JP2018502158A - パーキンソン病と関連する精神病の治療方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、パーキンソン病と関連する精神病を治療するためにアリールピペラジン誘導体を使用する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、アリールピペラジン誘導体である、有効量の式Iの化合物を投与するステップを含む。パーキンソン病と関連する精神病の治療方法であって、本方法は、それを必要とする患者に有効量の式Iの化合物を投与することを含む。
Description
本発明は、パーキンソン病と関連する精神病を治療するためのアリールピペラジン誘導体の利用方法に関する。
精神病症状は、パーキンソン病(PD)の一般的な特徴であり、疾患の期間及び重症度、認知症、抑鬱、及び年齢に関連する。精神病の病理生理学は、現在、外的な薬物関連構成要素と内的な疾患関連構成要素との間の相互作用、例えば、神経化学物質(ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン等)及び構造的異常、視覚処理の欠陥、睡眠調節不全、及び遺伝学が関与することが知られている(Wint et al.,2004、Zahodne and Fernandez 2008)。運動機能障害に対処することにおいて有効であるが、抗パーキンソン病薬の長期使用は、患者の約50%において起こる精神病を含む精神的副作用の発症における構成要素であることが示されている。パーキンソン病における精神病の治療における最も有効な第一線の戦略は、抗パーキンソン病薬物治療の低減であることが一般に受け入れられている。運動症状の悪化なく耐え得る最低用量への抗PD薬の低減が精神病を改善しない場合、抗精神病薬の追加が考慮される。非定型抗精神病薬の頻繁な使用は、錐体外路系症状、代謝及び心臓効果等の複数の副作用だけでなく、負の認知効果も有する。
故に、パーキンソン病における精神病症状を治療するためにより有効な治療法の必要性が存在する。
定義
「アルキル」または「アルカニル」は、親アルカンの単一炭素原子からの1個の水素原子の除去によって誘導された飽和、分枝もしくは直鎖、または環式一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基には、メチル;エチル;プロパン−1−イル、プロパン−2イル、シクロプロパン−1−イル等のプロピル;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル等のブチル等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキル基は、1〜20個の炭素原子、より好ましくは、1〜10個、または1〜6個、または1〜4個の炭素原子を含む。
「アルキル」または「アルカニル」は、親アルカンの単一炭素原子からの1個の水素原子の除去によって誘導された飽和、分枝もしくは直鎖、または環式一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基には、メチル;エチル;プロパン−1−イル、プロパン−2イル、シクロプロパン−1−イル等のプロピル;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル等のブチル等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキル基は、1〜20個の炭素原子、より好ましくは、1〜10個、または1〜6個、または1〜4個の炭素原子を含む。
「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から1個の水素原子の除去によって誘導された少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和、分枝、直鎖、または環式アルキルラジカルを指す。この基は、二重結合(複数可)に関してシス構成またはトランス構成のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル;プロプ−1−エン−1−イル、プロプ−1−エン−2−イル、プロプ−2−エン−1−イル(アリル)、プロプ−2−エン−2−イル、シクロプロプ−1−エン−1−イル、シクロプロプ−2−エン−1−イル等のプロペニル;ブト−1−エン−1−イル、ブト−1−エン−2−イル、2−メチル−プロプ−1−エン−1−イル、ブト−2−エン−1−イル、ブト−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブト−1−エン−1−イル、シクロブト−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン1−イル等のブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から1個の水素原子の除去によって誘導された少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和、分枝、直鎖、または環式アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル;プロプ−1−イン−1−イル、プロプ−2−イン−1−イル等のプロピニル、ブト−1−イン−1−イル、ブト−1−イン3−イル、ブト−3−イン−1−イル等のブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アシル」は、ラジカル−C(O)Rを指し、式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アシルオキシアルキルオキシカルボニル」は、ラジカル−C(O)OCR′R′′OC(O)R′′′を指し、式中、R′、R′′、及びR′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。表的な例には、−C(O)OCH2OC(O)CH3、−C(O)OCH2OC(O)CH2CH3、−C(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、−C(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等が含まれるが、これらに限定されない。
「アシルアルキルオキシカルボニル」は、ラジカル−C(O)OCR′R′′C(O)R′′′を指し、式中、R′、R′′、及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−C(O)OCH2C(O)CH3、−C(O)OCH2C(O)CH2CH3、−C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、−C(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等が含まれるが、これらに限定されない。
「アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ」は、ラジカル−NRC(O)OCR′R′′OC(O)R′′′を指し、式中、R、R′、R′′、及びR′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−NHC(O)OCH2OC(O)CH3、−NHC(O)OCH2OC(O)CH2CH3、−NHC(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、−NHC(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等が含まれるが、これらに限定されない。
「アシルアルキルオキシカルボニルアミノ」は、ラジカル−NRC(O)OCR′R′′C(O)R′′′を指し、式中、R、R′、R′′、及びR′′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−NHC(O)OCH2C(O)CH3、−NHC(O)OCH2C(O)CH2CH3、−NHC(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、−NHC(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等が含まれるが、これらに限定されない。
「アシルアミノ」は、本明細書に定義される「アミド」を指す。
「アルキルアミノ」は、ラジカル−NHRを意味し、式中、Rは、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、1−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、ラジカル−ORを指し、式中、Rは、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−C(O)−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−OCR′R′′C(O)−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、R′及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−OCH2C(O)OCH3、−OCH2C(O)OCH2CH3、−OCH(CH3)C(O)OCH2CH3、−OCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、−OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、−OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−NRCR′R′′C(O)−アルコキシを指し、式中、アルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、R、R′、R′、及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−NHCH2C(O)OCH3、−N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3、−NHCH(CH3)C(O)OCH2CH3、−NHCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、−NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、−NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキルスルホニル」は、ラジカル−S(O)2Rを指し、式中、Rは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル−S(O)Rを指し、式中、Rは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキルチオ」は、ラジカル−SRを指し、式中、Rは、アルキルまたはシクロアルキル基であり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
