FI70412C - Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat - Google Patents

Description

7041 2

MENETELMÄ ERGOL11 NIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ERGOLINDERI VAT

Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan menetelmä uusien antihypertensiivis en ja antipro1aktiivis en vaikutuksen omaavien ergo 1iinijohdannais ten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I s CO-N-C-NH-R-Il 6 Ί ( I ) ΰ R3^ ’ ^

N

Rl-- jossa R^ on vety tai metyyli, R^ on vety tai metyyli; R^ on vety tai metoksi; R^ on hii1ivety ryhmä, jossa on 1-4 C-atomia, bent- syyli tai fenyy1ietyy1i; ja Rc ja R toisistaan riippumatta tar- koittavat alkyyliä, jossa on 1-4 C-atomia, syk 1oheksyy1iryhmää tai kaavan (CH^J^NiCH^) mukaista ryhmää, jossa n on 1, 2, 3 tai 4, sillä edellytyksellä, että R ja R eivät samanaikaisesti ole 5 o mainittuja diemtyy1iaminoa1 kyy1iryhmiä. Lisäksi keksinnön mukai sesti voidaan valmistaa ko. johdannaisten ja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen muodostamia farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja.

Esimerkkejä R^:n tarkoittamista h i i 1 i ve ty ry hm i s t ä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, butyyli, tert.butyy 1 i, isobutyy-li, syk lopropyy1i , metyy1isyk 1 opropyy1i, vinyyli, allyyli ja propalgyyli.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten ergo1iinijohdannaisten valmistamiseksi perustuu siihen, että 2 70412 yhdiste, jonka yleinen kaava on (II)

Rx. f fC‘ \ . !

R 1-N - :......-i_R

jossa r ja r^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karbodi-imidin kanssa, jonka yleinen kaava on

Rc-N=C=N-R_ (III) b o jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jossakin aproot-5 6 tisessa 1iuottimessa.

Reaktio toteutetaan sopivimmin lämpötiloissa 50-100°C 5-24 tunnin aikan 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyy1iformami-dissa tai dioksaanissa ja sopivimmin orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai trietyy1iamiinin länsäollessa . Reaktion päätyttyä voidaan tuotteet jollakin tavanomaisella menetelmällä, kuten esim. käyttämällä kromatografiaa ja/tai kiteytystä, erottaa ja puhdistaa. Yleisen kaavan (II) mukaiset 1 ähtöainehapot ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa vastaavista estereistä saippuoimalla.

Haluttujen farmaseuttisesti toivottujen ja käyttöön soveltuvien happoadditiosuolojen valmistaminen orgaanisten ja epäorgaanisten 7 0 41 2 happojen kanssa tapahtuu tunnutulla tavalla, esimerkiksi saattamalla tuote reagoimaan jonkin sopivan hapon kanssa.

Keksinnön mukaan valmistettavat, yhdistont ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt! ävät. suolat ovat arvokkaita veronpa i nn-tautia alentavia ainoita ja niille on myös tyydyttävästä hyvään ns. ant i pro 1 akti ini nen vaikutus s o ka tyydyttävästä hy vaari vaikutus tuumoreita vastaan, varsinkin pro 1aktiinis ta riippuviin tuumoreihin nähden.

Neljä spontaanisesti verenpainetautista urospuolista ro11 a a suvusta SHR, joiden elopaino oli 7 50-300 g käytettiin kussakin tutkimus ryhmässä.

Eläimiä käsiteltiin kerran päivässä neljänä peräkkäisenä päivänä. Lääkeainetta annettiin vatsasoridin kautta suspendoi tuna 5 % arabikumia ( Γ), 7 ml/10G g elopainosta), ja verenpaine (RP) ja sydämen 1 yönt i ti heys (HR) mitattiin epäsuoralla ns. hän tävui t. s i-menetelmällä (BP rekorderi eli piirturi W + W) täten mitattuna. Verenpaine ja sydämen 1 yö ntitiheys mitattiin ensimmäisenä ja neljäntenä päivänä käsittelystä tunnin verran aikaisemmin ja 1-5 tuntia jälkeen lääkeaineen antamisesta. Hydralatsiini ja cv-metyyli-dopa nimisiä aineita käytettiin päällys- eli lisä-lääkeaineina. Tulokset ovat esitetyt taulukoissa I ja II.

Hyi·ky11i sy y d e n tutkimi n e n

Jokaiseen ryhmään kuuluville urospuolisille hiirille annettiin lääkeainetta erilaisina annoksina, jotta voitaisiin määrittää ne» orientoitumistoksisuun. Hiiriä tarkasteltiin 7 päivän kuluttua lääkeaineen antamisesta. Saadut tulokset ovat esitetyt seuraa-vassa taulukossa III.

4 70412

J_ _a__u__1 _u _k _k _o^__I

Verenpaine (BF) muutokset OHR - ro t. i & sa .

