TWI263497B

TWI263497B - Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists

Info

Publication number: TWI263497B
Application number: TW092106334A
Authority: TW
Inventors: Michael Philip Cohen; Daniel Timothy Kohlman; Sidney Xi Liang; Vincent Mancuso; Frantz Victor
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2002-03-29
Filing date: 2003-03-21
Publication date: 2006-10-11
Also published as: US20090209563A1; KR100985995B1; US20150376178A1; EA200401282A1; PT1492786E; JP4493345B2; PL372845A1; ZA200407666B; HRP20040883A2; NZ534952A; JP2010159272A; DK1492786T3; HRP20040883B1; WO2003084949A1; CA2694410C; NO330394B1; JP2005530722A; CY1105899T1; ES2277074T3; US8748459B2

Description

1263497 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明是有關下式I化合物 R3

I

或其藥學上可接受之酸加成鹽。本喪明化合物可用於活化5 -HTi F受體，抑制神經元蛋白質之溢出及可治療或預防哺乳動物之偏頭痛。本發明也是有關製備式I化合物合成中間物之方法。【先前技術】直到近來，關於偏頭痛之病理生理學因為1938年（}1^1^瓜及 Wolff. (Arch. Neurol. psychiatry，39:737_63，1938)的研究才知可控制。彼等主張偏頭痛乃因顱外血管擴張所致。此觀點可由麥角生物鹼及舒馬曲坦（Sumatnptan)之知識所支持，其為親水性的5-HT〗激動劑，不會穿越血腦障壁，可誘使腦血管平滑肌收縮，JL可有效治療偏頭痛。Hu—h巧，以 al” Ann. NY Acad. Sci.，600:587-600，1990。然而近來由

Moskowhz的研究顯示，偏頭痛之發生和血管直徑變化無關。Cephalalgia， 12:5-7， 1992 。

Moskowitz提出和疼痛刺激三又神經神經節有關，而目前 84220 1263497 :未知之肇因。其可神經支配腦組織中之血管分佈，造成血管活性之神經肽自血管分佈之_中釋出。釋出之神經肽再活化-系列事件，其結果是疼痛。此神經源性炎症可為涉及於5-HT受體機制之舒馬曲坦及麥角生物驗阻斷，咸信和三叉神經血管纖維上之5_ΗΤι〇亞型極有關。

Neur〇logy，43(suppl· 3):sl6_S2〇 1993。事實上，舒馬曲坦對 5-HT1BM-HTlD受體有高親和力’幻值分別為1〇3囊及囊’其活性可作為血管收縮活性之指示。舒馬曲坦和先前治療偏頭痛有進展之類似化合物，可就其在偏頭痛模式先蓟技邊别4下就血管收縮活性基礎予以選擇。血清張力素（5-HT)可經由至少七種受體調介，而呈現各樣生理活性，其中以5_ΗΤι是異質。可表現這些5_ΗΤι受體亞型之一（即5-HT1F)之人類基因，已由Ka〇及其同事所分離，Proc. Natl· Acad· Sci. USA，90:408-412, 1993。此 5-ΗΤι 受體與迄今所述任何血清張力素能受體有不同的藥理概況。頃發現舒馬曲坦對上述5_HTib及5_HTid受體有強親和力外，對此受體亞型也有親和力，Ki值約23 。此點建議 5-HT1F受體在偏頭痛治療上可能的角色。接下來也有各樣5-HT1F受體激動劑被發展，其對5_HTif 受體亞型具相當的選擇性，且也示出此選擇性通常會減少偏頭痛及相關失調症其他潛在治療劑典型的血管收縮活性〇這些5-HTiF受體激動劑包括下文揭示之化合物： U.S· Pat 5,708，187 及 5,814,653，描述 6-經取代的 _3_ 胺基 84220 1263497 (燒基）-四氫叶峻及7_經取代的_4_胺基（垸基）環庚 [7,6b]吲嗓類一族； U.S. 5,521，197 及 W0 U,S. 5,521，196，U.S. 5,721，252 96/29075，描述5·經取代的㈣n㈣類及5·經取代的1，2,3,6-四氫吼啶基一卜朵類各族；

WO 97/135 12描述5-經取代的3_胺基乙基射類一族； WO 98/46570描述5'經取代的+呆類”比洛並即姊比淀類，苯並呋喃類及苯並噻吩類各族，在3_位置為八气个井基，八氫-2H+井基，十氫峨淀並[丨心]氮吁基， I2,3,5,8,8"·六氫吲畊基，l，3,4,6,9,9a-六氫-2H-喹畊基或1，4,6,7,8,9，10，1〇&_八氫，比淀並[1，24]氮呼基所取代； WO 98/20875及WO 99/25348描述5-經取代的哌啶_3_基_ 氮雜吲哚類及5-經取代的四氫吡啶-3-基_氮雜吲哚類二族； WO 00/00487描述5-經取代的（哌啶基或n'f四氫吡 _ 啶-3-基丨哚類，氮雜吲哚類，苯並呋喃類，及苯並嘧吩類一族； φ WO 98/08502描述8-經取代的」52,3,扣四氫-2_二苯並呋喃胺類及9-經取代的-2-胺基環庚[b]苯並吱喃類一族； WO 98/55 U5描述3-胺基]，2,3,‘四氫_9Η·咔唑_6-羧醯胺類及4-胺基-1 0Η-環庚[7,6-b]吲哚羧醯胺類一族； WO 98/15545描述3,5-二經取代的吲哚類及苯並呋喃類所選定的一族； 84220 -9- 1263497 WO 00/00490描述5-烯丙基-經取代的（哌啶基或 1，2,3,6-四氫吡啶-3-基）W哚類，氮雜啕哚類，苯並呋喃類及苯並嘧吩類一族； W〇00/47559描述4-(3-經取代的-芊醯基）p辰淀類一族； WO 00/50426描述3，5-二經取代的氮雜苯並吱喃類一族；及 WO 00/34266描述3-雜芳基-5-[2-(芳基或雜芳基酮乙基]^1嗓類一族。在不斷的研究中令人驚訝地發現新穎且具選擇性之 5動劑新且意外的一類，其具不同的化學及受體於合特性，可抑制肽之外滲同時避免顯著的血管收縮活性，因此可用於治療偏頭痛及其他5-11丁117受體有關失調症。再者’本發明化合物溶解度有所改善’可促進在較佳調和物中之適用性，如舌下，經頰及/或經鼻之調和物。【發明内容】本發明是有關下通式I之P比淀酮基5氫晚淀化合物

R

〇

I；及其樂學上可接受之酸加成鹽類，其中；汉疋CrC6燒基，經取代的CrC6悦基’ CVC7環燒基，經 84220 -10- 1263497 耳代的匚3-(：7環烷基，c3-c7iff a p r 7衣烷基-CVC3烷基，經取代的 C3-C7% 烷基-Ci_c3 烷基，、 g· > 土 ’、、坐取代的苯基，雜環或經取代的雜環； R2是氫，CrG烷基，c3_c6

芙團· 衣k基基，或下式II

CK

N

N II; r3是氫或CVC3烷基； r4是氫，鹵或Ci-c3烷基； r5是氫或cvc3烷基； r6是氫或CrQ烷基；且 η疋包括由1至6在内之整數。在一較佳具體實例中，本菸 4 '明疋有關通式I之吡哫酮基氫吡啶化合物：

• / I 及其藥學上可接受之酸加成鹽，其中； R疋笨基，經取代的苯基，雜環或經取代的雜環； 84220 -11 - 1263497 R2是氫或Ci-C2燒基； R3是氫或甲基；且 R4及R5均為氫。另一較佳化合物為其中尺3是氫之式以匕合物。本發明也是有關醫藥調和物，其含以化合物，或並藥學上可接受之酸加成鹽’及藥用載劑，稀釋劑或賦形劑：：發明此万面較佳具體實例是提出含幻化合物，或其藥興上可接受鹽之醫藥調和物，適於5_HTif受體之活化作^可抑制神經元蛋白質外滲，治療或預防偏頭痛，及/或可或預防哺乳動物（特別是人類）之焦慮。 Q '、此外，本發明是有關活化哺乳動物（特別是人麵）5 Ητ 二=，此方法包括對於需此活化作用之哺乳動物：了 ^❹—之式！化合物’或其藥學上可接受之酸加成鹽。元：二目爾明是有關抑制哺乳動物(特別是人類)神經 -貝外Μ万法，此方法包括對需此抑制作動物投予有效劑量之式j化人 _ 成鹽。式化°物’或其藥學上可接受之酸加偏^、，本發明是有關治療或預防哺乳動物（特別是人類） ::::万丨法’此方法包括對需此治療或預防之哺乳動物 ::有效劑量之式1化合物，或其藥學上可接受之酸加成之：Γ本此發明是㈣治療哺乳動物(特別是人類)之焦慮症予有万：包括對需此治療或預防方法之哺乳動物投有^〈式1化合物，或其藥學上可接受之酸加成鹽。 84220 -12- 1263497 在另—万面，本發明是有關式i化合物，或其藥取、受之酸加成鹽’於哺乳動物中(尤其是人類)，可：：上可接 J用於5 - ή τ 文體《活化作用，神經^蛋白質外滲之抑制，偏頭、、二療或t、Ρ万及/或焦慮症〈治療。也就是說本發明有 Η匕合物充作藥物之用途，可活化哺乳動物（特別是有人= 5 - Η T, F文體’抑制神經元蛋白質外滲，治療或預防，及/或治療焦慮症。 a另外，本發明是有關—種以上式1化合物製成藥#之Μ 途，、可活化5_HT1F受體，可抑制神經元蛋白質外溢，可治療或預防偏頭痛’及/或可治療焦慮症’於哺乳動物中，特別是人類。再者，本發明提出治療由5_HTif調介之失調症之方法，此万法包括對需此療法之哺乳動物，特別是人類，投予有效釗里 < 式I化合物，或其藥學上可接受之酸加成鹽。在本發明另一方面，在此提出合成式1化合物及合成中新頑中間物 < 方法。在一具體實例中，本發明提出_ _6气哌呢-4-羰基）吡啶之式ΠΙ化合物之製法

X

R8

III 其中X是溴或氯； R疋胺基保護基，C1-C3烷基，CVC6環烷基-CVC3烷基或式Π基團 84220 -13 - 1263497

R6是氫或CrQ烷基；且 η是包括由1至6在内之整數；此方法包括 1) 反應2，6 -二ii ρ比淀，選自由2，6 -二溴口比口定及2，6 -二氯ρ比口足組成之群中’與正丁基J里以形成2 -函-6 - ί里-p比淀，之後 2) 反應2-鹵-6-鋰-批啶與式IV經取代之胺羰基六氫吡淀化合物 R9

、R10

其中R9及R1Q各自是甲基，或R9及R1G加上與之黏附之氮，形成氮U旦基，4 P各淀基或六氫P比淀基。在本發明此方面一特佳具體實例中，提出製備2-溴-6-(六氫吡啶-4-羰基）吨啶式III化合物之方法

III 84220 14- 1263497 其中R7是Ci-C3正-烷基或胺基保護基；此方法包括··反應2,6_二溴吡啶與正-丁基鋰，以形成2_溴鋰吡啶，再反應孓溴-6-鋰吡啶與4-(N，Nf-二甲胺基）羰基六氫吡啶之式IV化合物

IV 於甲基第三丁基醚溶劑中。【實施方式】本發明一具體實例是增加5_HT1F受體活化作用之方法，同時避免血管收縮活性，以治療哺乳動物中與5•羥色胺神 :傳运減少有關〈各樣失調症。此類失調症包括偏頭痛，全身疼痛，三叉神經炎，牙疼或顳骨及下頷關節官能障礙疼蹋，焦慮，一般焦慮失調症，驚恐失調症，抑鬱，睡眠失凋症，忮性疲勞徵候群，經前徵候群或黃體期後期徵候群，創傷後徵候群，記憶力喪失，癡呆症包括老年的癡呆症，杜父恐怖症，自閉症，注意力缺失活動過度失調症，劇烈行為失調症，衝動控制失調症，邊緣型人格異常，強迫症，早泄症，勃起官能障礙，貪食，神經性厭食，酒精中母，煙草濫用，緘默症及拔毛癖。本發明化合物也可用万；偏頭痛〈預防性治療。這些方法任一者均應用式z化合 84220 -15 - 1263497 物。在這些可由5 -經色胺激動劑治療之失調症例子中，可由已確立及接受之分類得知，其分類見於各種來源。例如目前 the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVtm)第四版（1994，American Psychiatric Association， Washington，D.C.)提供可鑑定此中所述許多失調症之診斷工具。同時，the International Classification of Diseases，Tenth Revision (ICD-10)，對此中所述許多失調症可提供分類。精藝者明白對此中所述失調症可有不同的命名，疾病分類學及分類系統，包括DSM-IV及ICD-10所述，且術語學及分類系統展開醫學科學之進展。式I化合物於5-HT1F受體活化作用，於神經元肽外溢抑制作用上之用途，一般而言或由於三叉神經節被特異地刺激，及/或於上述任何失調症之治療，均為本發明之具體實例。另外，式I化合物或一種以上式I化合物之組合於製成藥物之用途，以活化5 -HT i F受體，以抑制神經元肽外溢，一般而言或由於三叉神經節特異地被刺激，及/或治療上述任一失調症，也均為本發明具體實例。在本案全文中一般的化學術語有其一般意義。例如，烷基指分支或未分支之飽和烴基。’’正-烷基”指未分支的烷基。nCx-Cy烷基"指有X至y間碳原子（且包括二者）之烷基，在分支或未分支之烴基上。經由說明但不予限制，’’CrQ 烷基’’指具有1至4個碳原子在内之直或分支鏈烴部份，包括 1263497 甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基及第三丁基。”Ci-CU正-烷基，，指有1至4個碳原子在内之直鏈烴部份，包括甲基，乙基，正丙基及正丁基。”C3-C6環烷基”指環丙基，環丁基，環戊基及環己基。”C3-C7環烷基" 也包括環庚基。環烷基烷基指經由烷基連接子鏈鏈結之環烷基部份，如環丙基甲基，環丙基乙基，環丙基丙基，環丙基丁基，環丁基甲基，環丁基乙基，環丁基丙基，環戊基甲基，環戊基乙基，環戊基丙基，環己基甲基，環己基乙基及環己基丙基，但不限於此。各烷基，環烷基及環烷基燒基可視所需如此中所示地經取代。 ”燒氧基”，”苯基氧基，，，”苄氧基，，及％密啶基氧基”指分別疋fe基’苯基，苄基或喊p定基，各自視所需被取代，其經由一個氧原子而鍵結。 1完基硫基”，”苯硫基，，及”芊硫基”指分別是烷基，苯基或苹基’各自視所需經取代，其經由一個硫原子而键結。 "CrC4醯基”指甲醯基或Ci-C^烷基經由一個羰基键結。 nCi-C4境氧羰基”指Cl-c4烷氧基經由一個羰基部份鍵結。 '’商’’指氟，氯，溴或碘。較佳之鹵基為氟，氯及溴。又車又佳者為氟及氯。 ”雜環’’表示飽和或不飽和的5-或6-員環，含有1至3個選自氮’氧及硫之雜原子，該環視所需被苯並稠合。基於本發明目的，示例之雜環包括呋喃基，硫苯基（嘧吩基），吡咯基，吨p各咬基，吡啶基，甲基吡咯基，呤唑基，異噚唑基，比唾基’咪峻基，三4基，4二α坐基，遠二π坐基，魂唆基， 84220 -17- 1263497 口塞峻啶基，N-乙醯基嘧唑啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒畊基等。丰並稠合雜環包括異邊淋基’苯並吟峻基，苯並二吟茂基’苯並嘧唑基，喹啉基，苯並呋喃基，苯並硫苯基， ’嗓基等，其均可視所需被取代，當然也包括視所需被取代在當雜環係苯並稠合時之苯並環上。較佳的雜環包括吡啶基，啕哚基，呋喃基，苯並呋喃基，硫苯基，苯並二吟茂基及嘧唑啶基，其均可視所需被取代。經取代的燒基，環烷基，環烷基烷基，烷氧基或烷硫基，表示分別是燒基，環烷基，環烷基烷基，烷氧基或烷硫基，獨立地為選自由鹵，羥基&Cl-C3烷氧基組成之群中之取代基取代一次以上。經由不受限之實例說明包括三氟甲基，五氟乙基，5-氟-2-溴戊基，3-羥基丙氧基，4-羥基環己氧基，2-溴乙硫基，3-乙氧丙氧基，3-乙氧基-4-氯環己基等。車又佳的取代基包括為各自獨立選擇之南取代1 _5次，或鹵取代1-3次及獨立選自羥基及Cl_C3烷氧基之基團取代1-2次，或為獨互選自赛基及C^-C：3燒氧基之基團取代ι_3次，限制條件為羥基及/或烷氧基經由相同碳黏附的不超過一個。而'經取代的苯基"及”經取代的雜環”表示在任一例子中之環狀部份為一或多個卣取代基所取代，較好是1-5個，各自獨立選擇；或為一或多個，較好1-2個獨立選自由鹵，ei_C4 k基，Ci-C4^氧基及CrC4垸硫基組成之取代基所取代，其中各烷基，烷氧基及烷硫基取代基可進一步烷氧基或為1 -5個選自氟及氯之卣所獨立地取代；或為一個選自由苯氧基，_氧基’苯硫基，苄硫基及嘧啶基氧基組成之群 84220 -18- 1263497 中之取代基所取代，其中苯氧基，芊氧基，苯硫基，芊硫基及嘧啶基氧基部份可進一步為1-2個選自由鹵，Cl_c2烷基及C! - C 2燒氧基組成之群之取代基所取代；或為一個選自由 C1-C4驗基及C1-C4fe乳数基組成之群之取代基所取代，且進 /步為0-1個選自由鹵，C「c4烷基，CVC4烷氧基及匕-山烷硫基組成之群之取代基所取代。當取代基是_，此鹵較好是Ιι，氯及溴。

