JP2008531659A - 置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−[5.5]−ウンデカノン誘導体およびニューロキニン拮抗物質としてのそれらの使用 - Google Patents
置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−[5.5]−ウンデカノン誘導体およびニューロキニン拮抗物質としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ニューロキニン拮抗作用活性、特にNK1拮抗作用活性、NK3拮抗作用活性、組み合わせNK1/NK2拮抗作用活性および組み合わせNK1/NK2/NK3拮抗作用活性、を有する置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−[5.5]−ウンデカノン誘導体、それらの製造、それらを含んでなる組成物、並びに薬品としての、特に統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群(IBS)、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病(COPD)並びに排尿障害、例えば尿失禁、の処置および/または予防のための、それらの使用に関する。本発明に従う化合物は一般式(I)により表すことができそしてそれらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらのN−オキシド形態およびそれらのプロドラッグ類も含んでなり、ここで全ての置換基は請求項1の通りに定義される。
Description
本発明は、ニューロキニン拮抗作用活性、特にNK1拮抗作用活性、NK3拮抗作用活性、組み合わせNK1/NK2拮抗作用活性および組み合わせNK1/NK2/NK3拮抗作用活性、を有する置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−[5.5]−ウンデカノン誘導体、それらの製造、それらを含んでなる組成物、並びに薬品としての、特に統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群(IBS)、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病(COPD)並びに排尿障害、例えば尿失禁、の処置および/または予防のための、それらの使用に関する。
タキキニン類は哺乳動物の中枢および末梢神経系に広く分布されている短いペプチド類の群である(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4)。それらは共通のC−末端配列Phe−Xaa−Gly−Leu−Met−NH2を共有する。末梢感覚神経端部から放出されるタキキニン類は神経性炎症に関与すると信じられている。脊椎/中枢神経系では、タキキニン類は疼痛伝達/認知において並びにある種の自律反射および行動において役割を演ずる。3種の主なタキキニン類は、それぞれNK1、NK2、およびNK3と称する3種の異なるニューロキニン受容体亜群に対する優先的な親和力を有する物質P(SP)、ニューロキニンA(NKA)およびニューロキニンB(NKB)である。しかしながら、クローン化された受容体に関する機能試験は3種のタキキニン類およびそれらの対応するニューロキニン受容体の間の強い機能的な交差−相互作用を示唆している(非特許文献5)。
NK3拮抗物質であるSR142801(サノフィ(Sanofi))は統合失調症患者において負の徴候を与えずに抗精神病作用を有することが最近示された(非特許文献9)。NK1受容体の活性化が不安症を引き起こし、ストレス事象が高められた物質P(SP)血漿水準をもたらし、そしてNK1拮抗物質が数種の動物モデルにおいて不安解消性であることが報告されている。メルク(Merck)からのNK1拮抗物質であるMK−869は主要な鬱病において抗鬱効果を示すが、データは高い偽薬応答割合のために決定的なものではない。さらに、グラクソ−ウエルカム(Glaxo−Welcome)からのNK1拮抗物質である(S)−GR205,171が前頭皮質におけるドーパミン放出を促進させることが示されているが線条体ではそうでない(非特許文献10)。従って、NK3拮抗作用をNK1拮抗作用と組み合わせると統合失調症の正および負の両方の徴候に対して有益であろうと仮説をたてうる。
欝病は、特に人口の中の比較的若い人々において、高く且つ依然として増加しつつある罹患率を有する近代社会の最も普遍的な情動疾患の1つである。主要鬱病(MDD、DSM−IV)の障害罹病率は最近では女性に関して10−25%そして男性に関して5−12%であると推定され、それにより患者の約25%で生涯MDDが再発し、完全な事象間回復がなく且つ気分変調疾患と合併する。欝病と他の精神疾患との高い同時罹患率、そして特に若い人では薬品およびアルコール乱用との高い関連性、がある。欝病は主に18−44歳の間の人、例えば最も生殖性のある人、を罹患させる事実に鑑みて、それが個人、家族および社会全体に大きな心配をかけることは明らかである。
置上での運動行動および協調並びに作業ケージ内での歩行を変えなかった。物質P生合成の下方調節が既知の抗不安症および抗鬱薬品の投与に応答して起きる(非特許文献19;非特許文献20)。同様に、モルモットにおける中枢投与されるNK1拮抗物質で誘発される発声応答は抗鬱剤、例えばイミプラミン(imipramine)およびフルオキセチン(fluoxetine)、並びにNK1拮抗物質であるL−733,060により拮抗作用を受けうる。これらの研究は、中枢NK1受容体の遮断が抗鬱剤および不安解消剤に似た方法であるがこれらの投薬の副作用なしに心理的ストレスを抑制しうることを示唆する証拠を与えている(非特許文献21)。