Γ"~ ·

Yhdiste Annos I. päivä_________iL-______j ^^os^__i3P-arvon muutos (/\rrm Hg) i .I h an- !5 h an- j] h an- 5 h an- ; nostuksen nontuksonnostuksen nostuksen i jälkeen jälkeen jälkeen jälkeen

! ‘ I " I

; 1,3-disykloheksyyli-3- (10' 75 j -76 -41 -51 i -45 : rs-metoksi-1 ’ ,6'-dimetyyli - 5 ! -2 - ; 1 ergoliini-8 'β -garbonyyli) -garbamidi ' ; l,3-disykloheksyyli-3- 25 -30 - 57 - 30 - 10 16’-metyyliergoliini-B’ -P- 5 -12 -10 -15 -7 garbonyyli)-garbamidi 1.3- disykloheksyyli-3- 1 25 -30 -37 -5 -73 U0b.-metoksi-6'-metyyli- ergoliini-8’^ - garbonyyli) -garbamidi 1.3- di-isopropyyli-3-(6’- 1 ; -40 -37 j -40 -32 metyyliergoliini-8Ά -garbo- | 0,5 , -27 -20 ! -20 -0 nyyli)-garbamidi < Ί,3-di-tert.butyyli-3- : 10 -26 -37 -71 -28 (10 tv-metoksi-6’-metyyli- 2 -17 -17 -10 1 -24 ergoliini-8'3-garbonyyli) - ; igarbamidi ! ;

I I

1 i,3-disykloheksyyli-3- 25 -35 -27 -47 -38 (6’-allyyliei-goliini-8'.^ -garbonyyli)-garbamidi 1.3- di-tert.butyyli-3- 0,1 ; -5 -7 -4 -10 ! (10 ’ -rvmetoksi-1 ’ ,6' - _ 1 j -20 -19 -43 , -66 :dimetyyliergoliini-8tS I 10 -47 -60 -59 -93 !-garbonyyli)-garbamidi ! j ! I ! 1.3- di-tert.butyyli-3~ 1 -15 | - 10 j “8 | -14 (1' ,6'-dimetyyljergoliini 12,5 -19 -19 ' -38 -47 -8-garbonyyli)-garbamidi 1

Hydralatsiini 1 -5 -15 -50 : 5 · -40 -20 -20 -7 i r- -metyyli-dopa 30 -10 -20 -10 0 j ‘ 100 . -10 -25 , -20 , -25 ;

II

7041 2

G

T a u 1 u k k o JJ_

Sydämen lyönti nopeuden (HR) muutokset SHR-rotissa. Arvot esittävät neljän koe-eläirnen keskiarvoja.

f "" ! I

Yhdiste Annos 1_. päivä __ j _ 7. _fjaiyä I

(mp/kp) .

’ 3 HR-muutos (-^ lyjinti ä_ iiiinijut.issa_)^ 1 h an- 5 h an- jl h ari- Is h annostuksen nostukfr.nii(jctukeen ·riostuksen ___________________________jälkeen _jäl_koen jälkeen ; jäi keen _ ’~i ' ’ ' I ! 1,3-disykloheksyyl i - 3- {] 0 ’ 25 -2 ; -12 -17 ! -20 I cbmetoksi-1 ’ ,6'-dimetyyli- 5 \ -5 , -20 -20 ; +15 jergoli ini-8’/S-garbonyyli) ’ 1 , ! -garbamidi ; ! i ' j ' ; ! 1,3-disykloheksyyli-3- 25 ! +5 ! -20 j -17 ' -2 1 ;(B' -metyyli ergoli ini-8' -β- 5 j 0 | -10 0 : 0 jgarbonyyli)-garbamidi j j |l,3-disykloheksyyli-3- 25 < -20 ' -10 0 ' -20 ' j(10 fcv -netoksi-G’-metyy]i- jergoliini-8'-c!-garbonyy]i)- j , 'garbamidi ; I j I ! ' ! i i 11.3- di-isopropyyli-3-(G'- 1 > -30 i -35 -35 i -30 imetyyliergoliini-8Ά -garbo- 0,5 j -20 j -12 | -20 ί -7

Inyyli)-garbamidi j | j j |l,3-di-tert.butyyli-3- 10 > 0 j -30 | +17 j -10 I (10 'a'-metoksi-E ’ -metyyli- 2 j -10 j —10 ! -20 I -12

jergoli i ni-8 Ά -gaibionyyl i) - j ; I

garbamidi j ! | 1.3- disykloheksyyli-3- 25 -20 -20 i -27 j -10 (6’-allyyliergol iini - 8 V& ! ! -garbonyyli)-garbamidi j , 1 j 1,3-di-tert .tiutyyli-3- 0,1 -2 +3 -4 , -8 (10’ -«netoksi-1’,6’- · 1 -20 -23 -27 i -22 dimetyyli ergo) i ini-8/5 10 +15 -13 -2 +6 -garbonyyli)-garbamidi ! 1.3- di-teri.butyyli-3' 1 t '22 -20 ! +7 ; -Θ (1’,6’-dimetyylieigoliini j 12,5 j _10 -15 +2 +5 j ;-8’·^-garbonyyli)-garbamidi ! ; ; J ' 1 1 •Hydralatsiini : 1 + 30 1 +35 +25 j +15 j | 5 +40 i +45 : +18 | +15 : ! i I ! ! ! ;cf- metyyli-dopa 30 +35 j +40 j +45 ; +30 1 j 100 +70 j +40 J +50 j +10 .