Pd2(dba)3表示畚（二亞苄基丙酮）-二叙（〇) BINAP表示2,2’-雙（二苯基膦基聯萘基 DMF表示N，N-二甲替甲醯胺 HATU表示0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）_n，N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸鹽可力丁（collidine)表示三甲基p比淀 HRMS表示高解析質譜儀 CIMS表示化學離子化質譜儀 APCIMS表示常壓化學離子化質譜儀 ’’胺基保謾基π如本說明書中所用的，指常用來阻斷或保護胺基官能基’同時與化合物上其他官能基反應之取代基。此胺基保1曼基之貫例包括甲醯基，三苯甲基，自太醯亞胺基，乙醯基，三氯乙醯基，氯乙醯基，溴乙醯基及碘乙酉盛基，脲型阻斷基，如苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基（”FM〇c，，）等；及類似的胺基保護基。所應用的胺基保護基種類並不嚴苛’只要所衍生之胺基在分子其他位置上對於接下來反應的條件是穩定的，且可在適合的點時被移去仍不致瓦解 84220 -19- 1263497 分子其餘部份。以上術語所指之基團進一步實例，述於T\W。 Greene，"Protective Groups in Organic Synthesis’’，John Wiley and Sons，New York，N.Y·，1991，Ch 7，下文稱為"Greene”。 ’’藥學的’’或”藥學上可接受的”當在此以形容詞使用時表示實質上對受者是無毒的且實質上是無害的。 "藥學調和物”進一步表示載劑，溶劑，賦形劑及鹽必定要與調和物中之活性組份（如式I化合物）相容。精藝者要了解，”藥學調和物”及”藥學組成物”通常可互換使用，且就本案目的如此地使用。 π酸加成鹽”指由式I化合物與無機或有機酸反應而製成之式I化合物之鹽。藥學上可接受之酸加成鹽實例見如：Berge， S.M.，Bighley，L.D·，及Monkhouse，D.C·，J. Pharm. Sci·，66:1， 1977。由於本發明化合物是胺類，其本質上是鹼性，因此可與任一無機及有機酸反應形成藥學上可接受之酸加成鹽。由於本發明化合物某些游離胺類在室溫下是油，基於易於處理及投藥，較好可將游離胺轉化成其藥學上可接受之酸加成鹽，因為後者在室溫下通常是固態。本發明藥學上可接受之酸加成鹽，通常由式I化合物與等莫耳濃度或過量之酸反應而形成。另外，式I化合物與欲求的酸以化合物對酸2 : 1比例反應，可形成半鹽。反應物通常混合在共同的溶劑中，如二乙醚，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，苯等。鹽通常在約1小時至約1 〇天間即可自溶液中沉殿析出，且可以過滤或其他傳統方法分離。常用來形成此鹽之無機酸包括氫氯酸，氫溴酸，氫破酸， 84220 -20- 1263497 硫酸，磷酸等。常用來形成此鹽之有機酸包括對位-甲苯橫酸，甲烷磺酸，草酸，對位-溴苯基磺酸，碳酸，丁二酸，檸檬酸，苯甲酸，醋酸等。此藥學上可接受之鹽實例，因此有硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，單氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，硤化物，醋酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，丁二酸鹽，半丁二酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，延胡索酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1,6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥苯甲酸鹽，甲氧苯甲酸鹽，酞酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基醋酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，β-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，丙烷磺酸鹽，莕 -1 -續酸鹽，莕-2 -續酸鹽，杏仁酸鹽等。較佳的藥學上可接受鹽為以鹽酸及丁二酸形成之鹽。 π有效劑量"表示可以活化5-HT1F受體及/或抑制神經元蛋白質外溢之式I化合物劑量。 ’’適合的溶劑’’指任何溶劑或溶劑混合物，對進行的反應具惰性，其足以助溶溶解反應物以生成可在其中達成欲求反應之介質。所有的對映體，非對映立體異構物及其混合物，均包括在本發明範圍内。例如，式I化合物其中R5非氫，含有二個對掌中心，一個在六氫p比淀環4 -位置，且另一在黏附至六 84220 -21 - 1263497 氣听唆環之R5。經由說明但不受限于，N-[6-(l，2-二甲基口1 口定工 ^ 疋4、羰基）-吡啶基]-異菸鹼醯胺的四個立體異構物如下 ’其中的對掌中心以星號示出並標出R及S命名。

雖然所有對映體，#對映立體異構物及其混合物均可充作5 - Η T1 f激動劑，但仍以單一對映體及單一非對映立體異構物為較佳。再者，雖然本發明所有化合物均可作為5-ΗΤiF 激動劑，但仍有較佳一類。以下描述較佳各類。 \) R1是苯基，經取代的笨基’雜環或經取代的雜環； 2) R1是經取代的苯基； 3) R1是單-或二-取代的苯基，其中取代基獨立地選自卣， CVC4燒基，Ci-C4健氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，苯氧基及苄氧基； 4) R1是單-或二-取代的苯基，其中取代基獨立地選自函， C^-C：2烷氧基’二氟甲基，三氟甲氧基及三氟乙氧基； 5) R1是二-或三-齒取代的苯基； 84220 -22- 1263497 6) 7) 8) 9) 10) Π) 12) !3) 14) 15) 16) ⑺ 18) R1是雜環或經取代的雜環； R1是經取代或未經取代的雜環，選自由呋喃基，硫苯基，吡咯基，吡咯啶基，吡啶基，N-甲基吡咯基，噚唑基，異噚唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噚二唑基，噻二唑基，噻唑基，噻唑啶基，N-乙醯基噻唑啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒畊基，異喹啉基，苯並嘮唑基，冬並二呤茂基，苯並噻唑基，喹啉基，苯並呋喃基，苯並硫苯基，啕哚基組成之群； R1是經取代或未經取代的雜環，選自由吡啶基，吲哚基，冬並呋喃基，呋喃基，硫苯基，苯並二吟茂基及噻唑啶基組成之群； R1是經取代或未經取代的雜環，冑自由Μ基，咬喃基’硫苯基組成之群；

Rl是單-，二m經取代的雜環，各自基選擇； R1是單-或二-取代的雜環，其中取代基之—選自由 c^C2烷氧基，苯氧基及苯硫基組成之群； R2是氫或cvc3烷基； R2是氫或甲基； R是c3-c6環烷基_cvc3烷基； 11疋吡唑基烷基或N_經取代的吡唑基烷基，· R2是吡唑-4-基-乙基； R是1-((^-〇3烷基）吡唑基-乙基； R3是氫； 84220 -23 - 1263497 19) R3是甲基； 20) R3是乙基； 21) R4是氫； 22) R4是鹵； 23) R4是氟或氯； 24) R4*C「C3 烷基； 25) R4是甲基； 26) R5是氫； 27) “是心-^烷基； 28) R5是甲基 29) R2是氫或甲基，且R3，R4及R5均為氯； 30) R2是氫或甲基，且R3是甲基，且R4及R5均為氯； 3 1) R1是單-或二-取代的苯基，其中取代基獨立選自鹵， Ci-Cr烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基及三氟乙氧基， R2是氫或甲基，且R3，R4及R5均為氫； 32) R1是經取代或未經取代之雜環，選自由p比淀基，4丨嗓基，苯並呋喃基，呋喃基，硫苯基，苯並二呤茂基及嘧唑啶基組成之群，R2是氫或甲基，且R3，R4&R5均是氫； 3 3) R1是經取代的苯基，r2是氫或甲基，且R3，r4&r5均為氫； 34) R1是經取代的苯基，r2是氫或甲基，且R3是甲基，且 R4及R5均為氫； 35) R1是單-或二-取代的苯基，其中取代基獨立選自鹵， 84220 -24- 1263497 厂2彡元乳&，三氟甲基，三氟甲氧基及三氟乙氧基， 36) '疋氫或甲基’ R3是甲基，且R4及R5均為氫；疋或一南取代的苯基，R2是氫或甲基，且R3， R4及R5均為氫； )R疋二-或三-卣取代的苯基，R2是氫或甲基，且R3是甲基，且R4及R5均為氫； )R疋赵取代或未經取代的雜環，選自由㈣基"㈣基’枣並呋喃基，呋喃基，硫苯基，苯並二噚茂基及喧唾淀基組成之群，r2是氫或甲基，r3是甲基，且r4 及R5均是氫； 39)任何示範的化合物； 4 〇)化合物呈酸加成鹽； 41) 化合物呈鹽酸鹽； 42) 化合物呈二鹽酸鹽； 4 3)化合物呈半號箱酸鹽； 44) 化合物呈琥珀酸鹽； 45) 化合物呈二琥珀酸鹽。應了解，上述各類均可組合以形成額外較佳種類，如針對二種以上取代基组合較佳的選擇。可形成額外較佳種類之較佳種類組合之實例有： 46) 較佳種類丨）’幻’ 8)或9)任—者與較佳種類21)及26)之組合； 47) 較佳種類…2)，8)或9)任〜者與較佳種類21)及27)之組合； 84220 -25 - 1263497 48) 較佳種類1)，2)，8)或9)任一者與較佳種類21)及28)之組合； 49) 較佳種類1)，2)，8)或9)任一者與較佳種類23)及26)之組合； 5 0)較佳種類1)，2)，8)或9)任一者與較佳種類23)及28)之組合； 51)較佳種類1)，2)，8)或9)任一者與較佳種類25)及26)之組合； 5 2)較佳種類1)，2)，8)或9)任一者與較佳種類25)及28)之組合； 53) 較佳組合46)-52)任一者與較佳種類12)及18)之組合； 54) 較佳組合46)-52)任一者與較佳種類12)及19)之組合； 55) 較佳組合46)-52)任一者與較佳種類13)及18)之組合； 56) 較佳組合46)-52)任一者與較佳種類13)及19)之組合； 57) 較佳組合46)-52)任一者與較佳種類14)及18)之組合； 58) 較佳組合46)-52)任一者與較佳種類14)及19)之組合； 59) 較佳組合46)-52)任一者與較佳種類15)及18)之組合；及 60)較佳組合46)-52)任一者與較佳種類15)及19)之組合。除了實例中所示之化合物，以下化合物進一步說明本發明範圍： 1) 4_氟_N_[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶基]-苄醯胺； 2) 2,4-一氟-N_[6(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]- 84220 -26- 1263497 芊醯胺； 3) N-[6(1-甲基-六氫吡啶-4·羰基）-吡啶-2-基]-苄醯胺； 4) 2 -氯-4-氟-N-[6( 1 -甲基-六氫p比淀-4-凝基）·^比淀-2-基]- 爷S盈胺； 5) 2-氯-N-[6(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-苄醯胺； 6) 2,4,6-二氣-1^-[6-(：^氮^7比淀-4-援基）-^7比呢-2-基]- ^酉盈胺； 7) 1H-5-三氟甲基哚-3-羧酸[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-p比淀-2-基]-si胺； 8) Ν·[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-2-三氟甲氧基-爷S盈胺； 9) 3-溴-嘧吩-2-羧酸[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶 -2-基]-醯胺； 10) 4 -氣-N-[6-(l -甲基-7T氣口比淀-4-談基）-外匕卩足-2-基]-2 -二氟甲基-爷胺； 11) 2,4,6-三氟-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）_吡啶-2- 基]-芊醯胺； 12) 2-氯-6-氟-N-[6-(l -甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2- 基]-苄醯胺； 13) 2,4,6-三氟-N-甲基-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-苄醯胺； 14) 2,4,6-三氟-N-甲基-N-[6-(六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-罕驗胺； 84220 -27- 1263497 15) 2,4,6-三氟-N-甲基-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡症-2-基]-卞S盈胺， 16) 2,4,6-三氟乙基-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡淀-2-基]-爷驗胺； 17) 2-氯-4-氟-N-[6-(六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-芊醯胺； 18) 2-氯-4-氟甲基-N-[6-(l•甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡咬-2-基]-爷目篮胺； 19) 1H-5-氟丨哚-3-羧酸[6-(1-曱基-六氫吡啶-4-羰基）-吡淀-2-基]-驢胺， 20) 球丙燒叛酸[6-(1-甲基-7T氯p比淀-4 -談基比淀-2-基]_ 醯胺； 21) 3-甲基-N-[6-(l-甲基-7T氣p比淀-4-談基）-p比症-2-基]-丁醯胺； 22) p塞吩-2-叛酸[6-(1-甲基-7T氮ρ比淀-4-談基比淀-2-基]_ 醯胺； 23) 咬喃-2 -複|^[6-(1-甲基-六鼠ρ比淀-4 -援基比淀-2-基]_ 醯胺； 24) 2-氯-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-苄醯胺； 25) 呋喃-3-羧酸[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]- 醯胺； _ 26) 3,4-二氟-1[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]- 爷_：胺； 84220 -28- 1263497 27) N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-異菸鹼醯胺， 28) 2-甲基-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]芊醯胺； 29) 2-溴-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-芊醯胺； 3 0)噻吩-3-羧酸[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-醯胺； 31) 2-蛛-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-異菸鹼醯胺； 32) 4-氯-2-甲氧基-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶 -2 -基]-爷酿胺； 33) 2-乙氧基-N-[6-(l-曱基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]- 苄醯胺； 34) N-[6-(l -甲基-六鼠ρ比咬-4-談基）-ρ比淀-2-基]-2-冬氧基_ 爷驢胺； 3 5) 5 -鼠-2-甲氧基-N-[6-(l-甲基-7T氮p比症-4 -援基）_ p比淀 -2-基]-苄醯胺； 36) 2-甲氧基-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）_吡啶-2-基]_4 -甲基硫基-卞驢胺， 37) 2,3-二氮-苯並咬喃-7 -複酸[6-(1-甲基-7T氮p比淀-4 -談基）-吡啶-2-基]-醯胺； — 3 8) 2 -卞乳基-N - [ 6 - (1 -甲基-7T氮p比淀-4 -談基）· π比淀-2 *•基]_ 爷驢胺； 84220 -29- 1263497 39) N-[6-(l-甲基-六氫吡啶_心羰基吡啶_2_基]-2-丙氧基_ 苄醯胺； 40) 2,2-二氟-苯並[1，3]二呤茂_4_羧酸[6_(1_甲基_六氫吡啶 -4 -談基）-p比淀-2-基]-酸胺； 41) 4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-Ν_[6-(1-甲基-六氫吡淀-4-羧基）-ρ比淀-2-基]-苄縫胺； 42) 5-溴-2-甲氧基-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶 -2-基]-苄醯胺； 43) 2-(4,6-二甲氧基-嘧啶_2_基氧基）-Ν-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-苄醯胺； 44) N-[6-(l-甲基-六氳吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-丁醯胺； 45) 環己fe叛酸[6-(1-甲基-六氫p比淀-4-黢基）比淀-2-基]-醯胺； 46) N-[6-(卜甲基-六氩吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-3-苯基-丙醯胺； 47) 2,6 -二氟-N-[6-(l -甲基-六氫p比咬-4 -談基）-口比淀-2_基]-苄醯胺； 48) 2 -乙氧基-N-[6-(l -甲基-六氮p比淀-4-談基）比淀-2-基]-菸鹼醯胺； 49) N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-2-苯氧基- 菸鹼醯胺； 50) 3 -乙醯基-噻唑啶-4-羧酸[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）比淀-2-基]-龜胺； 51) N-[6-(l-曱基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-2-苯基硫 84220 -30- 1263497 基-於驗酿胺， 52) 5-甲氧基-Ν-[6-(1·甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2- 基]-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-芊醯胺； 5 3) 2-甲氧基-6-甲基-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡淀-2-基]-卞酿胺， 54) N-[6-(l -甲基-7Τ氣^比症·4-談基）比淀-2 -基]-對自太酿胺酸甲酯； 5 5)環丁烷羧酸[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-醯胺；， 5 6) 2-(2-氯-1，1，2-三氟-乙氧基）-Ν-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-談基）-0比淀-2 -基]-卞酸胺， 5 7) 2-鼠-N-[6-(l-甲基-7T氮1^比淀-4-談基）比淀-2-基]-卞驢胺； 5 8) 2,5-二氣_1^[-[6-(1-甲基-7^氮^7比淀-4-談基）-。比淀-2-基]- 爷酸胺； 59) 3,4-二氟-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]- 爷酿胺； 60) 4-氟-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-2-三氟甲基-爷S篮胺； 61) 2-氟-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-6·三氟甲基-苄醯胺； 62) 2,3,4 -二氣-N-[6-(l -甲基-鼠 p比淀-4-談基）-ρ比淀-2-基]-苄醯胺； 63) 2,4,5-三氟-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2- 84220 -31 - 1263497 基]-芊醯胺； 64) 3-氯-嘍吩-2-羧酸-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶 -2 -基]-驢胺； 65) 2,6--一氣-N-[6-(l -甲基-六氮 p比咬-4-基）-p比淀-2-基]- 苄醯胺； 66) 2 -氟-N-[6-(l -甲基-六氯p比症-4 -談基）比咬-2-基]-4 -三氟甲基-苄醯胺； 67) 環戊烷羧酸-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基）-吡啶-2-基]-醯胺； 69) N-[6-(l -甲基-六鼠p比淀-4 -談基）-p比淀-2 -基]-於驗驢胺；較好，哺乳動物可由投予本發明化合物至人類中而治療。本發明化合物之合成可由2-氯吡啶之6-鋰陰離子與1_經取代的-或N-保護的六氫吡啶-4-羧酸甲氧基-甲基酿胺縮合，之後將2-卣基轉化成胺基，接下去與適合的龜基南化合物縮合（見流程1)。 MJLl:

