JP2005530722A - 5−ht1fアゴニストとしてのピリジノイルピペリジン - Google Patents
5−ht1fアゴニストとしてのピリジノイルピペリジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005530722A JP2005530722A JP2003582146A JP2003582146A JP2005530722A JP 2005530722 A JP2005530722 A JP 2005530722A JP 2003582146 A JP2003582146 A JP 2003582146A JP 2003582146 A JP2003582146 A JP 2003582146A JP 2005530722 A JP2005530722 A JP 2005530722A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- hydrogen
- cycloalkyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 9
- YSWVIKAWHDUJFE-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N1CCCCC1 YSWVIKAWHDUJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 102100036311 5-hydroxytryptamine receptor 1F Human genes 0.000 title 1
- 101710138086 5-hydroxytryptamine receptor 1F Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 175
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 150
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 70
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 claims abstract description 28
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 N-methylpyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 84
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 39
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 23
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 9
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- XEDHVZKDSYZQBF-UHFFFAOYSA-N lasmiditan Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2F)F)=N1 XEDHVZKDSYZQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZBDSRITXBDNYMT-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC=N1 ZBDSRITXBDNYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLTJVIIEHKBRPA-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-2-yl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(N)=N1 YLTJVIIEHKBRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 6
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- DUCRMGIXNBLMJL-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1h-pyridin-2-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C1(N)NC=CC=C1 DUCRMGIXNBLMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OOORFAKPYLNRHP-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-1h-pyridin-2-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C1(Br)NC=CC=C1 OOORFAKPYLNRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFBDPJRMKZGXSC-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoro-n-[6-(piperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCNCC2)=N1 ZFBDPJRMKZGXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMAPWMMWGJJZMS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoro-n-methyl-n-[6-(piperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C2CCNCC2)=NC=1N(C)C(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F QMAPWMMWGJJZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYPKRDOXYUKWTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 TYPKRDOXYUKWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- FYYRPPUFMRGGNG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CCCCC1 FYYRPPUFMRGGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUKAOFQTABKGEZ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=N1 FUKAOFQTABKGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNXBMAJAOYPLGV-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)N1CCCC1 VNXBMAJAOYPLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUUUMQQPDTYWDG-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1h-pyridin-2-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C1(Cl)NC=CC=C1 LUUUMQQPDTYWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIFPGOFGUAEGAC-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 XIFPGOFGUAEGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-azanylpiperidine Chemical compound [N]N1CCCCC1 VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC2=C1 USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CN(CC1)CCC1C(c1nc(NC(*)=O)ccc1)=O Chemical compound CN(CC1)CCC1C(c1nc(NC(*)=O)ccc1)=O 0.000 description 3
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZMVFOGNZLABNZ-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-2-yl)-(1-methylpiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=N1 MZMVFOGNZLABNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRLBURVNWWMPOY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N(CC=3C=CC=CC=3)C=2)=N1 KRLBURVNWWMPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)CC1 HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAUZBUUPAAZWRS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoro-n-methyl-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=NC=1N(C)C(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F RAUZBUUPAAZWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUNWLXKCPPNDPA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)=N1 QUNWLXKCPPNDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCZCILCBGAFRAT-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 LCZCILCBGAFRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTWCIATXTUVNFO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(F)N=CC=2)=N1 CTWCIATXTUVNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGQLOAGSBZKUEW-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)=N1 AGQLOAGSBZKUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEICURRTZCNFNL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 GEICURRTZCNFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZORLHBZKWUSKG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)=N1 JZORLHBZKWUSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWXBSFGIIWGSAJ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CC(C)CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 Chemical compound Cl.Cl.CC(C)CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 VWXBSFGIIWGSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- MORFIZKYBRXBGO-UHFFFAOYSA-N n,n,1-trimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCN(C)CC1 MORFIZKYBRXBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMVNXNYMUCBKES-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]furan-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2=COC=C2)=N1 DMVNXNYMUCBKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ACESQFLTWZPVNZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,4,6-trifluorobenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F ACESQFLTWZPVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPSNOVOYRZPVAW-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,1-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1CCN(C)CC1 HPSNOVOYRZPVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- JQCRUYLUQJNZIC-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl(pyrrolidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CCCN1C(=O)C1CCNCC1 JQCRUYLUQJNZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DGJXFHNRELPVLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-bromopyridine-2-carbonyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 DGJXFHNRELPVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISJDMKGNGUDWPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[methyl-(2,4,6-trifluorobenzoyl)amino]pyridine-2-carbonyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=NC=1N(C)C(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F ISJDMKGNGUDWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- JFRZJYIBCOTKPC-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)N1CCCCC1 JFRZJYIBCOTKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- YTXCPMSJSLVCCT-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)N2CCCCC2)=N1 YTXCPMSJSLVCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVYDDRHDOKXFMW-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 LVYDDRHDOKXFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- MIVZCINZDWIBJS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCC(C(Cl)=O)CC1 MIVZCINZDWIBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTZOVLQKKXFJM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC(C(Cl)=O)CC1 NHTZOVLQKKXFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUOWQVKATZGNEN-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-1,3-benzodioxole-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3OC(F)(F)OC=3C=CC=2)=N1 YUOWQVKATZGNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFYUAVHGOSFCK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=C(F)C(F)=CC=2)F)=N1 VYFYUAVHGOSFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTWQPLGRUMMZLR-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)F)=N1 TTWQPLGRUMMZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBTPRLDGGGYWIP-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2F)F)=N1 YBTPRLDGGGYWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXSHNDUKYFQYME-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-propylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(CCC)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2F)F)=N1 MXSHNDUKYFQYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXQQAMCHGFTCU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoro-n-methyl-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=NC=1N(C)C(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F INXQQAMCHGFTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSRIYHVXSSAA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F KPYSRIYHVXSSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIFIJQFBERMWMU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 SIFIJQFBERMWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNCJKXENKKCAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=N1 ALNCJKXENKKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTMUJPYRHPNBI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=N1 DYTMUJPYRHPNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHICWPEYJPGNZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=N1 NJHICWPEYJPGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNOBUAWYMXPGA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 UCNOBUAWYMXPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXDNJJOKMAUSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 IJXDNJJOKMAUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADYGIVCZKSGAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)C(F)Cl)=N1 JADYGIVCZKSGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWOBKUYHQSPEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2N=C(C=CC=2)C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 KTWOBKUYHQSPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPWYXAJJCUMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O KSHPWYXAJJCUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEKZVSPLJOCDHW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)=N1 KEKZVSPLJOCDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCRYLBXIUWFNC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-[6-(piperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCNCC2)=N1 CGCRYLBXIUWFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYXZXILRCSSMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-methyl-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=NC=1N(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl QSYXZXILRCSSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POIAZJJVWRVLBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 POIAZJJVWRVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOIHXMNSYQCNIT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=N1 LOIHXMNSYQCNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDUJTRXQYHQCW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)=N1 UXDUJTRXQYHQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C(Cl)=O GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUELREFAIVGKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 ZUELREFAIVGKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSACSTFCJKZXFV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)F)=N1 RSACSTFCJKZXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJXCMFPZDQNCP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-6-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)C(F)(F)F)=N1 OFJXCMFPZDQNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- PUMLOOGHZDJSEK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methyl-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 PUMLOOGHZDJSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKOZGJDTYXNOHM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-4-methylsulfanylbenzamide Chemical compound COC1=CC(SC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 AKOZGJDTYXNOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRRTCVUEKJNKG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=N1 NLRRTCVUEKJNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQHTHRTQMXPJG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2N(CSC2)C(C)=O)=N1 IRQHTHRTQMXPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISXKSOCRWSAKJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2=C(C=CS2)Br)=N1 QISXKSOCRWSAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKGMTULPADQDK-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1SC=CC=1Br QMKGMTULPADQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSXFFRHDWCNFS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2=C(C=CS2)Cl)=N1 HJSXFFRHDWCNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWAOHFMOWBQIJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanal Chemical group O=CCCC1CCCC1 UWAOHFMOWBQIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORUEELVVQBCOI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]butanamide Chemical compound CC(C)CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 OORUEELVVQBCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCOGSMBQAOKBP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5,10-dihydrocyclohepta[b]indole-7-carboxamide Chemical compound C1C=CC(C(=O)N)=CC2=C1C1=CC=CC(N)=C1N2 YXCOGSMBQAOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYHURRIOWWRMD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(C(F)(F)F)=C1 OEYHURRIOWWRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRCRXRBXDXREH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)=N1 UNRCRXRBXDXREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHCUDPPWWXJGA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 LVHCUDPPWWXJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RERWNYWSZYQQEO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 RERWNYWSZYQQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCWPRKUJRMXSSR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound COCCOC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 JCWPRKUJRMXSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQGXTKMMWLUHFY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 ZQGXTKMMWLUHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZONREWVJTRUNRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 ZONREWVJTRUNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKZGYYQCQQGQZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide Chemical compound COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NC=2N=C(C=CC=2)C(=O)C2CCN(C)CC2)=C1 HHKZGYYQCQQGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQBOSGFSARWCB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-3-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=C(C(N)=O)C=C2C2=C1CCC(N)C2 PMQBOSGFSARWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FNAQOXKKSSZECT-UHFFFAOYSA-N O=C(C1CCN(CC2CC2)CC1)c1cccc(NC(c(c(F)cc(F)c2)c2F)=O)n1 Chemical compound O=C(C1CCN(CC2CC2)CC1)c1cccc(NC(c(c(F)cc(F)c2)c2F)=O)n1 FNAQOXKKSSZECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 206010041247 Social fear Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000170 chemical ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011850 initial investigation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- SQZQVMMLVACRPP-UHFFFAOYSA-M lithium;pyridine;bromide Chemical compound Br[Li].C1=CC=NC=C1 SQZQVMMLVACRPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical group O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- XGABIOSYJHFORX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCNCC1 XGABIOSYJHFORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWNRAILWNCMMD-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1,2-dimethylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)C(C)CC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CN=CC=2)=N1 CDWNRAILWNCMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFCFEJEXCIPSR-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-ethylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2,4,6-trifluorobenzamide Chemical compound C1CN(CC)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2F)F)=N1 WMFCFEJEXCIPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGBDGOBPHLXLIT-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=3OCCC=3C=CC=2)=N1 SGBDGOBPHLXLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTAAFPLIMFMBL-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)=N1 XJTAAFPLIMFMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGLCYDLVDIFEKD-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2-phenoxybenzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)=N1 GGLCYDLVDIFEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNZRAECYDHWZPD-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2-phenoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)=N1 WNZRAECYDHWZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARHFXNWDNPYRP-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2-phenylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)SC=2C=CC=CC=2)=N1 JARHFXNWDNPYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKCSACXEZUOYOC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-2-propoxybenzamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 RKCSACXEZUOYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKKBCVXBVQTIX-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCC=2C=CC=CC=2)=N1 QLKKBCVXBVQTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLGVIDPMKZLQJH-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 HLGVIDPMKZLQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJNVUIJQNUJGN-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 HOJNVUIJQNUJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEOVEWPBZYTDGH-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=N1 WEOVEWPBZYTDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVAYSBBQDKLBK-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2CCC2)=N1 BSVAYSBBQDKLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEKQECJOGTDLP-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2CCCCC2)=N1 DJEKQECJOGTDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCRWGDXYYGZARB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2CCCC2)=N1 UCRWGDXYYGZARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDCYUJWNZTVQP-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2CC2)=N1 DUDCYUJWNZTVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSEZNRCVFQCCLB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2OC=CC=2)=N1 JSEZNRCVFQCCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQAWPQCJAOIQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=NC=CC=2)=N1 LPXQAWPQCJAOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBIKQMXVNMQRQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CN=CC=2)=N1 CWBIKQMXVNMQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGITCRZCFSHJA-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2SC=CC=2)=N1 XAGITCRZCFSHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPSSPDODRSAFX-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]thiophene-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C2=CSC=C2)=N1 YKPSSPDODRSAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHOENAUPZSQKQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-[1-(cyclopropylmethyl)piperidine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]-2,4,6-trifluorobenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC1=CC(F)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CC3CC3)CC2)=N1 YFHOENAUPZSQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMWFLMQSAZENH-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)NC2CC2)=N1 NLMWFLMQSAZENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHPIKHXHOVFSL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=NC=1N(CC)C(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F ZAHPIKHXHOVFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTJBDDJNLCWPA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C(=O)C2CCN(C)CC2)=NC=1N(CC)C(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F TXTJBDDJNLCWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007230 neural mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- ABABQFDOYCEIRS-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1CCCCN1 ABABQFDOYCEIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000003346 radioligand binding method Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ITCQNWXLNZGEHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[methoxy(methyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CON(C)C(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ITCQNWXLNZGEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
【化1】
[式中、R1が、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキル、置換C3−C7シクロアルキル−C1−C3アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環;R2が、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(II):
【化2】
の基;R3が、水素またはC1−C3アルキル;R4が、水素、ハロまたはC1−C3アルキル;R5が、水素またはC1−C3アルキル;R6が、水素またはC1−C6アルキル;およびnが、1〜6の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩に関する。本発明化合物は、哺乳動物における5−HT1F受容体の活性化、神経タンパク質の血管外遊出の阻害および片頭痛の治療または予防に有用である。本発明はまた、式(I)の化合物の合成における中間体の合成方法に関する。
Description
U.S.特許5,708,187および5,814,653は、6−置換−3−アミノ(アルキル)−テトラヒドロカルバゾールおよび7−置換−4−アミノ(アルキル)シクロヘプタ[7,6b]インドールのファミリーを記載する;
U.S. 5,521,196、U.S. 5,721,252、U.S. 5,521,197およびWO 96/29075は、5−置換ピペリジン−3−イル−インドールおよび5−置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル−インドールのファミリーを記載する;
WO 97/13512は、5−置換3−アミノエチルインドールのファミリーを記載する;
WO 98/46570は、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−2H−キノリジニル、デカヒドロピリド[1,2−a]アゼピニル、1,2,3,5,8,8a−ヘキサヒドロインドリジニル、1,3,4,6,9,9a−ヘキサヒドロ−2H−キノリジニルまたは1,4,6,7,8,9,10,10a−オクタヒドロピリド[1,2−a]アゼピニルによる3位置換を有する5−置換インドール、ピロロ[3,2−b]ピリジン、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンのファミリーを記載する;
WO 98/20875およびWO 99/25348は、5−置換ピペリジン−3−イル−アザインドールおよび5−置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル−アザインドールのファミリーを記載する;
WO 00/00487は、5−置換(ピペリジン−3−イルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)インドール、アザインドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンのファミリーを記載する;
WO 98/08502は、8−置換−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ジベンゾフランアミンおよび9−置換−2−アミノシクロヘプタ[b]ベンゾフランのファミリーを記載する;
WO 98/55115は、3−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−6−カルボキサミドおよび4−アミノ−10H−シクロヘプタ[7,6−b]インドール−7−カルボキサミドのファミリーを記載する;
WO 98/15545は、3,5−二置換インドールおよびベンゾフランの選択されたファミリーを記載する;
WO 00/00490は、5−アリル−置換(ピペリジン−3−イルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)インドール、アザインドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンのファミリーを記載する;
WO 00/47559は、4−(3−置換−ベンゾイル)ピペリジンのファミリーを記載する;
WO 00/50426は、3,5−二置換アザベンゾフランのファミリーを記載する;および
WO 00/34266は、3−ヘテロアリール−5−[2−(アリールまたはヘテロアリール)−2−オキソエチル]インドールのファミリーを記載する。
R2は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(II):
R3は、水素またはC1−C3アルキル;
R4は、水素、ハロまたはC1−C3アルキル;
R5は、水素またはC1−C3アルキル;
R6は、水素またはC1−C6アルキル;および
nは、1〜6の整数である]
のピリジノイルピペリジン化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
R2は、水素またはC1−C2アルキル;
R3は、水素またはメチル;および
R4およびR5は、両方が水素]
のピリジノイルピペリジン化合物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
さらに、本発明は、神経タンパク質血管外遊出の阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける神経タンパク質血管外遊出の阻害方法に関する。
さらに、本発明は、片頭痛の治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける片頭痛の治療または予防方法に関する。
さらに、本発明は、不安の治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける不安の治療方法に関する。
さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F受容体の活性化、神経タンパク質血管外遊出の阻害、および片頭痛の治療または予防、および/または不安の治療のための医薬の製造における、1種以上の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩の使用に関する。
さらに、本発明は、5−HT1F媒介性疾患の治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおける5−HT1F媒介性疾患の治療方法を提供する。
R8は、アミノ保護基、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(II)
R6は、水素またはC1−C6アルキル;および
nは、1〜6の整数である]
の2−ハロ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、
1)2,6−ジブロモピリジンおよび2,6−ジクロロピリジンから選ばれる2,6−ジハロピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを形成し;次いで、
2)2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを式(IV):
の置換アミノカルボニルピペリジン化合物と反応させる;
ことを特徴とする方法を提供する。
の2−ブロモ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、2,6−ジブロモピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを形成し、次いで、メチル−tert−ブチルエーテル溶媒中、2−ブロモ−6−リチウムピリジンを式(IV):
同様に、5−HT1F受容体の活性化、一般的または三叉神経節の刺激による神経ペプチド血管外遊出の阻害および/または上記障害のいずれかの治療のための医薬の製造における式(I)の化合物または1種以上の式(I)の化合物の組み合わせの使用もまた、すべて本発明の態様である。
用語「アルキルチオ」「フェニルチオ」および「ベンジルチオ」は、それぞれ必要に応じて置換される、それぞれイオウ原子を介して結合するアルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。
用語「C1−C4アシル」は、カルボニル基を介して結合するホルミル基またはC1−C3アルキル基を意味する。用語「C1−C4アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合するC1−C4アルコキシ基を意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。より好ましいハロ基は、フルオロおよびブロモである。
好ましい複素環として、ピリジニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルが挙げられ、これらのすべては、必要に応じて置換されてもよい。
る。
それぞれ独立して選ばれる1個以上、好ましくは1〜5個のハロ置換基で置換される;またはハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオ(ここで、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、さらにC1−C2アルコキシまたはフルオロおよびクロロから選ばれる1〜5個のハロ基で独立して置換されうる)から独立して選ばれる1個以上、好ましくは1〜2個の置換基で置換される;またはフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシ(ここで、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシ基は、ハロ、C1−C2アルキルおよびC1−C2アルコキシから選ばれる1〜2個の置換基でさらに置換されうる)から選ばれる1個の置換基で置換される;またはC1−C4アシルおよびC1−C4アルコキシカルボニルから選ばれる1個の置換基で置換され、さらにハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから選ばれる0〜1個の置換基で置換される;環式基を意味する。置換基がハロである場合、好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
BINAPは、2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'ビナフチルを意味する。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する。
コリジンは、トリメチルピリジンを意味する。
HRMSは、高分解能質量スペクトルを意味する。
CIMSは、化学イオン化質量スペクトルを意味する。
