UA77504C2

UA77504C2 - Pyridinoylpiperidins as agonists of 5-ht1f

Info

Publication number: UA77504C2
Application number: UA20040907833A
Authority: UA
Inventors: Michael Philip Cohen
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2002-03-29
Filing date: 2003-03-27
Publication date: 2006-12-15
Also published as: US20080300407A1; BRPI0308495B8; JP2005530722A; NZ534952A; HRP20040883A2; DE60308850T2; EA200401282A1; NO20044654L; MY134666A; TWI263497B; KR20040094872A; US20150376178A1; US20120329820A1; US8044207B2; MXPA04009497A; TW200306186A; NO330394B1; CA2694410A1; AU2003224719B2; HRP20040883B1

Description

Опис винаходу

До останнього часу теоретичні концепції, що стосуються патофізіології мігрені, базувалися переважно на 2 роботі Грехема та Вольфа |Сгапат апа МУУой, Агсй. МеийгоЇ. РвеусНпіайу, 39:737-63, 1938). Ці автори запропонували розглядати як причину головного болю при мігрені розширення позачерепних судин. Цей погляд підтверджувався відомостями про те, що алкалоїди ріжків та суматриптан - гідрофільний агоніст 5-НТ /, який не переходить через гематоенцефалічний бар'єр, - спричиняють скорочення гладких м'язів черепних судин, і є ефективними засобами лікування мігрені |Ггемфрі та ін. - НитрНгеу еї аіЇ., Апп. МУ Асай. 5сі., 600:587-600, 70 1990). Недавня робота Московіча (МозКом/її2) показала, однак, що виникнення головного болю при мігрені не залежить від змін діаметра судин ІСерпаїаїдіа, 12:5-7, 1992).

Московіч припускає, що невідомі на цей час збудники болю стимулюють ганглії трійчастого нерва, якими іннервована судинна система в мозковій тканині, і спричиняють вивільнення вазоактивних нейропептидів з аксонів на судинах. Ці вивільнені нейропептиди потім активують послідовність явищ, наслідком якої є біль. Це 12 нейрогенне запалення блокується суматриптаном та алкалоїдами ріжків через посередництво механізмів, які включають рецептори 5-НТ, що вважаються близькими до підтипу 5-НТ 1р, локалізовані на трійнично-судинних волокнах ІМеийгоІоду, 43(зиррі. 3):516-520, 1993). Дійсно, суматриптан має високу спорідненість до рецепторів 5-НТув та 5-НТ.р, відповідно К/-10,3НМ та 5,1нНМ, активність яких може бути типовою для судинозвужувальної дії.

Суматриптан та аналогічні сполуки, які раніше пропонувалися для лікування мігрені, згідно з принципами відомих моделей мігрені, вибиралися переважно на основі цієї судинозвужувальної дії.

Серотонін (5-НТ) спричиняє різноманітні фізіологічні ефекти, опосередковані щонайменше сімома класами рецепторів, з яких найбільш гетерогенним виявляється 5-НТ 4. Ген людини, який експресує один із цих підтипів рецептора 5-НТ., що зветься 5-НТ хр, був виділений Као та ін. (Као еї аЇ., Ргос. Май. Асай. Зсі. О5А, 90:408-412, 1993). Цей рецептор 5-НТ/ірє виявляє фармакологічний профіль, відмінний від будь-якого с серотонергічного рецептора, описаного раніше. Було з'ясовано, що суматриптан, окрім вищезгаданої сильної (3 спорідненості до рецепторів 5-НТ.в та 5-НТ.ір, має спорідненість також до підтипу рецептора 5-НТеє при К, приблизно 2ЗНМ. Це вказує, що рецептор 5-НТ.гє може відігравати певну роль у явищі мігрені.

В подальшому були розроблені різноманітні агоністи рецептора 5-НТ/р, які виявляють відносну селективність до підкласу рецептора 5-НТчр, і показано, що така селективність, як правило, послаблює в судинозвужувальну дію, характерну для інших сполук, запропонованих як потенціальні засоби для лікування Га») мігрені та пов'язаних із нею розладів.

До цих агоністів рецептора 5-НТ р належать сполуки, описані в таких документах: о

Патенти США МоМо 5,708,137 та 5,814,653 описують сімейство заміщених в положенні б р-

З-аміно(алкіл)-тетрагідрокарбазолів та заміщених в положенні 7 4-аміно(алкіл)/циклогепта|7,6б|індолів; 325 Патенти США МоМо 5,521,196, 5,721,252, 5,521,197 та МУО 96/29075 описують різноманітні сімейства - заміщених в положенні 5 піперидин-З-іл-індолів та заміщених в положенні 5 1,2,3,6-тетрагідропіридин-З-іл-індолів;

МО 97/13512 описує сімейство заміщених в положенні 5 3-аміноетиліндолів; «

МО 98/46570 описує сімейство заміщених в положенні 5 індолів, піроло|3,2-б|піридинів, бензофуранів та З бензотіофенів, які мають у положенні З такі замісники: октагідроіндолізиніл, октагідро-2Н-хінолізиніл, с декагідропіридої|1,2-а|азепініл, 1,2,3,5,8,ва-гексагідроіндолізиніл, 1,3,4,6,9,9а-гексагідро-2Н-хінолізиніл

Із» або 1,4,6,7,8,9,10,10а-октагідропіридо!|1,2-а|азепініл;

МО 98/20875 та МО 99/25348 описують два сімейства заміщених в положенні 5 піперидин-3-іл-азаіндолів та заміщених в положенні 5 1,2,3,6-тетрагідропіридин-З-іл-азаіндолів;

Ме) 00/00487 описує сімейство заміщених в положенні 5 (піперидин-3-іл або це. 1,2,3,6-тетрагідропіридин-3-іл)індолів, азаіндолів, бензофуранів та бензотіофенів; -І МО 98/08502 описує сімейство заміщених в положенні 8 1,2,3,4-тетрагідро-2-дибензофуранамінів та заміщених в положенні 9 2-аміноциклогепта|р|Ібензофуранів; і-й Ів) 98/55115 описує сімейство З-аміно-1,2,3,4-тетрагідро-9Н-карбазол-6б-карбоксамідів та ав! 20 4-аміно-10Н-циклогепта!/7,6-В|індол-7-карбоксамідів;

МО 98/15545 описує вибране сімейство двозаміщених в положеннях 3,5 індолів та бензофуранів;

Т» МО 00/00490 описує сімейство заміщених в положенні 5 алілом (піперидин-З-іл або 1,2,3,6-тетрагідропіридин-3-іл)індолів, азаіндолів, бензофуранів та бензотіофенів;

МО 00/47559 описує сімейство 4-(3-заміщений бензоїл)піперидинів; 29 МО 00/50426 описує сімейство двозаміщених в положеннях 3,5 азабензофуранів; і

ГФ) МО 00/34266 описує сімейство 3-гетероарил-5-(2-(арил або гетероарил)-2-оксоетилііндолів.

При подальшому дослідженні несподівано виявлено новий та неочевидний клас нових селективних агоністів о 5-НТіг, що мають інші хімічні властивості та характеристики зв'язування з рецептором, які інгібують індуковане пептидами розширення судин і при цьому дозволяють уникнути значного судинозвужувального 60 ефекту, і, отже, є корисними для лікування мігрені та інших розладів, пов'язаних із рецептором 5-НТ зр. Крім того, сполуки за цим винаходом здатні забезпечити підвищену розчинність, що сприяє їх придатності для виготовлення лікарських форм, яким віддається перевага, наприклад, композицій для під'язичного, защічного та/або назального застосування. де Цей винахідстосується піридиноїлпіперидинів загальної формули І:

: щ 7 ї рвя є ше ше: ан: я нн й ше Ше та фармацевтично прийнятних солей цих сполук із кислотами, де; в" - Сі-Свеалкіл, заміщений /С.-Сре-алкіл, С3-С,-циклоалкіл, заміщений С3-С,-циклоалкіл, 70. С.-С,-циклоалкіл-С.-Сз-алкіл, заміщений Сз-С,-циклоалкіл-С.і-Сз-алкіл, феніл, заміщений феніл, гетероцикл або заміщений гетероцикл;

В2 - водень, С4-Сз-алкіл, Са-Се-циклоалкіл-С4-Сз-алкіл або група формули ІЇ

Їх як и.

ВЗ - водень або С.-Сз-алкіл;

В - водень, галоген або С.-Сз-алкіл; - водень або С.-Сз-алкіл; 25 - водень або С.-Св-алкіл; та п - ціле число від 1 до 6 включно. с 25 За одним варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід стосується піридиноїлпіперидинів о загальної формули І: в в «І

І і; а я | 7 ! о ши я яд ю та фармацевтично прийнятних солей цих сполук із кислотами, де; -

В" - феніл, заміщений феніл, гетероцикл або заміщений гетероцикл; ї-

В2 - водень або С4-Со-алкіл;

ВЗ - водень або метил; та кожен із ВЕ та В? - водень. «

Іншими сполуками, яким віддається перевага, є сполуки формули І, де К - водень.

Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули | або її т с фармацевтично прийнятну сіль із кислотою та фармацевтичний носій, розріджувач або допоміжну речовину. За в варіантами здійснення цього аспекту даного винаходу, яким віддається перевага, пропонуються фармацевтичні » композиції, що містять сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль, придатну для активування рецепторів 5-НТрг, для пригнічення транссудації нейронного протеїну, для лікування або профілактики мігрені та/або лікування або профілактики неспокою, страху або тривоги в ссавців, особливо у людей. - Крім того, цей винахід стосується способу активування рецепторів 5-НТ «р у ссавців, особливо у людей, який - включає введення в організм ссавця, що потребує такого активування, ефективної кількості сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі з кислотою. о Крім того, цей винахід стосується способу пригнічення транссудації нейронного протеїну в ссавців, о 50 особливо людей, який включає введення в організм ссавця, який потребує такого пригнічення, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі з кислотою. ї» Крім того, цей винахід стосується способу лікування або профілактики мігрені в ссавців, особливо у людей, який включає введення в організм ссавця, який потребує такого лікування або профілактики, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі з кислотою. 22 Крім того, цей винахід стосується способу лікування неспокою, страху або тривоги в ссавців, особливо

Ге! людей, який включає введення в організм ссавця, який потребує такого лікування або профілактики, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі з кислотою. де За іншим аспектом, цей винахід стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі з кислотою для застосування при активуванні рецепторів 5-НТ зр, при пригніченні транссудації нейронного 60 протеїну, при лікуванні або профілактиці мігрені та/або при лікуванні неспокою, страху або тривоги в ссавців, особливо у людей. Таким чином, цей винахід стосується застосування сполуки формули І як лікарського засобу для активування рецепторів 5-НТ р, для пригнічення транссудації нейронного протеїну, для лікування або профілактики мігрені та/або для лікування неспокою, страху або тривоги в ссавців, особливо у людей.

Крім того, цей винахід стосується застосування однієї або кількох сполук формули | у виробництві б5 лікарського засобу для активування рецепторів 5-НТ «г, для пригнічення транссудації нейронного протеїну, для лікування або профілактики мігрені та/або для лікування неспокою, страху або тривоги в ссавців, особливо у людей.

Крім того, цей винахід пропонує способи лікування розладів, опосередкованих 5-НТ зр, які включають введення в організм ссавця, який потребує такого лікування, особливо в організм людини, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі з кислотою.

За іншим аспектом даного винаходу, запропоновано спосіб синтезу сполук формули | та нових проміжних сполук для цього синтезу. За одним варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб одержання 2-галоген-6-(піперидин-4-карбоніл)піридину формули ЇЇ

Ж: а ше т 5 Е ска «ЯТЬ, де Х - бром або хлор; 28 - група захисту аміну, С4-Сз-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С4-Сз-алкіл або група формули ІЇ ; ши, яв, 6

КК - водень або С.-Се-алкіл; та п - ціле число від 1 до 6 включно; який включає 1) проведення реакції 2,6-дигалогенпіридину, вибраного з групи, до якої входять 2,6-дибромпіридин та сч 2,6-дихлорпіридин, з н-бутиллітієм для одержання 2-галоген-б-літій-піридину; і подальше 2) проведення реакції 2-галоген-6б-літій-піридину із заміщеним амінокарбонілпіперидином формули ІМ і) мя -

Медея де кожен із КЕ? та К"9 - метил, або КЕ? та В'9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють м азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл.

За варіантом здійснення цього аспекту даного винаходу, якому віддається перевага, пропонується спосіб одержання 2-бром-6-(піперидин-4-карбоніл)піридину формули ЇЇ « и щи шо - с ах Зк " й й

Б їй де КЕ - С.-Са-н-алкіл або група захисту аміну; який включає проведення реакції 2,6-дибромпіридину з н-бутиллітієм для одержання 2-бром-6-літійпіридину, ш- з подальшим проведенням реакції 2-бром-6-літійпіридину з 4-(М,М'-диметиламіно)карбонілпліперидином формули -І ІМ о ! ше з («в) ш ший й й із застосуванням метил-трет-бутилового простого ефіру як розчинника.

Ф) Одним з аспектів цього винаходу є спосіб підвищення активації рецепторів 5-НТ 1є при уникненні ка судинозвужувального ефекту з метою лікування різноманітних розладів, пов'язаних із послабленою нейротрансмісією серотоніну у ссавців. До цих розладів належать мігрень, болі загального характеру, невралгія бор трійчастого нерва, зубний біль або болі, пов'язані з дисфункцією скронево-нижньощелепного суглоба, неспокій, страх або тривога, розлад генералізованої тривоги, панічний розлад, депресія, порушення сну, синдром хронічної втоми, передменструальний синдром або синдром пізньої лютеальної фази, посттравматичний синдром, втрата пам'яті, деменції, в тому числі вікова деменція, соціальна фобія, аутизм, дефіцит уваги з гіперактивністю, розлад поведінки, розлад імпульсивного контролю, граничний особистісний розлад, 65 обсесивно-компульсивний розлад, передчасна еякуляція, еректильна дисфункція, булімія, нервова анорексія, алкоголізм, зловживання курінням, мутизм та трихотиломанія. Сполуки за цим винаходом є корисними також для профілактики і лікування нападів мігрені. В будь-якому з цих способів застосовуються сполуки формули І.

У випадках, коли розлади, які можна лікувати агоністами серотоніну, є відомими за встановленими та прийнятими класифікаціями; їх класифікацію можна знайти в різноманітних довідкових джерелах. Наприклад, на цей час діагностичні принципи для ідентифікації багатьох вищезгаданих розладів описані в четвертому виданні посібника з діагностики та статистики розумових розладів |Оіадповіїс апа Зіаййвіїсаї Мапиаі ої Мепіаї!

ОРівогаегв, ЮО5М-ІМтмМ|, виданому Американською Асоціацією психіатрів (1994, Атегісап Рзуспіайгіс Аззосіайоп,

Умазпіпдіоп, О.С). Класифікацію багатьох згаданих захворювань забезпечує також Міжнародна класифікація захворювань, 10 переглянуте видання (Іпіегпайопа! Сіавзвійсайоп ої Оівеазев, 10 7 РКемівіоп, ІСО-10). 70 Пересічному фахівцю відомо, що існують альтернативні системи номенклатури, нозології та класифікації, в тому числі описані в Ю5БМ-ЕМ та ІСО-10, і що в процесі розвитку наукової медицини виникають нові системи термінології та класифікації.

Застосування сполуки формули | для активування рецептора 5-НТ р, для пригнічення транссудації нейронного протешу взагалі або, зокрема, такої транссудації, викликаної стимулюванням гангліїв трійчастого 75 нерва, та/або для лікування будь-якого з вищеописаних розладів, також є варіантами здійснення даного винаходу.

Аналогічно, застосування сполуки формули | або комбінації декількох сполук формули 1 у виробництві лікарського засобу для активування рецептора 5-НТ хр, для пригнічення транссудації нейронного протеїну взагалі або, зокрема, транссудації, викликаної стимулюванням гангліїв трійчастого нерва, та/або для лікування будь-якого з вищеописаних розладів, також є варіантами здійснення даного винаходу.

Загальні хімічні терміни вживаються у цьому описі у своїх звичайних значеннях. Наприклад, термін "алкіл" означає розгалужену або нерозгалужену насичену вуглеводневу групу. Термін "н-алкіл" означає нерозгалужену алкільну групу. Термін "С.-Су-алкіл" означає алкільну групу, яка містить в розгалуженій або нерозгалуженій вуглеводневій групі від х до у атомів вуглецю, включно. Як ілюстративний, але необмежувальний приклад, термін су "С.-С-алкіл" означає нерозгалужену або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 1 атому до 4 атомів о вуглецю, в тому числі метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Термін "Со-Су-н-алкіл" означає нерозгалужені вуглеводневі групи, що містять від 1 атому до 4 атомів вуглецю, в тому числі метил, етил, н-пропіл та н-бутил. Термін "Сз-Све-циклоалкіл" означає циклопропіл, циклобутан, циклопентил та циклогексил. Термін "С3-С,-циклоалкіл" охоплює також циклогептил. Термін "циклоалкілалкіл" означає «Ж циклоалкільні групи, приєднані до решти молекули через алкільний місток; необмежувальними прикладами таких груп є циклопропілметил, циклопропілетил, циклопропілпропіл, циклопропілбутил, циклобутилметил, о циклобутилетил, циклобутилпропіл, циклопентилметил, циклопентилетил, циклопентилпропіл, / щ циклогексилметил, циклогексилетил та циклогексилпропіл. Кожна алкільна, циклоалкільна та циклоалкілалкільна група може бути факультативно заміщена, як вказано в цьому описі. -

Терміни "алкокси(група)", "фенілокси(група)", "бензилокси(група)" та "піримідинілокси(група), означають |че відповідно алкільну групу, фенільну групу, бензильну групу або піримідинільну групу, кожна з яких факультативно заміщена замісником, приєднаним через атом кисню.

Терміни "алкілтіо(група)", "фенілтіо(група), та "бензилтіо(групау, означають відповідно алкільну групу, « фенільну групу або бензильну групу, кожна з яких факультативно заміщена замісником, приєднаним через атом 470 сірки. - с Термін "С.-С,-ацил" означає формільну групу або С.-Сз-алкільну групу, приєднану через карбонільну групу. ц Термін "С.-С.-алкоксикарбоніл" означає С.--С.-алкоксигрупу, приєднану через карбонільну групу. ,» Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Галогенами, яким віддається перевага, є фтор, хлор та бром. Галогенами, яким віддається більша перевага, є фтор та хлор.

Термін "гетероцикл" означає насичений або ненасичений 5- або б--ленний цикл, що містить від 1 гетероатому -І до З гетероатомів, вибраних із групи, до якої входять азот, кисень та сірка, причому згаданий цикл -1 факультативно є конденсованим із бензольним циклом. Прикладами гетероциклів, що відповідають цілям даного винаходу, є фураніл, тіофеніл (тієніл), опіроліл, піролідиніл, піридиніл, М-метилпіроліл, оксазоліл, 1 ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тіазолідиніл, о 50 М-ацетилтіазолідиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл тощо. До конденсованих із бензольними циклами гетероциклів належать |ізохінолініл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензотіазоліл, хінолініл, бензофураніл, «з» бензотіофеніл, індоліл тощо, кожен з яких може бути факультативно заміщеним, а також безперечно належать гетероцикли, факультативно заміщені при бензольному циклі, якщо згадані гетероцикли конденсовані з бензольними циклами.

