NL8401907A - SPIROSUCCINIMIDS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE SPIROSUCCINIMIDS. - Google Patents

SPIROSUCCINIMIDS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE SPIROSUCCINIMIDS. Download PDF

Info

Publication number
NL8401907A
NL8401907A NL8401907A NL8401907A NL8401907A NL 8401907 A NL8401907 A NL 8401907A NL 8401907 A NL8401907 A NL 8401907A NL 8401907 A NL8401907 A NL 8401907A NL 8401907 A NL8401907 A NL 8401907A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
NL8401907A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NL8401907A publication Critical patent/NL8401907A/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10Spiro-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Spirosuceinimiden en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze spirosuceinimiden.Spirosuceinimides and methods of preparing and using these spirosuceinimides.

De uitvinding heeft betrekking op spirosuccinimi-5 den en werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen. De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die spirosuceinimiden bevatten, evenals op het toepassen van deze spirosuceinimiden bij therapeutische behandeling.The invention relates to spirosuccinimides and methods of preparing these compounds. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing spirosuceinimides, as well as to the use of these spirosuceinimides in therapeutic treatment.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking 10 op verbindingen met formule 1, waarin A een HN'”* , Rj-ΙΓ^ groep of een groep met formule 16,In particular, the invention relates to compounds of formula 1, wherein A is an HN '* *, R 1 -6 group or a group of formula 16,

Rj een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 kool-15 stofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep met telkens 3-6 koolstof- atomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstofatoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een desgewenst door hydroxyl, alkoxy met 1-4 koolstof atomen en/of alkanoyl met 2-5 koolstofatomen gesubstitueerde cycloalkyl (met 3-7 kool- 20 stofatomen)-alkyl (met I of 2 koolstofatomen) groep, benzyl- of tetrahydrobenzocycloheptenylgroep of een rest met formule 12, waarin r * 1, 2 of 3 en eveneens 0 is indien A een Rj-N^" groep weergeeft, en 25 X een hydroxyl-, mercapto-, amino-, alkoxy- met 1-4 koolstofatomen, fenoxy-, benzoxy-^ alkylthio- met 1-4 kool-stofatomen, fenylthio-, benzylthio-, alkylamino- met 1-4 koolstofatomen, fenylamino-, benzylamino-, cyaan-, formyl-, een desgewenst door fenyl en/of alkyl met 1-4 koolstofatomen mono- of digesub-30 stitueerde carbamoylgroep, een groep met formule 13, een desgewenst door fenyl en/of alkyl met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerde sulfamoylgroep, een guanylgroep, een groep met formule 14, een desgewenst door 1-3 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 en/of door 2-oxo-pyrrolidinyl gesubstitueerde alkanoylgroep 8401907 « * Μ k - 2 - met 2-5 koolstof atomen, een benzoyl-, cinnamoyl-, nicotinoyl-, dibydronicotinoyl-, N-alkyl (met 1-4 koolstofatomen)-dihydro-nicotinoyl-, alkoxycarbonyl- met 2-5 koolstofatomen, benzoxycarbo-nyl-, alkoxy (met 1-4 koolstofatomen)-oxalyl-, alkanoyloxy- met 5 1-4 koolstofatomen of benzoyloxygroep weergeeft, een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkyl-groep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxy (met 1-4 koolstofatomen)-alkyl (met 1-4 10 koolstofatomen) groep, een mercaptoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkylthio (met 1-4 koolstofatomen) -alkyl (met 1-4 koolstofatomen)groep, een aminoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een mono- of dialkyl (met telkens 1-4 koolstofatomen) aminoalkyl (met 1-4 koolstofatomen) groep, een alkenyl- of alkinylgroep met 15 telkens 3-6 koolstofatomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstofatoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkyl (met 3-7 koolstofatomen) -alkyl (met 1 of 2 koolstofatomen) groep, een fenyl- of benzylgroep, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 20 koolstofatomen of een desgewenst door halogeen met een volgnummer van 9-35 en/of door methoxy gesubstitueerde benzylgroep, en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen enR 1 optionally substituted by 1-6 halogen atoms with a sequence number of 9-35 alkyl group with 1-6 carbon atoms, an alkenyl or alkinyl group with 3-6 carbon atoms in each case, the multiple bond not being adjacent to the nitrogen atom, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, optionally substituted cycloalkyl (with 3-7 carbon atoms) -alkyl (with 1 or 2 carbon atoms) substituted by hydroxyl, alkoxy with 1-4 carbon atoms and / or alkanoyl with 2-5 carbon atoms group, benzyl or tetrahydrobenzocycloheptenyl group or a radical of formula 12, wherein r * is 1, 2 or 3 and also 0 when A represents a R 1 -N 2, "group, and 25 X represents a hydroxyl, mercapto, amino, alkoxy - with 1-4 carbon atoms, phenoxy, benzoxy-alkylthio- with 1-4 carbon atoms, phenylthio, benzylthio, alkylamino with 1-4 carbon atoms, phenylamino, benzylamino, cyano, formyl, a optionally mono- or di-substituted carbamoyl group phenyl and / or alkyl of 1-4 carbon atoms, a group having f ormule 13, an optionally substituted sulfamoyl group with phenyl and / or alkyl of 1-4 carbon atoms, a guanyl group, a group of formula 14, optionally by 1-3 halogen atoms with a sequence number of 9-35 and / or by 2-oxo pyrrolidinyl substituted alkanoyl group 8401907 «* Μ k - 2 - with 2-5 carbon atoms, a benzoyl, cinnamoyl, nicotinoyl, dibydronicotinoyl, N-alkyl (with 1-4 carbon atoms) -dihydro-nicotinoyl, alkoxycarbonyl with 2-5 carbon atoms, benzoxycarbonyl, alkoxy (with 1-4 carbon atoms) -oxalyl, alkanoyloxy- with 5 1-4 carbon atoms or benzoyloxy group, represents a hydrogen atom, optionally with 1-6 halogen atoms with a sequence number of 9- Substituted alkyl group of 1-6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group of 1-4 carbon atoms, an alkoxy (of 1-4 carbon atoms) alkyl (of 1-4 carbon atoms) group, a mercaptoalkyl group of 1-4 carbon atoms, an alkylthio (with 1-4 carbon atoms) -alkyl (with 1-4 carbon atoms) group, an aminoalk yl group with 1-4 carbon atoms, a mono- or dialkyl (each with 1-4 carbon atoms) aminoalkyl (with 1-4 carbon atoms) group, an alkenyl or alkinyl group with 15 each 6-6 carbon atoms, the multiple bond not being attached to the nitrogen atom borders, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, a cycloalkyl (with 3-7 carbon atoms) -alkyl (with 1 or 2 carbon atoms) group, a phenyl or benzyl group, R ^ a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms or optionally halogen with a sequence number of 9-35 and / or methoxy-substituted benzyl group, and R 4, independently, a hydrogen atom or an alkyl group of 1-4 carbon atoms and

Xj en onafhankelijk van elkaar, zuurstof of 25 zwavel voorstellen en m en n, onafhankelijk van elkaar, 1, 2, 3 of 4 zijn, waarbij m + n niet meer dan 6 is, waarbij X en X0 niet beide zuurstof zullen . 1 L .. / / voorstellen indien m en n beide 2 zijn, A een HN^ of Rj-N>^ 30 groep voorstelt, waarin Rj een alkyl-, hydroxypropyl-, chloor-propyl-, allyl-, benzyl-, ethoxyearbonyl- of benzoylalkylgroep weergeeft en R£ een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyΙοί benzylgroep voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.Xj and independently, represent oxygen or sulfur, and m and n, independently, are 1, 2, 3, or 4, where m + n is not more than 6, where X and X0 will not both be oxygen. 1 L .. / / if m and n are both 2, A represents an HN ^ or Rj-N> ^ 30 group, wherein Rj represents an alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, benzyl, ethoxyearbonyl or represents the benzoylalkyl group and R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl, allyl, phenyl benzyl group, and the acid addition salts thereof.

Wordt hierna verwezen naar "verbindingen met 35 formule l’^.dan worden vanzelfsprekend die verbindingen bedoeld die 8401907 . * 1 - 3 - formule 1 bezitten, waarbij de verschillende symbolen A, Rj, enz^de hiervoor vermelde betekenissen hebben, waarbij echter rekening moet worden gehouden met de hiervoor beschreven restrictie van de symbolen.Reference is hereinafter made to "compounds of the formula III", which of course refers to those compounds having 8401907 * 1-3 - formula 1, wherein the various symbols A, Rj, etc. have the meanings mentioned above, taking into account, however, must be observed with the restriction of the symbols described above.

5 Op analoge wijze moet hierna met een eventuele restrictie rekening worden gehouden, indien wordt aangegeven dat bepaalde symbolen zijn gedefinieerd "zoals in formule 10".5 Analogously, any restriction should be considered below, if it is indicated that certain symbols are defined "as in formula 10".

Wordt daarentegen op de "hiervoor vermelde betekenis" van bepaalde symbolen gewezen, dan heeft dit betrekking 10 op de voor deze symbolen vermelde betekenissen, zonder rekening te houden met enige, volgens deze betekenissen aangegeven, restricties .On the other hand, when reference is made to the "aforementioned meaning" of certain symbols, this refers to the meanings stated for those symbols, without regard to any restrictions indicated in accordance with these meanings.

Voor zover in de verbindingen met formule 1 de hiervoor gedefinieerde alkyl-, alkoxy- en/of alkylthiogroepen 15 aanwezig zijn, bezitten deze bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en stellen in het bijzonder de methyl-, methoxy- of methylthio-groep voor. Voor zover een substituent een hiervoor gedefinieerd halogeenatoom is, is dit bij voorkeur een fluor- of chlooratoom.Insofar as the compounds of formula 1 contain the above-defined alkyl, alkoxy and / or alkylthio groups, they preferably have 1 or 2 carbon atoms and in particular represent the methyl, methoxy or methylthio group. Where a substituent is a previously defined halogen atom, it is preferably a fluorine or chlorine atom.

In de verbindingen met formule 1 is Rj bijvoor-20 beeld een waterstofatoom, een methylgroep, een door halogeen gesubstitueerde ethyl-, cylcopropylmethyl- of cyaangroep. R2 is bijvoorbeeld de ethylgroep. Het verdient aanbeveling dat m en n 2 en 2 of 3 en 1 zijn.In the compounds of formula 1, Rj is, for example, a hydrogen atom, a methyl group, a halogen-substituted ethyl, cyclopropylmethyl or cyano group. R2 is, for example, the ethyl group. It is recommended that m and n be 2 and 2 or 3 and 1.

De uitvinding heeft als voorkeursverbindingen 25 met formule 1 betrekking op die verbindingen waarin A een , Rj-N of een groep met formule 16,The invention as preferred compounds of formula 1 relates to those compounds in which A is a, Rj-N or a group of formula 16,

Rj een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9 t/m 35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-4 30 koolstofatomen, een cyclopropylmethylgroep, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cyaan-, cyaanmethyl- of formylgroep, R2 een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9 t/m 35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-7 35 koolstofatomen, 8401907Rj optionally substituted by 1-6 halogen atoms with a sequence number of 9 to 35 substituted alkyl group with 1-4 carbon atoms, a cyclopropylmethyl group, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, a cyano, cyanomethyl or formyl group, R2 a hydrogen atom, an optionally substituted by 1-6 halogen atoms with a sequence number of 9 to 35 inclusive alkyl group with 1-4 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3-7 35 carbon atoms, 8401907

k Ak A

- 4 - R„, R. en R_ telkens een waterstofatoom en 3 4 5- 4 - R 1, R and R 1 each a hydrogen atom and 3 4 5

Xj en X2, onafhankelijk van elkaar, zuurstof of zwavel voorstellen, en m en n telkens 2 zijn, 5 waarbij, in het geval A een groep met formule 16 is, R1 geen cyaan- of formylgroep zal zijn en X en X„ beide ] . . 1S 1 / geen zuurstof zullen voorstellen mdien A een HNs^ of Rj-N^ groep is, waarin Rj een alkyl- of chloorpropylgroep weergeeft en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt, alsmede 10 de zuuradditiezouten daarvan.Xj and X2, independently of one another, represent oxygen or sulfur, and m and n are each 2, 5 where, in case A is a group of formula 16, R1 will not be a cyano or formyl group and X and X are "both] . . 1S 1 / no oxygen will represent if A is an HNs 1 or R 1 -N 2 group, where R 1 represents an alkyl or chloropropyl group and R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group, as well as the acid addition salts thereof.