APCI MSは、大気圧化学イオン化質量スペクトルを意味する。
「医薬製剤」はさらに、担体、溶媒、賦形剤および塩が、製剤の有効成分(たとえば、式(I)の化合物)と適合するものでなければならないことを意味する。当業者には当然のことながら、用語「医薬製剤」および「医薬組成物」は、一般に互換性があり、本出願の目的のためにそのように用いられる。
用語「適当な溶媒」は、進行中の反応に対して不活性な、反応物を十分に溶解して、所望の反応を有効にする媒体となる、いずれかの溶媒または溶媒混合物を意味する。
2)R1が、置換フェニル;
3)R1が、モノまたはジ置換フェニル(ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる);
4)R1が、モノまたはジ置換フェニル(ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選ばれる);
5)R1が、ジまたはトリハロ置換フェニル;
6)R1が、複素環または置換複素環;
7)R1が、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、N−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルから選ばれる置換または非置換複素環;
8)R1が、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれる置換または非置換複素環;
9)R1が、ピリジニル、フラニル、チオフェニルから選ばれる置換または非置換複素環;
10)R1が、モノ、ジまたはトリハロ置換複素環であり、各ハロ基が独立して選ばれる;
11)R1が、モノまたはジ置換複素環(ここで、置換基の1つが、C1−C2アルコキシ、フェノキシおよびフェニルチオから選ばれる);
12)R2が、水素またはC1−C3アルキル;
13)R2が、水素またはメチル;
14)R2が、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキル;
15) R2が、ピラゾリルアルキルまたはN−置換ピラゾリルアルキル;
16) R2が、ピラゾール−4−イル−エチル;
17) R2が、1−(C1−C3アルキル)ピラゾール−4−イル−エチル;
18) R3が、水素;
19) R3が、メチル;
20) R3が、エチル;
21) R4が、水素;
22) R4が、ハロ;
23) R4が、フルオロまたはクロロ;
24) R4が、C1−C3アルキル;
25) R4が、メチル;
26) R5が、水素;
27) R5が、C1−C3アルキル;
28) R5が、メチル;
29) R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5がすべて水素;
30) R2が水素またはメチル、およびR3がメチル、およびR4およびR5の両方が水素;
31) R1が、モノまたはジ置換フェニル(ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選ばれる)、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5が水素;
32) R1が、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれる置換または非置換複素環、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5が水素;
33)R1が置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5がすべて水素;
34) R1が置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3がメチル、およびR4およびR5の両方が水素;
35) R1が、モノまたはジ置換フェニル(ここで、置換基は、独立して、ハロ、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシから選ばれる)、R2が水素またはメチル、R3がメチル、およびR4およびR5が水素;
36) R1が、ジまたはトリハロ置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3、R4およびR5がすべて水素;
37) R1が、ジまたはトリハロ置換フェニル、R2が水素またはメチル、およびR3がメチル、およびR4およびR5の両方が水素;
38) R1が、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれる置換または非置換複素環、R2が水素またはメチル、R3がメチル、およびR4およびR5が水素;
39) 例示されたいずれかの化合物;
40) 化合物が、酸付加塩;
41) 化合物が、塩酸塩;
42) 化合物が、二塩酸塩;
43) 化合物が、ヘミコハク酸塩;
44) 化合物が、コハク酸塩;および
45) 化合物が、ジコハク酸塩。
46) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか1つと好ましい種類21)および26)との組み合わせ;
47) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか1つと好ましい種類21)および27)との組み合わせ;
48 )好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか1つと好ましい種類21)および28)との組み合わせ;
49) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか1つと好ましい種類23)および26)との組み合わせ;
50) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか1つと好ましい種類23)および28)との組み合わせ;
51) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか1つと好ましい種類25)および26)との組み合わせ;
52) 好ましい種類1)、2)、8)または9)のいずれか1つと好ましい種類25)および28)との組み合わせ;
53) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか1つと好ましい種類12)および18)との組み合わせ;
54) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか1つと好ましい種類12)および19)との組み合わせ;
55) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか1つと好ましい種類13)および18)との組み合わせ;
56) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか1つと好ましい種類13)および19)との組み合わせ;
57) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか1つと好ましい種類14)および18)との組み合わせ;
58) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか1つと好ましい種類14)および19)との組み合わせ;
59) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか1つと好ましい種類15)および18)との組み合わせ;および
60) 好ましい組み合わせ46)−52)のいずれか1つと好ましい種類15)および19)との組み合わせ。
1) 4−フルオロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
2) 2,4−ジフルオロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
3) N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
4) 2−クロロ−4−フルオロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
5) 2−クロロ−N−[6(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
6) 2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
7) 1H−5−トリフルオロメチル−インドール−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
8) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
9) 3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
10) 4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
11) 2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
12) 2−クロロ−6−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
13) 2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
14) 2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
15) 2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
16) 2,4,6−トリフルオロ−N−エチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
17) 2−クロロ−4−フルオロ−N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
18) 2−クロロ−4−フルオロ−N−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
19) 1H−5−フルオロ−インドール−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
20) シクロプロパンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
21) 3−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ブタンアミド;
22) チオフェン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
23) フラン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
24) 2−クロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
25) フラン−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
26) 3,4−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
27) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド;
28) 2−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
29) 2−ブロモ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
30)チオフェン−3−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
31) 2−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド;
32) 4−クロロ−2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
33) 2−エトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
34) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フェノキシ−ベンズアミド;
35) 5−クロロ−2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
36) 2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−メチルスルファニル−ベンズアミド;
37) 2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
38) 2−ベンジルオキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
39) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−プロポキシ−ベンズアミド;
40) 2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
41) 4−メトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
42) 5−ブロモ−2−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
43) 2−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
44) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ブタンアミド;
45) シクロヘキサンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
46) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−3−フェニル−プロピオンアミド;
47) 2,6−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
48) 2−エトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ニコチンアミド;
49) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フェノキシ−ニコチンアミド;
50) 3−アセチル−チアゾリジン−4−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
51) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−フェニルスルファニル−ニコチンアミド;
52) 5−メトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド;
53) 2−メトキシ−6−メチル−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
54) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−テレフタル酸メチルエステル
55) シクロブタンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
56) 2−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロ−エトキシ)−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
57) 2−クロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
58) 2,5−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
59) 3,4−ジフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
60) 4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
61) 2−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−6−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
62) 2,3,4−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
63) 2,4,5−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
64) 3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
65) 2,6−ジクロロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
66) 2−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
67) シクロペンタンカルボン酸[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−アミド;
68) N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ニコチンアミド;
本発明化合物は、2−クロロピリジンの6−リチオアニオンと1−置換またはN−保護ピペリジン−4−カルボン酸メトキシ−メチルアミドとの縮合、次いで、2−ハロ基のアミノ基への縮合、次いで、適当なR1−アシルハライド化合物との縮合によって合成することができる(反応工程式1を参照)。
反応工程式1:
反応工程式2:
R4またはR5が水素以外である本発明化合物は、対応する置換2−ハロピリジンおよび置換ピペリジニル出発試薬を用いる上記反応工程式によって合成することができる。
反応工程式3:
の置換アミノカルボニルピペリジン化合物と置き換える。好ましい式(IV)の化合物は、R9およびR10がそれぞれメチルであるか、またはR9およびR10が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する化合物である。
新規合成方法のさらに別の好ましい具体例においては、溶媒としてMTBEまたはトルエンを用いて、さらに改善された縮合反応における化学選択性が得られる。MTBEが、溶媒として最も好ましい。
最終縮合反応は反応工程式1に記載のように行う。
以下の製造例および実施例は、例証となるものであり、どのような意味においても本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
1.4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
ジクロロメタンに遊離塩基を溶解し、1N HCl エーテル溶液(0.85 mL)を加え、蒸発し、減圧乾燥して、モノ塩酸塩を得る(0.354 g)。