6 70412

Taulukko III Akuutti nen toksisuus eli myrkyllisyys

S

Yhdiste Hiirien orientoitumis - toksisuus (mg/kg per os) 1.3- disykloheksyyli - 3( 1D '©f -metoksi- 1 ’ , 6 ’ -dimetyy 1 i ergo 1 i i ni-8’/S - garbonyy1i)-garbamidi >800 ;l,3-djsykloheksyyli-3-(6’-metyyli_ ergo 1iini-8Ά -garbonyyli1-garbamidi >800 j 1,3 - d i sy kl oh eksyy 1 i - 3 - l 10 Y* me to ks i - >800 : 6’ -metyyliergoliini-8’^ - garbonyyli -garbamidi 1.3- di-isopropyyli-3-(6’-metyyli- ] ergoliiri-8/ί -garbo 1 yy ni ) - garbami d i >250 <500 j 'l,3-di-tert.butyyli-3-(lO'0<- met. oksi- >200 <400 6 ' -me tyy 1 i ergo 1 i i n i - S '£ -garbonyy 1 i ) j - garbamidi ! : |1,3-disykloheksyyli - 3-(5'a 1lyy1i- >800 ; jergo1iini-8Ά -garbonyyli)-garbamidi \ ' 1,3-d i - tert. butyy 1 i-3-(10'« -metoksi - >100 <200 ; I ’ ,6’-dimetyyliergoliini-8ie - garbonyyli)-garbamidi ; ί jl, 3-di-tert.outyyli-3-(1’ , 6 ’-dime- j >200 <400 jtyy1i-ergolyyni-8Ά -garbonyyli) -garbami d i

Hydra latsiini + ) 122 lOHnetyy li -dopa +) : 53 00 t______________ _______________________________ _____ .. _*_________________ . ___________________ _! + ) LD^Q-arvot ovat saadut kirjallisuudesta T u 1 o k s e t

Antihypertooninen vaikutus

Taulukoista I ja II selviävät tulokset tutkittujen yhdisteiden tehokkuudesta arvoihin BP ja HR nähden spontaanisesti hypertonisiin rottiin, jotka kuuluvat SHR-sukuun (4 rottaa ryhmää kohti ). Käy tettäessä yhdistettä 1,3-di sykloheksyy 1 i -3 . (10 meluksi - 1 ’ , 6 ’ - d ime tyy 11 ergo 1 i 1 n i 8 ’/S - garbonyy 1 i ) - garbami d i a todettiin molemmissa tutkituissa annoksissa 25 ja 5 mg/kg 7 70412 arvon BP väheneminen. Tämä vaikutus kesti kauan aikaa, koska se vielä neljäntenä päivänä sekä 1 että myös 5 tuntia annostuksen jälkeen oli vielä selvästi havaittavissa.

Yhdistettä l,3-disykloheksyyli-3-(6’ -metyy lie rg oli ini-8 '.'S -garbonyy1i)-garbamidia testattiin annoksina 25 ja 5 mg/kg. Suuremmalla annoksella todettiin sekä ensimmäisen että myös neljännen päivän kuluttua käsittelyn jälkeen merkittävän suuri määrä BP:n vähenemistä. Annostuksen ollessa 5 mg/kg, oli antihypertoninen efekti vähemmän havaittavissa.

Käytettäessä yhdistettä 1,3-disy kloheksyy 1 i - 3-( 10 << -metoksi-6’ -metyyli-ergoliini-8'/5 -garbonyyli)-garbamidi saatiin käyttämällä annosta 25 mg/kg huomattavan suuri BP:n väheneminen ensimmäisenä käsitte 1ypäivänä . Hypotoninen efekti tuli myöskin neljäntenä päivänä havaituksi, vaikkakin se ensimmäisenä tuntina annostuksen jälkeen oli vähäisemmässä määrin havaittavissa.

Yhdistettä 1,3 - di - i sopropyy 1 i - 3-( 6 ' -metyy 1 i ergo 1 i i ni - 8 ’/3 -garbonyyli)-garbamidia testattiin annoksina 1 ja 0,5 mg/kg p jolloin todettiin se seikka, että annostuksen suuruudesta ja tavasta riippuen tapahtui huomattavan suuri BP-arvon väheneminen.

Yhdiste l,3-di-tert.butyyli-3-( 10 k*-metoksi-6’-metyy1i ergo -1 i i n i - 8 '/s - garbonyy 1 i ) garbami di , jota annettiin annostuksina 10 ja 2 mg/kg testattiin, jolloin todettiin, että tällöin väheni BP-arvot myöskin siinä tapauksessa, että se oli riippumaton annostuksen antamistavasta ja tyypistä. Voimakkain hypotoninen vaikutus todettiin neljäntenä päivänä 1 tunnin jälkeen annostuksen ollessa 10mg/kg.

Kaikki tutkitut yhdisteet aiheuttivat vain ainoastaan kohtuullisen bratykardian.. Yhdistettä 1,3-disykl oheksyyli-3-( 6 ~allyyliergoliini-8 Ά - garbonyyli)-garbamidia annettiin annostuksen ollessa 25 mg/kg elo-painoa kohti, jolloin todettiin BP-arvon väheneminen sekä ensimmäisenä että myös neljäntenä käsit-telypäivänä, jolloin kuitenkin neljäs päivä oli selvästi todet-tavampi.

β 70412 Tämä merkitsi kauan aikaa kestävää vaikutustehoa ja se oli vielä viiden tunnin kuluttua annostuksesta vaikutukseltaan k o rk e imm i11 a a n .

Annostuksen reaktiokäyrä määritettiin, jotta olisi voitu todeta yhdisteen l^-di-tert.butyyli-B-ilO^-metoksi-l'^’-dimetyyiiergoliini-8’5-garbonyy1i)-garbami di n tehokkuus olisi voitu arvioida. Tutkitut annostukset olivat 10,1 ja 0,1 mg/kg elopainoa kohti.