До гетероциклів, яким віддається перевага, належать піридиніл, індоліл, фураніл, бензофураніл, тіофеніл, бензодіоксоліл та тіазолідиніл, кожен з яких може бути факультативно заміщеним. о Заміщені алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкокси- або алкілтіогрупа означають відповідно алкіл, ко циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкокси- або алкілтіогрупу, заміщені одним або декількома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоген, гідроксил та С 4-Сз-алкоксигрупа. Ілюстративними, бо але необмежувальними, прикладами є трифторметил, пентафторетил, 5-фтор-2-бромпентил,

З-гідроксипропілокси-, 4-гідроксициклогексилокси-, 2-брометилтіо-, З-етоксипропілоксигрупа,

З-етокси-4-хлорциклогексил тощо. До варіантів заміщення, яким віддається перевага, належать заміщення 1-5 вибраними незалежно один від одного галогенами або заміщення 1-3 вибраними незалежно один від одного галогенами та 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять гідроксил та 65 С.і-Сз-алкоксигрупа, або заміщення 1-3 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять гідроксил та С /-Сз-алкоксигрупа, за умови, що через один і той самий атом вуглецю може бути приєднаний не більше ніж один гідроксильний та/або алкоксильний замісник.

Терміни "заміщений феніл" та "заміщений гетероцикл" означають, що ця циклічна група в кожному разі заміщена одним або декількома галогеновими замісниками, за варіантом, якому віддається перевага, Оодним-п'ятьма, кожен з яких вибраний незалежно від інших; або заміщена одним або декількома замісниками, за варіантом, якому віддається перевага, одним-двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, Со 4-С,-алкіл, С.-С,-алкокси- та С.-С,-алкілтіогрупа де кожний з алкільних, алкоксильних та алкілтіозамісників може бути додатково заміщений незалежно від інших С.--Со-алкоксигрупою або одним-п'ятьма галогеновими замісниками, вибраними з групи, до якої входять фтор та хлор; або заміщена 7/0 одним замісником, вибраним з групи, до якої входять фенілокси-, бензилокси-, фенілтіо-, бензилтіо- та піримідинілоксигрупа, де згадані фенілокси-, бензилокси-, фенілтіо-, бензилтіо- та піримідинілоксигрупа можуть бути додатково заміщені одним-двома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген, сС.-Со-алкіл та С.-Со-алкоксигрупа; або заміщена одним замісником, вибраним з групи, до якої входять

С.і-С;-ацил та С.і-С.-алкоксикарбоніл, та додатково заміщена 0-1 замісником, вибраним з групи, до якої входять 7/5 Галоген, С.і-С-алкіл, Сі-С;-алюкокси- та С.-С,-алкілтіогрупа. Якщо замісником є галоген, то галогеновими групами, яким віддається перевага, є фтор, хлор та бром.

Раз(ава)З означає трис(дибензилідинацетон)-дипаладій(0).

ВІМАР означає 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'бінафтил.

ОМЕ означає М,М-диметилформамід.

НАТИи означає гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію.

Колідин означає триметилпіридин.

НКМ5 означає мас-спектр високого розрізнення.

СІМ5 означає мас-спектр із хімічною іонізацією.

АРСІ М5 означає мас-спектр із хімічною іонізацією під атмосферним тиском. сч

Термін "група захисту аміну" у значенні, вживаному в цьому описі, стосується замісників, які звичайно застосовують для блокування або захисту аміногрупи при проведенні реакції з іншими функціональними групами і) сполуки. До прикладів таких груп захисту аміну належать форміл, тритил, фталімідогрупа, ацетил, трихлорацетил, хлорацетил, бромацетил та йодацетил, блокувальні групи уретанового типу, наприклад, 9-флуоренілметоксикарбоніл ("ЕМОС") тощо, та аналогічні групи захисту аміну. Тип застосовуваної групи захисту «г зо аміну не має істотного значення за умови, що захищена (дериватизована) аміногрупа є стійкою в умовах проведення подальших реакцій з функціональними групами, що знаходяться в інших положеннях молекули, і о може бути відщеплена в потрібний момент без порушення стану решти молекули. Додаткові приклади груп, що МУ позначаються вищезазначеним терміном, (описані в монографії Т.У. Грін "Захисні групи в органічному синтезі" (Т.М. Огеепе, "Ргоїесіїме ОСгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів", доп УМПеу апа боп5, Мем/ МогКк, М.М., 1991, Спаріег в. 7), позначеній в подальших посиланнях як "Сгеепе"|. ї-

Термін "фармацевтичний" або "фФармацевтично прийнятний" при вживанні у цьому описі як прикметник означає практично нетоксичний та практично нешкідливий для реципієнта.

При вживанні терміну "фармацевтична композиція" додатково мається на увазі, що носій, розчинник, допоміжні речовини та сіль повинні бути сумісними з активним інгредієнтом цієї композиції (наприклад, « бполукою формули І). Для пересічного фахівця у цій галузі зрозуміло, що терміни "фармацевтична суміш" та з с "фармацевтична композиція" в більшості випадків є взаємозамінними, і вони вживаються саме так для цілей цієї заявки. ;» Термін "сіль кислоти" (або "сіль з кислотою") означає сіль сполуки формули І, одержану шляхом проведення реакції сполуки формули | з неорганічною або органічною кислотою. Приклади фармацевтично прийнятних солей з кислотами наведено, наприклад, |в роботі Берджа та ін. (Вегде 5.М. еї аїЇ., 9). РНагт. Зсі., 66:71, -І 1977)). Оскільки сполуки за цим винаходом є амінами, то вони мають основну природу і, відповідно, реагують із численними неорганічними та органічними кислотами з утворенням фармацевтично прийнятних солей кислот.

Ш- Оскільки деякі сполуки за цим винаходом у формі вільних амінів при кімнатній температурі є маслянистими с рідинами, перевага віддається перетворенню вільних амінів у фармацевтично прийнятні солі кислот із міркувань спрощення переробки та застосування, оскільки такі солі, як правило, при кімнатній температурі є твердими о речовинами. ї» Фармацевтично прийнятні солі кислот за цим винаходом одержують, як правило, шляхом проведення реакції сполуки формули І з еквімолярною або надлишковою кількістю кислоти. Альтернативою є одержання напівсолей шляхом проведення реакції сполуки формули І з бажаною кислотою при співвідношенні кількостей сполуки та дв Кислоти 21. Реагенти, як правило, змішують у спільному розчиннику, наприклад, в діетиловому простому ефірі, тетрагідрофурані, метанолі, етанолі, ізопропанолі, бензолі тощо. Солі, як правило, випадають із розчину в (Ф) осад за час від приблизно 1год до приблизно 10 діб, і їх можна відділити фільтруванням або іншими відомими ка способами.

До неорганічних кислот, звичайно використовуваних для одержання таких солей, належать хлористоводнева бор Кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо. До органічних кислот, звичайно використовуваних для одержання таких солей, належать п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, п-бромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота тощо. До прикладів таких фармацевтично прийнятних солей належать сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, 65 моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат,

гемісукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, р-гідроксибутират, гліколят, тартрат, Мметансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, манделат тощо. До фармацевтично прийнятних солей, яким віддається перевага, належать солі з хлористоводневою кислотою та бурштиновою кислотою.

Термін "ефективна кількість" означає певну кількість сполуки формули І, здатну активувати рецептори 5-НТір та/або пригнічувати транссудацію нейронного протеїну. 70 Термін "прийнятний розчинник" означає будь-який розчинник (або суміш розчинників), інертний до розглядуваної реакції, який достатньою мірою розчиняє реагенти і утворює середовище, в якому здійснюється бажана реакція.

Обсяг цього винаходу включає всі енантіомери, діастереомери та їх суміші. Наприклад, сполуки формули І, де ВО відрізняється від водню, містять два хіральних центри, один у положенні 4 піперидинового циклу, а 75 другий - у місці приєднання КО до піперидинового циклу. Як ілюстративний, але необмежувальний приклад нижче показано чотири стереоізомери М-І(6-(1,2-диметилпіперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-ізонікотинаміду, де хіральні центри позначено зірочками ("), і конфігурації К та 5 відповідають поданим позначенням.

Щі в Ов, нас 007 ке ад и я і що сч ко с З КЕ... ве З н зак. я я Е ІБ. ДИ Зо М. я Що у. як І Жіне яе

Незважаючи на те, що всі енантіомери, діастереомери та їх суміші корисні як агоністи 5-НТ чрб, окремим в енантіомерам та окремим діастереомерам віддається перевага. Крім того, незважаючи на те, що всі сполуки за о цим винаходом корисні як агоністи 5-НТ є, перевага віддається окремим класам сполук. Такі класи, яким віддається перевага, описні нижче. о 1) 2! - феніл, заміщений феніл, гетероцикл або заміщений гетероцикл; їч- 2) В! - заміщений феніл; "а

З) В! - одно- або двозаміщений феніл, де замісники незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять галоген, С-С;-алкіл, С--Сз-алкоксигрупа, трифторметил, трифторметокси-, трифторетокси-, фенілокси- та бензилоксигрупа; 4) В! - одно- або двозаміщений феніл, де замісники незалежно один від одного вибрані з групи, до якої «

ВХОДЯТЬ Ггалоген, Сі-Со-алкоксигрупа, трифторметил, трифторметокси- та трифторетоксигрупа; 8 с 5) В! - дво- або три-галогензаміщений феніл; "з 6) В! - гетероцикл або заміщений гетероцикл; " 7) В! - заміщений або незаміщений гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять фураніл, тіофеніл, піроліл, піролідиніл, піридиніл, М-метилпіроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тіазолідиніл, М-ацетилтіазолідиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, - ізохінолініл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензотіазоліл, хінолініл, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл; -І 8) В" - заміщений або незаміщений гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піридиніл, індоліл, бензофураніл, фураніл, тіофеніл, бензодіоксоліл та тіазолідиніл; і-й 9) В" - заміщений або незаміщений гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піридиніл, фураніл, «в 50 тіофеніл;

І» 160) в - одно», дво- або три-галогензаміщений гетероцикл, причому кожна галогенова група вибрана незалежно від інших; 11) В! - одно- або двозаміщений гетероцикл, де один із замісників вибраний з групи, до якої входять сС.-С-алкокси-, фенокси- та фенілтіогрупа; о 12) В2 - водень або С.-Сз-алкіл; 13) 22 - водень або метил; о 14) В? - С-С.-циклоалкіл-С1-Сз-алкіл; 15) В2 - піразолілалкіл або М-заміщений піразолілалкіл; 60 16) В2 - піразол-4-іл-етил; 17) 2 - 1-(С-Саз-алкіл)піразол-4-іл-етил; 18) ВЗ - водень; 19) ВЗ - метил; 65 20) ВЗ - етил; 21) В - водень;

22) В" - галоген; 23) В" - фтор або хлор; 24) В - С.-Сз-алкіл; 25) В" - метил; 26) ВЗ - водень; 27) 5 - С.-Сз-алкіл; 28) ВЗ - метил; 2 70 29) В? - водень або метил, а кожний з КУ, В" і 2 - водень; й ; 30) в - водень або метил, ВЗ - метил, а кожний з Р та В? - водень; 31) КК - одно- і Й і і входять і пог го двозаміщений феніл, де замісники незалежно один від одного вибрані з групи, до якої алоген, С.-Со-алкоксигрупа, трифторметил, т ; , трифторметокси- та трифто 1- їй метил, а кожний з КЗ, ВЕ" та КЗ - водень; рирторстоюитута п тла о 32) В! - заміщений і й й бензофураніл уран, або незаміщений гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піридиніл, індоліл воден ; фураніл, тіофеніл, бензодіоксоліл та тіазолідиніл, 22 - водень або метил, а кожний з КЗ, Ві в - 1 . - . 33) в - заміщений феніл, В? - водень або метил, а кожний з КУ, В" і 2 - водень; зо в й заміщений феніл, К2 - водень або метил, КЗ - метил, а кожний з В" і В - водень;

АК" - одно- і Й і і і ще вод дно бо перемшаи феніл, де всі замісники незалежно один від одного вибрані з групи, до ять галоген, С 1-Со-алкоксигрупа, трифторметил, т ; ; трифторметокси- та трифторетокс 2- або метил, КЗ - метил, а кожний з Р" і ВЗ - водень; пет пани 36) В! - дво- - і й і зв 57) В д що три-галогензаміщений феніл, 22 - водень або метил, а кожний з ВЗ, ВЕ і ВЗ - водень; с - дво- або три- і й іл, 82 зв) м їй три провини феніл, К- - водень або метил, ВЗ - метил, а кожний з В і В? - водень; Ге) - заміще і Й Й бензофураніл Фуваніл а сні бензоді гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піридиніл, індоліл ; іл, тіофеніл, бензодіоксоліл, та тіазолідиніл, К2 - З весен, , , водень або метил, К" -метил, а кожний 39) будь-яка сполука, наведена в прикладах; ч 40) сполука - сіль із кислотою; о 41) сполука - гідрохлорид; 42) сполука - дигідрохлорид. Ви 43) сполука - гемісукцинат; - 44) сполука - сукцинат; та 45) сполука - дисукцинат. те

Мається на увазі, що вищезазначені і ; ні класи можна комбінув і віддається перевага, наприклад, шляхом комбінування двох або кількох замісників із іисла тих, яким віддаєтьс ; ісників із числа тих, яким ві перевага. Ілюстративними прикладами комбінацій і і даткових і ; цій класів, яким віддається перевага, з утво « пев яким надаєтвоя перевага, є перелічені нижче комбінації: й Отит шщ с комбінація будь-якого з класів 1), 2), 8) або 9), яки і , 2), ; м ві я яким віддається перовега. ) ддається перевага, з класами 21) та 26), я 47) комбінація будь-якого з класів 1), 2), 8 ; 2), 8) або 9), яким ві яким віддається перевага. ) ддається перевага, з класами 21) та 27), 48) комбінація будь-якого з класів 1), 2), 8) або 9 і кг), л яким ві щ яким віддається перовега. ) ддається перевага, з класами 21) та 28), 49) комбінація будь-якого з класів 1), 2) ; 2), 8) або 9), яким ві -1 яким віддається перовега. ) ддається перевага, з класами 23) та 26), «сл 50) комбінація будь-якого з класів 1), 2), 8) і ; 2), або 9), яким ві ій зр яким віддається перевага, ) ддається перевага, з класами 23) та 28), 51) комбінація будь-якого з класів 1), 2) ; 2), 8) або 9), яким ві п яким віддається перевага. ) ддається перевага, з класами 25) та 26), 52) комбінація будь-якого з класів 1), 2) ; 2), 8) або 9), яким ві яким віддається перевага. ) ддається перевага, з класами 25) та 28), 53) комбінація будь-якої з комбінацій 46) - 52 і - ; ЯКИМ ві д віддається перевага, ) ддається перевага, з класами 12) та 18), яким 54) комбінація будь-якої з комбінацій і цій 46) - 52), яким ві ю віддається перевага, ) ддається перевага, з класами 12) та 19), яким 55) комбінація будь-якої з комбінацій і цій 46) - 52), яким віддаєт др віддається перевага, ) ддається перевага, з класами 13) та 18), яким 56) комбінація будь-якої з комбінацій і цій 46) - 52), яким ві віддається перевага, ) ддається перевага, з класами 13) та 19), яким 57) комбінація будь-якої з комбінацій і цій 46) - 52), яким віддаєть віддається перевага, ) дд ся перевага, з класами 14) та 18), яким 65 58) комбінація будь-якої з комбінацій 46) - 52 і - , ЯКИМ В віддається перевага, ) ) іддається перевага, з класами 14) та 19), яким

59) комбінація будь-якої з комбінацій 46) - 52), яким віддається перевага, з класами 15) та 18), яким віддається перевага; та 60) комбінація будь-якої з комбінацій 46) - 52), яким віддається перевага, з класами 15) та 19), яким Віддається перевага.

Додатково до сполук, поданих у прикладах, обсяг даного винаходу додатково ілюструють наведені нижче сполуки: 1). 4-фтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 2) 2,4-дифтор-М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 70 3). ч-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 4) 2-хлор-4-фтор-М-І(6-(-1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 5) 2-хлор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 6) 2,4,6-трифтор-М-І6б-(піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 7) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-ілІ-амід 1Н-5-трифторметил-індол-3-карбонової кислоти 8). М-І(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-2-трифторметокси-бензамід 9) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-ілІ-амід З-бромтіофен-2-карбонової кислоти 10). 4-фтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-2--рифторметил-бензамід 11). 2,4,6-трифтор-М-І6-(З-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 123. 2-хлор-6-фтор-М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 13) 2,4,6-трифтор-М-метил-М-І(6-(1-метил-піпервдин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 14) 2,4,6-трифтор-М-метил-М-(б-(піпервдин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 15) 2,4,6-трифтор-М-метил-Мм-І(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 16) 2,4,6-трифтор-М-етил-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 17). 2-хлор-4-фтор-М-І6-(піпервдин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід сч 18). 2-хлор-4-фтор-М-метил-М-(6-(1-метил-піпервдин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 19) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-ілІ-амід 1Н-5-фтор-індол-3-карбонової кислоти і) 20) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|І-амід циклопропанкарбонової кислоти 21). З-метил-М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бутанамід 22) І6-«1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-ілІ-амід тіофен-2-карбонової кислоти «г зо 23) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-ілІ-амід фуран-2-карбонової кислоти 24). 2-хлор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід о 25) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-ілІ-амід фуран-З-карбонової кислоти ю 26) 3,4-дифтор-М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 27). мч-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-ізонікотинамід ї- 28) 2-метил-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід ї- 29). 2-бром-М-І(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 30) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-амід тіофен-З-карбонової кислоти 31). 2-фтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-ізонікотинамід 32). 4-хлор-2-метокси-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід « 33). 2-етокси-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід з с 34). М-І6-(1-метил-піпервдин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-2-фенокси-бензамід . 35) 5-хлор-2-метокси-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід и?» 36) 2-метокси-М-І(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-4-метилсульфаніл-бензамід 37) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-амід 2,3-дигідро-бензофуран-7-карбонової кислоти 38). 2-бензилокси-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід -І 39). М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-2-пропокси-бензамід 40) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-ілІ-амід 2,2-дифтор-бензо|1,3|діоксол-4-карбонової кислоти

Ш- 41). 4-метокси-2-(2-метокси-етокси)-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід с 42) 5-бром-2-метокси-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 43) 2-(4,6-диметокси-піримідин-2-ілокси)-Мм-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід о 44). М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бутанамід ї» 45) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-амід циклогексанкарбонової кислоти 46). Мм-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-3-феніл-пропіонамід 47) 2,6-дифтор-М-(6-(1-метил-піпервдин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 48). 2-етокси-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-нікотинамід 49). М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-2-фенокси-нікотинамід

Ф) 50) І6-«1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-амід З-ацетил-тіазолідин-4-карбонової кислоти ка 51). М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-2-фенілсульфаніл-нікотинамід 52). 5-метокси-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-ілІ|-2-(2,2,2-трифтор-етокси)-бензамід во 53) 2-метокси-6-метил-М-І6-(1-метил-тперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 54) метиловий складний ефір М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-т-ерефталамової кислоти 55) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|І-амід циклобутанкарбонової кислоти 56). 2-(2-хлор-1,1,2-трифтор-етокси)-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 57). 2-хлор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 65 58). 2,5-дифтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід 59) 3,4-дифтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід

60). 4-фтор-М-(6-(-1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-2-трифторметил-бензамід 61). 2-фтор-М-І(6-(-1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-Є-трифторметил-бензамід 62) 2,3,4-трифтор-М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 63) 2,4,5-трифтор-М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 64) І6-«1-метил-піпервдин-4-карбоніл)-пірвдин-2-іл|-амід З-хлор-тіофен-2-карбонової кислоти 65). 2,6-дихлор-М-І(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід 66). 2-фтор-М-(6-(-1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-4--трифторметил-бензамід 67) І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-амід циклопентанкарбонової кислоти 70 68). М-(6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-нікотинамід

Перевага віддається випадкам, коли ссавцем, який підлягає лікуванню шляхом застосування сполук за цим винаходом, є людина.

