en los que cada sustituyente
alquilo, alcoxi y alquiltio puede estar sustituido además
independientemente con alcoxi C_{1}-C_{2} o con
uno a cinco grupos halo seleccionados cada uno independientemente
de flúor y cloro; o sustituidos con un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por feniloxi, benciloxi, feniltio, benciltio y
pirimidiniloxi, en los que el resto feniloxi, benciloxi, feniltio,
benciltio, o pirimidiniloxi puede estar sustituido además con uno a
dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo,
alquilo C_{1}-C_{2}, y alcoxi
C_{1}-C_{2}; o sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por acilo
C_{1}-C_{4} y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, y sustituido además con cero a un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, y alquiltio
C_{1}-C_{4}.
11. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es fenilo, R^{2} es
hidrógeno o metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos
hidrógeno.
12. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es fenilo di- o
tri-sustituido con halo, R^{2} es hidrógeno o
metilo, y R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos ellos hidrógeno.
13. El compuesto
2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
14. El compuesto sal hemisuccinato de
2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
15. El compuesto sal clorhidrato de
2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
16. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, para uso como un compuesto
farmacéutico.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en inhibición de la
extravasación de proteínas neuronales en un mamífero.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en el tratamiento o
prevención de migraña en un mamífero.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 17 a 19, en el que el mamífero es un ser
humano.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un
medicamento para la inhibición de extravasación de proteínas
neuronales en un mamífero.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de migraña en un
mamífero.
23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 22, en el que el mamífero es un ser
humano.
24. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de
2-halo-6-(piperidin-4-carbonil)piridina
de formula III
en la
que
X es bromo o cloro;
R^{8} es un grupo protector de amino, alquilo
C_{1}-C_{3}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{3}, o un grupo de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; y
n es un número entero de 1 a 6 inclusive;
que
comprende
- 1)
- hacer reaccionar una 2,6-dihalopiridina seleccionada de 2,6-dibromopiridina y 2,6-dicloropiridina, con n-butillitio para formar 2-halo-6-litio-piridina; y luego
- 2)
- hacer reaccionar la 2-halo-6-litio-piridina con un compuesto de aminocarbonilpiperidina sustituida de fórmula IV
en la que R^{9} y R^{10} son
cada uno metilo, o R^{9} y R^{10}, conjuntamente con el
nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar azetidinilo,
pirrolidinilo o
piperidinilo.
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en
el que X es bromo y la 2,6-dihalopiridina es
2,6-dibromopiridina.
26. El procedimiento de la reivindicación 24 o
reivindicación 25, en el que R^{9} y R^{10} son cada uno
metilo.
27. El procedimiento de la reivindicación 24 o
de la reivindicación 25, en el que R^{9} y R^{10}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, se combinan para formar
pirrolidinilo.
28. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, en el que el disolvente para la etapa 2)
es éter t-butílico de metilo.
29. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, en el que el disolvente para la etapa 2)
es tolueno.
30. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de
2-bromo-6-(piperidin-4-carbonil)piridina
de formula III
en la que R^{7} es
n-alquilo C_{1}-C_{3}, o un
grupo protector de
amino;
que comprende hacer reaccionar
2,6-dibromopiridina con n-butillitio
para formar
2-bromo-6-litio-piridina,
y luego hacer reaccionar la
2-bromo-6-litio-piridina
con un compuesto de
4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina
de fórmula IV
en un disolvente de éter
terc-butílico de
metilo.
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