WO1985000171A1 - Spiroxuccinimides, production and utilization thereof - Google Patents
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- WO1985000171A1 WO1985000171A1 PCT/CH1984/000099 CH8400099W WO8500171A1 WO 1985000171 A1 WO1985000171 A1 WO 1985000171A1 CH 8400099 W CH8400099 W CH 8400099W WO 8500171 A1 WO8500171 A1 WO 8500171A1
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- 0 CC(*)C(C)(C)C([*@](*)C=C(C)N)=CC Chemical compound CC(*)C(C)(C)C([*@](*)C=C(C)N)=CC 0.000 description 4
- BQHALDOLXRRTEM-UHFFFAOYSA-N CC(C(C)(CCC1)N)C1=O Chemical compound CC(C(C)(CCC1)N)C1=O BQHALDOLXRRTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to spirosuccinimides and processes for their preparation.
- the invention also relates to pharmaceutical compositions containing spirosuccinimides and the use of these spirosuccinimides in therapeutic treatment.
- the invention relates in particular to the compounds of the formula I,
- R 3 denotes hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group optionally substituted by halogen with an atomic number of 9 to 35 or methoxy,
- R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
- X 1 and X 2 independently of one another denote oxygen or sulfur, and m and n independently of one another represent 1, 2, 3 or 4, where m + n is not more than 6,
- A represents or R 1 -N in which R 1 is alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, benzyl, ethoxycarbonyl or 8enzoyl alkyl and R 2 is hydrogen, alkyl, allyl, phenyl or benzyl,
- the compounds of the formula I contain alkyl, alkoxy or alkylthio groups as defined above, these preferably have 1 or 2 carbon atoms and are in particular methyl, methoxy or methylthio. If a substituent is halogen as defined above, it is preferably Fluorine or chlorine.
- R 1 is, for example, hydrogen, methyl, ethyl substituted by halogen, cyclopropylmethyl or cyano.
- R 2 means, for example, ethyl.
- M and n are preferably 2 and 2 or 3 and 1.
- R 1 represents optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms with an atomic number of 9 to 35 alkyl having 1 to 4 carbon atoms, cyclopropylmethyl, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, cyano, cyanomethyl or formyl
- R 2 represents hydrogen, optionally substituted by 1 to 6 Halogen atoms with an atomic number of 9 to 35 substituted alkyl with 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms,
- R 3 , R 4 and R 5 each represent hydrogen, X 1 and X 2 independently represent oxygen or sulfur and m and n each represent 2,
- R 1 is not cyano or Formyl should stand, and X 1 and X 2 should not both signify oxygen if A is in which R 1 is alkyl or
- Chloropropyl and R 2 is hydrogen or alkyl
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , m and n have the above meaning, oxidized, or
- R 1 ' represents R 1 or hydrogen and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n have the above meaning, reacted with a sulfur-containing reagent, or c) for the preparation of the compounds of the formula Ic,
- R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n have the above meaning and R 1 a for hydrogen, optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms with an atomic number of 9 to 35 alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3 to 6 carbon atoms each, whereby the multifact bond is not adjacent to the nitrogen atom, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, cycloalkyl (with 3 to 7 carbon atoms) optionally substituted by hydroxy, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or alkanoyl with 2 to 5 carbon atoms alkyl (having 1 or 2 carbon atoms), benzyl or tetrahydrobenzocycloheptenyl, but m and n are not both 2 if R 1 a is hydrogen, alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl or benzyl and R 2 is hydrogen, alkyl
- R 1 a , R 3 , R 4 , R 5 , m and n are as defined in the formula Ic and R 1 and Rll independently of one another are hydroxyl, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or amino, and compounds of the formula V,
- R 2 has the above meaning, cyclized, or
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n are as defined above, but m and n are not both 2 if R 1 is alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, benzyl, ethoxycarbonyl or benzoylalkyl and R 2 denotes hydrogen, alkyl, allyl, phenyl or benzyl, in compounds of the formula VI,
- R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and n are as defined in the formula Id, introduces the group R 1 ,
- the oxidation carried out according to process a) can be carried out according to methods known for the preparation of N-oxides.
- oxidizing agents e.g. Hydrogen peroxide or organic peracids such as chloroperbenzoic acid can be used.
- the reaction can be carried out in an inert solvent at a temperature between about 50 and 150 ° C.
- X 1 and X 2 both represent sulfur
- the cyclization carried out according to process c) is carried out by heating to higher temperatures, for example between 150 and 250 ° C., optionally in a solvent which is inert under the reaction conditions.
- reaction of the compounds of formula IV with the amine of formula V can be carried out by methods known per se, preferably in a closed vessel.
- the subsequent cyclization is conveniently carried out without isolation or purification of the intermediates.
- group R 1 according to process d) can be carried out in a manner known per se, for example by reaction with a compound of the formula R 1 -Y, in which Y represents the acid residue of a reactive ester, preferably halogen or an organic sulfonic acid residue.
- the compounds of the formula I obtained according to the invention can be present in free form or, if appropriate, in the form of acid addition salts.
- the free bases can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa.