ジエチルエーテル(5 mL)およびメタノール(2 mL)中の遊離塩基(88 mg、0.29 mmol)の溶液に、2.0M HCl ジエチルエーテル溶液(0.36 mL、0.73 mmol)を加える。2時間後、反応混合物を減圧濃縮して、標記化合物を茶色固体で得る。Rf 0.58(93:7:1 CHCl3/メタノール/NH4OH);m.p. 93−95 ℃;1H NMR(CD3OD、回転異性体の複合混合物)δ8.35(m、1H)、7.95(m、1H)、7.77(m、1H)、4.06および4.25(m、1H)、3.43−3.52および3.61−3.65(m、2H)、3.18−3.28(m、2H)、2.81−2.94(m、3H)、2.21−2.37(m、5H)、1.90−2.02(m、2H)、1.03−1.05(m、6H);CIMS(メタン)m/z 304 [C17H25N3O2 + H]+;HPLC 98.4%、Symmetry(登録商標)シリーズC18カラム、水s Corporation、Milford、Massachusetts(4.6 x 250 mm);元素分析計算値:C17H25N3O2・1.9HCl・1.2H2O: C、51.79;H、7.49;N、10.66;Cl、17.08;実測値:C、51.78;H、7.64;N、10.35;Cl、17.07。
0.17 mLの1N HCl エーテル溶液をメチレンクロリド−メタノール中の遊離塩基の溶液に加え、溶媒を蒸発し、減圧乾燥して、モノ塩酸塩を得る。
遊離塩基(8.4 mg)をジクロロメタン−メタノールに溶解し、0.02 mLの1N HCl エーテル溶液を加え、蒸発し、減圧乾燥して、塩酸塩を得る。
遊離塩基(26 mg)をジクロロメタン−メタノールに溶解し、0.064 mLの1N HCl エーテル溶液を加え、蒸発し、減圧乾燥して、塩酸塩を得る。
3.N−メチルイソニペコチン酸
21.2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
次の実施例は、コンビナトリアル・ケミストリーの技術によって、以下の通り製造される。
実施例46−54および59−71については、10−80% 溶媒B勾配で9分(ここで溶媒Aは0.1%トリフルオロ酢酸水溶液であり溶媒Bは0.08% トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液である)を用いるMetachemTMC18カラム(モノクロム 5 ミクロン、4.6 x 50 cm)で行う。
THF(100mL)中の1−メチル−4−カルボキシピペリジン・HCl(10 g、0.056 mol)の懸濁液に、触媒量のDMF(0.1 mL)の存在下、室温にて、塩化オキサリル(5.08 mL、0.058 mol)を滴下する。1時間攪拌する。次いで、ガスの放出が止まるまで(約1時間)、混合物を加熱還流する。白色懸濁液を5℃に冷却し、5〜13℃の温度にて、30分にわたってピロリジン(7.92 g、0.111 mol)およびトリエチルアミン(16.9 g、0.167 mol)の溶液を滴下する。懸濁液を10℃にて30分間攪拌し、次いで、室温に暖める。反応混合物に30% NaOH(20 mL、0.2 mol)および水(10 mL)を加えて反応を停止する。水性層を傾冩し、THF(200 mL)で抽出する。有機層を合わせ、Na2CO3で乾燥し、40℃にて減圧蒸発する。得られる油状物をシクロヘキサン(200 mL)に可溶化する。40℃にて減圧蒸発して、白色固体(11 g)を得る。シクロヘキサン(50 mL)中、完全に溶解するまで白色固体(11 g)を加熱還流する。溶液を室温に冷却し、室温にて2時間攪拌する。懸濁液を濾過し、結晶をシクロヘキサン(10 mL)で洗浄する。40℃にて白色結晶を減圧乾燥して、標記中間体を得る(7.76 g、75%収率)。
窒素下、温度を−72〜−67℃に維持しながら、MTBE(20 mL)中の2,6−ジブロモピリジン(1.81 g、7.64 mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(1.9M in n−ヘキサン、4 ml、7.6 mmol)の溶液を20分にわたって滴下する。得られる黄色の不均一な溶液を−70℃にて20分間攪拌して、緑色の均一な溶液を得る。温度を−69℃以下に維持しながら、10 mL MTBE中の1−メチル−4−(ピロリジン−1−イル−カルボニル)ピペリジン(1 g、5.09 mmol)の溶液を20分間にわたって滴下する。黄色混合物を−75℃にて1時間攪拌する。0〜10℃にて、反応混合物にアンモニウムクロリド(5 mL)の飽和溶液を加えて反応を停止する。発煙HCl(2 mL)で混合物をpH 2に酸性化する。有機層を抽出する。水性相をMTBE(50 mL)で洗浄し、30% NaOHの溶液で水性層を塩基性にし、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、40℃にて減圧乾濃縮して、標記中間体を油状物で得る(1.23 g、85%収率)。
100%集密に成長するトランスフェクトさせたLtk−細胞(ヒト5−HTlF受容体配列でトランスフェクト)から膜を調製した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、培養皿から掻き取って5 mLの氷冷リン酸緩衝食塩水に入れ、次いで、200 x gで4℃にて5分間遠心分離した。ペレットを2.5 mLの氷冷トリス緩衝液(20 mM トリス HCl、pH 7.4、23 ℃にて、5 mM EDTA)に懸濁し、Wheaton組織グラインダーでホモジナイズした。次いで、溶解液を200 x gで4℃にて5分間遠心分離して、ペレットを大きなフラグメントにし、これを捨てた。上清を集め、40,000 x gで4℃にて20分間遠心分離した。得られるペレットを氷冷トリス洗浄緩衝液で1回洗浄し、50 mM トリス HClおよび0.5 mM EDTAを含む最終緩衝液(pH 7.4 、23℃にて)に再懸濁した。膜調製物を氷上に保持し、2時間以内に放射リガンド結合アッセイに用いた。Bradford. Anal. Biochem.、72:248−254、1976の方法によってタンパク質濃度を決定した。
マスキングリガンドの削除により、Herrick−Davis and Titeler(J. Neurochem.、50:1624−1631、1988)によって報告されたアッセイ条件をわずかに変更した5−HTlDアッセイを用いて、[3H]5−HT結合を行った。放射リガンド結合の実験は、96ウエルマイクロタイタープレートにおいて、総量250 μLの緩衝液(50 mMトリス、10 mM MgCl2 、0.2 mM EDTA、10 μM パルギリン、0.1% アスコルベート、37℃にてpH 7.4)を用い37℃にて達成した。飽和実験は、0.5 nM〜100 nMの範囲で12の異なる濃度の[3H]5−HTを用いて行った。置換実験は、4.5−5.5 nM [3H]5−HTを用いて行った。競合試験における薬物の結合プロフィールは、6〜12種の濃度の化合物を用いて達成された。平衡結合条件を決定する最初の調査に基づいて、飽和および置換実験の両方においてインキュベーション時間は30分間であった。非特異的結合は、10 μMの5−HTの存在下に決定された。結合は、50 μLの膜ホモジネート(10−20 μg)の添加によって開始した。反応は、48R Brandel Cell Harvester(Gaithersburg、MD)を用い、予浸した(0.5% ポリエチレンイミン)フィルターで急速濾過することによって終了した。続いて、氷冷緩衝液(50 mM トリス HCl、4℃にてpH=7.4)で5秒間フィルターを洗浄し、乾燥し、2.5 mLのReadi−Safe(Beckman、Fullerton、CA)を含むバイアルに入れ、次いで、放射活性をBeckman LS 5000TA液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。[3H]5−HTの計数の効率は、平均45−50%であった。結合データは、コンピューター補助非線形回帰分析(Accufit and Accucomp、Lunden Software、Chagrin Falls、OH)によって分析した。Cheng−Prusoff方程式を用いて、IC50値をKi値に変換した(Biochem. Pharmacol.、22:3099−3108(1973))。すべての実験を3回繰り返して行った。上記手順での測定から、300 nM以下のKiといったように、代表的な本発明化合物が、5−HTlF受容体に対する高い親和性を有することがわかった。好ましい本発明化合物は、100 nM以下のKiを有する。さらにより好ましい具体例は、50 nM以下のKiを有する化合物を提供する。
本発明化合物は、5−HT1Fに対して、5−HT1A、5 HT1B、他の5−HT受容体サブタイプ、特に、5−HT1Dおよび5−HT1E受容体サブタイプなど(これらに限定されるものではない)の5−HT1 サブクラスにおける他の受容体と比較して、相対的に選択性がある。これらの他の受容体サブタイプに対する親和性は、5−HT1F受容体サブタイプでトランスフェクトさせた細胞の代わりに、所望の受容体サブタイプでトランスフェクトさせた細胞を用いる、上述の放射リガンド受容体結合アッセイで記載したアッセイにわずかな変更を加えた方法によって容易に決定することができる。代表的な本発明化合物の結合親和性が、このようなアッセイによって決定され、5−HT1F受容体に対して選択的であること、すなわち、5−HT1F受容体に対する化合物の親和性が、他の受容体サブタイプ、特に、5-HT1Bおよび5−HT1D受容体サブタイプよりも全体として、より高いことがわかった。
R.L. Weinshankら、W093/14201によって報告されたように、セロトニンおよびセロトニン作動薬の、5−HTIF受容体でトランスフェクトさせたNIH3T3細胞におけるホルスコリン刺激性cAMP生成を阻害する能力によって測定されるとおり、5−HTlF受容体はGタンパク質に機能的に結合する。標準的技術を用いてアデニル酸シクラーゼ活性を測定した。最大の効果は、セロトニンによって達成される。Emaxは、試験化合物の阻害を最大効果で割り、阻害パーセントを決定することによって決定される(N.Adhamら、上記;R.L. Weinshankら、Proceedings of National Academy of Sciences(USA)、89:3630−3634、1992;および本明細書に引用された文献)。
本発明化合物のタンパク質血管外遊出阻害能力を決定するために、以下の試験を行った。この試験は、片頭痛の神経メカニズムに対する機能アッセイでもある。
Charles River Laboratoriesから入手したハーラン・スプラーグ・ドーリー・ラット(225−325 g)またはモルモット(225−325 g)をペントバルビタールナトリウム(それぞれ65 mg/kgまたは45 mg/kg)の腹腔内注入により麻酔し、ラット用に−3.5 mmまたはモルモット用に−4.0 mmに門歯バーセットを備えた定位固定フレーム(David Kopf Instruments)に置いた。正中線矢状頭皮切開のあと、頭蓋骨に二対の左右相称の穴をドリルで開けた(ラットにおいて後側に6 mm、外側に2.0および4.0 mm;モルモットにおいて後側に4 mm、外側に3.2および5.2 mm、すべてブレグマを基準として配位される)。端部以外は絶縁されたステンレス綱刺激電極対(Rhodes Medical Systems、Inc.)を両脳半球の穴を通して硬膜からの深さ9 mm(ラット)または10.5 mm(モルモット)まで入れた。
ウサギ伏在静脈収縮アッセイにおいて代表的な本発明化合物を試験して、その血管収縮を媒介する能力を測定した。
雄性ニュージーランドシロウサギ(3−6 ポンド)(Hazleton、Kalamazoo、MI)に致死量(325 mg)のペントバルビタールナトリウムを耳の静脈に注射して屠殺した。結合組織が含まれないように組織を解剖し、原位置にてポリエチレンチューブ(PE50、外径=0.97 mm)をカニューレ挿入し、変更クレブス液(後述)を入れたペトリ皿に置いた。L字型に曲げた2本の30ゲージのステンレス綱皮下針の先をポリエチレンチューブに滑り込ませる。カニューレから針の上へ管をゆっくりと押した。次いで、下側の針が固定ガラス棒への糸につながれ、上側の針が変換器への糸につながれるように、針を分離した。
神経タンパク質血管外遊出versus血管収縮活性という5−HT1F媒介性阻害のための本発明化合物の特異性は、特異性指数で表すことができ、それは神経タンパク質遊出の阻害における効力に対する血管収縮活性の比率である:
特異性指数=補正された血管収縮EC50(M)/血管外遊出ID50(mMol/kg)
たとえば、スマトリプタンは、1.03x10−8 M(0.66 mM EC50 ÷ 64.20 %max KCl)という補正された血管収縮EC50および2.6x10−8 mMol/Kgという血管外遊出阻害ID50を有し、特異性指数は0.40である
したがって、いずれかの特定の化合物の特異性指数を決定するための手順は、以下の通りである。
1.前述の放射リガンド結合法を用いて、5−HT1F受容体に対する化合物の親和性を測定する;
2.5−HT1F受容体に対する親和性が決定されら、前述のcAMPアッセイにおけるその応答によって、化合物が5−HT1F受容体のアゴニストであるか、部分アゴニストであるか、またはアンタゴニストであるかを決定する;
3.もし化合物が、Emaxが少なくとも約50%であるアゴニストまたは部分アゴニストであることが明らかにされるならば、前述のアッセイを用いて、タンパク質血管外遊出の阻害および伏在静脈収縮における化合物の効力を測定する;次いで、
4.上述したように特異性指数を計算する。
本発明方法において使用する化合物の投与のために用いる製剤の種類は、選ばれた特定の化合物、投与経路から望まれる薬物動態学的プロフィールのタイプおよび患者の状態によって決定される。
経口、舌下、経鼻または注射用投与することができる製剤は、製薬業界で公知の様式で製造され、少なくとも1つの活性化合物を含む。たとえば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、(16th ed. 1980)を参照のこと。
一般に、本発明の製剤は、有効成分(式(I)の化合物)を含み、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはカプセル、サシェ、神または他の容器の形体をとることができる担体に封入される。賦形剤が希釈剤となる場合、固体、半固体または液体材料であることができ、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として働く。したがって、製剤は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体として、または液体媒体中で)、たとえば10重量%以下の活性化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、座剤、滅菌注射用液および滅菌包装散剤の形体をとることができる。
適当な賦形剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに次の成分を含むことができる:タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油などの滑沢剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤;甘味料;および香味剤。本発明化合物は、当業界で公知の手順を用いることによって、患者への投与後に有効成分の即時放出、持続性放出または遅延放出が提供されるように製剤することができる。
以下の製剤例は、たんに例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。用語「有効成分」は、式(I)の化合物を意味する。
硬ゼラチンカプセル剤
成分 量(mg/カプセル)
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・塩酸塩 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、340 mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
錠剤
成分 量(mg/錠)
2−クロロ−6−フルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・モノ塩酸塩 25.0
微結晶セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
成分を混和し圧縮して、各々240mg重量の錠剤を製造する。
乾燥粉末吸入剤
成分 重量%
2,4,6−トリフルオロ−N−メチル−
N−[6−(ピペリジン−4−カルボニル)
−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド 5
ラクトース 95
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。
錠剤
成分 量(mg/錠)
2−フルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−
ピリジン−2−イル]−イソニコチンアミド 30.0
デンプン 45.0
微結晶セルロース 35.0
ポリビニルピロリドン
(10%水溶液として) 4.0
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
タルク 1.0
合計 120 mg
有効成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッシュU.S.篩に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで、この混合物をNo.16メッシュU.S.篩に通す。このようにして製造した顆粒を50℃〜60℃で乾燥し、No.16メッシュU.S.篩に通す。次に、予めNo.30メッシュU.S.篩に通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して、各々120mg重量の錠剤を得る。
カプセル剤
成分 量(mg/カプセル)
フラン−3−カルボン酸[6−(1−メチル−
ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−
2−イル]−アミド 40.0
デンプン 109.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
合計 150.0 mg
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、No.20メッシュU.S.篩にかけ、150mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
懸濁液剤
成分 量
4−フルオロ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン
−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−2−
トリフルオロメチル−ベンズアミド・モノ塩酸塩 50.0 mg
キサンタン・ガム 4.0 mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶セルロース(89%) 50.0 mg
スクロース 1.75 g
安息香酸ナトリウム 10.0 mg
香味剤および着色料 q.v.