Сполуки за цим винаходом можна синтезувати шляхом конденсації б-літісаніону 2-хлорпіридину з метоксиметиламідом 1-заміщеної або М-захищеної піперидин-4-карбонової кислоти та подальшої заміни 75 2-галогену на аміногрупу, з подальшою конденсацією з відповідним ВЕ -ацилзаміщеним галогенангідридом (дивись Схему 1). айв кі гу й ме с о шо дач ШИ: що й Як ю й в : нкй ка Е шок ге

І - "Уа,

Придатні для виконання реакцій за стадіями цієї схеми умови добре відомі в галузі, а відповідні заміни ч розчинників та реагентів зрозумілі для пересічного фахівця. Наприклад, що стосується початкової конденсації, т с дивись |У.С.5. Регкіп Т. (24), 3597-3600 (1997)). ч За типовою схемою, 2-хлорпіридин активують шляхом проведення реакції із сумішшю н-бутиллітію та » 2-диметиламіноетанолу у прийнятному розчиннику, наприклад, у гексані, при -78 С. Реакція, як правило, завершується приблизно за год. Потім додають метоксиметиламід 1-Б "-заміщеної піперидин-4-карбонової 49 кислоти в органічному розчиннику, наприклад, у гексані, і перемішують, одержуючи проміжний продукт - ї 2-хлорпіридиноїлпіперидин. Реакція, як правило, завершується приблизно за 1год. Якщо бажаним замісником 2 -І у кінцевому продукті є водень, то азот піперидинілу слід спочатку блокувати групою захисту аміну; її введення та подальше відщеплення виконують за стандартними методиками, добре відомими в галузі. іні У типових випадках першу реакцію конденсації гасять доданням води, і суміш кілька разів екстрагують о 20 прийнятним розчинником, наприклад, етилацетатом. Одержаний розчин проміжного 2-хлорпіридиноїл-піперидину можна потім висушити, наприклад, над безводним сульфатом натрію, випарити, а

Т» потім частково очистити, наприклад, хроматографією на колонці із силікагелем.

Потім цей проміжний 2-хлорпіридиноїлпіперидин вводять у реакцію з бензофеноніміном у присутності трис(дибензилідинацетон)-дипаладію(0) (Раз(дба)»з) як каталізатора та 29 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (ВІМАР) та трет-бутилату натрію у прийнятному розчиннику, наприклад, (ФІ у толуолі, при температурі кипіння, з метою заміни галогену бензофеноніміногрупою. Після відповідної обробки цей проміжний продукт звичайно вводять у реакцію з хлористоводневою кислотою у прийнятному розчиннику, о наприклад, тетрагідрофурані, і потім очищають, одержуючи відповідний проміжний 2-амінопіридиноїлпіперидин.

На кінцевій стадії процесу за Схемою І! вводять у сполуку групу К" з утворенням амідного зв'язку шляхом 60 проведення реакції проміжного 2-амінопіридиноїлпіперидину з бажаним К'-ацилгалогенангідридом. Як правило, суміш проміжного 2-амінопіридиноїлпіперидину, бажаного К'-ацилхлорангідриду, акцептора протонів, наприклад, триетиламіну, діїзопропілетиламіну тощо, у прийнятному розчиннику, наприклад, у дихлорметані, ТНЕ, МТВЕ тощо, перемішують при температурі, близькій до кімнатної, до завершення реакції, наприклад, протягом приблизно 4год. Потім можна додати сильну основу, наприклад, гідроксид натрію, для нейтралізації реакційної бо суміші, і очистити кінцевий продукт із застосуванням звичайних процедур обробки.

Якщо азот піперидинілу захищений групою захисту аміну, цю групу видаляють після проведення реакції з ацилгалогенангідридом. Цей азот піперидинілу може потім залишатися як вторинний амін у сполуках за цим винаходом, де К2 - водень, або його можна додатково алкілувати за відомими способами для одержання сполук за цим винаходом, де К2 є С.4-Сз-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С 1-Сз-алкіл, або група формули ЇЇ нів й 70 її й

Хоча у галузі добре відомі різні альтернативні способи алкілування, одну з типових реакцій алкілування виконують шляхом відновлювального алкілування вторинного аміну прийнятним альдегідом, органічною кислотою, наприклад, льодяною оцтовою кислотою або трифтороцтовою кислотою, та відновлювачем, наприклад, ціаноборгідридом натрію або триацетоксиборгідридом натрію, у прийнятному розчиннику, наприклад, 19 у метанолі або дихлорметані, причому прийнятним альдегідом є альдегід, який при згаданій реакції забезпечує утворення бажаного замісника ЕК 2, |Міспае! В. Зтій, Чепу Магсп, Магспя Аймапсед Огдапіс СНетівігу:

Кеасійопз, Меспапізте апа Бігисіцге, Бій Ед. рр.1185-1187 (вес. 16-12), дойп МУйеу 5 Бопв, Іпс., Мем/ Могк, 20011. Як ілюстративний приклад, для синтезу сполук, де В2 є метил, бажаним альдегідом є формальдегід, а для синтезу сполук, де К? є З-цдиклопентилпропіл, бажаним альдегідом є З-циклопентилпропаналь.

Сполуки за цим винаходом, де КЗ - метил або етил, можна синтезувати за Схемою 2. чл их - ЕТ ще і У « ше (ав) її а

В і -

Реагенти структури КЗ-амінокарбоніл-К! легко одержувати шляхом проведення реакції відповідного

В -ацилгалогенангідриду з бажаним аміном (метиламіном, етиламіном, пропіламіном або ізопропіламіном, наприклад, з 2М розчином такого аміну) у прийнятному розчиннику, наприклад, у метанолі. Такі методики широко « застосовуються та добре відомі в галузі. з с Проміжний 2-бромпіридиноїлпіперидин синтезують шляхом проведення реакції спочатку 2,6-дибромпіридину, розчиненого у прийнятному органічному розчиннику, наприклад, у дихлорметані, за варіантом, якому віддається ;» перевага, в атмосфері азоту, з 1,1екв. н-бутиллітію, розчиненого у прийнятному розчиннику, наприклад, у гексані, за варіантом, якому віддається перевага, при низькій температурі, наприклад, -78 9С. Потім до реакційної суміші додають прийнятний 1-К /"-заміщений-М-метокси-М-метил-піперидин-4-карбоксамід. Потім - І реакцію гасять доданням основи, наприклад, водного розчину МасонН. Одержаний проміжний продукт можна потім -І очистити стандартними способами, наприклад, шляхом екстракції, видалення розчинника та подальшої хроматографії. с Проміжний 2-бромпіридиноїлпіперидин в атмосфері Мо вводять в реакцію з бажаною сполукою, відповідно о 50 метиламінокарбоніл-К 7, етиламінокарбоніл-К! або пропіламінокарбоніл-К 7, у присутності трис(ідибензилідинацетон)-дипаладію(0) (Раз(ара)з), 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (ВІМАР), та

Я» трет-бутилату натрію, шляхом змішування реагентів у прийнятному розчиннику, наприклад, у зневодненому толуолі. Реакційну суміш, як правило, нагрівають протягом кількох годин, наприклад, при приблизно 85 С протягом 1бгод. Можна додавати додатково (Ф 1-Со-алкіламінокарбоніл-КК 1, 22 трис(ідибензилідинацетон)-дипаладій(0) (Раз(ара)з), 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (ВІМАР) "та

ГФ) трет-бутилат натрію, і продовжувати реакцію протягом аналогічного періоду часу з метою підвищення виходу продукту. Кінцевий продукт потім очищають звичайними способами. о Сполуки за цим винаходом, де 2" або во відрізняються від водню, можна синтезувати за вищенаведеними схемами із застосуванням відповідних заміщених 2-галогенпіридинів та заміщених піперидинілів як вихідних 60 реагентів.

За одним із варіантів, яким віддається перевага, для синтезу проміжного 2-бромпіридиноїлпіперидину застосовують нову реакцію конденсації з метою забезпечення високоселективного монозаміщення, а також підвищення виходу бажаного проміжного продукту з меншим вмістом домішок. За іншим варіантом, якому віддається перевага, для перетворення проміжного 2-бромпіридиноїлпіперидину в проміжний бо 2-амінопіридиноїлпіперидин при підготовці кінцевої реакції конденсації застосовують більш сприятливу реакцію

(дивись Схему 3.) 2 щ й в вен. т й шо не че си: Не па Я нау ПЕК ВХ

Е ще ра: ей З Ето: ВИ й

Зердний - ще "Жана Є з пиши Ки й о я Бей цк М в.

Ї Ї. ж Шо і й ві З ках |ша а І Ге у врЕОНІВ

Же й Ко си ріка, свині с ї Ї я щ. о щ ше Бе со

Новий проміжний продукт - М,М-диметиламінокарбонілпіперидин - одержують із високим виходом із похідної

В ізоніпікотинової кислоти шляхом проведення реакції згаданої кислоти з оксалілхлоридом у присутності « каталітичної кількості диметилформаміду (ОМЕ) у прийнятному розчиннику, наприклад, у дихлорметані, о тетрагідрофурані, дихлоретані, діетиловому простому ефірі тощо, та концентрування для одержання похідної ізоніпекотилхлориду. Одержану речовину потім повторно суспендують у прийнятному розчиннику, наприклад, у М) тетрагідрофурані, дихлорметані, дихлоретані, діетиловому простому ефірі тощо, і вводять в реакцію з їч- диметиламіном у присутності акцептора протонів, наприклад, ненуклеофільної органічної основи, наприклад, триетиламіну, діїззопропілетиламіну тощо, і потім очищають продукт реакції одержуючи проміжний ї-

М,М-диметиламінокарбонілпіперидин.

М,М-диметилкарбонілпіперидини як проміжні продукти за цим винаходом мають істотні переваги у порівнянні з відомими М-захищеними метокси-метиламідами піперидин-4-карбонової кислоти (реагентами Вайнреба - «

МУеїпгер); ці переваги полягають у тому, що нові проміжні продукти є негігроскопічними і забезпечують неочікувану підвищену хемоселективність та вихід у подальшій реакції конденсації у порівнянні з реакцією т с конденсації, виконуваною з застосуванням відповідних реагентів Вайнреба. Це має місце, зокрема, у випадку, "з коли (як, наприклад, у варіанті, якому віддається перевага) як розчинник застосовується толуол або " метил-трет-бутиловий простий ефір (МТВЕ). За варіантом, якому віддається ще більша перевага, як розчинник застосовується МТВЕ.

Потім 2,6-дибромпіридин активують шляхом проведення реакції з н-бутиллітієм в охолодженому МТВЕ або - толуолі, за варіантом, якому віддається перевага, в МТВЕ, і одержують проміжну сполуку - бромлітійпіридин. - Додають проміжний М,М-диметиламінокарбонілпіперидин і перемішують суміш, наприклад, протягом приблизно 1год при температурі в межах від приблизно -1009С7 до приблизно -602С, за варіантом, якому віддається 1 перевага, при приблизно -752С. За варіантом, якому віддається перевага, реакцію сполучення виконують при о 20 співвідношенні кількостей 2,6-дибромпіридину до М,М-диметиламінокарбонілпіперидину від приблизно 1,0 до приблизно 2,0, за варіантом, якому віддається більша перевага, при співвідношенні від приблизно 1,3 до

Т» приблизно 1,7, за варіантом, якому віддається найбільша перевага, при співвідношенні приблизно 1,5. Потім реакційну суміш гасять насиченим розчином хлориду амонію при температурі від приблизно -202С до приблизно 102С, після чого нейтралізують хлористоводневою кислотою та додають додаткову кількість води. Одержаний 59 продукт можна потім виділити за типовими методиками обробки; необмежувальний приклад такої методики

ГФ) включає екстракцію водної фази дихлорметаном, промивання органічних фракцій підкисленою водою т (наприклад, при рН 2), нейтралізацію водного екстракту гідроксидом натрію, подальшу екстракцію етилацетатом, висушування органічної фази, наприклад, над сульфатом магнію, та концентрування, наприклад, шляхом випарювання, випарювання в роторному випарнику тощо. 60 За іншим варіантом, якому віддається перевага, 4-(М,М'-диметиламіно)карбонілпіперидин у Схемі З замінюють заміщеним амінокарбонілпіперидином формули ІМ б5 б Ада

С де КЗ, КЗ та КО відповідають поданим вище визначенням. Серед сполук формули ІМ перевага віддається сполукам, де кожний з КЕ? та БК" - метил або де КО та КО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл. Особлива перевага віддається сполукам, де КО та КО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл. /5 Сполуки, де КЕ та Во разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, можна синтезувати тими самими способами, як їхні М,М'-диметилвмісні аналоги, при заміні диметиламінвмісного реагенту, описаного вище, відповідно азетидином, піролідином або піперидином. 4-(піролідинілкарбоніл)піперидини як реагенти мають додаткову перевагу перед 4-(М,М'-диметиламіно)карбонілпіперидинами, яка полягає в тому, що вони менш гігроскопічні та утворюють більш стабільні кристали, що підвищує зручність роботи з реагентами. Аналогічно 4-(М,М'-диметиламіно)карбонілпіперидинам, 4-(піролідинілкарбоніл)/піперидини забезпечують неочікуване значне покращення хемоселективності та виходу в подальших реакціях конденсації у порівнянні з реакціями, виконуваними із застосуванням відповідних реагентів Вайнреба.

Як ілюстративний, але необмежувальний приклад, 1-метил-4-(«М,М'-диметиламіно)карбонілпіперидин є твердою речовиною з низькою температурою плавлення, яка легко кристалізується та має відносно низьку сч гігроскопічність, зокрема, у порівнянні з відповідним реагентом Вайнреба. Проте при поглинанні води о кристалічна форма цієї сполуки перетворюється у масло. Для порівняння слід вказати, що 1-метил-4-(піролідинілкарбоніл)піперидин також є твердою речовиною з низькою температурою плавлення, яка легко кристалізується, але є ще менш гігроскопічною, ніж 1-метил-4-(М,М'-диметиламіно)карбонілпіперидин, і утворює більш стабільні кристали, які зберігають кристалічну форму навіть в разі поглинання деякої кількості З 3о води. 1-метил-4-(піперидин-1-іл)/укарбонілпіперидин, як правило, залишається у формі масла. (ав)

В іншому варіанті способу за цим винаходом, у вищевказаному процесі за Схемою 3 замість 2,6-дибромпіридину можна застосувати 2,6-дихлорпіридин в аналогічних умовах проведення реакції для й одержання відповідного проміжного 2-хлорпіридиноїлпіперидину. ї-

За ще одним варіантом нового способу синтезу, якому віддається перевага, як розчинник можна застосувати

МТВЕ або толуол, що забезпечує додаткове підвищення хемоселективності в реакції конденсації. Найбільша - перевага віддається застосуванню МТВЕ як розчинника.

У подальшому варіанті здійснення способу за цим винаходом наступна стадія синтезу передбачає заміну галогену на аміногрупу шляхом проведення реакції проміжного 2-бром-6-(піперидинілкарбоніл)піридину, « дю описаного вище, з аміаком та етиленгліколем у присутності оксиду міді (І) як каталізатора. За варіантом, з якому віддається перевага, цю реакцію проводять в автоклаві; типові умови проведення включають температуру с від приблизно 802 до приблизно 1102С, за варіантом, якому віддається перевага, приблизно 100 9С, та тиск з від приблизно 45фунт/дюйм? до приблизно бОфунт/дюйм? (від приблизно З'ОкПа до приблизно 414кПа), у типових випадках приблизно 5О0фунт/дюйм? (приблизно 345кПа). Потім аміак видаляють з органічної фракції шляхом вакуумування. Потім додають водний розчин гідроксиду натрію і екстрагують суміш прийнятним -І органічним розчинником, наприклад, метил-трет-бутиловим ефіром або дихлорметаном, і сушать екстракт, наприклад, над сульфатом магнію. ї За варіантом, якому віддається перевага, неочищений проміжний с 2-аміно-6-(1-2 "-піперидин-4-ілкарбонілупіридин додатково очищають шляхом кристалізації хлористоводневої солі з подальшою нейтралізацією цієї солі гідроксидом натрію, екстракцією органічним розчинником та о видаленням розчинника. «з» Кінцеву реакцію конденсації виконують, як показано на Схемі 1.

Описані нижче підготовчі синтези та приклади є ілюстративними, і їх жодним чином не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу.

Підготовчі синтези

Ф) іме) 60 б5 й се ШІЇ І

Фін ое. - Жов Може ще А , смяеж ЗИ і сойеювнй а а щей. ще ай рен ї- зн і: з Я «ТЯ. то й цу щи шен сш вн з ошН ДВ ШК Що сш мох СО т5 Щ ці о ще М що Ж вк я х ; мес ннн я йй: й и шен ме

ОО ей ще Де й ТЯ і толк З 1. 2-хлор-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридин 2-хлорпіридин (1г, 8,8ммоль) додавали до суміші н-бутиллітію (1,6М в гексані) (22мл, 35,2ммоль) та сч 2-диметиламіноетанолу (1,56г, 17,бммоль) у гексані (2О0мл при -782С) і перемішували протягом год. Потім о додавали метоксиметиламід 1-метил-піперидин-4-карбонової кислоти (3,2г, 17,бммоль) у гексані (5мл), і перемішували суміш протягом год. Гасили реакційну суміш водою і двічі екстрагували етилацетатом, сушили органічний шар над безводним сульфатом натрію, випарювали розчинник і очищали залишок хроматографією на « колонці із силікагелем, одержуючи приблизно 1г вказаного в заголовку продукту. й й й сі. 2. 2-Аміно-6--1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридин (ав)

Нр, ваВКе ї те Чай ю

Нагрівали суміш 2-хлор-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)іупіридину (800мг, 3,ЗБммоль), бензофеноніміну Її (729мг, 4,02ммоль), трис(дибензилідинацетон)-дипаладію(0) (б1мг, О,0б7ммоль), рацемічного 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (8Зммоль, 0,134ммоль) та трет-бутилату натрію (451мг, 4,69ммоль) у толуолі (10Омл) зі зворотним холодильником протягом 2год. Випарювали розчинник та повторно розчиняли « залишок в етилацетаті, промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, випарювали розчинник і очищали залишок хроматографією на колонці із силікагелем, одержуючи приблизно г проміжного - с бензофеноніміну. Додавали 1-н. НСІ (12мл) до розчину згаданого продукту в ТНЕ (5Омл) і перемішували при "з кімнатній температурі протягом 2год. Потім додавали 25мл 1-н. НСЇІ і двічі екстрагували сумішшю гексану з " етилацетатом (2:1). Підлуговували водну фазу, екстрагували її дихлорметаном, сушили екстракт над безводним сульфатом натрію, випарювали розчинник і очищали залишок хроматографією на колонці із силікагелем (елюент суміш етилацетат:2М МН» у метанолі, 90:10), одержуючи приблизно бООмг вказаного в заголовку продукту. -| Приклади -1 1. Дигідрохлорид 4-фтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду

Ше зей сок й и

І ав | о. цик сна Дня ян ш- Й ше щи са іонні де і В» я сег Б ісй Я пе їй вий 7 Зк ДЕ, ст

Суміш 2-аміно-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридину / (0,150ОГ), 4-фторбензоїлхлориду /(0,218Гг), о триетиламіну (0,192мл) та дихлорметану перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Додавали 1-н. водний розчин МаоН для підлуговування реакційної суміші. Екстрагували суміш дихлорметаном, сушили ко органічну фазу над безводним сульфатом натрію, випарювали розчинник і очищали залишок НРІ С, одержуючи вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Цю вільну основу повторно розчиняли в діетиловому ефірі і 60 додавали надлишок 1М НС. Випарювали розчинник і сушили залишок у вакуумі, одержуючи 8Омг вказаної в заголовку сполуки. Т.пл. 75-80; НКМ5: 342,1605 (знайдено). (Обчислено 342,1618). 2. Дигідрохлорид 2,4-дифтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду б5

За способом, аналогічним описаному вище у Прикладі 1, із застосуванням 2,4-дифторбензоїлхлориду одержали вказану в заголовку сполуку. Т.пл. 108-11092С; мас-спектр (електророзпилення) т/2-360. 3. 2-хлор-4-фтор-М-І(6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід шк Бек дат, Ес пня

За способом, аналогічним описаному вище у Прикладі 1, із застосуванням 2-хлор-4-фторбензоїлхлориду одержали вказану в заголовку сполуку. Вільна основа: т.пл. 53-5592; НАМ: 376,1233 (знайдено). (Обчислено. 376,1228). Дигідрохлорид: т.пл. 243-2459С; НАКМ5: 376,1238 (знайдено). (Обчислено 376,1228). 4. Моногідрохлорид 2-хлор-6б-фтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду а 5 я

Змішували 2-аміно-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридин (0,18г, О,8бБммоль), СМ 2-хлор-6-фтор-бензоїлхлорид (0,318г, 1,65ммоль) та 1,4-діоксан (1Омл). Перемішували та нагрівали суміш зі о зворотним холодильником. Через 2год реакційну суміш оохолоджували до кімнатної температури і концентрували. Вносили суміш у колонку з ЗСХ (10г), промивали метанолом і елюювали 2М розчином аміаку в метанолі. Елюат концентрували, і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки (0,30г, 9490) у вигляді масла. Це масло розчиняли в метанолі (5мл) і обробляли хлоридом амонію (0,045г, 0,85ммоль). Одержану суміш « коцентрували і сушили у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. НЕМО: знайдено т/2 376,1237; о обчислено т/7 376,1228; т.пл. 15520 (з розкладом). 5. Гідрохлорид 2-бром-М-І|6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|ІбСензаміду о

Пс в зи -

Для одержання вільної основи вказаної в заголовку сполуки використовували спосіб, аналогічний описаному « 20 в Прикладі 1, із застосуванням 2-бромбензоїлхлориду. Цей вихідний матеріал (104, вмг) розчиняли в метанолі і з додавали Текв.т (13,9мг) МНАСІ. Реакційну суміш обробляли ультразвуком при кімнатній температурі протягом с 15хв, після чого концентрували і сушили суміш, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої :з» речовини. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-402,1 (М--1); "Н ЯМР 5 (д6-ОМ50О, млн.) 11,15 (1Н, в), 8,37 (ІН, рег), 8,07 (ІН, Б -7,69, 8,05, 15,74ГцЦ), 7,74 (2Н, т), 7,58 (ЗН, т), 3,70 (1Н, Б5), 2,87 (2Н, т), 2,65

ХЗН, 8), 2,12 (ЗН, т), 1,82 (ЗН, т). -І 6. 2-хлор-М-(6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід

Месія Й те о 20 Змішували 2-аміно-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридин (0,223г) та 2-хлорбензоїлхлорид (0,175г) в 1,4-діоксані (1Омл), і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом год. Розбавляли суміш метанолом

Т» (ТОмл) і вносили в колонку з З5СХ (10г). Колонку промивали метанолом, елюювали продукт 2М МНьз в метанолі, випарювали елюент і очищали продукт на колонці із силікагелем (СНоСі» з 2М МН» у метанолі), одержуючи

О,305г (8496) вказаної в заголовку сполуки: мас-спектр (електророзпилення) т/2-358 (М--1) та 360 (Ма21); "Н 22 ЯМР (СОСІ»): 8,60 (рго5, 1Н), 8,54 (а, тн), 7,90 (аа, тн), 7,81 (а, їн), 7,76 (да, їн), 7,45 (т, ЗН), 3,63

ГФ) (т, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 2,29 (в, ЗН), 2,07 (т 2Н), 1,85 (т, 4Н).

Одержану вільну основу розчиняли в дихлорметані та додавали 1-н. НСІ в діетиловому простому ефірі о (О,85мл), випарювали і сушили у вакуумі, одержуючи згаданий моногідрохлорид (0,354Г). 7. Гідрохлорид М-І6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду а а я оди б5 й й й . й

За способом, аналогічним описаному вище у Прикладі 1, із застосуванням бензоїлхлориду одержали вільну основу вказаної в заголовку сполуки. Цю вільну основу знов розчиняли в діетиловому простому ефірі і додавали 1М Неї у молярному співвідношенні 1:11. Випарювали розчинник, і сушили залишок у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. НКМ5: 324,1697 (знайдено). (Обчислено 324,1712). 8. Моногідрохлорид 2,4,6-трифтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду

Ша сй дн ев с і ес о ! | що Ба ший

Змішували 2-аміно-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридин (0,20г, 0,92ммоль), 2,4,6-трифторбензоїлхлорид (0,357г, 1,84ммоль) та 1,4-діоксан (1Омл), і суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником.

Через Згод реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Вносили суміш у колонку з

ЗСХ (107), промивали метанолом і елюювали 2М розчином аміаку в метанолі. Елюат концентрували, і 75 одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки (0,365г, (210095)) у вигляді масла. Це масло розчиняли в метанолі (бмл) і обробляли хлоридом амонію (0,05г, 0,92ммоль). Одержану суміш концентрували і сушили у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. НКМ5: знайдено т/2 378,1435, обчислено т/2 378,1429; т.пл. 255960 (з розкладом). 9. Моногідрохлорид 2-трифторметил-4-фтор-М-І(6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензаміду

Бе но в'я щи Бест і ся се мук с

Змішували 2-аміно-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридин (0,19г, О,87ммоль), (о) 2-трифторметил-4-фторбензоїлхлорид (0,395г, 1,74ммоль) та 1,4-діоксан (5ббмл). Суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником. Через Згод реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Вносили суміш у колонку з ЗСХ (10г), промивали метанолом і елюювали 2М розчином аміаку в - 20 метанолі. Концентрували елюат і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (0,241г, 6895). Це масло розчиняли в метанолі (бмл) і обробляли хлоридом амонію (0,031г, 0,59ммоль). (ав)

Одержану суміш концентрували і сушили у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. НКМ5: знайдено ою т/2 410,1490, обчислено 410,1491; т.пл. 145-15090, ще 10. Моногідрохлорид 2-трифторметокси-ІМ-І6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензаміду в. кв . й ве

Ї її а в) с | тя | ій ж ц Змішували 2-аміно-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридин (0,18г, О,в4ммоль), "» 2-трифторметоксибензоїлхлорид (0,23г, 1,0ммоль) та 1,4-діоксан (бмл). Суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником. Через Згод реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Вносили суміш у колонку з СХ (10г), промивали метанолом і елюювали 2М розчином аміаку в метанолі. Концентрували елюат, -І і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки (0,26бг, 7690). Цю вільну основу розчиняли в метанолі (1Омл) і обробляли хлоридом амонію (0,032г). Одержану суміш концентрували і сушили у вакуумі, одержуючи 7 вказану в заголовку сполуку. НКМ5: знайдено пт/7 408,1517, обчислено пт/7 408,1535; т.пл. 155-160, (9) 11. Моногідрохлорид З-бром-Імч-(6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-пірвдин-2-іл|-тіофен-2-карбоксаміду 5Б Змішували 2-аміно-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)пірвдин (0,104г, О,48ммоль),

З-бромтіофен-2-карбонілхлорид (0,215г, 0,95ммоль) та 1,4-діоксан (1Омл). Суміш перемішували при нагріванні зі (Ф) зворотним холодильником. Через 2год реакційну суміш оохолоджували до кімнатної температури і ка концентрували. Вносили суміш у колонку з ЗСХ (10г), промивали метанолом і елюювали 2М розчином аміаку в метанолі. Концентрували елюат, і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла во (0,152г, 7895). Це масло розчиняли в дихлорметані (1Омл), обробляли 1М розчином хлороводню в діетиловому простому ефірі, концентрували і сушили у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. НКМ5: знайдено т/7 408,0384, обчислено т/7 408,0381; т.пл. 195-20090, 12. Дигідрохлорид 1-Н-індол-З3-іл-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-карбоксаміду б5 й яке Е: дека пк т () Проміжний продукт: 1-бензиліндол-З-іл-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-карбоксамід 70 ша о шк що ни й: й ЗВ Ше ск ше

Оксалілхлорид (0,18мл, 2,1ммоль) додавали краплями до розчину 1-бензиліндол-З-карбонової кислоти (0,48г, 1,9ммоль) у піридині та СНЗСМ (5мл кожного), охолодженого на льодяній бані. Перемішували реакційну суміш протягом 2,25год і потім додавали суспензію 2-аміно-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридину (0,56Гг, 1,9ммоль) у СНЗСМ (5мл) та піридині (12мл). Давали реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Гасили реакційну масу охолодженою водою (20мл) і розбавляли СНСІз. Встановлювали значення

ВН 11 за допомогою Ма»СО»з, і розділяли шари. Водний шар екстрагували СНСЇІ»з (2хЗОмл). Органічні фракції об'єднували, сушили над безводним Мо5О,, фільтрували і концентрували суміш у вакуумі. Продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні сумішшю метанол/СНосСіІ» (5:95), а потім сумішшю метанол/СН»сі» (10:90), і одержували вказану в підзаголовку сполуку (0,44г, 5195). "Н ЯМР (СОЗОБ) 5 8,45 (а,

У-8ГЦ, 1Н), 8,32 (в, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 7,95 (5 9У-8Гц, 1), 7,72 (а, 9-8Гц, 1), 7,45 (т, 1), 7,22-7,37 (т, с

ТТН), 5,51 (8,2Н), 3,90 (т, 7Н), 2,93-3,01 (т, 2Н), 2,33 (8, ЗН), 2,21-2,31 (т, 2Н), 1,92-1,р99 (т, 2Н), о 1,71-1,84 (т, 2Н); СІМ5 (метан) т/2 453 |СовНовіМа.О»о НІ. (і). 1Н-індол-З-іл-М-І6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-карбоксамід я г Ж я Ж з ваше о я в НН ее ю

Трихлорид алюмінію (1обмг, 0,795ммоль) додавали до суспензії М 1-бензиліндол-З-іл-М-І6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-карбоксаміду (180мг, 0,398ммоль) уУ бензолі (бмл), і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 1,25год. Потім додавали додатково ще ї- 2екв. трихлориду алюмінію (108мг), і продовжували нагрівання зі зворотним холодильником ще 5,5год.

Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури. Потім реакційну суміш виливали в охолоджену льодом воду (50мл), після чого розбавляли етилацетатом. Встановлювали рН розчину 11 насиченим Ма СО», « розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом (З3х5Омл). Органічні фракції об'єднували, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували суміш у вакуумі. Проміжний продукт очищали - с флеш-хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні сумішшю СНеСіІз/метанол/мМнН.ОН ш (93:7:1), і "» одержували вказану в підзаголовку сполуку (9бмг, 6795). "Н ЯМР (СО5О0) 5 8,45 (а, У-8Гц, 1Н), 8,25 (в, 1Н), " 8,21 (т, 1), 7,96 (5 У-8Гц, 1), 7,72 (а, 9-8ГЦ, 1), 7,48 (т, 1Н), 7,18-7,27 (т, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 2,94-3,01 (т, 2Н), 2,31 (в, ЗН), 2,19-2,28 (т, 2Н), 1,92-2,02 (т, 2Н), 1,71-1,84 (т, 2Н). СІМ (метан) т/2 363 «107 ІСмНомбну. (ії) Дигідрохлорид 1Н-індол-3-іл-М-(|6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-карбоксаміду - й.

І» й». іст ШЕ

Додавали 2,0М розчин НСІ в діетиловому простому ефірі (0,4бмл, О0,9Зммоль) до суспензії 1Н-індол-3-іл-М-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-карбоксаміду (вільної основи) (0,16г, 0О,44ммоль) в діетиловому простому ефірі (1Омл). Через 2год реакційну суміш фільтрували, і промивали тверду речовину діетиловим простим ефіром, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (Ф, жовтого кольору. Час затримання (Б 9-0,29 (93:71 СНСіІз/метанол/МмН.ОнН); т.пл. 200-2182С; "Н ЯМР (СО3500, ка складна суміш ротамерів) 5 8,38 та 8,49 (в, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 8,08-8,10 та 8,18-8,29 (т, 2Н), 7,61 та 7,72 (а, 9-8ГЦ, 1), 7,52 (т, 1Н), 7,26-7,32 (т,2Н), 4,01 (т, 1Н), 3,19-3,68 (т, ЗН), 2,97 (т, 1Н), 2,82 та 2,94 60 (в, ЗН), 2,28-2,32 (т, 2Н), 1,68-2,02 (т, 2Н); СІМ (метан) т/2 363 |С24Но2МаОовНІ"; НРІ С (методика А) 96,795,

Ір-16,4хв. Елементний аналіз: обчислено для С 24Н22М4502.2,1НСІ.1,5Н50: С, 54,12; Н, 5,86; М, 12,02; СІ, 15,98. Знайдено: С, 54,13; Н, 6,03; М, 12,37; СІ, 15,71. 13. Дигідрохлорид циклопропіл-І|6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-карбоксаміду б5 й. Я «Ке ій ча дної в

Циклопропілкарбонілхлорид (0,08мл, О,8Зммоль) додавали краплями до розчину 2-аміно-(б-піридил)-1-метил-(4-піперидил)-кетону (221мг, 0,/бммоль) та триетиламіну (0,32мл, 2,Зммоль) у

СНоЬСІ» (бБмл), охолодженого на льодяній бані. Підігрівали реакційну суміш до кімнатної температури і перемішували протягом Згод. Екстрагували реакційну суміш СНоСі» та НО і встановлювали рН водного шару 11 /о за допомогою Ма»СО»з. Розділяли шари і екстрагували водний шар СН 2Сі» (2х5Омл). Органічні фракції об'єднували, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували у вакуумі. Концентрат очищали хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні сумішшю СНьоСіо/метанол (градієнт від 95:5 до 90:10), і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки (180мг, 8396). "Н ЯМР (СОСІз, складна суміш ротамерів) 5 8,81 (Брв, 1), 8,39 (а, 9-8Гц, 1), 7,82 (5 9-8Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,13-3,21 (т, 2Н), 2,51 (в, 75. ЗН), 2,37-2,48 (т, 4Н), 1,95-2,04 (т, 2Н), 1,55 та 1,82 (т, 71Н), 0,75-0,81, 0,90-0,99 та 1,10-1,14 (т, 4Н);

АРСІ М5 ті/ 288 (Сі16Наї МО НІ".

Додавали 2,0М розчин НОСІ в діетиловому простому ефірі (0,95мл, 1,9ммоль) до розчину згаданої вільної основи (180мг, 0,62бммоль) в діетиловому простому ефірі (1Омл) та метанолі (Змл). Через 2год реакційну суміш фільтрували, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.

ВеО,47 (93:71 СНСІз/метанол/МмН.А Он); т.пл. 140-148; "Н ЯМР (СО50О0, складна суміш ротамерів) 5 8,24 та 8,50 (т, 1Н), 8,05-8,08 (т, 1Н), 7,52 та 7,64 (а, 9-8,0ГЦ, 1), 3,98 та 4,16 (т, 1Н), 3,62-3,66 (т, 1Н), 3,20-3,28 та 3,44-3,56 (т, 2Н), 2,91-3,04 (т, 1Н), 2,80 та 2,93 (в, ЗН), 2,13-2,29 (т, 2Н), 1,57-1,79 та 1,92-2,06 (т, ЗН), 1,01-1,21 (т, 4Н); СІМ5 (метан) т/2 288 |С16НоїМаО»овНІ"; НРІ С х»9995, (6-14 Охв. Елементний аналіз: обчислено для С 46Н24Ма5О0».2,3НСІ.2,3Н2О: С, 46,57; Н, 6,81; М, 10,18; СІ, 19,76. Знайдено: С, 46,43; с 75 Н,в6,5Б; М, 10,00; СІ, 19,62. о 14. Дигідрохлорид 2-метилпроп-1-іл-М-І6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-карбоксаміду - й їй чи їх х Ся щи і че Ше | « 20 й 12 Тк, «в) () Вільна основа: З-метилбутаноїлхлорид (0,1їмл, 0,90ммоль) додавали краплями до розчину 2-аміно-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)піридину (132мг, 0,45ммоль) та триетиламіну (0,19мл, 1,4ммоль) у о

СНоЬСІ» (бБмл), охолодженого на льодяній бані. Підігрівали реакційну суміш до кімнатної температури і ї- перемішували протягом Згод. Розбавляли реакційну суміш СН 5Сі» і промивали насиченим розчином МансСо»з (5БОмл). Екстрагували водний шар СНоСіІ» (2х25мл). Органічні фракції об'єднували, сушили (Ма»зо)), - фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем при елююванні сумішшю СНьоСіо/метанол (95:5), і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки (88мг, 6495). "НН ЯМР (СОСІї) 5 8,44 (4, 9-8,0Ггц, 1Н), 7,81-7,86 (т, 71Н), 7,73 (а, 9У-7,1гц, 1Н), 3,50 (т, 1Н), « 20 3,00-3,18 (т, 2Н), 2,18-2,46 (т, 7Н), 1,92-2,01 (т, 2Н), 1,52-1,71 (т, ЗН), 1,05 (а, У-6,6Гц, 6Н); СІМ 3 с (метан) т/2 304 |С.7НоБМзО»о НІ. й (і) Дигідрохлорид: Додавали 2,0М розчин НСЇІ в діетиловому простому ефірі (0,3бмл, 0,7Зммоль) до розчину «» згаданої вільної основи (88мг, 0,29ммоль) в діетиловому простому ефірі (5мл) та метанолі (2мл). Через 2год реакційну суміш концентрували у вакуумі, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини Коричневого кольору. К.-0,58 (93:71 СОСІз/метанол/мНАОнН); т.пл. 93-95; "Н ЯМР (СО53О0, складна суміш -І ротамерів) 5 8,35 (т, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 4,06 та 4,25 (т, 1Н), 3,43-3,52 та 3,61-3,65 (т, 2Н), -1 3,18-3,28 (т, 2Н), 2,81-2,94 (т, ЗН), 2,21-2,37 (т, 5Н), 1,90-2,02 (т, 2Н), 1,03-1,05 (т, 6Н); СІМ5 (метан) т/2 304 |С47НоБМ3ОоНІ; НРІС 98,4965, колонка серії Зуттейує С18, виробник УмУаїеге Согрогайоп, Мікога, 1 Маззаспизейв (4,6х250мм). Елементний аналіз: обчислено для С .47Но5М3О».1,9НСІ.1,2Н20: С, 51,79; Н, 7,49; о 20 М, 10,66; СІ, 17,08; знайдено: С, 51,78; Н, 7,64; М, 10,35; СІ, 17,07. ля 15. Гідрохлорид 2,4,6-трифтор-М-метил-М-(6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду

КЕ й Те ТЯ ой ди ов ве ТЕ

Розчиняли 2,6-дибромпіридин (3,бг, 15,3ммоль) у безводному дихлорметані (9Омл) в атмосфері азоту.

ІФ) Охолоджували реакційну суміш до -782С Дуже повільно додавали за допомогою шприца розчин н-бутиллітію в іме) гексані (1,6М, 10,5мл, 16,9ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при -78 ес протягом год. Додавали до реакційної суміші краплями розчин трет-бутилового складного ефіру бо 4-(метокси-метил-амінокарбоніл)-піперидин-1-карбонової кислоти (2г, 7,ммоль) у безводному дихлорметані (1Омл). Перемішували реакційну суміш при -782С протягом 2год, потім давали їй повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Гасили реакційну суміш 0,1-н. водним розчином Масон. Розбавляли розчин дихлорметаном (100Омл), переносили в ділильну лійку і струшували з 0,1-н. МаснН (бОмл). Відділяли органічний шар і сушили його над безводним сульфатом натрію. Випарювали розчинник під зниженим тиском. Залишок бо очищали хроматографією на колонці із силікагелем (1095-3095 етилацетату в гексані), і одержували 2-бром-6-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин (2,7г, кількісний вихід). Мас-спектр (іонне розпилення): пт/2 370 (М'н1).

Суміш 2-бром-6-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридину (152мг, О,41ммоль),

М-метил-2,4,6-трифторбензаміду (92,бмг, 0,49ммоль), Разхава)з (9,2мг, О,01ммоль), ВІМАР (12,4мг, О0,02ммоль), трет-бутилату натрію (55мг, 0,57ммоль) у безводному толуолі (1Омл) нагрівали при 859С протягом 16год.

Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і додавали ще по одній аліквотній частці

М-метил-2,4,6-трифторбензаміду, Раз(ара)з, ВІМАР та трет-бутилату натрію в тих самих кількостях. Знов нагрівали реакційну суміш при 85923 ще протягом 16бгод. Екстрагували реакційну суміш етилацетатом та водним розчином Маон (0,1-н.). Об'єднували і сушили органічні шари. Концентрували і очищали неочищений продукт 70 хроматографією (силікагель, 1095-3090 етилацетату в гексані), і одержували 2,4,6-трифтор-М-метил-М-І(6-(1-трет-бутоксикарбоніл-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід (8бмг, вихід 4496).

Розчиняли 2,4,6-трифтор-М-метил-М-І(6-(1-трет-бутоксикарбоніл-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід у суміші 75 5090 трифтороцтової кислоти з СНЬСІ» (24мл) і перемішували протягом 45хв. Видаляли леткі компоненти під зниженим тиском і екстрагували залишок етилацетатом та водним розчином Маон (2М). Органічні шари об'єднували і сушили над сульфатом натрію. Концентрували і очищали залишок хроматографією (силікагель, суміш бо 2М розчину МА в метанолі Кк) СНоСІ»), і одержували 2,4,6-трифтор-М-метил-М-(6б-(піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід (77мг, вихід 8590).

Розчиняли 2,4,6-трифтор-М-метил-м-І6б-(піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід (77мг, О,20ммоль) у метанолі (1Омл), додавали 3795 водний розчин формальдегіду (0,1бмл, 2,0ммоль), льодяну оцтову кислоту (0,34мл, б,Оммоль) та Мавньст (21,9мг, 0,35ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі.

Екстрагували суміш етилацетатом та водним розчином маон (2М), і одержували 2,4,6-трифтор-М-метил-М-І(6-(о-гідрокси-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-метил)-піридин-2-іл|-бензамід. Ге

Розчиняли (5) 2,4,6-трифтор-М-метил-М-І(6-(о-гідрокси-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-метил)-піридин-2-іл|-бензамід у безводному СНоСіІ» (12мл) і обробляли в атмосфері азоту реагентом Десса-Мартіна (Оезв-Мапйіп) (127мг,

О,ЗОммоль) протягом год. Екстрагували суміш етилацетатом та 2М водним розчином МаонН. Об'єднували і сушили органічні шари. Концентрували і очищали залишок хроматографією (силікагель, суміш бо 2М розчину «

МН» в метанолі з СНоСі2), і одержували вільний амін вказаної в заголовку сполуки (60,2мг, вихід 7795). Цю о вільну основу розчиняли в метанолі (1Омл) і обробляли хлоридом амонію (0,032г). Концентрували і сушили у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-392,0 (Мая1); "НН ЯМР о (метанол-д/): 7,85 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 6,80 (т, 2Н), 3,75 (т, 71Н), 3,52 (9, 2Н), 3,47 (в, ЗН), 320 (5 вк 2Н), 2,94 (в, ЗН), 2,03 (й, 2Н), 1,83 (т, 2Н). 16. Гідрохлорид 2,4,6-трифтор-М-етил-М-І6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензаміду -

І р Її Де КІ : АЛ кажеш «

Розчиняли 2,6-дибромпіридин (5,5г, 23,ж2ммоль) у безводному дихлорметані (14О0мл) в атмосфері азоту. не) с Охолоджували реакційну суміш до -782С. Дуже повільно додавали за допомогою шприца розчин н-бутиллітію в "з гексані (1,6М, 15,вмл, 25,3ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при -78 ес протягом год. Додавали до реакційної суміші краплями розчин 1-метил-М-метил-М-метокси-піперидин-4-карбоксаміду (2г, 11ммоль) у безводному дихлорметані (1Омл). -1 395 Перемішували реакційну суміш при -782С протягом 2год, потім давали їй повільно нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Гасили реакційну суміш 0,1-н. водним розчином МаоОН. Розбавляли розчин -і дихлорметаном (100мл), переносили в ділильну лійку і струшували з 2-н. Масон (5Омл). Відділяли органічний шар сл і сушили його над безводним сульфатом натрію, після чого випарювали розчинник під зниженим тиском.

Залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (696 2М МНз у метанолі/СНосСіІ») і одержували («в) 2-бром-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин (2,3г, вихід 7490). Мас-спектр (онне розпилення): т/72 283

І» (Мт).

Змішували 2-бром-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин (189мг, О,б7ммоль),

М-етил-2,4,6-трифторбензамід (162мг, 0,8Оммоль), Разх(ава)» (14,бмг, 0,01бммоль), ВІМАР (19,9мг, 0,032ммоль), трет-бутилат натрію (90,2мг, О0,94ммоль) та безводний толуол (1Омл), і нагрівали суміш при 8523 протягом 1бгод в атмосфері азоту. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і додавали додатково (Ф) М-етил-2,4,6-трифторбензамід, Раз(адва)з, ВІМАР та трет-бутилат натрію в тих самих кількостях. Знов нагрівали

ГІ реакційну суміш при 8592С ще протягом 16бгод. Екстрагували реакційну суміш етилацетатом та водним розчином

Ммаон (0,1-н-. Об'єднували і сушили органічні шари. Концентрували і очищали неочищений продукт 60 хроматографією (силікагель, 1095-3095 етилацетату в гексані), і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки (100мг, вихід 3790). Цю вільну основу розчиняли в метанолі (1Омл) і обробляли хлоридом амонію (0,032г). Концентрували і сушили у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-406,1 (Ма1); "Н ЯМР (метанол-дл): 7,94 (т, 2Н), 7,54 (т, 1Н), 6,88 (т, 2Н), 4,12 (ад, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 3,77 (й, 2Н), 3,18 (І, 2Н), 2,94 (в, ЗН), 2,15 (а, 2Н), 1,92 (т, 2Н). 65 17. 2,4,6-трифтор-М-І6-(піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід

Я н с асо

Додавали 1-хлоретилхлорформіат (0,вг) до розчину 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду (0,216г) у дихлоретані (1Омл), і нагрівали зі зворотним холодильником протягом год. Потім додавали додатково 1-хлоретилхлорформіат (мл), і нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Додавали до реакційної суміші метанол (1Омл), то концентрували до незначного об'єму, знов розбавляли метанолом, вносили в колонку з ЗСХ (10г), промивали колонку метанолом і елюювали 2М розчином МН» в метанолі, випарювали, очищали на колонці із силікагелем (елюент СНоСі» з 2М МНЗ в метанолі), і одержували вказану в заголовку сполуку (бімг). Мас-спектр (електророзпилення): т/2-364 (М-1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,55 (й, 9-8,1Гц, 1), 7,92 (аа, 9-8,0, 8,0Гц 1Н), 75 7,84 (1Н, 2-8,0ГЦ, 1Н), 6,81 (т, ЗН), 3,89 (т, 1Н), 3,12 (Бга, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,74 (бБг, 2Н), 1,61 (т, 2Н).

До розчину вищезгаданої вільної основи у суміші хлористого метилену з метанолом додавали 0,17мл 1-н.

НСІ, випарювали розчинник і сушили у вакуумі, одержуючи моногідрохлорид. 18. 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-етилпіпервдин-4-шкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід в -

У герметично закритій трубці змішували 2,4,б-трифтор-М-(б-(піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамідй8 СМ (26мг), ацетальдегід (42мг), ціаноборгідрид натрію (1Омг) та трифтороцтову кислоту (16,4мг) у метанолі (2мл) о і нагрівали на масляній бані при 902С протягом ночі. Розбавляли суміш метанолом і вносили в колонку з ЗСХ (10г), промивали колонку метанолом, елюювали продукт 2М розчином МН» у метанолі, випарювали, очищали на колонці із силікагелем (4г, розчинник: дихлорметан-2-М МН» у метанолі, градієнтне елюювання), і одержували вказану в заголовку сполуку (8,4мг). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-392 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІ»в): 8,51 (49, в 1н), 8,42 (Б, 1Н), 7,92 (Б 1Н), 7,82 (д4, 1Н), 6,84 (т, 2Н), 3,63 (т, 1Н), 3,02 (т, 2Н), 2,44 (т, 2Н), 2,04 о (т, 2Н), 1,87 (т, 4Н), 1,60 (т, 5Н), 1,11 (ї, 2-6,8Гц, ЗН).

Цю вільну основу (8,4мг) розчиняли в суміші дихлорметану з метанолом і додавали 0,02мл 1-н. розчину НСІ у о діетиловому простому ефірі, випарювали і сушили у вакуумі, одержуючи гідрохлорид. ї- 19. 2,4,6-трифтор-М-І6-(1-пропілпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід Кк

Ееовний щ

Змішували 2,4,6-трифтор-М-(6б-(піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід (5Омг), пропіоновий альдегід (ще) с (вОмг), триацетоксиборгідрид натрію (Звмг) та оцтову кислоту (21мг) із дихлорметаном (5мл), і перемішували й протягом 1,5год. Розбавляли суміш метанолом і вносили в колонку з ЗСХ (10г), промивали колонку метанолом, і «» елюювали продукт 2М розчином МНз у метанолі. Продукт очищали на колонці із силікагелем (10г, елюент дихлорметан-2М МН» у метанолі, градієнтне елюювання), і одержували вказану в заголовку сполуку у формі вільної основи (2бмг). Мас-спектр (електророзпилення): т/2-406 (М); "Н ЯМР (СОСІв8): 8,52 (49, 1Н), 8,38 -І (г, 1), 7,92 (Б, 1Н), 7,82 (ад, 1Н), 6,82 (т, 2Н), 3,61 (рг, ІН), 3,00 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 2,11 (т, 2Н), 1,87 (т, ЗН), 1,60 (т, 5Н), 0,90 (Її, 9-7,3Гц, ЗН). ї Цю вільну основу (2бмг) розчиняли в суміші дихлорметану з метанолом і додавали О,0б4мл 1-н. розчину НСІ с у діетиловому простому ефірі, випарювали і сушили у вакуумі, одержуючи гідрохлорид. о 50 20. Дигідрохлорид 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-циклопропілметил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду ря ШЕ: у сн й

ГФ! Змішували 2,4,6-трифтор-М-(б-(піперидин-4-ілкарбоніл)піридин-2-іл|ІСензамід (0,05г, О,13в8ммоль), циклопропілметаналь (0,10г, 1,38ммоль) та дихлорметан (бмл), і перемішували суміш при температурі о навколишнього середовища. Через 15хв додавали при перемішуванні льодяну оцтову кислоту (0,02мл, 0О,ЗБммоль), а потім триацетоксиборгідрид натрію (0,038г, О0,18ммоль). Через Згод реакційну суміш розбавляли 60 метанолом (Бмл) і вносили в колонку з ЗСХ (10г). Промивали колонку метанолом, елюювали продукт 2М розчином МН» у метанолі, і концентрували елюат. Залишок очищали флеш-хроматографією при елююванні 1090 метанольного розчину аміаку в дихлорметані, і одержували вільну основу вказаної в заголовку сполуки (0,045Гг, 7790). Цю вільну основу розчиняли в дихлорметані (5мл), обробляли 1М розчином хлороводню в діетиловому простому ефірі (0,25мл), і концентрували суміш, одержуючи дигідрохлорид. Т.пл.-1406С; НАКМ5: одержано т/2 б2 д18,1743; обчислено: т/2 418,1742; "Н ЯМР (СОСІв): 11,51 (рев, 1Н), 10,34 (рев, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 8,11 (т,

1), 7,78 (й, 1), 7,42 (т, 2Н), 3,79 (т, 1Н); 3,64 (т, 2Н), 2,98 (т, 4Н), 2,17 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,13 (т, 1Н), 0,65 (т, 2Н), 0,39 (т, 2Н).

Підготовчі синтези

З. М-метилізоніпекотинова кислота

Мені

А

- педа 2 й

У реактор для гідрування, виконаний з нержавіючої сталі, завантажували ізоніпікотинову кислоту (кг, 7,74моль), воду (10л), формальдегід (3795 водний розчин, 720г, 8,87моль, 1,15екв.) та зволожений каталізатор

Ра/с (1095; 5595 паста, 100г). Створювали в реакторі тиск Но (Збар (0,3МПа)), і перемішували реакційну суміш 75 протягом ночі зі швидкістю 200-300об/хв при 16-25 С. Припиняли реакцію, та відділяли каталізатор фільтруванням. Промивали фільтрат водою (500мл) і концентрували у вакуумі. Відганяли залишкову воду від залишку, застосовуючи етанол (2х1л). Твердий продукт сушили протягом ночі у вакуумі при 502С, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтуватої твердої речовини (1087г, вихід 98,1905). 4. Гідрохлорид М-метилізоніпекотилхлориду

Юр а є 7 бе сч ше о

Суспендували М-метилніпікотинову кислоту (365г, 2,55моль) у СНоСІ» (3500мл), і додавали каталітичну кількість ЮОМЕ (2мл). Додавали до реакційної суміші оксалілхлорид (435г, 3,42моль, 1,35екв.), підтримуючи температуру 202С. Нагрівали суспензію зі зворотним холодильником протягом 2год. Охолоджували суміш і концентрували Її в роторному випарнику. Залишок знов суспендували у толуолі (1000мл), випарювали і сушили у « вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (489г, 9695) у вигляді жовтуватого твердого залишку, який о застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. 5. М,М'-Диметил-М-метилізоніпекотамід іт) " й и: о м ще «

Суспендували гідрохлорид М-метилізоніпекотилхлориду (489г, 2,54моль) у безводному ТНЕ (500Омл), і в) с охолоджували суспензію до 0-52. Додавали до реакційної суміші краплями диметиламін у ТНЕ (2М, 2500мл, з» 2екв.) та триетиламін (775г, Зекв.), підтримуючи температуру нижче 72. Перемішували суспензію протягом Згод при цій температурі, після чого давали реакційній суміші нагрітися до 202 протягом ночі. Потім охолоджували реакційну суміш до 52С, і додавали 3095 Маон (бООмл) та СНьоСі» (2л). Відділяли органічний шар від клейкої - 15 твердої речовини, що утворилася, і знов розчиняли цю тверду речовину у воді (2л). Екстрагували цей розчин

СНьоСІ» (2л). Органічні фракції об'єднували, концентрували до об'єму приблизно З350О0Омл і двічі промивали водою -і (500мл). Органічний шар сушили над Ма»зО,, фільтрували і концентрували досуха. Одержане масло червоного сл кольору сушили у вакуумі при кімнатній температурі, і одержували вказану в заголовку сполуку (378,7г, вихід 9095). Обробляли діетиловим простим ефіром і випарювали досуха, одержуючи продукт у вигляді твердої є ШИ речовини.

ГТ» 6. 2-бром-6-(1-метилпіперид-4-ілкарбоніл)-піридин ше й -

Ге) гор есе ян. М ка Охолоджували метил-трет-бутиловий простий ефір (МТВЕ) (5Омл) (до Траєє--792С) в атмосфері азоту і додавали н-бутиллітій (2,5М в н-гексані, Зб5мл, 0,875моль), при цьому утворювалася суспензія білого кольору. 60 Додавали до суспензії краплями 2,6-дибромпіридин (20,9г, 0,088моль) в МТВЕ (210мл) із такою швидкістю, щоб Туавєє утримувалася на рівні нижче -65 2 (40хв). Одержаний неоднорідний розчин жовтого кольору перемішували при -702С протягом 20хв, і одержували однорідний розчин зеленого кольору. Потім додавали краплями М',М-диметил-М-метилізоніпекотамід (10г, 0,0587моль) в МТВЕ (100мл) із такою швидкістю, щоб Т дав» утримувалася на рівні нижче -652С (20хв). Після завершення додавання суміш перемішували при -752С протягом 65 год. Гасили реакційну суміш насиченим розчином хлориду амонію (ЗОмл) при 0-102С. Нейтралізували реакційну суміш (рН-7) 3796 НСІ (15мл) і додавали додатково воду (5Омл). Відділяли водну фазу декантацією і екстрагували її СНЬСІ» (Зх50Омл). Органічні шари об'єднували і промивали підкисленою водою (рнН-2) (Зх5ООмл).

Потім підлуговували водну фазу 3095 Ммаон (рн-12), і екстрагували суміш етилацетатом (2х5О00мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Мо5О), концентрували під зниженим тиском, а потім сушили у вакуумі при Кімнатній температурі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (16г, вихід 9695). Мас-спектр (електророзпилення): т/27-283-285 (Ма-1); "Н ЯМР: (400МГЦц, дейтерохлороформ): 5 1,76 (т, 2Н) 1,91 (т, 2Н) 2,14 (т, 2Н) 2,30 (в, ЗН) 2,90 (0, 9-11,85ГЦ, 2Н) 3,71 (т, 1Н) 7,62 (а, 9-7,54Гц, 1Н) 7,67 (5 9-7,54Гц, 1Н) 7,95 (а, 9-7,54ГЦ, 1Н); 1ЗБ-ЯМР: (100,61МГу, дейтерохлороформ): 5 28,08; 41,68; 46,36; 55,08; 121,26; 131,61; 139,25; 141,24; 153,59; 202,23. 7. 2-аміно-(6-(1-метилпіпервдин-4-ілкарбоніл)-піридин й и я Ш й Ше щі 2-бром-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піперидин (20г, 70,б7ммоль, Лекв;) у 7Збмл 7М МНз в етиленгліколі (53О0ммоль, 7,бекв.) завантажували в автоклав місткістю 13О0мл для роботи під тиском і додавали

СцигО (101мг, 0,70бммоль, 0,0Текв.) як каталізатор. Герметизували автоклав і нагрівали реакційну суміш при 852С під тиском приблизно 5Офунт/дюйм? (345кПа) протягом 20год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, переносили органічний шар у колбу місткістю 250мл, і створювали в колбі знижений тиск для видалення аміаку. Додавали воду (7Омл) та 3095 Маон (З8мл), і потім екстрагували суміш метил-трет-бутиловим простим ефіром (МТВЕ) (5х10Омл). Органічні фракції об'єднували і сушили над Мо95оО,, фільтрували і концентрували під зниженим тиском, одержуючи неочищений 2-аміно-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин (18,5г). с

Неочищений 2-аміно-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин (14,5г, 6б,2ммоль) суспендували в етанолі (ЗОмл), додавали 2,5М розчин НСІ в етанолі (10Омл), о перемішували суміш протягом ЗОхв, і потім видаляли розчинник під зниженим тиском. Одержану тверду речовину знов суспендували в 125мл ізопропанолу і нагрівали зі зворотним холодильником протягом ЗОхв.

Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, відділяли осад фільтруванням, промивали його 20мл «Її ізопропанолу і сушили у вакуумі при 502, одержуючи 2-аміно-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2НСЇ (11г, вихід 6395 з урахуванням масового вмісту за даними НРІ С). о 2-аміно-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин.2НСІ (129,5г) суспендували в етилацетаті (10О0мл) їі юю додавали 10М Маон (5Омл) та воду (5Омл) для нейтралізації суспензії. Відділяли органічний шар, і екстрагували водну фазу етилацетатом (2х150мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Мо95О,), фільтрували і концентрували під зниженим тиском, одержуючи вказану в заголовку сполуку (21г). -

Приклади

Й 21. 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензамід то Бон зай ой іі 7 "з Й " Додавали триетиламін (10,67мл, 76,7О0ммоль, 2,4екв.) до розчину 2-аміно-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридину (7г, 31,9бммоль, Лекв.) у безводному ТНЕ (100мл) в атмосфері азоту. Додавали краплями 2,4,6-трифторбензоїлхлорид (7,46г, Бмл, 38,3Бммоль, 1,2Оекв.) при ш- кімнатній температурі. Через 2год додавали до реакційної суміші додатково 2,4,6-трифторбензоїлхлорид -І (0,75мл, 0,15екв.) та триетиламін (1,32мл, 0,Зекв.) і перемішували суміш ще протягом Згод. Гасили реакційну суміш дистильованою водою (1Омл) та 3095 Маон (15мл). Одержану двофазову систему перемішували протягом о 1год, після чого розділяли фази. Екстрагували органічну фракцію шляхом додання Н 20 (75мл) та оцтової о 20 кислоти (12мл), а потім циклогексану (7Омл). Промивали органічну фракцію НО (50мл), яка містила оцтову кислоту (мл). Об'єднували усі водні фракції та промивні води, і нейтралізували цю суміш 3095 Маон (15мл).

Т» Екстрагували метил-трет-бутиловим простим ефіром (МТВЕ) (Зх5Омл). Органічні фракції об'єднували, сушили над Мо5О,, фільтрували, концентрували під зниженим тиском і сушили у вакуумі при кімнатній температурі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору (11,031г, вихід 25 9196). Мас-спектр (електророзпилення): т/2-378 (М--1); "Н ЯМР (250МГЦ, дейтерохлороформ) 5 1,54 (т, 2Н)

ГФ) 2,02 (т, 2Н) 2,13 (5 9-11,48Гц, 2Н) 2,29 (в, ЗН) 2,80 (т, 9У-11,96Гц, 1Н) 3,56 (т, 1Н) 4,26 (а, 9-7,87Гц, 1Н) г) 6,17 (а, 9-8,50Гц, 1Н) 6,75 (т, 2Н) 7,45 (5 9-7,87Гц, 1Н) 7,53 (т, 1Н) 7,95 (в, 13); С-ЯМР: (62,90МГуЦ, дейтерохлороформ) 5 202,78; 162,6 (дт С-Е-сполучення); 162,0 (т С-Е-сполучення); 160,1 (т С-Е-сполучення); во 158,1; 150,0; 139,7; 119,3; 117,9; 110,2 (т С-Е-сполучення); 100,9 (т С-Р-сполучення); 55,2; 46,5; 41,9; 28,1. 22. Моногідрохлорид 2,4,6-трифтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду

Сх Я я 65 о Як В шо нш

Розчиняли 2,4,6-трифтор-М-І(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід (вільну основу) (б5г,

23,26бммоль) в ізопропанолі (5Омл) при кімнатній температурі і додавали 3,3М розчин НОСІ в діетиловому ефірі (вмл). Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом ЗОхв. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури і перемішували протягом 2год. Одержаний білий осад відфільтровували і промивали ізопропанолом (бмл). Твердий залишок сушили під зниженим тиском при 402 протягом ночі, і одержували вказану в заголовку сполуку (5,12г, вихід 9395). Т.пл. 223-2242С (із сублімацією); "Н ЯМР (400МГЦц, а5-ОМ509) 5 1,94 (т, 2Н) 2,14 (т, 9-11,15Гц, 2Н) 2,74 (в, ЗН) 2,99 (т, У-9,19Гц, 2Н) 3,49 (т, 9У-11,15Гц, 2Н) 3,77 (т, 1Н) 7,41 (5 ю-8,71Гц, 2Н) 7,78 (9, 9-7,43Гц, 1Н) 8,10 (ї, 2-7,92Гц, 1Н) 8,37 (а, 9-6,85ГцЦ, 1Н) 10,50 (8, 1Н) 11,51 (в, 1Н)У ЗС-ЯМР: (100,61МГЦ, дейтерохлороформ) 5 200,7; 130,6-158,0 (т, С-Е-сполучення); 150,4; 150,1; 70..140,2; 118,5; 118,2; 111,9; 101,3 (Її, С-г-сполучення); 52,8; 42,6; 25,2. 23. Гемісукцинат 2,4,6-трифтор-М-І6-(1-метил-піперидин-4-карбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду

Додавали бурштинову кислоту (0,25г, 2,14в8ммоль, О,Бекв.) до розчину 2,4,6-трифтор-М-(6-(1-метил-піперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду (вільної основи) (1,62, 4,297ммоль, Текв.) в ацетоні (16,2мл) при кімнатній температурі. Нагрівали розчин зі зворотним холодильником протягом ЗОхв. Охолоджували розчин до кімнатної температури, і відділяли фільтруванням білий осад, що утворювався. Цей осад промивали ацетоном (0,2мл) і сушили у вакуумі при 502 протягом 16бгод, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,5г, вихід 8095). Т.пл. 198,59; мас-спектр (електророзпилення) т/2-495,45.

Сполуки за поданими нижче прикладами одержували способами комбінаторної хімії, як описано нижче: с

Приклади 24-54 о

Змішували К-заміщену кислоту (ЗООмкл 0,5М розчину в диметилформаміді (ОМЕ)), НАТО (57мг, О0,15ммоль), «є колідин (19мкл, 0,15ммоль), 2-аміно-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин та ОМЕ (1,5мл) і перемішували протягом 48год. Розбавляли реакційну суміш 1095 розчином оцтової кислоти в метанолі (0,5мл). Одержану о реакційну суміш вносили в колонку з 2г ЗСХ. Колонку ретельно промивали метанолом і потім елюювали ЇМ |ч розчином аміаку в метанолі. Елюат концентрували, і продукт очищали хроматографією високої продуктивності з

Зо детектуванням за масою. Цю процедуру паралельно повторювали для прикладів 24-54. т

Приклади 55-58 і: ШИ шо ш ше: не в - с Нагрівали К-заміщений хлорангідрид кислоти (ЗООмкл 0,5М розчину в піридині) до 5592С, додавали "» 2-аміно-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин (200мкл 0,5М розчину в піридині), і продовжували нагрівати " реакційну суміш протягом 24год. Концентрували реакційну суміш і потім розбавляли її 1095 розчином оцтової кислоти в метанолі (0,5мл) та метанолом (0,5мл). Одержану реакційну суміш вносили безпосередньо в колонку з 2г 5СХ. Колонку ретельно промивали метанолом і потім елюювали 1М розчином аміаку в метанолі. Елюат ш- концентрували, і продукт очищали хроматографією високої продуктивності з детектуванням за масою. Цю -І процедуру паралельно повторювали для прикладів 55-58.

Приклади 59-71 о б - не. ся й кн ки й не Же Моя хобі

Нагрівали 2-аміно-(6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин (20О0мкл 0,5М розчину в піридині) до 552С, потім додавали К-заміщений хлорангідрид кислоти (0,1Оммоль) і нагрівали протягом 2год. Концентрували реакційну суміш і потім розбавляли її 1095 розчином оцтової кислоти в метанолі (0,5мл) та метанолом (0,5мл). о Одержану реакційну суміш вносили безпосередньо в колонку з 2г 5СХ. Колонку ретельно промивали метанолом і потім елюювали 1М розчином аміаку в метанолі. Елюат концентрували, і продукт очищали хроматографією ко високої продуктивності з детектуванням за масою. Цю процедуру паралельно повторювали для прикладів 59-71.

Сполуки, одержані способами рекомбінантної хімії, ідентифікували рідинною хроматографією з 60 мас-спектроскопією на приладі Зпітадги ОР8ВО0О. Сполуки за прикладами 24-45 та 55-58 хроматографували на колонці Мефаспеттм С18 (сорбент топоспгот Змкм, колонка розміром 2,5х25см) із застосуванням градієнту розчинника В від 1095 до 9090 за 4,5хв, де розчинникА є 0,195 трифтороцтової кислоти у воді, а розчинник В - 0,196 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі. Сполуки за прикладами 46-54 та 59-71 хроматографували на колонці Мефаспеттм С18 (сорбент топоспгот 5мкм, колонка розміром 4,6х5Осм) із застосуванням градієнту бо розчинника В від 1095 до 8095 за Охв, де розчинник А - 0,195 трифтороцтової кислоти у воді, а розчинник В - 0,089 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі.

її : п о «І о

І рч- - « - с з -І -І о о 50 «г» (Ф. то бо б5

70 кекс рн птн ше ие пере ду - ння генні з ИН с з: пи ше на ши АН ех ни нн е БИ ЯКО ВНИТЬ не, р в ше я НИ «ще й НН Й ге нн і я, ч шт о Ин о ше 5 5 НИ, Ге іс) : В : 5 ї; и ши ШК р ши кош ту, « -о ШЕ и їй « 2 с г ЩЕ, і. її ше он и Но поло я

ШЕННЯ ши І і, - Чддилдеютт ле ле ИЕЖАРСДОЄМ Ж ПИТ МЛШИТЕ ЗДІ СХ ЄЛОКЇ І КТ. ПІП ЛЕТТІ МЛМ ПЛІДЮЄ МозтИаттчо Ж НекисСАяйХ

Фі о 50 їз» 52 іФ) юю 60 б5 ше Не ШИ и ше НН І КН я ше и; и в ше ут5 ВИШ 4 ля ра . п а сш и и ше З со з» - їй В ше ше Ї шен я а ки ИН й Ше ШО ние у о где пи дюн тя Бен и от я І шов що тонні МІ шк 2 Ще пед пре с -люцль Я шо шк ЗК ша ше 5 З зо Ше кн доня АВ, о)

НІ ее ЖЕ. ди Ми АИ МК ко че зво МЕН Бо імМофе Ів Ше; й с шк Шви й ши ши -І -І

Гу о 50 ї»

Ф) т бо б5 ші ши А ШИ ШИ ши у Ге ше ш 5 Й ши р о хо ве с нн , я . ко й кт п, . 1 ї п ен ее НЯ Щ Ше Не а Й й ши ее нн КН А Й шк: щи ИН иа, о ше а ши а ї т 1 пУ Вр Кума ї ще що й ї о ще ши м « шо ЕМО ШТОО Що КЕ пи ї шо | ! -І -І о о 50

ЧТ»

Ф) го бо б5 ше 5 Ша ШИ Не шен ША В ШЙ й м Е 2 ЩЕ Пижрнами т вч раеяй Ге Х ши І о) ше облі І у ше Он С НН ен З ші шви ши « -І 1 о 50 «г»

(Ф) ко бо б5 ши ее ван нин пики Он се Шш ше Не КН 7 о лев лвя БО і й шк ен не НН А З, ИЯМЕ ! ши вх Соя ж ї ло ШИ ИН ше ; :

КЕ тнб я отит ЕК ТЕ ДН ТЕ ВЕ Я ду мух ово, ший они оман т що и «БШЯть рвння вК ер н х шани НН и и а ОН ши ей нн НН і НН ве ши я ШИ ще ц й Театр лунтвя Я ші ши нн Б ох ЗІ

ШЕ ШИ ; Еш ваш й ве лерд и пттсит М щ Ки Ін фМееВОЮ о ще ш-й Е й « ;» де ше

Підготовчі синтези -І -І 1 о 50

ЧТ»

Ф) іме) бо б5 -ЗА-

їв пт зе - ої вки, по йо Док чи т ше й й Ул ни ді зер М м Авт нЕЧИЕН -- і Си щої св: ши нн нн а ше вон ШОН в: ; аск ке ни НН ІД НН пек а пох ти їт мае їй раки бі лк. 4 що я я й ця ш зеоя Но ня я я мл ши ке лив ше о о не З НН шк НИ р аа шини не, ши дн и ши ВИШ ШИ : : го ШЕ Є: рн нн и м

ШИ и ше іш ШЕ й й М а БЕмЛЮТВ де «г с Наднтся ше ;» 7. 1-метил-4-піролідин-1-іл-карбоніл)-піперидин

Оксалілхлорид (5,08мл, О,058моль) додавали краплями до суспензії моногідрохлориду 1-метил-4-карбоксипіперидину (10г, 0,05бмоль) у ТНЕ (100Омл) у присутності каталітичної кількості ОМЕ (0,Тмл) -І при кімнатній температурі. Перемішували протягом год і потім нагрівали суміш зі зворотним холодильником до припинення вивільнення газу (приблизно год). Охолоджували одержану суспензію білого кольору до 5 29С, і

Ше додавали краплями розчин піролідину (7,92г, 0,111моль) та триетиламін (16,9г, О,167моль) протягом ЗОхв при с температурі від 59 до 13927. Перемішували суспензію протягом ЗОхв при 102С і потім нагрівали до кімнатної температури. Гасили реакційну суміш доданням 3095 Маон (2Омл, 0,2моль) та води (1Омл). Декантували водний о шар і екстрагували його ТНЕ (200мл). Об'єднували органічні шари, сушили над Ма»2СО»з і випарювали у вакуумі «з» при 4020. Розчиняли одержане масло в циклогексані (200мл). Випарювали розчинник під зниженим тиском при 402С, і одержували білу тверду речовину (11г). Нагрівали цю речовину (11г) в циклогексані (5Омл) зі зворотним холодильником до повного розчинення. Охолоджували розчин до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Фільтрували суспензію, і промивали кристали циклогексаном (1Омл). Сушили одержані білі кристали під зниженим тиском при 402С, і одержували вказаний у

Ф) заголовку проміжний продукт (7,76г, вихід 75905). де 8. 2-бром-6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин

Додавали краплями розчин н-бутиллітію (1,9М в н-гексані, 4мл, 7,бммоль) до розчину 2,6-дибромпіридину 60 0 (1,81г, 7,64ммоль) в МТВЕ (20мл) в атмосфері азоту на протязі 20хв, підтримуючи температуру в межах від -12920 до -672С. Одержаний неоднорідний розчин жовтого кольору перемішували при -702С протягом 20ОХхв, |і одержували однорідний розчин зеленого кольору. Додавали краплями розчин 1-метил-4-(піролідин-1-іл-карбоніл)піперидину (1г, 5,09ммоль) в їОмл МТВЕ на протязі 20хв, підтримуючи температуру нижче -69аС. Перемішували одержану суміш жовтого кольору при -759С7 протягом год. Гасили бо реакційну суміш насиченим розчином хлориду амонію (мл) при температурі від 09С до 1020. Підкислювали суміш до рН 2 димлячою НСЇ (2мл). Екстрагували органічний шар. Промивали водну фазу МТВЕ (5Омл), підлуговували водний шар 3095 розчином МаонН і екстрагували етилацетатом (2х50мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Ма5О,), фільтрували і концентрували під зниженим тиском при 402С, одержуючи вказаний у заголовку проміжний продукт у вигляді масла (1,23г, вихід 85905).

Сполуки за цим винаходом корисні для підвищення активності рецепторів 5-НТ ур. Посилене активування рецепторів 5-НТ.гє корисне при лікуванні різноманітних розладів, пов'язаних із послабленою нейротрансмісією серотоніну в ссавців, наприклад, головних болей при мігрені. Дивись патент США Мо5,708,008, де продемонстровано причинний зв'язок між активацією рецепторів 5-НТ є та мігренню. Для ілюстрування 7/о застосування сполук за цим винаходом в лікуванні мігрені визначали їхню здатність до зв'язування підтипу рецептора 5-НТр. Здатність сполук за цим винаходом зв'язуватися з підтипом рецептора 5-НТ ур визначали, в основному, як описано в роботі Адгама та ін. (М. Адпрат, еї аЇ., Ргосеедіпуз ої (Ше Маїйопа! Асадету ої

Зсіепсез (ОА), 90:408-412, 1993).

Підготовка мембран:

Мембрани готували з трансфікованих клітин ЧК (трансфікованих послідовністю рецептора 5-НТ/гє лЛюдИНнИ), вирощених до 10095 злиття. Клітини двічі промивали сольовим розчином із фосфатним буфером, зіскрібали із чашок для вирощування культур у бмл охолодженого льодом сольового розчину з фосфатним буфером і центрифугували при 200х9 протягом бхв при 4 С. Осад суспендували в 2,5мл охолодженого льодом

Трис-буфера (20мМ Трис-НСЇ, рН 7,4 при 232С, 5ММ ЕОТА) ії гомогенізували із застосуванням подрібнювача тканини Уїтона (У/пеайоп). Цей лізат потім центрифугували при 200х9 протягом 5хв при 42С для осадження грубих фрагментів, які потім відкидали. Надосадову рідину збирали і центрифугували при 40000х9 протягом 20хв при 42С. Одержаний осад промивали один раз охолодженим льодом промивальним Трис-буфером і повторно суспендували в кінцевому буфері, який містив 50мММ Трис-НСІ та О0,5ММ ЕОТА, рН 7,4 при 232С. Препарати мембран зберігали на льоду і використовували не пізніше ніж через 2год для випробувань зв'язування з с радіоміченими лігандами. Концентрації протеїнів визначали за методом Бредфорда |Вгасдіога, Апаї!. Віоспет., Ге) 72:248-254, 1976).

Зв'язування радіоліганду:

Випробування зв'язування | ЗНІ-5-НТ виконували у незначно модифікованих умовах проби з 5-НТр, описаної Геррік-Девісом та Тайтлом (Неїтіск-Оаміз апа Тіеєг, у. Меийгоспет., 50:1624-1631, 1988) без в застосування маскувальних лігандів. Дослідження зв'язування радіоактивного ліганду виконували при 37 «С у («з загальному об'ємі 250мкл буфера (50мММ Трис, 10ММ Маосі», 0,2мММ ЕОТА, 1ОмкМ паргіліну, 0,195 аскорбату, рН 7,4 при 372С) у 96-лункових мікролітрових планшетах. Випробування на насичення виконували з використанням юю 12 різних концентрацій ("НІ-5-НТ від О0,5нМ до 100нМ. Дослідження заміщення виконували з використанням і - 4,5-5,5НМ ІЗНІ-З-НТ. Профіль зв'язування лікарських речовин у конкурентних експериментах визначали з ча використанням 6-12 концентрацій сполуки. Тривалість інкубації при дослідженнях як насичення, так і заміщення становила ЗОхв; це значення було добрано, виходячи з попередніх досліджень, при яких визначено рівноважні умови зв'язування. Неспецифічне зв'язування визначали у присутності 10мкМ 5-НТ. Зв'язування ініціювали шляхом додавання БбОмкл гомогенізованих мембран (10-20мкг). Реакцію припиняли шляхом швидкого « фільтрування через попередньо імпрегновані (0,595 поліетиленімін) фільтри із застосуванням приладу для в с збирання клітин типу 48К (Вгапаеєї, Сайпегериго, МО). Потім фільтри промивали протягом 5с охолодженим льодом буфером (50мММ Трис-НСІ, рН-7,4 при 42С), сушили і вміщували у пробірки, які містили 2,5мМл ;» препарату Кеаді-заге (ВесКтап, ЕшПепоп, СА), і вимірювали радіоактивність, застосовуючи лічильник сцинтиляцій в рідині типу Весктап І З 5000ТА. Ефективність підрахунку для | ЗНІ-5-НТ становила в середньому 45-5095. Характеристики зв'язування визначали шляхом комп'ютеризованого регресійного аналізу (програми -І Ассцій та Ассисотр, І ипдеп Зоїйймаге, Спадгіп Раїїв, ОН). Значення ІС 5о перетворювали у значення К,, застосовуючи рівняння Ченга-Прусова |Спепод-Ргизоїї, Віоспет. РНаптасої, 22:3099-3108 (1973)). Усі ї експерименти виконували із застосуванням трьох паралельних проб. З'ясовано, що типові сполуки за цим 1 винаходом при вимірюваннях за вищезгаданою методикою виявляють високу спорідненість до рецептора о 50 5-НТівє; значення К; становлять, наприклад, ЗООНМ або менше. Сполуки за цим винаходом, яким віддається перевага, мають К; 100нНМ або менше. За варіантом, якому віддається більша перевага, пропонуються сполуки,

Я» які мають К; БОНМ або менше.

Селективність до рецептора 5-НТг

Сполуки за цим винаходом є відносно селективними до рецептора 5-НТрг, зокрема, в порівнянні з іншими субтипами рецепторів 5-НТ, особливо з іншими рецепторами підкласу 5-НТ/, необмежувальними прикладами о яких є підтипи рецепторів 5-НТ 44, 5-НТев, 5-НТір та 5-НТчгє. Спорідненість до цих інших підтипів рецепторів легко визначити шляхом незначного модифікування описаної вище методики випробування зв'язування ко радіоліганду із застосуванням клітин, трансфікованих бажаним підтипом рецептора замість клітин, трансфікованих підтипом рецептора 5-НТ/р. Ефективність зв'язування для типових сполук за цим винаходом бо було визначено в таких випробуваннях, і було з'ясовано, що вони є селективними до рецептора 5-НТ г; це означає, що значення спорідненості цих сполук до рецептора 5-НТ є в цілому перевищували спорідненість до інших підтипів рецепторів, зокрема, до підтипів 5-НТ.в та 5-НТо.

Вимірювання утворення САМР

Як вказано Вайншенком та ін. |ІК.Г. МУеіпзпапК, еї аї, УУ093/14201), рецептор 5-НТ/рє функціонально 65 сполучений з С-протеїном, як визначено за здатністю серотоніну та серотонергічних лікарських речовин до інгібування стимульованого форсколіном продукування САМР в клітинах МІНЗТЗ, трансфікованих рецептором

5-НТур. Активність аденілатциклази визначали за стандартною методикою. Максимальний ефект досягається під впливом серотоніну. Значення Е гдах визначається шляхом ділення характеристики інгібування для випробовуваної сполуки на максимальний ефект та визначення характеристики інгібування в процентах. (М.

Аднат, еї аІ., цитована вище робота; К.І. Уу/еіпзйпапк, еї аї., Ргосеедіпоз ої (пе Майопа| Асадету ої Зсіепсез (О5А), 89:3630-3634, 1992; та джерела, цитовані в цій роботі).

Клітини МІНЗТЗ, трансфіковані рецептором 5-НТ/іє людини (значення В дах, оцінене з одноточкового конкурентного випробування, 488фемтомоль/мг протеїну) інкубували в середовищі ОМЕМ, 5мМ теофіліну, 10ММ

НЕРЕЗ (4-(2-гідроксіетил|-1-піперазинетансульфонова кислота) та 10мкМ паргіліну протягом 20хв при 379 в 70 атмосфері 595 СО». Потім визначали криві доза-реакція для лікарських речовин шляхом додавання цих речовин у 6 різних кінцевих концентраціях із подальшим негайним додаванням форсколіну (1ОмМкМ). Потім клітини інкубували ще протягом 10хв при 372С в атмосфері 595 СО». Відсмоктували живильне середовище, і реакцію припиняли доданням 100мМ НС. Для демонстрації конкурентного антагонізму паралельно визначали криву доза-реакція для 5-НТ із застосуванням фіксованої дози метіотепіну (0,32мМмкМ). Планшети витримували при 49 75 протягом 15хХв і потім центрифугували протягом 5хв при 500 ху для осадження фрагментів клітин, а надосадову рідину розділяли на аліквотні частки та зберігали при -202С до визначення кількості утвореного САМР методом радіоїмуноаналізу (із застосуванням комплекту для радіоїмуноаналізу САМР виробництва фірми Адмхапсейд

Мадпеїїсв, Сатрбгідде, МА). Радіоактивність визначали із застосуванням аутогамма-лічильника СОВКА фірми

Раскага, спорядженого програмою обробки даних. З'ясовано, що типові сполуки за цим винаходом є агоністами рецептора 5-НТ.рг у випробуваннях на сАМР, описаних вище.

Випробування транссудації протеїну

Для визначення здатності сполук за цим винаходом до пригнічення транссудації протеїнів було виконано описані нижче випробування, які водночас є функціональними випробуваннями для нейронного механізму мігрені. с

Пацюків лінії Зргадое-ОСамжміеу, одержаних від фірми Нагіап (маса тіла 225-325г), або морських свинок, о одержаних від фірми Спагіез Кімег І арогаїгіев (маса тіла 225-325г), анестезували внутрішньоочеревинним введенням пентобарбіталу натрію (відповідно бомг/кг або 45мг/кг) і вміщували в стереотаксичну рамку (фірми

ОБамій Корі Іпзігитепів) із планкою різака, встановленою на відмітці -3,5мм для пацюків або -4,0мм для морських свинок. Після сагітального розрізу шкіри голови вздовж середньої лінії у черепі просвердлювали дві « пари наскрізних білатерально розміщених отворів (на бмм позаду тімені та на 2,Омм і 4,О0мм вбік від середньої о лінії у пацюків; на 4мм позаду тімені та на 3,2мм і 5,2мм вбік від середньої лінії у морських свинок, усі координати відносно брегми). Через ці отвори в обидві півкулі вводили пари стимульвальних електродів із8 М) нержавіючої сталі, ізольованих по всій довжині, окрім кінців (виробник фірма Кподез Меадіса! Зузіетв, Іпс.); їч- глибина введення Омм (для пацюків) або 10,5мм (для морських свинок) від твердої мозкової оболонки.

Виділяли стегнову вену, і вводили внутрішньовенно дозу випробовуваної сполуки (мл/кг). Приблизно через їх. 7хв вводили внутрішньовенно флуоресцентний барвник Емапз Віце (5Омг/кг). Барвник утворював комплекс із протеїнами у крові та виконував функцію маркера транссудації протеїнів. Точно Через 10хв після ін'єкції випробовуваної сполуки стимулювали лівий ганглій трійчастого нерва протягом Зхв струмом силою 1,0мА (5Гц, « тривалість імпульсу 4мс) із застосуванням потенціостата/гальваностата моделі 273 (фірми ЕС «0 Ргіпсеп Арріїед Кезеагспі). т с Через 15хв після стимуляції тварин умертвляли, та знекровлювали 20мл сольового розчину. Верхню частину "з черепа видаляли для полегшення збирання дуральних мембран. Зразки мембран відбирали з обох півкуль, " промивали водою та наносили на предметні стекла. Після висихання зразки тканини накривали накривними стеклами з 7095 гліцерино-водною сумішшю.

Для кількісного визначення кількості барвника у кожній пробі застосовували флуоресцентний мікроскоп - (фірми 7еізз), обладнаний дифракційним монохроматором та спектрофотометром. Застосовували довжину хвилі - збудження приблизно 535нм та визначали інтенсивність випромінювання на довжині хвилі бб0Онм. Мікроскоп був обладнаний столиком із механічним рушійним пристроєм і з'єднаний з персональним комп'ютером. Це о забезпечувало контрольоване комп'ютером переміщення столика та вимірювання флуоресценції у 25 точках о 50 кожної проби дуральної оболонки (з кроком 500мкм). Середнє значення та стандартне відхилення результатів вимірювань визначали за допомогою комп'ютера. ї» Транссудація, індукована електричною стимуляцією ганглія трійчастого нерва, є іпсілатеральним ефектом (тобто вона має місце на тій стороні дуральної оболонки, з якої був стимульований ганглій трійчастого нерва).

Це уможливлює використання іншої (нестимульованої) половини дуральної оболонки як контролю. Розраховували відношення кількості транссудаційного протеїну в дуральній оболонці на стимульованій стороні о до аналогічного показника на нестимульованій стороні. Контрольні групи тварин, оброблені сольовим розчином, давали згадане відношення приблизно 2,0 для пацюків та 1,8 для морських свинок. Навпаки, при застосуванні де сполук, які ефективно запобігають транссудації в дуральній оболонці на стимульованій стороні, це відношення має становити приблизно 1,0. Визначали залежність доза-реакція та дозу, яка пригнічує транссудацію на 5095 бо (ІО50). Типові сполуки за цим винаходом виявляли при такому випробуванні значне пригнічення транссудації нейронного протеїну.

Звуження підшкірної вени ноги кролика

Типові сполуки за цим винаходом випробовували на звуження підшкірної вени ноги кролика для визначення їхньої здатності до опосередковування звуження судин. 65 Самців новозеландських білих кроликів (маса тіла 3-6 фунтів, 0,9-1,6кг) (фірма Наліеп, Каїатаоо, М.)) умертвляли летальною дозою пентобарбіталу натрію (325мг), яку вводили у вушну вену. Тканини відділяли від сполучної тканини, канюлювали іп зи поліетиленовими трубками (РЕБО, зовнішній діаметр-0,97мм) та вміщували у чашки Петрі, які містили модифікований розчин Кребса (описаний нижче). У поліетиленові трубки були введені кінчики двох голок із нержавіючої сталі для підшкірних ін'єкцій 30-го калібру, зігнутих у формі літери Ї. Судини обережно проштовхували з канюлі на голки. Потім голки відділяли одна від одної так, щоб нижня була приєднана на різі до стаціонарного скляного стрижня, а верхня з'єднана на різі з датчиком.

Тканини закріплювали у ваннах для органів, які містили ТОмл модифікованого середовища Кребса такого складу: 118,2мМ Масі, 4,6мМ КСІ, 1,6мМ Сасі».Н.О, 1,2ММ КНоРО,, 1,2мММ Мо50,, 10,0мММ декстрози та 24, 8мММ

Мансо». Розчини у ваннах для тканини підтримували при температурі 372С і продували газовою сумішшю, що 70 містила 95956 ОО» та 596 СО». До підшкірної вени прикладали початкове оптимальне зусилля спокою г.

Ізометричні скорочення реєстрували як зміни зусилля в грамах на приладі Весктап Руподгарі із застосуванням датчиків Зіаїйат ШС-3 та мікромасштабних допоміжних пристроїв.

Перед обробкою лікарськими речовинами тканини витримували до досягнення рівноважного стану протягом 1-2год. Вимірювали криві кумулятивна концентрація агоніста - реакція для тканин, при цьому один зразок 75 тканини застосовували для одержання не більше ніж двох кривих. Результати виражали через середнє значення

ЕСьо та максимальну реакцію, визначену як процентну частку максимального скорочення тканини як реакції на 67мММ КСІ, введений початково у кожну ванну для тканини.

При цьому випробуванні звуження судин вимірюють два важливі параметри: скорочення підшкірної вени (ЕС»5о) та максимальне скорочення як процент максимальної реакції на КСІ (95 пах КСІ). Скорочення підшкірної го вени (ЕСво) є кількісною характеристикою дози, необхідної для скорочення тканини на 5095 максимальної реакції, яку здатна опосередкувати конкретна сполука. Максимальну реакцію, на яку здатна підшкірна вена, вимірюють після введення високої концентрації (67мМ) КСІ. Процент максимального скорочення під впливом КСІ є відношення максимальної реакції, яку здатна опосередкувати конкретна сполука, до максимальної реакції, на яку здатна тканина при стимуляції КСІ. Для цілей розглядуваного застосування сполуку можна розглядати як Га таку, що не має значного судинозвужувального ефекту, якщо викликане нею максимальне скорочення становить 595 або менше у порівнянні зі скороченням, що спостерігається у позитивному контролі під впливом 67мММ КСІ, і) при концентраціях сполуки до 100мкМ.

З'ясовано, що типові сполуки за цим винаходом при описаному вище випробуванні на підшкірній вені не викликають значного судинозвужувального ефекту. Цим вони значно відрізняються від відомих сполук для «І лікування мігрені, що відповідають моделі лікування неврогенного звуження судин при мігрені і вибрані на основі сильної судинозвужувальної дії, як, наприклад, суматриптан, котрий у цьому випробуванні виявляє ЕС 50 о 0О,6бмМ та Зо гдах КСІ 64,20. юю

Індекс специфічності

Специфічність сполук за цим винаходом стосовно до опосередкованого 5-НТ г пригнічення транссудації - нейронного протеїну відносно судинозвужувальної дії можна охарактеризувати індексом специфічності, котрий ча являє собою відношення характеристики звуження судин до характеристики ефективності пригнічення транссудації нейронного протеїну:

Індекс специфічності-:(Скоригована ЕС5о судинозвужування (М))ХІОСво транссудації (ммоль/кг)) «

Скоригована характеристика судинозвужування враховує максимальне скорочення відносно КСІ для кожної індивідувальної сполуки і визначається як значення ЕС5о судинозвужування, поділене на Уолах КСІ. - с Наприклад, суматриптан має скориговану ЕС5о судинозвужування 1,03 х109М (0,66мММ ЕСьо/64,20905 пах КС) "» та ІОко пригнічення транссудації 2,6х10 Зммоль/кг, що дає індекс специфічності 0,40. " Таким чином, процедура визначення індексу специфічності для будь-якої конкретної сполуки включає такі операції: 1. Вимірювання спорідненості сполуки до рецептора 5-НТ «р із застосуванням описаного вище методу - зв'язування радіоліганду; -І 2. Після визначення спорідненості до рецептора 5-НТ ур - визначення, чи є сполука агоністом, частковим агоністом або антагоністом рецептора 5-НТ р за її реакцією в описаному вище випробуванні формування сАМР; о 3. В разі виявлення, що сполука є агоністом або частковим агоністом з Е пах Щонайменше 5095, вимірювання о 20 ефективності сполуки щодо пригнічення транссудації протеїну та скорочення підшкірної вени за описаними вище методиками; і їз» 4. Обчислення індексу специфічності за поданою вище формулою.

Незважаючи на те, що для цілей та застосувань за цим винаходом корисними є сполуки, які мають індекс специфічності більше за 1, перевага віддається більшим значенням індексу специфічності. Більше значення 22 Індексу специфічності вказує на підвищену ефективність інгібування транссудації нейронного протеїну відносно о судинозвужування. Таким чином, сполуки, яким віддається перевага, мають індекс специфічності 10 або більше (щонайменше 10), за варіантом, якому віддається перевага, 100 або більше (щонайменше 100). Сполуки, яким ю віддається більша перевага, мають індекс специфічності 1000 або більше (щонайменше 1000), а сполуки, яким віддається ще більша перевага, мають індекс специфічності 5000 або більше (щонайменше 5000). 60 Лікарські форми

Тип лікарської форми, що застосовується для введення в організм сполук, використовуваних у способах за цим винаходом, може визначатися конкретною застосовуваною сполукою, фармакокінетичним профілем, бажаним при даному способі введення, та станом пацієнта.

Лікарські форми, придатні для перорального, під'язичного, назального або ін'єкційного введення, бо виготовляють способами, добре відомими у фармацевтичній практиці, і містять щонайменше одну активну сполуку. |Дивись, наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсієпсев, (1617 ед. 19801).

Як правило, лікарська форма за цим винаходом включає активний інгредієнт (сполуку формули 1) та звичайно змішана з допоміжною речовиною, розріджена допоміжною речовиною або вміщена в такий носій, який може мати форму капсули, саше, паперового пакетика або Іншого контейнера. Якщо ця допоміжна речовина виконує функції розріджувача, вона може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, що діє як основа, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, лікарські форми можуть мати форму таблеток, пілюль, порошків, пастилок, пакетиків-саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у твердому або рідкому середовищі), мазей, які містять, наприклад, до 1095 (мас.) активної 70 сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, гелей, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильних фасованих порошків.

При виготовленні лікарських форм може видатися необхідним подрібнення активної сполуки перед поєднанням з іншими інгредієнтами для забезпечення. відповідного розміру частинок. Якщо активна сполука є практично нерозчинною, її звичайно подрібнюють до розміру частинок менше за 200меш (0,07мм). Якщо активна 75 сполука є практично водорозчинною, то розмір частинок, як правило, доводять шляхом подрібнення до значення, яке забезпечує практично рівномірний розподіл у лікарській формі, наприклад, до приблизно 40меш (О4мм). За одним варіантом здійснення цього винаходу, діапазон розмірів частинок становить від приблизно 0О,1мкм до приблизно 10О0мкм.

Деякими прикладами прийнятних допоміжних речовин є лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, 2о різновиди крохмалю, акацієва камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівінілпіролідон, целюлоза, вода, сироп та метилцелюлоза. Крім того, лікарські форми можуть містити: змащувальні агенти, наприклад, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочувачі; емульгатори та суспензатори; консерванти, наприклад, метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; та смакоароматичні домішки. Сполуки за цим винаходом можна вводити в лікарські форми, що забезпечують су 25 швидке, пролонговане або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення в організм пацієнта, із застосуванням способів, відомих у галузі. і9)

Подані нижче приклади лікарських форм мають лише ілюстративний характер і не призначені для обмеження обсягу цього винаходу. Термін "активний інгредієнт" означає сполуку формули І.

Приклад лікарської форми 1 «І 7 о ю т 35 ї-

Вказані вище інгредієнти змішують і фасують по З4Омг у тверді желатинові капсули.

Приклад лікарської форми 2 «

Й - с г»

Вказані компоненти змішують у сухому вигляді і пресують у таблетки масою по 240Омг. - І Приклад лікарської форми З й о ї»

Активний інгредієнт змішують із лактозою, і одержану суміш вносять у інгаляційний пристрій для сухого 22 порошку.

ГФ! Приклад лікарської форми 4 ю во б5 Стеарат магнію 0,5

Активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито 20меш за стандартом США (розмір отворів 0,84мм) і ретельно змішують. З одержаними порошками змішують розчин полівінідпіролідону, і пропускають порошки через сито 1бмеш за стандартом США (розмір отворів 1,1мм). Одержані таким чином гранули сушать при 50-60 і пропускають через сито 1бмеш за стандартом США. Потім додають до гранул натрієву сіль карбоксиметилкрохмалю, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито ЗОмеш за /о стандартом США (розмір отворів О,бмм), і після перемішування пресують суміш на таблетувальній машині в таблетки масою по 120Омг.

Приклад лікарської форми 5 5

Активний інгредієнт, крохмаль та стеарат магнію змішують у сухому вигляді, пропускають через сито 20меш за стандартом США і фасують по 15Омг у тверді желатинові капсули.

Приклад лікарської форми 6 см 2 о т зо о ви ча

Активний інгредієнт, сахарозу та ксантанову камедь змішують у сухому вигляді, пропускають через сито 32 10меш за стандартом США (розмір отворів 2,О0мм) і потім змішують із попередньо приготованим розчином - мікрокристалічної целюлози та натрієвої солі карбоксиметилцелюлози у воді. Бензоат натрію, ароматизатор та барвник розбавляють деякою кількістю води і додають при перемішуванні. Потім додають воду в кількості, достатній для одержання необхідного об'єму. «

Приклад лікарської форми 7 - с щ ; ще їм - а інФеці по змі

Активний інгредієнт, крохмаль та стеарат магнію змішують у сухому вигляді, пропускають через сито 20меш о за стандартом США і фасують по 425мг у тверді желатинові капсули. о 20 Приклад лікарської форми 8

І» іФ) Приклад лікарської форми 9 ко во вв

Полівінілпіролідон 15,5

Гліцерин, воду, цитрат натрію, полівініловий спирт та полівінілпіролідон змішують шляхом безперервного перемішування, підтримуючи температуру приблизно 902. Після розчинення полімерів розчин охолоджують приблизно до 50-552С, і повільно додають активний інгредієнт при перемішуванні. Однорідну суміш виливають у форми, виготовлені з інертного матеріалу, для одержання дифузійної матриці, що містить лікарську речовину, у формі шару товщиною приблизно 2-4-мм. Цю дифузійну матрицю потім розрізують для одержання окремих таблеток прийнятного розміру. 70 Приклад лікарської форми 10 й

Активну сполуку розчиняють у воді, що містить 2095 маніту та 295 желатину, для одержання вихідного розчину з концентрацією 50Омг/мл (еквівалент вільної основи). Цей розчин розливають аліквотними частками у форми, які вміщують по 1ООмкл розчину. Потім композицію заморожують при -20 С протягом Згод і піддають сублімаційному сушінню.

Приклад лікарської форми 11 сч 5» о ч о

Активну сполуку та маніт розчиняють у воді і потім додають воду до бажаного кінцевого об'єму. Одержаний розчин стерилізують фільтруванням та фасують у прийнятні контейнери в асептичних умовах. юю

Незважаючи на те, що сполуки, використовувані у способах за цим винаходом, можна вводити в організм безпосередньо, тобто без будь-яких домішок, ці сполуки звичайно застосовують у формі фармацевтичних

Зо композицій, які містять фармацевтично прийнятні допоміжні речовини та щонайменше один активний інгредієнт. -

Ці фармацевтичні композиції можна вводити в організм різноманітними шляхами, в тому числі пероральним, защічним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим та назальним шляхами. Численні сполуки, використовувані у способах за цим винаходом, є ефективними як в композиціяхдля «5, ін'єкцій, так і для перорального застосування. - 70 Для черезшкірного введення необхідні засоби для черезшкірного постачання ("пластирі"). Такі пластирі для с черезшкірного постачання можна застосовувати для забезпечення безперервного або періодичного введення

Із» сполуки за цим винаходом у контрольованих кількостях. Конструкція та застосування пластирів для черезшкірного постачання лікарських засобів добре відомі в галузі. Дивись, наприклад, патент США Мо5,023,252.

Такі пластирі можуть бути розраховані на безперервне, періодичне постачання лікарських засобів або постачання за потребою. і Часто виявляється бажаним або необхідним введення фармацевтичної композиції в мозок, прямим або -І непрямим шляхом. Способи прямого введення, як правило, включають введення катетера для постачання лікарського засобу в шлуночкову систему пацієнта з метою обходу гематоенцефалічного бар'єру. Одна з таких і-й придатних для імплантації систем постачання, що використовується для транспортування біологічних чинників у ав | 20 конкретні анатомічні ділянки організму, описана в патенті США Мо5,011,472, який включено до цього опису шляхом посилання. Ефективність постачання гідрофільних лікарських речовин можна підвищити шляхом

Т» внутрішньоартеріального вливання гіпертонічних розчинів, які тимчасово відкривають гематоенцефалічний бар'єр.

За одним варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, пропонується фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну активну сполуку, описану вище, у лікарській формі, придатній для

ГФ) вживання защічним та/або під'язичним, або назальним шляхом. Цей варіант пропонує застосування активної юю сполуки способом, який виключає ускладнення в шлунково-кишковій системі, наприклад, передчасний метаболізм у шлунку та/або в печінці. При цьому способі застосування можна також скоротити час всмоктування, забезпечуючи прискорення початку терапевтичного ефекту. Сполуки за цим винаходом можуть забезпечити 60 особливо сприятливі профілі розчинності, що спрощує застосування під'язичних або защічних лікарських форм.

Такі форми звичайно вимагають створення відносно високих концентрацій активних інгредієнтів на обмеженій площі поверхні під'язичної або защічної слизової оболонки з метою всмоктування активного інгредієнта за відносно короткий час контакту лікарської форми зі згаданою поверхнею. Таким чином, дуже висока активність сполук за цим винаходом в поєднанні з їхньою високою розчинністю сприяє їхній придатності для під'язичних або бо защічних лікарських форм.

За варіантом, якому віддається перевага, сполуки формули І вводять у дозовані одиниці лікарських форм, при цьому кожна дозована одиниця містить від приблизно 0,001мг до приблизно 10Омг, звичайно від приблизно 1,0мг до приблизно ЗОомг, активного інгредієнта. Термін "дозовані одиниці" означає фізично дискретні одиниці, прийнятні як однорідні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної сполуки, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з однією або кількома прийнятними фармацевтичними допоміжними речовинами, описаними вище.

Сполуки, як правило, є ефективними в широкому діапазоні доз. Наприклад, добові дози звичайно лежать у межах від приблизно 0,0001мг/кг маси тіла до приблизно ЗОмг/кг маси тіла. При лікуванні дорослих людей 70 особлива перевага віддається діапазону доз від приблизно 0,1мг/кг/добу до приблизно 15мг/кг/добу, застосовуваних у формі однієї дози або кількох часткових доз. Проте мається на увазі, що реально застосовувану кількість сполуки визначає лікар-куратор з урахуванням релевантних обставин, в тому числі хворобливого стану, який підлягає лікуванню, обраного шляху введення, конкретної застосовуваної сполуки або сполук, віку, маси тіла та індивідуальної реакції пацієнта, а також тяжкості симптомів захворювання у даного /5 пацієнта, і тому вищезгадані діапазони дозування жодним чином не обмежують обсяг винаходу. В деяких випадках цілком адекватними можуть виявитися рівні дозування, що лежать нижче нижньої межі вищезгаданого діапазону, хоча в інших випадках без будь-яких шкідливих побічних ефектів можуть бути використані ще більші дози, за умови, що такі збільшені дози попередньо будуть поділені на кілька менших доз для вживання протягом доби.

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули І: я а п (о) ши ше « Чонресяь я Зив ї ія ЯК: о або її фармацевтично прийнятна сіль з кислотою, де ю В" 0 - Сі-Св-алкіл, заміщений С.-Св-алкіл, Са-С,-циклоалкіл, заміщений С3-С,-циклоалкіл,

С.-С,-циклоалкіл-С,-Сз-алкіл, заміщений Сз-С7-циклоалкіл-С4-Сз-алкіл, феніл, заміщений феніл, гетероцикл в. Зв або заміщений гетероцикл; М В2 - водень, С.-Сз-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С/-Сз-алкіл або група формули ІЇ тА а ль яз т ' Ї с Що з 23 - водень або С.4-Сз-алкіл; 27 - водень, галоген або С.4-Сз-алкіл; 25 - водень або С.-Сз-алкіл; -| 25 -- водень або С.-Св-алкіл; та - п - ціле число від 1 до 6 включно.

2. Сполука за п. 1, де 25 - водень та КЕ" -- водень або галоген.

о З. Сполука за п. 2, де В - водень. «в 50

4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де КЕ? - водень або С.-Сз-алкіл. ГТ»

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де В -- феніл, заміщений феніл, гетероцикл або заміщений гетероцикл.

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де ЕК! -- феніл, заміщений феніл, гетероцикл або заміщений гетероцикл, де згадана гетероциклічна група вибрана з групи, до якої входять фураніл, тіофеніл, піроліл, піролідиніл, піридиніл, М-метилпіроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тіазолідиніл, М-ацетилтіазолідиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, ізохінолініл, (Ф; бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензотіазоліл, хінолініл, бензофураніл, бензотіофеніл та індоліл, і де термін ГІ "заміщений" означає циклічну групу, заміщену одним-трьома галогеновими замісниками; або заміщену одним-двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, во С.і-Су-алкіл, С4-С.-алкокси- та С4-С.-алкілтіогрупа, де кожен алкільний, алкоксильний та алкілтіозамісник може бути додатково заміщений незалежно від інших Сі-Сь-алкоксигрупою або однією-п'ятьма галогеновими групами, незалежно одна від одної вибраними з групи, яка включає фтор та хлор; або заміщену одним замісником, вибраним з групи, до якої входять фенілокси-, бензилокси-, фенілтіо-, бензилтіо- та піримідинілоксигрупа, де згадані фенілокси-, бензилокси-, фенілтіо-, бензилтіо- або піримідинілоксигрупа можуть бути додатково 65 заміщені одним-двома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген, С 4-Со-алкіл та сС.-Со-алкоксигрупа; або заміщену одним замісником, вибраним з групи, до якої входять С .-С,-ацил та

С.-С,-алкоксикарбоніл, та додатково заміщену 0-1 замісником, вибраним з групи, до якої входять галоген,

С.4-С,-алкіл, С.-С,-алкокси- та С.-С.,-алкілтіогрупа.

7. Сполука за п. 6, де КЕ" - феніл, заміщений феніл, гетероцикл або заміщений гетероцикл, де згадана гетероциклічна група вибрана з групи, до якої входять піридиніл, індоліл, бензофураніл, фураніл, тіофеніл, бензодіоксоліл і тіазолідиніл, і де термін "заміщений" означає циклічну групу, заміщену одним-трьома галогеновими замісниками; або заміщену одним-двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, С 4-С,-алкіл, С.і-С,-алкокси- та С.-С,-алкілтіогрупа, де кожен алкільний, алкоксильний та алкілтіозамісник може бути додатково заміщений незалежно один від одного

70. С4-Со-алкоксигрупою або однією-п'ятьма галогеновими групами, незалежно одна від одної вибраними з групи, яка включає фтор та хлор; або заміщену одним замісником, вибраним із групи, до якої входять фенілокси-, бензилокси-, фенілтіо-, бензилтіо- та піримідинілоксигрупа, де згадані фенілокси-, бензилокси-, фенілтіо-, бензилтіо- або піримідинілоксигрупа можуть бути додатково заміщені одним-двома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген, С 1-Со-алкіл та Сі-Со-алкоксигрупа; або заміщену одним замісником, вибраним з 75 групи, до якої входять С.-С,-ацил та Сі-С,-алкоксикарбоніл, та додатково заміщену 0-1 замісником, вибраним з групи, до якої входять галоген, С.4-С-алкіл, С4-С,-алкокси- та С.-С.-алкілтіогрупа.

8. 2,4,6-Трифтор-М-І6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бсензамід або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки з кислотою.

9. Гемісукцинат 2,4,6-трифтор-М-І|6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду.

10. Гідрохлорид 2,4,б-трифтор-М-І6-(1-метилпіперидин-4-ілкарбоніл)-піридин-2-іл|-бензаміду.

11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-7 та фармацевтичний носій, розріджувач або допоміжну речовину.

12. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 для застосування як фармацевтичної речовини.

13. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 для застосування в активуванні рецепторів 5-НТ г у ссавців. Га

14. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 для застосування в пригніченні транссудації нейронного протеїну у ссавців. і9)

15. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 для застосування в лікуванні або профілактиці мігрені у ссавців.

16. Сполука за будь-яким із пп. 13-15, де згаданим ссавцем є людина.

17. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-10 у виробництві лікарського засобу для активування «І рецепторів 5-НТ.е у ссавців.

18. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-10 у виробництві лікарського засобу для пригнічення о транссудації нейронного протеїну у ссавців. ю

19. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-10 у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики мігрені у ссавців. -

20. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-10 у виробництві лікарського засобу для лікування розладу, - пов'язаного з дисфункцією рецепторів 5-НТ є у ссавців.

21. Застосування за п. 20, де згаданим розладом, пов'язаним із дисфункцією рецепторів 5-НТ р, є транссудація нейронного протеїну. «

22. Застосування за п. 20, де згаданим розладом, пов'язаним із дисфункцією рецепторів 5-Н Тр, є мігрень.

23. Застосування за будь-яким із пп. 17-22, де згаданим ссавцем є людина. 8 с

24. Спосіб одержання 2-галоген-6-(піперидин-4-карбоніл)піридину формули ПІ де ЩІ п | ши -1 я ВЕН с чи - де Х - бром або хлор; 1 28 -- група захисту аміну, С4-Сз-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл-С 1-Сз-алкіл або група формули ІЇ о ден п се НІ з ШЕ 25 25 - водень або С.-Св-алкіл; та (Ф; п - ціле число від 1 до 6 включно; г при якому 1) проводять реакцію 2,6б-дигалогенпіридину, вибраного з групи, яка включає 2,6-дибромпіридин та во 2,6-дихлорпіридин, з н-бутиллітієм, одержують 2-галоген-6б-літійпіридин, і далі 2) проводять реакцію згаданого 2-галоген-6б-літійпіридину із заміщеним амінокарбонілліперидином формули ІМ б5 с: ШЩЙ то де кожен з 2? та КО -- метил, або 2? та Б" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл. /5

25. Спосіб за п. 24, де Х - бром та згаданий 2,6-дигалогенпіридин є 2,6-дибромпіридин.

26. Спосіб за одним із п. 24 або п. 25, де кожен з КЕ? та 279 -- метил.

27. Спосіб за одним із п. 24 або п. 25, де КУ та К79 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл.

28. Спосіб за будь-яким із пп. 24-27, де розчинником для стадії 2) є метил-трет-бутиловий простий ефір.

29. Спосіб за будь-яким із пп. 24-27, де розчинником для стадії 2) є толуол.

30. Спосіб одержання 2-бром-6-(піперидин-4-карбоніл)піридину формули ПІ х ШІ шишок Ше Ша см й йтних ШЛИгАЧЕ, ее о де В" - С.4-Сз-н-алкіл або група захисту аміну; при якому проводять реакцію 2,6-дибромпіридину з н-бутиллітієм одержують 2-бром-6-літійпіридин, і далі «г зо проводять реакцію згаданого 2-бром-6-літійпіридину з 4-(М,М'-диметиламіно)карбонілпіперидином формули ІМ М - Мі «ВК т юю дя сів - щи че т0 із застосуванням метил-трет-бутилового простого ефіру як розчинника. 8 с "» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних п мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І -І 1 о 50 с» Ф) іме) 60 б5