84220 -32- 1263497

用於此流程步驟之適合的反應條件是技藝中熟知的，且 /谷θ丨及式別適合的取代也是技藝中之技術。如見j.c.s

Perkin T· (24)，3 597-3600 (1997)於最初之縮合作用。典型而g ’ 2 >氯p比咬之活化係與正-丁基麵及2 -二甲胺基_ 乙醇在適合的溶劑中（如己烷），於-78°C下反應。反應通常可在約1小時内完全。接下來加入在有機溶劑中（如己烷）之 1-R -經取代的-六氫吡啶_4-羧酸甲氧基-甲基_醯胺，並攪拌以形成2-氯吡啶醯基-六氫吡啶中間物。反應通常可在約1 小時内完全。當欲求之最終R2取代基是氫時，六氫吡啶基中之氮應先以胺基保護基保護之，其加入及之後之移去可以技藝中熟知之標準步驟完成。，典型而言，第一縮合反應加水驟冷中止，且混合物以適公的/谷劑（如乙故乙@旨）萃取多次。此2-氯p比淀酿基-六氫口比咬中間物再予以乾燥，如利用無水的硫酸鈉，蒸發，再部份純化如在矽膠管柱上層析。接下來，2-氯吡啶醯基-六氫吡啶中間物與二苯甲酮亞胺反應’並有叁（二亞苄基丙酮）_二鈀（〇)(Pd2(dba)3)充作催化劑’及2,2’-雙（二苯膦基聯莕基（BINAp)及第三丁氧化納之存在，並於適合的溶劑中，如甲苯，於迴流下以將鹵基以二苯甲酮亞胺基取代之。處理後，此中間物通常與氫 84220 -33- 1263497 氯ι在適合的〉谷劑中，如四氫呋喃反應，再純化以生成相當的2-胺基吡啶醯基-六氫吡啶中間物。在>瓦程1的第一階段，Rl部份經由醯胺鍵之形成而加入，其則由2-胺基吡哫醯基-六氫吡啶中間物與欲求的r1_醯基鹵反並而形成。典型而言，將2•胺基吡啶醯基-六氫吡啶中間物，欲求的R1-醯基_，質子清除劑，如三乙胺，二異丙基乙胺等，於適合溶劑，如二氯甲烷，THF，MTBE等之混合物，在約室溫下攪拌直到反應完全為止，如約4小時。可加入強驗’如氫氧化鈉以中和反應混合物，再以一般處理步騾純化終產物。若六氫吡啶基之氮以胺基保護基保護，此基團可在與醯基鹵行縮合反應後移去。之後六氫吡啶氮以二級胺方式保邊，此乃於其中R2是氫之本發明化合物而言，或其可以本發明化合物之已知步騾進一步烷化，其中係當R2是烷基’（VC6環燒基-C!-C3燒基，或下式I；[基團

V 雖然不同的燒化方法是技藝中熟知的，典型的烷化反應接續的是二級胺以適合的酸所進行之還原烷化作用，或是利用有機酸如冰醋酸或三氣醋酸，還原劑如氰基氫硼化鈉或-三乙醯氧氫硼化鈉，於適合的溶劑中如甲醇或二氯甲燒，其中適合的醛係可與之反應提供欲求之R2取代基者。 84220 -34- 1263497 (Michael B. Smith and Jerry March, Marchfs Advanced Organic Chemistry: Reactions, mechanisms and Structure, 5th ed·，pgsll85-1 187 (sec. 16-12)，John Wiley & Sons，Inc·，New York，2001)。經由說明，對於合成R2=甲基之化合物，欲求的醛可為甲醛，而對於R2 = 3-環戊基丙基之化合物，欲求的醛可為3-環戊基丙醛。其中R3是甲基或乙基之本發明化合物，可以流程2合成之。流矛呈2 ·

Pd2(dba)3, BINAP 第三丁氧化鈉

R -胺基羰基-R1試劑可由相當的Rl醯基鹵與欲求的胺（胺乙胺，丙胺或異丙胺如呈其2M溶液型式）在適合的溶: 中（如甲醇）反應而容易地製備。此步驟是技藝中普通的且: 知的。疋醯基_ 氫吡啶中間物之合成，先將2,6-二溴, 呢於適合的有機溶劑（如二氯曱燒）較好在氮大氣下，與】 84220 -35- 1263497 當量正-丁基鋰在適合的溶劑中（如己烷）較好在低溫下，於 -78C反應。再將適合的1-R7-經取代的甲氧基甲基_ π氫吡哫-4-羧醯胺加至反應混合物中。反應再以鹼驟冷，如Na〇H水溶液。生成的中間物再以標準操作技術純化，如年取答劑移去再行層析。 2-溴吡啶醯基-κ氫吡啶中間物在仏下與分別欲求的甲胺基羰基-R1，乙胺基羰基_Ri，或丙胺基羰基_Rl，叁（二亞苄基丙酮）-二鈀（0)(Pd2(dba)3)，2,2，-雙（二苯膦基H，广聯莕基（BINAP)及第三丁氧化鈉，於適合的溶劑（如適合的無水甲苯）之混合物中反應。反應通常加熱數小時，如在約以^ 下歷16小時。也可加入額外的Ci_C2烷胺羰基_Rl，叁（二亞下基丙酮）-二鈀（〇)(Pd2(dba)3)，2,2丨-雙（二苯膦基）_1，1丨_聯萘基（BINAP)及第三丁氧化鈉，且反應繼續相似的時間以改進反應產率。最終產物再以一般方法純化。其中R4或R5非氫之本發明化合物，可以上述流程合成，其中利用相當的經取代的2-南吡啶及經取代的六氫吡啶基起始試劑。在車父佳具體實例中，使用新穎的縮合反應合成2_溴吡啶醯基•六氫吡啶中間物，以生成高度選擇性之單加成作用，以及有較少雜質之欲求中間物產物有較高的產率。在另一較佳具體實例中，使用較有益反應，以將2-溴吡啶醯基-六氮比咬中間物轉化成2 -胺基P比淀縫基_六氫p比淀中間物，以-製備最終的縮合反應（見流程3)。 84220 -36- 1263497 流程 α、/〇h

適合的醛 H2, Pd/C H2〇

/〇H

N

(CH3)2NH 〇· CICOCOCI DMF 質子清除劑

NIR

nh3 H〇CH2CH2〇H Br Cu20

vBuLi

質子清除劑

RY

Cl

新穎的N，N-二甲胺基羰基六氫吡啶中間物以高產率由 R7-異旅淀酸衍生物製成，係將酸與草醢氯在催化劑量之二甲替甲Si胺（DMF)在適合的溶劑中反應，此適合的溶劑如：二氯甲烷，四氫呋喃，二氯乙烷，二乙醚等，並濃縮以生 84220 -37- 1263497 成異哌淀酿基氯衍生物。之後再懸浮於適合的溶劑中，如四虱吱喃，二氯甲⑯，二氯乙垸，二乙_等中，並於質子清除劑存在下’如非_親核性有機驗，如三乙胺，二豈丙基㈣等，與二甲胺反應，再予以純化以生成N，N-二甲胺基羰基六氫吡啶中間物。、本發月〈N’N-一甲基羰基六氫吡啶中間物有較先前技藝之N_經保護之六氫吡啶I羧酸甲氧基-甲基醯胺試劑 (而则喊劑）不㈣優點，此乃因於與利用相當的W⑽⑽ 試劑行，合反應比較下’其係冬吸潮性且可令人驚詩地提供顯著改進之化學選擇性’並在接續之縮合反應中有更改進之產率。此當於較佳具體實例中尤然，_甲苯或甲基_ 第三丁基_(聽£)為溶劑時。又在—較佳具體實例中，可以MTBE為溶劑。接下來，2,6-二溴吡啶由與正丁基鋰在冷的]^丁]5£或甲苯中（較好是MTBE)反應而活化，產生溴鋰吡啶中間物。接下來，加人N，N-二甲胺基羰基六氫⑲中間物，且授掉混合物，如在約-1〇(rc至約-的^下丨小時，較好在約_7yc下。在-較佳具體實例中，偶合反應之進行係在2,6_二溴吡啶對 N，N-一甲胺基羰基穴氫吡啶中間物約丨〇比約2 〇下，又較好約1.3比約1.7，最好是約。之比例。反應秘約―赃至約 10°C下以飽和的氯化銨驟冷，再以氫氯酸及額外的水驟冷。產物以典型之處理步驟分離，如以二氯甲烷萃取水相，-以酸化水（如pH 2)洗滌有機部份，以氫氧化鈉中和水性萃取物，繼以乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，如利用硫酸鎂，並 84220 -38 - 1263497 以蒸發作用’旋轉蒸發等方式濃縮，但亦不限於此。在另一較佳具體實例中，流程3之4-(N,N_:甲胺基）羰基六氫吡啶化合物，以式IV經取代之胺基羰基六氫吡啶化合物取代

其中R ’ R及R如上文般定義。較佳之式IV化合物為其中R及R均為甲基，或R9及r 1 〇加上與之黏附之氮，結合形成吡咯啶基。特佳化合物為R9及，加上與之黏附之氮形成说洛症基。其中R9及R1G，加上與之黏附之氮形成吖丁啶基，吡咯啶基或六氫说啶基之化合物，可如N，N，-二甲基類似物之相同方法合成，即以叶丁淀，P比洛咬或六氫P比淀分別替代上述之二甲胺試劑。 4-〇比咯啶基羰基）六氫吡啶試劑有更甚二甲胺基）談基7T氫p比咬試劑之優點，因為前者較無吸濕性且可產生更為穩定之晶體，改進試劑之處理特性。至於和4-(n，N，-二甲胺基）羰基六氫吡啶試劑比較下，4-(吡咯啶基羰基）六-氫吡啶可提供意外更顯著改進之化學選擇性，及在接下來之縮合反應中’有較使用相當的Weinreb試劑之反應更佳之 84220 -39- 1263497 產率。 /經由非限制之說明知’ 1-甲基-MN，N|-二甲胺細基六 =比呢為㈣關體，其可容易地結晶，且有低的吸潮性， :是與相當的We_b試劑比較而言。然而，當晶體型式萑“吸水時’其會轉化成 '油。比較而言，卜甲基_心（口比嘻啶基羰基）六氫吡啶也是低熔點固體，其可容易地結晶，但甚土低吸潮性甚於1 _甲其4 / 、合、r基-4_(Ν，Ν-二甲胺基）羰基六氫吡喷，且可產生較穩定的結晶，如此甚至在吸收某些水份後 σ保有_其結印型式。1_甲基_4_(六氫吡啶_1_基）羰基六氫咐咬通常保持油狀。在本發明方法的另一具體實例巾，可使用2,6_二氯吡啶取代机私2,6-二溴吡啶，在相似的反應條件下，生成相當的2-氯吡啶醯基六氫吡啶中間物。又在本發明新穎合成方法的另一較佳具體實例中，使用 ΜΤΒΕ或甲苯為溶劑，使縮合反應中之化學選擇性更加加強。尤以ΜΤΒΕ為溶劑最佳。在本發明方法進一步具體實例中，合成的下一步驟是提供由基叉換成胺基，係將如上述之2_溴-6-(六氫咐咬基馥基）比走中間物，與氨及乙二醇反應，並有氧化銅⑴充作催化劑。在較佳具體實例中，此反應在高壓鍋中進行，典型的條件為約80°C至約1HTC，較好約10(rc，由約45至約6〇psi (約3 10至約414仟帕），通常是約50 psi(約345仟帕）。再以抽-真空移去有機邵份之氨。之後加入氫氧化鈉水溶液，混合物以適合的有機溶劑萃取，如甲基-第三丁基醚或二氯甲 84220 -40- 1263497 烷，再利用如硫酸鎂乾燥之。在較佳具體貫例中，粗製的2_胺基·6 二一 ^ 氧卩比淀-4- 基羰基）p比啶中間物，由鹽酸鹽結晶化，再以氫氧化鈉中彳鹽，有機溶劑萃取及溶劑移除而進一步純化。最終之縮合反應如流程1所述。以下的製備及實例用以說明，不欲以任何方式限制本發明範圍。製備一

CI

-41 - 84220 1263497 將2-氯吡啶（1克，8.8毫莫耳）加至正丁基鋰（1·6Μ於己烷） (22¾升，35.2¾莫耳）及2-二甲胺基-乙醇（156克，17·6毫莫耳）於己恍（20耄升，在-7 8 °C下）混合物中，並攪拌1小時。再加入於己烷（5毫升）中之1_甲基-六氫吡啶羧酸甲氧基_ 甲基-醯胺（3.2克，17.6毫莫耳），並攪拌混合物歷丨小時。以水中止反應’再以乙酸乙酯萃取二次，有機層以無水硫酸執乾媒’条發溶劑並以石夕膠管柱層析純化殘留的產物，可生成約1克的標題產物。 2· 2-胺基-6-(1-甲基六氫吹淀-4-基羰基）说淀

2-氣-6-(1-甲基六氫吡啶-4-基羰基）,比啶（800毫克，3.35 ΐ莫耳）’二苯甲酮亞胺（729毫克，4.02毫莫耳），叁（二亞苄基丙酮）-二鈀（0)(61毫克，0.067毫莫耳），外消旋_2,2，-雙（二苯膦基）-1，Γ-雙莕（83毫莫耳，〇·ι 34毫莫耳）及第三丁氧化鈉 (451毫克，4.69毫莫耳）於甲苯（100毫升）之混合物，迴流加熱2小時。溶劑蒸發及再溶於乙酸乙酯，以水洗並以無水硫酸鋼乾燥’蒸發及石夕膠管柱層析純化，以生成約1克的二苯甲嗣亞胺中間物。在產物於THF(50毫升）之溶液中加入1Ν HC1(12毫升），並在室溫下攪拌2小時。再加25毫升川1^1，並以（2 : 1)己烷：乙酸乙酯萃取混合物二次。鹼化水相，以-一氣甲燒萃取’以無水硫酸鋼乾燥，蒸發溶劑並在石夕膠管柱上層析以純化殘留物（乙酸乙酯：NH3於甲醇，90 : 10) 84220 -42- 1263497 可生成約600毫克的標題產物。實例 1· 4-氟-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-基]-芊醯胺二鹽酸鹽

2-胺基- 6-(1-甲基六氩p比淀-4-基羰基 >比淀（0.150克），4- 氟苄醯基氣（0.218克），三乙胺（〇·192毫升）及二氯甲烷在室溫下之混合物，攪拌4小時。加入IN NaOH水溶液以鹼化反應混合物。混合物以二氯甲烷萃取，有機相以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，並以HPLC純化殘留物以生成標題化合物

之自由態驗。自由態鹼再溶於二乙醇中，再加入過量的1M HC1。溶劑蒸發，殘留物在真空下乾燥，可得8〇毫克標題化合物。M.p. 75-80〇C ; HRMS : 342·1605(觀察值）（計算值 342.1618) 〇

苄醯胺二鹽酸鹽

以2,4-二氟苄醯基氣可得利用和上述實例丨相似之方法 84220 -43- 1263497 標題化合物。Μ·Ρ· 108-1 i〇°c ;質譜（電子喷灑）m/z=360。 3· 2 -鼠-4 -氟-N-[6-(i -甲基-六氫p比淀-4-基黢基）-p比淀-2-基] ''爷龜胺

利用和上述實例1相似的方法，利用2-氯-4-氟芊龜基氯可得標題化合物。自由態鹼m_p. 53-55°C ; HRMS: 376.1233 (靱察值），（計算值 376.1228)，二-HC1 鹽 m.p. 243-245°C ; HRMS: 3 76.123 8(觀察值）(計算值 376 1228)。 4· 2-氯-6-氟-N-[6-(i-甲基-六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2- 基]-爷酿胺單-鹽酸鹽

混合胺基甲基六氫吡啶-4-基羰基）吡啶（0.18克，〇·85晕莫耳）’ 2_氯-6-氟-苄醯基氣（〇·3 18克，1.65毫莫耳）及 1，4-二$燒（10毫升）。迴流下攪拌並加熱混合物。2小時後，冷卻反應混合物至環境溫度並濃縮。混合物填加至scx管柱（1 〇克），以甲醇洗滌，再以2M氨/甲醇溶離。溶離液濃縮以得主油狀之標題化合物之自由態鹼（〇·3〇克，94%)。油溶於甲醇（5愛升）’並以氯化銨處理（〇〇45克，〇·85毫莫耳）。-混合物濃縮並於真空下乾燥以得標題化合物。HRms觀察值 m/Z 376·1237 ;計算值m/z 3 76.1228 ; m.p· 155°C (分解）。 84220 -44- 1263497 5. 2->臭-N-[6-(l-甲基六氮t7比淀-4 -基談基比淀-2-基]-爷酿胺鹽酸鹽

利用和實例1類似之方法，以2-溴苄醯氯可得標題化合物之自由態鹼。澄清的物質（104.8毫克）溶於甲醇，並加1當量 Π3·9毫皂）的NH4C1。反應混合物在室溫下音波震盪15分鐘，再濃縮並乾燥混合物以生成標題化合物，呈白色固體。質譜（離子噴灑）：m/z=402.1(M+l) ; 4 NMR 5(d6-DMSO, PPm)，11.15 (1H，s)，8·37 (1H，bs)，8·07 (1H，t，J=7.69, 8.05, 15.74 Hz)，7·74 (2H，m)，7.58 (3H，m)，3·70 (1H，bs)，2.87 (2H， m)，2·65 (3H，s)5 2.12 (3H，m)，1.82 (3H，m)。 6· 2-氯-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-基]-芊醯胺

>昆合2-胺基-6-(1-甲基六氫外b淀-4-基談基 >比咬（0.223克）及2-氯苄醯氯（0.175克）於1，4-二呤烷（1〇毫升），並迴流加熱1 小時。以甲醇稀釋（10毫升），再填加至scx管柱内〇〇克）。-官柱以甲醇洗滌，產物以2M NH3於甲醇溶離，蒸發，並在咬膠管柱上純化產物（CHWh加上2M NH3於甲醇中）可得 84220 -45- 1263497 0.305克（84%)標題化合物：質譜（電子噴灑）m/z=358 (M+1) 及 360(M+2+l);巾 NMR (CDC13): 8.60 (br s，1H)，8.54 (d，1H)， 7.90 (dd，1H)，7.81 (d，1H)，7.76 (dd，1H)，7.45 (m，3H)，3.63 (m，1H)，2.90 (m, 2H)，2_29 (s，3H)，2·07 (m; 2H)，1.85 (m; 4H)。溶解自由態鹼於二氯甲烷中，再加1N HC1於醚（0.85毫升），蒸發，在真空下乾燥以得單鹽酸鹽（〇·354克）。 7· N-[6-(l-甲基-六氫吡啶_4_基羰基）·吡啶-2-基]-苄醯胺鹽酸鹽

利用和上實例1相似的方法，以芊醯氯可得標題化合物之自由態鹼。自由態鹼再溶於二乙醚中，以1 : 1莫耳濃度比例加入1M HC1。溶劑蒸發並在真空下乾燥殘留物，可得標題化合物。HRMS: 3 24· 1697(觀察值）（計算值324.1712)。 8_ 2,4,6 -二氟-N-[6-(l -甲基-六氫p比淀-4-基談基）-p比淀-2-基]-爷驢胺單-鹽酸鹽

