KR20070007347A - 치환된 4-알킬- 및 4-알카노일-피페리딘 유도체 및뉴로키닌 길항제로서의 그 용도 - Google Patents

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프란스 에두아르드 얀센
프랑스와 마리아 솜멘
베누아 크리스챤 알버트 지슬랭 데 뵉
요셉 엘리자베스 리내르츠
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Abstract

본 발명은 뉴로키닌 길항성 (antigonistic activity), 특히 NK1 길항성 및 조합된 NK1/NK3 길항성을 가지는 치환된 4-알킬- 및 4-알카노일-피페리딘 유도체, 그를 포함하는 조성물, 및 약, 특히 정신분열병, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약으로서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 (I)로 표시될 수 있고, 또한 모든 치환기가 청구항 1항에서와 같이 정의된, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물을 포함할 수 있다:

Description

치환된 4-알킬- 및 4-알카노일-피페리딘 유도체 및 뉴로키닌 길항제로서의 그 용도{Substituted 4-Alkyl- and 4-Alkanoyl-Piperidine Derivatives and Their Use as Neurokinin Antagonists}
본 발명은 뉴로키닌 길항성 (antagonistic activity), 특히 NK1 길항성 및 조합된 NK1/NK3 길항성을 가지는 치환된 4-알킬- 및 4-알카노일-피페리딘 유도체, 그를 포함하는 조성물, 및 약, 특히 정신분열병, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약으로서의 그 용도에 관한 것이다.
타키키닌은 포유동물의 중추 및 말초 신경계에 광범위하게 분포된 짧은 펩타이드의 패밀리에 속한다 (Bertrand and Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J.Physiol. Pharmacol. 73: 908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). 이들은 보편적인 C-말단 서열 Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2를 공유한다. 말초 감각신경 말단에서 분비된 타키키닌은 신경성 염증에 관여하는 것으로 사료된다. 척수/중추 신경계에서, 타키키닌은 통증 전달/인지에서 중요한 역할을 할 뿐아니라, 일부 자율신경반사 및 행동에서도 중요한 역할을 한다. 3가지 주요 타키키닌은 각각, NK1, NK2, 및 NK3로 명명된 3개의 개별적인 뉴로키닌 수용체 서브타입에 대해 우선적인 친화력을 가지는 물질 P (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)이다. 그러나, 클론된 수용체에 대한 기능성 연구는 3 타키키닌과 그에 해당하는 뉴로키닌 수용체 간의 강력한 기능성 교차-상호작용 (cross-interaction)을 제시한다 (Maggi and Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18: 351-355 (1997)).
NK1 수용체 구조에 있어서 종간의 차이점은 NK1 길항제의 종-관련 효능 차이에 해당한다 (Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46(4):551-599 (1994)). 인간 NK1 수용체는 기니아 피그 및 저빌의 NK1 수용체와 매우 유사하지만, 설치류의 NK1 수용체와는 명확하게 다르다. 뉴로키닌 길항제의 발전은 너무 불안정하여 제약학적 활성물질로 사용될 수 없는 일련의 펩타이드 화합물을 현재까지 유발해 왔다 (Longmore J. et al., DN&P 8 (1): 5-23 (1995)).
타키키닌은 정신분열병, 우울증, (스트레스-관련) 불안 상태, 구토, 염증성 반응, 평활근 수축 및 통증 인지에 관여한다. 뉴로키닌 길항제는 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 내장 통증, 신경성 염증, 천식, 배뇨장애, 및 통각과 같은 징후에 대해 개발 중이다. 특히, NK1 길항제는 구토 및 우울증에 있어서 높은 치료학적 잠재력을 가지고 있으며, NK2 길항제는 천식 치료에 있어서 높은 치료학적 잠재력을 가지고 있다. NK3 길항제는 통증/염증 (Giardina, G. et al. Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (6): (2000)) 및 정신분열병의 치료에 있어서 중요한 역할을 담당하는 것으로 사료된다.
정신분열병
NK3 길항제 SR142801 (Sanofi)는 최근음성적인 증후군 (negative symptom)에 영향을 주지 않으면서 정신분열증 환자에게 항-정신병 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다 (Arvantis, L. ACNP Meeting, December 2001). NK1 수용체의 활성화는 불안을 야기하고, 스트레스가 많은 이벤트는 증가된 물질 P (SP) 플라즈마 레벨을 유발하며, NK1 길항제는 몇몇 동물 모델에서 항불안제인 것으로 보고되고 있다. Merck사의 NK1 길항제, MK-869는 주요 우울증에서 항우울 효과를 나타내지만, 데이타는 높은 플라시보 반응 속도로 인하여 결정적이지 않았다. 더욱이, Glaxo-Welcome의 NK1 길항제 (S)-GR205,171은 전두엽 피질 (frontal cortex)에서는 도파민 분비를 촉진시키는 것으로 나타났으나, 선조체 (striatum)에서는 그렇지 않았다 (Lejeune et al. Soc. Neurosci., November 2001). 그러므로, NK1 길항작용과 협력하여 NK3 길항작용은 정신분열병의 양성 및 음성 증상 모두에 대해 유용할 것이라고 가정된다.
불안 및 우울증
우울증은 특히 인구의 젊은 층에서 높은 유병율을 가지고 있으며 여전히 증가하는 유병율을 가진 현대사회의 가장 보편적인 정동장애 중 하나이다. 주요 우울증 (MDD, DSM-IV)의 평생 유병율 속도는 최근 여성에 있어서 10 내지 25 %, 남성에 있어서 5 내지 12 %인 것으로 밝혀졌으며, 그로 인해, 환자의 약 25 %에서 평생 MDD는 기분저하장애에 더하여 전체 인터-에피소드 회복 없이 재발한다. 다른 정신장애를 동반하는 우울증의 중복이환이 높은데, 특히 약물 알코올 남용과 밀접하게 관련된 젊은층에서 높다. 우울증이 18 내지 44세의 집단, 예를 들어 가장 생산적인 집단에 우선적으로 영향을 준다는 관점에서, 개인, 가족 및 전체 사회에 무거운 짐을 부과한다는 것은 명백하다.
모든 치료학적 가능성 중에서, 항우울제를 이용한 치료방법이 가장 효과적이라는 것은 명백하다. 다수의 항우울제가 개발되었으며, 최근 40년 동안 시장에 유입되었다. 그럼에도 불구하고, 최근 항우울제 중 어느 것도 이상적인 약물의 모든 기준 (높은 치료학적 및 예방학적 효능, 활동의 빠른 온셋 (onset), 완벽하게 만족스러운 단기 및 장기 안전, 간단하고 우세한 약동학)을 충족시키지는 못하거나, 하나 또는 다른 방식으로 우울증 환자의 모든 그룹 및 서브그룹에서 그의 용도를 제한하는 부작용이 없는 것은 아니다.
현재로서는 우울증의 유발을 치료할 수 없기 때문에 급박하게 보이지는 않으며, 항우울제는 환자의 60 내지 70 % 이상에서 효과적인 것은 아니고; 사용할 수 있는 약물의 단점 중 어느 것을 회피할 수 있는 신규 항우울제의 개발이 바람직하다.
몇몇 사실들이 스트레스-관련 불안 상태에 SP가 관여한다는 것을 암시한다. SP의 중추 주입은 생리적으로 골격근의 혈관 확장과 장간막 및 콩팥 혈류의 감소를 특징으로 하는 고전적인 "도피반응" (fight or flight reaction)과 유사한 심혈관 반응을 유발한다. 상기 심혈관 반응은 유해자극 또는 스트레스 이후 설치류에서 관찰되는 행동반응을 수반한다 (Culman and Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 885-891 (1995)). 마우스에서, 중추 투여된 NK1 작용제 및 길항제는 각각 불안유발제 (anxiogenic) 및 항불안제이다 (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311: 7-14 (1996)). 저빌에서 덤핑은 동종에 대한 각성 또는 경고 시그널로 역할할 수 있기 때문에, SP에 의해 (또는 전기충격에 의해; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (2001)) 유발된 덤핑 (thumping)을 억제하는 NK1 길항제의 능력은 상기 항우울제/항불안제 활성에 해당할 수 있다.
NK1 수용체 편도, 해마, 사이막, 시상하부, 및 중뇌의 수도관 (periaqueductal grey)을 포함하는, 뇌의 변연계 및 공포-프로세싱 경로 (fear-processing pathway)를 통해 광범위하게 분포된다. 또한, 물질 P는 외상 또는 유해자극에 대한 반응에서 중심적으로 분비되고, 물질 P-관련 신경전달은 우울증 및 불안과 같은 정동장애를 수반하는 불안, 공포, 및 감정장애에 기여하거나, 그에 관여할 수 있다. 상기 견해를 지지하며, 분리된 뇌 영역에서 물질 P 함량의 변화는 스트레스가 되는 자극에 대한 반응에서 관찰할 수 있다 (Brodin et al., Neuropeptides 26: 253-260 (1994)).
물질 P 모방제 (작용제)의 중추 주입은 조건 공간 혐오 (conditioned place aversion) (Elliott, Exp. Brain. Res. 73: 354-356 (1988)), 강화된 청각의 놀람반응 (Krase et al., Behav. Brain. Res. 63: 81-88 (1994)), 발성곤란, 도피행동 (Kramer et al., Science 281: 1640-1645 (1998)) 및 엘리베이티드 플러스 메이즈 (elevated plus maze)에서의 불안 (Aguiar and Brandao, Physiol. Behav. 60: 1183-1186 (1996))을 포함하는 방어적 행동 및 심혈관 변경의 범위를 유발한다. 상기 화합물은 로타로드 (rotarod) 장치에서의 운동 수행 및 협조 또는 활성 케이지 (activity cage)에서의 이동을 변형시키지 않는다. 물질 P 생합성의 감소는 공지된 항불안제 및 항우울제 약물의 투여에 대한 반응에서 발생한다 (Brodin et al., Neuropeptides 26: 253-260 (1994); Shirayama et al., Brain. Res. 739: 70-78 (1996)). 유사하게, 기니아 피그에서 중심적으로 투여된 NK1 작용제-유발 발성 반응은 NK1 길항제 L-733,060뿐만 아니라, 이미프라민 및 플루오제틴과 같은 항우울제에 의해 상쇄될 수 있다. 이러한 연구는 중추 NK1 수용체의 차단이 항우울제 및 항불안제와 유사하지만 현재 약물처치의 부작용이 없는 방식으로 심리적인 스트레스를 억제할 수 있다 (Rupniak andKramer, Trends Pharmacol. Sci. 20: 1-12 (1999))는 의견을 지지하는 증거를 제시한다.
구토
구역질 및 구토는 암 화학요법의 가장 괴로운 부작용 중 하나이다. 이들은 삶의 질을 감소시키고, 환자가 잠재적으로 치유약물을 지연시키거나 거부하게 할 수 있다 (Kris et al., J. Clin. Oncol., 3: 1379-1384 (1985)).
구토의 발생수, 강도 및 패턴은 화학요법제, 투여량 및 투여 루트와 같은 다양한 인자에 의해 결정된다. 전형적으로, 초기 또는 급성 구토는 화학요법 투여 이후 처음 4시간 이내에 시작하고, 4시간 내지 10시간에 피크에 도달하여, 12시간 내지 24시간이 되면 감소한다. 지연 구토 (24시간 후 발전하고, 화합요법후 3 내지 5일까지 지속됨)는 가장 '고-구토유발성' 화학요법 약물인 것으로 관찰된다 (하기 참고문헌에 따라 레벨 4 및 5: Hesketh et al., J. Clin. Oncol. 15: 103 (1997)). 인간에서, 시스-플라티나를 포함하는 '고-구토유발성' 항암치료는 암 환자의 > 98%으로 급성 구토를 유발하고, 60 내지 90%로 지연 구토를 유발한다.
페럿에서 시스플라틴-유발 구토와 같은 화학요법의 동물 모델 (Rudd and Naylor, NeuroPharmacology 33: 1607-1608 (1994); Naylor and Rudd, Cancer. Surv. 21:117-135 (1996))은 성공적으로 5-HT3 수용체 길항제의 임상적 효능을 예견하였다. 이러한 사실이 암 환자의 화학요법- 및 방사선-유방성 병 치료에 성공적인 치료법을 야기한다 할지라도, 온단세트론 및 그라니세트론 (덱사메타손과 관련되거나 혹은 그렇지 않음)과 같은 5-HT3 길항제는 급성 구토 시기 (처음 24시간)의 조절에 효과적이지만, 불충분한 효능으로 지연 구토 (> 24시간)의 발전을 지연시킬 수 있을 뿐이다 (De Mulder et al., Annuals of Internal Drug 113: 834-840 (1990); Roila, Oncology 50:163-167 (1993)). 급성 구토 및 지연 구토 모두의 방지를 위한 가장 효과적인 이러한 최근 치료법에도 불구하고, 여전히 환자의 50%는 지연 구토 및/또는 구역로부터 고통을 겪고 있다 (Antiemetic Subcommittee, Annals Oncol. 9: 811-819 (1998)).