悪心および吐き気はとりわけ癌化学療法の最も困難な副作用である。これらは生活の質を低下させそして患者をして有効な治療薬の摂取を遅らせたりまたは拒絶させたりしうる(非特許文献22)。嘔吐の発生、強度およびパターンは、例えば化学療法剤、薬用量および投与経路の如き種々の因子により決められる。典型的には、早期または急性嘔吐は化学療法投与後の最初の4時間以内に始まり、4時間〜10時間の間にピークに達し、そして12〜24時間で減少する。遅延嘔吐(24時間後から進行しそして化学療法後の3−5日間まで続く)はほとんどの「高−嘔吐性」化学療法薬(非特許文献23に従う水準4および5)で観察される。人間では、シス−プラチナム(cys−platinum)を包含するこれらの「高−嘔吐性」抗癌処置は>98%で急性嘔吐をそして癌患者の60−90%で遅延嘔吐を誘発する。
よび遅延段階の両方の処置におけるそれらの治療価値のさらなる評価が確定されたフェレットモデルで示された(非特許文献41)。このモデルはシスプラチン後の「急性」および「遅延」嘔吐の両方を試験しそしてNK1受容体拮抗物質であるグルココルチコイド類(非特許文献42)および他の薬理学的挑戦物質に対するその感応度に関して評価した。嘔吐の「急性」および「遅延」段階の両方を成功裡に処置しない限りいずれの未来の抗嘔吐剤も臨床的許容性を見出されないようである。
内臓感覚は、内臓(心臓、肺、胃腸管、肝胆管および尿生殖器管)内で発生しそして中枢神経系に伝達されて意識認知をもたらす全ての感覚情報をさす。下神経節を通る迷走神経および脊髄神経節(DRG)を通る一次性交感輸入神経の両者並びに後角内の二次順位ニューロンが初期経路として作用し、それに沿って内臓感覚情報が脳幹および内臓身体皮質に運ばれる。内臓疼痛は新生物過程(例えば膵臓癌)、炎症(例えば胆嚢炎、腹膜炎)、虚血および機械的阻害(例えば尿道石)により引き起こされうる。
逼迫性尿失禁は尿膀胱または押し出し器反射異常亢進(「刺激性膀胱」)により引き起こされる。この反射異常亢進は脊椎に突出する膀胱感覚輸入C−繊維の過剰興奮に関連する。C−繊維の過剰興奮の原因は多因子性であるが、例えば膀胱炎症および膀胱壁の慢性膨張(例えば良性前立腺肥大、BPH)後に起きる。従って、処置はニューロンの過剰興奮の低下を目標にするべきである。バニロイド類(vanilloids)(例えばカプサイシン(capsaicin))の内臓内点滴が高コリン作用薬を用いる従来の処置に対する押し出し器反射異常亢進治療不応性に対して長期間の有益な効果をもたらす。動物試験と同様に、バニロイド類の効果は感覚神経末端に対する神経毒性効果により関係する。人間の膀胱では、内皮下層感覚神経はタキキニン類を含有しており、それらが押し出し器反射異常亢進を駆動する。この効果に関与するNK受容体は末梢NK2受容体でありそしてそれより少ない程度であるがNK1受容体でもある。後者は脊椎水準において膀胱反射異常亢進における役割を演ずると言われる。従って、中枢作用性NK1/末梢作用性NK2拮抗物質が押し出し器反射異常亢進の処置にとって好ましい。興味あることに、NK2受容体の活性化はセルトリ(Sertoli)細胞内のアロマターゼ活性を増加させる。NK2受容体拮抗物質はマウスにおける血清テストステロン水準を低下させ、そしてこれがBPHの治療重要性でありうる。
ピペリジニルまたはピロリジニル−部分により置換されたピペリジニル−部分を含有する化合物は、全てがジャンセン・ファーマシューティカ・N.V.(Janssen Pharmaceutica N.V.)による特許文献1(1997年7月10日)、特許文献2(1997年7月10日)および特許文献3(1997年7月10日)に、物質P(ニューロキニン)拮抗物質としての使用に関して公表された。置換されたジアザ−スピロ[4.5]デカニル−部分を含んでなる化合物はホフマン−ラロッシェ・AG(Hoffmann−La Roche AG)による特許文献4(2001年12月13日)にニューロキニン受容体拮抗物質としての使用に関して公表された。
は予防のための、治療価値のある有効な経口的および中枢活性のニューロキノン拮抗物質としてのそれらの改良された能力において、異なる。
本発明は、一般式(I)
R2はAr2、Ar2−アルキル、ジ(Ar2)アルキル、Het1またはHet1−アルキルであり、
Xは共有結合または式−O−、−S−もしくは−NR3−の2価基であり、
QはOまたはNR3であり、
各R3は互いに独立して水素またはアルキルであり、
R1はAr1、Ar1−アルキルおよびジ(Ar1)−アルキルの群から選択され、
nは0、1または2に相当する整数であり、
mは1または2に相当する整数であり、但しmが2である場合にはnは1であり、
Zは共有結合または式−CH2−もしくは>C(=O)の2価基であり、
A1、A2、A3およびA4は−CH2CH2−、−C(=O)O−および−OC(=O)−の群から各々互いに独立して選択され、但し−C(=O)O−および−OC(=O)−の少なくとも一方が選択されそして=OがN−原子に関してアルファ−位置にあり、
各Alkは互いに独立して共有結合;炭素数1〜6の2価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基;または炭素数3〜6の環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表わし、各々の基は場合により1個もしくはそれ以上の炭素原子上で1個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよく、
Yは共有結合または式−C(=O)−、−SO2−>C=CH−Rまたは>C=N−Rの2価基であり、ここでRはH、CNまたはニトロであり、
Lは水素、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ(アルキル)アミノ、モノ−およびジ(アルキルオキシカルボニル)アミノ、モノ−およびジ(アルキルカルボニル)アミノ、モノ−およびジ(Ar3)アミノ、モノ−およびジ(Ar3アルキル)アミノ、モノ−およびジ(Het2)アミノ、モノ−およびジ(Het2アルキル)アミノ、アルキルスルホニル、ノルボルニル、アダマンチル、トリシクロウンデシル、Ar3、Ar3−オキシ、Ar3カルボニル、Het2、Het−オキシ、Het2カルボニル並びにモノ−およびジ(Het2カルボニル)アミノの群から選択され、
Ar1は場合によりハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から各々互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ar2は各々が場合によりハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ(アルキル)アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル並びにモノ−およびジ(アルキル)アミノカルボニルの群から各々互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり、
Ar3は場合によりアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニル、Ar1カルボニルオキシアルキル、Ar1アルキルオキシカルボニル、Ar1アルキルオキシアルキル、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり、
Het1はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式の複素環式基;またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダニルおよびクロメニルの群から選択される二環式の複素環式基であり、ここで各単一および二環式の複素環式基は場合によりいずれかの原子上でハロ、オキソおよびアルキルの群から各々互いに独立して選択される1個もしくはそれ以上の基により置換されていてもよく、
Het2はピロリジニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、ピラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、1H−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラゾリルの群から選択される単環式の複素環式基;
または2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、オクタヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、オクタビシクロヘプチル、ベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロマニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニルまたはベンゾチエニルの群から選択される二環式の複素環式基であり、ここで各単一および二環式の複素環式基は場合によりいずれかの原子上でAr1、Ar1アルキル、Ar1アルキルオキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、Ar1カルボニル、モノ−およびジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルオキシアルキル並びにアルキルオキシカルボニルの群から選択される1個もしくはそれ以上の基により置換されていてもよく、
アルキルは炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基であり、各炭化水素基は場合により1個もしくはそれ以上の炭素原子上でフェニル、ハロ、トリハロメチル、アミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして
アルケニルは1〜6個の炭素原子を有し且つ1個もしくはそれ以上の不飽和結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基;または3〜6個の炭素原子を有し且つ1個もしくはそれ以上の不飽和結合を有する環式の不飽和炭化水素基であり、各炭化水素基は場合により1個もしくはそれ以上の炭素原子上でフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒ
ドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい]
に従う新規な置換されたオキサ−ジアザ−スピロ−[5.5]−ウンデカノン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらのN−オキシド形態およびそれらのプロドラッグに関する。
特に、本発明はスピロ−部分が以下の式(f1)〜(f5)
R2が場合により1、2もしくは3個のハロアルキル置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Xが共有結合であり、
QがOであり、
R1がフェニルまたはベンジルであり、
nが1に相当する整数であり、
mが1に相当する整数であり、
Zが共有結合であり、
A1、A2、A3およびA4が−CH2CH2−、−C(=O)O−および−OC(=O)−の群から各々互いに独立して選択され、但し−C(=O)O−および−OC(=O)−の少なくとも一方が選択されそして=OがN−原子に関してアルファ−位置にあり、tが0に相当する整数であり、
各Alkが互いに独立して共有結合または炭素数1〜2の2価の直鎖状の飽和炭化水素基を表わし、
Yが共有結合または式−C(=O)−の2価基であり、
Lが水素、アルキル、Ar3およびHet2の群から選択され、
Ar3が場合によりアルキル、ハロおよびヒドロキシの群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Het2がテトラヒドロフラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、およびピラジニルの群から選択される単環式の複素環式基であり、ここで各単環式の複素環式基が場合によりいずれかの原子上で1個もしくはそれ以上のアルキル−基で置換されていてもよく、そして
アルキルが炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基である
一般式(I)に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのN−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態およびそれらのN−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基には式−COORxの基が包含され、ここでRxはC1−6アルキル、フェニル、ベンジルまたは以下の基:
物質Pおよび他のタキキニン類は種々の生物学的作用、例えば疼痛伝達(侵害受容)、神経性炎症、平滑筋収縮、血漿蛋白質溢出、血管拡張、分泌、肥満細胞脱顆粒反応、並びに免疫系の活性化に関与する。多くの疾病は、特定細胞、例えば胃腸管、無髄一次性感覚求心性ニューロン、交感神経および副交感神経ニューロン並びに非ニューロン細胞タイプのニューロン叢内の細胞、内の物質Pおよび他のニューロキニン類の過剰放出による、ニューロキニン受容体、特にNK1受容体、の活性化により発生するようである(DN&P 8(1):5−23(1995)およびLongmore J.et al.,“Neurokinin Receptors”Pharmacological Reviews 46(4):551−599(1994))。
al.,Br.J.Pharmacol.115:84−94(1995))。
、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、不安解消剤および他の物質により誘発される気分障害の処置または予防においても有用である。
本発明に従う化合物は一般的に連続的段階により製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。
以下で、「RT」は室温を意味し、「CDI」は1,1’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「MIK」はメチルイソブチルケトンを意味し、「BINAP」は[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン]を意味し、「NMP」は1−メチル−2−ピロリジノンを意味し、「Pd2(dba)3」はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「EDCI」は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を意味しそして「HOBT」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
実施例A1
a.中間化合物1の製造
b.中間化合物2の製造
c.中間化合物3および中間化合物4の製造
a.中間化合物5および中間化合物11の製造
b.中間化合物12の製造
c.中間化合物13の製造
a.中間化合物6および7の製造
b.中間化合物8の製造
c.中間化合物9の製造
d.中間化合物10の製造
実施例B1
a.最終化合物1.2の製造
b.最終化合物1.1の製造
最終化合物1.4の製造
最終化合物2.24の製造
全ての化合物に関してLCMSデータが記録された。
LCMS条件
一般的工程
HPLC勾配は、脱気器、自動試料採取器、およびDAD検出器を備えた四元ポンプよりなるアライアンス(Alliance)HT2795(ウォーターズ(Waters))システムにより与えられた。カラムからの流れをMS検出器に分けた。MS検出器は電子噴霧イオン化源を有して構成されていた。毛管針電圧は3kVでありそして源の温度は100℃に保たれた。窒素が噴霧化気体として使用された。データ取得はウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス−オープンリンクス(Waters−Micromass MassLynx−Openlynx)データシステムを用いて行われた。
一般工程の他に、逆相HPLCがクロマシルC18カラム(5μm、4.6×150mm)上で1ml/分の流速で行われた。2つの移動相(移動相A:100%6.5mM酢酸アンモニウム+0.2%蟻酸;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、1分間にわたる60%Aおよび40%Bから4分間での100%Bへ、5分間にわたる100%Bから3分間での60%Aおよび40%B、並びに3分間にわたる60%Aおよび40%Bでの再平衡化の勾配条件を行った。5μlの注入量が使用された。錐体状電圧(cone voltage)は正のイオン化方式に関しては20Vであった。0.1秒間の滞在時間を用いて1秒間に100から900まで走査させることにより質量スペクトルが得られた。
一般工程の他に、逆相HPLCがクロマシルC18カラム(3.5μm、4.6×100mm)上で0.8ml/分の流速で行われた。3つの移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;移動相C:0.2%蟻酸+99.8%超純水)を使用して、35%A、30%Bおよび35%C(1分間にわたり保持)から4分間での100%Bへ、4分間にわたる100%B並びに2分間にわたる最初の条件での再平衡化の勾配条件を行った。10μlの注入量が使用された。錐体状電圧は正および負のイオン化方式に関しては20Vであった。0.3秒間の走査間遅れを用いて0.4秒間に100から1000まで走査させることにより質量スペクトルが得られた。
実施例D.1:h−NK 1 、h−NK 2 およびh−NK 3 受容体に関する結合実験
本発明に従う化合物を放射配位子技術を用いて種々の神経伝達受容体、イオン経路および輸送体結合部位との相互作用に関して調べた。当該受容体または輸送体を発現する組織ホモジェネートからのまたは細胞からの膜を放射活性標識物質([3H]−または[125I]配位子)と共にインキュベートして特定受容体を標識付けした。受容体部位に対する結合に関して放射配位子と競合することが知られる標識付けされていない薬品(ブラン
ク)を用いて受容体標識付けを選択的に抑制することにより、放射配位子の特異的な受容体結合が非−特異的な膜標識付けとは区別された。インキュベーション後に、標識付けされた膜を回収しそして過剰の冷たい緩衝液ですすいで結合されていない放射活性を吸引下での急速濾過により除去した。膜結合された放射活性はシンチレーション計で計数されそして結果は1分間当たりの数(cpm)で表示された。
この試験はインビトロ機能性NK1拮抗物質活性を評価する。細胞内Ca++濃度の測定のために、細胞をコスター(Costar)からの96−ウエル(黒壁/透明底)プレートの上で2日間にわたりそれらが集密化するまで成長させた。細胞を0.1%BSAおよび2.5mMプロベネシド(probenecid)を含有する2μMフルオ(Fluo)3と共に1時間にわたり37℃において充填した。それらを2.5mMプロベネシドおよび0.1%BSAを含有するクレブス緩衝液(140mMのMaCl、1mMのMgCl2×6H2O、5mMのKCl、10mMのグルコース、5mMのHEPES、1.25mMのCaCl2;pH7.4)(Ca++−緩衝液)で3回洗浄した。細胞を濃度範囲の拮抗物質と共に20分間にわたり室温において予備インキュベートしそして作用物質の添加後にCa++−シグナルをフルオレセンス・イメージ・プレート・リーダー(Fluorescence Image Plate Reader)(英国、クローレイのモレキュラー・デバイセス(Molecular Devices)からのFLIPR)の中で測定した。Ca++−トランジェントのピークが関連シグナルとして考えられそして対応するウエルの平均値を下記の通りにして分析した。
これらの実施例を通して使用された「活性成分」(A.I.)は、式(I)の化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、その立体化学的異性体形態、そのN−オキシド形態およびそのプロドラッグ類に関する。
500グラムの活性成分を0.5リットルの2−ヒドロキシプロパン酸および1.5リットルのポリエチレングリコールの中に60〜80℃において溶解させた。30〜40℃に冷却した後に、35リットルのポリエチレングリコールを加えそして混合物を良く撹拌した。次に1750グラムのナトリウムサッカリンの2.5リットルの精製水中溶液を加えそして撹拌しながら2.5リットルのココア香料および50リットルの量にするのに充分なポリエチレングリコールを加えて、10mg/mlの活性成分を含んでなる経口ドロップ剤溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器の中に充填した。
9グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび1グラムの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを4リットルの沸騰している精製水の中に溶解させた。3リットルのこの溶液の中に最初に10グラムの2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後に20グラムの活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と一緒にしそして12リットルの1,2,3−プロパントリオールおよび3リットルのソルビトール70%溶液をそれに加えた。40グラムのナトリウムサッカリンを0.5リットルの水の中に溶解させそして2mlのラズベリーおよび2mlのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、20リットルの量にするのに充分な水を加えて、小さじ一杯分(5ml)当たり5mgの活性成分を含んでなる経口液剤を与えた。生じた溶液を適当な容器の中に充填した。
錠剤芯の製造
100グラムの活性成分、570グラムのラクトースおよび200グラムの澱粉を良く混合しそしてその後に5グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび10グラムのポリビニルピロリドンの約200mlの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に100グラムの微結晶性セルロースおよび15グラムの水素化された植物油を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが10mgの活性成分を含有する10,000個の錠剤を与えた。
10グラムのメチルセルロースの75mlの変性エタノール中溶液に5グラムのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン中溶液を加えた。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加えた。10グラムのポリエチレングリコールを溶融させそして75mlのジクロロメタンの中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次に2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、5グラムのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色懸濁液を加えそして全体を均質化した。コーティング装置の中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
1.8グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5リットルの沸騰している注射用の水の中に溶解させた。約50℃に冷却した後に、撹拌しながら4グラムの乳酸、0.05グラムのプロピレングリコールおよび4グラムの活性成分を加えた。溶液を室温に冷却しそして1リットルにするのに充分な注射用の水を補充して、4mg/mlの活性成分を含んでなる溶液を与えた。溶液を濾過により殺菌しそして殺菌性容器の中に充填した。
Claims (19)
- 一般式(I)
R2はAr2、Ar2−アルキル、ジ(Ar2)アルキル、Het1またはHet1−アルキルであり、
Xは共有結合または式−O−、−S−もしくは−NR3−の2価基であり、
QはOまたはNR3であり、
各R3は互いに独立して水素またはアルキルであり、
R1はAr1、Ar1−アルキルおよびジ(Ar1)−アルキルの群から選択され、
nは0、1または2に相当する整数であり、
mは1または2に相当する整数であり、但しmが2である場合にはnは1であり、
Zは共有結合または式−CH2−もしくは>C(=O)の2価基であり、
A1、A2、A3およびA4は−CH2CH2−、−C(=O)O−および−OC(=O)−の群から各々互いに独立して選択され、但し−C(=O)O−および−OC(=O)−の少なくとも一方が選択されそして=OがN−原子に関してアルファ−位置にあり、
各Alkは互いに独立して共有結合;炭素数1〜6の2価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基;または炭素数3〜6の環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表わし、各々の基は場合により1個もしくはそれ以上の炭素原子上で1個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよく、
Yは共有結合または式−C(=O)−、−SO2−>C=CH−Rまたは>C=N−Rの2価基であり、ここでRはH、CNまたはニトロであり、
Lは水素、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ(アルキル)アミノ、モノ−およびジ(アルキルオキシカルボニル)アミノ、モノ−およびジ(アルキルカルボニル)アミノ、モノ−およびジ(Ar3)アミノ、モノ−およびジ(Ar3アルキル)アミノ、モノ−およびジ(Het2)アミノ、モノ−およびジ(Het2アルキル)アミノ、アルキルスルホニル、ノルボルニル、アダマンチル、トリシクロウンデシル、Ar3、Ar3−オキシ、Ar3カルボニル、Het2、Het−オキシ、Het2カルボニル並びにモノ−およびジ(Het2カルボニル)アミノの群から選択され、
Ar1は場合によりハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から各々互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ar2は各々が場合によりハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ(アルキル)アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル並びにモノ−およびジ(アルキル)アミノカルボニルの群から各々互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり、
Ar3は場合によりアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニル、Ar1カルボニルオキシアルキル、Ar1アルキルオキシカルボニル、Ar1アルキルオキシアルキル、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニ
ルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルまたはフェニルであり、
Het1はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式の複素環式基;またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダニルおよびクロメニルの群から選択される二環式の複素環式基であり、ここで各単一および二環式の複素環式基は場合によりいずれかの原子上でハロ、オキソおよびアルキルの群から各々互いに独立して選択される1個もしくはそれ以上の基により置換されていてもよく、
Het2はピロリジニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、ピラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、2H−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、1H−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラゾリルの群から選択される単環式の複素環式基;または2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、オクタヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、オクタビシクロヘプチル、ベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロマニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニルまたはベンゾチエニルの群から選択される二環式の複素環式基であり、ここで各単一および二環式の複素環式基は場合によりいずれかの原子上でAr1、Ar1アルキル、Ar1アルキルオキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、Ar1カルボニル、モノ−およびジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルオキシアルキル並びにアルキルオキシカルボニルの群から選択される1個もしくはそれ以上の基により置換されていてもよく、
アルキルは炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基であり、各炭化水素基は場合により1個もしくはそれ以上の炭素原子上でフェニル、ハロ、トリハロメチル、アミノカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして
アルケニルは1〜6個の炭素原子を有し且つ1個もしくはそれ以上の不飽和結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基;または3〜6個の炭素原子を有し且つ1個もしくはそれ以上の不飽和結合を有する環式の不飽和炭化水素基であり、各炭化水素基は場合により1個もしくはそれ以上の炭素原子上でフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノの群から選択される1個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい]
に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのN−オキシド形態およびそのプロドラッグ。 - R1が2−位置に結合されたベンジルであるかまたはR1が3−位置に結合されたフェニルであることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- R2−X−(C=Q)−部分が3,5−ジ−(トリフルオロメチル)フェニルカルボニルであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- mおよびnが両方とも1に相当することを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- Zが共有結合であることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- Yが共有結合または−C(=O)−であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 各Alkが互いに独立して共有結合または−CH2−であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- Lが水素、イソプロピル、ペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニルおよびピラジニルの群から選択されることを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R2が場合により1、2もしくは3個のハロアルキル置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Xが共有結合であり、
QがOであり、
R1がフェニルまたはベンジルであり、
nが1に相当する整数であり、
mが1に相当する整数であり、
Zが共有結合であり、
A1、A2、A3およびA4が−CH2CH2−、−C(=O)O−および−OC(=O)−の群から各々互いに独立して選択され、但し−C(=O)O−および−OC(=O)−の少なくとも一方が選択されそして=OがN−原子に関してアルファ−位置にあり、
tが0に相当する整数であり、
各Alkが互いに独立して共有結合または炭素数1〜2の2価の直鎖状の飽和炭化水素基を表わし、
Yが共有結合または式−C(=O)−の2価基であり、
Lが水素、アルキル、Ar3およびHet2の群から選択され、
Ar3が場合によりアルキル、ハロおよびヒドロキシの群から選択される置換基で置換
されていてもよいフェニルであり、
Het2がテトラヒドロフラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルの群から選択される単環式の複素環式基であり、ここで各単環式の複素環式基が場合によりいずれかの原子上で1個もしくはそれ以上のアルキル−基で置換されていてもよく、そして
アルキルが炭素数1〜6の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数3〜6の環式の飽和炭化水素基である
ことを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 本願において、特に表のいずれかに記載されている通りの、化合物番号1.4を有する請求項1に記載の化合物。
- 薬品としての使用のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 経口的に活性な中枢浸透薬品としての使用のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- タキキニン介在症状を処置するための薬品の製造のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 統合失調症、嘔吐、不安症および鬱病、刺激性腸症候群(IBS)、日周期リズム障害、子癇前症、侵害受容、疼痛、特に内臓および神経障害疼痛、膵臓炎、神経性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾病(COPD)並びに排尿障害、例えば尿失禁の処置および/または予防のための薬品の製造のための請求項1〜13に記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効な量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求項16に記載の製薬学的組成物の製造方法。
- a)反応−不活性溶媒中で、式(IIa)の中間化合物を1,1’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、式(Ia)に従う最終化合物を得るか
或いは
b)反応−不活性溶媒中でそして場合により適当な還元剤の存在下で、式(IIb)の中間化合物を式(III)の中間化合物で還元的にN−アルキル化して、式(Ib)に従う最終化合物を得
(c)所望に応じて、式(I)、特に式(Ia)および(Ib)の化合物を互いに当該技術で既知の転換法に従い転化させ、そしてさらに、所望に応じて、式(I)の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩に、または塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化させ、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させ、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離塩基に転化させ、そして所望に応じて、それらの立体化学的異性体形態、それらのN−オキシド類およびそれらの第四級アンモニウム塩類を製造すること
を特徴とする式(I)の化合物の製造方法。 - 式(IIa)、(Ia)および(Ib)の化合物中のAlk−Y−Alk−L−部分並びに式(III)の化合物中のAlk−L−部分がベンジルであることを特徴とする請求項18に記載の方法。
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