混合2-胺基-6-(1-甲基六氫吡啶基羰基）吡啶（0.20克， 84220 -46- 1263497 0,92愛莫耳），2,4,6-三氟芊醯氯（〇·357克，1·84毫莫耳）及1，4-一 π坑（1 〇毫升），並迴流加熱攪拌。3小時後，反應混合物撥掉至環境溫度並濃縮。濃縮的混合物填加至SCX管柱（10 克）以甲醇洗滌，再以2Μ氨於甲醇溶離。溶離液濃縮以得標越化合物之自由態鹼，呈油狀（0.365克（〉100%))。油溶於甲醇（5愛升），再以氯化銨處理（().〇5克，〇.92毫莫耳）。混合物痕縮’並於真空下乾燥以生成標題化合物。HrmS觀察值 m/z 378.1435，計算值m/z 378.1429 ; m.p· 255°C (分解）。 9· 2_二氟甲基-4-氟-N-[6-(l-甲基·六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶_2_基]-苄醯胺單-鹽酸鹽

混合2-胺基-6-(1-甲基六氫吡啶基羰基）吡啶（〇19克，〇.87耄莫耳），2 —三氟甲基-‘氟-苄醯氯（0.395克，1.74毫莫耳）及1，4-二巧燒（50毫升）。攪拌並在迴流下加熱混合物。3 小時後，反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。混合物填加至SCX官枉（1〇克），以甲醇洗滌，再以：“氨/甲醇溶離。溶離物濃縮以得標題化合物之自由態鹼，呈油狀（〇 241克， 68%)。油落於甲醇毫升），並以氯化銨處理（〇〇31克，〇.59 笔莫耳）。在真空下濃縮及乾燥可得標題化合物。HRMS^ 祭值 m/z 410.1490 ’ 計算值 41〇1491 ; mp. 145-15〇ac。 10· 2-三氟甲氧基-Ν_[6_(1_τ基-六氫吡啶基羰基吡啶 84220 -47- 1263497 -2-基]驗胺單-鹽酸鹽

混合2-胺基-6-(1-甲基六氫吡啶-4_基羰基）吨啶（〇18克， 0.84愛莫耳）2 -二氟甲乳基爷酸氯（0.23克，ι·〇毫莫耳）及 1，心一崎麵（5笔升）。混合物攪拌並迴流加熱。3小時後，反應混合物冷卻至環境溫度。填加至SCX管柱（丨〇克），以甲醇洗滌，並以2M氨/甲醇溶離。溶離物濃縮以得標題化合物之自由怨驗（0.26克，76%)。自由態驗溶於甲醇中（1〇毫升），並以氯化銨處理（0.032克）。濃縮及真空下乾燥，以得標題化合物。HRMS觀察值m/z 408.1517，計算值408.1535 ; m.p. 155-160〇C。 Π · 3-溴-N-[6-(l -甲基-六氫吡啶_4_基羰基）_吡啶-2-基]-嘧吩-2-瘦醯胺單-鹽酸鹽

混合2-胺基-6-(1-甲基六氫说咬_4_基羧基）？比淀（0.104 克，0.48毫莫耳），3-溴-噻吩-2-羰基氯（〇·215克，〇·95毫莫耳）及1,4-二吟烷（1〇毫升）。攪拌並迴流加熱混合物。2小時 84220 -48- 1263497 後，反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。混合物填加至sex 管柱（10克），以甲醇洗滌，以2M氨/甲醇溶離。溶離液濃縮可得標題化合物之自由態鹼，呈油狀（0.152克，78%)。油溶於二氯曱烷（1 0毫升），以1Μ氯化氫/醚處理，濃縮及真空乾燥可得標題化合物。HRMS觀察值m/z 408.0384，計算值 408.0381 ; m.p· 195-200〇C 0 12. 1-H-H丨口朵-3-基-N-[6-(l -甲基六氫ρ比淀-4-基♦炭基）-p比淀 -2 -基]-致g盈胺二鹽酸鹽 _

⑴中間物：1 -罕基⑻嗓-3-基-N-[6-(l -甲基六氫P比症-4-基談基）比咬-2-基]-叛酿胺

將草酿鼠（0.18¾升’ 2.1¾莫耳）逐滴加至丨_爷基4丨嗓_3-羧酸（0·48克，1.9毫莫耳）於吡啶及CHAN(各5毫升）之溶液中，再冷卻於冰浴中。反應混合物攪拌2.25小時，再加入於 CHbCNG毫升）及吡啶（12毫升）之2-胺基_6_(1_甲基六氫吡啶 -4-基羰基）吡淀（0.56克，1.9毫莫耳）之懸液中。反應混合物 84220 -49- 1263497 加溫至室溫下一夜。反應以冷H2〇（20毫升）驟冷，再以CHCh 稀釋。pH值以Na2C〇3調至11，再予以分層。水相以cHC13 (2x30毫升）萃取。混合有機部份，並以無水MgS〇4乾燥，過滤並於真空下濃縮混合物。產物在矽膠管柱上層析純化，以甲醇/CH2C12(5 : 95)溶離，再以甲醇/CH2C12(10 : 90)溶離可生成次標題化合物（〇·44克，51%)。4 NMR (CD3OD)3 8.45 (d，J=8 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.26 (m，1H)，7.95 (t，J=8 Hz， 1H)，7.72 (d，J=8 Hz，1H)，7.45 (m，1H)，7.22-7.37 (m，7H)， 5.51 (s，2H)，3.90 (m，1H)，2.93-3.01 (m，2H)，2.33 (s，3H)， 2.21-2.31 (m，2H)，1.92-1.99 (m，2H)，1.71-1.84 (m，2H); CIMS(甲烷）m/z 453[C28H28N402+H]+。 (ii) 1H-蚓哚-3-基-Ν·[6-(1-曱基六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶 -2 -基]-叛醯胺

三氯化鋁（106毫克，0.795毫莫耳）加至1-苄基吲哚3-基 -N-[6-(l-甲基六氩吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-基]-羧醯胺（180 宅克，0.398毫莫耳）於苯（6毫升）之懸液，混合物再迴流加熱1 · 2 5小時。再加又2當量三氯化銘（1 〇 8毫克），並繼續迴流加熱又5.5小時。反應混合物冷卻至室溫。再將反應倒入冰冷H2〇(5 0毫升）中，再以乙酸乙醋稀釋。pH值以飽和的 Na2C〇3調至11，分層，水層以乙酸乙醋萃取（3x50毫升）。 84220 -50- 1263497 混合有機部份，以Na2S〇4乾燥，過濾及於真空下濃縮。中間物以快速層析在矽膠管柱上純化，以chci3/甲醇/nh4〇h (93 · 7·丨）落離’可得次標題化合物（96毫克，67%)。iHNMR (CD3OD)5 8.45 (d; J=8 Hz, 1H)5 8,25 (s, 1H)7 8.21 (m, 1H), 7.96 (t，J=8 Hz，1H)，7.72 (d，J=8 Hz，1H)，7·48 (m，1H)， 7.18-7.27 (m，2H)，3.90 (m，1H)，2.94-3.01 (m，2H)，2.31 (s， 3H)，2.19-2.28 (m，2H)，1.92-2.02 (m，2H)，1.71-1.84 (m， 2H)，CIMS(甲烷）m/z 363[c21h22N4〇2+H]+。 (ill) 1-H-吲哚-3-基-N-[6-(l-甲基六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-基]-叛醯胺二鹽酸鹽

將於二乙醚中之2.0M HC1(0.46毫升，0.93毫莫耳）加至1H-吲嗓-3-基-N-[6-(l-甲基六氫吡啶-4-基羰基吡啶-2-基]-羧醯胺（自由態鹼）（0.16克，0.44毫莫耳）於二乙醚（10毫升）之懸液中。2小時後，過濾反應混合物並以二乙醚洗滌固體，以生成標題化合物呈黃色固體。Rf 0.29(93 ·· 7 : 1 CHC13/甲醇 /NH4OH) ; mp 200-218°C ; 4 NMR (CD3〇D，異構物之複雜混合物）δ 8.38 及 8.49 (s，1H)，8.46 (m，1H)，8.08-8.10 及 8·18-8·29 (m，2H)，7.61 及 7.72 (d，J=8 Hz，1Η)，7·52 (m，1H)， 7·26_7·32 (m，2H)，4.01 (m，1H)，3.19-3.68 (m，3H)，2.97 (m， 1H)，2.82及 2.94 (s，3H)，2.28-2.32 (m，2H)，1_68-2·02 (m， 2H) ; CIMS(甲烷）m/z 363[C21H22N4〇2+H；T ; HPLC(方法 A) 84220 -51 - 1263497 96·7/。tR 16.4分鐘，分析估計 C2iH22N4〇”2 ihci.i 5H2〇 : C，54.12; H，5.86; N，12.02, Cl 15.98。實測值：c，54·13; H， 6·03; Ν，12·37; Cl，15.71。 13·垓丙基-[6-(1-甲基六氤吡啶基羰基）_吡啶_2_基]-羧酉產胺二鹽酸鹽

環丙基羰基氯（0.08毫升，〇·83毫莫耳）逐滴加至2-胺基_(6_ 吡啶基）-1-甲基-(4-六氫吡啶基）—酮（221毫克，〇.76毫莫耳）及三乙胺（0.32毫升，2.3毫莫耳）於(：112〇12(5毫升）冷卻至冰浴中之溶液。反應混合物加熱至室溫，再攪拌3小時。反應混合物以CE^Cl2及水萃取，水層再以Na2C03調pH值至11。分層’以CK^Cl2萃取水層（2x50毫升）。混合有機部份，乾燥 (Na2S〇4)，過濾並於真空下濃縮。濃縮物在矽膠管柱上層析純化’以Ci^Cl2/甲醇（95 : 5至90 : 1 〇)之梯度溶離，可得標題化合物之自由態驗（180毫克，83%)。NMR (CDC13，異構物之複雜混合物）δ 8.81 (bs，1H)，8.39 (d，J=8 Hz，1H)，7.82 (t，J=8 Hz，1H)，7.71 (d，J=8 Hz，1H)，3.50 (m，1H)，3.13-3.21 (m，2H)，2.51 (s，3H)，2.37-2.48 (m5 4H)，1.95-2.04 (m，2H)， 1.55 及 1.82 (m，1H)，0.75-0.81，0.90-0.99 及 1.1(Μ·14 (m， 4H) ; APCI MS m/z 288[C16H21N3〇2+H]+。加2.0 M HC1於二乙醚（0.95毫升，ΐ·9毫莫耳）至自由態鹼 84220 -52- 1263497 (180毫克，0.626毫莫耳）於二乙醚（i〇毫升）及甲醇（3毫升）之溶液。2小時後，反應過濾以生成標題化合物呈淺黃色固體。Rf 0.47(93 : 7 : 1 CHC13/甲醇/NH4OH) ; mp 140-148°C ; 1HNMR(CD3〇D，異構物之複雜混合物）δ8·24及8.50(m5〗H)5 8.05-8.08 (m，1H)，7.52及 7.64 (d，J=8.0 Hz，1H)，3.98及4.16 (m，1H)，3.62-3.66 (m，1H)，3.20-3.28及 3.44-3.56 (m，2H)， 2.91-3.04 (m，1H)，2.80及2·93 (s，3H)，2.13-2.29 (m，2H)， 1.57-1.79及 1.92-2.06 (m，3H)，1.01-1.21 (m，4H) ; CIMS(甲燒)m/z 288[C16H21N3〇2+H]+ ; HPLC >99%，tR=14.9分鐘；分析估計 C16H21N302.2.3HC1.2.3H20 : C，46.57; H，6.81; N， 10.18; Cl，19.76。實測值：C，46.43; H，6·55; N，10.00; Cl， 19.62。 14· 2-甲基丙-1-基-N-[6-(l -甲基六氫p比淀-4-基談基比咬 -2-基]-羧醯胺二鹽酸鹽

(i)自由態鹼：3-甲基丁醯基氯（0.11毫升，〇·9〇毫莫耳）逐滴加至2-胺基-6-(1-甲基六氫吡啶-4-基羰基）Ρ比啶（132毫克’ 0.45毫莫耳）及三乙胺（〇·ΐ9毫升，1.4毫莫耳）於CH2C12(5 笔升）並冷卻至冰浴中之溶液。反應混合物加溫至室溫並攪拌3小時。反應以cHAh稀釋，再以飽和的NaHC〇3(50毫升）洗務。水層以CHAh萃取（2x25毫升）。有機部份混合，乾燥 84220 -53- 1263497 (Na2S〇4) ’過濾並於真空下濃縮。在矽膠管柱上層析純化，以CH2C12/甲醇（95 : 5)溶離，可得標題化合物之自由態鹼（88 愛克 ’ 64%)。iH NMR (CDCl3)§ 8 44 (d，J=8 〇 Hz，m)， 7-81-7.86 (m, 1H)? 7.73 (d, T=7.l Hz, 1H)5 3.50 (m5 1H)? 3·00-3·18 (m，2H)，2.18-2.46 (m，7H)，1.92-2.01 (m，2H)， [52-1.71 (m，3H)，ι·〇5 (d，J=6.6 Hz，6H) ; CIMS(甲烷）m/z 304[C17H25N3〇2+H]+。 (11)二鹽酸鹽：2·0Μ HC1於二乙醚（〇·36毫升，〇·73毫莫耳）加至自由態鹼（88毫克，〇·29毫莫耳）於二乙醚（5毫升）及甲醇（2耄升）之溶液中。2小時後，反應混合物於真空下濃縮’以得標題化合物，呈棕色固體。Rf 0.58(93: 7: 1 chci3/ 甲醇/NH4OH) ; mp 93-95°C ; 4 NMR (CD3OD，異構物之複雜混合物）δ 8·35 (m，1H)，7.95 (m，1H)，7.77 (m，1H)，4.06及 4.25 (m，1H)，3.43-3.52及 3.61-3.65 (m，2H)，3.18-3.28 (m， 2H)，2.81-2.94 (m，3H)，2.21-2.37 (m，5H)，1.90-2.02 (m，2H)， 1.03-1.05 (m，6H); CIMS(甲燒）m/z 3〇4[Cl7H25N3〇2+H]+; HPLC 98.4/ί>，Symmetry 系列 ci 8 管柱，Waters Corporation， Milford，Massechusetts (4.6x250 毫米）；分析估計 Ci7H25N302· 1·9Η(：1·1·2Η2〇：C，51.79; H，7·49; N，10.66; Cl，17.08 ;實測值：C，51.78; H，7·64; N，10.35; ci，17.07。 15· 2,4,6-三氟-N-甲基-N-[6-(l-甲基六氩吡啶_4_基羰基吡啶-2_基]-苄醯胺鹽酸鹽

84220 -54· 1263497 將2,6-二溴吡啶（3·6克，15·3毫莫耳）溶解於氮大氣下之無水一氯曱燒中（9 〇毫升）。反應混合物冷卻至-7 8 °C。正丁基鋰於己烷之溶液，經由注射器（1.6M，10.5毫升，16.9毫莫耳）緩緩加入。一旦完全加完，反應在_78°C下攪拌1小時。在反應_合物中逐滴加入4-(甲氧基-甲基-胺基談基）-六氣吡啶-卜羧酸第三丁酯（2克，7.3毫莫耳）於無水二氯甲烷（1〇毫升）之溶液。反應在-78°C下攪拌2小時，再令其緩緩加溫至室溫歷一夜。以0.1N NaOH水溶液中止反應，以二氯甲烷 (100毫升）稀釋溶液，轉移至分液漏斗再以0.1NNaOH(60毫升）震盪。分出有機層，於無水硫酸鈉上乾燥。溶劑於減壓下蒸發。殘留物進一步在矽膠管柱上層析純化（1〇%-30%乙酸乙酯/己烷）可得2-溴-6-(1-第三丁氧羰基六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶（2·7克，定量產率）。質譜（離子喷灑）：m/z 370(M + 1)。 2 -溴-6-(1-第三丁氧黢基六氫p比淀-4-基羰基比淀（152毫克’ 0.41¾莫耳），Ν -甲基- 2,4,6-三氟爷酿胺（92·6毫克，0.49 毫莫耳），Pd2(dba)3(9.2 毫克，〇·〇ΐ 毫莫耳），ΒΙΝΑΡ(12·4 毫克，0.02毫莫耳），第三丁氧化鈉（55毫克，0.57毫莫耳）於無水甲苯（10毫升）之混合物，在85°C下加熱16小時。反應冷卻至室溫，再加另一份N-曱基-2,4,6-三氟苄醯胺，Pd2(dba)3 BINAP及第三丁氧化納（相同劑量）。反應於85 °C下再力口熱16 小時以上。反應混合物以乙酸乙酯及NaOH水溶液（0.1N)萃 84220 -55- 1263497 取。收集並乾燥有機層。以層析法濃縮及純化粗製產物（矽膠，10%-30%乙酸乙酯/己烷）以得2,4,6-三氟-N-甲基 [6-(1-第三丁氧羰基-六氫吡啶-4-基談基）-吡啶-2-基]-芊酿胺（86毫克，產率44%)。 2.4.6- 三氟甲基-N-[6-(l-第三丁氧羰基-六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-基]-芊醯胺溶於50%三氟醋酸/CH2C12(24毫升）’並攪拌45分鐘。在減壓下移去揮發物，並以乙酸乙酯及NaOH水溶液（2M)萃取。混合有機層，以硫酸鈉乾燥。濃縮並層析純化殘留物（矽膠/6%(2M NH3於甲醇）/CH2Cl2)可生成2,4,6-二氟-N-曱基-N-[6-(六氫峨咬-4-基羧基）-p比淀- 2-基]-苄醯胺（77毫克，85%產率）。 2.4.6- 三氟-N-曱基-N-[6-(六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-基]-苄醯胺（77毫克，0.20毫莫耳）溶於甲醇（1〇毫升），加入 3 7%甲酸水溶液（〇· 16毫升，2.0毫莫耳），冰醋酸（〇.34毫升， 6.0Φ莫耳）及NaBH3CN(21.9毫克，〇·35毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌。以乙酸乙酯及NaOH水溶液（2M)萃取混合物以得2,4,6-三氟甲基-Ν-[6-(α-羥基-(1-甲基六氫吡啶 -4-基羰基）-甲基）_吡啶_2·基]-芊醯胺。2,4,6_三氟-Ν-甲基 -N-[6-(cc-藉基-(1-甲基六氫吡啶_4·基羰基 > 甲基比啶-2_ 基]-芊胺溶於無水CH2C12(12毫升），再於n2下以 Dess-Martin試劑（127毫克，〇·3〇毫莫耳）處理i小時。以乙酸乙酯及2M NaOH水溶液萃取。收集及乾燥有機層。濃縮及層析純化殘留物（矽膠/6%的（2M NH3於甲醇）/Ch2C12)可生成標題化合物之自由態胺（60.2毫克，77%產率）。自由態驗 84220 -56- 1263497 落於甲醇（10毫升），再以氯化銨處理（0.032克）。濃縮及真空乾燥可得標題化合物。質譜（離子噴灑）：m/z=392.0 (M+1); H NMR(甲醇-d4): 7·85 (m，2H)，7.50 (m，1H)，6·80 (m，2H)， 3.75 (m; 1H)5 3.52 (山 2H)，3.47 (s7 3H)，3.20 (t，2H)，2·94 (s， 3H)，2.03 (d，2H)，1.83 (m，2H)。 16，2,4,6-三氟-N-乙基-N-[6-(l_甲基-六氫吡啶基羰基）_ p比淀-2-基]-苄醯胺鹽酸鹽

2,6-二溴吡啶（5·5克，23.2毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（14〇晕升），在氮大氣下。反應混合物冷卻至-78°C。正-丁基鋰於己烷之溶液（1.6M，15.8毫升，25.3毫莫耳）經由注射器緩緩加入。一旦完全加入，反應在_78t下攪拌丨小時。將^ 甲基-N-曱基-N-甲氧基-六氫吡啶-4-羧醯胺（2克，11毫莫耳）於無水二氯甲烷（1 〇毫升）之溶液逐滴加至反應混合物中。反應在-78 °C下攪拌2小時，再令混合物緩緩加溫至室溫歷一夜。反應以0.1N NaOH驟冷。溶液以二氯甲烷稀釋（1〇〇毫升），轉移至分液漏斗再以2N Na〇H(50毫升）震盪。分出有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，溶劑在減壓下蒸發。殘留物以矽膠管柱層析進一步純化（6% 2M NH3於甲醇/CH2C12)可得2-溴-6-(1-甲基六氫吡啶-4-基羰基比啶（2.3克，74%產率）。質譜（離子噴灑）：m/z 283(M+1)。 84220 -57- 1263497 混合2-溴-6-(1-甲基六氫吡啶-4-基羰基）P比啶（189毫克，〇·67毫莫耳），N-乙基-2,4,6-三氟苄醯胺（162毫克，〇·8〇毫莫耳），Pd2(dba)3(14.6毫克，〇·〇16毫莫耳），ΒΙΝΑΡ(19·9毫克， 0.94毫莫耳）及無 0.032毫莫耳），第三丁氧化鈉（9〇·2毫克，水甲苯（10毫升），並在85°C下加熱混合物歷16小時，在氮大氣下。反應冷卻至室溫，再加額外的N-乙基-2,4,6-三氣节醯胺，Pd2(dba)3，BINAP，第三丁氧化鈉，相同劑量。反應在8 5 °C下再加熱16小時以上。以乙酸乙酯及NaOH水溶液 (0.1N)萃取。收集並乾燥有機層。濃縮並以層析純化殘留物 (矽膠，10%-30%乙酸乙酯/己烷）可得標題化合物之自由態驗（100毫克，37 %產率）。自由態驗溶於甲醇（1〇毫升），再以氯化銨處理（0.032克）。濃縮並在真空下乾燥可得標題化合物。質譜（離子噴灑）：m/z=406.1(M+l) ; 士 NMR(甲醇-d4): 7·94 (m，2H)，7.54 (m，1H)，6.88 (m，2H)，4.12 (q，2H)，3.86 (m，1H)，3.77 (d，2H)，3.18 (t，2H)，2.94 (s，3H)，2.15 (d，2H)， 1.92 (m，2H)。 17. 2,4,6-三氟-N-[6-(六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-基;μ苄醯胺

1-氯乙基氯甲酸酯（〇·8克）加至2,4,6-三氟-N-[6-(l -甲基_ 六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-基]-芊醯胺（0·216克）於二氯乙燒（10毫升），並迴流加熱1小時。加入更多的卜氯乙基氯甲 84220 -58- 1263497 酸酯（1耄升）並迴流加熱一夜。甲醇（i〇毫升）加至反應混合物’濃縮至少體積，以甲醇再次稀釋，填加至SCX管柱（1 〇克），以甲醇洗滌，再以2M ΝΗγ甲醇溶離，蒸發並在矽膠官柱上純化（CHaCU加上2Μ ΝΗ3於甲醇）以得標題化合物（61 笔克）。質瑨（電子噴灑）m/z=364(M+l) ; 4 NMR (CDC13): 8·55 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.92 (dd，J=8.0, 8·0 Hz，1H)，7·84 (1H， J-8·0 Hz，1H)，6·81 (m，3H)，3.89 (m，1H)，3.12 (br d，2H)， 2.81(m，2H)，1.85(m，2H)，1.74(br，2H)，1.61(m，2H)。— 〇.17毫_升^11(：1於醚，加至自由態鹼於二氯甲烷-甲醇之落液，溶劑蒸發並在真空下乾燥，可得單鹽酸鹽。 18· 2,4,6-三氟-N-[6-(l-乙基六氫吡啶-4_基羰基）_吡啶_2_ 基]-苄醯胺

2,4,6-三氟-N-[6-(六氫吡啶基羰基）_吡啶_2_基]-芊醯胺（26¾克），乙醛（42毫克），氰基氫化鈉（1〇毫克）及三氟醋酸（16.4毫克）混合於甲醇（2毫升），於密封管中，再於9〇 t：之油浴中加熱一夜。以甲醇稀釋，再填加至scx管柱中（ι〇克），以甲醇洗滌，以2M NH^甲醇溶離產物，蒸發，在矽膠管枉上純化（4克，溶劑：二氯甲烷_2M NH3於甲醇，梯度）可得標題化合物（8_4毫克）。質譜（電子噴灑）m/z==392(M+i); 咕 NMR (CDC13): 8.51 (d，1H)，8·42 (bi*，1H)，7·92 (t，1H)， 84220 -59- 1263497 7·82 (dd，1H)，6.84 (m，2H)，3·63 ⑽，1H)，3 〇2 (m，2Η)，2·44 (m，2H)，2.04 (m，2H)，1·87 (m，4H)，16〇 (m，5H)，l u (t， J二6.8 Hz，3H) 〇自由悲鹼（8.4¾克）落於二氯曱烷_甲醇，再加〇〇2毫升1N HC1/醚，蒸發並於真空下乾燥可生成鹽酸鹽。 19· 2,4,6-二氟Ν_[6·(1•丙基六氫吡啶-4·基羰基 > 吡啶_2_ 基]-宇醯胺

2,4,6-二氟-N-[6-(六氫吡啶基羰基）_吡啶_2-基]_苄醯胺（50¾克），丙醛（80毫克），三乙醯氧基氫硼化鈉（38毫克）及醋酸（21¾克）混合於二氯甲烷（5毫升）中並攪拌15小時。甲醇稀釋再填加至scx管柱（1〇克），並以甲醇洗滌，產物以 2M NH3-甲醇溶離。產物在矽膠管柱上純化（1〇克，二氯甲烷/2MNH3於甲醇，梯度）可得標題化合物呈自由態鹼（26毫克）。質 1晋（電子噴灑）m/z=406(M+l); iHNMRCCDClJU〕 (d，1H)，8.38 (br，1H)，7.92 (t，1H)，7.82 (dd, 1H)，6.82 (m， 2H)，3.61 (br，1H)，3·00 (m，2H)，2.34 (m，2H)，2.11 (m，2H)， 1.87 (m，3H)，1.60 (m，5H)，0.90 (t，J=7.3 Hz，3H)。自由態鹼（26毫克）溶於二氯甲烷-甲醇中，再加〇〇64毫升 lNHCl/酸，蒸發並於真空下乾燥以得鹽酸鹽。 20· 2,4,6_二氟-N-[6-(l-環丙基甲基_六氫峨淀基黢基）·ρ比啶-2-基]-芊醯胺二鹽酸鹽 84220 -60- 1263497

2,4 6 一 a ’ ’ 一氟-N-[6-(六氫吡啶-4-基羰基吡啶_2_基]-芊醯胺（0.05克，〇古# • 8笔莫耳），環丙基甲醛（〇·1〇克，1.38毫莫耳）氯甲& (5笔升）混合並在環境溫度下攪拌。1 5分鐘後， k酷酸（0.02¾升，〇·35毫莫耳）再加三乙醯氧基氫硼化鈉⑼038克，〇·18毫莫耳)並攪拌。3小時後，反應混合物以甲醇（5毫·升）稀釋，並填加至SCX管柱（1〇克）。管柱以甲醇先I以氨/甲醇溶離，並濃縮溶離物。殘留物以快速層析純化，以10%氨/甲醇於二氯甲烷溶離，可得標題化合物又自由態鹼（0.045克，77%)。自由態鹼溶於二氣甲烷（5毫升），以1Μ氣化氫於二乙醚（0.25毫升）處理，並濃縮混合物以得二鹽酸鹽。m.p. = 14(rc ; HRMS :觀察值m/z 418 1743 ; 計算值 m/z 418.1742 ; hNMRCCDCU): 11.51 (bs，m)，1〇 34 (bs，1H)，8.38 (m，1H)，8·11 (m，1H)，7.78 (d，1H)，7·42 (m 2H)，3·79 (m，1H)，3.64 (m，2H)，2.98 (m，4H)，2 17 (m，2h) 1.99 (m，2H)，1.13 (m，1H)，0.65 (m，2H)，0.39 (m，2h)。製備 3 · N-甲基異哌啶酸

84220 -61 - 1263497 將異哌啶酸（1公斤，7·74莫耳），水（1〇升），甲醛（37%於水之落液，720克，8.87莫耳，丨.15當量）及濕的pd/c^化劑 (10% ; 55%糊劑，1〇〇克）填加至不銹鋼氫化反應器中。以 H2(3帕）加壓r反應器’並在200-300 rpm，16-25°C下攪:拌反應混合物一夜。停止反應並濾去催化劑。濾液以水洗（5〇〇耄升），並在真空下濃縮。利用乙醇（2χ1升）蒸餾除去殘留物中留下之水份。固體乾燥一夜，於50°C真空下可得標題產物呈摻白色固體〇87克，98.1 %產率）。 4. N-甲基異哌啶醯基氣鹽酸鹽

p CI

Ν I CH.

HCI N-甲基異哌啶酸（365克，2.55莫耳）於CH2C12(3500毫升），再加催化劑量的DMF(2毫升）。草醯氯（435克，3.42莫耳， [35當量）加至反應混合物中，溫度保持在2(Γ(：。在迴流下加熱懸浮液歷2小時。冷卻混合物冷卻並在旋轉蒸發器上濃、、宿。殘留物再懸浮於曱苯（1 〇〇〇毫升），蒸發並真空乾燥以生成才衣通產物（489克’ 96%)呈換白色固體殘留物，其即可使用勿需在下一反應步驟中純化。 5· 二甲基甲基異哌啶醯胺

84220 -62· 1263497 N-甲基異哌啶醯基氯鹽酸鹽（489克，2.54莫耳）再懸浮於無水THF(5000毫升），並將懸浮液冷卻至0-5°C。二甲胺/THF (2M，2500毫升，2當量）及三乙胺（775克，3當量）溶液，逐滴加至反應混合物中，溫度並維持在7°C以下。在此溫度下攪拌懸浮液歷3小時，再令反應混合物加溫至20°C歷一夜。反應混合物冷卻至5°C，再加30% Na〇H(600毫升）及CH2C12 (2升）。自所形成之稠厚固體中分出有機層，並將固體再溶於水中（2升）。j溶液以CH2C12(2升）萃取。有機部份混合，濃縮至約3500毫升，再以水洗二次（500毫升）。有機層以Na2S〇4 乾燥，過濾並濃縮至乾。紅色油在真空及室溫下乾燥可產生標題產物（378.7克，90%產率）。以乙醚處理並蒸發至乾可得產物呈固體。 6. 2 ->臭- 6- (1-甲基喊淀-4-基談基）-ρ比淀

甲基-第三丁基醚（MTBE)(50毫升）（Tmass=-75°C )在氮大氣下冷卻，再加正-丁基鋰（2.5M於正-己烷，35毫升，0.875莫耳）以生成白色懸液。2,6-二溴吡啶（20.9克，0.088莫耳）於 MTBE(210毫升）逐滴加至懸液中，其加入之速率可使Tmass 維持在-65°C(40分鐘）。生成之黃色異質溶液在-70t下攪拌 20分鐘，可產生綠色均質溶液。N，N’-二甲基-N-甲基異哌啶醯胺（10克，0.0587莫耳）於MTBE(100毫升）逐滴加入使Tmass 84220 -63 - 1263497 維持在-6 5 °C下（2 0分鐘）。一旦完全加入後’混合物在-7 5 C 下攪動1小時。以飽和的氯化銨（3 0毫升）在〇-1 〇°C下中止反應混合物，以37% HC 1(1 5毫升）中和反應混合物（ρΗ=7) ’再加額外的水（50毫升）。水相傾析，再以CH2C12萃取（3x500毫升）。混合有機層並以酸性水（pH=2)洗滌（3x500毫升）。再以 3 0%Na〇H(pH二12)鹼化水相，並以乙酸乙酯萃取混合物 (2x500毫升）。混合有機層，以MgS〇4乾燥，於減壓下濃縮，再於室溫下吸空乾燥以生成標題產物，呈油狀（16克，96% 產率）。質譜（電子噴灑）m/z=283-285(M+l) ; 4 NMR: (400 MHz，氯仿-D)，ppm 1.76 (m，2H)，1·91 (m，2H)，2.14 (m，2H)， 2.30 (s，3H)，2.90 (d，J=11.85 Hz, 2H)，3.71 (m，1H)，7·62 (d， J-7.54 Hz, 1H)3 7.67 (t? J=7.54 Hz5 1H)5 7.95 (d5 J-7.54 Hz? 1H) ; 13C-NMR: (100.61 MHz，氯仿-D) ppm 28.08; 41.68; 46.36; 55.08; 121.26; 131.61; 139.25; 141.24; 153.59; 202.23° 7· 2-胺基-(6-(1-甲基六氫吡啶_心基羰基>比啶

將2-溴-6-(1-甲基六氫吡啶基羰基六氫吡啶（2()克， 70·67毫莫耳，1當量）於73.6毫升7M NH3/乙二醇（530毫莫耳’ 7.5當量）填加至130毫升加壓蒸鍋内，再加Cu2〇(1〇1毫克’ 0.706毫莫耳，0.01當量）為催化劑。密封蒸鍋並將反應混合物加熱至85°C，約50 Psi下（345什帕）歷20小時。反應混合物冷卻至室溫，有機層轉移至250毫升燒瓶，再將燒瓶置 84220 -64- 1263497 減壓下以移去氨。加水（70毫升）及30% Na〇H(38毫升），再以甲基第三丁基醚（MTBE)萃取混合物（5χ1⑻毫升）。混合有機，在MgSCU上乾燥，過滤，並減壓濃縮以得粗製的 2-胺基-(6-(1-甲基六氫吡啶-4-基羰基）p比啶（j8乃克）。粗製的2-胺基-(6-(1-甲基六氫吡啶基羰基）_吡啶（14.5 克，66.2¾莫耳）懸浮在乙醇中（3〇毫升），加入25M HCi/乙醇（1〇〇毫升），混合物攪拌30分鐘，再於減壓下移去溶劑。生成之固體再懸浮於125毫升異丙醇，再於迴流下加熱3〇分 4里。反應合物冷卻至室溫，漉出沉殿物，以2 〇毫升異丙醇潤洗，再於50°C真空下乾燥，可得2-胺基-(6-(1-甲基六氫口比淀-4-基羧基）-吡咬2 HC1(11克，63%產率以HPLC校正， %w/w) 〇 2-胺基-(6-(1-甲基六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶2 HC1( 129.5 克）再懸浮於乙酸乙酯中（100毫升），再加l〇M NaOH(50毫升）及水（50毫升）以中和懸浮液。分出有機層，以乙酸乙酯萃取水層（2x150毫升）。混合有機層，以MgS04乾燥，過濾，並減壓濃縮以付標題產物（2 1克）。實例 21. 2,4,6 -二氣-甲基風p比淀-4-基談基）-p比淀- 2-基]-苄醯胺

84220 -65- 1263497 在氮壓力下，將三乙胺（10.67毫升，76.70毫莫耳，2·4當里）加至2-胺基_(6_(1_甲基六氫吡啶-4_基羰基）_吡啶（7克， 31·96毫莫耳，1當量）於無水THF(l〇〇毫升）。在室溫下逐滴加入2,4,6-三氟芊醯氯（7.46克，5毫升，38.35毫莫耳，1.20 备里）。2小時後，在反應混合物中加入額外的2,4,6_三氟苄驢氯（0.75毫升，0.15當量）及三乙胺（1.32毫升，〇·3當量），並再攪動混合物達3小時。以蒸餾水（1〇毫升）及30% Na0H(15毫升）中止反應。所生成之二相系攪拌1小時再分相。有機相加H2〇(75毫升）及醋酸（12毫升）萃取，最後加環己燒（70毫升）。有機部份以含有醋酸毫升）之h2〇(5〇毫升）洗條。混合所有的水部份及洗滌，並以3〇% Na〇H(15毫升）中和混合物。以甲基-第三丁基醚（MTBE)萃取（3x50毫升）。混合有機部份並以MgS〇4乾燥，過滤，於減壓下濃縮，並在1：溫下吸空乾燥可得標題化合物，呈淺棕色固體（11.〇31 克 ’ 91%產率）。質譜（電子噴灑）m/z=378(M+1); iH nmr (250 MHz，氯仿-D) ppm ι·54 (m，2H)，2·02 (m，2H)，2.13 (t， J=11.48 Hz，2H)，2.29 (s，3H)，2.80 (m，J=ll.96 Hz，1H)，3·56 (m，1H)，4·26 (d，J=7.87 Hz，1H)，6.17 (d，J=8.50 Hz，1H)， 6.75 (m，2H)，7.45 (t，J=7.87 Hz，1H)，7·53 (m，1H)，7.95 (s， 1H); "CNNMR: (62.90 MHz，氯仿-D) ppm 202.78; 162.6 (dm C-F-耦合）；162.0 (m C-F-耦合）；160.1 (m C-F-耦合）；158.1; 150.0; 139.7; 119.3; 117.9; 110.2 (m C-F-耦合）；100.9 (m C-F-耦合）；55.2; 46.5; 41.9; 28.1。 22. 2,4,6-三氟-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-84220 -66 - 1263497 基]'爷酿胺單-鹽酸鹽

2,4,6-三氟-N-[6-(l -甲基六氫吡啶-4_基羰基）_吡啶基l·苄醯胺-自由態鹼（5克，23.26毫莫耳）溶於異丙醇（50毫升），於室溫下，再加入3.3M二乙醚/HC1(8毫升）溶液。在迴流下加愁反應混合物歷30分鐘。反應混合物冷卻至室溫再授動2小時。過滤所生成之白色沉澱物，並以異丙醇潤洗（5 毫升）。殘留的固體在40°C減壓下乾燥一夜，可得標題化合物（5·12克，93%產率）。M·p·223-224°C(昇華）；1HNMRδ(400 MHz, d6-DMSO) d ppm 1.94 (m, 2H)5 2.14 (m? J=11.15 Hz, 2H)，2.74 (s，3H)，2.99 (m，J=9.19 Hz，2H)，3.49 (m，J=11.15 Hz，2H)，3.77 (m，1H)，7.41 (t，J=8.71 Hz，2H)，7.78 (d，J=7.43 Hz，1H)，8.10 (t，J=7.92 Hz，1H)，8.37 (d，J=6.85 Hz，1H)， 10.50 (s，1H)，11.51 (s，1H) ; 13C-NMR: (100.61 MHz，氯仿-D) ppm 200.7; 130.6-158.0 (m，C-F-耦合）；150.4; 150.1; 140.2; 118.5; 118·2; 111.9; 101.3 (t，C-F-耦合）；52.8; 42.6; 25.2。 23· 2,4,6-三氟-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基羰基）-吡啶-2-基]-苄醯胺半丁二酸鹽

84220 -67 1263497 加丁二酸（〇·25克，2·148毫莫耳，〇·5當量）至2,4,6-三氟 -Ν-[6-(1-曱基-7T氫p比淀-4-基幾基）-p比淀-2-基]-卞酿胺-自由態鹼（1.62克，4.297毫莫耳，1當量）於丙酮之溶液（16.2毫升）’於室溫下。溶液在迴流下加溫30分鐘。溶液冷卻至室溫，濾出所生成之白色沉澱物。沉澱物以丙酮（0.2毫升）潤洗’在50°C真空下乾燥16小時可生成標題化合物（1·5克， 80% 產率）;質譜（電子噴灑）m/z=495.45。以下實例如下述以組合的化學技術製備：實例24-54

混合11-酸（300微升的〇.5乂於二甲替甲醯胺（〇^1?)之溶液），HATU(57毫克，0.15毫莫耳），可力丁（丨9微升，〇.15毫莫耳）’ 2-胺基-(6-(1-甲基六氫吡啶_4_基羰基）_吡啶及dmf 〇·5愛升），並攪拌48小時。反應混合物以1〇%醋酸/甲醇（〇.5 耄升）稀釋。生成之反應混合物填加至2克3€乂管柱。管柱以甲醇充份洗滌，再以1Μ氨/甲醇溶離。溶離物濃縮，再以高幸則出之貝量為别導之層析法純化產物。此步驟在實例中可平行地重複。 t 例 55-58

84220 -68 - 1263497 R_驢基氯（300微升的〇·5Μ於峨咬之溶液）加熱至饥，加入2-胺基·(6、-、Π ·甲基六氫_ _4•基羰基）_心（⑽微升的 0.5Μ於比疋岭液）’並將反應混合物繼續加熱歷μ小時。反應混合物濃縮’再以；! 0%醋酸/甲醇（〇·5毫升）及甲醇⑺5赛升）稀釋。生成之反應混合物直接填加至2克SCX管柱内。Ζ甲醇充份洗務管柱，再以1職/甲醇溶離管柱。溶離液濃端’ 再以高輸出之質量為前導之層析法進—步純化產物。此步驟在貫例5 5 - 5 8中可平行重複。〇 η2ν

實例59-71

2-胺基-(6-(1-甲基六氫吡啶基羰基）_吡啶（2〇〇微升的〇·5Μ於峨啶溶液）加熱至55t，再加入卜縫基氯（〇1〇毫莫耳）加…2小時。反應混合物濃縮，再以醋酸/甲醇毫升)及甲醇(0.5毫升)稀釋。生成之反應混合物直接填加至 2克SCXf枉。以甲醇充份洗滌管柱，再以im氨/甲醇溶離管拄。溶離液濃縮，再以高輸出之質量為前導之層析法進步純化產物。此步驟在實例59-71中可平行地重複。重組的化學化合物以液相層析/質量分光光譜，在 SMmadzu QP8000™ 上鑑定。實例 2‘45 及 55-58 在 Metachem C18管柱上進行（單色3微米，2·5χ25公分）利用 10-90/〇/令_梯度，於4.5分！童，其巾溶劑a是〇1%三敦醋酸於水，而溶劑B是0.1%三氟醋酸於乙腈。實例46_54及 84220 -69- 1263497 59-71在以613(：1161111^(：18管柱上進行（單色5微米，4.6乂50公分）利用10-80%溶劑B梯度，於9分鐘，其中溶劑A是0.1 %三氟醋酸於水，且溶劑B是0 · 0 8 %三氟醋酸於乙腈。 24 N-[6-(l-甲基-六氮口比淀-4-基談基)-p比淀-2-基]-p塞吩-2-醯胺 LCMS254毫微米下Rf 2.871分鐘， 190毫微米下 2.871 分鐘，m/e 330 (M+1)。 25 Ν·[6-(1-甲基-六風17比淀-4-基談基)-ρ比咬-2-基]-咬喃-2-醯胺 LCMS 254毫微米下Rf 2.454分鐘， 190毫微米下 2·454 分鐘，m/e 314(M+1)。 26 2-氯-N-[6-(l-甲基-六風卩比淀-4-基羰基)-吡啶-2-基]- 爷酸胺 CI LCMS254毫微米下Rf 3.080分鐘， 190毫微米下 3.080 分鐘，m/e 358 (M+1)。 27 N-[6-(l-甲基·六鼠口比淀-4-基談基)-吡啶-2-基]-呋喃-3-酿胺 %~·(^^ n-ch3 LCMS254毫微米下Rf 2.448分鐘， 190毫微米下 2.448 分鐘，m/e 314(M+1) 〇 28 3,4-二氟-N-[6-(l- 甲基-六氫吡啶-4-基羰基)-说啶-2-基]-苄醯胺 F LCMS 254毫微米下Rf 4.47分鐘， m/e360(M+l) 〇 84220 -70- 1263497 29 N-[6-(1-甲基-六里^比淀-4-基談基)-吡啶-2-基]-異菸鹼醯胺〇v/"~Vch3 LCMS 254毫微米下Rf 2.890分鐘， 190毫微米下 2-890 分鐘，m/e 325(M+1) 〇 30 2-甲基-N-[6-(l- 甲基-六氫^7比淀-4-基1基)-p比淀-2-基]-爷S篮胺 H N_j~o, ch3 LCMS 254毫微米下Rf 3.092分鐘， 190毫微米下 3.092 分鐘，m/e 338(M+1) 〇 31 2-溴-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基談基)-p比淀-2-基]_ 爷酉盈胺 Br LCMS 254毫微米下Rf 3.132分鐘， 190毫微米下 3.132 分鐘，m/e 402(M+1)。 32 2-三氟甲氧基 -N_[6-(l-甲基-六氮口比咬-4-基談基)比淀-2-基]-卞醯胺〇 ΡΛ LCMS 254毫微米下Rf 2.771分鐘， 190毫微米下 2.771 分鐘，m/e 330(M+1) 〇 33 2-氟善[6 - (1-甲基-六氫吡啶-4-基談基)-ρ比淀-2-基]_ 異於驗醯胺 \y\ 一 F LCMS254毫微米下Rf 2.669分鐘， 190毫微米下 2.669 分鐘，m/e 343(M+1) 〇

84220 -71 - 1263497 34 4-氯-2-甲氧基 -N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基羰基)-口比淀-2-基]-卞醯胺 ζ、Όζ\ - 〇 - ch3 LCMS254毫微米下Rf 3.665分鐘， 190毫微米下 3.664 分鐘，m/e wrM+i) 〇 35 2-乙氧基-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶 -4-基談基)-p比症 -2-基]-卞驢胺 0 k LCMS 254毫微米下Rf 3.519分鐘， 190毫微米下 3.520 分鐘，m/e 367(M+1) 〇 36 2-苯氧基-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶 -4-基談基比淀 -2-基]-爷酸胺〇 ύ LCMS254毫微米下Rf 3.841分鐘， 190毫微米下 3.838 分鐘，m/e 415(M+1) 〇 37 2-甲氧基-5-氯 -N-[6-(l-甲基-六氮口比淀-4-基談基)-17比淀-2-基]•卞醯胺 0 h3c LCMS254毫微米下Rf3.661分鐘， 190毫微米下 3.666 分鐘，m/e 387(M+1) 〇 38 2-甲氧基-4-曱基硫基·Ν-[6-(1-甲基-六氣卩比淀-4-基談基)-ρ比淀-2-基]_ 苄醯胺 H N-|~CN-CH3 o-ch3 LCMS 254毫微米下Rf 3.683分鐘， 190毫微米下 3·692 分鐘，m/e 399(M+1)。 84220 -72- 1263497 39 N-[6-(l-甲基-六氯p比淀-4-基談基)_p 比 ^^-2-基]-2,3-二氫苯並咬喃-7-酿胺 LCMS 254毫微米下Rf 3.381分鐘， 190毫微米下 3.381 分鐘，m/e 365(M+1) 〇 40 2-芊氧基-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶 -4-基談基)-ρ比淀 -2-基]-爷驢胺 H LCMS 254毫微米下Rf 4.086分鐘， 190毫微米下 4.089 分鐘，m/e 429(M+1) 〇 41 2-丙氧基-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶 -4-基談基)比淀 -2-基]-爷驢胺 rv^°，〇 S h3c LCMS 254毫微米下Rf 3.811分鐘， 190毫微米下 3.813 分鐘，m/e 381(M+1)。 42 2,2-二氟-N-[6-(l- 甲基-六氫吡啶斗基談基)-p比淀-2-基]-苯並[1.3]二 0号茂-4-醯胺 x 。 LCMS254毫微米下Rf 3.531分鐘， 190毫微米下 3.534 分鐘，m/e 403(M+1)。 43 2-(2-甲氧基_乙氧基)-4-甲氧基-N-[6-(1-甲基氫叶匕淀-4-基凝基)· 口比淀-2-基]-卞酉盛胺 \-/~^n-ch3 °^V〇 j ch3 LCMS 254毫微米下Rf 3.552分鐘， 190毫微米下 3.556 分鐘，m/e 427(M+1)。 84220 -73- 1263497 44 2-甲氧基-5-溴-N-[6-(1-甲基-τς* 氮吡啶斗基羰基)-ρ比淀基]-卞酿胺 Br H n>Cn-ch^ p h3c LCMS 254毫微米下Rf 3.742分鐘， 190毫微米下 3·742 分鐘，m/e 432(M+1) 〇 45 2-(4,6-二甲氧基-ρ密淀-2-基氧基)_ N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-芊醯胺 h3c、 LCMS 254毫微米下Rf 3.428分鐘， 190毫微米下 3.425 分鐘，m/e 477(M+1) 〇 46 2-乙氧基-Ν-[6-(1-甲基-六氫吡啶 -4-基談基)-ρ比淀 -2-基]-為驗酸胺〇 U LCMS 254毫微米下Rf 1.56分鐘， m/e 368(M+1) 〇 47 2-苯氧基-Ν-[6-(1-甲基-六氫吡啶 -4-基羰基)-吡啶 -2-基]-為驗縫胺 Q nV^n-〇h3 LCMS254毫微米下Rf 1.61分鐘， m/e416(M+l) 〇 48 3-乙 §MS-N-[6_ (1-甲基氮p比淀 -4-基羰基)-说啶 -2-基]-嘧唑啶-4- 醯胺 H /=\ ㈣ LCMS 254毫微米下Rf 1.23分鐘， m/e 376(M+1)。 84220 -74- 1263497 49 2-苯基硫基-N-[6-(1-甲基-六氫口比淀-4-基談基)_ 口比淀-2-基]-於驗醯胺 Q h^n-〇h3 W 〇 LCMS 254毫微米下Rf 1.59分鐘， m/e432(M+l) 〇 50 2-(2,2,2-二氟乙氧基)-5-甲氧基-N-[6-(1-甲基-六氫外匕淀-4-基談基)-吡啶-2-基]-苄醯胺- h3c-o LCMS 254毫微米下Rf 1.69分鐘， m/e451(M+l)。 51 2-甲氧基-6-甲基 -N-[6-(l-甲基-7T 氫吡啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苄醯胺 CH N>c- 〇 h3c LCMS 254毫微米下Rf 1.50分鐘， m/e 367(M+1) 〇 52 4-甲氧羰基-N-[6-(1-甲基-六氳吡啶-4-基羰基)- 17比淀-2-基]-卞酉盈胺 LCMS 254毫微米下Rf 1.53分鐘， m/e381(M+l)。 53 N-[6-(l-甲基-六鼠^比淀-4-基談基)-p比淀-2-基]-丁基甲醯胺 0 〇)r~\___yN~CH3 LCMS 254毫微米下Rf 1.31分鐘， m/e301(M+l)。 84220 -75- 1263497 54 2-(2-氯-1，1> 三氣乙氧基)-N-[6-(1-甲基-7T鼠外匕淀-4-基談基)-口比淀-2-基]-卞酿胺 F Cl—{ F 〇、/~\ A： V/ n~ch3 LCMS 254毫微米下Rf 1.64分鐘， m/e 455(M+l)。 55 N-[6-(l•甲基-六氫吡啶-4-基羰基)-p比淀-2-基]-丁醯胺 LCMS 254毫微米下Rf 2.23分鐘， m/e290(M+l)。 56 N-[6-(l-甲基-六藏^比淀-4-基談基)-p比淀-2-基]-5哀己基甲醯胺 y~(^N-CH, LCMS 254毫微米下Rf 4.23分鐘， m/e 330(M+1)。 57 N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基羰基)-p比淀-2-基]-3- 苯基"丙醯胺 LCMS 254毫微米下Rf 4.86分鐘， m/e 352(M+1) 〇 58 2,6-二氟-N-[6-(l- 甲基-六氫吡啶斗基談基)-说淀-2-基]-芊醯胺 F LCMS 254毫微米下Rf 4.05分鐘， m/e 360(M+l) 〇 84220 -76- 1263497 59 2-氯-N-[6-(l-甲基-ττ風^比淀-4-基談基)-ρ比淀-2-基]_ 爷驗胺 Cl LCMS 254毫微米下Rf 1.47分鐘， m/e 357(M+l)。 60 2,5-二氟-N-[6-(l- 甲基-六氫吡啶-4-基談基)-ρ比淀-2-基]-苄醯胺 V-/^、N - CH3 F LCMS 254毫微米下Rf 1.52分鐘， m/e 359(M+1) 〇 61 3,4-二氟-N-[6-(l- 甲基-六氫吡啶-4-基羰基 >比啶-2-基]-爷驢胺 Η Ν^·ο, F LCMS 254毫微米下Rf 1.54分鐘， m/e 359(M+1) 〇 62 2_三氟甲基-4-氟 -N-[6-(l-甲基-六鼠外b淀-4-基談基)-吡啶-2-基]-苄醯胺 F F LCMS 254毫微米下Rf 1.57分鐘， m/e 409(M+1) ° 63 2-氟-6-三氟i甲基 -N-[6-(l-甲基-六鼠口比淀-4-基談基)-吡啶-2-基]-苄醯胺 F H N^0CH3 F F LCMS 254毫微米下Rfl.60分鐘， m/e 409(M+1) 〇 84220 -77- 1263497 64 2,3,4-三氟 -N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苄醯胺督。 F F LCMS 254毫微米下Rf 1.57分鐘， m/e 377(M+l) 〇 65 2,4,5-二氟 -N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苄醯胺 F LCMS 254毫微米下Rf 1.56分鐘， m/e 377(M+l) 〇 67 3-氯-N-[6-(l-甲基-7T氮卩比咬-4-基羧基淀-2-基]- 噻吩-2-醯胺 rW^'CH! Cl LCMS 254毫微米下Rf 1.67分鐘， m/e 363(M+1) 〇 68 2,6-二氯-N-[6-(l- 甲基-六鼠p比淀-4 -基羰基)-吡啶-2 - 基]-苄醯胺 Cl LCMS 254毫微米下Rf 1.57分鐘， m/e391(M+l) 〇 69 2-氟-4-二氟甲基 -N-[6-(l-甲基六氫吡啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苄醯胺 F LCMS254毫微米下Rf 1.67分鐘， m/e 409(M+1) ° 84220 -78- 1263497 70 N_[6-(l-甲基-六氮p比淀-4-基談基)-17比淀-2-基]-¾ 戊基甲醯胺 Η Ν^θ 叫 LCMS 254毫微米下Rf 3.06分鐘， m/e315(M+l)。 71 N-[6-(l-甲基-六氫吡啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-菸驗ϋ胺 LCMS 254毫微米下Rf 2.5分鐘， m/e 324(M+1) ° 製備

7· 1-甲基-4-(吡咯啶-1-基-羰基）-六氩吡啶草醯氯（5.08毫升，0.058毫莫耳）逐滴加至1-甲基-4-羧基六氫吡啶HC1(10克，0.056莫耳）於THF(100毫升）之懸液中，並有催化劑量DMF(0.1毫升）之存在，於室溫下。攪拌1小時，混合物在迴流下加熱直到氣體停止逸出為止（約1小 84220 -79- 1263497 時）。白色懸液冷卻至5°C，在5及13°C間以30分鐘逐滴加入吡咯啶（7.92克，0.111莫耳）及三乙胺（16.9克，0.167莫耳）之溶液。在10°C下攪拌此懸液歷30分鐘，再加溫至室溫。反應混合物加30% Na〇H(20毫升，〇·2莫耳）及水（10毫升）驟冷。水層傾析，再以THF(200毫升）萃取。混合有機層，在 NaaCO3上乾燥，並於40°C真空下蒸發。生成之油助溶於環己烷中（200毫升）。在40°C之減壓下蒸發，可生成白色固體 (11克）。白色固體（11克）在迴流下於環己烷中（50毫升）加熱’直对完全溶解為止。溶液冷卻至室溫，並在室溫下攪拌2小時。過滤懸液並以環己烷洗滌晶體（1〇毫升）。白色晶體在40°C減壓下乾燥以生成標題中間物（7·76克，75%產率）。 8· 2-溴甲基六氫峨淀-4-基羰基比淀正丁基鋰（1.9Μ於正-己烷，4毫升，7.6毫莫耳）加至2,6-一溴ρ比淀（1 ·81克’ 7.64毫莫耳）於ΜΤΒΕ(20毫升）之溶液，在氬氣下逐滴加入歷20分鐘，溫度維持在-72及-67°C間。黃色異質溶液在-70°C下攪拌20分鐘，以生成綠色均質溶液。1β 甲基-4-(吡咯啶-1-基-羰基）六氫吡啶（丨克，5 〇9毫莫耳）於1〇 Φ#ΜΤΒΕ之浴液，以20分鐘逐滴加入，溫度維持在下。黃色混合物在-75°C下攪拌1小時。以氣化銨飽和溶液（5 耄升）在0及10°c間驟冷反應混合物。以發毫升）酸化混合物至pH 2。萃取有機層。水相以mtBE(50毫升）洗滌，以30% NaOH溶液鹼化水層，再以乙酸乙酯萃取（2χ5〇毫升）。有機層混合，在MgS〇4上乾燥，並於4(rc之減壓下濃縮可生成標題之中間物，呈油狀（1.23克，85%產率）。 84220 • 80 - 1263497 本發明化合物可用來增加5-HT1F受體之活化作用。 5化作用之增加可用來治療各樣與哺乳動物血清張力素之神經傳送減低有關之失調症，如偏頭痛。見美國專利案No.5,708,008 明示出5-HT1F受體活化作用及偏頭痛間之相互關係。為了證明本發明化合物可用於治療偏頭痛，因此決定其與5-HT1F受體亞型結合之能力。本發明化合物與5-HT1F受體亞型結合之能力，其測定基本上如N. Adham， et al·，Proceedings of the National 15 Academy of Science (USA)，90:408-412, 1993所述。膜製備: 膜製備自經轉感之Ltk-細胞（以人類5-HT1F受體序列轉感），其則生長至100%融合狀。細胞以磷酸鹽緩衝之食鹽水洗二次，自培養m中刮除至5毫升冰冷之磷酸鹽緩衝食鹽水内，再於4°C下以200 xg離心5分鐘。團塊再懸浮於2.5毫升冰冷的 Tris緩衝溶液中（20 mM Tris HC1，pH 7.4，23°C，5 mM EDTA)，並以Wheaton組織輾磨機勻漿之。溶胞產物在4°C 下離心200 xg 5分鐘使大片段成團塊再丟棄。收集上清液以 40,000 xg離心20分鐘，4°C下。生成之團塊以冰冷的Tris 洗滌緩衝溶液洗一次，再懸浮於含有50 mM Tris HC1及0.5 mM EDTA，pH 7.4，23t之最終缓衝溶液中。膜製劑保持在冰上，並在放射配體結合分析之二個小時内利用到。以 Bradford. Anal. Biochem·，72:248-254，1976之方法決定蛋白質濃度。放射配體之結合: 1263497 利用Herrick-Davis及Titeler所報告之5-HT1D分析條件’在略修改下進行[3H]5-HT結合分析（J· Neurochem.，50:1624-l631， 1988)但省去配體之掩蓋。在37°C ，共250微升緩衝溶液（50 mM Tris，10 mM MgCh，0.2 mM EDTA， 1 0 μΜ 巴吉林，0.1%抗壞血酸酯，pH 7·4，37°C下）於96孔洞之微量滴定盤上達成放射配體結合分析。利用[311]5-111在12個不同濃度範圍（由0.5 nM至100 nM)下進行飽和研究。利用4.5-5.5 nM [3H]5-HT進行置換斫究。藥物在競爭實驗中之結合概況，利甩6-12種藥物濃度完成。飽和及置換研究中之培育時間均為30分鐘，以決定平衡結合條件之最'初研究為基礎。於10 μΜ 5-HT存在下定義非特異之結合。結合之啟動先加入50微升膜勻漿物（10-20微克）。反應中止則是經由48R Brandel細胞回收器（Gaithersburg，MD)在預先浸泡（0.5%聚乙烯亞胺）之濾膜下快速過濾而成。接下來，濾膜以冰冷的緩衝溶液（50 mM Tris HC1，pH=7.4，下）洗5秒，乾燥，再置入含有 2.5 毫升 Readi-Safe(Beckman，Fullerton，CA)之小瓶内，再利用Beckman LS 5000 ΤΑ液體閃燦計數器偵測放射活性。[3Η]5-ΗΤ計數之效率平均45-50%。以電腦輔助之非線性回歸分析分析結合數據（Accufit and Accucomp，Lunden Software，Chagrin Falls，OH)。利用 Cheng- Prusoff方程式將 IC5〇值轉化成 Ki 值。Biochem. Pharmacol.，22: 3099-3108 (1973)。所有實驗均進行三次。頃發現本發明代表性化合物對5-HT1F受體有高的親和力，可由上述步驟測知Ki’s少於或等於300 nM。本發明較佳化合物具有Ki’s少於或等於100 84220 -82 - 1263497 nM。又更佳化合物具有Ki值少於或等於50nM。對5-ΗΤ1Ρ受體之選擇性本發明化合物對5-HT1F受體相當具選擇性，特別是與其他5-HT受體亞型比較而言，尤其是5-HTi亞型其他受體，如 5-HT1A，5-HT1B，5-11丁11)及5-1^丁^受體亞型，但不限於此。對其他受體亞型之親和力，可由上述放射配體受體結合分析之略修飾決定，利用以欲求受體亞型轉感之細胞替代以 5-HT1F受體亞型轉感之細胞進行。本發明代表性化合物之結合親和力，可由此分析法所決定，並發現對5-HTiF受體具有選擇性；即本化合物對5-111[11：受體之親和力整體而言較其他受體亞型，尤指體亞型，還要高。 cAMP形成之測度如 R.L. Weinshank，et al·，W0 93/14201 所報告的，5-HT1F 受體與G-蛋白質在功能上有偶聯，此點可由5-HT1f受體所轉感之NIH3T3細胞中，血清張力素及血清張力素能藥物抑制經毛喉（forskolin)刺激之cAMP產製之能力而測及。腺苷酸環化酶活性可由標準技術決定。血清張力素可達成最大作用。Emax值由受試化合物抑制作用除以最大作用而成，並決定出抑制百分率。N. Adham，et al·，上文；R.L. Weinshank， et al” Proceedings of the National Academy of Sciences (USA)，89:3 63 0-3634, 1992 ;及其中所示之參考文獻。以人類5-HT1F受體轉感之NIH3T3細胞（由單點競爭研究估算之Bmax=488毫微微莫耳/毫克蛋白質），培育在DMEM， 5 mM茶鹼，10 mM HEPES(4-[2-羥乙基]-1-六氫吡啡乙烷磺 84220 -83- 1263497 酸）及 10 μΜ 巴吉林（Pargyline)，37°C，5% C02下歷 20 分鐘。經由6種不同濃度之藥物加入，再立即加入毛喉（forskolin) (1 0 μΜ)可進行藥物劑量-作用曲線之測度。接下來，細胞在37°C，5% C02中再培育1〇分鐘。吸出培養基，反應加1〇〇 mM HC1停止。為證明競爭性拮抗作用，平行地測度5-H丁之劑量-反應曲線，利用固定劑量的美耶里平（methi〇thepin (0.32 μΜ))。盤置4°C下15分鐘，再以500 xg離心5分鐘以使細胞殘屑成團塊，上清液再分裝並於放射免疫分析法 (cAMP放-射免疫分析套組；Advanced Magnetics，Cambridge， ΜΑ)評估cAMP形成之前，貯放在_2〇。〇下。利用裝置有數據還原軟體之Packard COBRA Auto Gamma計數器定量放射活性。測試本發明代表性化合物，且發現在上述之cAMp分析中係5 -HT iF受體之激動劑。蛋白質外滲作用進行以下試驗以決定本發明化合物抑制蛋白質外滲作用《旎力，此測試也是偏頭痛神經元機制之功能分析法。仔自Charles River 外哪勝大鼠（225-325克）或天竺鼠（225_325克），以戊巴比妥鈉經腹膜内麻醉（65毫克/公斤或45毫克/公斤），再置於趨觸性構造體内(David Kopf儀器公司），其中對大鼠在_3·5毫米處有一 ^門牙棒，天竺鼠則定在毫米處。在中央矢狀顧蓋切開後真在兩側鑽出二對孔（在大鼠為向後6毫米，向兩侧Μ及毛米，在天三鼠為向後4毫米，向兩侧3.2及5.2毫米，均 G周正)。不銹鋼的刺激性電極，除了尾端外均絕緣 84220 -84- 1263497 (Rhodes Medical Systems，Inc·)且向下穿過孔洞深入半球，在大鼠或天竺鼠分別深9毫米或10·5毫米。曝露出股靜脈，將一劑量之受試化合物以靜脈内方式注入（1笔升/公斤）。约7分鐘後，也由靜脈内注入5 〇毫克/公斤之伊文思藍（Evans Blue)，一種螢光染料。伊文思藍可與血中蛋白質絡合，並作用為蛋白質外滲之標幟。在注入受試化合物確實10分鐘後，以273機型之恒電位儀（加有波形輸出功能 Potentiostat/galvanostat，EG&G Princeton Applied

Research)在1·〇 mA電流強度下刺激左三叉神經之神經節3 分鐘（5 Hz，4毫秒期間）。刺激後15分鐘，殺死動物並以2〇毫升食鹽水逐血。移出頭蓋頂以助硬膜之收集。自二個半腦中移出膜樣品，以水潤洗，再於顯微玻片上平舖。一旦乾燥，組織上再覆以甘油/水溶液。使用裝配有柵欄之單色光鏡及分光光度計之螢光顯微鏡 (Zeiss)以定量各樣品中伊文思藍染料含量。利用約535毫微米之激光波長及600毫微米發射強度。顯微鏡配備有動力台並接上個人電腦。此有助於台子以電腦控制移動，並且各硬膜樣品上有25個螢光測點（500微米一階）。由電腦決定各測度值之平均及標準偏差。由二叉神經之神經節電極刺激誘生之外滲作用係一種同側效應（即只在所刺激之三叉神經神經節一側之硬膜上發生）。如此使另一半邊之硬膜（未刺激部份）可作為控制組。計算出由所刺激側硬膜中外滲之量與未刺激側之量之比。 84220 -85- 1263497 食鹽水對照組之比例在大鼠及天竺鼠中分別是約2 〇及 1 ·8。相反的，可有效預防刺激側硬膜外滲作用之化合物應有約1 ·0之比例。產生劑量-反應曲線，並求出可將外渗作用抑制5 0%(1〇5〇)之劑量。本發明代表性化合物以上逑步驟分析，頃發現可顯著地抑制神經元之蛋白質外滲作用。兔子隱靜脈收縮本發明代表性化合物在兔子隱靜脈收縮分析中測試，以測出其調介血管收縮之能力。將致死劑量之戊巴比妥鈉（325毫克）注入耳靜脈内，以犧牲雄性 New Zealand 白兔（3_6 磅）（Hazleton，Kalamazoo, MI)。除去組織中之結缔組織，在原位以聚乙烯管加套管 (PE50 ’外徑=〇·97毫米），再置巴氏皿内，其中含有經修飾之Kreb，s溶液（下述）。針尖彎成L型的二支3〇號不銹鋼頭皮針輕快安入套管内。血管自套管緩緩推至針内，抽出針，下方以細線接上固定的玻璃棒，而上方以細線綁緊至換能器上。組織架上器官浴上，其内含有10毫升經修飾之Krebs，溶液，其組成如下：118.2 mM NaCl，4.6 mM KC1，1.6 mM CaCl2· H20 ’ 1.2 mM KH2P04，1·2 mM MgS〇4，1〇·〇 mM右旋糖及 24·8 mMNaHCCV組織浴溶液維持在37t：下，並通入95% 〇2 及5 % C〇2。對隱靜脈施加1克之最初最適宜之靜止力。當力之克數改變時，在有Statham UC-3換能器及顯微等級之附加附件之Beckman Dynograph上記錄等容收縮作用㈦疆价泌 contractions)。在組織與藥物接觸前，令組織先平衡1至2小 84220 -86- 1263497 時。在組織上可產生累積的激動劑濃度-反應曲線，並以無組織產生二種以上激動劑濃度-反應曲線。結果以平均ECso 表示，且最大反應以對最初投予至各組織之67 mM KC1之最大組織收縮反應百分率表示。此血管收縮分析可測出二個重要的參數，隱靜脈收縮 (ECw)及最大收縮以％最大KC1)表示。隱靜脈收縮（EC^)為組織收縮達最大反應5〇%所需之劑量，而此最大反應係特異化合物可調介的。投予高濃度（67 mM)KCl後才偵測隱靜脈可被呈現出之最大反應。％最大KC1收縮是特兴化合物可調介之最大反應除以一旦以KC1刺激可使組織產生之取大反應之比例。就本案目的而言，化合物在高達 100 μΜ濃度下其產生之最大收縮少於或等於由67 mM KC1 陽性對照組所產生之收縮之5%時，則此化合物可視為無顯著血管收縮活性。以上述之隱靜脈分析來測試本發明代表性化合物，且發現無顯著的血管收縮性。此點與先前技藝化合物治療偏頭痛是對準神經血管收縮模式之治療大大不同，此類化合物基於強的血管收縮活性基礎而選出，如舒馬曲扭 (Sumatriptan)在此分析中有 0.66 mM之 EC5〇及 64.20之〇/ < /〇max KC卜特異性指數本發明化合物對^^“周介之神經元蛋白質外渗作用制性對血管收縮活性之特異性，可以特里 /、性指數 (Specificity Index)表示，此為血管收縮對抑制神經元逢'白質 84220 -87- 1263497 外滲之效率之比：特異性指數=校正過之血管收縮Ec!!^ 外滲作用ID5〇(mM/公斤）對各侗別化合物將校正過之血管收縮作用鈉 KC1之最大收縮考量之中，且定 % max KC1 入相較於義為血管收縮EC5Q值除以例如，料曲坦有L〇3x1〇-8m之校正過的血管收 (0.66 mM EC5f64.2〇%max KC1)，及2 6x1〇—Vm/公 ’ 抑制作甩IDw，可生成〇·4〇之特異性指數。〈’參因此如下可決定任何特定化合物之特異性指數· 1·利用上述之放射配體結合方法，測出化合物對^ 體之親和力； 1 F定 2. -旦確立對5_HTif受體之親和力，決定化合物是動劑，邵份激動劑或5_HTif受體之拮抗劑，利用上水' CAMP分析法測其反應；，又 3.若示出化合物以至少約5〇%之、是激動劑或部 d時利用上迷分析法偵測化合物抑制蛋白質外參作用隱靜脈收縮之效力；及 / 4·如上示估算出特異性指數。雖然特異性指數大於！之化合物即可用於本發明之方及用途中’然而較大的特異性指數值仍為較佳。較大的異性指數值表示在抑制神經元蛋白質外滲之效力勝過血收縮有更大之特異性。因此，較佳化合物具有大於或等 1〇(至少1〇)之特異性指數，較好大於或等於100(至少100) 84220 -88- 1263497 較好化合物之特異性指數大於或等於1000(至少1000)，又更好大於或等於5000(至少5000)。調和物_ 本發明方法中投予化合物所使用之調和物型式；可因所選擇之特定化合物，所欲投予途徑之藥理動力策略之形式及病患之狀態所支配。適用於口服、舌下、經鼻或可注射投予之調和物可以藥子技藝中热知之方式製備’且包括至少一種活性化合物，如見 Remington’s Pharmaceutical Sciences，（16th ed· 1980)。般而g ’本發明調和物包括活性組份（式I化合物），且通常混合以賦形劑，以賦形劑稀釋或密封在此載劑内，其可呈膠囊，發泡顆粒，紙或其他容器型式。當賦形劑充作稀釋劑使用時，其可為固體，半固體或液體材質，其可作為活性組份之溶媒，載劑或介質。因此，調和物可呈錠劑， =政蜊，糖鍵，發泡性顆粒，扁囊劑，她劑，懸液劑，乳J 合液劑，糖漿劑，氣霧劑（呈固體或在液體介質中），油Θ 3有如咼達10%按重計之活性化合物，軟及硬明膠膠囊劑’凝膠劑，栓劑，纟菌可注射溶液劑及無菌包裝之散 ,1備肩和物時’有必要輾磨活性化合物以提供適合的粒子大小，再與其他組份混合。若活性化合物實質上是不㈣’其通常輾磨至少於孔篩之粒子大小。若活性化合質^水溶性的，則可由輾磨調整粒子大小以使調和有實貝均勻的分体，如約40孔篩。在本發明一具體實 84220 -89- 1263497 例中，粒子大小範圍介於约01微米至約ι〇〇微米之間。適合賦形劑的實例包括有乳糖，右旋糖，薦糖，山梨醇甘露醇，澱粉，阿拉伯膠’磷酸鈣，藻酸鹽’西苦耆膠，明勝：樣w“曰日體纖維素，聚乙埽術酮，纖維素，水，糖漿，及甲基纖維素。調和物可另外包括有潤滑劑如碉石，硬月日酸鎂及礦〉由；沾濕、齊j ;乳化及助懸劑；保藏劑如甲基-及丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑及芳香劑。本發明化合物可予以調和以提供活性组份在投予至病人後有快速，持續或延遲之釋出，可應用技藝中已知之步驟。以下調和物實例僅供說明不欲限制本發明範圍。而”活柹組份”在此指式I化合物。調和物會你丨1 硬明膠膠囊劑一她含量(毫香V膠囊) 2,4,6-二氟-N-[6-(l-甲基-7T 氫口比淀-4-魏基)π比 30 0 淀-2-基]廳:胺鹽酸鹽 305.0 5.0 澱粉硬脂酸鎂混合以上組份，並充填至硬明膠膠囊内成34〇毫克。調和物實例2 錠劑含量(毫克/鉸) 25.0 200.0 組份 2-氣-6-氟-N-[6-(l-甲基-六氫I?比淀-4-談基)比淀-2-基]-罕g盘胺單-鹽酸鹽微晶體纖維素 84220 -90- 1263497 膠態二氧化矽 10.0 硬脂酸 5.0 拌合組份並壓製成錠，各重240毫克。調和物實例3 乾粉吸入劑組份重量％ 2,4,6-二氣-N-甲基-Ν-[6-(ττ藏/比淀-4-談基)-。比 5 淀-2-基]-爷g盈胺乳糖 95 活性紐；份與乳糖混合，且混合物加至乾粉吸入裝置内。調和物實例4 錠劑組份含量(毫克/錠) 2-氣-N-[6-(l-甲基-7T氮p比淀-4-談基)-ρ比淀-2- 30.0 基]-異If驗si胺澱粉 45.0 微晶體纖維素 35.0 聚乙烯吡咯啶酮(呈在水中之10%溶液） 4.0 羧甲基澱粉鈉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石_L0_ 合計 120毫克活性組份，澱粉及纖維素通過20號U.S.孔篩，再充份混合。聚乙稀p比咯淀酮溶液混合以生成之粉末，再通過16號 U.S.孔篩。所產生之顆粒在50°C-60°C下乾燥，並再通過16 84220 -91 _ 1263497 號U.S.篩。羧甲基澱粉鈉，硬脂酸鎂及滑石，先通過30號 U.S.篩，再加至顆粒中，經過輾磨再於製錠機上壓錠，生成各重120毫克的錠劑。調和物實例5 膠囊劑組份呋喃-3-羧酸-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-口比啶-2-基]-醯胺含量(毫克/膠嚢） 40.0 澱粉 109.0 硬脂酸鎂- 1.0 合計 150.0毫克活性組份，纖維素，澱粉及硬脂酸鎂拌合，通過20號U.S 篩，再充填至硬明膠膠囊内，重150毫克。調和物實例6 栓劑組份含量 4-氣-N-[6-(l-甲基-7T氮17比咬-4-談基)比淀-2-基]-2-三氟甲基-竽醯胺單-鹽酸鹽 50.0毫克黃原膠 4.0毫克羧甲基纖維素鈉(11%) 50.0毫克微晶體纖維素(89%) 蔗糖 1.75 克苯甲酸鈉 10.0毫克香料及色素適量純水加至 5.0毫升 84220 -92 1263497 將活性組份，蔗糖及黃原膠拌合，通過10號U.S·篩，再與微晶體纖維素及羧甲基纖維素鈉於水之預先製成溶液混合。苯甲酸鈉，香料及色素以少量水稀釋，再於攪拌下加入υ再加入充份的水以產生欲求之容量。調和物實例7 膠囊劑組份含量(毫克/膠囊) 4-氯-2-甲氧基-Ν-[6·(1-曱基-7Τ氣^7比淀-4-談 15.0 基)-吡啶-2-基]-苄醯胺澱粉 407.0 硬脂酸鎂_3.0 合計 425.0毫克活性組份，纖維素，澱粉及硬脂酸鎂拌合，再通過20號 U.S.篩，並充填至硬明膠膠囊内，成425毫克。調和物實例8 靜脈内調和物含量 250.0毫克 1000毫升組份 2-乙乳基-N-[6-(l-甲基鼠^7比淀-4-談基)-口比淀-2-基]-卞酸胺等滲食鹽水調和物實例9 舌下或頰内錠組份含量(毫克/錠) 2,4,6-二氣-N-[6-(l-甲基-7Τ 氮 ρ 比淀-4-黢基比 10.0 啶-2-基]-芊醯胺半丁酸鹽甘油 210.5 84220 -93- 1263497 水檸檬酸鈉聚乙缔醇比咯淀酮口叶 143.0 4.5 26.5 15.5 410.0毫克甘油，水，#檬紅納，聚乙缔醇及聚乙缔< p各咬酮，由連％攪拌摻和在一起，並將溫度維持在約9(rc。當聚合物入/合液内，令其冷卻至約50-55 °C，再緩緩摻和入活性級份。均質之混合物倒入由惰性物質製成之模型式，以產製含有藥物，且厚度約2-4毫米之擴散基質。此擴散基質再切成適合大小之個別錠劑型。調和物實你丨Q 舌下或頰内錠祖份 2,4,6_二氟-N-[6-(l-甲基-六氫吡啶羰基)_峨咬_2_基]-爷酸胺半丁酸鹽 5·〇(自由態驗當量) 甘露醇明膠 20