「アミド」または「アシルアミノ」は、ラジカル−NR′C(O)R′′を指し、式中、R′及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニル−アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子からの1個の水素原子の除去によって誘導された一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェンアントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオリン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダゼン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンから誘導された基等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、6〜20個の炭素原子、より好ましくは6〜12個の炭素原子を含む。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端またはsp3炭素原子に結合された水素原子のうちの1つが、アリール基で置換される、非環式アルキルを指す。典型的に、アリールアルキル基には、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イル等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリールアルキル基は、(C6〜C30)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、(C1〜C10)であり、アリール部分は、(C6〜C20)であり、より好ましくは、アリールアルキル基は、(C6〜C20)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、(C1〜C8)であり、アリール部分は、(C6〜C12)である。
「アリールアルコキシ」は、−O−アリールアルキルラジカルを指し、式中、アリールアルキルは、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「アリールアルコキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−OCR′R′′C(O)−アリールアルコキシを指し、式中、アリールアルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、R′及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−OCH2C(O)OCH2C6H5、−OCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、−OCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、−OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、−OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等が含まれるが、これらに限定されない。
「アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−NRCR′R′′C(O)−アリールアルコキシを指し、式中、アリールアルコキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、R、R′、R′、及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−NHCH2C(O)OCH2C6H5、−N(CH3)CH2C(O)OCH2C6H5、−NHCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、−NHCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、−NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、−NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等が含まれるが、これらに限定されない。
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル−C(O)−O−アリールを指し、式中、アリールは、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得ると本明細書に定義される。
「アリールオキシカルボニルアルコキシ」は、ラジカル−OCR′R′′C(O)−アリールオキシを指し、式中、アリールオキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、R′及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−OCH2C(O)OC6H5、−OCH(CH3)C(O)OC6H5、−OCH(C6H5)C(O)OC6H5、−OCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、−OC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等が含まれるが、これらに限定されない。
「アリールオキシカルボニルアルキルアミノ」は、ラジカル−NRCR′R′′C(O)−アリールオキシを指し、式中、アリールオキシは、本明細書に定義されるとおりである。同様に、式中、R、R′、R′、及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、−NHCH2C(O)OC6H5、−N(CH3)CH2C(O)OC6H5、−NHCH(CH3)C(O)OC6H5、−NHCH(C6H5)C(O)OC6H5、−NHCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、−NHC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等が含まれるが、これらに限定されない。
「カルバモイル」は、ラジカル−C(O)NRRを指し、式中、各R基は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「カルバメート」は、ラジカル−NR′C(O)OR′′を指し、式中、R′及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルカルバメート(−NHC(O)OCH3)、エチルカルバメート(−NHC(O)OCH2CH3)、ベンジルカルバメート(−NHC(O)OCH2C6H5)等が含まれるが、これらに限定されない。
「カーボネート」は、ラジカル−OC(O)ORを指し、式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルカーボネート(−C(O)OCH3)、シクロヘキシルカーボネート(−C(O)OC6H11)、フェニルカーボネート(−C(O)OC6H5)、ベンジルカーボネート(−C(O)OCH2C6H5)等が含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、置換または非置換環式アルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、(C3〜C10)シクロアルキル、より好ましくは(C3〜C7)シクロアルキルである。
「シクロヘテロアルキル」は、1個以上の炭素原子(及び任意の関連水素原子)が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子で置換される、飽和または不飽和環式アルキルラジカルを指す。炭素原子(複数可)を置換するための典型的なヘテロ原子には、N、P、O、S、Si等が含まれるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和が意図される場合、学名「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。
「シクロヘテロアルコキシカルボニル」は、ラジカル−C(O)−ORを指し、式中、Rは、シクロヘテロアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル−NRR′を意味し、式中、R及びR′は、独立して、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−(1−メチルエチル)アミノ、(シクロヘキシル)(メチル)アミノ、(シクロヘキシル)(エチル)アミノ、(シクロヘキシル)(プロピル)アミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
「エステル」は、ラジカル−C(O)ORを指し、式中、Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的な例には、メチルエステル(−C(O)OCH3)、シクロヘキシルエステル(−C(O)OC6H11)、フェニルエステル(−C(O)OC6H5)、ベンジルエステル(−C(O)OCH2C6H5)等が含まれるが、これらに限定されない。
「エーテル」は、ラジカル−ORを指し、式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、これらは本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの1個の水素原子の除去によって誘導された一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、5〜20員ヘテロアリールであり、5〜10員ヘテロアリールが特に好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンから誘導されたものである。
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ラジカル−C(O)−ORを指し、式中、Rは、ヘテロアリールであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端またはsp3炭素原子に結合された水素原子のうちの1つが、ヘテロアリール基で置換される、非環式アルキルラジカルを指す。好ましくは、ヘテロアリールアルキルラジカルは、6〜30炭素員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、1〜10員であり、ヘテロアリール部分は、5〜20員ヘテロアリール、より好ましくは、6〜20員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、1〜8員であり、ヘテロアリール部分は、5〜12員ヘテロアリールである。
「オキソ」は、二価ラジカル=Oを意味する。
「薬学的に許容される」とは、動物における、より具体的にはヒトにおける使用に関して、連邦もしくは州政府の規制当局によって許容される、もしくは許容可能であるか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識される薬局方に列挙されることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を保有する、本発明の化合物の塩を指す。かかる塩には、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成された、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、4−メチルビシクロ[2,2,2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩、または(2)親化合物内に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン等の有機塩基と調和する場合に形成された塩が含まれる。