5-HT3 길항제와 대조적으로, CP-99,994 (Piedimonte et al., L. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 270-273 (1993)) 및 아프레피탄트 (MK-869 또는 L-754,030으로도 알려짐; Kramer et al., Science 281: 1640-1645 (1998); Rupniak and Kramer, Trends Pharmacol. Sci. 20: 1-12 (1999))와 같은 NK1 길항제는 동물에서 시스플라틴-유발성 구토의 급성뿐만 아니라 지연 시기 (delayed phase)를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119: 931-936 (1996); Tattersall et al., NeuroPharmacology 39: 652-663 (2000)). NK1 길항제는 동시치료법 (concomitant therapy)의 부재시 남성에게서 '지연 (delayed)' 구토를 감소시키는 것으로도 입증되었다 (Cocquyt et al., Eur. J. Cancer 37: 835-842 (2001); Navari et al., N. Engl. L. Med. 340: 190-195 (1999)). 더욱이, 덱사메타손 및 5-HT3 길항제와 함께 투여될 때, NK1 길항제 (예를 들어, MK-869 및 CJ-11,974, 에즐로피탄트로도 알려짐)는 급성 구토의 방지에 있어서 부가적인 효과를 나타내는 것으로 보인다 (Campos et al., J. Clin. Oncol. 19: 1759-1767 (2001); Hesketh et al., Clin. Oncol. 17: 338-343 (1999)).
중추 뉴로키닌 NK1 수용체는 구토의 조절에 있어서 중요한 역할을 담당한다. NK1 길항제는 광범위한 구토 자극에 반하는 활성을 가진다 (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115: 84-94 (1995); Tattersall et al., Neuropharmacol. 35: 1121-1129 (1996); Megens et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 302: 696-709 (2002)). 화합물은 NTS (nucleus tractus solitarius)에서 중추 NK1-수용체를 차단함으로써 활성을 나타내는 것으로 사료된다. 그러므로, NK1 길항작용과는 별도로, CNS 관통은 상기 화합물의 항-구토 활성에 필수적이다. 페럿에서 로페라마이드-유발성 구토는 NK1 길항제의 항-구토 활성에 대한 빠르고 믿을 수 있는 스크리닝 모델로 사용될 수 있다. 시스플라틴-유발성 구토의 급성 및 지연 시기 모두를 치료함에 있어 그 치료학적 가치의 향후 평가는 확립된 페럿 모델에서 입증되었다 (Rudd et al., Br. J. Pharmacol. 119: 931-936 (1994)). 시스플라틴 후 '급성' 및 '지연' 구토 모두의 모델 연구는 5-HT3 수용체 길항제, 글루코코르티코이드 (Sam et al., Eur. J. Pharmacol. 417: 231-237 (2001)) 및 다른 약리학적 챌린지에 대한 그의 민감도 개념에서 입증되었다. 구토의 '급성' 및 '지연' 시기 모두를 성공적으로 치료하지 않는 한, 어떠한 향후의 항-구토가 임상적 용납을 발견하기는 어려울 것으로 보인다.
내장 통증 및 과민성 대장증후군 ( IBS )
내장감각은 내장 (심장, 폐, 위장관 (GI tract), 간담즙관 (hepatobiliary tract) 및 비뇨생식관 (urogenital tract))에서 기원되는 모든 감각 정보에 관한 것으로, 중추 신경계에 전달되어 자각적 인지를 야기한다. 결정성 강글리온을 통한 미주신경과 후각 (dorsal horn)의 2차 뉴런 및 후근 강글리아 (dorsal root ganglia: DRG)를 통한 일차 교감 들신경 (sympathetic afferent nerve) 모두는 내장 감각 정보가 뇌간 및 체성 내장기 피질 (viscero-somatic cortex)로 전달되는 최초 경로로 작용한다. 내장 통증은 종양 (예를 들어, 췌장암) 과정, 염증 (예를 들어, 쓸개염, 복막염), 허혈 및 기계적 폐쇄 (예를 들어, 유레테르 결석 (urether stone))에 의해 유발될 수 있다 .
기질성 장애 (내장의 in casu 암)와 연결된 내장 통증을 위한 의학적 치료의 중점은 여전히 오피에이트 (opiate)에 집중되어 있다.
최근의 증거들은 과민성 대장증후군 (IBS), 심장외 흉부 통증 (NCCP) 및 만성 골반 통증과 같은 비기질성 내장 장애는 "내장 다화증 (visceral hyperalgia)"에서 유래될 수 있다. 후자는 생리적, 무통증 내장 자극 (예를 들어, 창자 팽창)이 통증에 대해 감소된 역치에 기인한 지각적 인지를 유발하는 상태로 정의된다. 내장 통각과민은 내장 감각 경로 내의 뉴런 시냅스에서 멤브레인 탈분극을 위한 역치의 영구적인, 전-염증성 리셋팅 상태를 반영할 수 있다. 초기 염증은 주변부 (예를 들어, 감염성 위창자염) 또는 내장 감각 정보 통합 자리 (후각의 신경성 염증)에서 일어날 수 있다. SP 및 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드 (CGRP)는 모두 신경성 염증에서 프로-염증성 뉴로펩타이드로 작용하는 것으로 밝혀져 있다.
내장 통각과민은 최근, 서방 인구의 15 내지 25%에서 발생하는, 기능성 창자 질환을 치료하기 위한 약물 개발에 제1 타겟 중 하나로 고려되고 있다. 이들은 임상적 관리 비용, 처방 비용 및 애브센테이즘 (absenteism)의 개념에서 방대한 사회적-경제적 문제를 구성하고 있다. 최근의 치료 옵션은 다른 것들 중에서 진경제 (IBS 및 NCCP), 촉진제 (예를 들어, 변비-IBS에서 테가소로드), 설사제 (변비-IBS), 및 로페라마이드 (설사-IBS)를 포함한다. 상기 접근법 중 어느 것도 매우 효과적인 것으로 나타나지 않으며, 특히 통증 치료에 있어서 매우 효과적인 것으로 나타나지 않았다. 저선량의 트리사이클릭 항우울제 및 SSRIs는 통증-우세 IBS에서 내장 통각과민을 치료하는데 사용되지만, 화합물의 양쪽 클래스는 대장 통과 (colonic transit)에 상당한 효과를 가질 수 있다. 상기 분야에서 진행중인 연구는 내장 통각과민에서 약물 개발에 기여할 수 있는 상당수의 분자적 타겟을 확인하고 있다. 이들은 NK 수용체, CGRP 수용체, 5-HT3 수용체, 글루타메이트 수용체, 및 κ 오피오이드 수용체를 포함한다. 이상적으로, "내장 진통제 화합물"은 추진성 운동 활성, 흡수 및 분비, 및 감각에 있어서는, 위장관의 정상적인 생리적 항상성에 영향을 주지 않으면서, 내장에서 CNS까지 강화된 감각 전달을 차단할 수 있다.
내장 통각수용기 시그널링 (nociceptive signalling)에 타키키닌을 연결하는 강제적인 증거 (compelling evidence)가 있다. 내장 통증 및 내장 통각과민에서 NK1, NK2 및 NK3 수용체의 역할에 대한 다수의 전-임상적 간행물은 다른 염증 과민 설치류 모델에서 NK1, NK2 및 NK3 수용체의 관련 간의 불일치를 나타내고 있다델. 최근, Kamp 등은 조합된 뉴로키닌 수용체 길항제가 선택적인 뉴로키닌 수용체 길항제보다 더 활성을 띌 수 있다고 제시하고 있다 (Recently, Kamp et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.299: 105-113 (2001)). 물질 P 및 NK1, NK2 및 NK3 수용체는 내장 통증 상태를 포함하는 임상적 통증 상태에서 상승된다 (Lee et al., Gastroenterol. 118: A846 (2000)). 인간 통증 시험에서 NK1 수용체 길항제를 진통제로 사용하는 것이 최근 실패함에 따라 (Goldstein et al., Clin. Pharm. Ther. 67: 419-426 (2000)), 길항제의 조합은 중요한 임상적 효과를 가지는데 필수적일 수 있다. NK3 수용체 길항제는 항-통각과민성이다 (Julia et al., Gastroenterol. 116:1124-1131 (1999)); J. Pharmacol. Exp. Ther. 299:105-113 (2001)). 최근, NK2 수용체외에, 척수 레벨에서 NK1 및 NK3 수용체의 관여는 통각수용기 및 비-통각수용기 구심성 입력에 의해 매개된 내장 과민에서 입증되었다 (Gaudreau & Ploudre, Neurosci. Lett. 351: 59-62 (2003)). 그러므로, NK1 -2-3 길항성을 조합하는 것은 내장 통각과민에 대한 신규 치료법을 개발하기 위한 흥미로운 치료학적 타겟을 나타낼 수 있다.
내장 통증에서 NK1 수용체의 역할에 대한 적당한 수의 전-임상적 간행물이 공개되고 있다. 동물 모델에서 NK1 길항제 및 NK1 수용체 넉아웃 마우스를 사용하여, 다른 그룹이 통각과민 및 내장 통증에서 NK1 수용체에 의해 수행되는 중요한 역할을 증명하였다. NK1 수용체 및 물질 P의 분포는 몸통증 (somatic pain)에서보다 내장에서 중요한 역할을 수행한다. 실제로 25%만의 피부 구심 (피부 afferent)과 비교하여 내장 일차 구심의 80% 이상은 물질 P를 함유한다. NK1 수용체는 위장관 운동에도 관여한다 (Tonini et al., Gastroenterol. 120: 938-945 (2001); Okano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298: 559-564 (2001)). 위장관 운동 및 통각 모두에서의 이러한 이중 역할로 인하여, NK1 길항제는 IBS 환자의 증상을 개선시키는 잠재력을 가진 것으로 간주된다.
요실금
절박 요실금은 방광 또는 배뇨근 과다반사 ("과민방광")에 의해 유발된다. 상기 과다반사는 척수로 투입되는 방광 감각 구심성 C-섬유의 과다흥분성에 관련된다. C-섬유 과다흥분성의 기원은 다인성 (multifactorial)이지만, 예를 들어, 방광벽의 방광 감염 및 만성 확장 이후에 발생한다 (예를 들어, 양성 전립샘 비대, BPH). 그러므로, 뉴런의 과다흥분성을 감소시키는데 주력하여 치료가 이루어져야한다. 바닐로이드 (vanilloid) (예를 들어, 캅사이신)의 방광내 점안은 항콜린작용성 약물을 사용하는 통상적인 치료에 있어서 배뇨근 과다반사 블응에 장기적으로 유용한 효과를 유발한다. 동물 연구와 유사하게, 바닐로이드의 효과는 감각신경 말단에 대한 신경독성 효과를 통해 매개된다. 인간 방광에서, 내피밑 감각신경은 배뇨근 과다흥분성을 유도하는 타키키닌을 함유한다. 이러한 효과에 관여하는 NK 수용체는 말초 NK2 수용체이며, 보다 적은 범위까지는 NK1 수용체도 관여한다. 후 자는 척수의 레벨에서 방광 과다반사에 있어서 중요한 역할을 하는 것을 주장된다. 그 결과, 중추적으로 작용하는 NK1/말초적으로 작용하는 NK2 길항제는 배뇨근 과다흥분성의 치료를 위해 선호된다. 흥미롭게도, NK2 수용체의 활성화는 세르토리 세포에서 아로마타아제 활성을 증가시킨다. NK2 수용체 길항제는 마우스에서 혈청의 테스토스테론 레벨을 감소시키고, 이는 BPH에서 치료학적으로 중요할 수 있다.
배경적 선행기술
I-피페리딘-4-일-피페라지닐 모이어티을 함유하는 화합물은 물질 P 길항제로 사용하기 위한 WO 97/16440-A1 (공개일: 1997. 05. 09; 출원인: Janssen Pharmaceutica N.V.), 뉴로키닌 길항제로서의 그의 특이적인 장점을 위한 WO 02/32867 (공개일: 2002. 04. 25; 출원인: Glaxo Group Ltd) (더욱 상세하게 4-피페라진-l-일-피페리딘-l-카르복시산 아미드 유도체 기재), 하루주기 타이밍 시스템에 영향을 주기 위한 물질 P 길항제로 사용하기 위한 WO 01/30348-A1 (공개일: 2001. 05. 03; 출원인: Janssen Pharmaceutica N.V.), 및 뉴로키닌 1 길항제로 사용하기 위한 WO02/062784-A1 (공개일: 2002. 08. 15; 출원인: Hoffinann-La Roche AG)에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 치료학적 가치, 특히, 정신분열병, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 요실 금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 가치를 가진 강력한, 경구용 및 중추적으로 활성인 뉴로키닌 길항제로서 그의 개선된 능력뿐만 아니라. 피페라지닐/이미다졸리디닐 모이어티의 치환으로 인하여 선행기술의 화합물과 다르다 할 수 있다.