Hypotoninen vaikutus liittyi yhteen annostuksen kanssa sen yhteydessä ja oli suurimmi Haan tutkitussa annostuksessa (10 mg/kg elopainoa kohti) sekä myös ensimmäisenä että myös neljäntenä kasitte lypäivänä selvimmin havaittavissa.

Käytettäessä pienintä annostusta (0,lmg/kg elopainoa kohti) ei mitään vaikutusta voitu havaita.

Yhdiste l,3-di-tert.butyyli-3-(1',6'-dimetyyliergoliini-8T3-garbonyy1i)-garbamidi vähensi BP-arvoa käytettäessä molempia tutkittuja annostuksia (12,5 ja 1 mg/kg elopainoa kohti), tämä vaikutus oli annostuksesta riippuva. Suurimmalla käytetyllä annostuksella todettu hypotuninen vaikutus oli neljäntenä päivänä käsittelystä erittäin selvästi havaittavissa ja kesti vielä viisi tuntia annostuksen jälkeen.

Vertaus lisälääkeaineisiin

Yhdisteet l,3-disykloheksyyli-3-(10o<-metoksi-l’ ,6' -dimetyyliergo-liini-8’/·? - garbonyyli)- garb amidi, l,3-disykloheksyyli-3-(6'-metyyliergoliini-8^ -garbonyyli)-garbamidi ja 1,3-disyklohek-syyli-3-( 10 ’<* -metoksi-6’ -metyyliergoliini-8^5 -garbonyyli)-garbamidi osoittivat annostuksen ollessa 25 mg/kg hypotonista vaikutusta, joka oli hydra 1 atsiinin kanssa annostuksen ollessa 5 mg/kg verrattavissa siihen, mutta niillä ei ollut päinvastoin kuin hydra] atsi i ni in neljän päivän kuluttua lainkaan toleranssia.

Yhdisteellä. 1,3-di - i sopropyy 1 i - 3 - ( 6 ’ -metyy 1 i ergol i ini -8¾ -garbonyy1i)-garbamidi 1la oli voimakkaampi ja pitempiaikaisempi 9 7041 2 hypotoninen vaikutus kuin hydra 1 atsiini11 a .

Yhdi e tuella 1,3-di-tert.butyyli-3-( lo e* -metoks i - 6’ metyy 1 i -ergo 1 i i ni - θ 'Δ garbonyy 1 i )-garbami d i 1 la on annosti.kson ollussa 10 mg/kg verrattavissa oleva aktiviteetti kuin hydialut-siinilla annotuksen ollessa 5 mg/kg ensimmäisenä päivänä, mutta kuitenkin suurempi aktiivisuus neljäntenä päivänä, koska mitään toleranssia ei ollut todettavissa.

Yhdisteillä 1,3-di syklo-heksy li-3-( 6 ’-ai lyyli ergol i i ni-8 'A -garbonyyli)-garbamidi1 la (25 mg/kg elopainoa kohti), 1.3- di-tert. butyy 1 i - 3-(10i>«.metoksi-l’,6,-dimetoksiergoliini-θ -garbonyy 1 i )-garbamidi 1 la (1 mg/kg elopainoa kohti) ja 1.3- di-tert.butyyli-3-(l' , 6 ' - dimetyy 1 i ergo 1 i i ni -Θ ’-S - garbonyy 1 i )-garbami d i 11 a (12,5 mg/kg elopainoa kohti) hypotoninen vaikutus oli sama kuin hydralatsiini11 a (5 mg/kg elopainoa kohti) ensimmäisenä käs i tte lypäi vänä vertauskelpoi rieri, mutta neljäntenä päivänä olennaisesti parempi.

Yhdisteellä 1,3-di-tert.but yyli-3-(10e* -metoksi-1’,6’-dimetoksi-ergo li i ni - 0 'a -garbonyy li )-garbamidi 1 la oli suurempina annoksina (10 rng/kg elopainoa kohti) myös suurempi hypotoninen vaikutus kuin hydra latsiini1 la sekä ensimmäisenä että myös neljäntenä käsittelypäivänä.

Verrattaessa ex-metyy1i-dopaan testattuina annoksina 30 ja 100 mg/kg, oli esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä kaikilla voimakkaampi hypotoninen vaikutus. Ottamalla huomioon tehokkuus HR - arvoihi n,ei niillä ollut suhteessa testattuihin kek-sinnönmukaisiin yhdisteisiin lainkaan lisäystä HR-arvoihin, kuten asianlaita on hydralatsiiniin ja cx-metyyli-dopaan nähden, kuitenkin on vastakohtaisuussuhteessa huomattava bradykardia havaittavissa.

Toksisuus

Lopuksi ei keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden toksisuus lausuttuna ns. orientoitumistoksisuutena hiiriin nähden 10 7041 2 (taulukko III) ole sen suurempi kuin hydrolatsiini11 a, jopa monessa suhteessa olennaisesti pienempi. Testatut keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat terapeuttisilta indekseiltään parempia kuin cC-metyy 1 i-dope .

Antiprolaktiini-vaikutuksen a rv jo i n t i

Dn osoittautunut, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin voimakas antipro1aktiini-vaikutus rottiin nähden ja pienempi emeettinen vaikutus koiriin nähden. Yhdisteiden estävä vaikutus prolakti inisekreti oon arvioitiin epäsuorasti määrittämällä ehkäisevä vaikutus rottien ns. einidatioon nähden. Täten on syntynyt ergoliini-johdannaisiin nähden sellainen käsitys, että tämä vaiutus yhdessä antiprolaktiini-vaikutuksen kanssa on yhteistoiminnassa (E. Flöckiger & E. delPozo (Handbuch) Exp.Pharmac. 4J9, 615, 1978), jolloin prolaktiini on ainoa hypofyysihormooni, joka liittyy rottien lisääntymiskyvyn ensimmäiseen vaiheeseen (W.K. Morishing & I. Rothchild, Endocrinology 9_5, 260, 1974).

Tiineitä Sprague Dawley-rottia, joiden elopaino oli 200-250 g, käytettiin kokeessa. Tutkitut yhdisteet, liuotettuina mineraali-happoihin annettiin oraalisesti eli suun kautta ryhmälle, jossa oli 6-8 rottaa viiden päivän kuluttua tiineeksi tulemisen jälkeen. Eläimet tapettiin 14 päivän kuluttua ja niiden kohdut tutkittiin. Imp]antaatio-kohtie n puuttuminen otettiin huomioon anti pro lakti i ni - tehokkuutta määritettäessä. Hääri tettäessä ED,-q_ arvoa testattiin useita annoksia. Suhdestandardina käytettiin bromokryptiinia.

Yhdisteiden emeettistä vaikutusta tutkittiin antamalla urospuolisille Beagle-koirille, joiden elopaino oli 15-20 kg.

Eläimiä tarkasteltiin kuuden tunnin ajan käsittelyn jälkeen.

4-6 koiraa annosta kohti käytettiin ED^g-arvon määritykseen.

Saadut tulokset ovat esitetyt taulukossa IV.

Tästä taulukosta on havaittavissa, että uudet ergoliinijohdannaiset ovat nidatiosiini-inhibiittoreina 19-285 -tehokkaampia ] 1 7041 2 kuin promokryptiini .

Yhdisteiden emeettinen tehokkuus on samanlainen kuin promo-kryptiinin tai pienempi kuin se.

Suhde aktiivisuuden ja toleranssin kesken uusien ergoliini-ytidisteiden suhteen on tämän nojalla erittäin suuri.

Edellä esitetyistä tuloksista käy selville, että uudet johdannaiset ovat kaikissa suhteissa edullisia käyttää kliinisesti, jolloin on suotavaa, että prolaktiinipeili voidaan redusoida, kuten estämällä puerperallaktaatio, estämällä galactorroe ja käsittelemällä hedelmättömyyttä seurauksena hyperpro1aktinemia. Keksinnön mukaan valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää myöskin kuten bromokryptiiniä käsiteltäessä Parkinsonin tautia ja Akromega1ia a.

Taulukko IV

I Yhdiste Nidaation estä-Emeettinen vai- minen rotissa kutus koiriin | i ED50 ED50 mg/kg p.o. mg/kg p.o. j ' 1 - etyy1i-3-(3’-dimetyy1iamino - 1 propyy li 1 -3-( 6 1 -metyy 1 i ergo - j 1 i i ni - 8 '2 -garbonyy li )-garbamidi 0,3 j 0,01 ! ] j

: 1-etyyli-3-( 3 ' - dimetyy li amino- j j I

propyyli ]-3-(fi ’-r,-propyyli - j j ! ergo 1 i i ni - 8 Vi-garbonyy li ) - j j 1 garbamidi ! 0,02 j 0,02-0,04 !

i i I

1-etyy1i-3-(3’-dimetyy1iami no- j j j

propyy1i1 - 3-(B’-a 1lyy1iergo - j j I

1 i ini-Θ’/3-garbonyy li )-garbamidi i 0,03 1 0,02

II

| j-l b ’-ai iyy li ergo il i m- j garbonyy1i)-garbamidi 0,27 ; j 2 - bromi - « -ergokrypt i i ni 5,7 0,01-0,02 12 7041 2

Seuraavissa esimerkeissä havainno11istetaan lähemmin esillä olevaa keksintöä ilman, että nämä esimerkit millään tavoin rajoittaisivat keksinnön suojapiiriä.

Esimerkki 1: 1,3-d i - i sopropyy 1 i - 3 - ( 6 ’ -metyy 1 i ergo ] i i ni - 8 h* -garbonyy li )-garbamidi (I: ^ι“^2^3 = Η' R^=CH3,Rg=Rg=(CH3)26H)

Seosta, jossa oli 5 g 6-metyyli-84-garboksiergoliini a ja 2,3 g di - isopropyy1igarbodi-imi diä 500 ml:ssa tetrafiydrofuraani a, pidettiin 24 tuntia sekoittaen ja typpisuoja - atmosfäärissä pystyjäähdyttimen alla. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin tyhjässä ja jäännös otettiin talteen käyttämällä kloroformia ja 5 %:sta natriumhydroksidi1iuosta. Orgaaninen faasi erotettiin pois, kuivattiin vedettömällä natriumsu1 faati11 a ja haihdutettiin tyhjässä kuiviin. Jäännös kromatografoi tiin käyttämällä piihappoa (e 1uointiai ne kloroformi, jossa 1 % metanolial, jolloin 5,6 g otsikossa mainittua yhdistettä, Fp. 202-204°C saatiin talteen kiteyttämällä dietyylieetteristä.

Esimerkki 2: 1,3-d i - i sopropyy 1 i - 3 - ( 1 ’ , 6 '-dimetyy 1 i ergo 1 i in i - Θ '/S -garbonyy li )-garbamidi (I: Rj=R4=CH3, ^2=^3=^' Rg=Rg=(CHg)CH)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 1, jolloin kuitenkin 1,6-dimetyyli - 84-garboksiergo 1 i i ni n sijasta käytettiin 6-metyyli-8/i-garboksi -ergoliinia, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 75 % , Fp. 172-174°C.

Esimerkki 3: 1,3-di - i sopropyy li-3-( 10’«-me to ks i - 6 ’-metyy 1 i -ergo li i ni-8 -garbonyy li )-garbamidi (I: R-^ = R2 = H, R3 = CH30, r4=ch3, r5=r6=(ch3)2ch)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 1, jolloin kuitenkin 10«-metoksi- 6-metyyli-84-garboksiergoliinia käytettiin 6-metyyli - Θ/ä-garboksi -ergoliinin asemesta, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 79 %, Fp.190- 192°C.

Esimerkki 4: 1,3-di - i sopropyy 1 i-3 - ( 10 ’<* -metoks i - 1 ' , 6 ' - dimetyy-liergoliini-8^ -garbonyyli)-garbamidi (I:Rj=R^ = CH3, R2=H, r3=ch3o, r5=r6=(ch3)2ch) 13 7041 2

Meneteltiin, kuten esimerkissä 1, jolloin kuitenkin ]0<v-metoksi- 1,6-dimetyy1i-8£-garhoksiergo 1iinia käytettiin 6-metyyli-8 -garboksiergoliinin asemesta, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa Θ0 %,

Fp. 180-182°C.

Esimerkki 5: 1,3 -di-isopropyy1i-3-(6'-n-propyy1iergo 1iini- 8 ia -garbonyy li ) - garbamidi (I: R^ ^HgCH^CH^, r5--r6=(ch3)2ch)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 1, jolloin kuitenkin 6-n-propyyli-8.4-garboksi ergo 1 i i ni n sijasta käytettiin 6-metyyli - 8-3 - garboksi ergo 1 i i ni a, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 82 %, Fp. 188-190°C.

Esimerkki 6: 1,3-di-i sopropyyli - 3 -(2’,6'-dimetyylierguliini -8 '/> -garbonyyli )-garbamidi (I: R^=R3 = H, R-^R^'CH^, Rg=Rg= [CH3)2CH)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 1, jolloin kuitenkin 2,6-dime-tyy li-8/6-garboksiergoli inia käytettiin 6-metyyli-8/fl-garboksi -ergoliinin asemesta, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 85 %, Fp. 192-194°C.

Esimerkki 7: 1,3 - d i sy k 1 oh e ksy y 1 i - 3 - ( 6 ’ -me tyy 1 i ergo 1 i i n i - 8 /5 - garbonyyli)-garbamidi (I: R]/;R2 = ^3 R3=Rg-syklohek- syyli)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 1, jolloin kuitenkin disyklohek-syy ligarbodi-imi di n sijasta käytettiin di-isopropyy1igarbodi-imidiä, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollessa 77 h, Fp. 205-2Q7°C.

Esimerkki 8: l,3-disykloheksyyli-3-(l’,6'-dimetyyliergoliini-8/S -garbonyyli)-garbamidi (I: R^R^-CH^, R2=^3=H' Rg = Rg = syklo-heksyy1i) i4 7041 2

Meneteltiin, kuten esimerkissä 2, jolloin kuitenkin disyklo-heksyyligarbodi-imidin sijasta käytettiin di - isopropyy1i-garbodi-imidia, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa Θ3 %, Fp. 182-184°C.

Esimerkki 9: l,3-disykloheksyyli-3-(10bf-metoksi-6’-metyyli- ergo 1 i i n i - 8 Vi - garbonyy 1 i ) -garbami di (I: R^ = Rp = H, R^CH^ID, R4=CH3, Rg=Rg= sykloheksyyli)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 3, jolloin kuitenkin disyklo-heksyyligarbodi-imi di n asemesta käytettiin di - isopropyy1igar-bodi-imidiä, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 75 %, Fp. 229-231°C.

Esimerkki 10: l.B-disykloheksyyli-S-ilOVx-metoksi-r^dimetyyli-ergo 1 i i ni - 8'/3 - garbonyy 1 i )-garbami di (I: R^R^CH^, R? = H, R^-CH^O, R^ = Rg = syk 1oheksyy1i1

Meneteltiin, kuten esimerkissä 4, jolloin kuitenkin disyklohek-syyligarbodi-imidin asemesta käytettiin di-isopropyy1igarbodi-imidiä, jolloin saattin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 80 %, Fp. 19B-200°C.

Esimerkki 11: 1,3-di - tert. butyy 1 i-3-( 6 '-metyy 1 iergo 1 i i ni-8 V9 -garbonyy li )-garbami di (I: R^=R2“Rg=H, R4=CH3, Rg = Rg = ( CH^ 1 3C )

Meneteltiin, kuten esimerkissä 1, jolloin kuitenkin di-tert. butyy1igarbodi-imi di n sijasta käytettiin di-isopropyyligarbodi-imidiä, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 75 %, Fp. 194-196°C.

Esimerkki 12: liS-di-tert.butyyli-B-nO’cx-metoksi-B'-metyyli-ergoli i ni-8 V5-garbonyy li )-garbami di (I: R^R^^H, R^CFI^O, R4=ch3, R5=Rg=(CH3)3C)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 3, jolloin kuitenkin di-tert. butyyligarbodi-imidin sijasta käytettiin di-isopropyy1igarbodi - imi d i ä', jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 65 %, Fp. 138-140°C.

15 7041 2

Esimerkki 13: l-etyyli-3-(3’ -d ime tyy1i ami nopropyy1i ) -3-(6’-metyy1iergo liini-θΆ -garbonyy1i)-garbamidi (I: Rj-R2= r3-h, r4=ch3, r5-(ch3)2nch2ch2ch2, R6"Cch5)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 1, jolloin kuitenkin N-(3-dimetyy1iaminopropyy1i1-N-etyy1igarbodi-imi di n sijasta käytettiin di-isopropyy1igarbodi-imi diä, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollessa 75 %, Fp. 179-181°C .

Esimerkki 14: 1-etyy1i-3-(3’-dimetyy1iaminopropyy1i)-3 -{ 10'cx-metoksi - 6 ’ - me tyylierg oliini - B 14 -garbonyyli ) - garb amidi (I: R1 = R2 = H, R3 = CH30, R4 = CH3, R5=(CH3)2NCH2CH2CH2 , Rg^Hg)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 3, jolloin kuitenkin N-(3-dimetyy1iaminopropyy1i)-N-etyy1igarbodi-imidin asemesta käytettiin di-isopropyyligarbodi-irnidiä, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollessa 78 %, Fp. 169-171°C .

Esimerkki 15: 1,3-disykloheksyy1i-3-(6’-ailyyli ergo 1iini-8# -garbonyy 1 i )-garbami di (I: R-^R^R^FI, R4 = CH2 = CH-CH2 , Rg =

Rg = sykloheksyyli ) i

Meneteltiin, kuten esimerkissä 7, jolloin kuitenkin 6-allyyli- 1 8/ä-garboks i ergo 1 i i nin sijasta käytettiin G-metyy 1 i - 8.*-garboks i -ergoliinia, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollessa 80 %, Fp. 152-154°C. · i i

Esimerkki 16: 1,3-dimetyy 1 i - 3-( 6 ’-metyy 1 i ergo 1 i i ni - 8 ’4 - garbonyy li )-garbamidi (I: R^=R2--R3 = H, R4 = Rg = Rg = CH3) j

Meneteltiin, kuten esimerkissä 1, jolloin kuitenkin dimetyyli-garbodi-imidin sijasta käytettiin di-isopropyy1igarbodi-imidiä, f jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin olles- j sa -74 %, Fp. 215-217°C.

16 7041 2

Esimerkki 17: 1,3-di - tert. bu tyy 1 i - 3-( 10-metoksi - 1' , 6 ’ -dimetyy1iergoliini-6Ά -garbonyy 1 i)-garbamidi (I: R^~R4=CH3 r2 = h, R3=CH30, RCj=Rb= (CH3)30

Meneteltiin, kuten esimerkissä 4, jolloin kuitenkin di-tert.-butyyligarbodi-imidinasemesta käytettiin di-isoprnpyyligarbo-di-imiriiä, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollessa 60 Fpl 140-142°C.

Esimerkki 18: 1,3-di-tert.butyy1i-3.((16’-dimetyy1i-ergoli i ni - 8 - garbonyy 1 i )-garbamidi (I: R1 = R4 = CH3 R2=R3=H' R5=R6=(CH3)3C)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 2, jolloin kuitenkin di-tert. butyy1igarbodi-imi di n sijasta käytettiin di-isopropyyligar-bodi-imidiä, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollessa 65 %, Fp. 180-1B1°C.

Esimerkki 19: 1-etyy1i-3-(3'-dimetyyli aminopropyy1i)-3-(6 ' -al ly leeli ergol i i ni - 8 Ά-garbonyy li )-garbamidi (I: R-^ = R2 = R3 = FI, r4=ch2=ch-ch2, r5=(ch3)2-nch2ch2ch2, rb=c2h5)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 13, jolloin kuitenkin 6-allyyli- 8.2-garboks i ergo 1 i i ni n asemesta käytettiin 6-metyy 1 i - 8-®-garbok -siergoliinia, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollesa 60 %, Fp. 153-155°C (difosfaattisuolana).

Esimerkki 2G: l-fS'-dimetyyliaminopropyylil-S-etyyli-S-iB’-al lyy li ergo! 1 ini-8 J4 -garbonyy li )-garbamidi (I: R1 = R2 = R3 = H, R4=CH2=CH-CH2, R5=C2H5, R6=(CH3)2NCH2CH2CH2)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 19, jolloin 1-etyyli-3-(3’-dimetyy li ami nopropyyli}-3-(6’ - allyyl i ergol i i ni -8 VS - garbonyy 1 i )-garbami di n erottamisen jälkeen emä 1iuoksesta siliko-geelillä käyttämällä ainetta CHCl3/l-2 % MeOFI e 1 uontiaineena suoritettiin kromatagrafointi, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 30 %, Fp.l49-151°C (difosfaattisuolana).

11 17 7041 2

Esimerkki 21: 1- etyy1i- 3-(31 di metyy1iami nopropyy 1 i ) - 3 - (β> -n-propyy liergo lii n i-6 -garbnnyy 1 i )-garbamidi (I: R1 = R2 = R3 = H, R4-CH3CH2CH2, R5=(CH3)3NrH2CH2CH2. Rg-C^lg)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 13, j o 1 loi n .6-n-propyy li - 8,3 -garbo ks i ergo 1 i inin sijasta käytettiin 6-me tyy 1 i-θ/3-garboks i -ergoliinia, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollessa 70 Fp. 200 /f)7tJC ( di klori i di suo lana ) .

Esimerkki 22: 1-etyyli - 3 - Id’ di me tyy 1 i aminuprupyy 1 i ) - 3 - (. 6 ' -isop ro pyylie rgoliini-0 '(i -g ui bony y ] i j -garbamidi 11 : k ^ -k.^R ·· h, r4=(ch3)2ch, r5=(ch3)2nch.;;ch.)ch7, r6-c^h5)

Meneteltiin, kuten esimerkissä 13, jolloin kuitenkin käytettiin 6-isopropyyli-8,4-garboksiergoliinia, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollessa 55 %,

Fp. 106-108°C.

Esimerkki 23: 1,3 - disykloheksyy11-3-(1'-metyyli a 1lyyliergo-liini-θ 'β-garbonyyli)-garbamidi (I: R^ = CH3, R2 = R3 = H, R4 CFI2CH = CH2, R3 = Rg = sykloheksyyli

Meneteltiin, kuten esimerkissä 7, jolloin kuitenkin käytettiin 1- me tyyli-6-allyyli-8f* - garb oksi ergoliinia 6-me tyyli -8/3-gar-boksiergo 1iinin asemesta, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, saannin ollessa 75 % , Fp. 137-139°C.

Esimerkki 24: 1-metyy1i-3 - (31-dimetyy1i-aminopropyy1i)-3-(6'-all yyliergoliini-B'/5 - karbonyyli ) - karbamidi . (I: Ri=R2=R3=H' r4 = ch3-ch = ch2, r5=-(ch2)n(ch2)3, r6 = ch3)

Meneteltiin kuten esimerkissä 19, mutta N-(3-dimetyyliaminopro-pyy1i)-N-etyylikarbodiimidin asemesta käytettiin N-(3-dimetyy-liaminopropyy li )-l\|-metyy 1 i karbodi imidiä . Saanto oli 58 %, sulamispiste 123-125°C.

Claims (6)

18 7041 2

1. Menetelmä uusien antihypertensiivisen ja antiprolaktiinisen vaikutuksen omaavien yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R, Is C0-N-C-NH-Rc | « 6 Jk 0 V ^ [ /\J>IsSv/N-R4 (I) ipT > löi Rx N-R2 jossa R^ on vety tai metyyli; R^ on vety tai metyyli; R3 on vety tai metoksi; R^ on hiilivetyryhmä, jossa on 1-4 C-atomia, bent- syyli tai fenyy1ietyy1i; ja R_ ja R_ toisistaan riippumatta tar- D b koittavat alkyyliä, jossa on 1-4 C-atomia, sykloheksyyliryhmää, tai kaavan (CH^)nN (CH^) mukaista ryhmää, jossa n on 1, 2, 3 tai 4, sillä edellytyksellä, että R _ ja R _ eivät samanaikaisesti ole D O mainittuja dimetyy1iaminoalkyyliryhmiä, tai mainittujen yhdisteiden ja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen muodostamien farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava on C00H V I ^-r4 (t)Q< R r—' - '--R2 II 19 7041 2 jossa R , R 2, Rg ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on R_-N=C=N-R_ (III) 5 6 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jossakin aprootti-5 6 sessa 1iuottimessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan orgaanisen emäksen läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena emäksenä käytetään pyridiiniä tai tri-e tyyliamiinia.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aproottisena liuottimena käytetään tetra-hydrofuraania, dimetyy1iformamidia tai dioksania.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 50-100°C:n lämpötilassa 5-24 tunnin aikana.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1.3- di-isopropyyli-3-(61-metyyli-ergoli ini-8'β-karbonyyli)-ka rba-midia, 1.3- disykloheksyyli-3-(6'-metyyliergoliini-8'B-karbonyyli)-karba-m i d i a , 1.3- disykloheksyyli-3-(10'OC-metoksi-e'-metyyliergoliini-e'β-karbonyyli )-karbamidia, 1.3- disykloheksyyli-3-(10' OC -metoksi-1',6'-dimetyy1iergoliini-8'β-karbonyyli)-karbamidia, 1.3- di-tert.butyyli-3-( 10' b<.-me toks i-6 ' - me tyy 1 iergol iini-8'fl-kar-bonyyli)-karbamidia, 1-etyyli-3-(3'-dimetyy1iaminopropyy 1i)-3-(6'-metyyliergoli ini-θ’β-karbonyyli )-karbamidia, 20 7041 2 1.3- disykloheksyyli-3-(6'-a1lyy1iergo1i ini-8’β-karbonyyli)-karba-m i d i a , 1 ,3-di-tert.butyyli-3-(1 OCX -metoksi-L'.e’-dimetyyliergoliini-e'fi-karbonyyli)-karbamidia, 1.3- di-tert.butyyli-3-(l' ,6'-dimetyyliergoliini-8'B-karbonyyli)-karbam idi a , l-etyyli-3-(3'-dimetyyliaminopropyyli)-3-(61-allyyliergoliini-8 'β-karbonyyli)-karbamidia, 1-(3'-dimetyyliam i nop ropyyli)-3-etyyli-3-(6'-allyyliergoliini-8'3karbonyy1i)-karbamidia, tai l-etyyli-3-(3'-dimetyyliaminopropyyli)-3-(6'-n-propyyliergoliini-8 'β-karbonyyli J-karbamidia. 7041 2