「薬学的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物が共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、または担体を指す。
「ホスフェート」は、ラジカル−OP(O)(OR′)(OR′′)を指し、式中、R′及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「ホスホネート」は、ラジカル−P(O)(OR′)(OR′′)を指し、式中、R′及びR′′は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「ラセミ体」は、キラル分子のエナンチオマーの等モル混合物を指す。
「置換」は、1個以上の水素原子が、各々独立して、同じまたは異なる置換基(複数可)で置換される、基を指す。典型的な置換基には、−X、−R54、−O−、=O、−OR54、−SR54、−S、=S、−NR54R55、=NR54、−CX3、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)2O−、−S(O)2OH、−S(O)2OR54、−OS(O)2O31、−OS(O)2R54、−P(O)(O−)2、−P(O)(OR14)(O31)、−OP(O)(OR54)(OR55)、−C(O)R54、−C(S)R54、−C(O)OR54、−C(O)NR54R55、−C(O)O−、−C(S)OR54、−NR56C(O)NR54R55、−NR56C(S)NR54R55、−NR57C(NR56)NR54R55、及び−C(NR56)NR54R55が含まれるが、これらに限定されず、式中、各Xは、独立して、ハロゲンであり、各R54、R55、R56、及びR57は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR58R59、−C(O)R58、もしくは−S(O)2R58であるか、または任意にR58及びR59は、それらの両方が結合される原子と一緒に、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、R58及びR59は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルである。
「サルフェート」は、ラジカル−OS(O)(O)ORを指し、式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「スルホンアミド」は、ラジカル−S(O)(O)NR′R′′を指し、式中、R′及びR′′は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、これらは本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得るか、または任意にR′及びR′′は、それらの両方が結合される原子と一緒に、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。代表的な例には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、4−(NR′′′)−ピペラジニル基、またはイミダゾリル基が含まれるが、これらに限定されず、該基は、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。R′′′は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「スルホネート」は、ラジカル−S(O)(O)ORを指し、式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
「チオ」は、ラジカル−SHを意味する。
「チオエーテル」は、ラジカル−SRを指し、式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、本明細書に定義されるように、本明細書に定義される1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
任意の疾患または障害を「治療する」またはその「治療」とは、一実施形態において、その疾患または障害を改善する(すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも1つの発症を停止または低減する)ことを指す。別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、患者によって認識可能でない場合がある少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを指す。更に別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的に(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)、または両方のいずれかで疾患または障害を阻害することを指す。
「治療上有効な量」は、疾患を治療するために患者に投与された場合、その疾患のかかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等に応じて異なり得、不必要な実験を行わずに当業者によって決定され得る。
本発明は、パーキンソン病における精神病症状の治療方法を対象とする。
本発明で有用な化合物
式(I)の化合物は、本発明に有用である。
式中、
Aは、−(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、
−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、
−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、
−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、
−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、
−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、
−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、
−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、または
(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、式中、nは、1〜7の整数であり、好ましくは、nは、2〜5であり、例えば、nは、4であり、
Bは、O、S、S(O)(O)、またはNR5であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カルボン酸塩、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、もしくはスルホンアミド(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8、ならびにAは、任意に、2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、36Cl、18F、15N、17O、18O、31P、32P、及び35Sが含まれるが、これらに限定されない同位体で置換され得、2H(重水素)での置換が好ましい)、
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、もしくはジアステレオマー混合物である。
式(I)の化合物は、本発明に有用である。
Aは、−(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、
−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、
−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、
−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、
−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、
−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、
−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、
−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、または
(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、式中、nは、1〜7の整数であり、好ましくは、nは、2〜5であり、例えば、nは、4であり、
Bは、O、S、S(O)(O)、またはNR5であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カルボン酸塩、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、もしくはスルホンアミド(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8、ならびにAは、任意に、2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、36Cl、18F、15N、17O、18O、31P、32P、及び35Sが含まれるが、これらに限定されない同位体で置換され得、2H(重水素)での置換が好ましい)、
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、もしくはジアステレオマー混合物である。
本発明の一態様において、Aは、−(CH2)n−である。
本発明の別の態様において、Aは、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、または−(CH2)n−S−CH2−CH2−、であり、Aは、−O−(CH2)n−、例えば、−O−(CH2)4−であることが好ましい。
本発明の別の態様において、Aは、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、または−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−である。
本発明の別の態様において、Bは、Oである。
本発明の別の態様において、R3、R4、R6、R6、及びR8は、Hである。
本発明の別の態様において、R1及びR2の各々は、独立して、H、ハロゲン(例えば、クロロ)、ハロアルキル、またはアルコキシ(例えば、メトキシもしくはエトキシ)であり、好ましくは、ハロゲンまたはアルコキシである。
好ましい実施形態において、Aは、−O−(CH2)n−であり、n=2−5であり、Bは、Oであり、R3、R4、R6、R6、及びR8は、Hであり、R1及びR2は、独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、またはアルコキシである。