Volgens de uitvinding verkrijgt men de verbindingen met formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan, door a) ter bereiding van verbindingen met formule la, waarin Rj, R2, R^, R^5 R^, X}, X2, m en n de hiervoor aangegeven 15 betekenissen hebben, verbindingen met formule 2, waarin Rj, R2, R^, R^, R,., Xj, X2» n en m de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te oxyderen, of b) ter bereiding van verbindingen met formule 1b, waarmede elke verbinding met formule 1 wordt bedoeld waarin A een 20 NH^ of Rj-N^ groep voorstelt en Xj en X2 niet beide zuurstof weergeven, verbindingen met formule 3, waarin Rj * = R^ of een waterstofatoom en R2, R^, R^, R^, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te laten reageren met een zwavelhoudend reagens, of 25 c) ter bereiding van verbindingen met formule lc, waarin R2, R^, R^, R^, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Rj een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halo-geenatomen met een volgnummer van 9 t/m 35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep met 30 telkens 3-6 koolstofatomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstofatoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een desgewenst door hydroxyl, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/of alkanoyl met 2-5 koolstofatomen gesubstitueerde cycloalkyl (met 3-7 koolstofatomen) -alkyl (met 1 of 2 koolstof-35 atomen) groep, een benzyl- of tetrahydrobenzocycloheptenylgroep 8401907 * ft - 5 - voorstelt, waarin m en n echter niet beide gelijk zijn aan 2 indien RjS een^ïiyi-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, allyl- of benzylgroep weergeeft en een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep is, het reaktieprodukt van verbindingen met 5 formule 4, waarin R , Lj I, R,, i en n de in formule 1c gede- 1 ^ 5 i ii finieerde betekenissen hebben en R en R , onafhankelijk van elkaar, een hydroxyIgroep* alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen en/of een aminogroep weergeven, en verbindingen met formule 5, waarin een hiervoor aangegeven betekenis heeft , ring te sluiten, 10 of, d) ter bereiding van verbindingen met formule ld, waarin Rj, R^, R^, R^, R,., m en n de hiervoor vermelde betekenissen hebben, waarbij m en n echter niet beide 2 zijn indien R.According to the invention, the compounds of formula I and the acid addition salts thereof are obtained by a) preparing compounds of formula la, wherein R 1, R 2, R 1, R 1 5 R 1, X}, X 2, m and n are the above indicated 15 have meanings to oxidize compounds of formula 2 wherein R 1, R 2, R 1, R 1, R 1, X 1, X 2, n and m have the meanings indicated above, or b) to prepare compounds of formula 1b, which means any compound of formula 1 wherein A represents a NH 2 or R 1 -N 2 group and Xj and X 2 do not both represent oxygen, compounds of formula 3 wherein R 1 * = R 1 or a hydrogen atom and R 2, R ^, R ^, R ^, m and n have the meanings indicated above to react with a sulfur-containing reagent, or c) to prepare compounds of formula lc, wherein R2, R ^, R ^, R ^, m and n have the meanings indicated above and Rj has a hydrogen atom, optionally substituted by 1-6 halogen atoms with a sequence number of 9 to 35 substituted alkylg call with 1-6 carbon atoms, an alkenyl or alkinyl group with 30 each 3-6 carbon atoms, wherein the multiple bond is not adjacent to the nitrogen atom, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, optionally by hydroxyl, alkoxy with 1-4 carbon atoms and / or alkanoyl having 2-5 carbon substituted cycloalkyl (having 3-7 carbon atoms) -alkyl (having 1 or 2 carbon-35 atoms) group, represents a benzyl or tetrahydrobenzocycloheptenyl group 8401907 * ft-5 - wherein m and n are not both are equal to 2 when R 18 represents a 1-yl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl or benzyl group and is a hydrogen atom, an alkyl, allyl, phenyl or benzyl group, the reaction product of compounds of formula IV, wherein R, L, I, R, i and n have the meanings defined in formula 1c, and R and R, independently of one another, represent a hydroxy group * alkoxy group with 1-4 carbon atoms and / or an amino group, and compounds of formula 5, wherein an above r has the meaning indicated to close the ring, or, d) to prepare compounds of formula Id, wherein R 1, R 1, R 1, R 1, R 1, m and n have the meanings given above, wherein m and n, however, are not both 2 if R.

e thoxyèarb ony 1-, / een alkyl-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, allyl-, benzyl^/oï L— 15 benzoylalkyl^eer^eeft en een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, in verbindingen met formule 6, waarin R£, R^, R^, R^, m en n de in formule ld gedefinieerde betekenissen hebben, groep Rj in te voeren, en de verkregen verbindingen met formule 1 desge-20 wenst in hun zuuradditiezouten om te zetten.the thoxyarb ony 1-, an alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, benzyl / benzoylalkyl group and represents a hydrogen atom, an alkyl, allyl, phenyl or benzyl group, in compounds of formula 6 wherein R 1, R 1, R 1, R 1, R 1, m and n have the meanings defined in formula 1d, to enter group R 1, and the resulting compounds of formula 1 desge in their acid addition salts to to put.

De volgens werkwijze a) uitgevoerdaoxydatie kan voor het bereiden van N-oxyden bekende methoden geschieden.The oxidation carried out according to process a) can be carried out for the preparation of N-oxides.

Als oxydatiemiddel kunnen bijvoorbeeld waterstofperoxyde of organische perzuren, zoals chloorperbenzóezuur, worden gebruikt.As the oxidizing agent, hydrogen peroxide or organic peracids, such as chloroperbenzoic acid, can be used.

25 Voor de reaktie volgens werkwijze b) gebruikt men als zwavelhoudend reagens bijvoorbeeld of een organisch, zwavelbevattend reagens, in het bijzonder een 2,4-dithioxocyclo-di- X ^-fosfathian, zoals bijvoorbeeld de verbinding met formule 15. De reaktie kan in een inert oplosmiddel, bij een temperatuur 30 tussen ongeveer 50 en 150° C, worden uitgevoerd.For the reaction according to method b), the sulfur-containing reagent used is, for example, or an organic sulfur-containing reagent, in particular a 2,4-dithioxocyclo-di-X ^ -phosphathian, such as, for example, the compound of formula 15. The reaction can be an inert solvent, at a temperature between about 50 and 150 ° C.

Uitgaande van een bepaalde verbinding met formule 3 wordt een mengsel van drie overeenkomstige verbindingen met formule lb verkregen* waarin a) Xj en beide zwavel voorstellen, 35 b) Xj zwavel en zuurstof weergeven, 840190? • · -δε) zuurstof en zwavel zijn.Starting from a given compound of the formula III, a mixture of three corresponding compounds of the formula Ib is obtained * in which a) Xj and both represent sulfur, b) Xj represent sulfur and oxygen, 840190? • · -δε) are oxygen and sulfur.

Deze verbindingen kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden afgescheiden (bijvoorbeeld chromatografisch) en worden gezuiverd.These compounds can be separated by methods known per se (for example, chromatographic) and purified.

5 De volgens werkwijze cji uitgevoerde ringsluiting geschiedt door verhitten op hogere temperaturen, bijvoorbeeld tussen 150 en 250° C, desgewenst in een onder de reaktieomstandig-heden inert oplosmiddel.The cyclization carried out according to the method is effected by heating at higher temperatures, for example between 150 and 250 ° C, if desired in a solvent inert under the reaction conditions.

De reaktie van verbindingen met formule 4 met 10 een amine met formule 5 kan volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd, bij voorkeur in een gesloten vat. De daarna volgende ringsluiting wordt geschikt uitgevoerd zonder het tussenprodukt af te scheiden of te zuiveren.The reaction of compounds of formula 4 with an amine of formula 5 can be carried out by methods known per se, preferably in a closed vessel. The subsequent cyclization is conveniently performed without separating or purifying the intermediate.

Het invoeren van de Rj-groep volgens werkwijze d) 15 kan volgens een op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door reaktie met een verbinding met formule Rj-Y, waarin Y de zuurrest van een reaktieve ester, bij voorkeur halogeen of een organische sulfonzuurrest» voorstelt.The introduction of the Rj group according to process d) can be carried out in a manner known per se, for example by reaction with a compound of formula Rj-Y, wherein Y is the acid residue of a reactive ester, preferably halogen or an organic sulfonic acid residue »Suggests.

De volgens de uitvinding verkregen verbindingen 20 met formule 1 kunnen zowel in vrije vorm als desgewenst als zuuradditiezout voorkomen. De vrije basen kunnen op een bekende wijze in hun zuuradditiezouten worden omgezet en omgekeerd. Voor de vorming van zuuradditiezouten kunnen bijvoorbeeld waterstof-chloride, maleinezuur en methaansulfonzuur worden gebruikt.The compounds of the formula 1 obtained according to the invention can exist both in free form and, if desired, as an acid addition salt. The free bases can be converted into their acid addition salts in a known manner and vice versa. For example, hydrogen chloride, maleic acid and methanesulfonic acid can be used to form acid addition salts.

25 De uitgangsmaterialen met formule 4 kunnen worden verkregen door, volgens een op zichzelf bekende werkwijze, ver-bindingen met formule 7, waarin Rj , R^, R^, R^> m en n de bij formule 4 gedefinieerde betekenissen hebben en en R^, onafhankelijk van elkaar, een cyaan- of lage alkoxycarbonylgroep 30 voorstellen, zuur te hydrolyseren, decarboxyleren en desgewenst daarna met alkanolen te laten reageren.The starting materials of the formula IV can be obtained by, according to a method known per se, compounds of the formula 7, wherein R 1, R 1, R 1, R 1> m and n have the meanings defined in formula 4 and and R independently represent a cyano or lower alkoxycarbonyl group, hydrolyze acid, decarboxylate, and optionally react with alkanols.

Verbindingen met formule 7, waarin R^ geen waterstof voorstelt, verkrijgt men door verbindingen met formule 8, waarin Rj , R^., R^, Rx, R^, m en n de bij formule 7 gedefinieerde 35 betekenissen hebben, te laten reageren met R^-halogeniden (waarbij 8401907 β ♦ -7- Τ R^ de voor vermelde betekenissen, met uitzondering van waterstof, ïieeft).Compounds of formula 7, in which R 1 does not represent hydrogen, are obtained by reacting compounds of formula 8, in which R 1, R 1, R 1, R x, R 1, m and n have the meanings defined in formula 7 with R ^ halides (where 8401907 β ♦ -7- Τ R ^ gives the meanings stated, except hydrogen).

Ter bereiding van de verbindingen met formule 8 kan men bijvoorbeeld verbindingen met formule 9, waarin Rj , R^, 5 R-, R , R , m en n de in formule 7 gedefinieerde betekenissen o x y hebben, op een bekende wijze laten reageren met blauwzuur.For example, to prepare the compounds of formula 8, compounds of formula 9 wherein R 1, R 1, R 5, R, R, R, m, and n have the meanings oxy defined in formula 7 may be reacted with hydrocyanic acid in a known manner .

De verbindingen met formule 9 kunnen worden verkregen door verbindingen met formule 10, waarin R^ , R^, R^, m en n de bij formule 7 gedefinieerde betekenissen hebben, volgens 10 op zichzelf bekende methoden te laten reageren met verbindingen met formule 11, waarin R^ en R^ de in formule 7 gedefinieerde betekenissen hebben.The compounds of formula 9 can be obtained by reacting compounds of formula 10, in which R 1, R 1, R 1, R 1, m and n have the meanings defined in formula 7, by means of methods known per se with compounds of formula 11, where R ^ and R ^ have the meanings defined in Formula 7.

Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen niet is beschreven, zijn deze bekend of kunnen volgens op zich-15 zelf bekende methoden respektievelijk analoog aan hierin beschreven werkwijzen worden verkregen.Insofar as the preparation of the starting materials has not been described, they are known or can be obtained by methods known per se or analogous to methods described herein.

De uitgangsmaterialen met formule 6 bijvoorbeeld, voor zover deze niet door formule 1 worden omvat, zijn bekend.For example, the starting materials of formula 6, unless they are included in formula 1, are known.

(Dit betreft bijvoorbeeld het in het hierna volgende voorbeeld XXVII 20 toegepaste uitgangsmateriaal).(This concerns, for example, the starting material used in Example XXVII 20 below).

Behalve de verbindingen met formule 1 zijn de verbindingen die overeenkomen met formule 1, waarin A een Rj’-N^" , Rj1 een waterstofatoom, een alkyl-, hydroxypropyl-, chloorpropy1-, allyl-, benzyl-, ethoxycarbonyl- of benzoylalkyl-25 groep, R£ een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep, m en n beide 2 en Xj en beide een zuurstofatoom voorstellen en R^, R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, in het algemeen bekend. Voor vele daarvan zijn in de literatuur farmacologische eigenschappen beschreven. Zie bijvoor-30 beeld het Duitse octrooischrift 1.211.646, waarin op de choli-nergische en analgetische werkingen van de volgens dit octrooi-schrift bereide verbindingen wordt gewezen. Voor de verbindingen waarin Rjf een hydroxypropyl-, chloorpropy1- of ethoxycarbonyl-groep voorstelt, is daarentegen nog geen farmacologische toepas-35 sing bekend.In addition to the compounds of formula 1, the compounds corresponding to formula 1, wherein A is a R 1 -N 3, R 11 a hydrogen atom, an alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, benzyl, ethoxycarbonyl, or benzoylalkyl 25 group, R 1 a hydrogen atom, an alkyl, allyl, phenyl or benzyl group, m and n both 2 and X 1 and both represent an oxygen atom and R 1, R 1 and R 1 have the meanings indicated above, generally For many of these, pharmacological properties have been described in the literature, see, for example, German Pat. No. 1,211,646, which refers to the cholinergic and analgesic activities of the compounds prepared according to this patent. On the other hand, no pharmacological application is known yet when a hydroxypropyl, chloropropyl or ethoxycarbonyl group is represented.

8401907 t 4 * - 8 -8401907 t 4 * - 8 -

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op het gehruik van de verbindingen met formule 1, waarin Ay Rj, R2, R3, R^, R5> Xj, X2, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, waarin X1 en X_ niet beide zuurstof voor-5 stellen in-dien m en n beide = 2, A een HN^of R^-N,^ groep voorstelt,, waarin R^ een alkyl-, allyl·;, benzyl- of benzoylalkyl-groep weergeeft en R2 een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, als farmaceutica, De uitvinding heeft eveneens betrekking op een nieuwe farmaceutische toepassing 10 van de verbindingen met formule 1, waarin A, Rj, R2, R^, R^, R^,The present invention also relates to the use of the compounds of formula 1, wherein Ay Rj, R2, R3, R19, R5> Xj, X2, m and n have the meanings indicated above, wherein X1 and X_ are not both oxygen for -5 if m and n are both = 2, A represents an HN 2 or R 2 -N, 1 group, wherein R 1 represents an alkyl, allyl, benzyl or benzoylalkyl group and R 2 represents a hydrogen atom , represents an alkyl, allyl, phenyl or benzyl group, as pharmaceuticals. The invention also relates to a novel pharmaceutical use of the compounds of formula 1, wherein A, R 1, R 2, R 1, R 1, R 1 ,

Xj, X2, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met uitzondering van de verbinding 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l,3-dion, waarvan de toepassing tegen dementie van het Alzheimer type, bijvoorbeeld bekend is uit het Belgische 15 octrooischrift 897.058, doch dat echter pas na de voorrangs-datum van de onderhavige uitvinding werd gepubliceerd.Xj, X2, m and n have the meanings indicated above, with the exception of the compound 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro- (4,5) decane-1,3-dione, the use of which against dementia of the Alzheimer type, for example known from Belgian patent 897,058, but which was only published after the priority date of the present invention.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op het gebruik van de verbindingen mèt formule 1, waarin A, Rj, R2, R^, R^, R^, Xj, X2, m en n de hiervoor aangegeven betekenissen 20 hebben, waarbij A geen CH^-N.^ groep^is indien R2 een ethylgroep, R^, R^, R^ elk een waterstofatoom, Xj en X2 elk zuurstof en m en n elk 2 voorstellen, ter behandeling van seniele dementie, de ziekte van Alzheimer, de Huntingtons, chorea, tardieve diskien manieJ ‘ nesie} hyperkinesie / De verbindingen met formule 1, evenals 25 de volgens ons bekende verbindingen en de zuuradditiezouten daarvan met fysiologisch verdraagbare zuren, hierna als verbindingen volgens de uitvinding aangeduid, vertonen bij proeven op dieren interessante farmacodynamische eigenschappen. Ze kunnen geneesmiddel voor in het bijzonder,de hiervoor vermelde indica-30 ties worden toegepast.The invention particularly relates to the use of the compounds of formula 1, wherein A, Rj, R2, R ^, R ^, R ^, Xj, X2, m and n have the meanings indicated above, wherein A does not CH ^ -N. ^ Group ^ if R2 is an ethyl group, R ^, R ^, R ^ each represents a hydrogen atom, Xj and X2 each oxygen and m and n each 2, to treat senile dementia, Alzheimer's disease, the Huntingtons, chorea, tardive disk, mania, nesia, hyperkinesia, The compounds of the formula I, as well as the compounds known to us and the acid addition salts thereof with physiologically tolerated acids, hereinafter referred to as the compounds of the invention, show interesting pharmacodynamic properties in animal experiments. characteristics. They can be used medicament for, in particular, the aforementioned indications.

De verbindingen volgens de uitvinding veroorzaken bij een waarnemingsproef op muizen, in doses van 1-300 mg/kg p.o., een verlenging van de waak toestand, evenals een verhoogde reaktiviteit van externe prikkels.The compounds of the invention cause an increase in the waking state, as well as an increased reactivity of external stimuli, in an observation test on mice, at doses of 1-300 mg / kg p.o.

35 Bij de slaap-waakcyclus bij chronisch geimplan- 8401907 - 9 - # % teerde ratten veroorzaken ze met 1-100 mg/kg p.o. een verhoging van de KEM-slaap.In the sleep-wake cycle in chronically implanted rats, they cause an increase in KEM sleep by 1-100 mg / kg p.o.

Verder versterken ze in een hoeveelheid van 1-300 14 mg/kg p.o. de C-deoxyglucose-opname in bepaalde tiers engebieden, 5 in het bijzonder van het limbische systeem (methode van L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 - 36, H.E. Savaki en med., Brain Research 1982, 233, 347 en J. McCulloch en med., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133 - 136). Met 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-l,3-10 dion-8-oxyde bijvoorbeeld bedraagt de ED^q bij de2e proef 30 mg/kg p.o.Furthermore, in an amount of 1-300 14 mg / kg po, they enhance the C-deoxyglucose uptake in certain tiers and regions, in particular of the limbic system (method of L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7-36, HE Savaki et al., Brain Research 1982, 233, 347 and J. McCulloch and med., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136). For example, with 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro (4,5) decane-1,3-10 dione-8-oxide, the ED q in the 2nd run is 30 mg / kg p.o.

Op grond van deze werkingen kunnen ze voor de indicaties seniele dementie, ziekte van Alzheimer, Huntingtons en manie chorea, tardieve diskinesiej hyperkinesie/worden toegepast.On the basis of these effects they can be used for the indications senile dementia, Alzheimer's disease, Huntingtons and mania chorea, tardive diskinesia hyperkinesia.

15 Voor de hiervoor genoemde toepassingen varieert de te gebruiken dosis vanzelfsprekend afhankelijk van de toegepaste verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden·echter bevredigende resultaten met doses van ongeveer 0,5-100 mg/kg.lichaamsgewicht verkregen; 20 het toedienen kan met een dosis dagelijks worden uitgevoerd, of indien nodig in een aantal gedeeltelijke doses geschieden. Voor grotere zoogdieren ligt de dagelijkse dosis tussen ongeveer 1 en 100 mg verbinding, terwijl geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toepassing in het algemeen ongeveer 0,3-50 mg 25 werkzaam bestanddeel, desgewenst benevens vaste of vloeibare dragers en/of verdunningsmiddelen^bevatten.For the aforementioned applications, the dose to be used naturally varies depending on the compound used, mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are obtained with doses of about 0.5-100 mg / kg body weight; The administration can be carried out with a dose daily, or if necessary in a number of partial doses. For larger mammals, the daily dose is between about 1 and 100 mg of compound, while suitable dosage forms for, for example, oral use generally contain about 0.3-50 mg of active ingredient, optionally as well as solid or liquid carriers and / or diluents.

Als geneesmiddel kunnen de volgens de uitvinding toegepaste verbindingen zowel alleen als in een geschikte geneesmiddelvorm, desgewenst met farmacologisch indifferente 30 stoffen worden toegediend.As a medicament, the compounds used according to the invention can be administered both alone and in a suitable medicament form, optionally with pharmacologically indifferent substances.

Geschikte doseringsvormen voor orale toepassing, zoals bijvoorbeeld tabletten, capsules of ampullen die suspensies bevatten, bevatten in het algemeen ongeveer 0,5-15 mg, in het bijzonder 1-10 mg, werkzaam bestanddeel, desgewenst met vaste 35 of vloeibare dragers en/of verdunningsmiddelen.Suitable dosage forms for oral use, such as, for example, tablets, capsules or ampoules containing suspensions, generally contain about 0.5-15 mg, in particular 1-10 mg, of active ingredient, optionally with solid or liquid carriers and / or thinners.

84 0 1 9 0 7 « -10-84 0 1 9 0 7 «-10-

Deze dosering is eveneens geschikt voor druppel-oplossingen, waarbij het toedienen 2-4 malen daags kan geschieden»This dosage is also suitable for drip solutions, where administration can be done 2-4 times a day »

Geschikte doseringsvormen voor parenterale toepassing, zoals een steriele, injekteerbare suspensie, bevatten 5 in het algemeen ongeveer 0,1-30 mg, in het bijzonder 0,3-10 mg, werkzaam bestanddeel.Suitable dosage forms for parenteral use, such as a sterile injectable suspension, generally contain about 0.1-30 mg, especially 0.3-10 mg, of active ingredient.

Waterige oplossingen, bijvoorbeeld druppeloplos-singen voor orale toediening, bevatten ongeveer 0,1-5 mg/ml, bijvoorbeeld 0,5-2 mg/ml, van een of een aantal verbindingen 10 volgens de uitvinding.Aqueous solutions, for example drop solutions for oral administration, contain about 0.1-5 mg / ml, for example 0.5-2 mg / ml, of one or more compounds of the invention.

Het toedienen van de verbindingen volgens de uitvinding kan met behulp van bekende, galenische vormen plaatsvinden.The administration of the compounds according to the invention can take place by means of known galenic forms.

Zo kunnen de verbindingen volgens de uitvinding 15 met gebruikelijke, farmaceutisch verdraagbare, verdunnings- middelen en/of dragers en desgewenst andere hulpmiddelen worden gemengd en bijvoorbeeld oraal, rectaal of parenteraal worden toegediend. Ze kunnen oraal als tabletten, dispergeerbare poeders, korrels, capsules, siropen, suspensies, oplossingen 20 en elixers en parenteraal als oplossingen of suspensies, bijvoorbeeld als steriele, injekteerbare waterige oplossing, worden toegediend. Orale preparaten kunnen een of een aantal toevoegsels, zoals zoetstoffen, aromatiserende stoffen, kleurstoffen en verduur zamingsmiddelen, bevatten, opdat een goed uitziend en smaak-25 vol preparaat wordt verkregen.. Tabletten kunnen het aktieve materiaal gemengd met gebruikelijke, farmaceutisch verdraagbare, hulpstoffen bevatten, zoals bijvoorbeeld inerte verdunnings-middelen, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, lactose, middelen die het uiteenvallen bevorderen, zoals zetmeel .of alginezuur, 30 bindmiddelen, zoals zetmeel, polyvinylpyrrolidon, gelatine, glijmiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur en talk. De tabletten kunnen volgens bekende methoden worden bekleed, teneinde het uiteenvallen en de resorptie in het maag-darmstelsel te vertragen en de aktiviteit over een langere tjjdspanne te 35 laten voortduren. Eveneens kan in de suspensies,siropen en elixers 8401907 -11- * * het aktieve materiaal gemengd zijn met hulpstoffen,die voor het bereiden of vervaardigen van dergelijke preparaten gebruikelijk zijn, zoals bijvoorbeeld suspendeermiddelen, zoals methylcellulose, tragacanth en natriumalginaat, bevochtigende middelen, zoals 5 lechitine, polyoxyethyleenstearaat en polyoxyethyleensorbitan-monooleaat en verduurzamingsmiddelen, zoals ethylparahydroxy-benzoaat, terwijl capsules de aktieve stof gemengd met een vast verdunningsmiddel, zoals bijvoorbeeld lactose, zetmeel en een glijmiddel, bijvoorbeeld magnesiumstearaat/bevatten. De 10 injekteerbare preparaten worden eveneens op een gebruikelijke wijze verkregen. De farmaceutische preparaten bevatten in het algemeen ongeveer 90 % aktief materiaal, aangevuld door een drager of toevoegsel. Met het oog op het bereiden of vervaardigen en toedienen wordt aan vaste doseringsvormen, zoals tabletten of 15 capsules, de voorkeur gegeven.For example, the compounds of the invention can be mixed with conventional pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers and, if desired, other auxiliaries and administered, for example, orally, rectally or parenterally. They can be administered orally as tablets, dispersible powders, granules, capsules, syrups, suspensions, solutions and elixirs, and parenterally as solutions or suspensions, for example, as a sterile injectable aqueous solution. Oral preparations may contain one or more additives, such as sweeteners, flavoring agents, dyes and preservatives, to provide a good looking and flavorful preparation. Tablets may contain the active material mixed with conventional pharmaceutically tolerable excipients such as, for example, inert diluents, for example, calcium carbonate, lactose, disintegrants, such as starch or alginic acid, binders, such as starch, polyvinylpyrrolidone, gelatin, lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid and talc. The tablets can be coated by known methods to slow disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and to prolong activity over a longer period of time. Also, in the suspensions, syrups and elixirs 8401907-11 * *, the active material may be mixed with auxiliaries which are customary for preparing or manufacturing such preparations, such as, for example, suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth and sodium alginate, wetting agents such as Lechitine, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate and preservatives, such as ethyl parahydroxy benzoate, while capsules contain the active substance mixed with a solid diluent, such as, for example, lactose, starch and a lubricant, for example magnesium stearate. The injectable preparations are also obtained in a conventional manner. The pharmaceutical preparations generally contain about 90% active material, supplemented by a carrier or additive. Solid dosage forms such as tablets or 15 capsules are preferred for preparation or manufacturing and administration.

Farmaceutische preparaten die de verbinding(en) volgens de uitvinding bevatten, maken eveneens deel uit van de •uitvinding.Pharmaceutical preparations containing the compound (s) according to the invention are also part of the invention.

De hierna volgende farmaceutische preparaten 20 werden volgens bekende methoden verkregen:The following pharmaceutical preparations 20 were obtained according to known methods:

CapsulesCapsules

Verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld, 2-ethy1-8-cyclopropy Imethy1-2,8-22 diazaspiro(4,5)decaan-l,3-dion of 2,8-dimethy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan- 1,3-dion I mg lactose 133,5 mg maïszetmeel 92 mg 30 siliciumdioxyde (Aerosil 200) 1,2 mg magnesiumstearaat 2,3 mg 230 mg 84 0 1 9 0 7 35 -12“ w *Compound of the invention, for example, 2-ethy1-8-cyclopropy Imethy1-2,8-22 diazaspiro (4,5) decane-1,3-dione or 2,8-dimethy1-2,8-diazaspiro (4,5 ) decane- 1,3-dione I mg lactose 133.5 mg corn starch 92 mg 30 silicon dioxide (Aerosil 200) 1.2 mg magnesium stearate 2.3 mg 230 mg 84 0 1 9 0 7 35 -12 “w *

Na de gebruikelijke verwerking werden capsules hiermee gevuld.After the usual processing, capsules were filled with this.

Ampullen 5 Verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld, 2-ethy1-8-cyclopropylmethy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-l,3-dion of 2,8-dimethy 1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan- 1,3-dion 10 mg natriumchloride 8 mg water voor injekteerbare oplossingen qu.s tot 1 mlAmpoules 5 Compound according to the invention, for example, 2-ethyl-8-cyclopropylmethyl-2,8,8-diaza-spiro (4,5) decane-1,3-dione or 2,8-dimethyl-1,2,8-diaza-spiro (4, 5) decane- 1,3-dione 10 mg sodium chloride 8 mg water for injectable solutions qu.s to 1 ml

De ampullen werden met 1 ml oplossing gevuld, afgesloten en 15 minuten bij 121° C gesteriliseerd.The ampoules were filled with 1 ml of solution, closed and sterilized at 121 ° C for 15 minutes.

^ De uitvinding is eveneens gericht op farmaceu tische preparaten die de verbinding(en) met formule 1 en/of hun zuuradditiezouten met fysiologisch verdraagbare zuren bevatten. Voor hun bereiding kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden gebruikt.The invention is also directed to pharmaceutical compositions containing the compound (s) of formula 1 and / or their acid addition salts with physiologically tolerated acids. If desired, the auxiliary substances and / or carriers customary in pharmacy can be used for their preparation.

20 · ·20

In de hierna volgende voorbeelden zijn de m graden Celsius opgegeven temperaturen niet gecorrigeerd.In the examples below, the m degrees Celsius specified temperatures are not corrected.

Voorheeld I: 2-Ethyl-8-cyclopropylmethy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion-8- 25 oxyde.Example 1: 2-Ethyl-8-cyclopropylmethyl-2,8-diazaspiro (4,5) decane-1,3-dione-8-oxide.

Men voegde aan een oplossing van 15,6 g 2-ethyl- 8-cyclopropylmethyl-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-l,3-dion (voor de bereiding zie voorbeeld XXVII) in 100 ml chloroform bij een temperatuur tussen 0 en 5° C binnen 30 minuten 37,8 g m-chloorper-^ Denzoèzuur in 300 ml chloroform toe. De gele oplossing werd 20 uren nageroerd bij kamertemperatuur, hieraan werden nog 600 ml chloroform toegevoegd en men schudde met 200 ml van een 5 N potasoplossing uit. De waterige fase werd nog tweemalen met chloroform geextraheerd. Daarna werden de organische extrakten 35 8401907 ♦ 0 -13- achtereenvoIgens met een. verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en tot een bruine olie geconcentreerd. Na cnromatograferen over de tienvoudige hoeveelheid kiezelgel met methyleenchloride:-10 % methanol 1 % 5 ammoniak verkreeg men een gele olie, die met een oplossing van waterstofchloride in alkohol in het kristallijne hydrochloride werd omgezet.A solution of 15.6 g of 2-ethyl-8-cyclopropylmethyl-2,8-diazaspiro (4,5) decane-1,3-dione (for the preparation see example XXVII) in 100 ml of chloroform at a temperature was added between 0 and 5 ° C add 37.8 g of m-chloroperperzoic acid in 300 ml of chloroform within 30 minutes. The yellow solution was stirred at room temperature for 20 hours, to which an additional 600 ml of chloroform was added and the mixture was shaken with 200 ml of a 5 N potash solution. The aqueous phase was extracted two more times with chloroform. Then the organic extracts were successively washed with a. saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to a brown oil. After chromatography on the ten-fold amount of silica gel with methylene chloride: -10% methanol 1% ammonia, a yellow oil was obtained, which was converted into the crystalline hydrochloride with a solution of hydrogen chloride in alcohol.

Smeltpunt uit een mengsel van ethanol en ether: 179-180° C.Melting point from a mixture of ethanol and ether: 179-180 ° C.

1010

Analoog aan voorbeeld I werden de volgende verbindingen bereid: Voorbeeld II; 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion-8-o%yde 15 Smeltpunt van het hydrochloride: 238-239° C.Analogous to Example I, the following compounds were prepared: Example II; 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro (4,5) decane-1,3-dione-8-o% yde 15 Melting point of the hydrochloride: 238-239 ° C.

Voorbeeld III: 2-(2-methoxyethy1)-8-methy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion-8-oxyde.Example III: 2- (2-methoxyethyl) -8-methyl-2,8,8-diaza-spiro (4,5) decane-1,3-dione-8-oxide.

20 Smeltpunt van het hydrochloride: 204-206° C.20 Melting point of the hydrochloride: 204-206 ° C.

Voorbeeld IV: 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-1,3-dithion, 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-1-thion-3-on, en 25 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-1-on-3-thion.Example IV: 2-ethyl 1-8 -methyl-2,8-diazaspiro- (4,5) decane-1,3-dithion, 2-ethyl-1-8 -methyl-2,8-diazaspiro- (4,5) decane -1-thion-3-one, and 2-ethyl-8-methyl-2,8-diaza-spiro (4,5) decane-1-on-3-thione.

Men kookte 8,7 g 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro- (4, 5) decaan- 1 ,3-dion en 12,1 g Lawesson reagens in 100 ml tolueen gedurende 20 uren onder terugvloeiing. Na verdampen van het oplosmiddel nam men het residu op in methyleenchloride en 30 extraheerde achtereenvolgens met een 2 N natriumcarbonaatoplossing en ijswater. Daarna droogde men de organische fase boven natrium-sulfaat, filtreerde en dampte in. Het gele residu werd over ..de honderdvoudige hoeveelheid kiezelgel gechromatografeerd, waarbij als elutiemiddel methyleenchloride, dat 2 % methanol en 0,2 % 35 ammoniak bevatte, werd toegepast. Men elueerde achtereenvolgens 8401907 •φ -14- de drie in de titel genoemde verbindingen in een verhouding van 2:1:1, die als hydrochloridenskristalliseren. De hydrochloriden bezitten de volgende smeltpunten: 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l,3-dithion-hydro-5 chloride: 257-260°; 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l-thion-3-on-hydro-chloride: 307-330° en 2-ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l-on-3-thion-hydro-chloride: 214-215°.8.7 g of 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro- (4,5) decane-1,3-dione and 12.1 g of Lawesson reagent in 100 ml of toluene were refluxed for 20 hours. After evaporating the solvent, the residue was taken up in methylene chloride and extracted successively with a 2N sodium carbonate solution and ice water. The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The yellow residue was chromatographed on the hundredfold amount of silica gel using methylene chloride containing 2% methanol and 0.2% ammonia as the eluent. The three title compounds in a ratio of 2: 1: 1, which crystallize as hydrochlorides, were successively eluted in 8401907. The hydrochlorides have the following melting points: 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro- (4,5) decane-1,3-dithion hydrochloride: 257-260 °; 2-ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro- (4,5) decane-l-thion-3-on-hydrochloride: 307-330 ° and 2-ethyl-8-methyl-2,8- diaza-spiro (4.5) decane-1-on-3-thione hydrochloride: 214-215 °.