본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112006076202311-PCT00001
(I)
상기 식에 있어서,
n은 0, 1 또는 2와 동등한 정수이고;
m은 m이 2라면, n은 1로 제공되는, 1 또는 2와 동등한 정수이며;
각 R1은 각각 독립적으로 Ar1, Ar1-알킬 및 디(Ar1)-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
R4는 수소, 하이드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹 중에서 선택되거나;
Z는 r이 1, 2, 3, 4 또는 5와 동등한 정수이고, 한 라디칼 -CH2-는 >C=O 라디칼에 의해 임의로 치환되는 2가 라디칼 -(CH2)r-이거나;
R4 및 Z는 함께, r이 2, 3, 4 또는 5와 동등한 정수이며, 한 라디칼 -CH2-가 >C=O 라디칼에 의해 임의로 치환되는 3가 라디칼 =CH-(CH2)r-1-을 형성하며;
p는 1 또는 2와 동등한 정수이고;
Q는 O 또는 NR3이며;
X는 공유결합이거나, 화학식 -0-, -S- 또는 -NR3-의 2가 라디칼이고;
각 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
R2는 알킬, Ar2, Ar2-알킬, Het1 또는 Het1-알킬이고;
q는 0 또는 1와 동등한 정수이며;
j는 0, 1 또는 2와 동등한 정수이고;
k는 0, 1 또는 2와 동등한 정수이며;
Y는 공유결합이거나, 화학식 >C(=O) 또는 -SO2-의 2가 라디칼이고;
각 Alk는 각각 독립적으로 공유결합; 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내며;
각 라디칼은 하나 이상의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼에 의해 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환되고;
L은 수소, 알킬, 알킬옥시, Ar3-옥시, 알킬옥시카르보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(Ar3)아미노, 모노- 및 디(알킬옥시카르보닐)아미노, Ar3, Ar3-카르보닐, Het2 및 Het2-카르보닐로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
Ar1은 할로, 알킬, 시아노, 아미노카르보닐 및 알킬옥시로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
Ar2는 나프탈레닐이거나, 할로, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(알킬)아미노, 시아노, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐 및 모노- 및 디(알킬)아미노카르보닐로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
Ar3은 나프탈레닐이거나, 알킬옥시, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 몰포리닐, 피롤리디닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 몰포리닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아미노 및 시아노로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
Het1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 구성된 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나; 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조퓨라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 각 헤테로사이클릭 라디칼은 할로 및 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 어느 원자에서 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 피롤리디닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 디티아닐, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나; 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 크로메닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조퓨라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 각 헤테로사이클릭 라디칼은 Arl, Arl알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소, 알킬옥시, 알킬옥시알킬 및 알킬옥시카르보닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 어느 원자에서 임의로 치환될 수 있고;
알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소 라디칼이거나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소이며; 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환된다.
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서 m 및 n이 1과 동등하고 Ar이 미치환 페닐인 화학식 (I)에 따른 화합물을 위한 하기 화학식의 어느 경우에 예시된 바와 같이, R1은 Ar1 메틸이면서 2-위치에 부착되거나, Ar1이면서 3-위치에 부착된다. 바람직하게, Ar1은 미치환 페닐 라디칼이고, Ar1메틸은 미치환 벤질 라디칼이다.
Figure 112006076202311-PCT00002
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서 R2-X-C(=Q)- 모이어티는 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐이다.
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서 m 및 n은 모두 1과 동등하다.
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서 Z는 -CH2-, >C=O, -CH2CH2- 및 -CH2C(=O)-로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, Z 및 R4 가 함께 3가 라디칼 =CH-C(=O)-을 형성한다.
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서 R4는 수소, 하이드록시 및 메톡시로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서 p는 1과 동등하다.
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서 j는 1과 동등하고, k는 0 또는 1과 동등하다.
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서 Alk는 공유결합, -CH2-, CH(CH3)-, -CH(페닐)-, -CH2CH(페닐)- 또는 -CH2CH=CH- 이다.
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서 L은 수소, 알킬, 알킬옥시, Ar3-옥시, 모노- 및 디(Ar3)아미노, Ar3, Het2 및 Het2카르보로닐로 구성된 그룹 중에서 선택되고, Ar3 및 Het2는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
더욱이, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것으로, 여기서:
n은 1과 동등한 정수이고;
m도 1과 동등한 정수이며;
R1은 Ar1-알킬이고;
R4는 수소, 하이드록시 또는 알킬옥시로 구성된 그룹 중에서 선택되거나;
Z가 r이 1 또는 2이고, 한 라디칼 -CH2-이 >C=O 라디칼에 의해 임의로 치환되는 2가 라디칼-(CH2)r-이거나;
R4 및 Z가 함께 r이 2이고, 한 라디칼 -CH2-가 >C=O 라디칼에 의해 치환되는 3가 라디칼 =CH-(CH2)r-1을 형성하며;
p가 1과 동등한 정수이고;
Q는 0이며;
X는 공유결합이고;
R2는 Ar2이며;
q는 0과 동등한 정수이고;
j는 1과 동등한 정수이며;
k는 0 또는 1과 동등한 정수이고;
Y는 공유결합이거나, 화학식 >C(=O) 또는 -S02-의 2가 라디칼이며;
각 Alk는 각각 독립적으로 공유결합; 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내고; 여기서 각 라디칼은 페닐 라디칼에 의해 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환되며;
L은 수소, 알킬, 알킬옥시, Ar3-옥시, 모노- 및 디(Ar3)아미노, Het2 및 Het2카르보닐로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
Ar1은 페닐이며;
Ar2는 2개의 알킬 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
Ar3은 알킬옥시, 알킬, 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
Het2는 테트라하이드로퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나; 퀴놀리닐, 인돌릴, 크로메닐 및 벤즈이미다졸릴로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 각 헤테로사이클릭 라디칼은 Ar1, 할로, 알킬 및 옥소로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 어느 원자에서 임의로 치환될 수 있고;
알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소 라디칼이거나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다.
본 출원의 프레임워크에서, 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실과 같은, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 1가 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소 라디칼로 정의되고; 또한 알킬은 예를 들어 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 1가 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼로 정의된다. 또한 알킬의 정의는 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼, 예를 들어 하이드록시알킬, 특히 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸 및 폴리할로알킬, 특히 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸에 의해 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환되는 알킬 라디칼을 포함한다.
본 출원의 프레임워크에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 총칭한다.
본 출원의 프레임워크에서, "본 발명에 따른 화합물"은 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물을 의미한다.
본 출원의 프레임워크에서, 특히 화학식 (I)의 모이어티 Alka-Y-Alkb에서, 상기 모이어티의 2개 이상의 연속적인 요소 (consecutive element)가 공유결합을 나타낼 경우, 단일 공유결합이 표시된다. 예를 들어, Alka 및 Y가 모두 공유결합을 나타내고Alkb가 -CH2-인 경우, 모이어티 Alka-Y-Alkb는 -CH2-를 나타낸다. 유사하게, Alka, Y 및 Alkb 각각이 공유결합을 나타내고, L이 H를 나타낼 경우, 모이어티 Alka-Y-Alkb-L은 -H를 나타낸다.
제약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I)에 따른 화합물이 형성될 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 적합한 산, 예를 들어 무기산, 예를 들어 하이드로할릭산, 특히 하이드로클로릭산, 하이드로브로믹산, 설퓨릭산, 니트릭산 및 인산; 유기산, 예를 들어 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노익산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설포닉산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클라믹산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모인산으로 화학식 (I)에 화합물의 염기 형태를 처리하여 수득될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료학적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수도 있다. 적합한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리성 및 알칼리 토금속 염, 특히 리튬, 소디움, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기를 가진 염, 예를 들어, 벤자딘, N-메틸-D-글루카민, 하이브라민 염 (hybramine salt), 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌 및 라이신을 가진 염을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적합한 염기 또는 산의 처리에 의해 자유 형태로 전환될 수 있다.
본 출원의 프레임워크에서 사용된 바와 같이, 부가염이란 개념은 또한, 화학식 (I)에 따른 화합물뿐만 아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매화합물을 포함한다. 상기 용매화합물은 예를 들어, 수화물 및 알코올화합물이다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 N-옥사이드 형태는 이러한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미하는데, 여기서 하나 또는 여러 개의 질소 원자는 소위 N-옥사이드, 특히 하나 이상의 3차 질소 (예를 들어, 피페라지닐 또는 피페리디닐 라디칼)이 N-산화되는 N-옥사이드로 산화된다. 상기 N-옥사이드는 어떠한 신규 기술의 필요없이 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자에 의해 쉽게 수득할 수 있으며, 화합물이 섭취에 따라 인체 내의 산화에 의해 형성되는 대사산물이기 때문에 이는 화학식 (I)에 따른 화합물에 대한 명확한 대안이다. 일반적으로 알려진 바와 같이, 산화는 정상적으로 약물대사에 관여하는 첫번째 단계이다 (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, p. 70-75). 일반적으로 알려진 바와 같이, 화합물의 대사산물 형태는 본질적으로 동일한 효과를 가지면서 화합물 대신에 인간에게 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 2개의 산화가능한 질소 (3차 아민 모이어티)를 가진다. 그러므로, N-옥사이드는 인간 대사에서 형성될 수 있을 가능성이 높다.
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 공지된 방법에 따라 해당하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 시작물질을 적합한 유기 또는 무기 페록사이드와 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 페록사이드는 예를 들어, 수소 페록사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 페록사이드, 예를 들어, 소디움 페록사이드, 포타슘 페록사이드를 포함하고; 적합한 유기 페록사이드는 페록시산 (peroxy acid) such as, 예를 들어, 벤젠카르보페록시산 또는 할로 치환 벤젠카르보페록시산, 예를 들어 3-클로로벤젠카르보-페록시산, 페록소알칸산, 예를 들어, 페록소아세트산, 알킬하이드로페록사이드, 예를 들어 tert-부틸 하이드로페록사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알카놀, 예를 들어 에탄올 및 그 등가물, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어, 2-부탄온, 할로화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 상기 용매의 혼합물이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이 "입체화학적 이성질체 형태"란 개념은 화학식 (I)의 화합물이 포함할 수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 모든 혼합물은 기본적인 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 더욱이, 입체 중심 (stereogenic center)은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분적) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 이중결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범위 이내에 포함되는 것은 명백하다 할 것이다.
CAS 명칭 약정에 따르면, 공지된 절대 배열의 2개의 입체 중심이 한 분자에 존재한다면, 가장 낮은 수의 키랄 중심 (lowest-numbered chiral center), 기준 중심 (reference center)으로 R 또는 S 기술어가 정해진다 (Cahn-Ingold-Prelog 순위 결정 규칙 기준). R* 및 S* 각각은 정해지지 않은 절대 배열을 가진 광학적으로 순수한 입체 중심을 나타낸다. 가장 낮은 링 번호를 가지는 링 시스템에서 비대칭 탄소 원자 상의 가장 높은 우선도를 가지는 치환기의 위치는 전단적으로 항상 링 시스템에 의해 결정된 평균 면 (mean plane)의 "α" 위치이다. 기준 원자의 가장 높은 우선도를 가지는 치환기에 비해, 링 시스템의 다른 비대칭 탄소 원자 상에서 가장 높은 우선도를 가지는 치환기 (화학식 (I)에 따른 화합물의 수소 원자)의 위치는, 링 시스템에 의해 결정된 평균 면의 동일한 면 상인 경우 "α"이거나, 링 시스템에 의해 결정된 평균 면의 다른 면 상인 경우 "β"이다.
화학식 (I)에 따른 화합물 및 중간체 화합물 중 일부는 그 구조에서 적어도 2개의 입체 중심을 가진다.
본 발명은 또한, 약리학적으로 활성인 본 발명에 따른 화합물의 유도체 화합물 (통상 "전구약물"로 불리움)을 포함하며, 이는 in vivo 상에서 분해되어 본 발명에 따른 화합물을 제공한다. 전구약물은 대개 (항상은 아님) 분해되는 화합물보다 목적 수용체에서 낮은 잠재력을 가진다. 전구약물은 바람직한 화합물이 투여되기에 어렵거나 비효율적인 화학적 또는 물리적 특징을 가질 때 특히 유용하다. 예를 들어, 바람직한 화합물은 불충분하게 용해성일 수 있거나, 점막 상피를 통해 불충분하게 수송될 수 있거나, 바람직하지 않게 짧은 플라즈마 반감기를 가질 수 있다. 전구약물에 대한 다른 논의는 하기 참고문헌에서 볼 수 있다: Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
약리학적으로 활성인 본 발명에 따른 화합물의 전구약물 형태는 일반적으로 에스테르화되거나 아미드화되는 산 그룹을 가지는, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태 및 그의 N-옥사이드 형태일 것이다. 상기 에스테르화 산 그룹에 포함되는 것은 RX가 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹 중 어느 것인, 화학식-COORX의 그룹이다:
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아미드화된 그룹은 Ry가 H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이고, Rz가 -OH, H, C1 -6알킬, 페닐 또는 벤질인 화학식 -CONRyRz의 그룹을 포함한다. 아미노 그룹을 가지는 본 발명에 따른 화합물은 케톤 또는 포름알데하이드와 같은 알데하이드에 의해 에스테르 유도체화 (derivatization) 되어 만니크 염기 (Mannich base)를 형성할 수 있다. 상기 염기는 수용액에서 1차 반응속도로 가수분해될 것이다.
하기 기재된 과정에서 제조된 화학식 (I)의 화합물은 공지된 분리 과정에 의해 서로서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산에 의해 해당하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 그 후에, 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 예를 들어, 선택성 또는 분별 결정화를 통해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 택일적인 방식은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 이용한다. 이와 같이 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 반응이 입체특이적으로 일어나는 것을 제공하는, 적합한 시작물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게, 특정 입체 이성질체가 바람직하다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 상기 방법은 유리하게 거울상 이성질체적으로 순수한 시작물질을 사용할 것이다.
약리학
본 발명의 화합물은 in vitro 상에서 돼지 심장동맥의 물질 P-유도이완의 길항작용에 의해 표시될 수 있으므로, 뉴로키닌-매개 효과, 특히 NK1 및 NK3 수용체를 통해 매개되는 것의 잠재적인 억제제인 것이고, 따라서, 뉴로키닌 길항제, 특히 물질 P 길항제로 기재될 수 있다. 인간, 기니아 피그 및 저빌 뉴로키닌 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화력은 방사성 물질이 표지된 리간드로 3H-물질-P를 사용하는 수용체 결합 테스트를 통해 in vitro 상에서 결정될 수도 있다. 대상 화합물 (subject compound)은 in vivo에서 예를 들어, 기니아 피그에서 물질 P-유도 플라즈마 혈관외유출 (extravasation)의 길항작용, 또는 페럿에서 약물-유발성 구토의 길항작용에 의해 입증될 수 있는 물질-P 길항성도 나타낸다 (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115: 84-94 (1995)).
뉴로키닌 수용체를 차단함으로써, 특히 NK1 및 NK3 수용체를 차단함으로써 타키키닌의 활동을 상쇄하는 그의 능력 면에서, 본 발명의 화합물은 약으로 유용하며, 특히 타키키닌-매개 용태의 예방학적 및 치료학적 처치에 있어서 유용하다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 타키키닌- 매개 용태의 예방학적 및 치료학적 처리에 있어서 경구적으로 활성인, 중추적으로 침투하는 약으로 유용한다.
더욱이, 일부 화합물은 실험 섹션의 표에서 볼 수 있는 바와 같이 조합된 NK1/NK3 길항성을 나타내는 것을 밝혀졌다.
그러므로 본 발명은 약으로 사용하기 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 뉴로키닌 매개 용태의 예방학적 및/또는 치료학적 처리를 위한 약제의 제조에 있어서, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 CNS 장애, 특히 우울증, 불안 장애, 스트레스-관련 장애, 수면 장애, 인지 장애, 인격 장애, 정신분열정동장애, 섭식 장애, 신경변성 질환, 습관성 중독 (addiction) 장애, 기분 장애, 성기능장애, 통증 및 다른 CNS-관련 용태; 염증; 알레르기성 장애; 구토; 위장관 장애, 특히 과민성 대장증후군 (IBS); 피부질환; 혈관경축 질환; 섬유화 및 아교 질병; 면역 강화 또는 억제 및 류마티스병 및 체중 조절에 관련된 장애의 치료에 있어서 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 양극성 우울증; 단극성 우울증; 정신병 양상이 있거나 없는 일회 또는 재발 주요 우울 에피소드, 긴장증 양상, 우울증 양상, 비정형 양상 또는 산후 발병 (postpartum onset)을 포함하는 주요 우울 장애를 포함하나 그에 국한되지 않는 우울증의 치료 또는 방지에 있어서 유용하고, 계절 패턴이 있거나 없는 재발성 에피소드에서도 유용하다.
"주요 우울 장애"란 개념에 포함된 다른 기분 장애는 초기 또는 후기 발병이 있고 비정형 양상이 있거나 없는 기분저하장애, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애, 순환성 장애, 재발성 단기 우울장애 장애, 복합 정동장애, 신경 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 사회 공포; 저하된 기분과 함께, 초기 또는 후기 발병을 가진 알츠하이머 타입의 치매; 저하된 기분을 가진 혈관치매; 알코올에 의해 유도된 기분 장애와 같은 물질-유도 기분 장애, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질; 침체된 타입 (depressed type)의 정신분열정동장애; 및 저하된 기분을 가진 적응 장애를 포함한다. 주요 우울 장애는 또한, 심근경색증, 당뇨병, 낙태 또는 유산, 등을 포함하나 이에 국한되지 않는 일반적인 의학용태로부터 기인할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물 공황발작; 광장공포증; 광장공포증이 없는 공황장애; 공황장애의 병력이 없는 광장공포증; 특정공포(증); 사회 공포; 강박반응성 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 범불안 장애; 일반적인 의학용태에 기인한 불안 장애; 물질-유도불안 장애; 및 달리 기재되지 않은 불안 장애를 포함하나 그에 국한되지 않는 불안 장애의 치료 또는 예방에 있어서 유용한다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 급성 스트레스 반응; 단기 우울성 반응, 장기 우울성 반응, 복합 불안 및 우울성 반응, 다른 감정의 우세한 장애를 가진 적응 장애, 전도의 우세한 장애를 가진 적응 장애, 감정 및 전도의 복합 장애를 가진 적응 장애 및 다른 특정화된 우세한 증후군 (predominant symptom)을 가진 적응 장애와 같은 적응 장애; 및 격심한 스트레스에 대한 다른 반응를 포함하나 그에 국한되지 않는 우울증 및/또는 불안 관련 스트레스-관련 장애의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 일차 수면 장애; 불면증; 수면무호흡; 기면증; 하루주기 리듬 장애; 다른 정신장애와 관련된 수면 장애; 일반적인 의학용태로 인한 수면 장애; 및 물질-유도 수면 장애와 같은 수면이상 및/또는 사건수면을 포함하나 그에 국한되지 않는 수면 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 치매; 달리 기술되지 않은 기억상실 장애 및 인지 장애, 특히 퇴행성 장애, 병변, 외상, 감염, 혈관 장애, 독소, 무산소증에 의해 유발된 치매, 비타민 결핍증 또는 내분비선 장애; 초기 또는 후기 발병 및 저하된 기분을 가진 알츠하이머 타입의 치매; 알코올 또는 티아민 결핍증의 다른 원인에 의해 유발된 AIDS-관련 치매 또는 기억상실 장애, 단순 헤르페스뇌염 및 다른 변연계 뇌염에 기인한 양쪽 측두엽 손상, 무산소증 / 저혈당(증) / 극심한 경련 및 수술에 버금가는 뉴런 상실, 퇴행성 장애, 혈관 장애 또는 심실 (ventricle) III에 관한 병리학을 포함하나 그에 국한되지 않는 인지 장애의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 인지 및/또는 기억 결핍이 없는 건강한 인간에서 기억 및/또는 인지 증강인자로도 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 편집성 인격 장애; 분열성 인격 장애; 분열형 인격 장애; 반사회적 인격 장애; 경계 인격 장애; 히스테리 인격 장애; 자기애적 인격 장애; 회피성 인격 장애; 의존성 인격 장애; 강박반응성 인격 장애 및 달리 기재되지 않은 인격 장애를 포함하나 그에 국한되지 않는 인격 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 조병형, 울병형, 또는 복합형 정신분열정동장애; 편집성, 붕괴형, 긴장형, 미분화형 및 잔류 정신분열병; 정신분열형 장애; 정신분열정동장애; 편집 장애; 단기 정신병 장애; 공유 정신병 장애; 물질-유도정신병 장애; 및 장애 달리 기재되지 않은 정신병을 포함하는, 다양한 원인에 의한 정신분열정동장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 신경성 식욕부진; 비정형 신경성 식욕부진; 신경성 거식증; 비정형 신경성 거식증; 다른 심리적인 장애와 관련된 과식; 다른 심리적인 장애와 관련된 구토; 및 비특이적 섭식 장애를 포함하는, 섭식 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머 병; 헌팅턴 무도병; 크루츠펠트-야곱 병; 피크 병; 다발성 경화증 및 ALS와 같은 말이집탈락 장애; 다른 신경병증 및 신경통; 다발성 경화증; 근위축성 측삭 경화증; 뇌졸중 및 두부 외상을 포함하나 그에 국한되지 않는 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 생리적 의존성이 있거나 없는 물질 의존성 또는 남용, 특히 상기 물질이 알코올, 암페타민, 암페타민-유사 물질, 카페인, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드 (예를 들어, 대마(초), 헤로인 및 모르핀), 펜시클리딘, 펜시클리딘-유사 화합물, 진정제-수면제, 벤조디아제핀 및/또는 다른 물질인 경우를 포함하나 그에 국한되지 않는 습관성 중독 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하며, 특히 상기 물질 및 알코올 금단 섬망로 인한 금단을 치료하는데 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 기분 장애, 특히 알코올, 암페타민, 카페인, 대마(초), 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질에 의해 유발되는 기분 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 성욕 장애; 성흥분 장애; 극치감 장애; 성교동통 장애; 일반적인 의학용태로 인한 성기능장애; 물질-유도성기능장애 및 달리 기재되지 않은 성기능장애를 포함하나 그에 국한되지 않는 성기능장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 수술 후 통증과 같은 외상통; 상완신경총과 같은 외상 적출 통증; 췌장염 유도성 만성 통증과 같은 만성 통증 또는 오스테오-류마티스 또는 건선 관절염에서 발생하는 것과 같은 관절염 통증; 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절성 또는 늑간 신경통, 섬유근육통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 화학요법-유도 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 반사 교감신경 이상증 및 헛다리 통증과 같은 신경병증 통증; 편두통, 급성 또는 만성 긴장 두통, 측두하악 통증, 상악동 통증 및 군발 두통과 같은 다양한 형태의 두통; 치통; 암 통증; 내장 통증; 위장관 통증; 신경 포착 (nerve entrapment) 통증; 스포츠 손상 통증; 월경통; 월경 통증; 수막염; 지주막염; 근골격통; 척수의 협착증, 탈수 디스크 (prolapsed disc), 엉덩이뼈신경통, 앙기나 (angina), 강직 척추염과 같은 요통; 통풍; 화상; 흉터 통증; 가려움; 및 뇌졸중 후 시상하부 통증과 같은 시상하부 통증을 포함하나 그에 국한되지 않는 통증의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 다른 CNS -관련 용태의 치료 또는 예방에 있어 유용하다: 운동불능증, 근경직증후군, 운동이상증 및 약물처치-유도 파킨슨증, 질르 드라 뚜레 증후군 및 그의 증후군, 떨림, 무도병, 간대성근경련(증), 틱증 (tics) 및 근육긴장이상, 주의력 결핍 / 과다활동 장애 (ADHD), 파킨슨 병, 약물-유도 파킨슨증, 뇌염 후 파킨슨증, 진행성 핵상마비, 다발 시스템 위축(증), 기저핵 변성 (corticobasal degeneration), 파킨슨증-ALS 치매 복합체 및 기저핵 석회화, 안절부절(증) 및 초조, 주체외로 운동 장애, 다운 증후군 및 좌불안석증을 포함하는, 치매 및 정신적 지체에서의 행동 장애 및 전도 장애.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스 관절염에서의 염증성 용태; 크론병, 궤양대장염, 염증성 창자 질환 및 비스테로이드 항-염증성 약물 유도성 손상; 헤르페스 및 습진과 같은 피부의 염증성 용태를 포함하나 그에 국한되지 않는 위장관에서의 염증성 용태; 방광염 및 절박 요실금과 같은 방광의 염증성 용태; 및 안구 및 치아 염증 및 췌장염, 특히 만성 및 급성 췌장염을 포함하나 그에 국한되지 않는 염증의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 두드러기에 국한되지 않는 것과 같은 피부의 알레르기성 장애; 및 비염에 국한되지 않는 것과 같은 기도의 알레르기성 장애를 포함하나 그에 국한되지 않는 알레르기성 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 급성 구토, 지연 구토 및 예기 구토; 알킬화제, 예를 들어 사이클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실과 같은 암 화학용법제와 같은 약물에 의해 유도된 구토; 세포독성 항생제, 예를 들어 닥티노마이신, 독소루비신, 마이토마이신-C 및 블레오마이신; 항-대사산물, 예를 들어 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 하이드록시우레아와 같은 다른 약물; 및 그의 조합; 방사선 병; 암 치료의 치료에서와 같은 방사선 치료요법; 독; 위염과 같은 대사 장애 또는 감염에 의해 유발된 독소와 같은 독소 또는 박테리아 또는 바이러스 위장관 감염 동안 분비된 독소와 같은 독소; 임신; 멀미와 같은 전정 장애, 현기증, 어지러움 및 메니에르 병; 수술 후 병 ; 위장관 폐쇄; 감소된 위장관 운동; 심근경색증 또는 복막염과 같은 내장 통증; 편두통; 증가된 두개내압; 감소된 두개내압 (예를 들어, 고공병); 모르핀과 같은 오피오이드 진통제; 위식도 역류병; 산 소화불량; 음식 및 음료수 탐닉; 산 위 (acid stomach); 속쓰림 (sour stomach); 가슴앓이/역류; 발작적인 가슴쓰림, 야간 가슴쓰림 및 음식 유도성 가슴쓰림과 같은 가슴쓰림; 및 소화불량를 포함하나 그에 국한되지 않는 구토, 예를 들어 구역질, 구역질 및 구토의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 과민성 대장증후군 ( IBS ), 건선, 가려움 및 일광화상과 같은 피부질환; 앙기나, 혈관 두통 및 레이나우드 병, 거미막밑 출혈에 따른 대뇌혈관경련수축과 같은 뇌경색과 같은 혈관경축 질환; 공피증 및 호산성 간질증과 같은 피브로시나 ( fibrosina ) 및 콜라겐 병; 전신홍반루푸스와 같은 면역 강화 또는 억제에 관련된 장애 및 섬유조직염과 같은 류마티스병; 기침; 및 비만증을 포함하는 체중 조절을 포함하나 그에 국한되지 않는 위장관 장애의 치료 또는 예방에 있어 유용하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 정신분열병, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어 유용하다.
본 발명은 또한, 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태뿐만 아니라 그의 전구약물을 치료대상인 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 뉴로키닌-매개 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법, 특히 정신분열병, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제약학적으로 허용가능한 담체 및, 활성성분으로, 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물, 또는 어떤 서브그룹 또는 그의 조합은 투여 목적을 위하여 다양한 제약학적 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 조성물로서, 일반적으로 약물을 전신적으로 투여하기 위해 사용되는 모든 조성물이 기재될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성성분으로, 임의로 부가염 형태로, 유효량의 특정 화합물은 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 밀접하게 결합한 혼합물에 회합되며, 상기 담체는 투여에 바람직한 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 이러한 제약학적 조성물은 비경구적 주입 또는 흡입을 통해 경구적, 직장적, 경피적으로 투여하기에 특히 적합한 단일 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구용 제형으로 조성물을 제조함에 있어서, 어떠한 통상적인 제약학적 매체로는 서스펜션, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액상 제제의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 그 등가물과 같은 것이 사용될 수 있고; 또는 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에는 녹말, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 그 등가물과 같은 고형 담체가 사용될 수 있다. 투여시 그의 용이함으로 인하여, 정제 및 캡슐은 고형 제약학적 담체가 명백하게 사용된 경우 가장 이로운 경구 투여량 단위 형태를 나타낸다. 비경구적 조성물에 있어서, 용해도를 증진시키기 위하여 다른 성분이 포함될 수 있다할지라도, 담체는 통상적으로 적어도 큰 부분으로 멸균수를 포함할 수 있다. 주사가능한 용액은, 예를 들어 담체가 식염수, 글루코즈 용액 또는 식염수 및 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 것으로 제조될 수 있다. 주사가능한 서스펜션은 또한, 적합한 액체 담체, 현탁제 및 그 등가물이 사용될 수 있는 경우에도 제조될 수 있다. 또한 포함될 수 있는 것은 사용되기 전 간단하게 액상 제제로 전환되기 쉬운 고형 제제이다. 경피적 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 낮은 비율로 어떤 천연의 적합한 첨가제와 임의로 회합되는 관통 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 현저하게 유해한 효과를 유발하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진시킬 수 있고, 또는 바람직한 조성물을 제조하는데 있어 유용할 수 있다. 상기 조성물은 다양한 경로, 예를 들어 경피성 패치, 스팟-온 (spot-on), 연고 (ointment)로 투여될 수 있다.
투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 제형에 상기 기재된 제약학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 유용하다. 본 명세서에 사용된 단위 제형은 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 개별적인 유닛을 지칭하는 것으로, 각 유닛은 요구되는 제약학적 담체와 함께 바람직한 치료학적 효과를 창출하기 위하여 계산된 기정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예시로는 정제 (스코어드 (s코어d) 또는 코팅된 정제), 캡슐, 알약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌약, 주사가능한 용액 또는 서스펜션 및 그 등가물, 및 그의 분리된 멀티플 (segregated multiple)를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 잠재적인 경구 투여용 NK1 및 NK1/NK3 길항제이므로, 경구 투여를 위하여 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이 특히 유용하다.
합성
본 발명에 따른 화합물은 통상적으로 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자에게 공지된 단계의 연속에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 R1, R2, R4, X, Q, m, n, p 및 Z가 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (II)의 중간체를 R1, Alk, Y, L, j, k 및 q가 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (III)의 N-치환 피페리디논으로 환원성 N-알킬화시킴으로써 용이하게 제조된다. 상기 환원성 N-알킬화는 예를 들어, 디클로로메탄, 에탄올 또는 톨루엔 또는 그의 혼합물과 같은 반응-비활성 용매에서 수행될 수 있고, 예를 들어, 소디움 보로하이드라이드, 소디움 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세트옥시 보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드처럼 적합한 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 보로하이드라이드가 환원제로 사용된 경우, 하기 참고문헌에 기재된 바와 같은 티타늄 (IV)-이소프로필레이트와 같은 복합체-형성제를 사용하는 것이 편리할 수 있다: J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. 상기 복합체-형성제를 사용하는 것은 트랜스 이성질체에 유리하도록 개선된 시스/트랜스 비율을 유발할 수도 있다. 또한, 예를 들어, 팔라듐-온-검탄 또는 플라티나-온-검탄과 같은 적합한 촉매와 함께 환원제로 수소를 사용하는 것이 편리할 수 있다. 수소가 환원제로 사용되는 경우, 예를 들어, 알루미늄 tert-부트옥사이드와 같은, 반응 혼합물에 탈수제를 첨가하는 것이 이로울 수도 있다. 반응물질 및 반응 산물에서 특정 작용기의 바람직하지 않은 부가적인 수소화를 방지하기 위하여, 예를 들어, 티오펜 또는 퀴놀린-설퍼 (sulphur)와 같은, 반응 혼합물에 적합한 촉매-독을 첨가하는 것이 이로울 수도 있다. 교반 및 임의로 상승된 온도 및/또는 압력은 반응 속도를 증진시킬 수 있다.
Figure 112006076202311-PCT00004
상기 및 하기 제조에 있어서, 반응 산물은 반응 매질에서 분리될 수 있으며, 필요하다면, 예를 들어, 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그래피와 같이 해당분야에 통상적으로 공지된 방법에 따라 부가적으로 정제될 수 있다.
특히 이로운 것은 Alk-Y-Alk-L-모이어티가 벤질인 이전의 반응 도식에 따라 Alk-Y-Alk-L-모이어티가 벤질인 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공하는, 본 발명에 따른 화합물의 제조이다. 상기 화합물은 약리학적으로 활성을 가지고 있으며, 예를 들어, 팔라듐-온-검탄 또는 플라티나-온-검탄과 같은 적합한 촉매와 함께 환원제로 예를 들어, 수소를 사용하는 환원성 수소화에 의해 Alk-Y-Alk-L-모이어티가 수소인 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다. 그런 다음, 생성된 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 아실화 및 알킬화처럼 해당분야의 공지된 변환에 의해 본 발명에 따른 다른 화합물로 전환될 수 있다.
특히, 화학식 (Ia)의 화합물은 R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p 및 q가 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (I')의 최종 화합물과, Alk 및 L이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 W가 예를 들어, 할로 (예를 들어, 클로로 또는 브로모), 또는 설포닐옥시 이탈기 (예를 들어, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠-설포닐옥시)와 같은 적합한 이탈기인 화학식 (V)의 아실 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 예를 들어, 염소로 처리된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 알코올, 예를 들어, 에탄올, 또는 케톤, 예를 들어, 메틸 이소부틸케톤과 같은 반응-비활성 용매에서 수행될 수 있고, 예를 들어, 소디움 카르보네이트, 소디움 수소 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 용이하게 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
Figure 112006076202311-PCT00005
택일적으로, 화학식 (Ia)의 화합물은 R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p 및 q가 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (I')의 최종 화합물과 Alk 및 L이 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (VI)의 카르복시산을 반응시켜 제조될 수도 있다 (염기-촉매 친핵성 첨가 반응). 반응은 예를 들어, 염소로 처리된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 알코올, 예를 들어, 에탄올, 또는 케톤, 예를 들어, 메틸 이소부틸케톤과 같은 반응-비활성 용매에서 수행될 수 있고, 예를 들어, 소디움 카르보네이트, 소디움 수소 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 용이하게 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
Figure 112006076202311-PCT00006
상기 반응은 화학식 (VI)의 카르복시산의 카르복실 에스테르와 동등한 조건 하에서 수행될 수도 있다.
특히, 화학식 (Ib)의 화합물은 R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p 및 q가 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (I')의 최종 화합물과, Alk 및 L이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 W가 예를 들어, 할로겐 (예를 들어, 클로로 또는 브로모), 또는 설포닐옥시 이탈기 (예를 들어, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시)와 같은 적합한 이탈기인 화학식 (VII)의 케토-화합물을 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 염소로 처리된 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄), 알코올 (예를 들어, 에탄올), 또는 케톤 (예를 들어, 메틸 이소부틸케톤)과 같은 반응-비활성 용매에서 수행될 수 있고, 예를 들어, 소디움 카르보네이트, 소디움 수소 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 용이하게 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
Figure 112006076202311-PCT00007
화학식 (Ic)의 화합물은 R1, R2, R4, X, Q, Z, m, n, p 및 q이 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (I')의 최종 화합물과 Alk 및 L이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 W가 예를 들어, 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 브로모, 또는 설포닐옥시 이탈기, 예를 들어, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시와 같은 적합한 이탈기인 화학식 (VIII)의 화합물 사이의 환원성 아미노화/알킬화에 의해 제조될 수 있다. 반응은 예를 들어, 염소로 처리된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 알코올, 예를 들어 에탄올, 또는 케톤, 예를 들어, 메틸 이소부틸케톤과 같은 반응-비활성 용매에서 수행될 수 있고, 예를 들어, 소디움 카르보네이트, 소디움 수소 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 용이하게 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
Figure 112006076202311-PCT00008
시작물질 및 일부 중간체는 공지된 화합물이며, 상용화되거나, 해당분야에 통상적으로 공지된 보편적인 반응 과정에 따라 제조될 수 있다. 중간체의 제조는 예를 들어, EP-0,532,456-A와 같이 WO 97/16440-A1에 기재된 다른 간행물뿐만 아니라, 단순히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 WO 97/16440-Al (공개일: 1997. 05. 09, 출원인: Janssen Pharmaceutica N. V)의 실험 섹션에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 부가적으로 기술되는 바와 같이, 하기 해당분야의 공지된 변환 반응을 통해 각각으로 전환될 수 있다.
더욱 상세하게, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, K는 어떠한 모이어티도 될 수 있으나, 바람직하게 하기 정의된 바와 같이 모이어티 K1이며, Het는 불포화 헤테로아릴이고, r은 1에서 아릴 또는 헤테로아릴-모이어티 A의 사용가능한 탄소 원자의 수에 동등한 수까지의 범위를 가지는 정수 (예를 들어, 페닐에서 5, 피롤릴에서 4)인, 화학식 (XIII)의 화합물은, 특정 시간 동안, 바람직하게 약 6 내지 20 시간, 더욱 바람직하게 12 내지 18 시간 동안, 상승된 반응 온도, 바람직하게 140 내지 150℃에서, 바람직하게 NMP, DMA, DMF 또는 그 등가물과 같은 반응-비활성 극성 용매에서, 적합한 염기, 바람직하게 Cs2CO3 또는 K(AcO), 및 촉매량의 Pd(OAc)2 및 1,3-비스 디페닐-포스피노프로판의 존재 하에서, K, A 및 r이 화학식 (XIII)에 정의된 바와 같고 Hal이 할로겐이여서, 활성 또는 비활성 할로-치환 아릴 또는 할로-치환 헤테로아릴, 더욱 바람직하게 모노 또는 폴리치환 브로모- 및/또는 아이오도아릴 또는 -헤테로아릴 모이어티를 포함하는 화학식 (XI)의 화합물이 화학식 (XII)의 불포화 헤테로아릴과 반응하는, 신규 타입의 Heck-반응에 의해 수득될 수 있다.
바람직하게, r은 1이다. Het는 예를 들어 이미다조 [1,2-α]피리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐 또는 인돌릴과 같은 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 모이어티이거나, Ar1, Ar1알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소, 알킬옥시, 알킬옥시알킬 및 알킬옥시카르보닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된, 화학식 (I)에서와 같이 정의된 그룹 Het1 및 Het2의 불포화 라디칼 중 어느 것과 같은 것일 수 있다. 바람직하게, A는 페닐 또는 피리디닐이다.
상기 반응은 선행기술에 따른 과정을 넘는 개선된 수율을 가진다 (Yutaka Aoyagi et al., Heterocycles, 1992, 33, 257 and Sommai Pivsa-Art, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998, 71, 467).
Figure 112006076202311-PCT00009
Figure 112006076202311-PCT00010
또한, 본 발명에 따른 화합물은 산 처리에 의해 산 부가염으로 전환될 수 있거나, 염기 처리에 의해 염기 부가염으로 전환될 수 있으며, 역으로, 산 부가염 형태는 알칼리 처리에 의해 자유 염기로 전환될 수 있거나, 염기 부가염이 산 처리에 의해 자유 산으로 전환될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 기술하고자하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
하기 "RT"는 실온을, "CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을, "DIPE"는 디이소프로필에테르를, "MIK"는 메틸 이소부틸 케톤을, "BINAP"는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀]을, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논, "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를, "DMAP"는 NN-디메틸-4-피리딘아민, "EDCI"은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 .HCI을, 그리고 "HOBT"는 하이드록시벤조트리아졸을 의미한다.
중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a. 중간체 화합물 1의 제조
Figure 112006076202311-PCT00011
톨루엔 (1500 ml)에 든 7-(페닐메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (그 내용이 단순히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 W0 97/24350의 기술에 따라 제조)의 교반 혼합물에 Et3N (0.55 mol)을 첨가하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.5 mol)을 1시간 동안 첨첨가하였다 (발열 반응). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 주말 동안 둔 다음, 물로 세번 세정하였다 (500 ml, 2 x 250 ml). 유기층을 분리하고 건조하여, 여과하고 용매를 증발시켜, 245 g의 분획 1 (100 %)을 수득하였다. 상기 분획의 부분을 석유 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조하여, 1.06 g의 중간체 화합물 1을 수득하였다.
b. 중간체 화합물 2 및 3의 제조
Figure 112006076202311-PCT00012
중간체 화합물 2 중간체 화합물 3
H20 (300 ml) 및 에탄올 (300 ml)에 든 중간체 화합물 1 (Al.a에 따라 제조) (0.5 mol)의 혼합물에 HCl cp (300 ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 잘게 부수고, H20에 교반시켜 여과한 다음, 석유 에테르로 세정하여 건조시킴으로써, 192 g의 분획 1 (89.4 %)을 수득하 였다. Chiralcel AS 상의 키랄 컬럼 크로마토그래피 (20 ㎛, 100 Å; 용리액: 헥산/2-프로판올 70/30)를 통해 상기 분획의 부분 (75 g)을 그의 광학적 이성질체로 분리하였다. 2개의 분획 그룹을 수득하고, 그 용매를 증발시켰다. 수율: 36.9 g의 중간체 화합물 2 및 37.5 g의 중간체 화합물 3.
c. 간체 화합물 4의 제조
Figure 112006076202311-PCT00013
NaH, 60 % (0.04 mol)를 헥산으로 세 번 세정한 다음, DMSO (30 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 N2 하의 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (40 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DMSO (40 ml)에 든 트리메틸설프옥소늄 아이오다이드 (0.032 mol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반시킨 다음, MSO (20 ml)에 든 중간체 화합물 2 (Al.b에 따라 제조) (0.02 mol) 용액을 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, NH4Cl 용액으로 세정한 다음, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시켜 (MgS04) 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 7.3 g의 중간체 화합물 4 (83 %).
실시예 A2
a. 중간체 화합물 5의 제조
Figure 112006076202311-PCT00014
N2 대기하의 반응. THF, p.a., dry (20 ml)에 든 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (0.0055 mol) 및 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0083 mol)의 혼합물을 -70℃에서 교반시켰다. 2.3 M BuLi/헥산 (0.0055 mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 추가로 2.3 M BuLi/헥산 (2.2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 -25℃로 다시 냉각시켰다. 약간의 THF, p.a., dry에 든 1-[3.5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(페닐메틸)-4-피페리디논 (그 내용이 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 W0 97/24350의 기술에 따라 제조) (0.005 mol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 다음, 물로 분해시켰다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 농축물을 CH2C12로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터 상에서 실리카 겔로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2). 바람직한 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.30 g의 중간체 화합물 5 (57 %).
b. 중간체 화합물 6의 제조
Figure 112006076202311-PCT00015
1.6 N HCl (6 ml) 및 THF (6 ml)에 든 중간체 화합물 5 (A2.a에 따라 제조) (0.0028 mol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. THF를 증발시키고, 수성 농축물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 수성 Na2C03 용액으로 세정하고, 건조하여, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.24 g의 중간체 화합물 6 (100 %).
c. 중간체 화합물 7의 제조
Figure 112006076202311-PCT00016
THF (5 ml) 및 메탄올 (100 ml)에 든 1-(페닐메틸)피페라진 (0.0028 mol) 및 중간체 화합물 6 (A2. b에 따라 제조) (0.0028 mol)의 혼합물을 티오펜 용액 (0.5 ml)의 존재 하에서 촉매로 Pd/C, 10 % (0.5 g)를 사용하여 수소화시켰다. H2 (1 eq.)의 흡입 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 든 (E)-2-부텐이산으로 처리하였다. 염을 여과하고, 50 % NaOH를 사용하여 자유 염기로 다시 전환시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 자발적으로 굳게하고 건조하였다. 수율: 0.56 g의 중간체 화합물 7 (33 %).
d. 중간체 화합물 8의 제조
Figure 112006076202311-PCT00017
촉매로 Pd/C, 10 % (5 g)을 사용하여, 메탄올 (500 ml)에 든 중간체 화합물 7 (A2.c에 따라 제조) (0.133 mol)의 혼합물을 주말 동안 수소화시켰다. H2 (1 eq.)의 흡입 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 수율: 67.5 g의 중간체 화합물 8.
실시예 A3
중간체 화합물 9의 제조
Figure 112006076202311-PCT00018
CH3CN (p.a) (20 ml)에 든 중간체 화합물 6 (A2. b에 따라 제조) (0.0081 mol)의 혼합물을 얼음조 (ice bath)에서 교반시켜 혼합물 (I)을 제공하였다. H20 (20 ml)에 용해된 NaOC12 (0.00975 mol)의 혼합물을 <10 ℃에서 혼합물 (I)로 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 <10 ℃에서에서 2시간 동안 교반시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. NaOH (25 ml, 10 %)를 실온에서 혼합물에 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 DIPE (2 차례)로 세정하였다. 수성층을 <10 ℃에서 HCl (10 %)로 산성화시킨 다음, CH2C12로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS04) 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DIPE로부터 결정화시켰다. 수율: 3.0 g의 중간체 화합물 9 (80 %).
실시예 A4
a. 중간체 화합물 10의 제조
Figure 112006076202311-PCT00019
에탄올 p.a. (100 ml)에 든 1,l-디메틸에틸-l-피페라진카르복시산 에스테르 (0.0165 mol) 및 중간체 화합물 4 (Al.c에 따라 제조) (0.0165 mol)의 혼합물을 14시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 유리 필터 상에서 실리카 겔로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 8.3 g의 중간체 화합물 10 (80 %).
b. 중간체 화합물 11의 제조
Figure 112006076202311-PCT00020
DMF p. a. (250 ml)에 든 중간체 화합물 10 (A4. a에 따라 제조) (8.3 g; 0.0132 mol)의 혼합물을 N2 하의 실온에서 교반시켰다. NaH 60 % (0.64 g; 0.016 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. DMF에 용해된 CH3I (2.25 g; 0.0158 mol)의 혼합물을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 여분의 NaH 60 % (0.64 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 여분의 CH3I (2.25 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 혼합물을 H20에 붓고, DIPE로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 수율: 6.4 g의 중간체 화합물 11 (75 %).
c. 중간체 화합물 12의 제조
Figure 112006076202311-PCT00021
중간체 화합물 11 (A4. b에 따라 제조) (6.0 g; 0.0093 mol), HCl/iPrOH (25 ml) 및 메탄올 (100 ml)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H20에 부었다. K2C03 10 % (3 g)를 첨가하였다. 여과액을 CH2C12로 추출하였다. 유기층을 H20로 세정하고, 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.1 g의 중간체 화합물 12 (100 %).
실시예 A5
a) 중간체 화합물 13의 제조
Figure 112006076202311-PCT00022
분자 체 (200 ml) 상에 건조된, THF, p. a.에 든 NaH, 60 % (0.036 mol)의 혼합물을 실온에서 교반시키고, 분자 체 (q. s.) 상에 건조된, THF, p. a.에 든 (디에톡시포스피닐) 아세트산 에틸 에스테르 (0.036 mol) 용액을 한 방울씩 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 분자 체 (q. s.) 상에 건조된 THF, p. a.에 든 중간체 화합물 2 (Al.b에 따라 제조) (0.03 mol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. NH4C1 (15 g) 및 H20 (200 ml)를 첨가하였다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 농축물을 CH2C12로 추출하였다. 유기층을 H20로 세정하고, 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터 상에서 실리카 겔로 정제하였다 (용리액 구배: CH2C12/CH30H 100/0 내지 98/2). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 14.3 g의 중간체 화합물 13 (95 %).
b) 중간체 화합물 14의 제조
Figure 112006076202311-PCT00023
에탄올 (100 ml)에 든 중간체 화합물 13 (A5. a에 따라 제조) (0.0126 mol)의 혼합물을 촉매로 Pd/C 10 % (1g)를 사용하여 20℃에서 18시간 동안 수소화시켰다. H2 (1 eq.)의 흡입 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 수율: 7.1 g의 중간체 화합물 14 (100 %).
c) 중간체 화합물 15의 제조
Figure 112006076202311-PCT00024
NaOH (IN) (75 ml)에 든 중간체 화합물 14 (A5. b에 따라 제조) (0.014 mol), 메탄올 (70 ml) 및 H20 (70 ml)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 유기용매를 증발시키고, HCl (100 ml, IN)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 CH2C12로 추출하였다 (2 차례). 유기층을 was washed with H20로 세정하고, 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.5 g의 중간체 화합물 15 (83 %).
실시예 A6
중간체 화합물 16의 제조
Figure 112006076202311-PCT00025
37 % HCl (10 ml)에 든 중간체 화합물
Figure 112006076202311-PCT00026
(2R) (A2.a에 따라 제조) (0.0133 mol), H20 (30 ml) 및 THF (40 ml)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 유기 용매를 증발시키고, 수성 농축물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 용액 및 H20로 세정하고, 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 구배: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 98/2). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.7 g의 중간체 화합물 16 (66 %).
실시예 A7
Preparation of 중간체 화합물 17의 제조
NaOH (IN) (75 ml)에 든 중간체 화합물 13 (A5.a에 따라 제조) (0.0143 mol), 메탄올 (170 ml) 및 H20 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 물 및 잔류물을 DIPE로 세정할 때까지 용매를 증발시켰다. HCl (100 ml, IN)을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 구배: CH2Cl2/CH30H 100/0 내지 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.9 g의 중간체 화합물 17 (88 %).
최종 화합물의 제조
실시예 B1
a) 최종 화합물 1의 제조
Figure 112006076202311-PCT00027
메탄올 (250 ml)에 든 1-(페닐메틸)-3-피롤리디논 (0.04 mol) 및 중간체 화합물 8 (A2. d에 따라 제조) (0.04 mol)의 혼합물을 티오펜 용액 (2 ml)의 존재 하에 촉매로 Pd/C 10 % (3 g)를 사용하여 50℃에서 18시간 동안 수소화시켰다. H2 (1 eq.)의 흡입 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 H2O/CH2Cl2 및 K2C03 (5 g)에서 추출하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 CH2C12로 추출하고, 유기 층을 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 구배: CH2Cl2/CH3OH 95/5 내지 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 22.0 g의 최종 화합물 1 (82 %).
b) 최종 화합물 2의 제조
Figure 112006076202311-PCT00028
에탄올 p.a. (100 ml)에 든 1-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]피페라진 (그 내용이 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 W096/20173의 기술에 따라 제조) (0.0165 mol) 및 중간체 화합물 4 (Al.c에 따라 제조) (0.0165 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 유리 필터 상에서 실리카 겔로 정제하였다 (용리액 구배: CH2C12/CH30H 95/5 내지 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 7.6 g의 최종 화합물 2 (67 %).
c) 최종 화합물 3의 제조
Figure 112006076202311-PCT00029
CH2Cl2, p.a. (300 ml)에 든 Et3N (0.028 mol), N,N-디메틸-4-피리딘아민 (0.028 mol) 및 중간체 화합물 9 (A3에 따라 제조) (0.02 mol)의 혼합물을 실온에서 교반시킨 다음, EDCI (0.028 mol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2에 든 1-[1-(페닐메틸)-4-피페리딘-일]피페라진 (그 내용이 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 W096/20173의 기술에 따라 제조) (0.02 mol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말동안 내내 교반시켰다. NaOH (150 ml, 1 N)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 H20로 세정하고, 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.2 g의 최종 화합물 3 (23 %).
d) 최종 화합물 4의 제조
Figure 112006076202311-PCT00030
H2 (50 ml)에 든 최종 화합물 3 (0.0041 mol)의 혼합물을 촉매로 Pd/C 10 % (0.5 g)를 사용하여 실온에서 72시간 동안 수소화시켰다. H2 (1 eq.)의 흡입 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 수율: 2.4 g의 최종 화합물 4 (96 %).
실시예 B2
a) 최종 화합물 5의 제조
Figure 112006076202311-PCT00031
메탄올 (250 ml)에 든 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘-카르복시산 에스테르 (0.02 mol) 및 중간체 화합물
Figure 112006076202311-PCT00032
(트랜스) (A2. d에 따라 제조) (0.02 mol)의 혼합물을 티오펜 용액 (1ml)의 존재하에서, 촉매로 Pd/C 10 % (2 g) 를 사용하여 50℃에서 수소화시켰다. H2 (1 eq.)의 흡입 후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터 상에서 실리카 겔로 정제하였다 (용리액 구배: CH2Cl2/MeOH 97/3 내지 94/6). 바람직한 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 10.4 g의 최종 화합물 5 (75 %).
b) 최종 화합물 6의 제조
Figure 112006076202311-PCT00033
2-프로판올 (60 ml) 및 HCl/2-프로판올 (15 ml)에 든 최종 화합물 5 (B2.a에 따라 제조) (0.0139 mol)를 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 수율: 9.3 g의 최종 화합물 6 (95 %).
실시예 B3
a) 최종 화합물 7의 제조
Figure 112006076202311-PCT00034
CH2C12 (100 ml)에 든 Et3N (0.0077 mol), DMAP (0.0077 mol), 및 중간체 화합물 15 (A5. c에 따라 제조) (0.006 mol)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. EDCI (0.0077 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켜, 혼합물 (I)을 제공하였다. CH2Cl2에 용해된 1,1-디메틸에틸3-(1-피페라지닐)-1-피롤리딘 카르복시산 에스테르 (그 내용이 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 W02004/056799의 기술에 따라 제조) (0.006 mol)의 혼합물을 한 방울씩 혼합물 (I)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. H20 (100 ml) 및 NaOH (50 ml, 1 N)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 층을 분리하였다. 수성층을 CH2C12로 추출하고, 유기층을 H20로 세정하고, 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 구배: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.1 g의 최종 화합물 7 (50 %).
b) 최종 화합물 8의 제조
Figure 112006076202311-PCT00035
CF3COOH (20 ml)에 든 최종 화합물 7 (0.00295 mol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음/H2O/K2CO3에 부었다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.7 g의 최종 화합물 8 (94 %).
실시예 B4
a) 최종 화합물 9의 제조
Figure 112006076202311-PCT00036
메탄올 (150 ml)에 든 1,1-디메틸에틸3-(1-피페라지닐)-1-피롤리딘카르복시산 에스테르 (그 내용이 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 W02004/056799의 기술에 따라 제조) (0.01 mol) 및 중간체 화합물 16 (A6에 따라 제조) (0.0088 mol)의 혼합물을 티오펜 용액 (1 ml)의 존재 하에, 촉매로 Pd/C 10 % (1 g)를 사용하여 50℃에서 48시간 동안 수소화시켰다. H2 (1 eq.)의 흡입 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 구배: CH2C12/CH30H 100/0 내지 95/5). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.6 g의 최종 화합물 9 (75 %).
b) 최종 화합물 10의 제조
Figure 112006076202311-PCT00037
메탄올 (40 ml) 및 HCl/2-프로판올 (10 ml)에 든 최종 화합물 9 (B4. a에 따라 제조) (0.0066 mol)의 혼합물을 1시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H20에서 채취하였다. 혼합물을 NaOH로 알칼리화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 H20로 세정하고, 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.6 g의 최종 화합물10 (88 %).
실시예 B5
최종 화합물 11의 제조
Figure 112006076202311-PCT00038
CH2Cl2, p.a. (100 ml)에 든 Et3N (0.0027 mol), DMAP (0.0027 mol) 및 3-퓨란카르복시산 (0.0027 mol)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 그런 다음, EDCI (0.0027 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜, 혼합물 (I)을 제공하였다. CH2C12에 용해된 최종 화합물 60 (B 1.d에 따라 제조) (0.002 mol)의 혼합물을 혼합물 (I)에 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 혼합물을 NaOH (1 N)에 붓고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 건조하여 (MgS04), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 구배: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.914 g의 최종 화합물 11 (67 %).
실시예 B6
최종 화합물 12의 제조
Figure 112006076202311-PCT00039
CH2Cl2, p.a. (50 ml)에 든 Et3N (0.01 mol) 및 최종 화합물 6 (Bl.d에 따라 제조) (0.0021 mol)의 혼합물을 얼음조에서 교반시켰다. 3.5-디메틸벤조일 클로라이드 (0.0025 mol)를 CH2Cl2에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨 반응 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. K2C03 (2 g)를 첨가하고, H20 및 혼합물을 추출하였다. 분리된 수성층을 CH2C12로 추출하고, 분리된 조합 유기층을 건조하여 (MgS04), 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 구배: CH2Cl2/MeOH 100/0 내지 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.38 g의 최종 화합물 12 (90 %).
실시예 B7
최종 화합물 13의 제조
Figure 112006076202311-PCT00040
CH2Cl2, p.a. (40 ml)에 든 Et3N (0.01 mol) 및 최종 화합물 66 (Bl.d에 따라 제조) (0.00134 mol)의 혼합물을 실온에서 교반시킨 다음, CH2Cl2, p.a. (q.s.)에 든 2-티오펜설포닐 클로라이드 (0.0016 mol) 용액을 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. NaOH (1 N, 20 ml)를 한 방울씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음, 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고; 유기층을 H2O로 세정하고, 건조하여 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액 구배: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.791 g의 최종 화합물 13 (80 %).
실시예 B8
최종 화합물 14의 제조
Figure 112006076202311-PCT00041
최종 화합물 6 (B2.b에 따라 제조) (0.000168 mol)을 자유 염기로 전환시켰다. N,N-디메틸아세트아미드 (3 ml)에 든 CuO (0.010 g), 2-클로로-1H-벤즈이미다졸 (0.000182 mol), 및 최종 화합물 6의 자유 염기르이 혼합물 (0.000168 mol)을 150℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 CH2Cl2 (5 ml)에서 채취하고, H2O/NH3를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, Extrelut를 통해 여과시킨 다음, 필터 잔류물을 CH2C12 (2 x 2 ml)로 세정하고, 고성능 액체 크로마토그래피를 통해 정제하였다 (용리액: CH2C12/CH30H 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.011 g의 최종 화합물 14.
실시예 B9
최종 화합물 15의 제조
Figure 112006076202311-PCT00042
최종 화합물 6 (B2. b에 따라 제조) (0.000168 mol)을 자유 염기로 전환시켰다. CH2C12 (4 ml)에 든 Et3N (0.0005 mol), 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.001182 mol) 및 최종 화합물 6의 자유 염기 (0.000168 mol)의 혼합물을 실온에서 주말동안 교반시킨 다음, H20 (2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, Extrelut를 통해 여과한 다음, 필터 잔류물을 CH2C12 (2 x 2 ml)로 세정하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2C12/CH3OH 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.109 g의 최종 화합물 15.
실시예 B 10
최종 화합물 16의 제조
Figure 112006076202311-PCT00043
최종 화합물 6 (B2.b에 따라 제조) (0.000168 mol)을 자유 염기로 전환시켰다. CH2C12 (4 ml)에 든 PyBOP (벤조트리아졸-l-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트) (0.0002 mol), Et3N (0.0005 mol) 및 2-퀴놀린카르복시산 (0.000182 mol)의 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음, 최종 화합물 6의 자유 염기 (0.000168 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.083 g의 최종 화합물 16.
실시예 B 11
최종 화합물 17의 제조
Figure 112006076202311-PCT00044
최종 화합물 6 (B2.b에 따라 제조) (0.000168 mol)를 자유 염기로 전환시켰다. N,N-디메틸아세트아미드 (4 ml)에 든 Na2C03 (0.0005 mol), 2-클로로피리미딘 (0.000182 mol), 및 최종 화합물 6의 자유 염기 (0.000168 mol)의 혼합물을 60℃에서 주말 동안 교반시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 CH2Cl2 (5 ml)에서 채취하고, H2O (2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, Extrelut로 여과한 다음, 필터 잔류물을 CH2Cl2 (2 x 2 ml)로 세정하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 90/10). 산물 분획을 수득하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.059 g의 최종 화합물 17.
Figure 112006076202311-PCT00045
Figure 112006076202311-PCT00046
Figure 112006076202311-PCT00047
Figure 112006076202311-PCT00048
Figure 112006076202311-PCT00049
Figure 112006076202311-PCT00050
cb = 공유결합
Figure 112006076202311-PCT00051
Figure 112006076202311-PCT00052
Figure 112006076202311-PCT00053
Figure 112006076202311-PCT00054
cb = 공유결합
일부 실험적 수는 유사체를 언급하나, 상기 표 2에 따른 화합물은 하기 기재된 바와 같이 중간체 화합물과 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure 112006076202311-PCT00055
Figure 112006076202311-PCT00056
Figure 112006076202311-PCT00057
cb = 공유결합
Figure 112006076202311-PCT00058
Figure 112006076202311-PCT00059
cb = 공유결합
C. 분석 데이타
다수의 화합물에 있어서, 녹는점 또는 LCMS 데이타이 기록되었다.
1. LCMS 조건
40℃에 세팅된 컬럼히터가 장착된 Waters Alliance HT 2790 시스템을 사용하여 HPLC 구배를 제공하였다. 컬럼으로부터의 흐름은 양이온화 및 음이온화 모드에서 작동하는 전기분무 이온화 원 (electrospray ionization source)을 가진 Waters 996 광다이오드 어레이 (PDA) 검출기 및 Waterss-Micromass ZQ 질량 분석계로 나누어졌다. 1.6 ml/min의 유속을 가진 Xterra MS C18 컬럼 (3.5 m, 4.6 x 100 mm)을 사용하여 역상 HPLC를 수행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A 95% 25mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토나이트릴; 이동상 B: 아세토나이트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 하기 조건으로 수행하였다: 100 % A 내지 50 % B 및 50 % C (6.5 분), 100 % B (1 분), 100% B (1 분), 그리고 1.5분 동안 100 % A를 사용하여 평형 유지. 10 L의 주입 부피가 사용되었다.
0.1 s의 정지 시간 (dwell time)을 사용하여 1 s에 100 내지 1000 스캐닝하여 질량 스펙트럼을 획득하였다. 모세관 바늘 전압 (capillary needle voltage)은 3 kV이고, 원천 온도 (source temperature)는 140℃로 유지되었다. 분무기 가스로 질소를 사용하였다. 콘 전압 (Cone voltage)은 양이온화 모드의 경우 10 V이고, 음이온화 모드의 경우 20 V이었다. 데이타 수집은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템을 통해 수행되었다.
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Figure 112006076202311-PCT00062
D. 약리학적 실시예
실시예 D.1: h- NK 1 , h- NK 2 및 h- NK 3 수용체에 대한 결합 실험
방사성 물질이 표지된 리간드 결합 기술을 사용하여 본 발명에 따른 화합물과 다양한 신경전달물질 수용체, 이온 채널 및 전달체 (transporter) 결합 부위 간의 상호작용에 대해 분석하였다. 특정 수용체를 표지하기 위하여, 관심 수용체 또는 전달체를 발현하는, 세포 또는 조직 균등질에서 유래한 멤브레인을 방사성 물질이 표지된 물질 ([ 3H]- 또는 [125I] 리간드)와 배양하였다. 수용체 부위로의 결합을 위한 방사성 물질이 표지된 리간드와 경쟁하는 것으로 알려진, 비표지된 약물 (공백 (blank))을 이용하는 수용체 표지를 선택적으로 억제함으로써, 방사성 물질이 표지된 리간드의 특이적 수용체 결합은 비특이적 멤브레인 표지와 구별되었다. 배양 후, 표지된 멤브레인을 모아서, 과량의 냉 버퍼로 세정하여, 흡인 하에 빠르게 여과시킴으로써 비결합 방사성을 제거하였다. 방사성이 결합된 멤브레인을 신틸레이션 카운터로 측정하고, 결과를 cpm (counts per minute)으로 표시하였다.
화합물을 DMSO에 용해시키고, 10-10 내지 10-5 M 범위에서 10 농도로 테스트하였다.
CHO 세포에서 발현된 클론된 인간 h-NK1 수용체로부터 [3H]-물질 P를 치환하거나, Sf9 세포에서 발현된 클론된 인간 h-NK2 수용체로부터 [3H]-SR-48968를 치환하거나, CHO 세포에서 발현된 클론된 인간 h-NK3 수용체로부터 [3H]-SR- 142801을 치환하는, 본 발명에 따른 화합물의 능력을 평가하였다.
모든 본 발명에 따른 화합물에 있어서, h-NK1에 대한 수용체 결합 수치 (pIC50)는 10 내지 6이다.
실시예 D.2: 신호전달 ( ST )
본 테스트는 in vitro 기능적 NK1 길항성을 평가하였다. 세포내 Ca++ 농도 측정을 위하여, 세포가 찰 때까지 2일 동안 96-웰 (검은 벽/투명한 바닥 (black wall/transparent bottom)) 플레이트 (Costar)에서 배양하였다. 2 M Fluo3를 사용하여 세포를 0.1% BSA 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 DMEM에 37℃에서 1시간 동안 로딩하였다. 이를 2.5 mM 프로베네시드 및 0.1 % BSA (Ca++-버퍼)를 함유한 Krebs 버퍼 (140 mM NaCI, 1 mM MgCl 2 x 6H20, 5 mM KCl, 10 mM 글루코즈, 5 mM HEPES; 1.25 mM CaCl2; pH 7.4)로 3 차례 세정하였다. 실온에서 20분 동안 길항제의 농도 범위로 세포를 전배양하고, 작용제를 첨가한 다음, 형광 이미지 플레이트 판독기 (FLIPR from Molecular Devices, Crawley, England)를 사용하여 Ca++-시그널을 측정하였다. Ca++-단기 (transient)의 피크를 상대적인 시그널로 간주하고, 해당하는 웰의 평균 수치를 하기 기재한 바와 같이 분석하였다.
S자형 용량 반응 커브는 그래프패드 프로그램을 사용하여 컴퓨터화된 커브-피팅으로 분석하였다. 화합물의 EC50-수치는 50%의 최대 효과를 나타내는 유효선량이다. 평균 커브의 경우, 최대의 효능을 가지는 작용제에 대한 반응은 100%로 표준화되었다. 길항제 반응에 있어서, IC50-수치는 넌-리니어 회귀를 사용하여 계산하였다.
대표적인 화합물 선별을 테스트하는 신호전달에 대한 pIC50 데이타는 표 6에 도시되어 있더. 마지막 컬럼은 가장 적합한 화합물을 사용하는 것을 나타내나 그에 국한되는 것은 아니다. 물론, 일부 뉴로키닌 수용체의 경우 데이타가 관찰되지 않았으나, 상기 화합물이 다른 적합한 용도에 기여할 것이라는 것은 명백하다.
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E. 조성물 실시예
상기 실시예를 통해 사용된 바와 같이 "활성성분" (A.I.)은 화학식 (I)의 화함물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물에 관한 것이다.
실시예 E.1: 경구용 점적약제 ( oral drops )
60 내지 80℃에서 500 g의 A.I.를 0.5 L의 2-하이드록시프로파노익산 및 1.5 L의 폴리에틸렌 글리콜에 용해시켰다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 다음, 35 L의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반시켰다. 그런 다음, 2.5 L의 정제수에 1750 g의 소디움 사카린 용액을 첨가하고, 교반시키면서 50 L의 부피까지 2.5 L의 코코아 향미료 및 폴리에틸렌 글리콜 q. s.를 첨가하여, 10 mg/ml의 A.I.를 포함하는 경구용 점적약제 용액을 제공하였다. 생성된 용액은 적합한 용기 (container)에 채워졌다.
실시예 E.2: 경구용 용액
9 g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 1 g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4 L의 끓는 정제수에 용해시켰다. 3 L의 상기 용액에 먼저 10 g의 2,3-디하이드록시부탄이산을 용해시키고, 그 다음 20 g의 A.I.를 용해시켰다. 나중 용액을 먼저 용액의 남은 부분과 회합시키고, 12 L의 1,2,3-프로판트리올 및 3 L의 소르비톨 70% 용액을 거기에 첨가하였다. 40 g의 소디움 사카린을 0.5 L의 물에 용해시키고, 2 ml의 라즈베리 및 2 ml의 구즈베리 에센스를 첨가하였다. 후자 용액을 전자와 회합시키고, 20 L의 부피까지 물을 충분하게 첨가하여, 차숟가락 당 5 mg의 활성성분을 포함하는 경구용 용액을 제공하였다 (5 ml). 생성된 용액을 적합한 용기에 채웠다.
실시예 E.3: 필름-코팅 정제
정제 코어의 제조
100 g의 A.I., 570 g의 락토오즈 및 200 g의 녹말의 혼합물을 잘 혼합한 다음, 약 200 ml의 물에 든 5 g의 소디움 도데실 설페이트 및 10 g의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 적셔주었다. 젖은 분말 혼합물을 체로 걸러 건조하고, 다시 체로 걸렀다. 그런 다음, 100 g의 미정질 셀룰로오즈 및 15 g의 수소화 식물성 오일을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압축하여, 10.000 정제를 제공하였으며, 각 정제는 10 mg의 활성성분을 함유하였다.
코팅
75 ml의 변성된 에탄올에 든 10 g 메틸 셀룰로오즈 용액에 150 ml의 디클로로메탄에 든 5 g 에틸 셀룰로오즈 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 75 ml 디클로로메탄 및 2.5 ml 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 그리고 나서 10 g의 폴리에틸렌 글리콜을 녹이고, 75 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자 용액을 전자에 첨가한 다음, 2.5 g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 g의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ml의 농축된 유색 서스펜션을 첨가하고, 전체를 균질화시켰다. 코팅장치를 사용하여 수득된 혼합물로 정제 코어를 코팅하였다.
실시예 E.4: 주사가능한 용액
주입하기 위하여, 1.8 g 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2 g 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5 L의 끓는 물에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 다음, 교반시키면서 4 g 젖산, 0.05 g 프로필렌 글리콜 및 4 g의 A.I.를 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 주입하기 위해 1 L가 되도록 물을 충분하게 공급하여, 4 mg/ml의 A.I.를 포함하는 용액을 제공하였다. 상기 용액을 여과로 살균하고, 멸균된 용기에 채웠다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체 화학적 이성질체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 전구약물:
    Figure 112006076202311-PCT00066
    (I)
    상기 식에 있어서,
    n은 0, 1 또는 2와 동등한 정수이고;
    m은 1 또는 2와 동등한 정수이나, 단 m이 2인 경우, n은 1이며;
    각 R1은 각각 독립적으로 Ar1, Ar1-알킬 및 디(Ar1)-알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    Z는 r이 1, 2, 3, 4 또는 5와 동등한 정수이고, 한 라디칼 -CH2-는 >C=O 라디칼에 의해 임의로 치환되는, 2가 라디칼 -(CH2)r-이거나;
    R4 및 Z는 함께, r이 2, 3, 4 또는 5와 동등한 정수이며, 한 라디칼 -CH2-가 >C=O 라디칼에 의해 임의로 치환되는 3가 라디칼 =CH-(CH2)r-1-을 형성하며;
    p는 1 또는 2와 동등한 정수이고;
    Q는 O 또는 NR3이며;
    X는 공유결합이거나, 화학식 -0-, -S- 또는 -NR3-의 2가 라디칼이고;
    각 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
    R2는 알킬, Ar2, Ar2-알킬, Het1 또는 Het1-알킬이고;
    q는 0 또는 1와 동등한 정수이며;
    j는 0, 1 또는 2와 동등한 정수이고;
    k는 0, 1 또는 2와 동등한 정수이며;
    Y는 공유결합이거나, 화학식 >C(=O) 또는 -SO2-의 2가 라디칼이고;
    각 Alk는 각각 독립적으로 공유결합; 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내며; 각 라디칼은 하나 이상의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼에 의해 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환되고;
    L은 수소, 알킬, 알킬옥시, Ar3-옥시, 알킬옥시카르보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(Ar3)아미노, 모노- 및 디 (알킬옥시카르보닐)아미노, Ar3, Ar3-카르보닐, Het2 및 Het2-카르보닐로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
    Ar1은 할로, 알킬, 시아노, 아미노카르보닐 및 알킬옥시로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(알킬)아미노, 시아노, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐 및 모노- 및 디(알킬)아미노카르보닐로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이며;
    Ar3은 알킬옥시, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 몰포리닐, 피롤리디닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 몰포리닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아미노 및 시아노로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이고;
    Het1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 구성된 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나; 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조퓨라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 각 헤테로사이클릭 라디칼은 할로 및 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 어느 원자에서 임의로 치환될 수 있으며;
    Het2는 피롤리디닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 디티아닐, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나; 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 크로메닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조퓨라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고; 각 헤테로사이클릭 라디칼은 Arl, Arl알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소, 알킬옥시, 알킬옥시알킬 및 알킬옥시카르보닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 어느 원자에서 임의로 치환될 수 있고;
    알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소 라디칼이거나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소이며; 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 Ar1 메틸이면서 2-위치에 부착되거나, Ar1이면서 3-위치에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R2-X-C(=Q)-모이어티는 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n은 모두 1과 동등한 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH2-, >C=O, -CH2CH2- 및 -CH2C(=O)-로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, Z 및 R4가 함께 3가 라디칼 =CH-C(=O)-을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 하이드록시 및 메톡시로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1과 동등한 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, j는 1과 동등하고, k는 0 또는 1과 동등한 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Alk는 공유결합, -CH2-, CH(CH3)-, -CH(페닐)-, -CH2CH(페닐)- 또는 -CH2CH=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L은 수소, 알킬, 알킬옥시, Ar3-옥시, 모노- 및 디(Ar3)아미노, Ar3, Het2 및 Het2카르보닐로 구성된 그룹 중에서 선택되고, Ar3 및 Het2는 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1과 동등한 정수이고;
    m은 1과 동등한 정수이며;
    R1은 Ar1-알킬이고;
    R4는 수소, 하이드록시 또는 알킬옥시로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    Z가 r이 1 또는 2이고, 한 라디칼 -CH2-이 >C=O 라디칼에 의해 임의로 치환되는 2가 라디칼-(CH2)r-이거나;
    R4 및 Z가 함께 r이 2이고, 한 라디칼 -CH2-가 >C=O 라디칼에 의해 치환되는 3가 라디칼 =CH-(CH2)r-1을 형성하며;
    p가 1과 동등한 정수이고;
    Q는 0이며;
    X는 공유결합이고;
    R2는 Ar2이며;
    q는 0과 동등한 정수이고;
    j는 1과 동등한 정수이며;
    k는 0 또는 1과 동등한 정수이고;
    Y는 공유결합이거나, 화학식 >C(=O) 또는 -S02-의 2가 라디칼이며;
    각 Alk는 각각 독립적으로 공유결합; 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내고; 각 라디칼은 페닐 라디칼에 의해 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환되며;
    L은 수소, 알킬, 알킬옥시, Ar3-옥시, 모노- 및 디(Ar3)아미노, Ar3, Het2 및 Het2카르보닐로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    Ar1은 페닐이며;
    Ar2는 2개의 알킬 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar3은 알킬옥시, 알킬, 할로 및 하이드록시로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    Het2는 테트라하이드로퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나; 퀴놀리닐, 인돌릴, 크로메닐 및 벤즈이미다졸릴로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 각 헤테로사이클릭 라디칼은 Ar1, 할로, 알킬 및 옥소로 구성된 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 어느 원자에서 임의로 치환될 수 있고;
    알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소 라디칼이거나, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약으로 사용하기 위한 화합물.
  13. 뉴로키닌 매개 용태의 치료용 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 정신분열병, 구토, 불안 및 우울증, 과민성 대장증후군 (IBS), 하루주기 리듬 장애, 자간전증, 통각, 통증, 특히 내장 및 신경병증 통증, 췌장염, 신경성 염증, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 요실금과 같은 배뇨장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도.
  15. 제약학적으로 허용가능한 담체 및, 활성성분으로 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 제약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 경구 투여용으로 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  17. 제약학적으로 허용가능한 담체가 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 치료학적 유효량과 직접적으로 혼합되는 것을 특징으로 하는, 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 제조방법.
  18. a) 환원제 존재하의 반응-비활성 용매에서, 화학식 (III)의 N-치환 피페리디 논과 화학식 (II)에 따른 중간체의 환원성 N-알킬화를 통해 화학식 (I)에 따른 최종 화합물을 수득하거나;
    b) 염기 존재하의 반응-비활성 용매에서, 화학식 (V)의 아실 화합물과 화학식 (I')의 최종 화합물을 반응시켜 화학식 (Ia)에 따른 최종 화합물을 수득하거나;
    c) 염기 존재하의 반응-비활성 용매에서, 화학식 (VI)의 카르복시산과 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (I')의 최종 화합물의 염기-촉매 친핵성 첨가 반응에 의해 화학식 (Ia)에 따른 최종 화합물을 수득하거나;
    d) 염기 존재하의 반응-비활성 용매에서, 화학식 (VII)의 케토 화합물과 화학식 (I')의 최종 화합물의 염기-촉매 친핵성 첨가 반응에 의해 화학식 (Ib)에 따른 최종 화합물을 수득하거나;
    e) 염기 존재하의 반응-비활성 용매에서, 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (I')의 최종 화합물의 환원성 아미노화/알킬화에 의해 화학식 (Ic)에 따른 최종 화합물을 수득하거나;
    f) 해당분야에 공지된 변환 반응에 따라 화학식 (I)의 화합물을 상호간에 전환시키고; 더욱이, 화학식 (I)에 따른 화합물에 산을 처리하여 산 부가염으로 임의로 전환시키거나, 염기를 처리하여 염기 부가염으로 임의로 전환시키고, 혹은 역으로, 산 부가염이 알칼리 처리에 의해 자유 염기로 전환될 수 있거나, 염기 부가염이 산 처리에 의해 자유 산으로 전환될 수 있고; N-옥사이드 및/또는 그의 입체 화 학적 이성질체 형태를 제조하여 화학식 (I)에 따른 최종 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I), 더욱 상세하게는 화학식 (Ia), 화학식 (Ib) 또는 화학식 (Ic)에 따른 화합물의 제조방법:
    Figure 112006076202311-PCT00067
    Figure 112006076202311-PCT00068
    Figure 112006076202311-PCT00069
    Figure 112006076202311-PCT00070
    Figure 112006076202311-PCT00071
    상기 식에 있어서,
    R1, R2, R4, X, Q, m, n, p, Z, Alk, Y, L, j, k 및 q가 제1항에 정의된 바와 같고,
    W1, W2 및 W3은 이탈기이다.
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