精製水を加えて、 5.0 ml
有効成分、スクロースおよびキサンタン・ガムを混和し、No.10メッシュU.S.篩にかけ、次いで、予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤および着色料を一部の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、必要な容量とするに充分な水を加える。
カプセル剤
成分 量(mg/カプセル)
4−クロロ−2−メトキシ−N−[6−(1−
メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−
ピリジン−2−イル]−ベンズアミド 15.0
デンプン 407.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
合計 425.0 mg
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、No.20メッシュU.S.篩にかけ、425mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
静脈内製剤
成分 量
2−エトキシ−N−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−
カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド 250.0 mg
等張食塩水 1000 ml
舌下錠またはバッカル錠
成分 量(mg/錠)
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩 10.0
グリセロール 210.5
水 143.0
クエン酸ナトリウム 4.5
ポリビニルアルコール 26.5
ポリビニルピロリドン 15.5
合計 410.0 mg
継続的に攪拌し、温度を約90℃に維持することによって、グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを混合して一緒にする。ポリマーが溶液になったとき、溶液を約50〜55℃に冷却し、有効成分をゆっくりと加える。均質な混合物を不活性ナトリウム材料製の型に注ぎ入れ、厚さが約2〜4 mmの拡散マトリックスを含む薬剤を製造する。次いで、この拡散マトリックスを切断して適当な大きさの個々の錠剤に成形する。
舌下錠またはバッカル錠
成分 量(mg/錠)
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩 5.0(遊離塩基当量)
マンニトール 20
ゼラチン 2.0
水 総量に加えて 100 μL
合計 27.0 mg
20%マンニトールおよび2%ゼラチンを含む水に化合物を溶解して、50 mg/mL(遊離塩基当量)濃度のストック溶液を作成する。溶液を各100 μLの溶液を含むアリコートにする。次いで、製剤を−20℃にて3時間凍結させ、凍結乾燥させる。
静脈内製剤
成分 製剤1.0 mL当たりの量
2,4,6−トリフルオロ−N−[6−(1−メチル
−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン
−2−イル]−ベンズアミド・ヘミコハク酸塩 1.16 mg
マンニトール(非経口) 50.0 mg
注射用水: 適量加えて 1.0 mL
化合物およびマンニトールを水に溶解し、次いで、水を加えて所望の採集体積を得る。次いで、溶液を滅菌フィルターに通し、無菌的に適当なバイアルに充填する。
Claims (33)
- 式(I):
R2は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(II):
R3は、水素またはC1−C3アルキル;
R4は、水素、ハロまたはC1−C3アルキル;
R5は、水素またはC1−C3アルキル;
R6は、水素またはC1−C6アルキル;および
nは、1〜6の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩。 - R5が水素およびR4が水素またはハロゲンである請求項1に記載の化合物。
- R4が水素である請求項2に記載の化合物。
- R2が水素またはC1−C3アルキルである請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R1がフェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環である請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- R1がフェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環[ここで、複素環部分は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、N−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインドリルから選ばれ、置換は、環部分が1〜3個のハロ置換基で置換されること;またはハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから独立して選ばれる1〜2個の置換基で置換されること(ここで、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、C1−C2アルコキシまたはそれぞれ独立してフルオロおよびクロロから選ばれる1〜5個のハロ基で独立してさらに置換されうる);またはフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシから選ばれる1個の置換基で置換されること(ここで、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオまたはピリミジニルオキシ部分は、ハロ、C1−C2アルキルおよびC1−C2アルコキシから選ばれる1〜2個の置換基でさらに置換されうる);またはC1−C4アシルおよびC1−C4アルコキシカルボニルから選ばれる1個の置換基で置換され、さらにハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから選ばれる0〜1個の置換基で置換されることを意味する]
である請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。 - R1がフェニル、置換フェニル、複素環または置換複素環[ここで、複素環部分は、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、フラニル、チオフェニル、ベンゾニオキソリルおよびチアゾリジニルから選ばれ、置換は、環部分が1〜3個のハロ置換基で置換されること;またはハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから独立して選ばれる1〜2個の置換基で置換されること(ここで、各アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ置換基は、C1−C2アルコキシまたはそれぞれ独立してフルオロおよびクロロから選ばれる1〜5個のハロ基で独立してさらに置換されうる);またはフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオおよびピリミジニルオキシから選ばれる1個の置換基で置換されること(ここで、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオまたはピリミジニルオキシ部分は、ハロ、C1−C2アルキルおよびC1−C2アルコキシから選ばれる1〜2個の置換基でさらに置換されうる);またはC1−C4アシルおよびC1−C4アルコキシカルボニルから選ばれる1個の置換基で置換され、さらにハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから選ばれる0〜1個の置換基で置換されることを意味する]
である請求項6に記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物および医薬的担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤。
- 5−HT1F受容体の活性化を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I):
R2は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(II):
R3は、水素またはC1−C3アルキル;
R4は、水素、ハロまたはC1−C3アルキル;
R5は、水素またはC1−C3アルキル;
R6は、水素またはC1−C6アルキル;および
nは、1〜6の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物における5−HT1F受容体の活性化方法。 - 哺乳動物がヒトである請求項9に記載の方法。
- 神経タンパク質血管外遊出の阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I):
R2は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(II):
R3は、水素またはC1−C3アルキル;
R4は、水素、ハロまたはC1−C3アルキル;
R5は、水素またはC1−C3アルキル;
R6は、水素またはC1−C6アルキル;および
nは、1〜6の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物における神経タンパク質血管外遊出の阻害方法。 - 哺乳動物がヒトである請求項11に記載の方法。
- 片頭痛の治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I):
R2は、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(II):
R3は、水素またはC1−C3アルキル;
R4は、水素、ハロまたはC1−C3アルキル;
R5は、水素またはC1−C3アルキル;
R6は、水素またはC1−C6アルキル;および
nは、1〜6の整数である]
の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む、哺乳動物における片頭痛の治療または予防方法。 - 哺乳動物がヒトである請求項13に記載の方法。
- 医薬として使用するための請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- 哺乳動物における5−HT1F受容体の活性化において使用するための請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- 哺乳動物における神経タンパク質血管外遊出の阻害において使用するための請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- 哺乳動物における片頭痛の治療または予防において使用するための請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- 哺乳動物がヒトである請求項16〜18のいずれか1つに記載の化合物。
- 哺乳動物における5−HT1F受容体の活性化のための医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 哺乳動物における神経タンパク質血管外遊出の阻害のための医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 哺乳動物における片頭痛の治療または予防のための医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 哺乳動物における5−HT1F受容体の機能不全に関連する障害の治療のための医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 5−HT1F受容体関連障害が、神経タンパク質血管外遊出である請求項23に記載の使用。
- 5−HT1F受容体関連障害が、片頭痛である請求項23に記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである請求項20〜25のいずれか1つに記載の使用。
- 式(III):
R8は、アミノ保護基、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C3アルキルまたは式(II)
R6は、水素またはC1−C6アルキル;および
nは、1〜6の整数である]
の2−ハロ−6−(ピペリジン−4−カルボニル)ピリジン化合物の製造方法であって、
1)2,6−ジブロモピリジンおよび2,6−ジクロロピリジンから選ばれる2,6−ジハロピリジンをn−ブチルリチウムと反応させて、2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを形成し;次いで、
2)2−ハロ−6−リチウム−ピリジンを式(IV):
の置換アミノカルボニルピペリジン化合物と反応させる;
ことを特徴とする方法。 - Xがブロモであり、2,6−ジハロピリジンが2,6−ジブロモピリジンである請求項27に記載の方法。
- R9およびR10がそれぞれメチルである請求項27または28のいずれかに記載の方法。
- R9およびR10が、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジニルを形成するである請求項27または28のいずれかに記載の方法。
- ステップ2)のための溶媒が、メチル−tert−ブチルエーテルである請求項27〜30のいずれか1つに記載の方法。
- ステップ2)のための溶媒が、トルエンである請求項27〜30のいずれか1つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36908802P | 2002-03-29 | 2002-03-29 | |
PCT/US2003/008455 WO2003084949A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-03-27 | Pyridinoylpiperidines as 5-ht1f agonists |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010044032A Division JP2010159272A (ja) | 2002-03-29 | 2010-03-01 | 5−ht1fアゴニストとしてのピリジノイルピペリジン |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005530722A true JP2005530722A (ja) | 2005-10-13 |
JP2005530722A5 JP2005530722A5 (ja) | 2006-05-25 |
JP4493345B2 JP4493345B2 (ja) | 2010-06-30 |
Family
ID=28791923
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003582146A Expired - Lifetime JP4493345B2 (ja) | 2002-03-29 | 2003-03-27 | 5−ht1fアゴニストとしてのピリジノイルピペリジン |
JP2010044032A Pending JP2010159272A (ja) | 2002-03-29 | 2010-03-01 | 5−ht1fアゴニストとしてのピリジノイルピペリジン |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010044032A Pending JP2010159272A (ja) | 2002-03-29 | 2010-03-01 | 5−ht1fアゴニストとしてのピリジノイルピペリジン |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7423050B2 (ja) |
EP (1) | EP1492786B1 (ja) |
JP (2) | JP4493345B2 (ja) |
KR (1) | KR100985995B1 (ja) |
CN (1) | CN100352817C (ja) |
AR (1) | AR039150A1 (ja) |
AT (1) | ATE341543T1 (ja) |
AU (1) | AU2003224719B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0308495B8 (ja) |
CA (2) | CA2694410C (ja) |
CR (1) | CR7496A (ja) |
CY (1) | CY1105899T1 (ja) |
DE (1) | DE60308850T2 (ja) |
DK (1) | DK1492786T3 (ja) |
EA (1) | EA007966B1 (ja) |
EC (1) | ECSP045317A (ja) |
EG (1) | EG25226A (ja) |
ES (1) | ES2277074T3 (ja) |
HK (1) | HK1073464A1 (ja) |
HR (1) | HRP20040883B1 (ja) |
IL (1) | IL163928A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04009497A (ja) |
MY (1) | MY134666A (ja) |
NO (1) | NO330394B1 (ja) |
NZ (1) | NZ534952A (ja) |
PE (1) | PE20030976A1 (ja) |
PL (1) | PL210019B1 (ja) |
PT (1) | PT1492786E (ja) |
TW (1) | TWI263497B (ja) |
UA (1) | UA77504C2 (ja) |
WO (1) | WO2003084949A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200407666B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012522805A (ja) * | 2009-04-02 | 2012-09-27 | コルーシッド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 2,4,6−トリフルオロ−n−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドの組成物 |
JP2020500936A (ja) * | 2016-12-06 | 2020-01-16 | コルシド ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ピリジノイルピペリジン5−ht1fアゴニストに関する組成物および方法 |
JP7405834B2 (ja) | 2018-08-24 | 2023-12-26 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | ピリジニルメチレンピペリジン誘導体及びその使用 |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI263497B (en) | 2002-03-29 | 2006-10-11 | Lilly Co Eli | Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists |
CN1777584A (zh) | 2003-04-18 | 2006-05-24 | 伊莱利利公司 | 作为5-ht1f激动剂的(哌啶氧基)苯基、(哌啶氧基)吡啶基、(哌啶硫基)苯基和(哌啶硫基)吡啶基化合物 |
AU2003903597A0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-07-24 | Jakov Vaisman | Treatment of premature ejaculation |
UA82711C2 (en) * | 2003-09-12 | 2008-05-12 | Эли Лилли Энд Компани | Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists |
DE602004008338T2 (de) * | 2003-12-17 | 2008-05-29 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Substituierte (4-aminocyclohexen-1-yl) phenyl and (4-aminocyclohexen-1-yl) pyridinyl verbindungen als 5-ht1f agonisten |
WO2006022442A1 (ja) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体 |
WO2006032852A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Biolipox Ab | Pyrazole compounds useful uin the treatment of inflammation |
WO2006032851A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Biolipox Ab | Pyrazole compounds useful in the treatment of inflammation |
US20060178349A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-10 | Pozen Inc. | Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID |
TW200800911A (en) * | 2005-10-20 | 2008-01-01 | Biolipox Ab | Pyrazoles useful in the treatment of inflammation |
BRPI0618079A2 (pt) * | 2005-10-31 | 2011-08-16 | Biolipox Ab | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de uma doença, produto de combinação, e, processos para a preparação de um composto, de uma formulação farmacêutica, e de um produto de combinação |
TW200732320A (en) * | 2005-10-31 | 2007-09-01 | Biolipox Ab | Pyrazoles useful in the treatment of inflammation |
JP2009513692A (ja) * | 2005-11-01 | 2009-04-02 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なピラゾール化合物 |
RU2396265C2 (ru) | 2006-02-17 | 2010-08-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензоилпиперидина в качестве модуляторов рецепторов 5ht2 и d3 |
US8429652B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-04-23 | Citrix Systems, Inc. | Systems and methods for spillover in a multi-core system |
CA2795062A1 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists |
US20120129842A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Paul Francis Jackson | Bisthiazole inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation |
CN102993086A (zh) * | 2012-10-11 | 2013-03-27 | 南通市华峰化工有限责任公司 | 一种2,6-二溴吡啶的合成方法 |
CN108137536A (zh) * | 2016-07-15 | 2018-06-08 | 杭州领业医药科技有限公司 | 一种受体激动剂的晶型及其制备方法和药物组合物 |
EP3515937A1 (en) | 2016-09-23 | 2019-07-31 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Treating refractory migraine |
CN113416194A (zh) | 2016-10-05 | 2021-09-21 | 杭州领业医药科技有限公司 | Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物 |
US11014892B2 (en) | 2016-11-02 | 2021-05-25 | Musc Foundation For Research Development | 5HT1F receptor agonists and mitochondrial biogenesis |
KR20190105015A (ko) * | 2017-01-13 | 2019-09-11 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 파킨슨병에 수반하는 비운동 증상의 치료약 |
US10899770B2 (en) | 2017-02-20 | 2021-01-26 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Crystal form of ACP-196 salt and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof |
WO2018172852A1 (en) * | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
TWI754772B (zh) | 2017-09-06 | 2022-02-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於治療偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)與cgrp拮抗劑之組合療法 |
CN110386918B (zh) * | 2018-04-23 | 2020-06-09 | 新发药业有限公司 | 一种5-ht1f激动剂化合物的制备方法 |
CN110272425B (zh) * | 2018-07-02 | 2022-11-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡啶酰基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 |
TWI826514B (zh) | 2018-09-04 | 2023-12-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於預防偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)長期夜間投藥 |
WO2020095171A1 (en) * | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Glenmark Life Sciences Limited, Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of lasmiditan |
ES2801774B2 (es) | 2019-07-01 | 2022-03-30 | Moehs Iberica Sl | 2,2-dimetil-n-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida, procedimiento para la preparacion de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona usando dicho compuesto y uso de dicho compuesto en la preparacion de lasmiditan |
TWI829107B (zh) * | 2019-07-09 | 2024-01-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 大規模製備2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽的方法及中間體,以及2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺醋酸鹽之製備 |
CN110981854B (zh) * | 2019-09-10 | 2023-03-28 | 南京三元阳普医药科技有限公司 | 2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法 |
CN110845402B (zh) * | 2019-11-22 | 2023-05-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡啶亚甲基哌嗪衍生物及其用途 |
CN111187252B (zh) * | 2019-11-22 | 2023-06-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡啶酰基氮杂螺庚烷衍生物及其用途 |
WO2021097781A1 (zh) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡啶亚甲基哌啶衍生物及其用途 |
CN111187251B (zh) * | 2019-11-22 | 2023-06-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡啶酰基哌啶衍生物及其用途 |
IT201900023937A1 (it) | 2019-12-13 | 2021-06-13 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di Lasmiditan e di un intermedio di sintesi |
CN113045540B (zh) * | 2019-12-27 | 2024-02-13 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种拉司米地坦的制备方法 |
WO2021152462A1 (en) * | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Glenmark Life Sciences Limited | Process for preparation of lasmiditan |
CN113637003B (zh) * | 2020-05-11 | 2024-03-19 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备2-氨基-6-(哌啶-4-酰基)吡啶衍生物的方法 |
CN111943930B (zh) * | 2020-08-25 | 2022-11-01 | 南京三元阳普医药科技有限公司 | Lasmiditan的合成工艺 |
WO2022079591A1 (en) * | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of lasmiditan and process of preparation thereof |
EP4333815A1 (en) | 2021-05-07 | 2024-03-13 | Eli Lilly And Company | Taste masked compostions of 2,4,6-trifluoro- n-[6-(1-methyl-piperidine-4-carbonyl)-pyridin-2- ylj-benzamide hemisuccinate, and orally disentegrating tablet comprising the same |
IT202100023861A1 (it) | 2021-09-16 | 2023-03-16 | Procos Spa | Processo per la preparazione di (6-alopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanone |
CN113866318B (zh) * | 2021-10-21 | 2023-07-04 | 佛山奕安赛医药科技有限公司 | 一种(6-氨基吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮双盐酸盐的检测方法 |
WO2023152081A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Inke, S.A. | Process for preparing pyridinoylpiperidines 5-ht1f agonists and salts thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0832650A2 (en) * | 1996-09-18 | 1998-04-01 | Eli Lilly And Company | Use of serotonin 5-HT1F agonists for the prevention of migraine |
WO1999065487A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of serotonin reuptake |
WO2000000487A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
WO2000047559A2 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US677428A (en) * | 1900-04-28 | 1901-07-02 | Chicago Handle Bar Co | Steering device for bicycles. |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
JPH03255426A (ja) | 1990-03-06 | 1991-11-14 | Toshiba Corp | 有機非線形光学材料 |
US5385912A (en) * | 1991-03-08 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors |
US5360735A (en) | 1992-01-08 | 1994-11-01 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human 5-HT1F receptor, vectors, and host cells |
US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
US5698571A (en) * | 1994-10-05 | 1997-12-16 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine |
US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
CA2215322A1 (en) | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Stephen Warren Kaldor | 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists |
JPH11513666A (ja) | 1995-10-10 | 1999-11-24 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | N−[2−置換−3−(2−アミノエチル)−1h−インドール−5−イル]−アミド:新規5−ht▲下1f▼作動剤 |
US6153754A (en) * | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
JP3118467B2 (ja) * | 1996-03-29 | 2000-12-18 | ファイザー インク. | 5―ht1aおよび/または5―ht1d受容体の選択的(アンタ)アゴニストとしてのベンジル(イデン)―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法 |
US5708187A (en) * | 1996-06-27 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists |
IL128500A (en) | 1996-08-28 | 2003-06-24 | Lilly Co Eli | SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDRO-2-DIBENZOFURANAMINES AND 2-AMINOCYCLOHEPTA[b] BENZOFURANS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
CA2268164A1 (en) | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Yao-Chang Xu | New serotonin 5-ht1f agonists |
ZA979961B (en) * | 1996-11-15 | 1999-05-05 | Lilly Co Eli | 5-HT1F agonists |
EP0875513A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-11-04 | Eli Lilly And Company | Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists |
ID23053A (id) | 1997-06-04 | 2000-01-20 | Lilly Co Eli | Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if> |
US5905084A (en) | 1997-11-14 | 1999-05-18 | Eli Lilly And Company | 5-HTIF -agonists effective in treating migraine |