100微升 27.0毫克化合物溶於含有20%甘露醇及2%明膠之水中，以=克/毫升(自由態驗當幻之貯液。溶液分裝成各:。铽升洛欲。碉和物在_20〇c下冷凍3小時再冷凍乾燥。靜脈内調和物 84220 -94- 1263497 每1.0爱升調和物之景 1.16毫克組份 2,4,6-二氟-Ν-[6_(1-甲基-六氫吡啶I幾基χ 啶-2-基]-苄醯胺半丁酸鹽 5〇.〇毫克 1.0毫升腸外用甘露醇注射用水：適量加至化合物及甘露醇溶於水中，再加水以得欲求之最終體積。落液再無菌過濾並無菌下充填至適合的小瓶内。應用於本發明方法中之化合物料能直接投予勿需任何調和物’但化合物通常料以含有藥學上可接受之賦形劑及至少-種活性組份之醫藥調和物型式投予。這些調和物可以各種路徑投藥’包括口，頰，肛門，鼻内，穿皮，皮下’靜脈内，月几内及鼻内。應用於本發明方法中的許多化合物，在以可注射及口服組成物方式上均是有效的。為了穿皮投藥，f穿皮遞送裝置（"貼齊n。此穿皮貼劑可使士發明化合物在受控制劑量下連續的或斷續的輸注。遞送藥劑之穿皮貼劑，其構成及用法是技藝中熟知的，可見如U.s. pat. No. 5,023,252。此貼劑可製成供藥劑連續的，脈衝式，或依需求而遞送。很經常是需要或必要直接或間接將醫藥組成物引入腦内。直接技術通常是將送藥導管放入宿主之室的系統内以迴避血腦障壁。可將生物因子轉運至身體特殊解剖區域的此種可植入遞送系統之一述於U.s· Pat· 5,〇11，472中，其已列為本案參考。親水性藥物之遞送可由高滲溶液之動脈内輸〉王而加強，此溶液可短暫地打開血腦障壁。 84220 -95- ^263497 本發明一較佳具體實例中提出含有至少一種如上述活性匕石物之醫藥$周和物，呈適於經頻及/或舌下’或經鼻投藥 <型式。此具體實例提供之投藥方式可避免胃的併發症，如經由胃系統及/或經由肝之第一通過代謝作用。此投藥路也可減短吸收時間，提供治療益處較快速之啟動。本發明化合物可提供特別有益之溶解度概況以助舌下/經頰調和物。此調和物通常需相當高濃度的活性組份，以遞送充份量之活性組份至舌下/頰黏膜之有限表面積上，而在相當短時間内·調和物可與表面積接觸，以令活性組份吸收。因此’本發明化合物之極高活性，組合以其高的溶解度，有助於其舌下/頰内調和物之適用性。式I化合物較好調和成單位劑型，各劑含有由約〇·〇〇丨至約 100毫克的活性組份，較好約1.0至約30毫克。而"單位劑型” 指物理上分離的單位，適於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量，各單位含有預定量之活性物質經估計可產生欲求之療效，並加上如上適合的藥用賦形劑。化合物在大劑量範圍下通常是有效的。例如，每天的劑量通常在每公斤約0.0001至約30毫克/公斤範圍内。於治療成人時’其範圍為約0.1至約15愛克/公斤/每日，可呈單一或分次劑量尤佳。然而，應了解確實之投予劑量可由主治醫師基於相關狀況而決疋’包括欲治療之狀況，投藥所選用之路徑，所投予之確實化合物，個體病人之年齡，體重及反應’以及病人症狀之嚴重私度，因此上述之劑量範圍不應限制本發明之範圍。在某些例子中劑量水平低於上述 84220 -96- 1263497 範圍之下限可能較適宜，而其他例子中可使用更大之劑量但也無任何有害之副作用，只要此較大劑量先分成數次較小劑量在一天内投予。 84220 -97-

Claims

第Op2106334號專利申請案 Ds.層更)正本| 申請專利範圍替換本(95年5月）j 拾、申請專利範圍： | 1. 一種式I化合物

或其藥學上可接受之酸加成鹽，其中； …是心-匕烷基，經取代的CVC6烷基，c3-c7環烷基，經取代的C3-C7環烷基，C3-C7環烷基-Ci-Cs烷基，經取代的 C3-C7環烷基-Ci-Cs烷基，苯基，經取代的苯基，雜環，或經取代的雜環，其中該雜環為含有1-2個雜原子之5、6或9 員環，且其中該雜原子係選自Ο、N及S ; R2是氫，CVC3烷基，C3-C6環烷基-CVC3烷基，或下式基團

Π； R3是氫或CVC3烷基； R4是氫，鹵或CVC3烷基； R5是氫或CVC3烷基； R6是氫或CrQ烷基；且 η是包括由1至6在内之整數。 84220-950526.doc 1263497 •根據中請專利範圍第！項之化合物，其中^是氨且或鹵。斗 4. 5. 6. 根據申請專利範園第2項之化合物，其中r4是氫。根據申請專利範圍第K3項中任—项之化合物，其氫或CVC3烷基。根㈣請專利範園第i項之化合物’其中R]是苯基，經取代的苯基，雜環或經取代的雜環。根料請專利範圍第5項之化合物’其中r1是苯基，經取代的苯基，雜環或經取代的雜環，其中雜環部份選自由吱喃基，硫苯基，料基，略録K基，N_甲其吡咯基’呤唑基’異十坐基，咐唑基，咪唑基，三唑基7 啰二唾基’嘍二唾基"塞峻基，嘧㈣基，N-乙醯二塞唑哫基’嘧症基’吡啡基，答，基，異喹啉基，苯並哼唑基’枣並一气茂基’苯並嘍唑基，喳啉基，苯並呋喃基，苯並硫苯基及啕哚基組成之群中，且其中取代表示在環部份為丨至3個南取代基所取代；或為⑴個獨立：自由_ ’ cvq垸基’ Cl_C4垸氧基&Ci_C4燒硫基組成之取代基所取代’其中各垸基’垸氧基及垸硫基取代基可進-步獨立地ACl-C2烷氧基，或為⑴個各獨立選自氟及氯之鹵所取代；或為1個選自由苯氧基，苄氧基，苯硫基，芊硫基及嘧啶基氧基組成之取代基所取代，其中苯氧基’节氧基，苯硫基，；硫基或嘧啶基氧基部：可進一步為⑴個選自W’Cl_C2燒基及Ci_C2燒氧基組成之取代基所取代’或為選自由Cl_C4酿基及Ci_c4燒氧羰基組 84220-950526.doc 1263497 成<取代基所取代，且進一步為0至2個選自由鹵，Ci_c 烷基，CrC4烷氧基及Cl-C4烷硫基組成之取代基所取代。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中是苯基，經取代的苯基，雜環或經取代的雜環，其中雜環部份選自由吡呢基，啕哚基，苯並呋喃基，呋喃基，硫苯基，苯並二呤茂基及嘧唑啶基所組成之群，且其中取代表示環部份為1至3個卣取代基所取代；或為丨至2個獨立選自由鹵，C^C：4烷基，Cl-C4烷氧基及c广a烷硫基組成之群， /、中各彡元基，彡元氧基及燒硫基取代基可進一步獨立地為 Ci-C2烷氧基或為】至5個各獨立選自氟及氯之_基所取代；或為選自由苯氧基，苄氧基，苯硫基，芊硫基及嘧呢基氧基組成之取代基所取代，其中苯氧基，苄氧基，苯硯基，苄硫基或嘧啶基氧基部份可進一步為丨至]個選自由鹵C〗_C2烷基及Ci-C2烷氧基組成之取代基所取代；或為1個選自由CKC4醯基及Cl_Cj^氧羰基組成之取代基所取代且進一步為〇至J個選自由鹵，Cl_C4烷基，烷氧基及心·^4烷硫基組成之取代基所取代。 8·種用於治療與哺乳動物S-HTM體功能障礙有關失調 t百藥调和物’其包含根據中請專利S圍第1項之化合物及藥用載劑，稀釋劑或賦形劑。 9· -種用於活化哺乳動物5-ΗΤπ受體之|藥組合物，其包含有效劑量之式I化合物： 84220-950526.doc I； 1263497

Ο Ο

或其藥學上可;I：立θ、 , 丁丄」接文又酸加成鹽，其中 R疋Ci-c：6烷基，經取代的烷基，c^C7環烷基，级取代的C”C7環烷基，c3-C7環烷基-CrC3烷基，經取代的 C3 ^衰^基"*C1-C3燒基，苯基，經取代的苯基，雜環或經取代的雜％ ’其中該雜環為含有1 -2個雜原子之5、6或9 員衰且其中該雜原子係選自〇、n及S ; R2是氫，p f ^ 1 c3^t基，C3-C6環烷基-C〗-C3烷基，或下基團 Γ式

II; R3是氫或cvc3烷基； R4是氫，由或Cl-C3烷基； R5是氳或C1'C3烷基； R6是氫或Ci-C0烷基；且 10. 根據申請專利範圍第9項之醫藥是人類。其中的哺乳動物 11. 於抑制哺乳動物神經元蛋白質外渗作用之醫藥紐 S4220-950526.doc 1263497 合物，其包含有效劑量之式i化合物

或其藥學上可接受之酸加成鹽，其中： …是匕-匕烷基，經取代的c〗-c6烷基，c3-c7環烷基，經取代的C3-C7環烷基，C3-C7環烷基-CrC3烷基，經取代的 c3-c7環烷基-c!-c3烷基，苯基，經取代的苯基，雜環或經取代的雜環，其中該雜環為含有1-2個雜原子之5、6或9 員環，且其中該雜原子係選自Ο、N及S ; R2是氫，C「C3烷基，C3-C6環烷基-CVC3烷基，或下式基團 V π； R3是氫或CVC;烷基； R4是氫，鹵或CKC3烷基； R5是氫或CVC3烷基； R6是氫或CKC6烷基；且 η是包括由1至6在内之整數。 12.根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中的哺乳動物是人類。 84220-950526.doc 1263497 13· —種用於治療或預防哺乳動物偏頭痛之醫藥組合物，其中含有效劑量之式I化合物：

或其樂學上可接受之酸加成鹽，其中； R是〇广(：6烷基，經取代的Cl-C6烷基，c3_C7環烷基，經取代的CrC7環烷基，CrC7環烷基-CrC3烷基，經取代的 C3_C7環烷基-C「C3烷基，苯基，經取代的苯基，雜環或經取代的雜環，其中該雜環為含有1-2個雜原子之5、6或9 員環’且其中該雜原子係選自〇、N及S ; R是氫，（VC3烷基，C3-C6環烷基烷基，或下式基團七 CH24r^/N II R6 r3是氫或cvc3烷基； r4是氳，鹵或c「c3烷基； R是氫或CVC3燒基； R6是氳或c「c6烷基；且包括由1至6在内之整數。 14·根據申請專利範圍第丨3項之醫藥組合物，其中的哺乳動物是人類。 84220-950526.doc 1263497 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 6及7項中任一項之化其係用於活化哺乳動其係用於抑制哺乳動其係用於治療或預防 ’其中的哺乳動物是其中的哺乳動物是根據申請專利範圍第1，2，3，5 合物，其係用作藥物。根據申請專利範圍第1項之化合物物之5-HT1F受體。根據申請專利範圍第1項之化合物，物中神經元蛋白質外滲作用。根據申請專利範圍第1項之化合物，哺乳動物之偏頭痛。根據申請專利範圍第16項之化合物人類。根據申請專利範圍第17項之化合物人類。根據申請專利範圍第18項之化合物，其中的哺乳動物是人類。根據申叫專利範圍第丨項之化合物之用途，其係用於製備活化哺乳動物5-HT1F受體之藥物。 T種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製備抑制哺乳動物神經元蛋白質外滲作用之藥物。根據申明專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製備治療或預防哺乳動物偏頭痛之藥物。一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製備治療與哺乳動物5_HT1F受體功能障礙有關失調症之藥物。根據申請專利範圍第25項之用途，其中與5_^丁1?受體有關 84220-950526.doc 1263497 27. 28. 29β 30. 31. 32. 失調症是神經元蛋白質外滲作用。其中的哺乳動物是人其中的哺乳動物是人其中的哺乳動物是人其中的哺乳動物是人其中的哺乳動物是人根據申請專利範圍第22項之用途，類。根據申請專利範圍第23項之用途，類。根據申请專利範圍第24項之用途，類。根據申請專利範圍第25項之用途，類。根據申請專利範圍第26項之用途，類。種製備2 -鹵-6-(六氫峨咬_4-羰基）咐咬式in化合物之方法万

III 其中X是溴或氯； R8是胺基保護基，CrC3烷基，C3_C6環烷基-Cpq燒基或式II基團

R6是氫或c「c6垸基；且 84220-950526.doc 1263497 η是包括由1至6在内之整數；此方法包括 1) 將選自2,6-二溴吡啶及2,6_二氯吡啶之2,6_二鹵吡哫，與正丁基鋰反應，以形成2_自鋰^比啶；之後 2) 2-_ -6-鋰-吡啶與式ιν之經取代的胺基羰基六氫吡啶化合物反應 R9 I

IV /、中R及R各為甲基’或R9及R1G加上與之黏附之氮，組 5形成叮丁咬基’ P比P各淀基或六氫P比咬基。 33. 34. 35. 36. 37. 38. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中X是溴且2,6-二_ 叶匕淀是2，6 -二溴p比淀。根據申請專利範圍第32或33項之方法，其中R9及RM各為甲基。根據申請專利範圍第32或33項之方法，其中R9及Rl〇，加上與之黏附之氮，組合形成P比洛淀基。根據申請專利範圍第32項之方法，其中於步驟2)之溶劑是甲基_第三丁基醚。根據申請專利範圍第32項之方法，其中於步騾2)之溶劑是甲笨。一種製備2-溴-6-(六氫吡啶-4-羰基）吡啶式III化合物之方 84220-950526.doc III1263497 法

其中R7是C!_C3正-烷基或胺基保護基；此方法包括將2,6-二溴吡啶與正-丁基鋰反應，形成2-溴-6-鋰-吡啶，再將2-溴-6-鋰-吡啶與4-(N，N’-二甲胺基）談基六氫吡啶式IV化合物反應〇， NIR V 於甲基-第三丁基醚溶劑中進行。 84220-950526.doc 10-