式Iの好ましい化合物には、例えば、
6−(4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン、及びその塩酸塩(化合物A)、ならびに
6−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(−4H)−オン、及びその塩酸塩(化合物B)が含まれる。
本発明に有用な化合物は、更に、エナンチオマー的に単離された式Iの化合物に関する。単離されたエナンチオマー形態の式Iの化合物は、実質的に互いを含まない(すなわち、エナンチオマー過剰である)。換言すれば、「R」形態の化合物は、実質的に「S」形態の化合物を含まず、故にエナンチオマー過剰の「S」形態である。逆に、「S」形態の化合物は、実質的に「R形態」の化合物を含まず、故にエナンチオマー過剰の「R」形態である。本発明の一実施形態において、単離されたエナンチオマー化合物は、少なくとも約80%エナンチオマー過剰である。故に、例えば、化合物は、少なくとも約90%エナンチオマー過剰、好ましくは、少なくとも約95%エナンチオマー過剰、より好ましくは少なくとも約97%エナンチオマー過剰、または更により好ましくは少なくとも99%もしくは99%超エナンチオマー過剰である。
式Iの化合物は、その全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第8,188,076号に従い合成され得る。
パーキンソン病と関連する精神病を治療する方法
本発明は、パーキンソン病における精神病の治療方法を対象とする。本方法は、有効量の式Iの化合物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む。患者は、典型的に、以下の心臓特徴、安静時振戦、剛直性、運動緩慢及び/または無動、ならびに姿勢及び歩行以上のうちの少なくとも3つの存在、代替説明または非定型特徴の非存在として定義される、突発性パーキンソン病の臨床診断を有する。患者はまた、妄想の有無にかかわらず、幻視及び/または幻聴の存在を伴う精神病の症状を有する。
本発明は、パーキンソン病における精神病の治療方法を対象とする。本方法は、有効量の式Iの化合物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む。患者は、典型的に、以下の心臓特徴、安静時振戦、剛直性、運動緩慢及び/または無動、ならびに姿勢及び歩行以上のうちの少なくとも3つの存在、代替説明または非定型特徴の非存在として定義される、突発性パーキンソン病の臨床診断を有する。患者はまた、妄想の有無にかかわらず、幻視及び/または幻聴の存在を伴う精神病の症状を有する。
本発明は、パーキンソン病と関連する精神病の治療に有効である。パーキンソン病における精神病症状は、脳内のドーパミン−セロトニン系の不均衡によって引き起こされる。式Iの化合物は、セロトニン5−HT2A受容体(化合物B、Ki=2.5nM、実施例1を参照されたい)、及び5−HT2B受容体(化合物B、Ki=0.19nM、実施例1を参照されたい)において強力な結合親和性を有する。加えて、式Iの化合物は、ドーパミン(D1、D2、D3、及びD4)ならびにセロトニン(5−HT1A)の主要な亜型に対して部分的アゴニスト活性を呈し、セロトニン5−HT6及び5−HT7受容体においてアンタゴニスト活性を呈する。式Iの化合物は、それらの選択性、強力な結合親和性、及び特に主要なドーパミン及びセロトニン受容体に対する部分的アゴニスト活性に起因する、強力なドーパミン及びセロトニン系変調因子である。式Iの化合物の、様々なドーパミン及びセロトニン受容体に対する固有の相互作用に起因して、発明者らは、式Iの化合物が、パーキンソン病と関連する精神病を治療するために有効であることを発見した。
一実施形態において、式Iの化合物は、パーキンソン病を有する患者の記憶障害を治療する。
一実施形態において、式Iの化合物は、パーキンソン病における認知障害を治療する。
一実施形態において、式Iの化合物は、パーキンソン病における焦燥を治療する。
一実施形態において、式Iの化合物は、パーキンソン病における気分変動を治療する。
一実施形態において、式Iの化合物は、パーキンソン病における精神病を治療する。
一実施形態において、式Iの化合物は、パーキンソン病における抑鬱を治療する。
式Iの化合物は、パーキンソン病を有する患者における行動及び心理機能不全を低減することにおいて有効である。治療は、一般に、神経精神症状インベントリ(NPI)、機能(ブリストル日常生活の活動尺度、BADLS)、及び焦燥(コーヘン−マンスフィールド焦燥インベントリ、CMAI)等の主要評価項目を改善する。この治療はまた、ミニメンタルステート検査(MMSE)、全般機能、介護者の負担、及び致死率等の副次評価項目も改善し得る。パーキンソン病における精神病の評価は、統一パーキンソン病評価尺度及びパーキンソン病における神経精神障害の評価尺度(SEND−PD)を使用することができる。
パーキンソン病における精神病を治療するために使用される場合、式Iの1つ以上の化合物は、単独で、または他の薬剤との組み合わせで患者に投与され得る。患者は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであり得る。
式Iの化合物は、好ましくは経口投与される。式Iの化合物は、任意の他の便宜的経路によって、例えば、注射またはボーラス注入によって、上皮または皮膚粘膜内壁(例えば、口腔粘膜、直腸及び小腸粘膜等)を通じた吸収によって投与されてもよい。投与は、全身性または局所性であり得る。本発明の化合物及び/または組成物を投与するために使用され得る、様々な送達系が知られている(例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等への封入)。投与方法には、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、大脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入によって、または特に耳、鼻、目、もしくは皮膚への局所的投与が含まれるが、これらに限定されない。経皮投与は、低年齢小児に好ましい場合がある。
式Iの化合物は、徐放系、好ましくは経口徐放系を介して送達され得る。一実施形態において、ポンプが使用されてもよい(Langer,上記、Sefton,1987,CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14:201、Saudek et al.,1989,N.Engl.J.Med.321:574を参照されたい)。
一実施形態において、ポリマー材料が使用され得る(″Medical Applications of Controlled Release,″Langer and Wise(eds.),Wiley,New York(1984)、Ranger and Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23:61を参照されたい。またLevy et al.,1985,Science 228:190、During et al.,1989,Ann.Neurol.25:351、Howard et al,1989,J.Neurosurg.71:105も参照されたい)。好ましい実施形態において、ポリマー材料は、経口徐放送達に使用される。好ましいポリマーには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロース(最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)が含まれる。他の好ましいセルロースエーテルは、当該技術分野において記載されている(Bamba et al.,Int.J.Pharm.,1979,2,307)。
一実施形態において、腸溶性コーティング製剤は、経口徐放投与に使用され得る。好ましいコーティング材料には、pH依存性可溶度を有するポリマー(すなわち、pH制御型放出)、低速またはpH依存性の膨張、溶解、または浸食速度を有するポリマー(すなわち、時間制御型放出)、酵素によって分解されるポリマー(すなわち、酵素制御型放出)、及び圧力の増加によって破壊される堅固な層を形成するポリマー(すなわち、ポリマー制御型放出)が含まれる。
更に別の実施形態において、浸透圧送達系が、経口徐放投与に使用される(Verma et al.,Drug Dev.Ind.Pharm.,2000,26:695−708)。好ましい実施形態において、OROS(登録商標)浸透圧送達系が、経口徐放送達デバイスに使用される(例えば、Theeuwesらの米国特許第3,845,770号、及びTheeuwesらの米国特許第3,916,899号を参照されたい)。
なおも別の実施形態において、制御放出系は、本発明の化合物及び/または組成物の標的の近くに配置され得、故に、全身用量の分画のみを必要とする(例えば、Goodson,in″Medical Applications of Controlled Release,″上記、vol.2,pp.115−138(1984)を参照されたい)。Langer,1990,Science 249:1527−1533において論じられる他の制御放出系が使用されてもよい。
式Iの化合物は、化学的及び/または酵素的のいずれかで切断され得る。哺乳動物の胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳、または任意の他の好適な組織内に存在する1つ以上の酵素は、本発明の化合物及び/または組成物を酵素的に切断し得る。
薬学的製剤
本発明は、パーキンソン病と関連する精神病を治療するための薬学的製剤を対象とする。薬学的製剤は、治療上有効な量の式Iの1つ以上の化合物を、好ましくは精製形態で、好適な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含有する。患者に投与される場合、薬学的製剤は、好ましくは無菌である。水は、本発明の化合物が静脈内投与される場合に好ましいビヒクルである。生理食塩水、及び水性デキストロース、及びグリセロール溶液は、液体ビヒクルとして、特に注射液に用いることもできる。好適な薬学的ビヒクルはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。本薬剤またはpH緩衝剤。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、湿潤剤、及び着色剤が使用されてもよい。
本発明は、パーキンソン病と関連する精神病を治療するための薬学的製剤を対象とする。薬学的製剤は、治療上有効な量の式Iの1つ以上の化合物を、好ましくは精製形態で、好適な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含有する。患者に投与される場合、薬学的製剤は、好ましくは無菌である。水は、本発明の化合物が静脈内投与される場合に好ましいビヒクルである。生理食塩水、及び水性デキストロース、及びグリセロール溶液は、液体ビヒクルとして、特に注射液に用いることもできる。好適な薬学的ビヒクルはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。本薬剤またはpH緩衝剤。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、湿潤剤、及び着色剤が使用されてもよい。