US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
AU4961499A (en) | 1998-06-26 | 2000-01-17 | Eli Lilly And Company | 5-HT1f agonists |
AU1937300A (en) | 1998-12-11 | 2000-06-26 | Eli Lilly And Company | Indole derivatives and their use as 5-HT1F agonists |
US6777428B1 (en) * | 1999-02-10 | 2004-08-17 | Eli Lilly And Company | 5-HT1f agonist |
CA2371784A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
US7060331B2 (en) | 2000-07-13 | 2006-06-13 | Merck Patent Gmbh | Chiral compounds 1 |
US6650463B2 (en) * | 2001-03-13 | 2003-11-18 | Seiko Epson Corporation | Electrophoretic display device |
US20050080112A1 (en) | 2001-06-22 | 2005-04-14 | Madsen Lars Siim | Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity |
TWI263497B (en) | 2002-03-29 | 2006-10-11 | Lilly Co Eli | Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists |
EP1581498A2 (en) | 2002-11-22 | 2005-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl amides as potassium channel openers |
GB0308186D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
CN1777584A (zh) * | 2003-04-18 | 2006-05-24 | 伊莱利利公司 | 作为5-ht1f激动剂的(哌啶氧基)苯基、(哌啶氧基)吡啶基、(哌啶硫基)苯基和(哌啶硫基)吡啶基化合物 |
WO2004099127A1 (en) | 2003-05-07 | 2004-11-18 | Novo Nordisk A/S | Novel compounds as kinase inhibitors |
US7915293B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-03-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
UA82711C2 (en) | 2003-09-12 | 2008-05-12 | Эли Лилли Энд Компани | Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
WO2006048771A1 (en) | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
GB0510143D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
EP1819330A1 (en) | 2004-12-01 | 2007-08-22 | Devgen N.V. | 5-carboxamido substitued thiazole derivatives that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family |
KR20060067738A (ko) | 2004-12-15 | 2006-06-20 | 주식회사 대웅제약 | 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 신규한 n-아릴아마이드 유도체 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
US20060178349A1 (en) | 2005-01-24 | 2006-08-10 | Pozen Inc. | Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID |
DE102005016634A1 (de) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren |
KR100976063B1 (ko) | 2007-03-16 | 2010-08-17 | 동아제약주식회사 | 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법 |
LT2413933T (lt) | 2009-04-02 | 2018-02-26 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | 2,4,6-trifluor-n-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamidas, skirtas migrenos gydymui peroraliniu ar intraveniniu keliu |
CA2795062A1 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists |
-
2003
- 2003-03-21 TW TW092106334A patent/TWI263497B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-25 PE PE2003000301A patent/PE20030976A1/es active IP Right Grant
- 2003-03-26 AR ARP030101055A patent/AR039150A1/es active IP Right Grant
- 2003-03-26 MY MYPI20031097A patent/MY134666A/en unknown
- 2003-03-26 EG EG2003030289A patent/EG25226A/xx active
- 2003-03-27 MX MXPA04009497A patent/MXPA04009497A/es active IP Right Grant
- 2003-03-27 KR KR1020047015294A patent/KR100985995B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-27 PT PT03721402T patent/PT1492786E/pt unknown
- 2003-03-27 PL PL372845A patent/PL210019B1/pl unknown
- 2003-03-27 WO PCT/US2003/008455 patent/WO2003084949A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-27 IL IL16392803A patent/IL163928A0/xx unknown
- 2003-03-27 UA UA20040907833A patent/UA77504C2/uk unknown
- 2003-03-27 ES ES03721402T patent/ES2277074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 DK DK03721402T patent/DK1492786T3/da active
- 2003-03-27 AU AU2003224719A patent/AU2003224719B2/en not_active Expired
- 2003-03-27 AT AT03721402T patent/ATE341543T1/de active
- 2003-03-27 NZ NZ534952A patent/NZ534952A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 DE DE60308850T patent/DE60308850T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 EA EA200401282A patent/EA007966B1/ru unknown
- 2003-03-27 US US10/509,770 patent/US7423050B2/en active Active
- 2003-03-27 CA CA2694410A patent/CA2694410C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 JP JP2003582146A patent/JP4493345B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 BR BRPI0308495A patent/BRPI0308495B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 CA CA2478229A patent/CA2478229C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 EP EP03721402A patent/EP1492786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 CN CNB038073633A patent/CN100352817C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-22 ZA ZA200407666A patent/ZA200407666B/xx unknown
- 2004-09-24 CR CR7496A patent/CR7496A/es unknown
- 2004-09-24 HR HRP20040883 patent/HRP20040883B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-09-27 EC EC2004005317A patent/ECSP045317A/es unknown
- 2004-10-28 NO NO20044654A patent/NO330394B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-13 HK HK05104936A patent/HK1073464A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-03 CY CY20071100004T patent/CY1105899T1/el unknown
-
2008
- 2008-07-22 US US12/220,225 patent/US8044207B2/en active Active
- 2008-08-07 US US12/221,919 patent/US20090209563A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-01 JP JP2010044032A patent/JP2010159272A/ja active Pending
-
2012
- 2012-02-01 US US13/363,895 patent/US8748459B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-06-05 US US14/296,911 patent/US20150376178A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-06 US US15/091,776 patent/US20170044136A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0832650A2 (en) * | 1996-09-18 | 1998-04-01 | Eli Lilly And Company | Use of serotonin 5-HT1F agonists for the prevention of migraine |
WO1999065487A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of serotonin reuptake |
WO2000000487A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
WO2000047559A2 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6009048193, RADL,S. et al, "Synthesis and antinociceptive activity of some 3−chlorophenyl− and 6−chloro−2−pyridinyl derivatives", Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1999, Vol.64, No.2, p.377−388 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012522805A (ja) * | 2009-04-02 | 2012-09-27 | コルーシッド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 2,4,6−トリフルオロ−n−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドの組成物 |
JP2019189617A (ja) * | 2009-04-02 | 2019-10-31 | コルーシッド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 2,4,6−トリフルオロ−n−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドの組成物 |
JP2021152008A (ja) * | 2009-04-02 | 2021-09-30 | コルーシッド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 2,4,6−トリフルオロ−n−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミドの組成物 |
JP7110446B2 (ja) | 2009-04-02 | 2022-08-01 | コルーシッド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドの組成物 |
JP7335397B2 (ja) | 2009-04-02 | 2023-08-29 | コルーシッド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 2,4,6-トリフルオロ-n-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドの組成物 |
JP2020500936A (ja) * | 2016-12-06 | 2020-01-16 | コルシド ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ピリジノイルピペリジン5−ht1fアゴニストに関する組成物および方法 |
JP2022000451A (ja) * | 2016-12-06 | 2022-01-04 | コルシド ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ピリジノイルピペリジン5−ht1fアゴニストに関する組成物および方法 |
JP7405834B2 (ja) | 2018-08-24 | 2023-12-26 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | ピリジニルメチレンピペリジン誘導体及びその使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4493345B2 (ja) | 5−ht1fアゴニストとしてのピリジノイルピペリジン | |
US7608629B2 (en) | (Piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-HT1F agonists | |
US7803813B2 (en) | Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-HT1F agonists | |
US7312236B2 (en) | Substituted (4-aminocyclohexen-1-yl)phenyl and (4-aminocyclohexen-1-yl)pyridinyl compounds as 5-HT1F agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060324 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060324 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080911 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090915 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091215 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20091215 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091222 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100115 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100215 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100301 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100323 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100406 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4493345 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130416 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130416 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140416 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |