JP4535728B2 - モノアミン受容体調節因子としてのスピロアザ環式化合物 - Google Patents
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Description
Xは、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、O、CH2S、SCH2、S、CH2N(RN)、N(RN)CH2およびN(RN)からなる群より選択され、RNは、水素およびC1−6アルキルから選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
Zは存在しないか、またはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される;
mは、0および1からなる群より選択される;
R4、R5、およびR6は、水素、C1−6アルキル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、アミノ(C1−6アルキル)、ハロ(C1−6アルキル)、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4、R5およびR6のうち少なくとも2つは、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択される;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、および置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または
対象に、治療有効量の化合物を投与し、
前記化合物に対する前記対象の応答を測定することによって、モノアミン受容体に関係する疾患状態が改善している応答対象を同定し、
その応答対象において、前記化合物に応答する素因を対象に与える遺伝子多型を同定する。
Xは、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、O、CH2S、SCH2、S、CH2N(RN)、N(RN)CH2およびN(RN)からなる群より選択され、RNは、水素およびC1−6アルキルから選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
Zは存在しないか、またはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される;
mは、0および1からなる群より選択される;
R4、R5、およびR6は、水素、C1−6アルキル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、アミノ(C1−6アルキル)、ハロ(C1−6アルキル)、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4、R5およびR6のうち少なくとも2つは、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択される;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、および置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または
トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−エチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−シクロプロピルメチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−4−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−クロロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−クロロベンジル)−4−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、9−エチル−5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−エチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、2−(4−エトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,4,8−テトラアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,4,8−テトラアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−エチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−エチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、5−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン。
対象に、治療有効量の化合物を投与し、
前記化合物に対する前記対象の応答を測定することによって、モノアミン受容体に関係する疾患状態が改善している応答対象を同定し、
その応答対象において、前記化合物に応答する素因を対象に与える遺伝子多型を同定する。疾患状態の改善は、典型的には、モノアミン作動性受容体の5−HTクラスまたは5−HT2Aサブクラスに関係する。
[実施例]
一般方法.1H NMRスペクトルは400MHzで記録し、13C NMRスペクトルは周囲温度でプロトンデカップリングをして100MHzで測定した。化学シフトは、残留溶媒ピーク[7.26ppmおよび77.0ppmのクロロホルム(CDCl3)ピークならびに3.31ppmおよび49.2ppmのメタノール(CD3OD)ピーク]を基準として、δ値[ppm]で記載する。カップリング定数Jはヘルツで記載する。
4−[1−カルボキシ−2−(4−フルオロフェニル)−エチル]−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン(69NLS42)の製造
n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,18.8mL,30mmol)を、冷却したN,N−ジイソプロピルアミン(4.2mL,30mmol)のTHF(25mL)溶液に、−40℃で、撹拌しながら5分かけて滴下した。その溶液を0℃まで温め、3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(2.53g,15mmol)のTHF(20mL)溶液を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した後、−78℃に冷却し、N−メチルピペリドン(2.2mL,18mmol)を15分かけて滴下した。その溶液を室温まで温め、ジエチルエーテル(100mL)と水(60mL)との混合液を撹拌したものに注ぎ込んだ。有機層を捨て、水層を新たなジエチルエーテルで抽出した。水層を4M HCl水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで1回抽出し、n−ブタノール(100mL×3)で抽出した。合わせたn−ブタノール抽出物を減圧下で濃縮したところ、69NLS42を明黄色油状物として得た。この油状物をそれ以上精製せずに使用する。
4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン(69NLS44)の製造
粗製ピペリジン誘導体69NLS42(約15mmol)をトルエン(200mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.18mL,30mmol)およびアジ化ジフェニルホスフォリル(3.88mL,18mmol)を加え、その混合物を終夜還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解し、1M HCl(100mL×3)で抽出した。合わせた水性抽出物を20%KOH水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、69NLS44(2.06g,2工程で49%)を黄色固体として得た。この固体をそれ以上精製せずに使用した。
このアルキル化剤は、文献の方法に従って、ウィリアムソンエーテル合成に続いてウォール−チーグラー臭素化反応を行うことにより、p−クレゾールから製造した。
オキサゾリジノン69NLS44(粗製物,約7mmol)をDMF/THF(1:9,50mL)に溶解し、水素化ナトリウム(50%油性,0.67g,14mmol)を加え、その懸濁液を室温で30分間撹拌してから、臭化物69NLS69(1.5g,7mmol)を滴下した。その混合物を室温で4時間撹拌した後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。0−6%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製した。プールした画分を酸性イオン交換SPEカートリッジで再精製することにより、標題の化合物69NLS75の遊離アミン(1.10g,34%)を無色の油状物として得た。その化合物をジクロロメタンに溶解し、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、n−ヘプタンから沈殿させることにより、塩酸塩を無色の固体として定量的収率で得た。
標題の化合物を、69NLS75に関して説明した手順と同様の手順により、69NLS44と適当な臭化ベンジル誘導体とから得た。
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(69NLS77)
4−[1−カルボキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(69NLS56)の製造
n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,8.8mL,14.0mmol)を、冷却したN,N−ジイソプロピルアミン(2.0mL,14.0mmol)のTHF(10mL)溶液に、−40℃で、撹拌しながら5分かけて滴下した。その溶液を0℃まで温め、3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸(1.18g,7.0mmol)のTHF(8mL)溶液を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌し、−78℃に冷却し、THF(7mL)中のN−BOC−4−ピペリドン(1.68g,8.4mmol)を15分かけて滴下した。その溶液を室温まで温め、ジエチルエーテル(100mL)と水(50mL)との混合液を撹拌したものに注ぎ込んだ。有機層を捨て、水層を新たなジエチルエーテルで抽出した。水層を2M HCl水溶液でpH3.5に酸性化し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、69NLS56を黄色固体として得た。この固体をそれ以上精製せずに使用する。
粗製ピペリジン誘導体69NLS56(約7mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.0mL,14.0mmol)およびアジ化ジフェニルホスフォリル(1.8mL,14.0mmol)を加え、その混合物を終夜還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、69NLS58を得た。0−2%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、69NLS58を黄色固体(1.47g,総収率58%)として得た。
69NLS75に関して説明した手順と同じ手順に従って、臭化4−イソブトキシベンジル(4.88g,20.3mmol)で4−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル69NLS58(7.40g,20.3mmol)をアルキル化することにより、標題の化合物を得た。0−60%酢酸エチル/n−ヘプタンの段階的勾配を使って、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、集めた化合物を最少量の酢酸エチルに溶解し、n−ヘプタンから沈殿させることにより、濾過後に、69NLS77(5.86g,55%)を無色の固体として得た。
69NLS77(300mg,0.57mmol)を、TFA(2mL)のジクロロメタン(2mL)溶液で、室温にて1.5時間処理することにより、N−BOC脱保護した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルと共に2回、同時蒸発させ、同じ溶媒(10mL)に再溶解した。炭酸カリウム(110mg,0.80mmol)および2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン(80□L,0.68mmol)を加えた後、ヨウ化ナトリウム(102mg,0.68mmol)を加え、その混合物を50℃で3日間撹拌した。その混合物を水とジクロロメタンとに分配し、水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗製69NLS79−IIを得た。0−4%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、69NLS79−II(127mg,0.24mmol)を無色の油状物として得た。その化合物を、69NLS75に関して上述したように、2M HCl/ジエチルエーテルによる処理でそのHCl型に変換することにより、塩を無色の粉末として得た。
69NLS79−IIの製造で説明したように69NLS77(300mg,0.57mmol)をN−BOC脱保護し、アセトニトリル(3mL)およびDMF(1mL)に溶解した。アセトニトリル(3mL)およびDMF(1mL)に溶解したモルホリン(65□L,0.74mmol)に、1−クロロ−3−ヨードプロパン(73□L,0.68mmol)および炭酸カリウム(300mg,2.17mmol)を滴下した。その混合物を50℃で3時間加熱してから、脱保護した上記スピロピペリジン化合物を含む溶液を加え、次にヨウ化ナトリウム(102mg,0.68mmol)を加えた。その混合物を50℃で終夜撹拌し、69NLS79−IIに関して説明したように後処理した。0−6%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、所望の化合物(127mg,40%)を無色の油状物として得た。ジクロロメタン中の生成物を、69NLS75に関して説明したように、2M HCl/ジエチルエーテルで処理することにより、対応する二塩酸塩を無色の固体として得た。
69NLS79−IIの製造で説明したように、69NLS77(320mg,0.60mmol)をN−BOC脱保護し、DMF(3mL)に溶解した。炭酸カリウム(250mg,1.80mmol)を加えた後、臭化イソプロピル(68□L,0.73mmol)およびヨウ化ナトリウム(110mg,0.73mmol)を加え、その混合物を50℃で終夜撹拌した。69NLS79−IIの場合と同様に後処理を行った。0−6%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、次に酸性イオン交換カラムで化合物を再精製することにより、69NLS85(150mg,53%)を無色の油状物として得た。その化合物を、上述のように2M HCl/ジエチルエーテルによる処理でその塩酸塩型に変換することにより、塩を無色の粉末として得た。
69NLS85に関して説明した手順と同じ手順に従って、69NLS77(180mg,0.34mmol)から29%の収率で、標題の化合物を無色の固体として得た。トルエン−4−スルホン酸2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルエステルをアルキル化剤として使用した。
69NLS77(300mg,0.57mmol)を、69NLS79−IIの製造で説明したように、N−BOC脱保護した。0−6%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、酸性イオン交換SPEカートリッジで精製することにより、69NLS81(127mg,52%)を無色の油状物として得た。69NLS75に関して上述したとおりに塩酸塩を生成させることにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
69NLS85に関して説明した手順と同じ手順に従って、69NLS77(180mg,0.34mmol)から10%の収率で、標題の化合物を無色の固体として得た。
69NLS77(190mg,0.45mmol)を、69NLS79−IIの製造で説明したように、N−BOC脱保護し、DMF(3mL)に溶解した。炭酸カリウム(250mg,1.80mmol)を加えてから、臭化エチル(50□L,0.45mmol)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。後処理は69NLS79−IIの場合と同様に行った。0−6%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した後、酸性イオン交換SPEカートリッジで化合物を再精製することにより、38−PH20(77mg,38%)を無色の油状物として得た。その化合物を、上述のように2M HCl/ジエチルエーテルによる処理でその塩酸塩型に変換することにより、塩を無色の粉末として得た。
69NLS75に関して説明した手順と同じ手順に従って、69NLS44(85mg,0.30mmol)から25%の収率で、標題の化合物を無色の固体として得た。
4−[1−カルボキシ−2−(4−メチルフェニル)−エチル]−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン(69NLS13)の製造
3−(4−メチルフェニル)プロピオン酸(0.70g,4.26mmol)から出発し、69NLS42に関して説明した手順と同様にして、標題の化合物を得た。
69NLS44に関して説明した手順と同様にして、69NLS13から標題の化合物を得た。
69NLS75に関する手順で説明したように、69NLS15を臭化p−トリフルオロメトキシベンジルでアルキル化することにより、24%の総収率で標題の化合物を得た。遊離のアミンを上述のように塩酸塩に変換することにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
69NLS75に関して説明した手順と同様にして、69NLS15を塩化p−メトキシベンジルでアルキル化することにより、20%の収率で標題の化合物を得た。ただし、この場合は、反応を還流下で3時間行った。遊離のアミンを上述のように塩酸塩に変換することにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
カンファノイル・キラル補助基を一時的に導入することによって、ラセミ体69NLS44の分割を達成した。得られた2つのジアステレオマーを分別結晶によって分離し、カンファン酸置換基を除去し、得られたスピロピペリジン化合物を適当な臭化ベンジル誘導体でアルキル化した。
n−ブチルリチウム(2.7Mヘプタン溶液,0.53mL,1.42mmol)を、冷却した69NLS44(360mg,1.29mmol)のTHF(10mL)溶液に、−78℃で加え、その混合物を30分間撹拌した。(−)−カンファン酸塩化物(307mg,1.42mmol)のTHF(2mL)溶液を−78℃で滴下し、その溶液を−78℃で15分間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(5mL)を加え、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル/n−ヘプタンから室温で晶出させた。明黄色結晶78NLS52−crys(155mg,26%,1H NMRによる測定で>98%de)を濾取し、母液を濃縮し、0−2%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。第2のジアステレオマーはヘッド画分に蓄積されるので、そのヘッド画分を蒸発させ、残渣を前述のように再結晶した。母液を蒸発させることにより、78NLS52−fil(28mg,5%,1H NMRによる測定で98%de)を無色の油状物として得た。
水酸化リチウム一水和物(20mg,0.47mmol)を、78NLS52−crys(100mg,0.22mmol)のTHF/水(4mL,3:1)溶液に、0℃で加えた。0℃で1時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液(3mL)を加え、その溶液をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗製化合物78NLS57(60mg)を、それ以上精製せずに使用した。同様にして、78NLS52−fil(28mg,61□mol)を水酸化リチウムで処理することにより、78NLS61を得た。
69NLS75に関して説明した方法に従って78NLS57(約0.22mmol)をアルキル化することにより、エナンチオマー78NLS59(45mg,2工程で48%)を得た。同様にして、第2のエナンチオマー78NLS61(約61□mol)をアルキル化することにより、78NLS62(7mg,2工程で25%)を得た。両化合物の分光化学データは、69NLS75に関して決定されたデータと同じだった。エナンチオマー過剰率(ee)は、キラルHPLC分析(Chiracel OD−Hカラム,4.6×250mm;ヘキサン/I−PrOH/DEA 95:5:0.2;0.5mL/分;78NLS59および78NLS62のtRはそれぞれ20.8分および23.6分)を使って、78NLS59は98%、78NLS62は93%と決定された。
臭化4−フルオロフェニルエチル(700mg,3.44mmol)をトルエン(4mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(904mg,3.44mmol)を加え、その溶液を密封したフラスコ中、マイクロ波加熱下に、200℃で10分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒をデカントし、標題の化合物を残留ガラス状固体として定量的に得た。この固体をそれ以上精製せずに使用した。
THF(100mL)に懸濁した臭化ホスホニウム化合物78NLS66(4.69g,10.1mmol)に、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液,6.3mL,10.1mmol)を0℃で加えたところ、深赤色の溶液が得られた。室温で1時間撹拌した後、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸ベンジル(2.24g,9.6mmol)のTHF(10mL)溶液を30分かけて滴下した。その混合物を室温で20時間撹拌した後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。0−10%酢酸エチル/n−ヘプタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題の化合物(0.56g,17%)を無色の油状物として得た。
オレフィン103NLS05(79mg,0.23mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃で、m−クロロ過安息香酸の溶液(70%水溶液,69mg,0.28mmol)を滴下した。その混合物を室温で24時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、10%NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。標題の化合物が定量的に得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
アンモニアのメタノール溶液(7N,5mL)に、粗製エポキシド103NLS09(520mg,1.40mmol)を加え、その溶液を密封したフラスコ中、100℃で20時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、0−80%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるC18逆相固相抽出法で残渣を精製することにより、アミノアルコール103NLS28(459mg,88%)を得た。
文献の方法(Clarkら,J. Med. Chem. 26:855−861(1983))に従って、アミノアルコール103NLS28(303mg,0.81mmol)から、アミノ官能基を塩化クロロアセチルでアシル化し、次にNaIとのハロゲン交換を行い、そのヨウ化物誘導体をtert−ブトキシドの存在下で閉環させることにより、標題の化合物を製造した。0−100%酢酸エチル/n−ヘプタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物(64mg,総収率19%)を無色の固体として得た。
アルキル化剤として臭化4−イソブトキシベンジル69NLS69を使用して、69NLS75の製造で説明したように、スピロ環化合物103NLS30C(61mg,0.148mmol)のアルキル化を行った。0−70%酢酸エチル/n−ヘプタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した後、標題の化合物103NLS33(62mg,73%)を無色の油状物として得た。
エタノール(5mL)中のスピロ環化合物103NLS33(62mg,0.107mmol)を、Pd/C(10%,40mg)の存在下、H2バルーン圧で水素添加することにより、N−CBz脱保護した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させることにより、粗製5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オンを得た。残渣をメタノール(3mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(37%水溶液,0.017mL)を加えた後、酢酸(0.03mL)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(60mg,0.95mmol)を加えた。その溶液を室温で5時間撹拌してから水を加え、その混合物を2N NaOH水溶液で塩基性にした。その混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム飽和溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。0−7%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、103NLS35B(43mg,両工程合わせて88%)を無色の油状物として得た。その化合物を、69NLS75に関して説明したように、2M HCl/ジエチルエーテルによる処理で、そのHCl型に変換することにより、塩を無色の粉末として得た。
ヒドラジン一水和物(5.28mL,108.8mmol)のn−ブタノール(20mL)溶液を、N−BOC−4−メトキシカルボニル−メチレンピペリジン(1.39g,5.44mmol)のn−ブタノール(120mL)溶液に、室温で滴下した。その混合物を120℃で15時間撹拌し、室温まで冷ました。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。3−6%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、所期の化合物(0.88g,63%)を白色固体として得た。
臭化4−フルオロベンジル(0.37mL,2.97mmol)を、84AF15(289mg,1.13mmol)の乾燥DMF(50mL)溶液に、室温で滴下した。その混合物をアルゴン雰囲気下、室温で、6日間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、所期の化合物(160mg,39%)を得た。
NaH(24mg,0.50mmol)を84AF84−19(0.149g,0.41mmol)の乾燥DMF(5mL)溶液にゆっくり加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物に、臭化4−イソブトキシベンジル69NLS69(117mg,0.48mmol)の乾燥DMF(1mL)溶液を滴下した。室温で1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。3−6%メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した後、分取用逆相HPLC(C18)でさらに精製することにより、所期の化合物(109mg,50%)を得た。
118AF94−23(100mg,0.21mmol)を69NLS79−IIの製造で説明したようにN−BOC脱保護することによって標題の化合物とし、これをそれ以上精製せずに使用した。
103NLS35の製造に関して説明した手順と同じ手順に従って、84AF99−24(60mg,0.14mmol)から、所期のスピロ環化合物を得た。69NLS75の場合と同様に塩酸塩の生成を行うことにより、標題の化合物(39mg,63%)を無色の固体として得た。
69NLS77を、69NLS79−IIの製造で説明したようにN−BOC脱保護し、得られた化合物(172mg,0.40mmol)を、69NLS85の製造と同じ手順に従って、2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサンでアルキル化した。その化合物(139mg,64%)をシュウ酸塩型に変換することにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
69NLS77を69NLS79−IIの製造で説明したようにN−BOC脱保護し、得られた化合物(172mg,0.40mmol)を、69NLS85の製造と同じ手順に従って、ヨウ化ナトリウム(72mg,0.48mmol)の存在下、DMF(3mL)中の(4S)−3−(3−クロロプロピル)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−2−オンでアルキル化した。その化合物(130mg,55%)をシュウ酸塩型に変換することにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
受容体選択・増幅(R−SAT)アッセイ
機能的受容体アッセイである受容体選択・増幅技術(R−SAT)を使って(先にUS5,707,798に記載した方法にわずかな変更を加えて)、5−HT2A受容体での効力について、化合物をスクリーニングした。簡単に述べると、96穴組織培養プレートでNIH3T3細胞を70〜80%コンフルエンス(confluence)まで成長させた。スーパーフェクト(superfect)(Qiagen Inc.)を製造者のプロトコルに従って使用することにより、細胞にプラスミドDNAを12〜16時間トランスフェクトした。R−SATは一般に50ng/ウェルの受容体プラスミドDNAおよび20ng/ウェルのβ−ガラクトシダーゼプラスミドDNAを使って行った。使用した受容体およびGタンパク質コンストラクトはすべて、U.S.5,707,798に記載されているように、pSI哺乳類発現ベクター(Promega Inc)に入っていた。5HT2A受容体遺伝子は、ネステッドPCRにより、公表された配列に基づくオリゴデオキシヌクレオチドを使って、脳cDNAから増幅した(Saltzmanら,Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469−78(1991)参照)。大量トランスフェクションの場合は、細胞を12〜16時間トランスフェクトした後、トリプシン処理し、DMSO中で凍結した。後に、凍結細胞を融解し、薬物が入っている96穴プレートの各ウェルに10,000〜40,000細胞ずつ播種した。次に、どちらの方法でも、5%雰囲気CO2の湿潤空気中で細胞を5日間成長させた。次に、プレートから培地を除去し、β−ガラクトシダーゼ基質ONPG(5%NP−40入りPBS中)を添加することによって、マーカー遺伝子活性を測定した。結果として起こる比色反応を、分光光度プレートリーダー(Titertek Inc.)にて、420nMで測定した。データはすべてコンピュータプログラムXLFit(IDBSm)を使って解析した。効力は、対照化合物(5HT2Aの場合はリタンセリン)による抑制と比較した最大抑制率(%)である。pIC50は負のlog(IC50)であり、IC50は50%最大抑制をもたらすモル濃度の計算値である。いくつかの本発明化合物について得られた結果を以下の表1に示す。
表1.リタンセリンと比較した5−HT2A受容体での化合物の有効性およびpIC50
R−SATアッセイ(上記実施例で説明したもの)を使って、4−(4−フルオロ−ベンジル)−3−(4−イソブトキシ−ベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの選択性を調べた。さまざまな受容体におけるこの化合物の広範なプロファイリングの結果を以下の表2に示す。NRは応答なし(No Response)、すなわち調査した化合物が検討した受容体では効果を示さなかったことを意味する。。
表2.4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン 69NLS75の選択性
方法
動物および装置
雄非スイスアルビノマウス(Harlan Sprague−Dawley)を、温度および湿度を制御した部屋で飼育(4匹/ケージ)し、水と飼料(Harlan Teklad)を自由に摂取させた。マウスは12時間の明暗周期で飼育した。移動実験では、20×20×30cmの運動ケージにフォトセルビーム(AccuScan Instruments)を装備した。
移動運動
活動亢進実験の場合は、セッションの15分前に、0.3mg/kgのジゾシルピンをマウスに腹腔内(i.p.)投与した。マウスには69NLS75をセッションの10分前に皮下(s.c.)投与するか、またはセッションの30分前に経口(p.o.)投与し、運動ケージに入れた。自発的運動の場合は、69NLS75だけを投与した。点灯した部屋で、馴化を行わずに、15分間のセッション中に、移動データを収集した。各用量の組合せを個別の動物群(n=8)で試験した。移動した距離(cm)を計算し、平均した後、ANOVAおよび事後ダネットt検定比較を行った。
69NLS75は、マウスにおけるMK−801誘発性活動亢進に、抗精神病効力につながる用量関連的な減少を引き起こした。皮下投与でも経口投与でも、賦形剤対照と比較して統計的に有意な減少が、3mg/kgで起こったことから、優れた経口生物学的利用能が示唆される。また、自発的移動運動に対する効果がない用量でMK−801活動亢進の減衰が起こったことは、有効用量での運動副作用がないことを示している。
MK801で処置したマウスの移動運動に対するさまざまな化合物の効果を、上述のように観察した。
表4.マウスにおけるMK801誘発性活動亢進を減衰する能力に関する類縁体の比較
Claims (70)
- 以下の化学式で表される化合物、立体異性体、またはその塩:
Xは、CH2、OCH2、O、SCH2、S、およびN(RN)(ここでRNは、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
ZはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、ヒドロキシ(C1 − 6アルキル)、アミノ(C1 − 6アルキル)、およびハロ(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基であって、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、フラン(C1 − 6アルキル)、ベンゾフラン(C1 − 6アルキル)、チオフェン(C1 − 6アルキル)、ベンゾチオフェン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、ピリジン(C1−6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾオキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、チアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾチアゾール(C1 − 6アルキル)、イソチアゾール(C1 − 6アルキル)、イミダゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイミダゾール(C1 − 6アルキル)、ピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、テトラゾール(C1 − 6アルキル)、フラザン(C1 − 6アルキル)、1,2,3-オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,3-チアヂアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,4−チアジアゾール(C1 − 6アルキル)、トリアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾトリアゾール(C1 − 6アルキル)、キノリン(C1 − 6アルキル)、イソキノリン(C1 − 6アルキル)、ピリダジン(C1 − 6アルキル)、ピリミジン(C1 − 6アルキル)、プリン(C1 − 6アルキル)、ピラジン(C1 − 6アルキル)、プテリジン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、フェノキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、キノリジン(C1 − 6アルキル)、シンノリン(C1 − 6アルキル)、フタラジン(C1 − 6アルキル)、キナゾリン(C1 − 6アルキル)、およびキノキサリン(C1 − 6アルキル)である;
mは0;
R 4 は存在せず;
R5およびR6は、独立して、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基;および
R2およびR3は水素である]。 - R1が、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基である、請求項1に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- R1が、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される置換されていてもよい置換基である、請求項1に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- R1が、C1 − 6アルキル、C3 − 6シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、およびヘテロアリール(C1 − 6アルキル)からなる群より選択され、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、チアゾール(C1 − 6アルキル)である、請求項1に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- YがOである、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- XがOである、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- XがN(RN)であり、RNは、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択される、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- XがCH2である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- XがOCH2である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- ZがCHである、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- 前記R5およびR6が、それぞれ独立して、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基である、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- 前記R5およびR6が、それぞれ、一置換アリール(C1−6アルキル)基である、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- 前記R5およびR6が、それぞれ、異なる一置換アリール(C1−6アルキル)基である、請求項13に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- 前記R5およびR6の少なくとも1つが、アルコキシ置換アリール(C1−6アルキル)であるか、またはR5およびR6の少なくとも1つが、ハロ置換アリール(C1−6アルキル)である、請求項14に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- 前記アリール(C1 − 6アルキル)が、(4−置換)アリール(C1 − 6アルキル)である、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- R5およびR6の少なくとも1つが、フルオロ置換−アリール(C1 − 6アルキル)およびフルオロ置換−ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より独立して選択される前記R5およびR6が、ハロゲンおよび置換されていてもよいO−C1 − 6アルキルからなる群より独立して選択される置換基で、独立して1回、2回または3回置換されている、請求項1および10までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- 前記ハロゲンがフッ素であり、置換されていてもよいO−C1 − 6アルキルが無置換O−C1 − 6アルキルまたはフッ素化O−C1 − 6アルキルである、請求項18に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- R5およびR6が、置換されていてもよいアリール(C1 − 6アルキル)である、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- R5およびR6が、置換されていてもよいベンジルである、請求項20に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- (i)前記XはOCH 2 、YはO、ZはCH、mは0、R 4 は存在せず、R 5 およびR 6 は、請求項1の定義と同じであり、そして、R 2 およびR 3 は、水素である、または
(ii)前記XはO、YはO、ZはCH、mは0、R 4 は存在せず、R 5 およびR 6 は、請求項1の定義と同じであり、そして、R 2 およびR 3 は、水素である、または
(iii)前記XはN、YはO、ZはCH、mは0、R 4 は存在せず、R 5 およびR 6 は、請求項1の定義と同じであり、そして、R 2 およびR 3 は、水素である、または
(iv)前記XはCH 2 、YはO、ZはN、mは0、R 4 は存在せず、R 5 およびR 6 は、請求項1の定義と同じであり、そして、R 2 およびR 3 は、水素である、または
(v)前記XはS、YはO、ZはCH、mは0、R 4 は存在せず、R 5 およびR 6 は、請求項1の定義と同じであり、そして、R 2 およびR 3 は、水素である、請求項1に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。 - 4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ブトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−ペントキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−プロピル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−(2−メチル−チアゾール−4−イル−メチル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]−ジオキサン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−{3−[(S)−4−イソプロピル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−プロピル}−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−メチル−4−(4−メチルベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−メトキシベンジル)−8−メチルー4−(4−メチルベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−エトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(4−プロポキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ブトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(4−ペントキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−8−メチル−2−(4−プロポキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−8−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−エチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−エチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−4−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−クロロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−クロロベンジル)−4−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、9−エチル−5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、
3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オンからなる群より選択される、請求項22に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。 - 4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ブトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−ペントキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−プロピル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−(2−メチル−チアゾール−4−イル−メチル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]−ジオキサン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−{3−[(S)−4−イソプロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−プロピル}−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−メチル−4−(4−メチルベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、および3−(4−メトキシベンジル)−8−メチルー4−(4−メチルベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オンからなる群より選択される、請求項22に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- 3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、および8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オンからなる群より選択される請求項22に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- 8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−シクロプロピルメチル−1,2,8−トリアザースピロ[4.5]デカン−3−オン、および8−シクロプロピルメチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザースピロ[4.5]デカン−3−オンからなる群より選択される、請求項22に記載の化合物、立体異性体、またはその塩。
- ヒト以外の動物もしくは生体外における5HT2Aセロトニン受容体の活性を阻害する方法であって、その5HT2Aセロトニン受容体または5HT2Aセロトニン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の、以下の化学式で表される化合物、立体異性体、またはその塩と接触させることを含む方法:
Xは、CH2、OCH2、O、SCH2、S、およびN(RN)(ここでRNは、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
ZはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、または、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、ヒドロキシ(C1 − 6アルキル)、アミノ(C1 − 6アルキル)、およびハロ(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基であって、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、フラン(C1 − 6アルキル)、ベンゾフラン(C1 − 6アルキル)、チオフェン(C1 − 6アルキル)、ベンゾチオフェン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、ピリジン(C1−6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾオキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、チアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾチアゾール(C1 − 6アルキル)、イソチアゾール(C1 − 6アルキル)、イミダゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイミダゾール(C1 − 6アルキル)、ピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、テトラゾール(C1 − 6アルキル)、フラザン(C1 − 6アルキル)、1,2,3-オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,3-チアヂアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,4−チアジアゾール(C1 − 6アルキル)、トリアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾトリアゾール(C1 − 6アルキル)、キノリン(C1 − 6アルキル)、イソキノリン(C1 − 6アルキル)、ピリダジン(C1 − 6アルキル)、ピリミジン(C1 − 6アルキル)、プリン(C1 − 6アルキル)、ピラジン(C1 − 6アルキル)、プテリジン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、フェノキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、キノリジン(C1 − 6アルキル)、シンノリン(C1 − 6アルキル)、フタラジン(C1 − 6アルキル)、キナゾリン(C1 − 6アルキル)、およびキノキサリン(C1 − 6アルキル)である;
mは0;
R 4 は存在せず;
R5およびR6は、独立して、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基;および
R2およびR3は水素である]。 - ヒト以外の動物もしくは生体外における5HT2Aセロトニン受容体の活性を阻害する方法であって、その5HT2Aセロトニン受容体または5HT2Aセロトニン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の、請求項1から26までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩と接触させることを含む方法。
- R1が、C1 − 6アルキル、C3 − 6シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、およびヘテロアリール(C1 − 6アルキル)からなる群より選択され、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、チアゾール(C1 − 6アルキル)である、請求項27または28に記載の方法。
- 前記5HT2Aセロトニン受容体が中枢神経系にある、請求項27または28に記載の方法。
- 前記5HT2Aセロトニン受容体が末梢神経系にある、請求項27または28に記載の方法。
- 前記5HT2Aセロトニン受容体が血球または血小板にある、請求項27または28に記載の方法。
- 5HT2Aセロトニン受容体が突然変異型または修飾型である、請求項27または28に記載の方法。
- 活性がシグナル伝達活性である、請求項27または28に記載の方法。
- 活性が構成的である、請求項27または28に記載の方法。
- 活性が5HT2Aセロトニン受容体活性化に関係する、請求項27または28に記載の方法。
- ヒト以外の哺乳動物もしくは生体外における5HT2Aセロトニン受容体の活性化を阻害する方法であって、その5HT2Aセロトニン受容体、またはその5HT2Aセロトニン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の、以下の化学式で表される化合物、立体異性体、またはその塩と接触させることを含む方法:
Xは、CH2、OCH2、O、SCH2、S、およびN(RN)(ここでRNは、水素およびC1 − 6アルキルからなる群より選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
ZはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、ヒドロキシ(C1 − 6アルキル)、アミノ(C1 − 6アルキル)、およびハロ(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基であって、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、フラン(C1 − 6アルキル)、ベンゾフラン(C1 − 6アルキル)、チオフェン(C1 − 6アルキル)、ベンゾチオフェン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、ピリジン(C1−6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾオキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、チアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾチアゾール(C1 − 6アルキル)、イソチアゾール(C1 − 6アルキル)、イミダゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイミダゾール(C1 − 6アルキル)、ピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、テトラゾール(C1 − 6アルキル)、フラザン(C1 − 6アルキル)、1,2,3-オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,3-チアヂアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,4−チアジアゾール(C1 − 6アルキル)、トリアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾトリアゾール(C1 − 6アルキル)、キノリン(C1 − 6アルキル)、イソキノリン(C1 − 6アルキル)、ピリダジン(C1 − 6アルキル)、ピリミジン(C1 − 6アルキル)、プリン(C1 − 6アルキル)、ピラジン(C1 − 6アルキル)、プテリジン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、フェノキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、キノリジン(C1 − 6アルキル)、シンノリン(C1 − 6アルキル)、フタラジン(C1 − 6アルキル)、キナゾリン(C1 − 6アルキル)、およびキノキサリン(C1 − 6アルキル)である;
mは0;
R 4 は存在せず;
R5およびR6は、独立して、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基;および
R2およびR3は水素である]。 - ヒト以外の哺乳動物またはインビトロにおいて5HT2Aセロトニン受容体の活性化を阻害する方法であって、その5HT2Aセロトニン受容体、またはその5HT2Aセロトニン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の、請求項1から26までのいずれか1項の化合物、立体異性体、またはその塩と接触させることを含む方法。
- R1が、C1 − 6アルキル、C3 − 6シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、およびヘテロアリール(C1 − 6アルキル)からなる群より選択され、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、チアゾール(C1 − 6アルキル)である、請求項37または38に記載の方法。
- 前記活性化が、アゴニスト剤による、請求項37または38に記載の方法。
- 前記アゴニスト剤が、外因性である、請求項40記載の方法。
- 前記アゴニスト剤が、内因性である、請求項40記載の方法。
- 前記活性化が構成的である、請求項37または38に記載の方法。
- 前記5HT2Aセロトニン受容体が中枢神経系にある、請求項37または38に記載の方法。
- 前記5HT2Aセロトニン受容体が末梢神経系にある、請求項37または38に記載の方法。
- 前記5HT2Aセロトニン受容体が血球または血小板にある、請求項37または38に記載の方法。
- 5HT2Aセロトニン受容体が突然変異型または修飾型である、請求項37または38に記載の方法。
- 5HT2Aセロトニン受容体に関係する疾患の状態を治療する為の医薬組成物であって、該疾患の状態が、統合失調症、精神病、薬物誘発性精神病、治療誘発性精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害からなる群より選択され、該医薬組成物が、以下の化学式で表される化合物、その塩または立体異性体を含む、医薬組成物:
Xは、CH2、OCH2、O、SCH2、S、およびN(RN)(ここでRNは、水素およびC1 − 6アルキルからなる群より選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
ZはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、または、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、ヒドロキシ(C1 − 6アルキル)、アミノ(C1 − 6アルキル)、およびハロ(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基であって、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、フラン(C1 − 6アルキル)、ベンゾフラン(C1 − 6アルキル)、チオフェン(C1 − 6アルキル)、ベンゾチオフェン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、ピリジン(C1−6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾオキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、チアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾチアゾール(C1 − 6アルキル)、イソチアゾール(C1 − 6アルキル)、イミダゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイミダゾール(C1 − 6アルキル)、ピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、テトラゾール(C1 − 6アルキル)、フラザン(C1 − 6アルキル)、1,2,3-オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,3-チアヂアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,4−チアジアゾール(C1 − 6アルキル)、トリアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾトリアゾール(C1 − 6アルキル)、キノリン(C1 − 6アルキル)、イソキノリン(C1 − 6アルキル)、ピリダジン(C1 − 6アルキル)、ピリミジン(C1 − 6アルキル)、プリン(C1 − 6アルキル)、ピラジン(C1 − 6アルキル)、プテリジン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、フェノキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、キノリジン(C1 − 6アルキル)、シンノリン(C1 − 6アルキル)、フタラジン(C1 − 6アルキル)、キナゾリン(C1 − 6アルキル)、およびキノキサリン(C1 − 6アルキル)である;
mは0;
R 4 は存在せず;
R5およびR6は、独立して、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基;および
R2およびR3は水素である]。 - 請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物、その塩、または立体異性体を含む、5HT2Aセロトニン受容体に関係する疾患状態を処置するための医薬組成物であって、該疾患状態が、統合失調症、精神病、薬物誘発性精神病、治療誘発性精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害からなる群より選択されものである、医薬組成物。
- R1が、C1 − 6アルキル、C3 − 6シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、およびヘテロアリール(C1 − 6アルキル)からなる群より選択され、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、チアゾール(C1 − 6アルキル)である、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 前記疾患の状態が5HT2Aセロトニン受容体の機能不全と関連している、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 前記疾患の状態が、5HT2Aセロトニン受容体の活性化と関連している、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 前記疾患の状態が、5HT2Aセロトニン受容体の増大した活性に関連している、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 前記5HT2Aセロトニン受容体が中枢神経系にある、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 前記5HT2Aセロトニン受容体が末梢神経系にある、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 前記5HT2Aセロトニン受容体が血球または血小板にある、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 5HT2Aセロトニン受容体が突然変異型または修飾型である、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 統合失調症を治療する為の医薬組成物であって、以下の化学式で表される化合物、その塩または立体異性体を含む、医薬組成物:
Xは、CH2、OCH2、O、SCH2、S、およびN(RN)(ここでRNは、水素およびC1 − 6アルキルからなる群より選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
ZはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、または、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、ヒドロキシ(C1 − 6アルキル)、アミノ(C1 − 6アルキル)、およびハロ(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基であって、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、フラン(C1 − 6アルキル)、ベンゾフラン(C1 − 6アルキル)、チオフェン(C1 − 6アルキル)、ベンゾチオフェン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、ピリジン(C1−6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾオキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、チアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾチアゾール(C1 − 6アルキル)、イソチアゾール(C1 − 6アルキル)、イミダゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイミダゾール(C1 − 6アルキル)、ピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、テトラゾール(C1 − 6アルキル)、フラザン(C1 − 6アルキル)、1,2,3-オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,3-チアヂアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,4−チアジアゾール(C1 − 6アルキル)、トリアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾトリアゾール(C1 − 6アルキル)、キノリン(C1 − 6アルキル)、イソキノリン(C1 − 6アルキル)、ピリダジン(C1 − 6アルキル)、ピリミジン(C1 − 6アルキル)、プリン(C1 − 6アルキル)、ピラジン(C1 − 6アルキル)、プテリジン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、フェノキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、キノリジン(C1 − 6アルキル)、シンノリン(C1 − 6アルキル)、フタラジン(C1 − 6アルキル)、キナゾリン(C1 − 6アルキル)、およびキノキサリン(C1 − 6アルキル)である;
mは0;
R 4 は存在せず;
R5およびR6は、独立して、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基;および
R2およびR3は水素である]。 - 請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物、その塩、または立体異性体を含む、統合失調症を治療するための医薬組成物。
- R1が、C1 − 6アルキル、C3 − 6シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、およびヘテロアリール(C1 − 6アルキル)からなる群より選択され、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、チアゾール(C1 − 6アルキル)である、請求項58または59に記載の医薬組成物。
- 偏頭痛を治療する為の医薬組成物であって、以下の化学式で表される化合物、その塩または立体異性体を含む、医薬組成物:
Xは、CH2、OCH2、O、SCH2、S、およびN(RN)(ここでRNは、水素およびC1 − 6アルキルからなる群より選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
ZはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、ヒドロキシ(C1 − 6アルキル)、アミノ(C1 − 6アルキル)、およびハロ(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基であって、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、フラン(C1 − 6アルキル)、ベンゾフラン(C1 − 6アルキル)、チオフェン(C1 − 6アルキル)、ベンゾチオフェン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、ピリジン(C1−6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾオキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、チアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾチアゾール(C1 − 6アルキル)、イソチアゾール(C1 − 6アルキル)、イミダゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイミダゾール(C1 − 6アルキル)、ピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、テトラゾール(C1 − 6アルキル)、フラザン(C1 − 6アルキル)、1,2,3-オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,3-チアヂアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,4−チアジアゾール(C1 − 6アルキル)、トリアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾトリアゾール(C1 − 6アルキル)、キノリン(C1 − 6アルキル)、イソキノリン(C1 − 6アルキル)、ピリダジン(C1 − 6アルキル)、ピリミジン(C1 − 6アルキル)、プリン(C1 − 6アルキル)、ピラジン(C1 − 6アルキル)、プテリジン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、フェノキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、キノリジン(C1 − 6アルキル)、シンノリン(C1 − 6アルキル)、フタラジン(C1 − 6アルキル)、キナゾリン(C1 − 6アルキル)、およびキノキサリン(C1 − 6アルキル)である;
mは0;
R 4 は存在せず;
R5およびR6は、独立して、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基;および
R2およびR3は水素である]。 - 請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物、その塩、または立体異性体を含む、偏頭痛を治療するための医薬組成物。
- R1が、C1 − 6アルキル、C3 − 6シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、およびヘテロアリール(C1 − 6アルキル)からなる群より選択され、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、チアゾール(C1 − 6アルキル)である、請求項61または62に記載の医薬組成物。
- 薬物または治療誘発性であり得る精神病を治療する為の医薬組成物であって、以下の化学式で表される化合物、その塩または立体異性体を含む、医薬組成物:
Xは、CH2、OCH2、O、SCH2、S、およびN(RN)(ここでRNは、水素およびC1 − 6アルキルからなる群より選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
ZはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、ヒドロキシ(C1 − 6アルキル)、アミノ(C1 − 6アルキル)、およびハロ(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基であって、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、フラン(C1 − 6アルキル)、ベンゾフラン(C1 − 6アルキル)、チオフェン(C1 − 6アルキル)、ベンゾチオフェン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、ピリジン(C1−6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾオキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、チアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾチアゾール(C1 − 6アルキル)、イソチアゾール(C1 − 6アルキル)、イミダゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイミダゾール(C1 − 6アルキル)、ピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、テトラゾール(C1 − 6アルキル)、フラザン(C1 − 6アルキル)、1,2,3-オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,3-チアヂアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,4−チアジアゾール(C1 − 6アルキル)、トリアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾトリアゾール(C1 − 6アルキル)、キノリン(C1 − 6アルキル)、イソキノリン(C1 − 6アルキル)、ピリダジン(C1 − 6アルキル)、ピリミジン(C1 − 6アルキル)、プリン(C1 − 6アルキル)、ピラジン(C1 − 6アルキル)、プテリジン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、フェノキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、キノリジン(C1 − 6アルキル)、シンノリン(C1 − 6アルキル)、フタラジン(C1 − 6アルキル)、キナゾリン(C1 − 6アルキル)、およびキノキサリン(C1 − 6アルキル)である;
mは0;
R 4 は存在せず;
R5およびR6は、独立して、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基;および
R2およびR3は水素である]。 - 請求項1から26のいずれか1項に記載の化合物、その塩、または立体異性体を含む、精神病を治療するための医薬組成物。
- R1が、C1 − 6アルキル、C3 − 6シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、およびヘテロアリール(C1 − 6アルキル)からなる群より選択され、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、チアゾール(C1 − 6アルキル)である、請求項64または65に記載の医薬組成物。
- 請求項1から26までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩を含む5HT2Aセロトニン受容体の活性阻害剤。
- 請求項1から26までのいずれか1項に記載の化合物、立体異性体、またはその塩を含む5HT2Aセロトニン受容体の活性化阻害剤。
- 以下の化学式で表される化合物、立体異性体、またはその塩を有効成分として含む5HT2A受容体の活性阻害剤:
Xは、CH2、OCH2、O、SCH2、S、およびN(RN)(ここでRNは、水素およびC1 − 6アルキルからなる群より選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
ZはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、または、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、ヒドロキシ(C1 − 6アルキル)、アミノ(C1 − 6アルキル)、およびハロ(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基であって、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、フラン(C1 − 6アルキル)、ベンゾフラン(C1 − 6アルキル)、チオフェン(C1 − 6アルキル)、ベンゾチオフェン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、ピリジン(C1−6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾオキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、チアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾチアゾール(C1 − 6アルキル)、イソチアゾール(C1 − 6アルキル)、イミダゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイミダゾール(C1 − 6アルキル)、ピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、テトラゾール(C1 − 6アルキル)、フラザン(C1 − 6アルキル)、1,2,3-オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,3-チアヂアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,4−チアジアゾール(C1 − 6アルキル)、トリアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾトリアゾール(C1 − 6アルキル)、キノリン(C1 − 6アルキル)、イソキノリン(C1 − 6アルキル)、ピリダジン(C1 − 6アルキル)、ピリミジン(C1 − 6アルキル)、プリン(C1 − 6アルキル)、ピラジン(C1 − 6アルキル)、プテリジン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、フェノキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、キノリジン(C1 − 6アルキル)、シンノリン(C1 − 6アルキル)、フタラジン(C1 − 6アルキル)、キナゾリン(C1 − 6アルキル)、およびキノキサリン(C1 − 6アルキル)である;
mは0;
R 4 は存在せず;
R5およびR6は、独立して、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基;および
R2およびR3は水素である]。 - 以下の化学式で表される化合物、立体異性体、またはその塩を有効成分として含む5HT2A受容体の活性化阻害剤:
Xは、CH2、OCH2、O、SCH2、S、およびN(RN)(ここでRNは、水素およびC1 − 6アルキルからなる群より選択される;
Yは、OおよびSからなる群より選択される;
ZはCHおよびNからなる群より選択される;
R1は、水素、または、C1 − 6アルキル、C2 − 8アルケニル、C2 − 8アルキニル、C3 − 6シクロアルキル、アリール、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)、ヒドロキシ(C1 − 6アルキル)、アミノ(C1 − 6アルキル)、およびハロ(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基であって、ここで、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)は、フラン(C1 − 6アルキル)、ベンゾフラン(C1 − 6アルキル)、チオフェン(C1 − 6アルキル)、ベンゾチオフェン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、ピリジン(C1−6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾオキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、チアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾチアゾール(C1 − 6アルキル)、イソチアゾール(C1 − 6アルキル)、イミダゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾイミダゾール(C1 − 6アルキル)、ピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、テトラゾール(C1 − 6アルキル)、フラザン(C1 − 6アルキル)、1,2,3-オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,3-チアヂアゾール(C1 − 6アルキル)、1,2,4−チアジアゾール(C1 − 6アルキル)、トリアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾトリアゾール(C1 − 6アルキル)、キノリン(C1 − 6アルキル)、イソキノリン(C1 − 6アルキル)、ピリダジン(C1 − 6アルキル)、ピリミジン(C1 − 6アルキル)、プリン(C1 − 6アルキル)、ピラジン(C1 − 6アルキル)、プテリジン(C1 − 6アルキル)、ピロール(C1 − 6アルキル)、フェノキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサゾール(C1 − 6アルキル)、イソオキサゾール(C1 − 6アルキル)、オキサジアゾール(C1 − 6アルキル)、ベンゾピラゾール(C1 − 6アルキル)、インダゾール(C1 − 6アルキル)、キノリジン(C1 − 6アルキル)、シンノリン(C1 − 6アルキル)、フタラジン(C1 − 6アルキル)、キナゾリン(C1 − 6アルキル)、およびキノキサリン(C1 − 6アルキル)である;
mは0;
R 4 は存在せず;
R5およびR6は、独立して、アリール(C1 − 6アルキル)、ヘテロアリール(C1 − 6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1 − 6アルキル)からなる群より選択される置換されていてもよい置換基;および
R2およびR3は水素である]。
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