1010

Voorbeeld V: 2-ethy1-2,7-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion.Example V: 2-ethyl-2,7-diazaspiro (4,5) decane-1,3-dione.

10,0 G van de ethylester van' /3-ethoxycarbonyl-. 3-piperidyl/azijnzuur werden met 20 ml watervrije ethylamine 15 12 uren in een stalen autoclaaf op 180° C verhit. Daarna verdampte men de overmaat amine bij 40° C onder de verminderde druk van een waterstraalpomp. Het verkregen residu werd over de 25-voudige hoeveelheid kiezelgel gechromatografeerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding met methyleenchloride, die 5 % methanol en 20 1 % ammoniak bevatte, werd geelueerd, De verbinding kristalliseert als waterstofmaleinaat, dat bij 177-180° C smelt.10.0 g of the ethyl ester of 1/3 ethoxycarbonyl. 3-piperidyl / acetic acid was heated in a steel autoclave at 180 ° C for 12 hours with 20 ml of anhydrous ethylamine. The excess amine was then evaporated at 40 ° C under the reduced pressure of a water jet pump. The resulting residue was chromatographed on the 25-fold amount of silica gel, eluting the title compound with methylene chloride containing 5% methanol and 20% ammonia. The compound crystallized as hydrogen maleate, which was at 177-180 ° C melt.

Het uitgangsmateriaal werd als volgt bereid: a) De diethylester van l-ethoxycarbonyl-3-piperidylideen-malon-25 zuur.The starting material was prepared as follows: a) The diethyl ester of 1-ethoxycarbonyl-3-piperidylidene-malonic acid.

Men voegde aan een goed geroerde suspensie van 3,5 1 tetrahydrofuran en 135 ml titaantetrachloride bij 0° C achtereenvolgens 100 g N-ethoxycarbonyl-piperidine-3-on en 98,6 g van de diethylester van mallonzuur toe. Daarna druppelde men bij 30 dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten 185 ml pyridine toe. Vervolgens werd het brijige reaktiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 uren intensief geroerd.To a well-stirred suspension of 3.5 l of tetrahydrofuran and 135 ml of titanium tetrachloride at 0 ° C were added successively 100 g of N-ethoxycarbonyl-piperidin-3-one and 98.6 g of the diethyl ester of mallonic acid. 185 ml of pyridine was then added dropwise at the same temperature for 30 minutes. The slurry reaction mixture was then stirred intensively at room temperature for 20 hours.

Ter opwerking werd het oplosmiddel met behulp van een roterende verdampingsinrichting verwijderd, aan het 35 verkregen residu ijswater toegevoegd, in ether opgelost en eerst 84 0 1 9 0 7 -15-For work-up, the solvent was removed on a rotary evaporator, ice-water residue was added, dissolved in ether and first 84 0 1 9 0 7 -15-

Aa

♦ zuur (2 N ÏÏC1) en vervolgens met een 10 % natriumwaterstof carbo-naatoplossing geextraheerd. De etherische oplossing werd hoven natriumsulfaat gedroogd en met aktieve kool ontkleurd. Na verwijderen van de ether werd de overgebleven oranje-bruine siroop 5 door snel chromatograferen over kiezelgel met ether als elutie-middel gezuiverd. De aldus verkregen gele, taai vloeibare olie werd zonder verder te zuiveren direkt bij de volgende stap toegepast.♦ acid (2 NCl) and then extracted with a 10% sodium hydrogen carbonate solution. The ethereal solution was dried over sodium sulfate and decolorized with active carbon. After removing the ether, the remaining orange-brown syrup was purified by flash chromatography on silica gel with ether as the eluent. The yellow viscous liquid oil thus obtained was used directly in the next step without further purification.

10 b) De diethylester van l-ethoxycarbonyl-3-cyaan-3-piperidyl-malon-zuur.B) The diethyl ester of 1-ethoxycarbonyl-3-cyano-3-piperidyl-malonic acid.

Men loste 50 g van het volgens a) verkregen produkt op in 350 ml ethanol en voegde 9,6 g ijsazijn toe. Daarna liet men bij kamertemperatuur een oplossing van 15,7 g natrium-15 cyanide in 95 ml water binnen 10 minuten toedruppelen. Men roerde nog 90 minuten na, voegde daarna een 2 N zoutzuuroplossing toe, dampte met een roterende verdampingsinrichting in en extraheerde het residu met ether.50 g of the product obtained according to a) are dissolved in 350 ml of ethanol and 9.6 g of glacial acetic acid are added. A solution of 15.7 g of sodium 15 cyanide in 95 ml of water was then added dropwise at room temperature within 10 minutes. Stirring was continued for 90 minutes, then a 2N hydrochloric acid solution was added, evaporated on a rotary evaporator and the residue extracted with ether.

Na wassen tot neutrale reaktie< en drogen werd 20 de ether afgedestilleerd. Men verkreeg een gele olie, die zonder verdere zuivering bij de volgende stap werd toegepast.After washing to neutral reaction and drying, the ether was distilled off. A yellow oil was obtained, which was used in the next step without further purification.

c) De ethylester van (3-ethoxycarbonyl-3-piperidyl)-azijnzuur.c) The ethyl ester of (3-ethoxycarbonyl-3-piperidyl) -acetic acid.

Men loste 50 g van het volgens b) verkregen pro-25 dukt op in 160 ml van een mengsel van ethanol en water (1:2) en verwarmde tot 60° C. Daarna druppelde men gedurende 45 minuten 230 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Vervolgens werd het mengsel gedurende 20 uren onder terugvloeiing gekookt. Na hydrolyse en decarhoxylering werd onder verminderde druk bij een badtempera-30 tuur van 60° C geheel ingedampt. Het door indampen verkregen residu kan rechtstreeks bij de volgende stap worden toegepast of ter verestering met 650 ml van een oplossing van waterstof-chloride in ethanol gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling worden gekookt.50 g of the product obtained in b) are dissolved in 160 ml of a mixture of ethanol and water (1: 2) and heated to 60 ° C. 230 ml of concentrated hydrochloric acid are then added dropwise over 45 minutes. The mixture was then refluxed for 20 hours. After hydrolysis and decaroxylation, the mixture was completely evaporated under reduced pressure at a bath temperature of 60 ° C. The residue obtained by evaporation can be used directly in the next step or refluxed with 650 ml of a solution of hydrogen chloride in ethanol for esterification.

35 Na afloop van de reaktie werd onder verminderde 8401907 ♦ * - -16- druk bij een badtemperatuur van 60 C volledig ingedampt. Ter opwerking neemt men op in methyleenehloride, dat 5 % methanol bevat, extraheert tweemalen met 2 N sodaoplossing, wast tot neutrale reaktie, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en 5 verwijderti^oplosmiddel met behulp van een roterende verdampings- inrichting. Men verkreeg een oranje olie, die als waterstof-tartraat kristalliseert. Smeltpunt: 112-115° C.At the end of the reaction, the mixture was evaporated completely under reduced pressure at a bath temperature of 60 ° C under a pressure of 8401907. For working up, it is taken up in methylene chloride, which contains 5% methanol, extracted twice with 2N soda solution, washed until neutral, dried over sodium sulfate, filtered and solvent removed on a rotary evaporator. An orange oil was obtained, which crystallized as hydrogen tartrate. Melting point: 112-115 ° C.

Analoog aan voorbeeld V verkreeg men de volgende / / 10 verbindingen met formule 1, waarin A Rj-N.^ of HN^ voorstelt en X1 en beide zuurstof weergeven: voor- R. of H R- R- R. R_ m n zout smelt- 1 2 3 4 5 beeld_punt VI hVCH - -CH.-CH, Η Η H 2 2 M 163- 2 2 3 165° VII CH.- -CH.-CH- Η Η H 3 1 ch 273- 3 23 276° 20 VIII CH - \ Η Η H 2 2 hml 171- 3 VJ 173° IX CH - -/ > HH H 2 2 hml 162- 3 \—/ 163° 25 ^CH3 X CH3 -(CH2)3-irr Η Η H 2 2 dch 284Analogous to Example V, the following ⁄10 compounds of the formula I are obtained, in which A represents Rj-N. ^ Or HN ^ and X1 and both represent oxygen: before R. or H R- R-R. R_ mn salt melts - 1 2 3 4 5 pixel VI hVCH - -CH.-CH, Η Η H 2 2 M 163- 2 2 3 165 ° VII CH.- -CH.-CH- Η Η H 3 1 ch 273- 3 23 276 ° 20 VIII CH - \ Η Η H 2 2 hml 171- 3 VJ 173 ° IX CH - - /> HH H 2 2 hml 162- 3 \ - / 163 ° 25 ^ CH3 X CH3 - (CH2) 3-irr Η Η H 2 2 dch 284

Nnch3 XI \ Γ -CH.-CH. Η Η H 2 2 hml 206- 30 w 2 3 2Q7o XII >-CH_- -CH- Η Η H 2 2 hml 187- ^ 2 3 189° 35 8401907 * * -17- XXIX CH 5 C -CH — -CH„-CH, H ïï H 2 2 h 102- 1 1 J 104° 5 XIV GO -CH2-CH3 Η Η H 2 2 ch 168° XV CH - CH -CH -OCH, Η Η H 2 2 ms 201- 3 - 2 2 3 2Q1o 10 XVI CH - -CH -CH -OH Η Η H 2 2 fai> 281- J 1 1 282 XVII JX" -CH,-CH, Η Η H 2 2 ch 191- / \ z 193Nnch3 XI \ Γ -CH.-CH. Η Η H 2 2 hml 206- 30 w 2 3 2Q7o XII> -CH_- -CH- Η Η H 2 2 hml 187- ^ 2 3 189 ° 35 8401907 * * -17- XXIX CH 5 C -CH - -CH „-CH, H ïï H 2 2 h 102- 1 1 J 104 ° 5 XIV GO -CH2-CH3 Η Η H 2 2 ch 168 ° XV CH - CH -CH -OCH, Η Η H 2 2 ms 201- 3 - 2 2 3 2Q1o 10 XVI CH - -CH -CH -OH Η Η H 2 2 fai> 281- J 1 1 282 XVII JX "-CH, -CH, Η Η H 2 2 ch 191- / \ z 193

15 ^0H15 ^ 0H

XVIII H -CH -CF, Η Η H 2 2 ch 217- 2 3 220° XIX CH, -CH,CF, Η Η H 2 2 ch 269- 3 2 3 272° 20 XX -CH„-CH, -CH0-CF„ Η Η H 2 2 ch 178-XVIII H -CH -CF, Η Η H 2 2 ch 217- 2 3 220 ° XIX CH, -CH, CF, Η Η H 2 2 ch 269- 3 2 3 272 ° 20 XX -CH „-CH0 -CF „Η Η H 2 2 ch 178-

15 15 18jO15 15 18jo

XXI J^-CH - -CH -CF, Η Η H 2 2 ch 202- J 205 25 XXII CF -CH - -CH0-CH Η Η H 2 2 ch 191- ά δ δ ó 195° XXIII Cl-CH -CH, -CH„-CH, Η Η H 2 2 ch 140- ii 5 5 l42o XXIV CH,- CH,- Η Η H 3 2 hb 199- 202 30 XXV H CH,- Η Η H 3 2 nds 193— 3 295° XXVI ê VcH, -CH„-CF, Η Η H 2 2 h 123- _\=/ 2 23_126° 35 8401907 ? ** -18- * b = base eb =* hydrochloride dch . = dihydrochloride hh . *» hydrobromide ^ ms - methaansulfonaat hml = waterstofmaleinaat nds - naftaleendisulfonaat 10 Voorbeeld XXVII: 2-ethy 1-8-cyclopropy linethy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-1,3-dion.XXI J ^ -CH - -CH -CF, Η Η H 2 2 ch 202- J 205 25 XXII CF -CH - -CH0-CH Η Η H 2 2 ch 191- ά δ δ ó 195 ° XXIII Cl-CH - CH, -CH „-CH, Η Η H 2 2 ch 140- ii 5 5 l42o XXIV CH, - CH, - Η Η H 3 2 hb 199- 202 30 XXV H CH, - Η Η H 3 2 nds 193— 3 295 ° XXVI ê VcH, -CH „-CF, Η Η H 2 2 h 123- _ \ = / 2 23_126 ° 35 8401907? ** -18- * b = base eb = * hydrochloride dch. dihydrochloride hh. Hydrobromide, ms - methanesulfonate hml = hydrogen maleate nds naphthalene disulfonate Example XXVII: 2-ethyl 1-8-cyclopropy linethyl-2,8,8-diazaspiro (4,5) decane-1,3-dione.

Men roerde een suspensie van 23,3 g 2-ethyl-2,8-diazaspiro(4,5)decaan-l,3-dion, 20,6 g cyclopropylmethylbromide, 27,6 g kaliumcarbonaat en 18,3 g kaliumjodide in 500 ml absolute 15 dimethylformamide gedurende 2 uren bij 80° C. Daarna werd het reaktiemengsel drooggedampt en het vaste residu tussen water en methyleenchloride verdeeld. De waterige fase werd nog twee malen geextraheerd, met methyleenchloride en de organische extrak-ten werden achtereenvolgens met een weinig water uitgewassen, 20 boven natriumsulfaat gedroogd en tot een oranje olie geconcentreerd. Na chromatograferen over de 20-voudige hoeveelheid kiezelgel met methyleenchloride - 2 % methanol als elutiemiddel verkreeg men een gele olie, die als waterstofmaleinaat kristalliseert.A suspension of 23.3 g of 2-ethyl-2,8-diazaspiro (4,5) decane-1,3-dione, 20.6 g of cyclopropylmethyl bromide, 27.6 g of potassium carbonate and 18.3 g of potassium iodide in 500 was stirred ml of absolute dimethylformamide for 2 hours at 80 ° C. Then the reaction mixture was evaporated to dryness and the solid residue was partitioned between water and methylene chloride. The aqueous phase was extracted two more times, with methylene chloride and the organic extracts washed successively with a little water, dried over sodium sulfate and concentrated to an orange oil. After chromatography on the 20-fold amount of silica gel with methylene chloride - 2% methanol as eluent, a yellow oil was obtained, which crystallized as hydrogen maleate.

25 Smeltpunt van het waterstofmaleinaat van de in de titel genoemde verbinding: 163-165° C.Melting point of the hydrogen maleate of the title compound: 163-165 ° C.

Analoog aan voorbeeld XXVII heeft men de verbindingen van de voorbeelden VI-XVII, XIX-XXIV en XXVI verkregen, evenals de volgende verbindingen met formule 1, waarin A Rj-N^ 30 of HN^ en Xj en X^ beide zuurstof voorstellen.Analogous to Example XXVII, the compounds of Examples VI-XVII, XIX-XXIV and XXVI have been obtained, as have the following compounds of formula 1, in which A Rj-N ^ 30 or HN ^ and Xj and X ^ both represent oxygen.

35 8401907 m st -19-35 8401907 m st -19-

Voor- Rj of H R^ R^ R^ m ïï zout Smelt- beeld punt P XXVIII J.N-CO-CH-- -CH--CH- Η Η H 2 2 hml 155- 5 / 2 2 3 157° ch3 XXIX OHC- -CH.-CH- Η H tt 2 2 xx 142- 2 3 144° XXX NC- -CH -CH„ Η Η H 2 2 n 125- 23 126° 10 XXXI NC-CH-- -CH- Η Η H 2 2 ch 212- 2 3 214° XXXII C-H O-CO-Cïï- -CH -CH- Η Η H 2 2 b 79- 2 5 2 2 3 80° 15 XXXIII I N-CH.-CO- -CH.-CH, H E H 2 2 n 194- S/ 2 2 3 196° 0 XXXIV OHC- -CH, Η Η H 2 2 α 137- 3 138° 20 XXXV K X)-CH=CH-C0- -CH--CH- Η Η H 2 2 n 88- 'CZ/ 2 3 92° XXXVI H.N-C0- -CH -CH- Η Η H 2 2 n 208- 2 23 209° 25 XXXVII C„H -O-CO- -CH„-CH0 Η Η H 2 2 n 84- 2 5 2 3 85° XXXVIII v 'VnH-CO- -CH- Η Η H 2 2 n 210- \=/ 3 211° 30 “jv.Pre- Rj or HR ^ R ^ R ^ m ïï salt Melting point P XXVIII JN-CO-CH-- -CH - CH- Η Η H 2 2 hml 155- 5/2 2 3 157 ° ch3 XXIX OHC - -CH.-CH- Η H tt 2 2 xx 142- 2 3 144 ° XXX NC- -CH -CH „Η Η H 2 2 n 125- 23 126 ° 10 XXXI NC-CH-- -CH- Η Η H 2 2 ch 212- 2 3 214 ° XXXII CH O-CO-Ci-- -CH -CH- Η Η H 2 2 b 79- 2 5 2 2 3 80 ° 15 XXXIII I N-CH.-CO- -CH .-CH, HEH 2 2 n 194- S / 2 2 3 196 ° 0 XXXIV OHC- -CH, Η Η H 2 2 α 137- 3 138 ° 20 XXXV KX) -CH = CH-C0- -CH-- CH- Η Η H 2 2 n 88- 'CZ / 2 3 92 ° XXXVI HN-C0- -CH -CH- Η Η H 2 2 n 208- 2 23 209 ° 25 XXXVII C „H -O-CO- - CH „-CH0 Η Η H 2 2 n 84- 2 5 2 3 85 ° XXXVIII v 'VnH-CO- -CH- Η Η H 2 2 n 210- \ = / 3 211 ° 30“ jv.

XXXIX >N-S0„- -CH -CH- Η Η H 2 2 n 156- ch3/^ 2 2 3 9401907 35 00- -20- XL I Tl -CH0-CEL Η Η H 2 2 n 122- 123°XXXIX> N-S0 „- -CH -CH- Η Η H 2 2 n 156-ch3 / ^ 2 2 3 9401907 35 00- -20- XL I Tl -CH0-CEL Η Η H 2 2 n 122- 123 °

NN

5 C0- XLI ί Π -CH0-CH. Η Η H 2 2 n 130- 2 3 137°5 C0- XLI ί Π -CH0-CH. 2 Η H 2 2 n 130-2 3 137 °

CHCH

10 J10 J

XLXI ^C- -CH-CH, Η Η H 2 2 ch 216- 2 3 217° h2n ----- ZJ/ 15 XLIII 0H-CHo-CH„- -CH -CH- Η Η H 2 2 ch 215- 2 2 2 3 2]8o XLXV C1-CH.-C0- -CH.-CH, Η Η H 2 2 n 163- 2 2 3 166° XI? (CHJ.C-O-CO- -CH.-CH, a Η H 2 2 n 101- 20 3 3 2 3 104° XLVI CH -CO -CH0-CH Η Η H 2 2 n 154- 3 2 3 157° XLVXI (CH,),C-C0 -CH.CH, I Η H 2 2 n 109- 3 3 2 3 112° XLVIIX CH.O-CO- -CH.-CH, Η Η H 2 2 n 117- 25 3 23 120° IL., CH_-S-CH_- -CH0-CH„ Η Η H 2 2 ch 168- 3 2 2 3 171° L r \- -CH -CH„ Η Η H 2 2 b 210- \=-/ 2 3 211° 30 ___ 4 b. = base n = neutraal ch - hydrochloride hml = waterstofmaleinaat.XLXI ^ C- -CH-CH, Η Η H 2 2 ch 216- 2 3 217 ° h2n ----- ZJ / 15 XLIII 0H-CHo-CH „- -CH -CH- Η Η H 2 2 ch 215 - 2 2 2 3 2] 8o XLXV C1-CH.-C0- -CH.-CH, Η Η H 2 2 n 163- 2 2 3 166 ° XI? (CHJ.CO-CO- -CH.-CH, a Η H 2 2 n 101- 20 3 3 2 3 104 ° XLVI CH -CO -CH0-CH Η Η H 2 2 n 154- 3 2 3 157 ° XLVXI (CH,), C-C0 -CH.CH, I Η H 2 2 n 109- 3 3 2 3 112 ° XLVIIX CH.O-CO- -CH.-CH, Η Η H 2 2 n 117- 25 3 23 120 ° IL., CH_-S-CH_- -CH0-CH „Η Η H 2 2 ch 168- 3 2 2 3 171 ° L r \ - -CH -CH“ Η Η H 2 2 b 210- \ = - / 2 3 211 ° 30 ___ 4 b. = Base n = neutral ch - hydrochloride hml = hydrogen maleinate.

35 840190735 8401907

Claims (13)

1. Verbindingen met formule 1, waarin A een HN^ of Rj-N^ groep of een groep met formule 16, Rj een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met 5 een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 kool-stofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep met telkens 3-6 koolstof-atomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstofatoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een desgewenst door hydroxyl, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/of 10 alkanoyl met 2-5 koolstofatomen gesubstitueerde cycloalkyl (met 3-7 koolstof atomen)-alkyl (met 1 of 2 koolstof atomen) groep, een benzyl- of tetrahydro-benzocycloheptenylgroep of een groep met formule 12, waarin r = 1, 2 of 3 en eveneens 0 indien A een R^-N^ 15 groep is, en X een hydroxylgroep, mercaptogroep, aminogroep, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, fenoxygroep, benzoxygroep, alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, fenylthiogroep ,benzyl-thiogroep, alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, fenylamino-, 20 benzylamino-, cyaan- of formylgroep, een desgewenst door fenyl en/of alkyl met 1-4 koolstofatomen mono- of digesubstitueerde carhamoylgroep, een groep met formule 13, een desgewenst door fenyl en/of alkyl met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerde sulfa-moylgroep, guanylgroep, groep met formule 14, een desgewenst door 25 1-3 halogeenatomen met een volgnummer van 9-3#Jfcf 2-oxo-pyrrolidi- nyl gesubstitueerde alkanoylgroep met 2-5 koolstofatomen, benzoyl-, cinnamoyl-, nicotinoyl-, dihydronicotinoyl-, N-alkyl (met 1-4 koolstofatomen)-dihydronicotinoyl-, alkoxycarbonyl- met 2-5 koolstofatomen, benzoxycarbonyl-, alkoxy (met 1-4 koolstofatomen)-oxa-30 lyl-, alkanoyloxy- met 1-4 koolstofatomen of benzoyloxygroep weergeeft, R^ een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 8401907 \r ν· -22- halo geenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkyl-groep met 1-6 koolstof atomen, een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, alkoxy (met 1-4 koolstofatomen) -alkyl (met 1-4 koolstofatomen)-, mercaptoalkylgroep,met 1-4 koolstofatomen, 5 alkylthio (met 1-4 koolstofatomen) -alkyl (met 1-4 koolstofatomen)-groep, aminoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, mono- of dialkyl (met telkens 1-4 koolstofatomen) -aminoalkyl (met 1-4 koolstofatomen) groep, alkenyl- of alkinylgroep met telkens 3-6 koolstofatomen, waarbij de meervoudige binding niet aan het stikstof-10 atoom grenst, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkyl (met 3-7 koolstofatomen) -alkyl (met 1 of 2 koolstofatomen) groep, een fenyl- of benzylgroep, Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een desgewenst door halogeen met een volgnummer 15 van 9-35 en/of methoxy gesubstitueerde benzylgroep, R^ en R,., onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom en/of alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en Xj en Χ£, onafhankelijk van elkaar, een zuurstof- of zwavelatoom voorstellen, en 20 m en n, onafhankelijk van elkaar, 1, 2, 3 of 4 zijn, waarbij m + n niet meer dan 6 is, waarbij Xj en niet beide zuurstof voorstellen indien m en n beide 2 zijn, A een HN^ of Rj-N^ groep voorstelt, waarin Rj een alkyl-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, 25 allyl-, benzyl-, ethoxycarbonyl- of benzoylalkylgroep weergeeft en R2 een waterstofatoom of een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.1. Compounds of formula 1, wherein A is an HN 2 or R 1 -N 2 group or a group of formula 16, R 1 optionally with 1-6 halogen atoms with a sequence number of 9-35 substituted alkyl group with 1-6 carbon atoms an alkenyl or alkinyl group with 3-6 carbon atoms in each case, wherein the multiple bond does not adjoin the nitrogen atom, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, optionally by hydroxyl, alkoxy with 1-4 carbon atoms and / or 10 alkanoyl with 2-5 carbon atoms substituted cycloalkyl (with 3-7 carbon atoms) -alkyl (with 1 or 2 carbon atoms) group, a benzyl or tetrahydro-benzocycloheptenyl group or a group of formula 12, wherein r = 1, 2 or 3 and also O if A is a R 1 -N N 15 group, and X is a hydroxyl group, mercapto group, amino group, alkoxy group of 1-4 carbon atoms, phenoxy group, benzoxy group, alkylthio group of 1-4 carbon atoms, phenylthio group, benzylthio group of 1-4 carbon atoms 4 carbon atoms, phenylamino, 20 benzylamino, cyano or formyl group, an optionally monosubstituted or disubstituted carhamoyl group with phenyl and / or alkyl of 1-4 carbon atoms, a group of formula 13, an optionally substituted sulfamoyl group with phenyl and / or alkyl of 1-4 carbon atoms, group with formula 14, optionally containing from 1 to 3 halogen atoms with a sequence number of 9-3 # Jfcf 2-oxo-pyrrolidinyl substituted alkanoyl group having 2-5 carbon atoms, benzoyl, cinnamoyl, nicotinoyl, dihydronicotinoyl, N-alkyl (with 1-4 carbon atoms) -dihydronicotinoyl-, alkoxycarbonyl- with 2-5 carbon atoms, benzoxycarbonyl-, alkoxy (with 1-4 carbon atoms) -oxa-30lyl-, alkanoyloxy with 1-4 carbon atoms or benzoyloxy group, R ^ a hydrogen atom, optionally containing 1-6 8401907 \ r -22-halo atoms with a sequence number of 9-35 substituted alkyl group with 1-6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms, alkoxy (with 1- 4 carbon atoms) -alkyl (with 1-4 carbon atoms) -, mercaptoalkyl growth p, with 1-4 carbon atoms, 5 alkylthio (with 1-4 carbon atoms) -alkyl (with 1-4 carbon atoms) group, aminoalkyl group with 1-4 carbon atoms, mono- or dialkyl (each with 1-4 carbon atoms) -aminoalkyl (with 1-4 carbon atoms) group, alkenyl or alkinyl group with 3-6 carbon atoms, in which the multiple bond is not adjacent to the nitrogen-10 atom, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, a cycloalkyl (with 3-7 carbon atoms) -alkyl (with 1 or 2 carbon atoms) group, a phenyl or benzyl group, Rg a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms or optionally substituted by halogen with a sequence number 15 of 9-35 and / or methoxy benzyl group, R ^ and R,. independently, a hydrogen atom and / or alkyl group of 1-4 carbon atoms and Xj and ΧΧ, independently, represent an oxygen or sulfur atom, and 20 m and n, independently, 1, 2 , 3 or 4, where m + n is not more than 6, where Xj and not both represents oxygen When m and n are both 2, A represents an HN 2 or R 1 -N 2 group, wherein R 1 represents an alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, benzyl, ethoxycarbonyl, or benzoylalkyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or represents an alkyl, allyl, phenyl or benzyl group, as well as the acid addition salts thereof. 3. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin 30. een HN. of R -N groep of een groep met \ 1 \ formule 16, Rj een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cyclopropylmethyl-, cycloalkyl- met 3-7 kool-35 stofatomen, cyaan-, cyaanmethyl- of formylgroep, 8401907 -ς, ?··<. -23- R2 een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-7 kool-stofatomen,Compounds of formula 1 according to claim 1, wherein 30. an HN. or R -N group or a group of \ 1 \ formula 16, Rj optionally substituted by 1-6 halogen atoms with a sequence number of 9-35 substituted alkyl group of 1-4 carbon atoms, a cyclopropylmethyl-, cycloalkyl- with 3-7 carbon- 35 substance atoms, cyano, cyanomethyl or formyl group, 8401907 -ς,? ·· <. -23- R2 is a hydrogen atom, optionally with 1-6 halogen atoms having a sequence number of 9-35 substituted alkyl group with 1-4 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, 5 R„, R, en R_ telkens een waterstofatoom, en 3? 4 5 Xj en X^, onafhankelijk van elkaar, een zuurs to f-of zwavelatoom voorstellen, en m en n telkens 2 zijn, waarbij, indien A een groep met formule 16 weergeeft, Rj geen cyaan- of formylgroep 10 zal zijn en Xj en X2. niet beide zuurstof weergeven, indien A een HN^ of Rj-N^ groep weergeeft, waarin Rj een alkyl-ofchloorpropylgroep en R2 een waterstofatoom of een alkylgroep zijn, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. 4. 2-Ethy1-8-methy1-2,8-diazaspiro(4,5)decaan- 15 1,3-dion-8-oxyde en de zuuradditiezouten daarvan. 5. 2-Ethy1-8-cyclopropylmethy1-2,8-diazaspiro-(4,5)decaan-l,3-dion en de zuuradditiezouten daarvan. 6. 2-Ethy1-8-(2,2,2-trifluorethy1)-2,8-diaza-spiro(4,5)decaan-l,3-dion en de zuuradditiezouten daarvan.5 R ', R, and R_ each a hydrogen atom, and 3? 4 5 Xj and X ^, independently of one another, represent an acid to f or sulfur atom, and m and n are 2 in each case, where if A represents a group of formula 16, Rj will not be a cyano or formyl group and Xj and X2. do not represent both oxygen if A represents an HN 2 or R 1 -N 2 group, wherein R 1 is an alkyl or chloropropyl group and R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group, as well as the acid addition salts thereof. 4. 2-Ethyl-8-methyl-2,8-diazaspiro (4,5) decane-1,3-dione-8-oxide and its acid addition salts. 5. 2-Ethyl-8-cyclopropylmethyl-2,8,8-diazaspiro- (4,5) decane-1,3-dione and its acid addition salts. 6. 2-Ethyl-8- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,8-diaza-spiro (4.5) decane-1,3-dione and its acid addition salts. 7. Werkwijze ter bereiding van een heterocyclische verbinding of een zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat men a) ter bereiding van een verbinding met formule la, waarin Rj, R2, Rg, R^, ^5» Rj» ^2’ m en n conc^us^e 1 25 gedefinieerde betekenissen hebben, een verbinding met formule 2, waarin Rj, R2, R^, R^» R^> Rj» ^2’ m en n conclusie I gedefinieerde betekenissen hebben, oxydeert, of b) ter bereiding van verbindingen met formule lb, waarmede de verbindingen met formule 1 worden bedoeld waarin A 30 een HN^ of R^-N^ groep voor stelt en Xj en X2 niet beide een zuurstofatoom voorstellen, een verbinding met formule 3, waarin Rj1 = Rj of een waterstofatoom voorstelt en R2, R^, R^, R^> m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, laat reageren met een zwavelhoudend reagens, of 35 c) ter bereiding van de verbindingen met formule 8401907 V J- ** -24- lc, waarin R^, R^, R^, R^> m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben en R^a een waterstofatoom, een desgewenst door 1-6 halogeenatomen met een volgnummer van 9-35 gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep 5 met telkens 3-6 koolstofatomen, waarbij de meervoudige binding niet aan bet stikstofatoom grenst, een eycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een desgewenst door hydroxyl, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/of alkanoyl met 2-5 koolstofatomen gesubstitueerde cycloalkyl (met 3-7 koolstofatomen) -alkyl (met 1 of 2 10 koolstofatomen) groep, benzyl- of tetrahydrobenzocycloheptenyl-groep voorstelt, waarbij m en n echter niet beide gelijk zijn aan 2 indien R^a een^alkyf-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, allyΙοί benzylgroep weergeeft en R^ een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, het reaktieprodukt van £ 15 een verbinding met formule 4, waarin R.. , R_, R,, R_, m en nProcess for the preparation of a heterocyclic compound or an acid addition salt thereof, characterized in that a) is prepared for a compound of the formula la, wherein R 1, R 2, R 9, R 5, R 5, R 2 m and n have concreted meanings, a compound of formula 2, wherein R 1, R 2, R 1, R 1, R 1> R 1, 2, and n claim I, oxidizes defined meanings, or b) for the preparation of compounds of formula Ib, meaning the compounds of formula 1 wherein A 30 represents an HN 2 or R 2 -N 2 group and X 2 and X 2 do not both represent an oxygen atom, a compound of formula 3, wherein R 1 = R 1 or represents a hydrogen atom and R 2, R 1, R 1, R 1> m and n have the meanings defined in claim 1, react with a sulfur-containing reagent, or c) to prepare the compounds of formula 8401907 V J- ** -24- lc, wherein R ^, R ^, R ^, R ^> m and n have the meanings defined in claim 1 and R ^ a has a hydrogen atom m, optionally substituted by 1-6 halogen atoms with a sequence number of 9-35 alkyl group with 1-6 carbon atoms, an alkenyl or alkinyl group 5 each with 3-6 carbon atoms, the multiple bond not being adjacent to the nitrogen atom, an eycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, optionally substituted cycloalkyl (with 3-7 carbon atoms) -alkyl (with 1 or 2 carbon atoms) group, benzyl or tetrahydrobenzocycloheptenyl, hydroxyl, alkoxy of 1-4 carbon atoms and / or alkanoyl of 2-5 carbon atoms group, wherein m and n are not both equal to 2 when R ^ a represents an alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl benzyl group and R1 represents a hydrogen atom, an alkyl, allyl, phenyl or benzyl group the reaction product of £ 15 represents a compound of formula IV wherein R 1, R 4, R 1, R 4, m and n 1 J ^ o I de in formule 1c gedefinieerde betekenissen hebben en R en R , onafhankelijk van elkaar, een hydroxylgroep, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen en/of een aminogroep voorstellen, en een verbinding met formule 5, waarin R^ een in conclusie 1 aangegeven betekenis 20 heeft, ring te sluiten, of d) ter bereiding van verbindingen met formule ld, waarin Rj, R£, R^, R^, R^, m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij echter m en n niet beide gelijk zijn aan 2 indien R. een alkyl-, hydroxypropyl-, chloorpropyl-, allyl-, ethoxycarbonyl-, 25 benzyl-j/of benzoylalkylgroep voorstelt en R£ een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep is, in een verbinding met formule 6, waarin R„, R-, R., R_, m en n de in formule ld ' Z S h j gedefinieerde betekenissen hebben, de R^-groep in te voeren, en de verkregen verbindingen met formule 1 desgewenst in hun 30 zuuradditiezouten om te zetten.1J ^ o I have the meanings defined in formula 1c and R and R independently represent a hydroxyl group, alkoxy group with 1-4 carbon atoms and / or an amino group, and a compound of formula 5 wherein R ^ is as defined in claim 1 1 has the meaning indicated 20 to ring, or d) for the preparation of compounds of formula Id, wherein R 1, R 1, R 1, R 1, R 1, m and n have the meanings defined in claim 1, wherein however m and n are not both equal to 2 when R represents an alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, ethoxycarbonyl, benzyl or benzoylalkyl group and R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl, allyl, phenyl or benzyl group, in a compound of formula 6, wherein R 1, R -, R, R, m and n have the meanings defined in formula 1d 'ZS hj, enter the R' group, and the compounds obtained of formula 1 if desired into their acid addition salts. 8. Verbindingen met formule 4 volgens conclusie 7.Compounds of formula 4 according to claim 7. 9. Het reaktieprodukt van een verbinding met formule 4 en 5 volgens conclusie 7.The reaction product of a compound of formula 4 and 5 according to claim 7. 10. Een farmaceutisch preparaat dat een of een 35 aantal verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin 8401907 I ' - -25- A, Rj, R2, R^j R^, R^, Xj, m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij Xj en X2 niet beide zuurstof zullen voorstellen indien m en n beide gelijk zijn aan 2, A een HN^ of Rj-N-^ groep voorstelt, waarin Rj een alkyl-, allyl-, 5 benzyl- of benzoylalkylgroep weergeeft en R2 een waterstofatoom, een alkyl-, allyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout van een van deze verbindingen, desgewenst tezamen met farmacologisch indifferente stoffen, bevat.A pharmaceutical composition comprising one or a number of compounds of formula 1 according to claim 1, wherein 8401907 I '- -25- A, Rj, R2, R ^ j R ^, R ^, Xj, m and n as claimed in claim 1 have defined meanings, where Xj and X2 will not both represent oxygen if m and n are both equal to 2, A represents an HN ^ or Rj-N- ^ group, wherein Rj represents an alkyl, allyl, benzyl or represents a benzoylalkyl group and R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, allyl, phenyl or benzyl group, and / or contains a physiologically compatible acid addition salt of one of these compounds, optionally together with pharmacologically indifferent substances. 11. Een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, waarin A, Rj, R2, R^, R^, R^» Xj * ^2’ m en n in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij Xj en X2 niet beide zuurstof zullen voorstellen indien m en n beide gelijk zijn aan 2, A een NH^ of Rj-N ^ groep voorstelt, waarin Rj een 15 alkyl-, allyl-, benzyl- of benzoylalkylgroep voorstelt en R2 een waterstofatoom, een alley1-, allyl-, fenyl- of benzylgroep weergeeft, en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout van een van deze verbindingen, voor toepassing als farmaceuticum.A compound of formula 1 according to claim 1, wherein A, Rj, R2, R ^, R ^, R ^ »Xj * ^ 2 'm and n have meanings defined in claim 1, wherein Xj and X2 will not both be oxygen if m and n are both equal to 2, A represents an NH 4 or R 1 -N 4 group, wherein R 1 represents an alkyl, allyl, benzyl or benzoyl alkyl group and R 2 represents a hydrogen atom, an allyl, allyl, represents phenyl or benzyl group, and / or a physiologically tolerated acid addition salt of any of these compounds, for use as a pharmaceutical. 12. Een verbinding met formule 1 volgens conclusie 20 1, waarin A, Rj, R2» R^j R^, Rg, Xj, X2» m en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij A geen CH^-N^ groep voorstelt indien R2 een ethylgroep is, R^, R^, R^ elk een waterstofatoom, Xj en X2 elk een zuurstofatoom en m en n elk 2 voorstellen, en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout 25 van een van deze verbindingen, voor het behandelen van seniele / dementie, de ziekte volgens Alzheimer, Huntingtons chorea, tar-dieve diskinesie^ hyperkinesie en manie.A compound of formula 1 according to claim 20 1, wherein A, Rj, R2 »R ^ j R ^, Rg, Xj, X2» m and n have the meanings defined in claim 1, wherein A has no CH ^ -N ^ group if R2 is an ethyl group, R ^, R ^, R ^ each represent a hydrogen atom, Xj and X2 each represent an oxygen atom, and m and n each represent 2, and / or a physiologically tolerable acid addition salt of one of these compounds, for treating senile / dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, severe diskinesia, hyperkinesia and mania. 13. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving 30 en/of voorbeelden.13. Methods as described in description 30 and / or examples. 14. Gevormde therapeutische preparaten, verkregen onder toepassing van de werkwijze volgens conclusie 12 of 13. 35 38401907 >λ)>ρ °>V°Sbr Rr Rj 1 1a Ri, 0 ^ 0 a V(CH*L >—N-R, >(CH‘)~\ >— N- Rj ΧΧΑ 1c Id R\ \\ R\ 0 V(CH^v/-Ν~^ , >(CHA V—N-R, RrN^· X r,—n \y y kx /^(CH^/S—L* Rf R> 2 * Rs Rj 0 3 Ri, 0 Ri~NH2 5 a >(CHi) V_Rr R, o η»Χ>Χβ· * " 4 0 6 XXX · >H"VN , *· »,/χΒ> T^s/χ,14. Formed therapeutic preparations obtained by the method according to claim 12 or 13. 35 38401907> λ)> ρ °> V ° Sbr Rr Rj 1 1a Ri, 0 ^ 0 a V (CH * L> —NR,> (CH ') ~ \> - N- Rj ΧΧΑ 1c Id R \ \\ R \ 0 V (CH ^ v / -Ν ~ ^,> (CHA V — NR, RrN ^ X r, —n \ yy kx / ^ (CH ^ / S — L * Rf R> 2 * Rs Rj 0 3 Ri, 0 Ri ~ NH2 5 a> (CHi) V_Rr R, o η »Χ> Χβ · *" 4 0 6 XXX ·> H "VN, * ·», / χΒ> T ^ s / χ, 7. Rr Ry 8 Ri| a >(CH!X Rx s VCHX^ r1-n N=/ Ri~n-vL >=0 XCHJ/X RXiC^X r/ ( k Ry 9 Rr io 8401907 SANDOZ A.G. Bazel/ Zwitserland W» Rx CH* — (CH*)—X 12 ^Ry -»-o„ -o s ch3°—^ ~C3~ocHï S S 15 0^ ^ / NL R,^ \ 1 16 8401907 SANDOZ a.G. Bazel, Zwitserland7. Rr Ry 8 Ri | a> (CH! X Rx s VCHX ^ r1-n N = / Ri ~ n-vL> = 0 XCHJ / X RXiC ^ X r / (k Ry 9 Rr io 8401907 SANDOZ AG Basel / Switzerland W »Rx CH * - (CH *) - X 12 ^ Ry - »- o„ -os ch3 ° - ^ ~ C3 ~ ocHï SS 15 0 ^ ^ / NL R, ^ \ 1 16 8401907 SANDOZ aG Basel, Switzerland
NL8401907A 1983-06-27 1984-06-15 SPIROSUCCINIMIDS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE SPIROSUCCINIMIDS. NL8401907A (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH350583 1983-06-27
CH350483 1983-06-27
CH350383 1983-06-27
CH350583 1983-06-27
CH350483 1983-06-27
CH350383 1983-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8401907A true NL8401907A (en) 1985-01-16