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、粉末化、及び乳化、封入、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。薬学的組成物は、本発明の化合物の、薬学的に使用され得る製剤への加工を促進する、1つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を使用し、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
本組成物は、液体、粉末、徐放製剤、坐薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液を含有する溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ピル、ペレット、及びカプセルの形態、または使用に適した任意の他の形態を取り得る。一実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである(例えば、Grosswaldらの米国特許第5,698,155号を参照されたい)。好適な薬学的ビヒクルの他の例は、当該技術分野において記載されている(Remington′s Pharmaceutical Sciences,Philadelphia College of Pharmacy and Science,17th Edition,1985を参照されたい)。本発明の好ましい組成物は、経口送達用、特に経口徐放投与用に製剤化される。
経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与された組成物は、薬学的に味の良い調製物を提供するために、1つ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、もしくはサッカリン等の甘味剤;ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー着色剤等の香味剤、及び保存剤を含有し得る。更に、錠剤またはピル形態の場合、組成物は、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせるためにコーティングされてもよく、それにより、長期間にわたって持続する作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的に透過性の膜もまた、本発明の経口投与される化合物に適している。これらの後期プラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの流体が、駆動化合物によって吸収され、それが膨張して薬剤または薬剤組成物を、開口を通して移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは反対に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等の遅延材料が使用されてもよい。経口組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準ビヒクルが含まれ得る。かかるビヒクルは、好ましくは、薬学的等級のものである。
例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液等の経口液体調製物の場合、好適な担体、賦形剤、または希釈剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール(例えば、プロピレングリコール)、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)油、アルコール、pH4〜pH6の間のわずかに酸性の緩衝液(例えば、約mM〜約50mMの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩)等が含まれる。追加として、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチン等が添加され得る。
他の経路を介した投与のための組成物も企図され得る。頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、トローチ等の形態を取り得る。噴霧器及び液体スプレーデバイス及びEHDエアロゾルデバイスでの使用に適した液体薬物製剤は、典型的に、薬学的に許容されるビヒクルと共に本発明の化合物を含むだろう。好ましくは、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはパーフルオロカーボン等の液体である。任意に、別の材料を添加して、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変更してもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸等の液体である。エアロゾルデバイスでの使用に適した液体薬物溶液または懸濁液を製剤化する他の方法は、当業者に知られている(例えば、Biesalskiの米国特許第5,112,598号、Biesalskiの米国特許第5,556,611号を参照されたい)。本発明の化合物は、例えば、ココア、バター、または他のグリセリド等の従来の坐薬ベースを含有する坐薬または保持浣腸等の直腸または膣組成物中に製剤化されてもよい。以前に記載された製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー調製物として製剤化されてもよい。かかる長期作用製剤は、埋め込みによって(例えば、皮下的もしく筋内)または筋内注入によって投与されてもよい。故に、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルションとして)、またはイオン交換樹脂で、あるいはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として製剤化され得る。
治療のための投薬量
投与される式Iの化合物の量は、他の因子の中で、治療される対象、及び対象の体重、病気の重症度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存する。例えば、投薬量は、薬学的組成物中で、単回投与によって、複数適用または制御放出によって送達され得る。一実施形態において、本発明の化合物は、経口徐放投与によって送達される。一実施形態において、本発明の化合物は、1日2回、好ましくは1日1回投与される。投薬は、断続的に繰り返されてもよく、単独で、または他の薬物との複合で提供されてもよく、また病状もしくは障害の有効な治療に必要な限り長く継続してもよい。
投与される式Iの化合物の量は、他の因子の中で、治療される対象、及び対象の体重、病気の重症度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存する。例えば、投薬量は、薬学的組成物中で、単回投与によって、複数適用または制御放出によって送達され得る。一実施形態において、本発明の化合物は、経口徐放投与によって送達される。一実施形態において、本発明の化合物は、1日2回、好ましくは1日1回投与される。投薬は、断続的に繰り返されてもよく、単独で、または他の薬物との複合で提供されてもよく、また病状もしくは障害の有効な治療に必要な限り長く継続してもよい。
式Iの化合物は、0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜100mg/日の範囲で、例えば、1日当たり5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、35mg、または50mg、好ましくは1日当たり10mgで投与され得る。
複合療法
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの他の治療剤との複合療法で使用され得る。式Iの化合物及び治療剤は、付加的または相乗的に作用し得る。一実施形態において、式Iの化合物は、式Iの化合物の同じ組成物の一部であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与前または後に投与される。
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの他の治療剤との複合療法で使用され得る。式Iの化合物及び治療剤は、付加的または相乗的に作用し得る。一実施形態において、式Iの化合物は、式Iの化合物の同じ組成物の一部であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与前または後に投与される。
本発明は、以下の実施例によって更に例示される。
実施例1.インビトロ薬理学結果
式(I)の2つのアリールピペラジン誘導体を、インビトロ薬理学的アッセイにおいて試験し、ドーパミンD1、D2L、D2S、D3、D4.4;セロトニン−5−HT1A、5−HT2A、5−HT2B、5−HT6、5−HT7;セロトニン輸送体(SERT);及びニコチンアセチルコリンα4β2(nACh−α4β2)セロトニンに対するそれらの活性を評価した。放射性リガンド結合アッセイは、6〜10の異なる濃度で実行し、試験濃度は、0.1nM、0.3nM、1nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1000nM、10000nMであった。インビトロアッセイプロトコル及び参考文献は、本明細書に記載される。
式(I)の2つのアリールピペラジン誘導体を、インビトロ薬理学的アッセイにおいて試験し、ドーパミンD1、D2L、D2S、D3、D4.4;セロトニン−5−HT1A、5−HT2A、5−HT2B、5−HT6、5−HT7;セロトニン輸送体(SERT);及びニコチンアセチルコリンα4β2(nACh−α4β2)セロトニンに対するそれらの活性を評価した。放射性リガンド結合アッセイは、6〜10の異なる濃度で実行し、試験濃度は、0.1nM、0.3nM、1nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1000nM、10000nMであった。インビトロアッセイプロトコル及び参考文献は、本明細書に記載される。
ドーパミン、D1放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD1を発現したCHO細胞
放射性リガンド: [3H]SCH 23390、0.3nM
対照化合物: SCH23390
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、22℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D1結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD1を発現したCHO細胞
放射性リガンド: [3H]SCH 23390、0.3nM
対照化合物: SCH23390
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、22℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D1結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
ドーパミン、D2L放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD2Lを発現したHET−293細胞
放射性リガンド: [3H]メチルスピペロン、0.3nM
対照化合物: ブタクラモール