- acid addition salt formation e.g. Hydrochloric acid, maleic acid or methanesulfonic acid can be used.
- the starting compounds of the formula IV can be prepared by using compounds of the formula VII,
- R 1 a , R 3 , R 4 , R 5 , m and n are as defined in formula IV and R x and R y are independently cyano or lower alkoxycarbonyl, acid hydrolyzed, decarboxylated and optionally subsequently reacted with alkanols .
- R 1 a , R 4 , R 5 , R x , R y , m and n as defined in formula VII are reacted with R 3 I halides (where R 3 I has the meaning given for R 3 with the exception of hydrogen owns).
- R 1 a , R 4 , R 5 , R x , R y , m and n are as defined in formula VII, react with hydrocyanic acid in a manner known per se.
- the compounds of formula IX can be prepared by
- R 1 a , R 4 , R 5 , m and n are as defined in the formula VII, with compounds of the formula XI,
- R x and R y are as defined in formula VII, implemented according to methods known per se. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the processes described here.
- those compounds which correspond to the formula I are those in which A is , R 1 'for hydrogen, alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, benzyl, ethoxycarbonyl or benzoyl alkyl, R 2 for hydrogen, alkyl, allyl, phenyl or benzyl, m and n both for 2 and X 1 and X 2 both for oxygen stand, and R 3 , R 4 and R 5 have the above meaning, generally known.
- pharmacological properties are described in the literature. See, for example, German Patent 1 211646, which refers to cholinergic and analgesic effects of the compounds prepared according to this patent. However, no pharmacological application is known for those in which R 1 'is hydroxypropyl, chloropropyl or ethoxycarbonyl.
- the present invention relates to the use as pharmaceuticals of the compounds corresponding to formula I, in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , m and nct have the above meaning, where X 1 and X 2 should not both signify oxygen if m and n both represent 2, A represents or is where R 1 is alkyl, allyl, benzyl or benzoyl alkyl, and R 2 is hydrogen, alkyl, allyl, phenyl or benzyl.
- the invention also relates to a new pharmaceutical application of the compounds corresponding to the formula I, in which A, R 1 , R 2 ,
- R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , X 2 , m and n have the above meaning with which Exception from the compound 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro- (4,5) decan-1,3-dione, whose use against dementia of the Alzheimer type is known, for example, from Belgian Patent No. 897058 which, however, was only published after the priority date of the present invention.
- the invention particularly relates to the use of the compounds corresponding to formula I, wherein A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 .
- X 1 , X 2 , m and n have the above meaning, where A is not CH 3 - if R 2 is ethyl, R 3 , R 4 , R 5 are each hydrogen, X 1 and X 2 are each oxygen and m and n are each 2 for the treatment of senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, the Tardive Diskinesia and the Hyperkinesia.
- the compounds according to the invention bring about an extension of the waking state and an increased reactivity to external stimuli in the observation test in the mouse with doses of 1 to 300 mg / kg po.o.
- senile dementia Alzheimer's disease, Huntington's chorea, tardive diskinesia, hyperkinesia and mania.
- the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the type of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with doses of approximately 0.5 to 100 mg / kg body weight; administration can be carried out with one dose daily or, if necessary, in several partial doses.
- the daily dose is in the range of about 1 to 100 mg of the substance
- suitable dosage forms for e.g. oral applications generally contain about 0.3 to 50 mg of active substance in addition to solid or liquid carriers or diluents.
- the compounds according to the invention can be administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent substances.
- Suitable dosage forms for oral applications such as tablets, capsules or ampoules containing suspensions, generally contain approximately 0.5 to 15 mg, in particular 1 to 10 mg, of active substance in addition to solid or liquid carriers or diluents. This dosage is also suitable for drip solutions, whereby the administration can take place 2 to 4 times a day.
- Suitable dosage forms for parenteral applications such as a sterile injectable suspension generally contain approximately 0.1 to 30 mg, in particular 0.3 to 10 mg, of active substance.
- Aqueous solutions e.g. Drip solutions for oral administration contain approximately 0.1 to 5 mg / ml, e.g. 0.5 to 2 mg / ml of a compound according to the invention.
- the compounds according to the invention can be administered by means of known pharmaceutical forms.
- the compounds according to the invention can be mixed with conventional pharmaceutically acceptable diluents or carriers and, if appropriate, other auxiliaries and administered, for example, orally, rectally or parenterally. They can be administered orally as tablets, dispersible powders, granules, capsules, syrups, suspensions, solutions and elixirs and parenterally as solutions or suspensions, for example as a sterile, injectable aqueous solution. Oral compositions can contain one or more additives such as sweeteners, flavors, colors and preservatives to provide a good-looking and tasty preparation.
- Tablets can contain the active ingredient mixed with conventional, pharmaceutically compatible auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, lactose, disintegrants, such as starch or alginic acid, binders, such as starch polyvinylpyrrolidone, gelatin, lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid and talc.
- auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, lactose, disintegrants, such as starch or alginic acid, binders, such as starch polyvinylpyrrolidone, gelatin, lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid and talc.
- auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, lactose, disintegrants, such as starch or alginic acid, binders, such as starch polyvinylpyrrolidone, gelatin, lubric
- the active substance in the suspensions, syrups and elixirs, can be mixed with auxiliaries which are customary for the preparation of such compositions, for example suspending agents, such as methyl cellulose, tragacanth and sodium alginate; Wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate and preservatives such as ethyl paraproxybenzoate, capsules can contain the active ingredient mixed with a solid diluent such as lactose, starch and a lubricant such as magnesium stearate.
- the injectable compositions are also formulated in a conventional manner.
- the pharmaceutical compositions contain up to about 90% of the active ingredient, supplemented by a carrier or additive. In terms of manufacture and administration, solid dosage forms such as tablets or capsules are preferred.
- compositions containing the compounds according to the invention are also the subject of the invention.
- compositions are produced by known methods:
- the ampoules are filled with 1 ml of solution, sealed and sterilized at 121 ° C. for 15 minutes.
- the invention also relates to pharmaceutical compositions which contain the compounds of the formula I and their acid addition salts with physiologically tolerated acids.
- the auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used for their production.
- the starting material is manufactured as follows:
- the solvent is removed on a rotary evaporator, the residue is mixed with ice water, dissolved in ether and first acidic (2 N_HC1) and then extracted with NaHCO 3 solution (10%).
- the ethereal solution is dried with sodium sulfate and decolorized with activated carbon.
- the remaining orange-brown syrup is purified by rapid chromatography on silica gel using ether as the eluent. The yellow, viscous oil thus obtained is used directly for the next stage without further purification.
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Description
Spirosuccinimide, ihre Herstellung und Verwendung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Spirosuccinimide und Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die Spirosuccinimide enthalten, sowie die Anwendung dieser Spirosuccinimide bei der therapeutischen Behandlung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I,
worin
A
R1 für gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalkyl (mit 3 bis 7 Kohl enstoffatomen)-alkyl (mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen), Benzyl, Tetrahydro-benzocycloheptenyl oder einen Rest
-(CH2)r-X
steht, worin r 1, 2 oder 3 bedeutet oder auch 0, falls A für
- steht, und X für Hydroxy, Mercapto, Amino, Alkoxy mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoxy, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylthio, Benzylthio, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzyl amino, Cyano, Formyl, gegebenenfalls durch Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder di substituiertes Carbamoyl, -CO-N ,
gegebenenfalls durch Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Sulfamoyl, Guanyl, , gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome mit
einer Atomzahl von 9 bis 35 oder 2-oxo-pyrrolidinyl substituiertes Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl , Cinnamoyl, Nicotinoyl, Oihydronicotinoyl, N-Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-dihydronicotinoyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoxycarbonyl, Alkoxy(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;-oxalyl, Alkanoyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht, für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy(mit 1 bis 4 Kαhlenstoffatomen)-alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Mercaptoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-alkyl (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Di alkyl (mit je
1 bi s 4 Kohl enstoff atomen) ami noal kyl (mit 1 bi s 4 Kohlenstoffatomen), Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl(mit 3 bis 7 Kohl enstoffatomen)-alkyl (mit 1 oder
2 Kohlenstoffatomen), Phenyl oder Benzyl steht,
R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder Methoxy substituierte Benzylgruppe bedeutet,
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X1 und X2 unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und m und n unabhängig voneinander für 1, 2, 3 oder 4 stehen, wobei m + n nicht mehr als 6 beträgt,
wobei X1 und X2 nicht beide Sauerstoff bedeuten sollen, falls nr und n beide für 2 stehen, A für
oder R1-N
steht, worin R1 Alkyl, Hydroxypropyl, Chlorpropyl, Allyl, Benzyl, Aethoxycarbonyl oder 8enzoyl alkyl bedeutet und R2 Wasserstoff, Alkyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
Wird im folgenden auf "Verbindungen der Formel I" hingewiesen, so werden selbstverständlich jene Verbindungen gemeint, die der Formel I entsprechen, worin die verschiedenen Merkmale A, R1, R2 usw. die obigen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch die obige restriktive Massnahme zwischen den Merkmalen zu berücksichtigen ist.
In analoger Weise ist im folgenden eine allfällige restriktive Massnahme zu berücksichtigen, falls angegeben wird, dass gewisse Merkmale "wie in der Formel X" definiert sind.
Wird, hingegen, auf die "obige Bedeutung" gewisser Merkmale hingewiesen, so bezieht sich dies auf die für diese Merkmale angegebenen Bedeutungen ohne Berücksichtigung von irgendwelchen, nach diesen Bedeutungen angegebenen restriktiven Massnahmen.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl, Methoxy oder Methylthio dar. Sofern ein Substi- tuent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Fluor oder Chlor dar.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet R1 z.B. Wasserstoff, Methyl, durch Halogen substituiertes Aethyl, Cyclopropylmethyl oder Cyano. R2 bedeutet z.B. Aethyl. Bevorzugt stehen m und n für 2 und 2 oder für 3 und 1.