Family

ID=27174377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8401907A NL8401907A (en) 1983-06-27 1984-06-15 SPIROSUCCINIMIDS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE SPIROSUCCINIMIDS.

Country Status (16)

Country Link
AU (1) AU2983384A (en)
DE (1) DE3422411A1 (en)
DK (1) DK310184A (en)
ES (1) ES8601202A1 (en)
FI (1) FI842547A (en)
FR (1) FR2549061A1 (en)
GB (1) GB2142332A (en)
GR (1) GR82274B (en)
HU (1) HUT36793A (en)
IL (1) IL72218A0 (en)
IT (1) IT1199148B (en)
LU (1) LU85434A1 (en)
NL (1) NL8401907A (en)
PT (1) PT78787B (en)
SE (1) SE8403376L (en)
WO (1) WO1985000171A1 (en)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3431195A1 (en) * 1984-08-24 1986-03-06 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln NEW BENZODIAZEPINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
EP0273659A1 (en) * 1986-12-27 1988-07-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azaspiro compounds, their production and use
US5407938A (en) * 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
JP2800953B2 (en) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 New imide derivatives
BE1007765A5 (en) 1994-06-27 1995-10-17 Blagden Ind Plc Total metal was open.
WO1999032489A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO2004005293A2 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Targacept, Inc. N-aryl diazaspiracyclic compounds and methods of preparation and use thereof
WO2005023809A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spiro compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
US8257680B1 (en) 2004-02-24 2012-09-04 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Substituted diaza-spiro-(4,5)-Decane derivatives and their use as neurokinin antagonists
ES2350647T3 (en) 2005-03-08 2011-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv DERIVATIVES OF DIAZA-ESPIRO- [4.4] -NONANO AS AN ANTHOGONIST OF NEUROQUININS (NK1).
CN104974024B (en) 2008-03-21 2017-11-14 综合医院公司 Detection and the compound and composition for the treatment of Alzheimer disease and relevant disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB936477A (en) * 1959-03-25 1963-09-11 Sandoz Ltd Improvements in or relating to substituted succinimides
DE1211646B (en) * 1959-03-25 1966-03-03 Sandoz Ag Process for the preparation of spirosuccinimides and their salts
US3198800A (en) * 1964-05-07 1965-08-03 Sandoz Ltd 2, 8-(para-f-4-oxo-butyl)-diazaspiro[4, 5]-decane-1, 3-diones
BE897058A (en) * 1982-06-25 1983-12-16 Sandoz Sa USE OF A SPIRO-SUCCINIMIDE DERIVATIVE IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER-TYPE DEMENTIA

Also Published As

Publication number Publication date
PT78787B (en) 1986-06-05
FR2549061A1 (en) 1985-01-18
SE8403376L (en) 1984-12-28
HUT36793A (en) 1985-10-28
ES533735A0 (en) 1985-10-16
SE8403376D0 (en) 1984-06-25
WO1985000171A1 (en) 1985-01-17
FI842547A0 (en) 1984-06-25
DK310184D0 (en) 1984-06-25
FI842547A (en) 1984-12-28
AU2983384A (en) 1985-01-03
GB2142332A (en) 1985-01-16
IT1199148B (en) 1988-12-30
GB8416172D0 (en) 1984-08-01
IT8448458A0 (en) 1984-06-26
ES8601202A1 (en) 1985-10-16
GR82274B (en) 1984-12-13
IL72218A0 (en) 1984-10-31
PT78787A (en) 1984-07-01
DK310184A (en) 1984-12-28
LU85434A1 (en) 1985-03-26
DE3422411A1 (en) 1985-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8401907A (en) SPIROSUCCINIMIDS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE SPIROSUCCINIMIDS.
AU763463B2 (en) Tetrahydropyridoethers
EP0533504B1 (en) Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy
US5972955A (en) Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin
EP0083315B1 (en) Pyridyl-n-oxides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS202011B2 (en) Process for preparing new pyridylaminoalkylethers
IE54327B1 (en) Ergoline derivatives
EP0728758B1 (en) Dioxopyrrolo-pyrrole derivatives
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
EP0662960A1 (en) Unsymmetrically substituted bis-naphthalimides
Melnyk et al. Synthesis of new annelated indole systems: New entry in the E-azaeburnane series
US5171752A (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
NZ207588A (en) (thio)chromone-substituted dihydropyridine lactones and pharmaceutical compositions
EP0173933B1 (en) 1,6-naphthyridine derivatives, process for their preparation and medicament containing them
US4681938A (en) Novel polycyclic hydrazones of rifamycins, their manufacture, and their pharmaceutical compositions for treating tuberculosis
US4761422A (en) (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same
EP0180834A1 (en) 4-Alkoxypyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
AU700602B2 (en) Novel 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4th position, having an anti-convulsive effect, and process for their production
US4562203A (en) Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
SK317290A3 (en) Thienopyrane derivatives, method of their production and their use
FI70412B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ERGOLINDERIVAT
FI90417B (en) Process for the preparation of therapeutically active hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines
PL143070B1 (en) Method of obtaining novel hidantoine derivatives
DE2409262A1 (en) IMIDAZO SQUARE BRACKET ON 1.2 ANGLE BRACKET FOR AZACYCLOALKANE
EP0000716A2 (en) Pyrrolo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed