CN101137657B - 作为神经激肽（nk1）拮抗剂的二氮杂-螺-[4.4]-壬烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有神经激肽拮抗活性，尤其是具有NK1拮抗活性的取代的二氮杂-螺-[4.4]-壬烷衍生物、它们的制备、包含它们的组合物及其作为药物的用途，特别是用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感觉、疼痛尤其是内脏及神经性疼痛、胰腺炎、神经原性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及排尿障碍例如尿失禁。本发明的化合物可由通式(I)表示，也包含其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中所有取代基为权利要求1所定义。

Description

作为神经激肽(NK1)拮抗剂的二氮杂-螺-[4.4]-壬烷衍生物
发明领域
本发明涉及具有神经激肽拮抗活性尤其是NK1神经激肽拮抗活性的取代的二氮杂-螺-[4.4]-壬烷衍生物、它们的制备、包含它们的组合物及其作为药物的用途，特别是用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感觉、疼痛尤其是内脏及神经性疼痛、胰腺炎、神经原性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及排尿障碍例如尿失禁。
发明背景
速激肽属于在哺乳动物中枢及周围神经系统中广泛分布的短肽家族(Bertrand and Geppetti，Trends Pharmacol.Sci.17：255-259(1996)；Lundberg，Can.J.Physiol.Pharmacol.73：908-914(1995)；Maggi，Gen.Pharmacol.26：911-944(1995)；Regoli等，Pharmacol.Rev.46(1994))。它们均有共同的C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。已经确信神经原性炎症涉及自外周神经末梢释放的速激肽。在脊髓/中枢神经系统中速激肽在疼痛传递/感觉中及自主反射与行为中起作用。三种主要的速激肽为P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，对分别称为NK1、NK2和NK3的三种独特神经激肽受体亚型具有优先亲和力。但是对克隆的受体的功能性研究表明在3种速激肽及其相应的神经激肽受体之间具有强功能性相互作用(Maggi和Schwartz，Trends Pharmacol.Sci.18：351-355(1997))。
NK1受体结构中种属差异导致NK1拮抗剂与物种有关的效力差异(Maggi，Gen.Pharmacol. 26：911-944(1995)；Regoli等，Pharmacol.Rev.46(4)：551-599(1994))。人NK1受体与豚鼠及沙鼠的NK1受体非常相似但是与啮齿类NK1受体显著不同。迄今为止神经激肽拮抗剂的研究开发了一系列肽化合物，可预计由于其代谢不稳定而无法作为药用活性物质应用(Longmore J.等，DN&P8(1)：5-23(1995))。
速激肽涉及精神分裂症、抑郁症、(压力相关的)焦虑状态、呕吐、炎症反应、平滑肌收缩和疼痛感觉。开发用于适应症例如呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、内脏疼痛、神经原性炎症、哮喘、排尿障碍与伤害感觉的神经激肽。特别是对呕吐和抑郁症具有高度治疗潜力的NK1拮抗剂及对治疗哮喘具有高度治疗潜力的NK2拮抗剂。NK3拮抗剂有利于治疗疼痛/炎症(Giardina，G.等.Exp.Opin.Ther.Patents，10(6)：939-960(2000))和精神分裂症。
精神分裂症
近来显示NK3拮抗剂SR142801(Sanofi)对精神分裂症患者具有抗精神病活性而不影响阴性症状(Arvantis，L.ACNP Meeting，2001年12月)。NK1受体的激活导致焦虑症，压力(stressfull)情况引起P物质(SP)血浆水平升高，而据报道NK1拮抗剂在数个动物模型中为抗焦虑剂。Merck生产的NK1拮抗剂即MK-869显示出对严重抑郁症的抗抑郁剂效果，但是由于安慰剂高反应比例而无法自数据得出结论。而且，Glaxo-Welcome(S)生产的NK1拮抗剂-GR205，171显示增加额皮质中多巴胺释放但不增加纹状体中多巴胺释放(Lejeune等.Soc.Neurosci.，2001年11月)。因此假设NK3拮抗剂联用NK1拮抗剂对精神分裂症阳性症状及阴性症状均有益处。
焦虑症和抑郁症
抑郁症为一种现代社会中最常见的情感障碍，患病率高且尤其在年青人群中仍在增加。一生中严重抑郁症(MDD，DSM-IV)的患病率目前估计女性为10％-25％及男性为5％-12％，其中约25％的患者一生中MDD为复发性，未完全康复(full inter-episode recovery)且同时患有情绪恶劣性障碍(superimposed on dysthymic disorder)。抑郁症与其他精神障碍尤其在年青且伴有药物滥用和酗酒人群中有高度共发病率(co-morbidity)。由抑郁症主要影响18-44岁年龄的人群即最具创造性人群的事实看来，很明显其对个人、家庭及整个社会均添加很大负担。
在所有治疗策略中用抗抑郁药治疗无疑是最有效的。在过去40年间已经开发并引入到市场上销售了许多抗抑郁药。然而目前抗抑郁药中没有任何一种符合理想药物的所有标准(治疗及预防效果高、起效快、短期和长期安全性均完全令人满意、药动学简单而良好)，或者没有限制其使用于所有类别或亚类抑郁症患者的副作用。
既然目前及今后一段时间都不存在针对抑郁的对因治疗，，并且没有在超过60％-70％的患者中有效的抗抑郁药，那么就有必要开发可克服现有药物缺陷的新型抗抑郁药。
数个发现指出SP与紧张状态相关的焦虑状态有关。中枢注射SP诱导类似典型的“战斗或溃退”(″fight or flight″)反应的心血管反应，生理学特征为骨骼肌血管扩张及肠系膜和肾血流量下降。伤害性刺激或应激后啮齿类动物中观察到这种心血管反应伴随行为反应(Culman和Unger，Can.J.Physiol.Pharmacol.73：885-891(1995))。对于小鼠中枢性给予的NK1激动剂和拮抗剂分别为紧张剂(anxiogenic)和抗焦虑剂(Teixeira等，Eur.J.Pharmacol.311：7-14(1996))。SP(或电击；Ballard等，Trends Pharmacol.Sci.17：255-259(2001))诱导的NK1拮抗剂抑制发出重击声(thumping)的能力与抗抑郁药/抗焦虑药活性一致，因为沙鼠中发出重击声(thumping)作为对同种动物报警或警告信号起作用。
NK1受体广泛分布在边缘系统和脑的恐惧-处理途径(fear-processing pathways)，包括杏仁核(amygdala)、海马(hippocampus)、中隔(septum)、下丘脑和导水管周围灰质。另外，P物质响应创伤或伤害性刺激而中枢性释放，P物质相关神经传递可有助于或涉及焦虑、恐惧及伴有感情失常例如抑郁症和焦虑症的情绪障碍。为证实这种观点，在响应应激刺激中可观察到个别脑区域中P物质含量的变化(Brodin等，Neuropeptides 26：253-260(1994))。
中枢性注射P物质类似物(激动剂)诱导一定范围内保护性行为及心血管的变化包括条件性位置转移(conditioned place aversion)(Elliott，Exp.Brain.Res.73：354-356(1988))，增强了听觉惊恐反应(Krase等，Behav.Brain.Res.63：81-88(1994))，发音受损(distress vocalisations)，逃避行为(Kramer等，Science 281：1640-1645(1998))及对增加迷路的焦虑(anxiety on the elevated plus maze)(Aguiar和Brandao，Physiol.Behav.60：1183-1186(1996))。这些化合物不改善运动表现和对旋转仪器的协同或活动笼内运动。给予已知的抗焦虑药和抗抑郁药出现P物质生物合成下调(Brodin等，Neuropeptides 26：253-260(1994)；Shirayama等；Brain.Res.739：70-78(1996))。类似的，抗抑郁药例如丙米嗪和氟西汀及为NK1拮抗剂的L-733,060可对抗中枢性给予NK1激动剂诱导的豚鼠发声反应。这些研究的证据表明阻断中枢性NK1受体可抑制心理应激，其方式类似与抗抑郁药和抗焦虑药(Rupniak和Kramer，Trends Pharmacol.Sci.20：1-12(1999))，而且没有现有药物的副作用。
呕吐
恶心和呕吐为癌化疗中最令人痛苦的副反应。它降低生活质量并可导致患者延迟或拒绝可能有效的治疗药物(Kris等，J.Clin.Oncol.，3：1379-1384(1985))。呕吐的发生率、强度和模式决定于不同因素，例如化学治疗药物、剂量和给药途径。通常，化学治疗后头4个小时呕吐开始且急剧发生，4-10小时达到高峰，12-24小时逐渐减轻。延迟呕吐(24小时后发作且持续到化疗后3-5天)见于最‘剧烈呕吐(high-emetogenic)’的化疗药物(根据Hesketh等，J.Clin.Oncol.15：103(1997)为水平4和水平5)。对于人，这些‘剧烈呕吐’抗癌治疗包括顺铂，诱导超过98％的癌患者急性呕吐及60％-90％的癌患者中诱导延迟呕吐。
化疗例如顺铂诱导的呕吐的雪貂(ferrets)动物模型(Rudd andNaylor，Neuropharmacology 33：1607-1608(1994)；Naylor和Rudd，Cancer.Surv.21：117-135(1996))成功预测了5-HT3受体拮抗剂的临床效应。尽管这个发现成功治疗了癌症患者化疗和放疗引起的恶心，5-HT3拮抗剂例如昂丹司琼和格拉司琼(联用或不联用地塞米松)有效控制急性催吐阶段(头24小时)，但是对延迟阶段的呕吐(超过24小时)效果不佳(De Mulder等，，Annuals of Internal Medicine 113：834-840(1990)；Roila，Oncology 50：163-167(1993))。尽管目前多数治疗用于阻止急性和延迟呕吐，但仍有50％患者遭受呕吐和/或恶心(AntiemeticSubcommittee，Annals Oncol.9：811-819(1998))。
与5-HT3拮抗剂相反，NK1拮抗剂例如CP-99,994(Piedimonte等，L.Pharmacol.Exp.Ther. 266：270-273(1993))和aprepitant(也称为MK-869或L-754,030；Kramer等，Science 281：1640-1645(1998)；Rupniak和Kramer，Trends Pharmacol.Sci.20：1-12(1999))现在已经显示不仅抑制顺铂诱导的动物呕吐的急性阶段而且抑制延迟阶段(Rudd等，Br.J.Pharmacol.119：931-936(1996)；Tattersall等，Neuropharmacology39：652-663(2000))。也证明NK1拮抗剂在没有其他治疗时减轻人的“延迟”的呕吐(Cocquyt等，Eur.J.Cancer 37：835-842(2001)；Navari等，N.Engl.L.Med.340：190-195(1999))。如果同时给予地塞米松和5-HT3拮抗剂，此外还有NK1拮抗剂(例如MK-869和CJ-11,974，也称为依洛匹坦)显示产生抑制急性呕吐的附加效应(Campos等，J. Clin Oncol.19：1759-1767(2001)；Hesketh等，Clin.Oncol.17：338-343(1999))。
中枢神经激肽NK1受体在调节呕吐中起主要作用。NK1拮抗剂对多种类型的催吐素均有对抗活性(Watson等，Br.J.Pharmacol.115：84-94(1995)；Tattersall等，Neuropharmacol.35：1121-1129(1996)，Megens等，J.Pharmacol.Exp.Ther.302：696-709(2002))。这些化合物通过阻断孤束核中中枢NK1-受体起作用。除NK1对抗机制外，CNS渗透对于这些化合物的止吐效应也是必须的。洛哌丁胺诱导的雪貂呕吐可作为快速而敏感的筛选模型用于筛选NK1拮抗剂的止吐活性。在建立雪貂模型中已证明治疗顺铂诱导的呕吐的急性和延迟阶段中进一步评价其治疗价值(Rudd等，Br.J.Pharmacol.119：931-936(1994))。这种模型既研究给予顺铂后“急性”阶段也研究“延迟”阶段且根据其对5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素的敏感性及其它药理实验表明其效力(Sam等，Eur.J.Pharmacol.417：231-237(2001))。除非有效治疗呕吐“急性”阶段及“延迟”阶段，否则不太可能发现临床上可接受的任何抗催呕吐药物。
肠易激综合征(IBS)
内脏感觉指所有源自内脏(心、肺、胃肠道、肝胆管和生殖泌尿道)的感觉信息，且传递至中枢神经系统产生意识感觉。经结状神经节的迷走神经及经后根神经节(DRG)和背侧角(dorsal horn)中二级神经元的初级交感传入神经均为首要通路传递内脏感觉信息至脑干和内脏躯体皮层。内脏疼痛可由瘤形成(例如胰腺癌)、炎症(例如胆囊炎、腹膜炎)、局部缺血和机械性完全梗阻(例如尿道结石)引起。
治疗器质性疾病有关(内脏的in casu癌)的内脏疼痛的主要方式仍然集中在阿片类麻醉药。
近来证据表明非器质性内脏疾病例如肠易激综合征(IBS)、非心脏性胸痛(non-cardiac chest pain)(NCCP)及慢性骨盆痛可由“内脏痛觉过敏”产生。后者定义为疾病，其中由于疼痛阈值降低，生理性、非疼痛内脏刺激(例如肠膨胀)导致疼痛的意识知觉。内脏痛觉过敏可反应在内脏感觉传导途径内神经突触的膜去极化的持久、炎症后阈值复位状态。起始炎症可发生在外周(例如感染性胃肠炎)或在内脏感觉信息整合部位(背侧角神经原性炎症)。在神经原性炎症中SP和降钙素基因相关肽(CGRP)显示作为促炎症反应神经肽起作用。
目前认为内脏痛觉过敏是一种开发治疗功能性肠疾病药物的最好的药物靶标，西方人群中功能性肠疾病发生率为15％-25％。由于医疗护理费用、处方费用及旷工，其造成了巨大的社会-经济问题。目前治疗选项中包括解痉药(IBS和NCCP)、促动力药(promotilityagents)(例如便秘-IBS用tegasorod)轻泻药(便秘-IBS)及洛哌丁胺(腹泻-IBS)。所有这些方法都不是非常有效，尤其对于治疗疼痛。低剂量的三环抗抑郁药和SSRIs用于治疗疼痛为主的IBS中的内脏痛觉过敏，但是这两类化合物都可显著影响结肠运动。本领域正进行的研究已鉴定有助于治疗内脏痛觉过敏的药物开发的大量的分子靶标。其包括NK受体、CGRP受体、5-HT3受体、谷氨酸受体及卡巴阿片受体。理想的，“内脏止痛化合物”应阻断增强了的自内脏到CNS的感觉传递而不影响胃肠道正常的生理自体调节即推进运动活动、吸收、分泌和感觉。引入注目的证据表明速激肽与内脏感受伤害信号传递有关。许多关于NK1、NK2和NK3受体在内脏疼痛及内脏痛觉过敏中作用的研究指示NK1、NK2和NK3受体在啮齿动物不同炎症超敏反应模型中作用不同。近来，Kamp等，J.Pharmacol.Exp.Ther299：105-113(2001)指示联用神经激肽受体拮抗剂可比选定一种神经激肽受体拮抗剂更有效。在临床的疼痛状态包括内脏疼痛状态中P物质及NK1、NK2和NK3受体均增加(Lee等，Gastroenterol.118：A846(2000))。近来报道NK1受体拮抗剂作为止痛剂用于人疼痛实验失败(Goldstein等，Clin.Pharm.Ther.67：419-426(2000))，而联用拮抗剂可取得显著的临床疗效。NK3受体拮抗剂抗痛觉过敏(Julia等，Gastroenterol.116：1124-1131(1999))；J.Pharmacol.Exp.Ther.299：105-113(2001))。近来证明感受伤害及非感受伤害传入介导的内脏痛觉过敏在脊柱水平上涉及NK1和NK3受体而不涉及NK2受体。(Gaudreau和Ploudre，Neurosci.Lett.351：59-62(2003)。NK1-2-3拮抗剂的联合活性因此可代表用于开发新型治疗内脏痛觉过敏药物的有趣的治疗靶标。
已经公开了相当多的关于NK1受体在内脏疼痛中作用的临床前研究。使用NK1受体敲除小鼠且在动物模型中使用NK1拮抗剂，各组证明NK1受体在痛觉增敏和内脏疼痛中起重要作用。NK1受体和P物质的分布使其在内脏疼痛中比躯体痛中更重要。事实上超过80％内脏初级传入含有P物质而仅有25％的皮肤传入含有P物质。NK1受体也与胃肠蠕动有关(Tonini等，Gastroenterol.120：938-945(2001)；Okano等，J.Pharmacol.Exp.Ther.298：559-564(2001))。因为在胃肠蠕动和伤害感受中均具双重作用，所以考虑NK1拮抗剂用于缓解IBS患者的症状。
尿失禁
急性(urge)尿失禁由膀胱或逼尿肌反射亢进所致(“刺激性膀胱”)。这种反射亢进涉及膀胱感觉传入C-纤维到脊髓的兴奋性过高。这种C-纤维的兴奋性过高起因于多种因素而发生例如膀胱感染及膀胱壁的慢性膨胀(例如良性前列腺肥大BPH)。因此治疗应定向到降低神经元的兴奋性过度。膀胱内滴注香草素类(例如辣椒素)对常规使用抗胆碱能药治疗疗效不佳的逼尿肌反射亢进具有长期有利效果。类似于动物实验，香草素类的效果通过其对感觉神经末梢的神经毒性作用介导。在人膀胱内，内皮下的感觉神经含有使逼尿肌兴奋性过度的速激肽。涉及此效应的NK受体为外周NK2受体及较少涉及到NK1受体。后者据称对膀胱反射亢进在脊髓水平上起作用。结果是优选中枢性作用NK1/外周性作用NK2拮抗剂用于治疗逼尿肌兴奋性过度。有趣的是，激活NK2受体增加Sertoli细胞中芳香酶活性。NK2受体拮抗剂降低小鼠血清睾酮水平，而这对治疗BPH是重要的。
先有技术背景
在均授予Janssen Pharmaceutica N.V.的WO97/24324(1997年7月10号)、WO 97/24350(1997年7月10号)及WO97/24356(1997年7月10号)中公开了用作P物质(神经激肽)拮抗剂的哌啶基或吡咯烷基部分取代的含有哌啶基部分的化合物。在授予F.Hoffmann-LaRoche AG的WO01/94346(2001年12月13号)中公开了用作神经激肽受体拮抗剂的包含二氮杂-螺[4.5]癸基-部分的化合物。
本发明化合物结构上不同于先有技术的化合物，在于本发明化合物均包含用二氮杂-螺-[4.4]-壬基部分取代的哌啶基-部分而且其神经激肽拮抗剂的口服活性和具治疗价值的中枢活性提高，尤其是用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感觉、疼痛尤其是内脏及神经性疼痛、胰腺炎、神经原性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及排尿障碍例如尿失禁。
发明概述
本发明涉及通式(I)的新型取代的二氮杂-螺[5.5]-十一烷衍生物
Figure S2006800073114D00091
也涉及其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中：
R2为Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)烷基、Het1或Het1-烷基；
X为共价键或式-O-、-S-或-NR3-的二价基团；
Q为O或NR3；
每个R3相互独立，为氢或烷基；
R1选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；
n为整数，等于0、1或2；
m为整数，等于1或2，条件是如果m为2则n为1；
Z为共价键或式-CH2-或＞C(＝O)的二价基团；
j、k、p、q为整数，相互独立，等于0、1、2或3，条件是(j+k)和(p+q)各自等于3；
T为相对于N-原子的α位上的＝O且t为整数，等于0或1；
每个Alk相互独立，代表共价键，二价的直链或支链、饱和或不饱和的具有1-6个碳原子的烃基，或环状饱和或不饱和的具有3-6个碳原子的烃基；每个基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；
Y为共价键或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R，其中R为H、CN或硝基；
L选自氢、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、单(烷基)氨基及二(烷基)氨基、单(烷氧基羰基)氨基及二(烷氧基羰基)氨基、单(烷基羰基)氨基及二(烷基羰基)氨基、单(Ar3)氨基及二(Ar3)氨基、单(Ar3烷基)氨基及二(Ar3烷基)氨基、单(Het2)氨基及二(Het2)氨基、单(Het2烷基)氨基及二(Het2烷基)氨基、烷基磺酰基、降冰片基、金刚烷基、三环十一烷基、Ar3、Ar3-氧基、Ar3羰基、Het2、Het-氧基、Het2羰基和单(Het2羰基)氨基及二(Het2羰基)氨基；
Ar1为任选被1、2或3个取代基取代的苯基，每个取代基相互独立，选自卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；
Ar2为各自任选被1、2或3个取代基取代的萘基或苯基，每个取代基相互独立，选自卤素、硝基、氨基、单(烷基)氨基及二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和单(烷基)氨基羰基及二(烷基)氨基羰基；
Ar3为各自任选被1、2或3个取代基取代的萘基或苯基，每个取代基相互独立，选自烷氧基、烷基羰基氨基、甲磺酰基、Ar1羰基氧基烷基、Ar1烷氧基羰基、Ar1烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基及氰基；
Het1为单环杂环基团，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure 2006800073114_13
唑基、异
Figure 2006800073114_14
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基；或双环杂环基团，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并
Figure 2006800073114_15
唑基、苯并异
Figure 2006800073114_16
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基、色烯基；其中每个单环杂环基团及双环杂环基团的任何原子上可任选被一个或多个相互独立，选自卤素、氧代和烷基的基团取代；
Het2为单环杂环基团，选自吡咯烷基、二氢-2H-吡喃基、吡喃基、二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure 2006800073114_17
唑基、二
Figure 2006800073114_18
唑基、
Figure 2006800073114_19
唑烷基、异
Figure 2006800073114_20
唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、1H-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基及四唑基；或双环杂环基团，选自2，3-二氢-苯并[1，4]二烯、八氢-苯并[1，4]二
Figure 2006800073114_22
烯、氧杂二环庚基(octabicycloheptyl)、苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、色满基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并
Figure 2006800073114_23
唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异
Figure 2006800073114_24
唑基、苯并
Figure 2006800073114_25
二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每个单环杂环基团及双环杂环基团的任何原子上可任选被一个或多个相互独立且选自Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、卤素、羟基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧代、烷氧基、烷基羰基、Ar1羰基、单(烷基)氨基烷基及二(烷基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基的基团取代；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；每个烃基的一个或多个碳原子上任选被一个或多个选自苯基、卤素、三卤甲基、氨基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基、氧代、羟基、甲酰基和氨基的基团取代；且
烯基为具有1-6个碳原子及1个或多个不饱和键的直链或支链的不饱和烃基，或具有3-6个碳原子及1个或多个不饱和键的环状不饱和烃基；每个烃基的一个或多个碳原子上任选被一个或多个选自苯基、卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基和氨基的基团取代。
本发明进一步涉及作为药物的通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物。
本发明进一步涉及包含通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物的组合物，也涉及制备本发明的所述化合物及所述组合物的方法。
本发明进一步涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体的用途，用于制造治疗速激肽介导的疾病，特别是用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感觉、疼痛尤其是内脏及神经性疼痛、胰腺炎、神经原性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及排尿障碍例如尿失禁的药物。
发明详述
特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中螺部分具有式(f1)-式(f8)中任一种的下列化学结构中的一种，其中所有变量如式(I)所定义且″a″表示式(I)的哌啶基部分而″b″表示式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分。
Figure S2006800073114D00131
更特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中螺部分具有式(f6)或(f8)，其中变量如式(I)所定义且″a″表示式(I)的哌啶基部分而″b″表示式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分。
Figure S2006800073114D00132
更特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中R1为苄基，连接到2位或R1为苯基，连接到3位，如示例性的下列式(I)化合物的结构式，其中m和n都等于1。
更特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中R2-X-C(＝Q)-部分为3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
更特别的是，本本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中m和n都等于1。
更特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中Z为共价键。
更特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中Y为共价键或-C(＝O)-。
更特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中每个Alk相互独立，为共价键或-CH2-。
更特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中L选自氢、叔丁基、异丙基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、苯基和吡嗪基，优选的L为四氢呋喃基或噻二唑基。
更特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物；其中：
R2为苯基，任选被1、2或3个卤代烷基取代基取代；
X为共价键；
Q为O；
R1为苯基或苄基；
n为整数，等于1；
m为整数，等于1；
Z为共价键；
j、k、p、q为整数，相互独立，等于0、1、2或3；条件是(j+k)和(p+q)各自等于3；
t为整数，等于0；
每个Alk相互独立，代表共价键或具有1-2个碳原子的二价直链饱和烃基；
Y为共价键或式-C(＝O)-的二价基团；
L选自氢、烷基、Ar和Het2；
Ar3为苯基；
Het2为选自四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、吡嗪基的单环杂环基团；其中每个单环杂环基团的任何原子上可任选被一个或多个烷基取代；且
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基。
更特别的是，本发明涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物，其中该化合物为申请书中所述2-5号化合物及2-8号化合物，尤其位于表1-2中任何一种化合物的混合物。
在本申请范围内，烷基定义为具有1-6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、戊基、己基，烷基进一步定义为具有3-6个碳原子的单价环形饱和烃基，例如，环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基的定义也包含一个或多个碳原子被一个或多个苯基、卤素、氰基、含氧基、羟基、甲酰基和氨基任选取代的烷基，例如，羟烷基，特别是羟甲基和羟乙基以及聚卤素烷基，特别是二氟甲基和三氟甲基。
在本申请范围内，卤素一般指氟、氯、溴和碘。
在本申请范围内，“本发明的化合物”是指一种通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物。
在本申请范围内，尤其是式(I)Alka-Y-Alkb部分中，当所述部分的两个或多个连续元件表示一个共价键时，那么就表示了一个共价键。例如，当Alka和Y表示共价键而Alkb是-CH2-，那么这部分Alka-Y-Alkb表示-CH2-。类似的，如果Alka、Y和Alkb每个表示一个共价键并且L表示H，那么这部分Alka-Y-Alkb-L表示H。
药学上可接受的盐定义为包含治疗上有效无毒的酸的式(I)化合物能够形成的加成盐形式。所述的盐可以通过用合适的酸处理式(I)化合物的碱形式得到，合适的酸例如无机酸，例如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如，乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。
含有酸性质子的式(I)化合物也可以通过用合适的有机碱和无机碱处理转变成它们的治疗上有效的无毒的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐包含，例如，氨盐、碱和碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱的盐，例如苄星青霉素G、N-甲基-D-葡萄糖胺、羟钴胺盐及与氨基酸的盐，例如与精氨酸和赖氨酸的盐。
相反，所述的盐形式可以用合适的碱或酸处理转变成非盐形式。
本申请范围内使用的术语加成盐也包含式(I)化合物以及它们的盐可形成的溶剂化物。这些溶剂化物是，例如水合物和醇化物。
式(I)的化合物的N-氧化物形式是指包含的那些式(I)化合物中一个或一些氮原子被氧化形成所谓的N-氧化物，特别地是那些N-氧化物中一个或多个叔氮(例如哌嗪基或吡咯烷基)被N-氧化。这些N-氧化物容易被没有任何发明技能的技术人员得到并且他们式(I)明显会选择这些化合物，因为这些化合物是在人体内摄取期间经氧化形成的代谢产物。普遍认为，氧化作用是正常药物代谢的第一步(Textbook ofOrganic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry，1977，第70-75页)。也普遍认为，由于可能相同的作用，一种化合物的代谢产物也可以代替化合物自身给药。
本发明的化合物拥有至少2个可氧化的氮(叔胺部分)。因此在人体内新陈代谢中更容易形成N-氧化物。
式(I)的化合物可以通过用于把三价氮转变成它的N-氧化物形式的已知程序转变为相应的N-氧化物。所述的N-氧化反应一般通过式(I)的起始物质与合适的有机或无机过氧化物反应实施。合适的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢、碱土金属或碱金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包含过氧酸例如，过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤素取代的过苯甲酸，例如3-氯过苯甲酸、过氧链烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是，例如，水、低级烷醇，例如乙醇等，烃，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤代烃，例如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
上文使用的术语“立体化学异构体”定义为式(I)的化合物可能拥有的所有可能的异构体。除非另有说明或指示，化合物的化学命名表示具有那种命名的所有可能的立体化学异构体的混合物，所述的混合物含有所有基本分子结构的非对映体和对映体。更特别的是，立构中心可以有R-或S-构型，二价环形(部分地)饱和基团的取代物可以有顺或反式构型。含有双键的化合物在所述的双键处有E或Z-立体化学异构。显然式(I)的化合物的立体化学异构体包括在本发明的范围内。
依照CAS命名法规则，当分子中存在已知绝对构型的两个立构中心时，R或S描述符指定给(根据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)最小编号的手性中心，即参考中心。R*和S*每个标明具有未确定绝对构型的光学纯立构中心。如果使用“α”和“β”：具有最小环数目的环系统中不对称碳原子上最高级优先取代基的位置，总是位于由环系统确定的平均平面的“α”位。环系统中其它不对称碳原子上最高级优先取代基的位置(式(I)的化合物中氢原子)相对参照原子上最高级优先取代基的位置命名为“α”，如果它在环系统确定的平均平面的同侧，或“β”，如果它在环系统确定的平均平面的异侧。式(I)的化合物和一些中间化合物在它们的结构中具有至少两个立构中心。
本发明也包含本发明药理上有效的化合物的衍生化合物(通常所谓的“前体药物”)，它们在体内降解产生本发明化合物。前体药物通常(但不总是)比它们降解的化合物在靶受体效能低。当要得到的化合物具有难以给药或难以起效的化学或物理性质时，前体药物特别有用。例如，要得到的化合物可以仅是溶解度差，它难以转运通过粘膜的上皮组织，或它有不希望的短的血浆半衰期。关于前体药物的进一步讨论参见Stella，V.J.等，“前体药物”，Drug Delivery systems，1985，第112-176页和Drugs，1985，29，第455-473页。
本发明药理上有效的前体药物形式通常是通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体及其N-氧化物形成，具有酯化或酰胺化的酸性基团。包括于这种酯化的酸性基团的是式COORx的基团，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或下列基团的一种：
酰胺化的基团包括式CONRyRz的基团，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基并且Rz是OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。本发明具有氨基基团的化合物可以用酮或醛例如甲醛衍生为曼尼西碱。这种碱将在含水溶液中以一级动力学水解。
下列描述的过程制备的式(I)的化合物可以合成为依照本领域已知拆分方法可以相互分离的对映体的消旋混合物的形式。式(I)的消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应转变成对应的非对映体盐形式。然后分离所述的非对映体盐形式，例如，通过选择性或分步结晶并用碱处理释放出对映体。分离式(I)的化合物的对映体的一种可选方法包括使用手性固定相的液相色谱。所述的纯立体化学异构体也可以从相应的合适的起始物质的纯立体化学异构体得到，只要立体特异性地发生反应。优选如果需要特异性的立体异构体，所述的化合物将通过立体特异性的制备方法合称。这些方法有利于使用对映体地纯的起始物质。
药理学
P物质和其它速激肽与许多种生物作用例如疼痛传播(伤害感受)、神经原性炎症、平滑肌收缩、血浆蛋白外渗、血管舒张、分泌、肥大细胞脱粒以及免疫系统的激活有关。许多疾病被认为通过神经激肽受体的激活产生，特别是NK1受体，通过过量释放P物质和其它神经激肽特别是细胞例如在胃肠道的神经元丛的细胞，无髓鞘的初级感觉传入神经元、交感和副交感神经元以及非神经元的细胞类型。(DN&P 8(1)：5-23(1995)和Longmore J.等.，″神经激肽受体″Pharmacological Review 46(4)：551-599(1994))。
本发明的化合物是神经激肽介导的效应的有效抑制剂，特别是那些通过NK1受体介导的效应，因此可以描述为神经激肽拮抗剂，尤其作为P物质拮抗剂，像在体外表明的P物质诱导的猪冠状动脉舒张的拮抗作用。这些化合物对人、豚鼠和沙鼠神经激肽受体的亲和力也可以使用3H-P物质作为放射性配体通过体外结合实验测定。这些目标化合物也显示出P物质拮抗活性在体外可以证明通过，例如，P物质诱导的豚鼠血浆外渗的拮抗作用，或药物诱导的雪貂呕吐的拮抗作用(Watson等.，Br.J.Pharmacol.115：84-94(1995)).
从阻断神经激肽受体并且特别是阻断NK1受体拮抗速激肽作用的能力来看，本发明的这些化合物可用作药物，特别是在速激肽介导的疾病的预防和治疗中。特别是本发明的化合物在速激肽介导的疾病的预防和治疗中作为口服有效，中心渗透药物是有用的。
因此本发明涉及用作药物的一种通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物。
本发明也涉及通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物的用途，用于制造治疗或预防或既治疗又预防速激肽介导疾病的药物。
本发明的这些化合物对治疗CNS障碍有用，特别是情感分裂性精神障碍、抑郁症、焦虑症、应激有关的障碍、睡眠障碍、认知障碍、人格障碍、进食障碍、神经变性疾病、成瘾性障碍、心情障碍、性功能障碍、内脏疼痛以及其它CNS有关的情况，炎症、变态反应性疾病、呕吐、胃肠道病症，特别是肠易激综合征(IBS)、皮肤病症、血管痉挛性疾病、纤维和胶原性疾病，免疫增强或抑制有关的病症、风湿性疾病以及体重控制。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防各种原因导致的情感 分裂性精神障碍有用，包括躁狂型、抑郁型和混合型情感分裂性精神障碍；妄想型、分裂型、紧张型、未分化型和残余型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；妄想性精神障碍；短时精神障碍；分享性精神障碍；物质诱导的精神障碍以及没有详细说明的精神障碍。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防抑郁症有用，抑郁症包括但不限于严重的抑郁性障碍包括两极性抑郁；单相抑郁；单纯或再发的有或无精神病特征、紧张特征、忧郁特征、非典型特征或产后发病的严重抑郁发作，以及，有关的有或无季节性规律的再发性发作。其它包括在术语“严重的抑郁性障碍”内的心理障碍包括早发或迟发以及有或无非典型特征的情绪恶劣性障碍；双极情感I障碍；双极情感II障碍；循环情感性障碍；复发性短时抑郁障碍；混合情感障碍；官能性抑郁症；外伤性应激后障碍和社会恐怖；早发或迟发或情感低落的阿尔茨海默类型的痴呆；情感低落的血管性痴呆；物质诱导的心理障碍例如乙醇、苯异丙胺、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类罂粟碱、苯环利定、镇静药、安眠药、抗焦虑药及其它物质诱导的心理障碍；抑郁型的情感分裂性精神障碍；以及带有情感低落的适应障碍。严重的抑郁性障碍也可由一般医疗情况包括，但不限于，心肌梗赛、糖尿病、流产或堕胎等引起。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防焦虑症有用，焦虑症包括但不限于恐慌发作；广场恐怖症；恐怖性障碍不伴广场恐怖；没有恐怖性障碍历史的广场恐怖症；特异性恐怖；社会恐怖；强制性障碍；创伤后精神紧张性障碍；急性应激障碍；一般焦虑症；一般医疗情况引起的焦虑障碍；物质诱导的焦虑障碍；以及无详细说明的焦虑障碍。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防伴随抑郁和/或焦虑的应激有关的障碍有用，应激有关的障碍包括但不限于急性应激反应；适应障碍，例如短暂的抑郁反应和延长的抑郁反应；混合焦虑和抑郁反应；其它情绪失调为主的适应障碍；行为失调为主的适应障碍；情绪和行为失调混合的适应障碍；其它特异症状为主的适应障碍；以及对严重压力的其它反应。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防睡眠障碍有用，睡眠障碍包括但不限于作为初级睡眠障碍的睡眠障碍(dysomnia)和/或异态睡眠、失眠、睡眠性呼吸暂停、嗜睡、生理节律障碍、其它精神障碍有关的睡眠障碍、一般医疗情况引起的睡眠障碍、以及物质诱导的睡眠障碍。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防认知障碍有用，认知障碍包括但不限于痴呆；遗忘障碍和无其它详细说明的认知障碍，尤其是退变障碍、损害、创伤、传染病、血管病症、毒素、缺氧、维生素缺乏或内分泌失调引起的痴呆；早发或迟发或情感低落的阿尔茨海默类型的痴呆；AIDS-联合的痴呆或乙醇或其它硫胺缺乏，单纯性疱疹脑炎和其它边缘性脑炎引起的双侧颞叶损害，继发于缺氧/低血糖/严重惊厥和手术的神经元丧失、退变障碍、血管病症或第三脑室周围的病状的原因引起的遗忘障碍。此外，本发明的这些化合物在没有认知和/或记忆缺乏的健康人中作为记忆和/或认知增强药也有用。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防人格障碍有用，人格障碍包括但不限于偏执型人格障碍、精神分裂样人格障碍、分裂型(schizotypical)人格障碍、反社会性人格障碍、边缘型人格障碍、表演样人格障碍、自恋性人格障碍、回避型人格障碍、依赖性人格障碍、强迫强制型人格障碍和无其它详细说明的人格障碍。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防进食障碍也有用，进食障碍包括神经性厌食症、非典型的神经性厌食症、神经性贪食症、非典型的神经性贪食症、伴有其它心理障碍的暴食症、伴有其它心理障碍的呕吐症以及没有详细说明的进食障碍。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防神经变性疾病也有用，神经变性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、克罗伊茨费尔特-雅各布(Creutzfeld-Jacob)病、皮克病、脱髓鞘障碍，例如多发性硬化症和ALS；其它神经病和神经痛；多发性硬化症；肌萎缩性脊髓侧索硬化；中风和头部创伤。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防成瘾性障碍也有用，成瘾性障碍包括但不限于有或无生理依赖性的物质依赖或滥用，特别这些物质是乙醇、苯异丙胺、苯异丙胺样物质、咖啡因、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、类罂粟碱(例如大麻、海洛因和吗啡)、苯环利定、苯环利定样化合物、镇静催眠药、地西泮和/或其它物质，对治疗上述物质的戒断和酒精脱瘾性谵妄特别有用。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防心情障碍也有用，特别是乙醇、苯异丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、类罂粟碱、苯环利定、镇静药、安眠药、抗焦虑药和其它物质诱导的心情障碍。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防性功能障碍也有用，性功能障碍包括但不限于性欲障碍、性唤起障碍、性欲高潮(orgasmic)障碍、性交痛障碍、一般医疗情况引起的性功能障碍、物质诱导的性功能障碍和没有其它详细说明的性功能障碍。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防疼痛也有用，疼痛包括但不限于外伤性疼痛例如术后痛；外伤性撕脱痛例如臂神经丛；慢性痛例如关节痛例如发生在骨骼的风湿性关节炎或牛皮癣性关节炎；神经性疼痛例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、节段或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、周围神经病、糖尿病性神经病、化学疗法诱导的神经病、AIDS有关的神经病、枕神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、交感反射性营养不良和假性肢痛；各种头痛例如偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、颞下颌痛、上颌窦痛和丛集性头痛、牙痛、癌症痛、内脏疼痛、胃肠痛、神经陷夹(entrapment)痛、运动损伤痛、痛经、月经痛、脑膜炎、蛛网膜炎、肌肉骨骼痛、腰背痛例椎管狭窄、椎间盘脱出、坐骨神经痛、心绞痛、强制性脊柱炎(spondyolitis)、痛风、烧伤、伤疤痛、搔痒以及丘脑痛例如中风后丘脑痛。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防下列其它CNS有关的 病症也有用，其它CNS有关的情况：不能运动、不能运动-强直综合症、运动障碍和药物治疗诱导的帕金森(氏)综合征、日勒德拉图雷特综合征和它的症状、震颤、舞蹈病、肌阵挛、抽搐和张力障碍、注意缺陷/多动障碍(ADHD)、帕金森氏病、药物诱发帕金森(氏)综合征、脑炎后巴金森(氏)综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩症、皮质延髓(corticobasal)变性、帕金森(氏)综合征-ALS痴呆混合症和基底神经节钙化、痴呆和智力发育迟缓中行为障碍和行为紊乱，包括坐立不安和激动、额外锥体运动障碍、向下综合症和静坐不能。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防炎症也有用，炎症包括但不限于哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎和风湿性关节炎中的炎症；胃肠道炎症例如但不限于克隆氏病、溃疡性结肠炎、肠炎和非甾体抗炎药造成的损害；皮肤炎症例如疱疹和湿疹；膀胱的炎症例如膀胱炎和欲望性尿失禁；眼睛和牙齿的炎症以及胰腺炎，特别是慢性和急性胰腺炎。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防变态反应性疾病也有用，变态反应性疾病包括但不限于皮肤的变态反应性疾病例如但不限于荨麻疹；以及气道的变态反应性疾病例如但不限于鼻炎。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防呕吐也有用，例如，恶心、干呕和呕吐，包括但不限于急性呕吐、延迟的呕吐和预料的呕吐；药物造成的呕吐例如癌症化疗药例如烷化剂，例如环磷酰胺、卡氮芥、卡氮芥和瘤可宁；细胞毒抗生素，例如更生霉素、阿霉素、丝裂霉素C和博来霉素；抗代谢物，例如阿糖胞苷、氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱，例如足叶乙甙、长春碱和长春新碱；以及其它药物例如顺铂、氮烯唑胺、甲基苄肼和羟基脲；以及它们的组合；放射病；放射治疗，例如癌症的治疗；毒性剂；毒素例如由代谢性疾病或感染引发的毒素，例如胃炎或细菌或病毒引起的胃肠道感染时释放的毒素；怀孕；前庭病症，例如运动病、眩晕、头晕和梅尼尔氏病；手术后疾病；胃肠梗阻；胃肠蠕动减少；内脏疼痛，例如心肌梗赛或腹膜炎；偏头痛；颅内压升高；颅内压降低(例如高空病)麻醉性镇痛剂，例如吗啡；胃食管反流性疾病；酸性消化不良；暴食或暴饮；胃酸过多；酸性胃；反酸/反流；胃灼热，例如阵发性胃灼热、夜间胃灼热和食物造成的胃灼热；以及消化不良。
特别地，本发明的这些化合物对治疗或预防胃肠道病症，包括但不限于肠易激综合征(IBS)，皮肤病症例如牛皮癣、瘙痒症和晒伤；血管痉挛性疾病例如心绞痛、血管性头痛和Reynaud′s疾病，大脑局部缺血例如蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛；纤维和胶原性疾病例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；免疫增强或抑制有关的病症例如系统性红斑狼疮和风湿 性疾病例如纤维组织炎；咳嗽；以及体重控制，包括肥胖症。
最特别地，本发明的化合物对用于精神分裂症、呕吐、焦虑和抑郁、肠应激综合征(IBS)、生理节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛，特别是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经原性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍例如尿失禁的治疗和/或预防的药剂的制造也有用。
本发明也涉及一种方法，该方法用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑和抑郁、肠应激综合征(IBS)、生理节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛，特别是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经原性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍例如尿失禁，该方法包含给与需要这样给药的人有效剂量的本发明特别是式(I)的化合物，其药学可接受的酸或碱的加成盐，它的立体化学异构体，它的N-氧化物形式，以及它的前体药物。
本发明也涉及一种药物组合物，该组合物包含一种药学可接受载体和作为有效成分的治疗有效剂量的本发明的化合物，特别是式(I)的化合物，它的药学可接受的酸或碱的加成盐，它的立体化学异构体，它的N-氧化物形式和它的前体药物。
本发明的这些化合物，特别是式(I)的化合物，它们的药学可接受的酸或碱的加成盐，它们的立体化学异构体，它们的N-氧化物形式和它们的前体药物，或任何亚组或它们的组合可以制成适合给药目的各种药物形式。作为合适的组合物可以引用通常用于系统给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，有效剂量的特殊化合物，任选以加成盐形式，作为有效成分与药学可接受载体直接混合，该载体依赖给药需要的制剂的形式可以采取广泛多样的形式。这些药物组合物需要是特别适合口服、直肠、经皮、注射或吸入给药的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何平常的药用介质例如，水、二醇、油脂、醇等制备口服液体制剂例如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液；或固体载体例如淀粉、蔗糖、白陶土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等在粉剂、丸剂、胶囊和片剂。由于它们易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然要使用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体通常包含至少大部分无菌水，但是其它成分，例如，为了改善溶解度，也可以包括在内。例如，制备注射剂中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射混悬液，其中使用合适的液体载体、混悬剂等。也包括固体形式制剂，其为临用前转变成液体形式的制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包含一种渗透增强剂和/或一种合适的润湿剂，任选组合有小部分合适的任何天然添加剂，这些添加剂对皮肤不会造成显著伤害。所述的添加剂使对皮肤给药容易和/或对制备需要的组合物有帮助。这些组合物可以各种方式给药，例如，作为透皮贴剂、作为定位贴剂(spot-on)、作为软膏。
由于易于给药和统一剂量以单位剂型制成上述药物组合物尤其有利。这里使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有预定量的计算产生期望的治疗作用的活性成分以及所需的药用载体。这种单位剂型的例子是片剂(包括压痕的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉包、糯米纸囊剂、栓剂、注射剂或混悬剂等，以及它们的分离的多种形式。
由于本发明的化合物是强效的口服、主要作用于中枢的活性NK-拮抗剂，所以包含所述化合物的药物组合物口服给药尤其有利。
合成
一般通过一系列步骤制备本发明的化合物，每一步骤本领域技术人员是已知的。
式(Ia)的终化合物便于通过一种式(II)的中间化合物与一种式(III)的中间化合物的还原N-烷基化反应制备。所述的还原N-烷基化可在一种反应惰性溶剂中实施，例如，二氯甲烷、乙醇或甲苯或它们的混合物，并且在一种合适的还原剂存在下例如，硼氢化物，例如四氢化硼钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在硼氢化物用作还原剂的情况下，适宜使用络合物形成剂例如，J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中描述的异丙醇钛(IV)。使用所述的络合物形成剂也可以导致改善顺/反式比例，有利于反式异构体。氢也适宜用作与合适的催化剂例如钯炭或铂炭联用的还原剂。在用氢作为还原剂的情况下，优选向反应混合物中加入脱水剂例如，叔丁醇铝。为避免在反应物和反应产物中某些官能团的不希望的进一步氢化，向反应混合物加入催化毒物也是有利的，例如噻吩或喹啉-硫(quinoline-sulphur)。搅拌和任选升高温度和/或压力可提高反应速率。
Figure S2006800073114D00271
在这个和下列制备中，反应产物可从反应介质中分离，如果需要，可以依据本领域公知的方法进一步纯化，例如，提取、结晶、研磨和层析。
式(Ib)的终化合物便于通过用一种式(III)的中间化合物还原性N-烷基化一种式(IV)的中间化合物制备。所述的还原的N-烷基化在一种反应惰性溶剂中实施，例如，二氯甲烷、乙醇或甲苯或它们的混合物，并且在一种合适的还原剂存在下例如，一种硼氢化物，例如四氢化硼钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物。在硼氢化物用作还原剂的情况下，适于使用络合物形成剂例如J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中描述的异丙醇钛(IV)。氢也适宜用作还原剂与合适的催化剂例如钯炭或铂炭联用。在用氢作为还原剂的情况下，优选向反应混合物中加入脱水剂例如，叔丁醇铝。为避免在反应物和反应产物中某些官能团的不希望的进一步氢化，向反应混合物加入催化毒物也是有利的，例如噻吩或喹啉-硫。搅拌和任选升高温度和/或压力可提高反应速率。
Figure S2006800073114D00281
式(Ic)的终化合物便于通过式(V)的羧酸化合物与式(III)的中间化合物反应制备。反应可以在一种惰性反应溶剂中实施，例如，一种氯化烃，例如二氯甲烷，在合适的碱存在下例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺并且在一种催化剂存在下，例如DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(羰二咪唑)和EDCI(盐酸1-(3-二甲胺基丙胺基)-3-乙基碳化二亚胺)。搅拌可提高反应速率。反应在温度范围为室温和回流温度之间时方便实施。
Figure S2006800073114D00282
式(Ia)、(Ib)和(Ic)任何一个和上述反应方案的终化合物的制备尤其有利，其中式(II)、(IV)或(V)的化合物与其中Alk-Y-Alk-L-部分是苄基(式(XI)的式(III)的化合物反应，因此产生其中Alk-Y-Alk-L-部分是苄基的化合物。所述的终化合物有药理活性，并且可以通过还原氢化法，使用例如氢作为还原剂，与合适的催化剂例如钯炭或铂炭联用，将其转变为其中Alk-Y-Alk-L-部分是氢的式(I′)的终化合物。依据本发明得到的终化合物通过本领域已知的转换法，例如酰化和烷化可以转变为式(I)的其它化合物。
Figure S2006800073114D00291
特别地，式(Id)的终化合物可以通过式(I′)的一种终化合物与式(VI)的一种中间化合物反应制备，式(VI)中W1是一种合适的离去基团例如，一种卤素，例如氯或溴，或一种磺酰基氧基离去基团，例如甲磺酰基氧基或苯磺酰基氧基。反应可以在一种惰性反应溶剂中实施，例如，一种氯化烃，例如二氯甲烷或一种酮，例如甲基异丁基酮，并且在一种合适的碱存在下，例如，碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺。搅拌可提高反应速率。反应在温度范围为室温和回流温度之间时方便实施。
可选择地，式(Id)的终化合物也可以通过式(I′)的一种终化合物与式(VII)的一种羧酸反应制备。反应可以在一种惰性反应溶剂中实施，例如，一种氯化烃，例如二氯甲烷，在一种合适的碱存在下，例如，碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺，并且在一种催化剂存在下例如DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(羰二咪唑)和EDCI(盐酸1-(3-二甲胺基丙胺基)-3-乙基碳化二亚胺)。搅拌可提高反应速率。反应在温度范围为室温和回流温度之间时方便实施。
Figure S2006800073114D00293
式(Ie)的终化合物可以通过式(I′)的一种终化合物与式(VIII)的化合物烷基化反应制备，W2式(VIII)中是一种合适的离去基团例如，一种卤素，例如氯或溴，或一种磺酰基氧基离去基团，例如甲磺酰基氧基或苯磺酰基氧基。反应可以在一种惰性反应溶剂中实施，例如，一种氯化烃，例如二氯甲烷，一种醇例如乙醇或一种酮，例如甲基异丁基酮，并且在一种合适的碱存在下，例如，碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺。搅拌可提高反应速率。反应在温度范围为室温和回流温度之间时方便实施。
Figure S2006800073114D00301
式(If)的终化合物便于通过一种式(I’)的中间化合物与一种式(IX)的中间化合物的还原性N-烷基化反应制备。所述的还原的N-烷基化在一种惰性反应溶剂中实施，例如，二氯甲烷、乙醇或甲苯或它们的混合物，并且在一种合适的还原剂存在下例如，一种硼氢化物，例如四氢化硼钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物。如果硼氢化物用作还原剂，适宜使用络合物形成剂例如，J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中描述的异丙醇钛(IV)。氢也适宜用作还原剂与合适的催化剂例如钯炭或铂炭联用。如果用氢作为还原剂，优选向反应混合物中加入脱水剂例如，叔丁醇铝。为避免在反应物和反应产物中某些官能团的不希望的进一步氢化，向反应混合物加入催化毒物也是有利的，例如噻吩或喹啉-硫。搅拌和任选升高温度和/或压力可提高反应速率。
式(Ig)的终化合物便于由式(I’)的中间化合物与中间化合物(X)和(XI)通过Tetrahedron，1997，53，16463-16470；J.Am.Chem.Soc.1998，120，11798-11799或Tetrahedron Letters，2002，43，5965-5968描述的硼Mannich反应制备，其中Y在式(X)中是一种式-CH2-或＞C(＝O)的二价基团并且W3在式(XI)中是氢或烷基链。所述的硼Mannich反应是用式(X)的一种碳水化合物或它的二聚体和式(XI)的一种芳基硼酸或芳基硼酸酯在一种惰性反应溶剂例如，二氯甲烷、乙醇或2，2，2-三氟代乙醇或它们的混合物中以一锅(one-pot)反应方式反应。搅拌可提高反应速率。反应在温度范围为室温和回流温度之间时方便实施。
Figure S2006800073114D00311
下列实施例是用来描述而不是限制本发明的范围。
试验部分
下文中″HOBT″指羟基苯并三唑，″EDCI″指1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐，″PLDCC″指二环己基碳二亚胺聚合物。
中间化合物的制备
实施例A1
a.中间化合物1的制备
Figure S2006800073114D00321
向正搅拌的7-(苯基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(0.5mol)在甲苯(1500ml)中的混合物中加入Et3N(0.55mol)。经1小时的时间加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.5mol)(放热反应)。室温下搅拌该混合物2小时，然后静置过周末(stand for the weekend)并用水洗涤3次(500ml，2×250ml)。分离有机层，干燥、过滤并蒸发溶剂。产量：245g(100％)。2克的该流分(fraction)自石油醚结晶得到1克的中间化合物1(50％)。
b.中间化合物2的制备
Figure S2006800073114D00322
向中间化合物1(0.5mol)在乙醇(300ml)和水H2O(300ml)中的混合物中加入HCl cp(300ml)。在60℃下搅拌该反应混合物20小时。滤出沉淀、研磨、在水中搅拌、过滤、用石油醚洗涤并干燥。产量：192g的中间化合物2((±)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮)(89.4％)(R和S对映异构体的混合物)。
c.中间化合物3和中间化合 物4的制备
Figure S2006800073114D00331
通过手性柱层析法在Chiralpak(CHIRALPAK AS 1000
Figure 2006800073114_26
 20mm(DAICEL)；洗脱液：己烷/2-丙醇70/30)上分离中间化合物2为其旋光异构体。收集两种产物流分并蒸发各自溶剂。产量：流分1：32.6g的中间化合物3(R)，流分2：30.4g的中间化合物4(S)。
实施例A2
a.中间化合物5的制备
Figure S2006800073114D00332
搅拌[1-(苯基甲基)-3-亚吡咯烷基(pyrrolidinylidene)]-乙酸乙酯(0.071mol)(根据欧洲专利EP550025 A1的教导制备，其内容结合到本文中)、CH3NO2(170ml)及N，N，N′，N′-四甲基胍(3ml)的混合物并回流18小时。加入H2O。萃取该混合物，用CH2Cl2洗涤并浓缩，产量15g。通过柱层析法在硅胶上纯化此残余物(洗脱液梯度：CH2Cl2/MeOH100/0-99/1；15-40μm)。收集纯流分并蒸发溶剂。产量：4.7g的中间化合物5(21％)。
b.中间化合物6的制备
Figure S2006800073114D00333
中间化合物5(根据A2.a制备)(0.027mol)与在MeOH/NH3(80ml)中的RaNi(8g)的混合物在室温、3巴压力下氢化18小时。此混合物经C盐(celite)过滤，用MeOH/CH2Cl2洗涤并浓缩。残余物在EtOAc中结晶得到2.4g(38％)的流分1。蒸发母层(mother layer)。通过柱层析法在硅胶上纯化此残余物(5.3g)(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2；20-45μm)。收集纯流分得到1.3g的流分2。流分1和流分2总共得到3.7g的中间化合物6(59％)。
c.中间化合物7的制备
Figure S2006800073114D00341
5℃下向LiAlH4(0.032mol)的THF(75ml)溶液中分批加入中间化合物6(0.016mol)。室温下搅拌此混合物18小时。5℃下缓慢加入H2O。此混合物经C盐(celite)过滤，用EtOAc和CH2Cl2洗涤，经MgSO4干燥，过滤、干燥并浓缩。产量：3.3g的中间化合物7(95％)。
终化合物的制备
实施例B1
a.终化合物1-2的制备
Figure S2006800073114D00342
中间化合物3(根据A1.c制备)(0.028mol)、1-(苯基甲基)-1，7-二氮杂-螺-[4.4]-壬烷(0.028mol)、Pd/C(1g)与噻吩(1ml)和异丙醇钛(IV)(0.033mol)在CH3OH(120ml)中的混合物在50℃下氢化18小时，然后经C盐过滤。用CH3OH洗涤C盐。蒸发滤液。然后将残余物溶解于CH2Cl2。加入K2CO3 10％。在室温下搅拌该混合物30分钟，然后经C盐过滤。用CH2Cl2洗涤C盐。用CH2Cl2萃取滤液。分离有机层、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。通过柱层析法在硅胶上纯化此残余物(洗脱液梯度：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2-97/3/0.2；20-45μm)。收集纯流分并蒸发溶剂，得到4.9g的流分1和2.7g的流分2。产量：0.113g的终化合物1-2。
b.终化合物1-1的制备
Figure S2006800073114D00351
终化合物1-2(0.004mol)与Pd/C(1g)在CH3OH(15ml)中的的混合物在50℃、3巴压力下氢化18小时，然后经C盐过滤。用CH2Cl2/CH3OH洗涤C盐。蒸发滤液。产量：2.3g的终化合物1-1(100％)。
实施例B2
终化合物1-3的制备
Figure S2006800073114D00352
在室温下向终化合物1-1(根据B1.b制备)(0.001mol)、环丙烷甲酸(0.001mol)、HOBt(0.001mol)和Et3N(0.001mol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入EDCI(0.001mol)。室温下搅拌此混合物18小时。用K2CO310％洗涤有机层、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。通过柱层析法在硅胶上纯化此残余物(0.5g)(洗脱液梯度：CH2Cl2/CH3OH 99/1-80/20；5μm)。收集纯流分并蒸发溶剂。产量：0.22g的终化合物1-3。
实施例B3
a.终化合物2-1的制备
Figure S2006800073114D00361
中间化合物3(根据A1.c制备)(0.015mol)、中间化合物7(根据A2.c制备)(0.015mol)、异丙醇钛(IV)(0.023mol)、噻吩(0.6ml)及Pd/C(0.6g)在MeOH(60ml)中的混合物在50℃、3巴压力下氢化18小时。此混合物经C盐过滤，用MeOH洗涤并浓缩至干。残余物溶解于CH2Cl2中，加入K2CO3 10％并在室温下搅拌该混合物30分钟，经C盐过滤，用CH2Cl2洗涤。用CH2Cl2萃取滤液，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过柱层析法在硅胶上纯化此残余物(8.7g)(洗脱液梯度：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.2-95/5/0.2；15-40μm)。产量：0.9g的终化合物2-1。
b.终化合物2-2的制备
Figure S2006800073114D00371
终化合物2-1(根据B3.a制备)(0.001mol)与Pd/C(0.1g)在MeOH(10ml)中的的混合物在室温、3巴压力下氢化18小时。此混合物经C盐(celite)过滤，用CH2Cl2/MeOH洗涤并浓缩。产量：0.8g的终化合物2-2(100％)。
实施例B4
终化合物2-4的制备
Figure S2006800073114D00372
在室温下搅拌终化合物2-2(根据B3.b制备)、环丙烷甲酸(1.2当量)与聚合物支持的环己基碳化二亚胺(1.2当量)容纳于(supported)CH2Cl2中的混合物18小时。产量：45％的终化合物2-4。
根据上述实施例其中一个制备下列化合物。
表1
Figure S2006800073114D00381
Figure S2006800073114D00382
cb：共价键
表2
Figure S2006800073114D00392
cb：共价键
C.分析数据
对于许多化合物，记录了LCMS数据及NMR数据。
C.1.LCMS条件
通用程序
HPLC梯度由包括带脱气器的四元泵(quaternary pump withdegasser)、自动采样器及DAD检测器的Alliance HT 2795(Waters)系统提供。将来自柱子的液流分流入MS检测器。MS检测器装配有电喷雾离子化源。毛细管针的电压为3 kV且该源温度保持在100℃。氮气作为喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统采集数据。
方法1：
除通用程序外，在Kromasil C18柱(5μm，4.6×150mm)上，以流速1ml/min进行反向HPLC。采用两种流动相(流动相A：100％6.5mM乙酸铵+0.2％甲酸；流动相B：100％乙腈)作为梯度条件，60％A和40％B洗脱1min，100％B洗脱4min，100％B洗脱5min，60％A和40％B洗脱3min，用60％A和40％B再平衡3min。使用5μl的注射体积。阳性离子化模式的锥电压(Cone voltage)为20V。使用0.1秒停延时间在1秒内从100扫描至900获得质谱。
方法2：
除通用程序外，在Xterra-RP C18柱(5μm，3.9×150mm)上，以流速1ml/min进行反向HPLC。采用两种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)作为梯度条件，从85％A、15％B(保持3分钟)到20％A、80％B洗脱5分钟，保持20％A和80％B 6分钟并用起始条件再平衡3分钟。使用20μl的注射体积。阳性离子化模式的锥电压为20V。使用0.08秒中间扫描延迟时间在0.8秒内从100扫描至900获得质谱。
表3：选定化合物的LCMS母峰及保留时间
化合物编号 LCMS MS(MH+)   保留时间(min) 方法
 1-2   630   12.03   2
 1-3   608   4.90   1
 1-4   608   5.20   1
 1-5   638   4.60   1
 1-6   638   4.66   1
 1-7   634   4.96   1
 1-8   634   5.14   1
 1-9   650   5.27   1
 1-10   644   5.17   1
 1-11   644   5.40   1
 1-12   646   4.76   1
 2-3   624   5.21   1
 2-4   608   4.74   1
 2-5   638   4.36   1
 2-6   634   4.84   1
 2-7   650   4.97   1
 2-8   666   4.88   1
 2-9   644   5.06   1
 2-10   646   4.50   1
C.2.NMR条件
在Bruker Avance 400(400MHz)spectrometers上使用内部氘锁(lock)记录质子NMR谱。化学位移以与内部DMSO(δ2.54)的距离表示，单位为ppm，偶合常数(J)单位为Hz。
化合物编号1-1：1H NMR(DMSO-d6)δ1.2-2.05(11H，m)，2.5-3.05(8H，m)，3.2-5.1
(4H，m)，6.8-8.2(8H，m).
D.药理学实施例
实施例D.1：h-NK1、h-NK2和h-NK3受体的结合实验
使用放射配体结合技术研究本发明化合物与各种神经递质受体、离子通道及载体结合位点的相互作用。自组织匀浆或细胞得到表达所需受体或载体的膜，用放射性标记物([3H]-或[125I]配体)孵育而标记特定受体。放射性配体的特异性受体结合与非特异性膜标记的不同之处在于，其选择性抑制与未标记药物(空白)的受体标记，该未标记药物已知与放射性配体竞争性结合受体位点。孵育后，收获标记的膜并用过量冷缓冲液冲洗以通过抽滤而清除未结合的放射性。用闪烁计数器计算膜结合放射性并以次数/分(cpm)表示结果。
将该化合物溶解在DMSO中并验证10-10-10-5M范围内的10个浓度。
评价本发明化合物从CHO细胞中表达的克隆的人h-NK1受体中置换[3H]-P物质，从Sf9细胞中表达的克隆的人h-NK2受体中置换[3H]-SR-48968，及从CHO细胞中表达的克隆的人h-NK3受体中置换[3H]-SR-142801的能力。
本发明所有化合物结合到h-NK1的受体结合值(pIC50)范围为10-6。
实施例D.2：信号转导(ST)
本实验评价体外的功能性NK1拮抗活性。为测定细胞内Ca++浓度，细胞在Costar的96-孔(黑壁/透明底部)板上培养2天直到其融合。37℃下用含有0.1％BSA和2.5mM丙磺舒的DMEM内的2μMFluo3装载细胞1小时。用含有2.5mM丙磺舒及0.1％BSA(Ca++-缓冲液)的克氏液(140mM NaCl、1mM MgCl2x6H2O、5mM KCl、10mM葡萄糖、5mM HEPES、1.25mM CaCl2，pH7.4)洗涤3次。室温下细胞与浓度范围内拮抗剂预孵育20分钟并在加入拮抗剂后用Fluorescence Image Plate Reader(FLIPR，Molecular Devices制造，Crawley，英国)测定Ca++-信号。瞬时Ca++峰值看作相关信号且如下述分析相应孔的平均值。
使用GraphPad程序通过计算机化曲线拟合分析S形的剂量响应曲线。化合物的EC50-值为显示最大效应的50％时的有效剂量。为计算平均曲线值，对最大效力的激动剂的响应标准化为100％。使用非线性回归计算拮抗剂响应的IC50-值。
表4显示了选定的代表性化合物测试的信号转导pIC50数据。最后一栏表明但不限于这种化合物可能最适于哪种用途。
表4：选定化合物对信号转导的药理学数据
(n.d.＝未测得)
 化合物编号  NK1pIC50  NK2pIC50  NK3pIC50  适于
 2-5  7.4  5.6  5.7  NK1
 2-6  7.3  5.3  5.5  NK1
 1-5  7.3  5.2  ＜5  NK1
 1-9  7.3  5.2  ＜5  NK1
 1-6  7.2  5.8  ＜5  NK1
 2-3  7.2  5.5  5.2  NK1
 1-7  7.0  5.5  ＜5  NK1
 2-4  7.0  5 6  5.0  NK1
 2-8  7.0  5.2  5.4  NK1
 1-8  7 0  5.2  ＜5  NK1
 2-9  6.9  5.3  5.4  NK1
 2-7  6 8  5.2  5.6  NK1
 1-11  6.8  5.0  ＜5  NK1
 1-12  6.7  5.4  ＜5  NK1
 1-10  6.7  5.3  ＜5  NK1
 1-4  6 7  5 2  ＜5  NK1
 1-3  6.6  5.4  ＜5  NK1
 2-10  6.6  5.3  ＜5  NK1
 1-2  6.2 ＜5  ＜5  NK1
E.组合物实施例
所有这些实施例中使用的“活性成份”(A.I.)均涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体、其N-氧化物及其前体药物。
实施例E.1：口服滴剂
60℃-80℃下将500克的A.I.溶解在0.5升的2-羟基丙酸及1.5升的聚乙二醇中。冷却至30℃～40℃后加入35升的聚乙二醇并均匀搅拌该混合物。然后加入1750克的糖精钠在2.5升纯水中的溶液，且边搅拌边加入2.5升的可可香料及适量聚乙二醇使总体积为50升，从而得到包含10mg/ml活性成份的口服滴剂溶液。所得溶液装入适当的容器中。
实施例E.2：口服溶液
将9克的4-羟基苯甲酸甲基酯及1克的4-羟基苯甲酸丙基酯溶解于4升的沸腾纯水中。在3升的该溶液中首先溶解10克的2，3-二羟基丁二酸且然后溶解20克的A.I。后得的溶液与以前溶液的剩余部分合并，并且向其中加入12升的1，2，3-丙三醇及3升的山梨醇70％溶液。将40克的糖精钠溶解于0.5升水中并加入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。后得的溶液与前者合并，加入适量水直至总体积为20升从而得到包含每茶匙(5ml)中含有5mg活性成分的口服溶液。所得溶液装入适当的容器中。
实施例E.3：薄膜包衣片
Figure S2006800073114D00441
将100克A.I、570克乳糖及200克淀粉均匀混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯酮在约200ml水中的溶液增加湿度。湿粉混合物过筛、干燥并再过筛。然后加入100克维晶纤维素及15克氢化植物油。均匀混合各组分并压制为片剂而得到10.000个药片，每个含有10mg的活性成分。
Figure S2006800073114D00451
向10克甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中加入5克乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml的二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。熔化10克的聚乙二醇并溶解于75ml的二氯甲烷中。向以前的溶液中加入后得的溶液，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯酮及30ml浓缩的颜料混悬液并且匀浆混合物。然后在包衣器中用所得混合物包衣片芯。
实施例E.4：可注射溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲基酯及0.2克4-羟基苯甲酸丙基酯溶解在约0.5升的沸腾的注射用水中。冷却到约50℃后边搅拌边加入4克乳酸、0.05克丙二醇及4克A.I。溶液冷却至室温后补充适量注射用水达到1升(q.s.ad 11)，使溶液包含4mg/ml的A.I。该溶液经过滤灭菌并装入无菌容器中。

Claims (15)

1.一种通式(I)的化合物
Figure FSB00000180954100011
其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构体或其N-氧化物，其中：
R2为Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)烷基、Het1或Het1-烷基；
X为共价键或式-O-、-S-或-NR3-的二价基团；
Q为O或NR3；
每个R3相互独立，为氢或烷基；
R1选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；
m和n都为1；
Z为共价键或式-CH2-或＞C(＝O)的二价基团；
所述螺-部分具有式(f6)或(f8)：
Figure FSB00000180954100012
式中″a″表示哌啶基部分，″b″表示Alk-Y-Alk-L-部分；
T为相对于N-原子的α位上的＝O且t为整数，等于0或1；
每个Alk相互独立，代表共价键；二价的直链或支链、饱和或不饱和的具有1-6个碳原子的烃基；或环状饱和或不饱和的具有3-6个碳原子的烃基；每个基团的一个或多个碳原子上任选被一个或多个苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；
Y为共价键或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基团，其中R为H、CN或硝基；
L选自氢、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、单及二(烷基)氨基、单及二(烷氧基羰基)氨基、单及二(烷基羰基)氨基、单及二(Ar3)氨基、单及二(Ar3烷基)氨基、单及二(Het2)氨基、单及二(Het2烷基)氨基、烷基磺酰基、降冰片基、金刚烷基、三环十一烷基、Ar3、Ar3-氧基、Ar3羰基、Het2、Het-氧基、Het2羰基和单及二(Het2羰基)氨基；
Ar1为任选被1、2或3个取代基取代的苯基，每个取代基相互独立，选自卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；
Ar2为各自任选被1、2或3个取代基取代的萘基或苯基，每个取代基相互独立，选自卤素、硝基、氨基、单及二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和单及二(烷基)氨基羰基；
Ar3为任选被1、2或3个取代基取代的萘基或苯基，每个取代基相互独立，选自烷氧基、烷基羰基氨基、甲磺酰基、Ar1羰基氧基烷基、Ar1烷氧基羰基、Ar1烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基及氰基；
Het1为单环杂环基团，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基；或双环杂环基团，选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基和色烯基；其中每个单环杂环基团及双环杂环基团的任何原子上可任选被一个或多个相互独立，选自卤素、氧代和烷基的基团取代；
Het2为单环杂环基团，选自吡咯烷基、二氢-2H-吡喃基、吡喃基、二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、二噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、1H-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基及四唑基；或双环杂环基团，选自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯、八氢-苯并[1，4]二噁烯、氧杂二环庚基、苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、色满基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每个单环杂环基团及双环杂环基团的任何原子上可任选被一个或多个选自Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、卤素、羟基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧代、烷氧基、烷基羰基、Ar1羰基、单及二(烷基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基的基团取代；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；每个烃基的一个或多个碳原子上任选被一个或多个选自苯基、卤素、三卤甲基、氨基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基、氧代、羟基、甲酰基和氨基的基团取代；和
烯基为具有1-6个碳原子及1个或多个不饱和键的直链或支链的不饱和烃基；或具有3-6个碳原子及1个或多个不饱和键的环状不饱和烃基；每个烃基的一个或多个碳原子上任选被一个或多个选自苯基、卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基和氨基的基团取代。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1为苄基，连接到2位；或R1为苯基，连接到3位。
3.权利要求1的化合物，其特征在于R2-X-C(＝Q)-部分为3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
4.权利要求1的化合物，其特征在于Z为共价键。
5.权利要求1的化合物，其特征在于Y为共价键或-C(＝O)-。
6.权利要求1的化合物，其特征在于每个Alk相互独立，为共价键或-CH2-。
7.权利要求1的化合物，其特征在于L选自氢、叔丁基、异丙基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、苯基和吡嗪基。
8.权利要求1的化合物，其中：
R2为苯基，任选被1、2或3个卤代烷基取代基取代；
X为共价键；
Q为O；
R1为苯基或苄基；
Z为共价键；
t为整数，等于0；
每个Alk相互独立，代表共价键或具有1-2个碳原子的二价直链饱和烃基；
Y为共价键或式-C(＝O)-的二价基团；
L选自氢、烷基、Ar3和Het2；
Ar3为苯基；
Het2为选自四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、吡嗪基的单环杂环基团；其中每个单环杂环基团的任何原子上可任选被一个或多个烷基取代；且
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FSB00000180954100041
Figure FSB00000180954100051
10.权利要求1-9中任一项定义的化合物在制造治疗速激肽介导的疾病的药物中的用途。
11.权利要求1-9中任一项定义的化合物的制药用途，该药物用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感觉、疼痛尤其是内脏及神经性疼痛、胰腺炎、神经原性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病及排尿障碍例如尿失禁。
12.一种药用组合物，包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-9中任一项定义的化合物。
13.一种制备权利要求12定义的药用组合物的方法，其特征在于药学上可接受载体与治疗有效量的权利要求1-9中任一项定义的化合物均匀混合。
14.一种制备式(I)的化合物的方法，其特征在于
a)在反应-惰性溶剂中且任选在适当还原剂存在下，式(II)的中间化合物与式(III)的中间化合物发生还原性N-烷化反应，得到式(Ia)的终化合物，其中所有变量如权利要求1定义；或
Figure FSB00000180954100052
b)在反应-惰性溶剂中且任选在适当还原剂存在下，式(IV)的中间化合物与式(III)的中间化合物发生还原性N-烷化反应，得到式(Ib)的终化合物，其中所有变量如权利要求1定义；或
Figure FSB00000180954100061
c)在反应-惰性溶剂中且任选在适当碱存在下，式(III)的中间化合物与式(V)的羧酸化合物反应，得到式(Ic)的终化合物，其中所有变量如权利要求1定义；及
Figure FSB00000180954100062
(d)如有需要，按照本领域已知转化方法，将式(I)化合物，尤其是式(Ia)、式(Ib)及式(Ic)化合物相互转换，且进一步，如果需要，通过用酸处理将式(I)化合物转换为治疗上有效、无毒的酸加成盐，或通过用碱处理转换为治疗上有效、无毒的碱加成盐，或反过来，通过碱处理将酸加成盐转换为游离碱，或通过酸处理将碱加成盐转换为游离酸；且如有需要，制备其立体异构体形式、其N-氧化物及其季铵盐。
15.权利要求14的方法，其特征在于在式(III)、(Ia)、(Ib)及(Ic)的化合物中Alk-Y-Alk-L-部分为苄基。
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