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、22℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D2L結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD2Lを発現したHET−293細胞
放射性リガンド: [3H]メチルスピペロン、0.3nM
対照化合物: ブタクラモール
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、22℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D2L結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
ドーパミン、D2S放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD2Sを発現したCHOまたはHEK細胞
放射性リガンド: [3H]スピペロン(20〜60Ci/mmol)または[3
H]−7−ヒドロキシDPAT、1.0nM
対照化合物: ハロペリドールまたはクロルプロマジン
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、25℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D2短結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した(参考文献:Jarvis,K.R.et al.Journal of Receptor Research 1993,13(1−4),573−590、Gundlach,A.L.et al.Life Sciences 1984,35,1981−1988)。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD2Sを発現したCHOまたはHEK細胞
放射性リガンド: [3H]スピペロン(20〜60Ci/mmol)または[3
H]−7−ヒドロキシDPAT、1.0nM
対照化合物: ハロペリドールまたはクロルプロマジン
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、25℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D2短結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した(参考文献:Jarvis,K.R.et al.Journal of Receptor Research 1993,13(1−4),573−590、Gundlach,A.L.et al.Life Sciences 1984,35,1981−1988)。
ドーパミン、D4.4放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD2Sを発現したCHO細胞
放射性リガンド: [3H]スピペロン、0.3nM、1.0nM
対照化合物: (+)ブタクラモール
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、25℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D4.4結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD2Sを発現したCHO細胞
放射性リガンド: [3H]スピペロン、0.3nM、1.0nM
対照化合物: (+)ブタクラモール
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、25℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D4.4結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
ドーパミン、D5放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD2Sを発現したGH4細胞
放射性リガンド: [3H]SCH 23390、0.3nM
対照化合物: SCH23390
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、25℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D5結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えD2Sを発現したGH4細胞
放射性リガンド: [3H]SCH 23390、0.3nM
対照化合物: SCH23390
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、25℃で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって、反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ドーパミン−D5結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
セロトニン、5HT1A放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換え5−HT1Aを発現した哺乳類細胞
放射性リガンド: [3H]−8−OH−DPAT(221Ci/mmol)
対照化合物: 8−OH−DPAT
インキュベーション条件:反応は、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、及び0.1%アスコルビン酸を含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、室温で1時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−5HT1A結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した(参考文献:Hoyer,D.et al.Eur.Journal Pharmacol.1985,118,13−23、Schoeffter,P.and Hoyer,D.Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmac.1989,340,135−138)。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換え5−HT1Aを発現した哺乳類細胞
放射性リガンド: [3H]−8−OH−DPAT(221Ci/mmol)
対照化合物: 8−OH−DPAT
インキュベーション条件:反応は、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、及び0.1%アスコルビン酸を含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、室温で1時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−5HT1A結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した(参考文献:Hoyer,D.et al.Eur.Journal Pharmacol.1985,118,13−23、Schoeffter,P.and Hoyer,D.Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmac.1989,340,135−138)。
セロトニン、5HT2A放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト皮質またはヒト組み換え5−HT2Aを発現した哺乳類細
胞
放射性リガンド: [3H]−ケタンセリン(60〜90Ci/mmol)
対照化合物: ケタンセリン
インキュベーション条件:反応は、50mM TRIS−HCl(pH7.6)中、室温で90分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−5HT2A結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した(参考文献:Leysen,J.E.et al.Mol.Pharmacol.1982,21,301−314、Martin,G.R.and Humphrey,P.P.A.Neuropharmacol.1994,33(3/4),261−273)。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト皮質またはヒト組み換え5−HT2Aを発現した哺乳類細
胞
放射性リガンド: [3H]−ケタンセリン(60〜90Ci/mmol)
対照化合物: ケタンセリン
インキュベーション条件:反応は、50mM TRIS−HCl(pH7.6)中、室温で90分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−5HT2A結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した(参考文献:Leysen,J.E.et al.Mol.Pharmacol.1982,21,301−314、Martin,G.R.and Humphrey,P.P.A.Neuropharmacol.1994,33(3/4),261−273)。
セロトニン、5HT2B放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換え5−HT2Bを発現したCHO−K1細胞
放射性リガンド: 1.20nM[3H]リゼルグ酸ジエチルアミド(LS
D)
対照化合物: ケタンセリン
インキュベーション条件:反応は、50mM TRIS−HCl(pH7.6)中、室温で90分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−5HT2B結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換え5−HT2Bを発現したCHO−K1細胞
放射性リガンド: 1.20nM[3H]リゼルグ酸ジエチルアミド(LS
D)
対照化合物: ケタンセリン
インキュベーション条件:反応は、50mM TRIS−HCl(pH7.6)中、室温で90分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−5HT2B結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
セロトニン、5HT6放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換え5−HT6を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド: [125I]SB258585、15nMまたは[3H]
LSD、2nM
対照化合物: メチオテピンまたはセロトニン
インキュベーション条件:反応は、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、及び0.1%アスコルビン酸を含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、室温で1時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−5HT6結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した(参考文献:Gonzalo,R.,et al.,Br.J.Pharmacol.,2006(148),1133−1143)。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換え5−HT6を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド: [125I]SB258585、15nMまたは[3H]
LSD、2nM
対照化合物: メチオテピンまたはセロトニン
インキュベーション条件:反応は、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、及び0.1%アスコルビン酸を含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、室温で1時間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン−5HT6結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した(参考文献:Gonzalo,R.,et al.,Br.J.Pharmacol.,2006(148),1133−1143)。
セロトニン、5HT7放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換え5−HT7を発現したCHO細胞
放射性リガンド: [3H]リゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)、4nM
対照化合物: セロトニン
インキュベーション条件:反応は、50mM TRIS−HCl(pH7.6)中、室温で90分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−5HT7結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換え5−HT7を発現したCHO細胞
放射性リガンド: [3H]リゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)、4nM
対照化合物: セロトニン
インキュベーション条件:反応は、50mM TRIS−HCl(pH7.6)中、室温で90分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、セロトニン−5HT7結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
ニコチンアセチルコリンα4β2(nACh−α4β2)放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えnACh−α4β2を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド: [3H]シチシン、3.0nM
対照化合物: エピバチジン
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、2.5mM KCl、50mM Tris、1mM CaCl2、1mM MgCl2を含有する緩衝液(pH7.4)中、周囲温度(37℃)で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ニコチンアセチルコリンα4β2(nACh−α4β2)結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えnACh−α4β2を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド: [3H]シチシン、3.0nM
対照化合物: エピバチジン
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、2.5mM KCl、50mM Tris、1mM CaCl2、1mM MgCl2を含有する緩衝液(pH7.4)中、周囲温度(37℃)で60分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化ニコチンアセチルコリンα4β2(nACh−α4β2)結合部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
セロトニン輸送体(SERT)放射性リガンド結合アッセイ
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えH1を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド: [3H]シタロプラム、2.0nM
対照化合物: ベンラファキシン
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、周囲温度(37℃)で180分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン輸送体(SERT)部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
材料及び方法:
受容体起源: ヒト組み換えH1を発現した哺乳類細胞
放射性リガンド: [3H]シタロプラム、2.0nM
対照化合物: ベンラファキシン
インキュベーション条件:反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTAを含有する50mM TRIS−HCl(pH7.4)中、周囲温度(37℃)で180分間実行した。ガラスファイバーフィルター上への急速真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物の、クローン化セロトニン輸送体(SERT)部位との任意の相互作用を確認するために、フィルターの上に捕捉された放射活性を判定し、対照値と比較した。
実施例2.パーキンソン病と関連する精神病の治療
目的:この研究は、本発明の化合物が、パーキンソン病と関連する精神病を治療することにおいて有効であるかどうかを調べる。
目的:この研究は、本発明の化合物が、パーキンソン病と関連する精神病を治療することにおいて有効であるかどうかを調べる。
試験化合物:化合物B、6−(4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン塩酸塩は、液体、錠剤、またはカプセルの形態で製剤化される。
プラセボは、同じビヒクルを含有し、活性化合物を含まない。
プラセボは、同じビヒクルを含有し、活性化合物を含まない。
特許包含基準:
● 以下の心臓特徴のうちの少なくとも3つの存在、代替説明または非定型特徴の非存在として定義される、突発性パーキンソン病の臨床診断を有する対象。
○ 安静時振戦
○ 剛直性
○ 運動緩慢及び/または無運動
○ 姿勢及び歩行異常
● 精神病を有する対象
○ 妄想の有無にかかわらず、スクリーニング訪問前の4週間の間に起こる幻視及び/または幻聴の存在。
○ 抗精神病薬による臨床的に正当な治療に対して十分に重度の症状
○ 神経精神病インベントリ(NPI)において4より大きい幻覚または妄想総項目スコア(頻度×重症度)
● 以下の心臓特徴のうちの少なくとも3つの存在、代替説明または非定型特徴の非存在として定義される、突発性パーキンソン病の臨床診断を有する対象。
○ 安静時振戦
○ 剛直性
○ 運動緩慢及び/または無運動
○ 姿勢及び歩行異常
● 精神病を有する対象
○ 妄想の有無にかかわらず、スクリーニング訪問前の4週間の間に起こる幻視及び/または幻聴の存在。
○ 抗精神病薬による臨床的に正当な治療に対して十分に重度の症状
○ 神経精神病インベントリ(NPI)において4より大きい幻覚または妄想総項目スコア(頻度×重症度)
□現在、抗精神病薬で治療されている、スクリーニング前4週間の間に、妄想の有無にかかわらず、幻視及び/もしくは幻聴を有していない対象、ならびに/またはスクリーニング訪問時にNPIにおいて4より大きい幻覚もしくは妄想総項目スコアを有する対象は、ウォッシュアウトされ(7日間または5半減期のいずれか長い方にわたって)、繰り返しスクリーニング訪問のために再訪する場合がある。NPI幻覚または妄想総項目スコアは、治験登録が考慮されるために、再訪時に≧4でなければならない。
● 対象は、スクリーニング訪問前に少なくとも7日間または5半減期のいずれか長い方にわたって安定用量の抗パーキンソン病薬物治療(複数可)を受けており、治験期間にわたって安定用量を持続することが期待される。
● 対象は、全ての治験手順に準拠する意思があり、それが可能である。
● 対象は、スクリーニング訪問前に少なくとも7日間または5半減期のいずれか長い方にわたって安定用量の抗パーキンソン病薬物治療(複数可)を受けており、治験期間にわたって安定用量を持続することが期待される。
● 対象は、全ての治験手順に準拠する意思があり、それが可能である。
特許除外基準:
● 対象は、尿路感染、肝疾患、腎不全、貧血症、感染または癌等の精神病に寄与する任意の体系的要因を有する。
● 対象は、パーキンソン病の診断前に、統合失調症または双極性障害が含まれるが、これらに限定されない著しい精神障害の履歴を有する。
● 対象は、レヴィー小体型認知症(DLB)を有する。
● 対象は、評価尺度で正確な評価を不可能にする認知症または大鬱病性障害を有する。
● 対象は、スクリーニング訪問時に急性抑鬱エピソードを有する。
● ミニメンタルステート検査(MMSE)スコアが21より小さい。
● 対象は、スクリーニング訪問前30日以内に抗鬱薬の用量調整を受けたか、治験期間中に用量調整が計画されている。
● 対象は、スクリーニング前30日以内に抗不安薬、向知性薬、または他の向精神薬(抗精神病薬を除く)の用量調整を受けたか、または治験期間中に用量調整が計画されている。
● 対象は、過去3ヶ月以内にデポー抗精神病薬を受けた。
● 対象は、以前に、パーキンソン病における精神病のためのクロザリルによる治療に失敗した。不耐容性に起因してクロザリルを中断した対象は、登録され得る。
● 対象は、スクリーニング前30日以内または5半減期のいずれか長い方で任意の調査製品を使用した。
● 対象は、ランダム化前に抗精神病薬のウォッシュアウトに耐えられない。
● 対象は、深刻な呼吸器、消化管、直腸、血液学的、または他の医的障害の履歴を有する。
● 対象は、深刻な心血管病態の履歴(クラスIV狭心症またはクラスIV心不全が含まれるが、これらに限定されない)及び/またはトルサード・ド・ポアンツ(Tdp)の危険因子の履歴(低カリウム血症現在の治療または長いQT症候群の家族歴が含まれるが、これらに限定されない)を有する。
● 対象は、スクリーニング前6ヶ月以内に心不全を有していた。
● 対象は、女性の場合は450msec超、または男性の場合は430msec超のバゼット補正式によって補正されたQT間隔(QTcB)でのスクリーニングECGを有する。
● 対象は、α−アゴニスト剤での治療を必要とする。
● 対象は、制御されていない癲癇、制御されていない狭心症、または制御されていない症状的起立性低血圧(もしくはスクリーニング前3ヶ月以内の転倒の履歴につながる起立性低血圧)、または対象を臨床治験に対して不良な候補にする他の医的障害を有する。
● 対象は、抗精神病薬及び/またはキニーネに対して重度の有害反応の履歴を有する。
● 対象は、臨床的に有意な異常臨床検査値、ECG、または身体検査の知見を有する。
● 対象は、薬物依存または乱用の最近の履歴または現在の証拠を有する。
● 対象は、液体薬を消化することができない。
● 対象は、現在、脳深部刺激(DBS)による治療を受けている。
● 対象は、尿路感染、肝疾患、腎不全、貧血症、感染または癌等の精神病に寄与する任意の体系的要因を有する。
● 対象は、パーキンソン病の診断前に、統合失調症または双極性障害が含まれるが、これらに限定されない著しい精神障害の履歴を有する。
● 対象は、レヴィー小体型認知症(DLB)を有する。
● 対象は、評価尺度で正確な評価を不可能にする認知症または大鬱病性障害を有する。
● 対象は、スクリーニング訪問時に急性抑鬱エピソードを有する。
● ミニメンタルステート検査(MMSE)スコアが21より小さい。
● 対象は、スクリーニング訪問前30日以内に抗鬱薬の用量調整を受けたか、治験期間中に用量調整が計画されている。
● 対象は、スクリーニング前30日以内に抗不安薬、向知性薬、または他の向精神薬(抗精神病薬を除く)の用量調整を受けたか、または治験期間中に用量調整が計画されている。
● 対象は、過去3ヶ月以内にデポー抗精神病薬を受けた。
● 対象は、以前に、パーキンソン病における精神病のためのクロザリルによる治療に失敗した。不耐容性に起因してクロザリルを中断した対象は、登録され得る。
● 対象は、スクリーニング前30日以内または5半減期のいずれか長い方で任意の調査製品を使用した。
● 対象は、ランダム化前に抗精神病薬のウォッシュアウトに耐えられない。
● 対象は、深刻な呼吸器、消化管、直腸、血液学的、または他の医的障害の履歴を有する。
● 対象は、深刻な心血管病態の履歴(クラスIV狭心症またはクラスIV心不全が含まれるが、これらに限定されない)及び/またはトルサード・ド・ポアンツ(Tdp)の危険因子の履歴(低カリウム血症現在の治療または長いQT症候群の家族歴が含まれるが、これらに限定されない)を有する。
● 対象は、スクリーニング前6ヶ月以内に心不全を有していた。
● 対象は、女性の場合は450msec超、または男性の場合は430msec超のバゼット補正式によって補正されたQT間隔(QTcB)でのスクリーニングECGを有する。
● 対象は、α−アゴニスト剤での治療を必要とする。
● 対象は、制御されていない癲癇、制御されていない狭心症、または制御されていない症状的起立性低血圧(もしくはスクリーニング前3ヶ月以内の転倒の履歴につながる起立性低血圧)、または対象を臨床治験に対して不良な候補にする他の医的障害を有する。
● 対象は、抗精神病薬及び/またはキニーネに対して重度の有害反応の履歴を有する。
● 対象は、臨床的に有意な異常臨床検査値、ECG、または身体検査の知見を有する。
● 対象は、薬物依存または乱用の最近の履歴または現在の証拠を有する。
● 対象は、液体薬を消化することができない。
● 対象は、現在、脳深部刺激(DBS)による治療を受けている。
ランダム化基準
● 対象は、NPIにおいて4より大きい幻覚または妄想総項目スコア(頻度×重症度)を有する。
● 出産可能な女性対象は、血清妊娠検査が陰性でなければならない。
● 対象は、安定用量の抗パーキンソン病薬物治療を受け続けている。
● 対象は、スクリーニング訪問以降、抗鬱薬の用量調整を受けていない。
● 対象は、最後の投薬後、5半減期または7日間のいずれか長い方にわたって以前の抗精神病薬からウォッシュアウトされている。
● 対象は、スクリーニング訪問以降、抗不安薬、向知性薬、または他の向精神病薬(抗精神病薬を除く)の用量調整を受けていない。
● 対象は、NPIにおいて4より大きい幻覚または妄想総項目スコア(頻度×重症度)を有する。
● 出産可能な女性対象は、血清妊娠検査が陰性でなければならない。
● 対象は、安定用量の抗パーキンソン病薬物治療を受け続けている。
● 対象は、スクリーニング訪問以降、抗鬱薬の用量調整を受けていない。
● 対象は、最後の投薬後、5半減期または7日間のいずれか長い方にわたって以前の抗精神病薬からウォッシュアウトされている。
● 対象は、スクリーニング訪問以降、抗不安薬、向知性薬、または他の向精神病薬(抗精神病薬を除く)の用量調整を受けていない。
方法論:
これは、プラセボ対照、二重盲検治療臨床活性研究である。
これは、プラセボ対照、二重盲検治療臨床活性研究である。
治療期間:1週間の治験前ウォッシュアウト、6週間の薬物治療、及び1週間の治験後再安定化。
合計20〜120人の患者が登録され、該患者のうちの約3/4は、化合物Bで治療され、該患者のうちの1/4は、標準治療の補助としてプラセボで治療される。試験化合物及びプラセボは、経口投与または経皮パッチのいずれかによって8週間送達される。
経口投与の場合、患者は、0.5〜100mgの試験化合物またはプラセボを1日1回摂取する。
経皮投与の場合、有効な経口用量と同様の血液濃度を達成する用量が患者に与えられる。パッチは、毎週、または2週間毎に取り替える。
患者は、治療する精神科医によって監視される。研究評価は、指定された時点で行われる。
評価基準:
主要評価項目:
6週目の神経精神症状評価(NPI)精神病下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化NPIは、認知症における行動変化を定量化する質問票である。12の行動ドメインのうちの各々に関して、4つのスコアが存在する。頻度(尺度:1=時々〜4=非常に頻繁)、重症度(尺度:1=軽度〜3=重度)、総合(頻度×重症度)、介護者の苦悩(尺度:0=全く困窮していない〜5=極めて困窮している)。NPI精神病下位尺度は、妄想及び幻覚の2つのドメインからなり、個々の項目スコアを加算することによって計算され、0〜24の可能な総スコアをもたらす。より低いスコア=より低い重症度ベースラインからの負の変化スコアは、改善を示す。
主要評価項目:
6週目の神経精神症状評価(NPI)精神病下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化NPIは、認知症における行動変化を定量化する質問票である。12の行動ドメインのうちの各々に関して、4つのスコアが存在する。頻度(尺度:1=時々〜4=非常に頻繁)、重症度(尺度:1=軽度〜3=重度)、総合(頻度×重症度)、介護者の苦悩(尺度:0=全く困窮していない〜5=極めて困窮している)。NPI精神病下位尺度は、妄想及び幻覚の2つのドメインからなり、個々の項目スコアを加算することによって計算され、0〜24の可能な総スコアをもたらす。より低いスコア=より低い重症度ベースラインからの負の変化スコアは、改善を示す。
副次評価項目:
● ベースラインから6週までの運動機能の調査者/介護者評価
● 統一パーキンソン病評価尺度の運動部門(UPDRS III−運動試験)スコアの変化UPDRS III−運動試験のスコアは、0〜108の範囲であり、より高いスコアは、より重度の運動症状を示す。
● ベースラインからの、認知試験バッテリーの変化
安全性尺度:
バイタルサイン、臨床検査、ECG、身体検査
● ベースラインから6週までの運動機能の調査者/介護者評価
● 統一パーキンソン病評価尺度の運動部門(UPDRS III−運動試験)スコアの変化UPDRS III−運動試験のスコアは、0〜108の範囲であり、より高いスコアは、より重度の運動症状を示す。
● ベースラインからの、認知試験バッテリーの変化
安全性尺度:
バイタルサイン、臨床検査、ECG、身体検査
本発明は、好ましい実施形態及び様々な代替実施形態を参照して具体的に示され、説明されたが、形態及び詳細における様々な変更が、本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることは、関連技術分野における当業者によって理解されるであろう。本出願において言及される全ての印刷された特許及び刊行物は、この参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (18)
- パーキンソン病と関連する精神病の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Iの化合物、
Aが、−O−(CH2)n−、−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、
−CH2−S−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、または
−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−であり、式中、nが、1〜7の整数であり、
Bが、O、S、S(O)(O)、またはNR5であり、
R1、R2、R3、R4、R6、R7、及びR8が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カーボネート、シアノ、ハロゲン、またはヒドロキシであり、式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、及びR8の前記水素、ならびにAが、任意に2H(重水素)で置換される、方法。 - Aが、−O−(CH2)n−である、請求項1に記載の方法。
- Aが、−(CH2)n−である、請求項1に記載の方法。
- Aが、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、または−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−である、請求項1に記載の方法。
- Bが、Oである、請求項1に記載の方法。
- R3、R4、R6、R7、及びR8が、水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R1及びR2が、独立して、H、ハロゲン、またはアルコキシである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、メトキシである、請求項7に記載の方法。
- R1及びR2が、クロロである、請求項7に記載の方法。
- Aが、−O−(CH2)n−であり、Bが、Oであり、R3、R4、R6、R7、及びR8が、独立して、水素またはアルキルである、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、6−(4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(−4H)−オン、6−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(−4H)−オン、またはその塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物中で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 認知症を治療する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者における記憶障害及び/または認知障害を治療する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者における焦燥を治療する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者における抑鬱を治療する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者における気分変動を治療する、請求項1に記載の方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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