Die Erfindung betrifft als bevorzugte Verbindungen der Formel I jene, worin
A
R1 für gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cyano, Cyanomethyl oder Formyl steht, R2 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
R3, R4 und R5 je Wasserstoff bedeuten, X1 und X2 unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und m und n je für 2 stehen,
wobei, falls A fü steht, R1 nicht für Cyano oder
Formyl stehen soll, und X1 und X2 nicht beide Sauerstoff bedeuten sollen, falls A für
steht, worin R1 Alkyl oder
Chlorpropyl bedeutet, und R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel la,
worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, m und n obige Bedeutung besitzen, oxydiert, oder
zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib, womit jene Verbindungen der Formel I gemeint sind, worin A für
oder
steht und X1 und X2 nicht beide Sauerstoff bedeuten, Verbindungen der Formel III,
worin R1' für R1 oder Wasserstoff steht und R2, R3, R4, R5, m und n obige Bedeutung besitzen, mit einem schwefelhaltigen Reagens umsetzt, oder
c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic,
worin R2, R3, R4, R5, m und n obige Bedeutung besitzen und R1 a für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfactobindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalkyl (mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen)-alkyl (mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen), Benzyl oder Tetrahydrobenzocycloheptenyl steht, m und n jedoch nicht beide für 2 stehen, falls R1 a Wasserstoff, Alkyl, Hydroxypropyl, Chlorpropyl, Allyl oder Benzyl bedeutet und R2 Wasserstoff, Alkyl Allyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, das Reaktionsprodukt zwischen Verbindungen der Formel IV,
R2-NH2 V
worin R2 obige Bedeutung besitzt, cyclisiert, oder
zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id,
worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n obige Bedeutung besitzen, m und n jedoch nicht beide für 2 stehen, falls R1 Alkyl, Hydroxypropyl, Chlorpropyl, Allyl, Benzyl, Aethoxycarbonyl oder Benzoylalkyl bedeutet und R2 Wasserstoff, Alkyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, in Verbindungen der Formel VI,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die gemäss Verfahren a) durchgeführte Oxydation kann nach zur Herstellung von N-Oxyden bekannten Methoden erfolgen. Als Oxydationsmittel können z.B. Wasserstoffperoxyd oder organische Persäuren wie Chlorperbenzoesäure verwendet werden.
Für die Umsetzung gemäss Verfahren b) verwendet man z.B. als schwefelhaltiges Reagens P4S10 oder ein organisches, schwefelhaltiges Reagens, insbesondere ein 2,4-Dithioxocyclo-di-λ5- phosphathian, wie z.8. die Verbindung der Formel
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen ca. 50 und 150 º C durchgeführt werden.
Ausgehend von einer bestimmten Verbindung der Formel III wird ein Gemisch von drei entsprechenden Verbindungen der Formel Ib erhalten, worin
a) X1 und X2 beide für Schwefel stehen, b) X1 für Schwefel und X2 für Sauerstoff stehen, c) X1 für Sauerstoff und X2 für Schwefel stehen.
Diese Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden isoliert (z.B. chromatographisch) und gereinigt werden.
Die gemäss Verfahren c) durchgeführte Cyclisation erfolgt durch Erhitzen auf höhere Temperaturen, beispielsweise zwischen 150 und 250 º C, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit dem Amin der Formel V kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, vorzugsweise im geschlossenen Gefäss. Die anschliessende Cyclisation wird zweckmässigerweise ohne Isolierung bzw. Reinigung der Zwischenprodukte durchgeführt.
Die Einführung der Gruppe R1 gemäss Verfahren d) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R1-Y, worin Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise für Halogen oder einen organischen Sulfonsäurerest steht.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in freier Form oder gegebenenfalls als Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Zur Säureadditionssalzbildung können z.B. Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man nach an sich bekannten Verfahren Verbindungen der Formel VII,
worin R1 a, R3, R4, R5, m und n wie in der Formel IV definiert sind und Rx und Ry unabhängig voneinander für Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl stehen, sauer hydrolysiert, decarboxyl iert und gegebenenfalls anschliessend mit Alkanolen umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VII, worin R3 nicht Wasserstoff bedeutet, erhält man, indem man Verbindungen der Formel VIII,-
worin R1 a, R4, R5, Rx, Ry, m und n wie in der Formel VII definiert sind, mit R3 I-Halogeniden umsetzt (wobei R3 I die für R3 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt).
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel VIII kann man z.B. Verbindungen der Formel IX,
worin R1 a, R4, R5, Rx, Ry, m und n wie in der Formel VII definiert sind, auf an sich bekannte Weise mit Blausäure umsetzen.
Die Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel X,
worin R1 a, R4, R5, m und n wie in der Formel VII definiert sind, mit Verbindungen der Formel XI,
worin Rx und Ry wie in der Formel VII definiert sind, nach an sich bekannten Methoden umsetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, z.B., insofern sie nicht von der Formel I umfasst werden, sind bekannt. (Dies betrifft z.B. das im nachfolgenden Beispiel 27 verwendete Ausgangsmaterial).
Neben den Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen, die der Formel I entsprechen, worin A für
, R1' für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxypropyl, Chlorpropyl, Allyl, Benzyl, Aethoxycarbonyl oder Benzoyl alkyl , R2 für Wasserstoff, Alkyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl, m und n beide für 2 und X1 und X2 beide für Sauerstoff stehen, und R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, im allgemeinen bekannt. Für viele darunter sind in der Literatur pharmakologische Eigenschaften beschrieben. Siehe z.B. die deutsche Patentschrift 1 211646, worin auf cholinergische und analgetische Effekte der diesem Patent gemäss hergestellten Verbindungen hingewiesen wird. Für jene, worin R1' für Hydroxypropyl, Chlorpropyl oder Aethoxycarbonyl steht, hingegen, ist noch keine pharmakologische Anwendung bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung als Pharma- zeutika der Verbindungen, die der Formel I entsprechen, worin A, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, m unct n obige Bedeutung besitzen, wobei X1 und X2 nicht beide Sauerstoff bedeuten sollen, falls m und n beide für 2 stehen, A für
oder
steht, worin R1 Alkyl, Allyl, Benzyl oder Benzoyl alkyl bedeutet, und R2 Wasserstoff, Alkyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet. Die Erfindung betrifft ebenfalls eine neue pharmazeutische Anwendung der Verbindungen, die der Formel I entsprechen, worin A, R1, R2,
R3, R4, R5, X1, X2, m und n obige Bedeutung besitzen, mit der
Ausnahme von der Verbindung 2-Aethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro- (4,5)decan-1,3-dion, deren Anwendung gegen die Demenz vom Alzheimer Typ, z.B. aus dem belgischen Patent Nr. 897058 bekannt ist, das jedoch erst nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung publiziert wurde.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Anwendung der Verbindungen, die der Formel I entsprechen, worin A, R1, R2, R3, R4, R5. X1, X2, m und n obige Bedeutung besitzen, wobei A nicht für CH3-
stehen soll, falls R2 Aethyl, R3, R4, R5 je Wasserstoff, X1 und X2 je Sauerstoff und m und n je 2 bedeuten, zur Behandlung der senilen Demenz, der Alzheimer'schen Krankheit, der Huntingtons chorea, der tardiven Diskinesia und der Hyperkinesia.
Die Verbindungen der Formel I sowie die o.e. bekannten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren, im folgenden als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet, weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können als Heilmittel insbesondere für die oben erwähnten Indikationen verwendet werden.
Die Erfindungsgemässen Verbindungen bewirken im Beobachtungstest bei der Maus, mit Dosen von 1 bis 300 mg/kg p.o., eine Verlängerung des Wachzustandes sowie eine erhöhte Reaktivität auf externe Reize.
Im Schlaf-Wach-Zyklus bei der chronisch implantierten Ratte bewirken sie mit 1 bis 100 mg/kg p.o. eine Erhöhung des REM-Schlafes.
Ferner verstärken sie bei 1 bis 300 mg/kg p.o. die 14C-Deoxy- glucose-Aufnahme in bestimmten Gehirnarεalen, insbesondere des limbischen Systems (Methode nach L. Sokoloff, Journal of Cerebral
Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 - 36, H.E. Savaki et al., Brain Research 1982, 233, 347 und J. McCulloch et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133 - 136). Mit dem 2-Aethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro(4,5)decan-l,3-dion-8-oxyd, z.B., beträgt die ED50 in diesem Versuch 30 mg/kg p.o.
Aufgrund dieser Aktivitäten können sie für die Indikationen senile Demenz, Alzheimer' sehe Krankheit, Huntingtons chorea, tardive Diskinesia, Hyperkinesia und Manie verwendet werden.
Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 1 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,3 bis 50 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.
Geeignete Dosierungsformen für orale Anwendungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Ampullen enthaltend Suspensionen, enthalten im allgemeinen ungefähr 0,5 bis 15 mg, insbesondere 1 bis 10 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Diese Dosierung ist auch für Tropflösungen geeignet, wobei die Verabreichung 2 bis 4 mal täglich erfolgen kann.
Geeignete Dosierungsformen für parenterale Anwendungen wie eine sterile injizierbare Suspension enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 30 mg, insbesondere 0,3 bis 10 mg wirksame Substanz.
Wässrige Lösungen, z.B. Tropflösungen für orale Verabreichung, enthalten ungefähr 0,1 bis 5 mg/ml, z.B. 0,5 bis 2 mg/ml einer erfindungsgemässen Verbindung.
Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen kann mittels bekannten galeni sehen Formen erfolgen.
So können die erfindungsgemässen Verbindungen mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral als Tabletten, dispergierbare Puder, Granulate, Kapseln, Sirupe, Suspensionen, Lösungen und Elixiere und parenteral als Lösungen oder Suspensionen, z.B. als sterile, injizierbare wässrige Lösung, verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen können ein oder mehrere Zusätze, wie Süssmittel, Aromen, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, damit ein gutaussehendes und schmackhaftes Präparat erhalten wird. Tabletten können den Wirkstoff mit konventionellen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Kalziumkarbonat, Laktose, Sprengmittel, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke Polyvinylpyrrolidon, Gelatin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden, damit der Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert wird und die Aktivität sich über eine längere Zeitspanne erstrecken
kann. Ebenso kann in den Suspensionen, Sirupen und Elixieren der Aktivstoff vermischt sein mit Hilfsmitteln, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B. Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Tragacanth und Natriumalginat; Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxy- äthylensorbitanmonooleat und Konservierungsmitttel wie Aethyl- paraphydroxybenzoat, Kapseln können den Aktivstoff vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Laktose, Stärke und einem Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen werden ebenfalls in konventioneller Weise formuliert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten bis etwa 90 % des Aktivstoffes, ergänzt durch einen Träger oder Zusatz. Im Hinblick auf Herstellung und Verabreichung sind feste Dosierungsformen bevorzugt, wie Tabletten oder Kapseln.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die nachfolgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden hergestellt:
Kagselrj
Erfindungsgemässe Verbindung, z.B.
2-Aethyl-8-cyclopropylmethyl-2,8- diazaspiro(4,5)decan-l,3-dion oder
2,8-Dimethyl-2,8-diazaspiro(4,5)decan-
1,3-dion 1 mg
Laktose 133,5 mg
Maisstärke 92 mg
Silicium Dioxyd (Aerosil 200) 1.2 mg
Magnesium stearat 2.3 mg
230 mg
Nach der üblichen Verarbeitung werden die Bestandteile in Kapseln abgefüllt.
Ampullen
Erfindungsgemässe Verbindung, z.B.
2-Aethyl-8-cyclopropy1methy1-2,8- diazaspiro(4,5)decan-l,3-dion oder
2,8-Dimethyl-2,8-diazaspiro(4,5)decan-
1,3-dion 10 mg
Natriumchlorid 8 mg
Wasser für injizierbare Lösungen qu.s. bis 1 ml
Die Ampullen werden mit 1 ml Lösung gefüllt, verschlossen und bei 121 º C während 15 Minuten sterilisiert.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1: 2-Aethyl-8-cyclopropylmethyl-2,8-diazaspiro(4,5) decan-1,3-dion-8-oxyd
Eine Lösung von 15,6 g 2-Aethyl-8-cyclopropylmethyl-2,8- diazaspiro(4,5)-decan-l,3-dion (Herstellung siehe Beispiel 27) in 100 ml Chloroform wird bei 0 - 5 º innert 30 Minuten mit 37,8 g m-Chlorperbenzoesäure in 300 ml Chloroform versetzt. Die gelbe Lösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit weiteren 600 ml Chloroform versetzt und mit 200 ml 5 N Pottaschelösung ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden der Reihe nach mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum braunen Oel eingeengt. Nach Chromatographie an der 10-fachen Menge Kiesel gel mit Methyl enchlorid/10 % Methanol/1 % Ammoniak erhält man ein gelbes Oel, das mit alkoholischer Salzsäurelösung in das kristalline Hydrochlorid übergeführt wird.
Smp. aus Aethanol/Aether: 179 - 180 °.
Analog zu Beispiel 1 werden folgende Verbindungen- hergestel It:
Beispiel 2: 2-Aethyl -8-methyl -2,8-di azaspi ro(4,5)decan-l,3-dioπ- 8-oxyd
Smp. des Hydrochlorids: 238 - 239°.
Beispiel 3: 2-(2-Methoxyäth.yl)-8-meth,yl-2,8-diazaspiro(4,5) decan-1,3-dion-8-oxyd
Smp. des Hydrochlorids: 204 - 206 °.
Beispiel 4:
2-Aethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)decan-l,3-dithion, 2-Aethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)-decan-l-thion-3-on, und 2-Aethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)-decan-l-on-3-thion
8,7 g 2-Aethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)decan-l,3-dion und 12,1 g Lawesson Reagens werden in 100 ml Toluol während 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und der Reihe nach mit 2N-Soda und Eiswasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der gelbe Rückstand wird an der 100-fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei Methylenchlorid, das 2 % Methanol und 0,2 % Ammoniak enthält, als Elutionsmittel verwendet wird. Man eluiert der Reihe nach die 3 Titelverbindungen im Verhältnis 2 : 1 : 1, die als Hydrochloride kristallisieren. Die Hydro- chloride weisen folgende Schmelzpunkte auf:
2-Aethy1-8-methyl-2,8-di azaspiro- (4,5)-decan-1, 3-dithion-hydro- chlorid: 257 - 260 °.
2-Aethyl-8-methyl-2,8-di azaspiro-(4,5)-decan-l-thion-3-on-hydro- chlorid: 307 - 310 °.
2-Aethyl-8-methyl-2,8-di azaspiro- (4,5)-decan-l-on-3-thion-hydro- chlorid: 214 - 215 °.
Bei spiel 5 : 2-Aethyl -2 , 7-di azaspiro(4 ,5 )decan-l ,3-dion
10,0 g [3-Aethoxycarbonyl-3-piperidyl]-essigsäureäthylester werden mit 20 ml wasserfreiem Aethyl amin während 12 Stunden im Stahl autoklaven auf 180 º erhitzt. Man verdampft das überschüssige Amin im Wasserstrahl vakuum bei 40 º. Der Rückstand wird an der 25-fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit Methylenchlorid, das 5 % Methanol und 1 % Ammoniak enthält, eluiert wird. Die Verbindung kristallisiert als Hydrogenmaleinat, welches bei 177 - 180 º schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wir folgt hergestellt:
a) l-Aethoxycarbony1-3-pigeridyliden-malonsaure-diathyiester
Zu einer gut gerührten Suspension von 3,5 Liter Tetrahydro- furan und 135 ml Titantetrachlorid gibt man bei 0 º der Reihe nach 100 g N-Aethoxycarbonyl-piperidin-3-on und 98,6 g Malon- säurediäthylester. Anschliessend tropft man bei gleicher Temperatur während 30 Minuten 185 ml Pyridin zu. 8ei Raumtemperatur wird nun das breiige Reaktionsgemisch während 20 Stunden intensiv gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Eiswasser versetzt, in Aether gelöst und zuerst sauer (2 N_HC1) und anschliessend mit NaHCθ3-Lösung (10 %) extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Nach Entfernen des Aethers wird der verbleibende, orange-braune Sirup durch Schnellchromatographie über Kieselgel mit Aether als Elutionsmittel gereinigt.
Das so erhaltene gelbe, zähflüssige Oel wird ohne weitere Reinigung direkt für die nächste Stufe eingesetzt.
b) l--Aethoxycarbonyl-3-cyano-3-piperidyl-malonsaure-diathylester
50 g des unter a) erhaltenen Produkts werden in 350 ml Aethanol gelöst und mit 9,6 g Eisessig versetzt. Bei Raumtemperatur lässt man eine Lösung von 15,7 g Natriumcyanid in 95 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zutropfen. Man rührt 90 Minuten nach, versetzt dann mit 2 N HCl-Lösung, dampft am Rotationsverdampfer ein und extrahiert den Rückstand mit Aether.
Nach Neutralwaschen und Trocknen wird der Aether abdesti liiert. Man erhält ein gelbes Oel, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
c) (3-Aethoxycarbonyl-3-piperidyl)-essigsaureathylester
50 g des unter b) erhaltenen Produkts werden in 160 ml Aethanol-Wasser (1 : 2) gelöst und auf 60 º erwärmt. Nun tropft man während 45 Minuten 230 ml konzentrierte Salzsäure zu. Das Gemisch wird anschliessend während 20 Stunden auf Rückfluss gekocht. Nach Hydrolyse und Decarboxyl ierung wird im Vakuum bei 60 º Badtemperatur vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand kann direkt für die nächste Stufe eingesetzt werden oder zwecks Veresterung mit 650 ml äthanoli scher Salzsäure-Lösung während 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht werden.
Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum bei 60 º Badtemperatur vollständig eingeengt. Zur Aufarbeitung nimmt man in
Methylenchlorid, das 5 % Methanol enthält, auf, extrahiert zweimal mit 2 N Sodalösung, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Man erhält ein oranges Oel, das als Hydrogentartrat kristallisiert.
Smp. 112 - 115 °.
Analog zu Beispiel 5 erhält man fol gende Verbindungen der Formel I , worin A für Rl-
oder
steht und X1 und X2 beide Sauerstoff bedeuten :
Eine Suspension von 23,3 g 2-Aethyl-2,8-diazaspiro(4,5)-decan- 1,3-dion, 20,6 g Cyclopropylmethylbromid, 27,6 g Kaliumkarbonat und 18,3 g Kaliumjodid in 500 ml absolutem Dimethylfonnamid rührt man während 2 Stunden bei 80 °. Der Ansatz wird vollständig eingeengt und der feste Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Extrakte der Reihe nach mit wenig Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum orangen Oel eingeengt. Nach Chromatographie an der 20-fachen Menge Kieselgel mit Methyl enchlorid/2 % Methanol als Elutionsmittel erhält man ein gelbes Oel, das als Hydrogenmaleinat kristallisiert.
Smp. des Hydrogenmaleinats der Titelverbindung: 163 - 165 °.
Analog zu Beispiel 27 erhält man die Verbindungen der Beispiele 6 bis 17, 19 bis 24 und 26, sowie folgende Verbindungen der Formel I, worin A für Ri
oder
steht und X1 und X2 beide Sauerstoff bedeuten:
* b = Base n = Neutral ch - Hydrochlorid hml = Hydrogenmaleinat
Claims
1. Eine Verbindung der Formel I,
worin
für steht, 
R1 für gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalkyl (mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen)-alkyl (mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen), Benzyl, Tetrahydro-benzocycloheptenyl oder einen Rest
-(CH2)r-X
steht, worin r 1, 2 oder 3 bedeutet oder auch 0, falls A für R1 
steht, und X für Hydroxy, Mercapto, Aminα, Alkoxy mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzoxy, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylthio, Benzylthio, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl- amino, Benzyl amino, Cyano, Formyl, gegebenenfalls durch Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder di substituiertes Carbamoyl, -CO- , 
gegebenenfalls durch Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Sulfamoyl, Guanyl, 
, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder 2-oxo-pyrrolidinyl substituiertes Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Cinnamoyl, Nicotinoyl, Dihydronicotinoyl, N-Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)- dihydronicotinoyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoxycarbonyl, Alkoxy(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) -oxalyl, Alkanoyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy steht, für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-alkyl (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Mercaptoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)-alkyl (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Di alkyl (mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) - aminoalkyl (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl (mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen)-alkyl (mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen), Phenyl oder Benzyl steht,
R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder Methoxy substituierte Benzyl- gruppe bedeutet, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, X1 und X2 unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und m und n unabhängig voneinander für 1,
2, 3 oder 4 stehen, wobei m + n nicht mehr als 6 beträgt,
wobei X1 und X2 nicht beide Sauerstoff bedeuten sollen, falls m und n beide für 2 stehen, A für 
oder R1 
steht, worin R1 Alkyl, Hydroxypropyl, Chlorpropyl, Allyl, Benzyl, Aethoxycarbonyl oder Benzoyl alkyl bedeutet und R2 Wasserstoff, Alkyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
3. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch I, worin
A für steht, 
R1 für gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cyano, Cyanomethyl oder Formyl steht, R2 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
R3, R4 und R5 je Wasserstoff bedeuten, X1 und X2 unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und m und n je für 2 stehen,
wobei, falls A fü steht, R1 nicht für Cyano oder 
Formyl stehen soll, und 1\ und X2 nicht beide Sauerstoff bedeuten sollen, falls A für 
oder R1- 
steht, worin R1 Alkyl oder Chlorpropyl bedeutet, und R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze.
4. Das 2-Aethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro(4,5)decan-l,3-dion-8- oxyd und seine Säureadditionssalze.
5. Das 2-Aethyl-8-cyclopropylmethyl-2,8-diazaspiro(4,5)decan- 1,3-dion und seine Säureadditionssalze.
6. Das 2-Aethyl-8-(2,2,2-trifluoroäthyl)-2,8-diazaspiro(4,5)- decan-l,3-dion und seine Säureadditionssalze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel la,
worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, Verbindungen der Formel II,
worin R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, oxydiert, oder b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib, womit jene Verbindungen der Formel I gemeint sind, worin A für 
steht und X1 und X2 nicht beide Sauerstoff bedeuten, Verbindungen der Formel III
worin R1' für R1 oder Wasserstoff steht und R2, R3, R4, R5, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem schwefelhaltigen Reagens umsetzt, oder
c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic,
worin R2, R3, R4, R5, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind und R1 a für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 bis 6 Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom benachbart ist, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalk.yl(mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen)-alkyl- (mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen), 8enzyl oder Tetrahydro- benzocycloheptenyl steht, m und n jedoch nicht beide für 2 stehen, falls R1 a Wasserstoff, Alkyl, Hydroxypropyl, Chlorpropyl, Allyl oder Benzyl bedeutet und R2 Wasserstoff, Alkyl, Allyl, Phenyl oder ßenzyl bedeutet, das Reaktionsprodukt zwischen Verbindungen der Formel IV,
worin R1 a, R3, R4, R5, m und n wie in der Formel Ic definiert sind und RI und RII unabhängig voneinander für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Amino stehen, und Verbindungen der Formel V,
R2-NH2 V
worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, cyclisiert, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id,
worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, m und n jedoch nicht beide für 2 stehen, falls R1 Alkyl, Hydroxypropyl, Chlorpropyl, Allyl, Benzyl, Aethoxycarbonyl oder Benzoyl alkyl bedeutet und R2 Wasserstoff, Alkyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, in Verbindungen der Formel VI,
worin R2, R3, R4, R5, m und n wie in der Formel Id definiert sind, die Gruppe R1 einführt,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
8. Verbindungen der Formel IV gemäss Anspruch 7.
9. Das Reaktionsprodukt zwischen Verbindungen der Formeln IV und V gemäss Anspruch 7.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin A, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, wobei X1 und X2 nicht beide Sauerstoff bedeuten sollen, falls m und n beide für 2 stehen, A für 
oder Rι 
steht, worin R1 Alkyl, Allyl, Benzyl oder Benzoylalkyl bedeutet, und R2 Wassserstoff, Alkyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen, zusammen mit pharmakologisch indifferenten Stoffen.
11. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin A, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, wobei X1 und X2 nicht beide Sauerstoff bedeuten sollen, falls m und n beide für 2 stehen, A für 
oder R1 
steht, worin R1 Alkyl, Allyl, Benzyl oder Benzoylalkyl bedeutet, und R2 Wasserstoff, Alkyl, Allyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen, zur Anwendung als Pharmazeutikum.
12. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin A, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, wobei A nicht für CH3 
stehen soll, falls R2 Aethyl, R3, R4, R5 je Wasserstoff, X1 und X2 je Sauerstoff und m und n je 2 bedeuten, oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen, zur Behandlung der senilen Demenz, der Alzheimer'schen Krankheit, der Huntingtons chorea, der tardiven Diskinesia, der
Hyperkinesia und der Manie.
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