ES2333824T3 - Derivados de piridinilo y pirimidinilo sustituidos como moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende: (a) un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV); y (b) un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (Ia) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo: **(Ver fórmula)** en donde, X es N o CR8, en donde R8 es H o halógeno; Y es NH u O; Z es CH o N; R1 es carbo-C1-8 alcoxi, oxadiazolil o pirimidinil, en donde dicho carbo-C1-6 alcoxi, oxadiazolil y pirimidinil se sustituyen opcionalmente cada uno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre: C1-4 alquil, C1-4 alcoxi y C3-5 cicloalquil; R2 es H o C1-4 alquil; R3 es C1-4 alcoxi, O-C2-4-alquinil, o hidroxil; R4 se selecciona entre: H, C1-4 alcoxi, C1-4 alquil, C2-4 alquinil y halógeno; R5 se selecciona entre: C1-4 acilsulfonamida, C1-4 alcoxi, C1-4 alquil, C1-4 alquilamino, C1-4alquilsulfonil, C1-4 alquiltio, grupo ciano, heterociclil, di-C1-4-dialquilamino y sulfonamida, en donde dicho C1-4alcoxi, C1-4alquil, C1-4alquilamino, C1-4alquilsulfonil, C1-4alquiltio, di-C1-4-dialquilamino y heterociclil se sustituyen opcionalmente cada uno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre: C2-4 alquinil, C1-4alcoxi, C1-4alquilcarboxamida, C1-4 alquilsulfonil, C3-5cicloalquil, C3-5 cicloalquiloxi, diC1-4- alquilcarboxamida, hidroxil y fosfonooxi, en donde dicha C1-4 alquilcarboxamida se sustituye opcionalmente por hidroxilo; o bien R5 es un grupo de Fórmula (A): **(Ver fórmula)** en donde: "m", "n" y "q" son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3; "r" es 0, 1, ó 2; y "t" es 0 ó 1; R6 es H o halógeno; y R7 es H o C1-4 alquil.
Description
Derivados de piridinilo y pirimidinilo
sustituidos como moduladores del metabolismo y el tratamiento de
trastornos relacionados con el mismo.
La presente invención hace referencia a ciertos
derivados de piridinil y pirimidil sustituidos que son moduladores
del metabolismo de la glucosa. Según ello, los compuestos de la
presente invención son útiles en el tratamiento de los trastornos
relacionados con el metabolismo y las complicaciones que ello
conlleva, como la diabetes y la obesidad.
La diabetes mellitus es una enfermedad grave que
afecta a aproximadamente 100 millones de personas en el mundo. En
los Estados Unidos, existen más de 12 millones de diabéticos, con
600.000 casos nuevos diagnosticados cada año.
La diabetes mellitus es un término diagnóstico
para un grupo de trastornos que se caracteriza por una homeostasis
anómala de la glucosa lo que resulta en un nivel de azúcar elevado
en sangre. Existen diversos tipos de diabetes, pero los dos más
frecuentes son el Tipo I (también denominado diabetes mellitus
insulino-dependiente o IDDM) y el Tipo II (también
denominada diabetes mellitus no insulino-dependiente
o NIDDM).
La etiología de los distintos tipos de diabetes
no es la misma; sin embargo, cada uno de estos tipos con diabetes
tiene dos cosas en común: una sobreproducción de glucosa por el
hígado y una incapacidad total o parcial para transportar la
glucosa de la sangre a las células en donde es el alimento
energético básico del cuerpo.
Los individuos sin diabetes dependen de la
insulina, una hormona sintetizada en el páncreas, para llevar la
glucosa de la sangre a las células del cuerpo. Sin embargo, los
individuos con diabetes o bien no producen insulina o no pueden
utilizar la insulina que producen de forma eficiente, no pueden
transportar la glucosa a sus células. La glucosa se acumula en la
sangre y se crea una condición denominada hiperglicemia, que con el
tiempo puede provocar graves problemas de salud.
La diabetes es un síndrome con componentes
metabólicos, vasculares y neuropáticos interelacionados. Este
síndrome metabólico, caracterizado generalmente por hiperglicemia,
comprende alteraciones en los carbohidratos, metabolismo de grasas
y proteínas causadas por la ausencia o una reducción marcada de
secreción de insulina y/o de una acción ineficaz de la insulina. El
síndrome vascular consiste en anomalías en los vasos sanguíneos que
conducen que conducen a complicaciones cardiovasculares, de la
retina y renales. Las anomalías en los sistemas nerviosos
periférico y autonómico también son parte del síndrome
diabético.
Los individuos con IDDM, que constituyen
aproximadamente del 5% al 10% de los diabéticos, no producen
insulina y por ello deben inyectarse insulina para mantener los
niveles normales en sangre. La IDDM se caracteriza por niveles
bajos o indetectables de producción de insulina endógena causada por
la destrucción de las células \beta productoras de insulina del
páncreas, la característica más clara que diferencia IDDM de NIDDM,
la IDDM, también denominada diabetes juvenil, ataca a los jóvenes y
a los adultos de igual manera.
Aproximadamente del 90 al 95% de los individuos
con diabetes presentan la de Tipo II (o NIDDM). Los individuos con
NIDDM producen insulina, pero las células en sus cuerpos son
resistentes a la insulina: las células no responden adecuadamente a
la hormona, de modo que la glucosa se acumula en su sangre. La NIDDM
se caracteriza por una relativa disparidad entre la producción de
insulina endógena y los requerimientos de insulina, conduciendo a
niveles elevados de glucosa en sangre. Al contrario que la IDDM,
existe siempre una producción endógena de insulina en la NIDDM;
muchos de los pacientes con NIDDM tienen niveles normales o incluso
elevados de insulina en sangre, mientras que otros NIDDM tienen una
producción inadecuada (Rotwein, R y col., N. Engl. J. Med. 308,
65-71 (1983)). Muchos de los individuos
diagnosticados con NIDDM rondan los 30 o más años, y la mitad de
los casos nuevos tienen 55 o más años. Comparado con población
blanca o asiática, la NIDDM es mucho más común en Americanos
Nativos, Afro-americanos, Latinos e Hispánicos.
Además, la aparición puede ser insidiosa o incluso no ser evidente
clínicamente, lo que dificulta el diagnóstico.
La lesión patogénica primaria en la NIDDM ha
sido hasta la fecha desconocida. Muchos han sugerido que la
resistencia a la insulina de los tejidos periféricos es el evento
inicial. Los estudios epidemiológicos genéticos han apoyado dicho
punto de vista. De modo similar, las anomalías en la secreción de
insulina se han considerado como el defecto primario en la NIDDM.
Seguramente, ambos fenómenos contribuyen con igual importancia en
el proceso de la enfermedad (Rimoi, D. L., y col., Emery y Rimoin,
Principles and Practice of Medical Genetics 3ª ed.,
1:1401-1402 (1996)).
Muchos de los individuos con NIDDM tienen modos
de vida sedentarios; pesan aproximadamente 20% más del peso
recomendado para su altura y constitución. Además, la obesidad se
caracteriza por hiperinsulinemia y por resistencia a la insulina,
una característica compartida con la NIDDM, la hipertensión y la
aterosclerosis.
La obesidad y la diabetes son uno de los
problemas más comunes de salud en sociedades industrializadas. En
los países industrializados, una tercera parte de la población tiene
al menos un 20% de sobrepeso. En los Estados Unidos, el porcentaje
de gente obesa ha aumentado en un 25% a finales los años 70, en un
33% al inicio de los años 90. La obesidad es uno de los factores de
riesgo más importantes para la NIDDM. Las definiciones de obesidad
difieren, pero en general, un individuo que pese por lo menos un 20%
más del peso recomendado para su estatura y constitución se
considera obeso. El riesgo de desarrollar NIDDM se triplica en los
individuos con un 30% más de peso y 3 cuartas partes de individuos
con NIDDM son obesos.
La obesidad, que es el resultado de un
desequilibrio entre ingesta calórica y gasto energético, está
altamente relacionado con la resistencia a la insulina y la diabetes
en animales de experimentación y en el hombre. Sin embargo, los
mecanismos moleculares que están implicados en los síndromes de
obesidad-diabetes no están claros. Durante el
desarrollo temprano de la obesidad, aumenta la secreción de insulina
y se equilibra la resistencia a la insulina y se protege a los
pacientes de hiperglicemia (Le Stuff, y col., Diabetes 43,
696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias
décadas, la función de las células \beta se deteriora y se
desarrolla una diabetes no insulino-dependiente en
aproximadamente el 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab.
Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F.L. y
col., Arch Intermn Med. 159, 957-963 (1999)).
Debido a su elevada prevalencia en las sociedades modernas, la
obesidad se ha convertido en un factor de riesgo principal para la
NIDDM (Hill, J. O., y col., Science, 280, 1371-1374
(1998)). Sin embargo, los factores que predisponen a una parte de
los pacientes a la alteración de la secreción de insulina en
respuesta a la acumulación de grasas son todavía desconocidos.
El diagnóstico de sobrepeso u obesidad se
determina generalmente por el índice de masa corporal (IMC) que se
calcula dividiendo el peso corporal (Kg) por su altura al cuadrado
(m ). Por ello, las unidades de IMC son Kg/m^{2} y es posible
calcular el intervalo de IMC asociado con la mortalidad mínima en
cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el
intervalo de 25-30 Kg/m^{2}, y la obesidad como un
IMC superior a 30 Kg/m^{2} (véase la Tabla de más adelante).
Existen problemas con esta definición ya que no tiene en cuenta la
proporción de la masa corporal que es músculo en relación con la
grasa (tejido adiposo). Para lograrlo, la obesidad también puede
definirse por el contenido graso del cuerpo: superior al 25% y al
30% en hombres y en mujeres, respectivamente.
A medida que el IMC aumenta, se incrementa el
riesgo de muerte por diversas causas independientemente de otros
factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con la obesidad son
la enfermedad cardiovascular (hipertensión en particular), la
diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), la
enfermedad de la vesícula biliar (en particular el cáncer) y
trastornos de la reproducción. Los investigadores han demostrado
que incluso una reducción moderada en el peso corporal puede
corresponder con una reducción significativa del riesgo de
desarrollar la enfermedad coronario-cardíaca.
Los compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad incluyen el Orlistat (XENICAL®) y la
Sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de la lipasa) inhibe
directamente la absorción de grasas y tiende a producir una elevada
incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque
relativamente inofensivos) como diarreas. La sibutramina (un
inhibidor mixto de reincorporación de
5-HT/noradrenalina) puede aumentar la tensión
sanguínea y el ritmo cardíaco en algunos pacientes. Los inhibidores
de liberación/reincorporación de serotonina, la fenfluramina
(Pondimin®) y la desfenfluramina (Redux®) se ha reportado que
disminuyen la incorporación de alimento y el peso corporal durante
un periodo prolongado (superior a 6 meses). Sin embargo, ambos
productos se retiraron después de haberse reportado evidencias
preliminares sobre anomalías de válvulas del corazón asociadas con
su uso. Según ello, existe una necesidad para el desarrollo de un
agente anti-obesidad que sea seguro.
La obesidad también aumenta considerablemente el
riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La
insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa, y la
insuficiencia cardíaca son la vanguardia de las complicaciones
cardiovasculares, inducidas por la obesidad. Se estima que si toda
la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia
coronaria podría disminuir en un 25% y el riesgo cardíaco y los
accidentes cerebrovasculares en un 35%. La incidencia de las
enfermedades coronarias se duplica en individuos menores de 50 años
de edad que son el 30% de los de sobrepeso. El paciente diabético se
enfrenta a una reducción del 30% de vida media. Después de los 45
años, los individuos con diabetes son aproximadamente unas tres
veces más propensos a presentar una enfermedad del corazón que los
individuos sin diabetes y hasta cinco veces más propensos de
padecer un accidente cerebrovascular. Estos hallazgos enfatizan las
interelaciones entre factores de riesgo para NIDDM y la enfermedad
coronario-cardíaca y el valor potencial de una
aproximación integrada para prevenir estas condiciones basándose en
la prevención de la obesidad (Perry, I. J. y col., BMJ310,
560-564 (1995)).
La diabetes también se ha implicado en el
desarrollo de la enfermedad renal, las enfermedades oculares y los
problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también
denominada nefropatía, tiene lugar cuando el "mecanismo de
filtrado" del riñón se lesiona y se produce un escape de
proteínas en la orina en cantidades excesivas y eventualmente se
produce un fallo renal. La diabetes también es una de las causas
principales de lesión en la retina, en el lado interno del ojo, y
aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Por último, la diabetes
se asocia con la lesión nerviosa, especialmente en las piernas y
pies, que interfiere con la capacidad para sentir el dolor y
contribuye a la aparición de infecciones graves. Todo ello en
conjunto da pie a considerar las complicaciones de la diabetes como
una de las principales causas de muerte.
El documento WO 2005/121121 describe derivados
de aril y heteroaril sustituidos con la siguiente fórmula que son
moduladores del metabolismo. Se unen a y modulan la actividad de un
receptor RUP3. Los compuestos son útiles para la profilaxis y el
tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo, como la
diabetes y la obesidad.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO2004/041164 describe compuestos
con la siguiente fórmula que aparentemente inhiben, regulan y/o
modulan la transducción de señal de quinasas.
Estos compuestos son de utilidad en el
tratamiento de enfermedades dependientes de quinasas y en
condiciones como la angiogénesis, el cáncer, el crecimiento
tumoral, la aterosclerosis, la degeneración macular relacionada con
la edad, la retinopatía diabética, el edema macular de isquemia
retinal y las enfermedades inflamatorias.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 2005/007647 describe derivados
de aril y heteroaril trisustituidos de la siguiente fórmula que son
moduladores del metabolismo de la glucosa. Los compuestos se unen y
modulan la actividad de un receptor RUP3. Los compuestos son de
utilidad en la profilaxis o el tratamiento de trastornos
metabólicos, como la diabetes y la obesidad.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 03/002544 describe compuestos
N-heterocíclicos de la siguiente fórmula que
aparentemente bloquean la producción de citoquinas, en particular
la expresión del TNF-alfa, mediante la inhibición de
la p38 quinasa. Los compuestos son presuntamente útiles en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis
reumatoides.
El documento WO2004/076413 describe derivados
arilo y heteroarilo sustituidos que son moduladores del metabolismo
de la glucosa y son útiles en la profilaxis y el tratamiento de
trastornos metabólicos, tales como la diabetes y la obesidad. Los
compuestos se unen y modulan la actividad de la actividad de un
receptor RUP3.
La presente invención está dirigida a compuestos
que se unen a y modulan la actividad de un GPCR, referido aquí como
RUP3, y a sus utilizaciones. El término RUP3 tal como se utiliza
aquí incluye las secuencias humanas halladas en GeneBank, número de
acceso AY28416, variantes alélicas naturales, ortólogos de
mamíferos, y mutantes recombinantes de los mismos. Un RUP3 humano
preferido para su utilización en el cribado y análisis de los
compuestos de la invención se proporciona en la secuencia de
nucleótidos de la Sec. ID. NO: 1 y la secuencia de aminoácidos
correspondiente en Sec. ID: NO:2.
Un aspecto de la presente invención abarca
ciertos derivados sustituidos de piridinil y pirimidil tal como se
muestra en la Fórmula (Ia):
o una sal, solvato o hidrato los
mismos farmacéuticamente aceptables; en
donde:
X es N o CR_{8}, done CR_{8} es H o un
halógeno
Y es NH u O;
Z es CH o N;
R_{1} es
carbo-C_{1-6} alcoxi, oxadiazolil
o pirimidinil y en donde dicho
carbo-C_{1-6} alcoxi, oxadiazolil
y pirimidinil se sustituyen cada uno con 1 o 2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo consistente en
C_{1-4} alquil, C_{1-4} alcoxi y
C_{3-5} cicloalquil;
R_{2} es H o C_{1-4}
alquil;
R_{3} es C_{1-4} alcoxi,
O-C_{2-4}-alquinil
o hidroxil;
R_{4} se selecciona a partir del grupo
consistente en H, C_{1-4} alcoxi,
C_{1-4} alquil, C_{2-4}alquinil
y halógeno;
R_{5} se selecciona a partir del grupo
consistente en C_{1-4} acilsulfonamida;
C_{1-4} alcolxi, C_{1-4} alquil,
C_{1-4} alquilamino, C_{1-4}
alquilsulfonil; C_{1-4} alquiltio, grupo ciano,
heterociclil, di-C_{1-4}
dialquilamino y sulfonamida, en donde C_{1-4}
alcoxi, C_{1-4} alquil, C_{1-4}
alquilamino, C_{1-4} alquilsulfonil,
C_{1-4} alquiltio,
di-C_{1-4} dialquilamino y
heterociclil se sustituyen opcionalmente cada uno por 1 o 2
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en C_{2-4} alquinil,
C_{1-4} alcoxi, C_{1-4}
alquilcarboxamida, C_{1-4} alquilsulfonil,
C_{3-5} Cicloalquil, C_{3-5}
cicloalquiloxi,
di-C_{1-4}alquilcarboxamida,
hidroxil y fosfonooxi, en donde dicho C_{1-4}
alquilcarboxamida se sustituye opcionalmente por hidroxil; o
R_{5} es un grupo de la Fórmula (A):
en
donde
"m", "n" y "q" son cada uno
independientemente 0, 1, 2 o 3; "r" es 0, 1 o 2; y "t" es
0 o 1;
R_{6} es H o un halógeno; y
R_{7} es H o C_{1-4}
alquil.
Un aspecto de la presente invención atañe a las
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de
la presente invención y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Se describen aquí procedimientos para el
tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un
individuo, que comprenden la administración al individuo que
necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva
terapéuticamente de un compuesto de la presente invención o de una
composición farmacéutica del mismo.
Se describen aquí procedimientos de disminución
de la incorporación de alimentos de un individuo, los cuales
comprenden la administración a un individuo que necesite una
cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la presente
invención o una composición farmacéutica del mismo.
Se describen aquí procedimientos de inducción de
saciedad en un individuo que comprenden la administración al
individuo que necesita una cantidad efectiva terapéuticamente de un
compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica
del mismo.
Se describen aquí procedimientos de control o
disminución de la ganancia de peso de un individuo, que comprenden
la administración al individuo que necesita una cantidad efectiva
terapéuticamente de un compuesto de la presente invención o una
composición farmacéutica del mismo.
Se describen aquí procedimientos de modulación
de un receptor de RUP3 en un individuo que comprenden el contacto
del receptor con un compuesto de la presente invención. En algunas
realizaciones, el compuesto es un agonista para el receptor de
RUP3. En algunas realizaciones, la modulación del receptor de RUP3
es el tratamiento de un trastorno relacionado con el
metabolismo.
Se describe aquí un procedimiento de modulación
del receptor de RUP3 en un individuo que comprende el contacto del
receptor con un compuesto de la presente invención en donde la
modulación del receptor de RUP3 reduce la incorporación de alimento
por parte del individuo.
Se describe aquí un procedimiento de un receptor
RUP3 en un individuo que comprende el contacto del receptor con un
compuesto de la presente invención en donde la modulación del
receptor de RUP3 induce la saciedad en el individuo.
Se describe aquí un procedimiento de un receptor
RUP3 en un individuo que comprende el contacto del receptor con un
compuesto de la presente invención en donde la modulación del
receptor de RUP3 controla o reduce la ganancia de peso del
individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de la presente invención para la producción
de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno
relacionado con el metabolismo.
Un aspecto de la invención se refiere a la
utilización de un compuesto de la presente invención para la
producción de un medicamento para utilizar en la disminución de la
ingesta de alimento en un individuo.
Un aspecto de la invención se refiere a la
utilización de un compuesto de la presente invención para la
producción de un medicamento destinado a inducir saciedad en un
individuo.
Un aspecto de la invención se refiere a la
utilización de un compuesto de la presente invención para la
producción de un medicamento destinado a controlar o disminuir la
ganancia de peso en un individuo.
Un aspecto de la invención atañe a la
utilización de un compuesto de la presente invención para la
producción de un medicamento para utilizar en un procedimiento
terapéutico de tratamiento del cuerpo humano o de un animal.
Un aspecto de la invención atañe a la
utilización de un compuesto de la presente invención para la
producción de un medicamento para utilizar en procedimiento de
tratamiento terapéutico de un trastorno relacionado con el
metabolismo del cuerpo humano o de un animal.
En algunas realizaciones el individuo es un
mamífero. En algunas realizaciones el mamífero es un humano.
En algunas realizaciones, el hombre tiene un
índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a 45. En algunas
realizaciones, el hombre tiene un índice de masa corporal de
aproximadamente 25 a 45. En algunas realizaciones, el hombre tiene
un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a 45. En algunas
realizaciones, el hombre tiene un índice de masa corporal de
aproximadamente 35 a 45.
En algunas realizaciones, el trastorno
relacionado con el metabolismo es la hiperlipidemia, la diabetes de
tipo 1, la diabetes mellitus de tipo 2, la diabetes idiopática de
tipo 1 (tipo 1b), la diabetes autoinmune latente (LADA), la
diabetes de tipo 2 de aparición temprana (EOD), la diabetes atípica
de aparición en la juventud (YOAD), la diabetes de aparición en la
edad madura (MODY), la diabetes relacionada con la malnutrición, la
diabetes gestacional, la enfermedad coronaria del corazón, accidente
cerebrovascular isquémico, la restenosis después de una
angioplasia, la enfermedad periférica vascular, la claudicación
intermitente, el infarto de miocardio (por ejemplo, la necrosis y
la apoptosis), la dislipemia, la lipemia
post-pandrial, las condiciones una tolerancia a la
glucosa deficiente (IGT), condiciones de deficiencia de glucosa
plasmática en ayuno, acidosis metabólica, cetosis, artritis,
obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca
congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial
periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas,
nefropatía diabética, glomerulosclerosis, insuficiencia renal,
neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome
premenstrual, enfermedad coronaria del corazón, angina de pecho,
trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos
transitorios, accidente cerebrovascular, restenosis vascular,
hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo
deficiente de la glucosa, condiciones de deficiencia en la
tolerancia a la glucosa, condiciones de deficiencia de glucosa
plasmática en ayuno, obesidad, disfunción eréctil, trastornos del
tejido conectivo y de la piel, úlceras del pie y colitis
ulcerativa, disfunción endotelial y disfunción vascular.
En algunas realizaciones, el trastorno
metabólico relacionado es la diabetes de tipo I, la diabetes de
tipo II, una tolerancia inapropiada a la glucosa, la resistencia a
la insulina, la hiperglicemia, la hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, la dislipemia o el síndrome X. En algunas
realizaciones, el trastorno metabólico relacionado es la diabetes
de tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico
relacionado es la hiperglicemia. En algunas realizaciones, el
trastorno metabólico relacionado es la hiperlipidemia. En algunas
realizaciones, el trastorno metabólico relacionado es la
hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno
metabólico relacionado es la diabetes de tipo I. En algunas
realizaciones, el trastorno metabólico relacionado es la
dislipemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico
relacionado es el síndrome X.
Un aspecto de la presente invención atañe a un
procedimiento de producción de una composición farmacéutica que
comprende la mezcla de al menos un compuesto, tal como se describe
aquí, y de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El solicitante se reserva el derecho de excluir
cualquiera de los compuestos de cualquiera de las realizaciones de
la invención. El solicitante se reserva el derecho de excluir
cualquier enfermedad, condición o trastorno de cualquiera de las
realizaciones de la invención.
Figura 1A muestra el análisis por
RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos.
Se analizó un total de 22 tejidos humanos.
Figura 1B muestra el análisis por Transferencia
de mancha del ADNc de la expresión de RUP3 en tejidos humanos.
Figura 1C muestra el análisis de RUP3 por
RT-PCR con islotes pancreáticos de Langherans
humanos.
Figura 1D muestra el análisis de la expresión de
RUP3 con ADNc de origen de rata mediante RT-PCR.
Figura 2A muestra un anticuerpo policlonal
anti-RUP3 preparado en conejos.
Figura 2B muestra la expresión de RUP3 en las
células \beta productoras de insulina de los islotes
pancreáticos.
Figura 3 muestra las actividades funcionales
in vitro de RUP3.
Figura 4 muestra una transferencia de RNA
total.
\vskip1.000000\baselineskip
La bibliografía científica que ha evolucionado
alrededor de los receptores ha adoptado diversos términos para
referirse a los ligandos que tienen diversos efectos sobre los
receptores. Para una mayor claridad y consistencia, las
definiciones siguientes se utilizarán en dicho documento de
patente.
El término AGONISTAS hace referencia a las
moléculas que interactúan y activan el receptor, como el receptor
RUP3 e inician una respuesta fisiológica o farmacológica
característica de dicho receptor. Por ejemplo, cuando las moléculas
activan la respuesta intracelular después de la unión al receptor, o
aumentan la unión de GTP a membranas.
El término ANTAGONISTAS hace referencia a
moléculas que se unen competitivamente al receptor en el mismo
sitio que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que
no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa
del receptor, y puede en consecuencia inhibir las respuestas
intracelulares iniciadas por la forma activa del receptor, y puede
en consecuencia inhibir las respuestas intracelulares por agonistas
o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta
intracelular basal en ausencia de un agonista o de un
agonista
parcial.
parcial.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "C_{1-4} acil"
hace referencia a radical C_{1-6} alquil unido
directamente al carbono de un grupo carbonilo en donde la
definición alquil es la que se describe aquí; algunos ejemplos
incluyen, sin limitarse por ello a los mismos, el acetil, el
propinil, el n-butanoil, el isobutanoil, el
sec-butanoil, el t-butanoil (también
denominado pivaloil) y similares.
El término "C_{1-4}
acilsulfonamida" hace referencia a C_{1-4} acil
unido directamente al nitrógeno de la sulfonamida, en donde las
definiciones para C_{1-4} acil y sulfonamida
tienen el mismo significado que el descrito aquí, y el grupo
C_{1-4} acilsulfonamida pueden ser presentados por
la fórmula siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención
hacen referencia a la sulfonamida cuando es una
C_{1-3} sulfonamida, algunas realizaciones a la
C_{1-2} acilsulfonamida y algunas otras a al
C_{1} sulfonamida. Ejemplos de un grupo acilsulfonamida incluyen,
pero no se limitan a los mismos, el
acetilsulfamoil[-S(=O)_{2}NHC(=O)Me], el
propionilsulfamoil [-S(=O_{2})NHC(=O)Et], el
isobutirilsulfamoil, el butirilsulfamoil y similares.
El término "C_{1-4}
alcoxi" hace referencia a un radical alquil, tal como se define
aquí, unido directamente a un átomo de oxígeno (es decir,
-O-C_{1-4} alquil). Los ejemplos
incluyen el metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi, n-butoxi,
t-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi y similares.
El término "C_{1-4}
alquil" hace referencia a un solo radical de carbono o bifurcado
que contiene de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones tienen de 1 a
3 carbonos, algunas realizaciones de 1 a 2 carbonos. Ejemplos de un
alquil incluyen, sin limitarse a los mismos, el emtil, etil,
n-propil, iso-propil,
n-butil, t-butil,
sec-butil y similares.
El término "C_{1-4}
alquilamino" hace referencia a un radical alquilo unido
directamente a un radical amino
(-HNC-C_{1-4} alquil) en donde el
radical alquilo tiene el mismo significado que el aquí descrito.
Algunos ejemplos incluyen, sin limitarse a los mismos, el metilamino
(es decir, -HNCH_{3}), etilamino, n-propilamino,
iso-propilamino, n-butilamino,
sec-butilamino, iso-butilamino,
t-butilamino y similares.
El término "C_{1-4}
alquilcarboxamida" o el "C_{1-4}
alquilcarboxamido" hace referencia a un grupo
C_{1-4} alquilo unido a un nitrógeno de un grupo
amida, en donde el alquil tiene la misma definición que la descrita
aquí. El C_{1-4} alquilcarboxamido puede
representarse de la manera siguiente:
Ejemplos incluyen, sin limitarse a los mismos,
el N-metilcarboxamida,
N-etilcarboxamida,
N-n-propilcarboxamida,
N-iso-propilcarboxamida,
N-n-butilcarboxamida,
N-isocarboxamida,
N-t-butilcarboxamida y
similares.
El término "C_{1-4}
alquilsulfonil" hace referencia a un radical alquil unido a un
radical sulfona de la fórmula:
-S(O)_{2}-
en donde el radical alquil tiene la misma definición que la descrita aquí. Ejemplos incluyen, sin limitarse a los mismos, metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, iso-propilsulfonil, n-butilsulfonil, sec-butilsulfonil, iso-butilsulfonil, t-butil, y similares.
en donde el radical alquil tiene la misma definición que la descrita aquí. Ejemplos incluyen, sin limitarse a los mismos, metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, iso-propilsulfonil, n-butilsulfonil, sec-butilsulfonil, iso-butilsulfonil, t-butil, y similares.
El término "C_{1-4}
alquiltio" hace referencia a un radical unido a un sulfuro de la
fórmula: -S- en donde el radical alquil tiene
la misma definición que la descrita aquí. Ejemplos incluyen, sin
limitarse a los mismos, el metilsulfanil (es decir, CH_{3}S-),
etilsulfanil, n-propilsulfanil,
iso-propilsulfanil, n-butilsulfanil,
sec-butilsulfanil,
iso-butilsulfanil, t-butil, y
similares.
El término, "C_{2-4}
alquinil" hace referencia a un radical que contiene de 2 a 4
carbonos y al menos un enlace triple
carbono-carbono (-C\equivC-), algunas
realizaciones tratan de radicales de 2 a 3 carbonos y otras de 2
carbonos (-C\equivCH). Ejemplos de un C_{2-4}
alquinil incluyen, pero no se limitan a ellos, el etinil,
1-propinil, 2-propinil,
1-butinil, 2-butinil,
3-butinil, y similares. El término
C_{2-4} incluye di- y
tri-inas.
El término "amino" hace referencia al grupo
-NH_{2}.
El término
"carbo-C_{1-6}-alcoxi"
hace referencia a un grupo alcoxi unido directamente al carbono de
un carbonil y puede representarse por la fórmula
-C(=O)O-C_{1-6}-alquil,
en donde el grupo C_{1-6} alquil es tal como se
define aquí. En algunas realizaciones, el grupo
carbo-C_{1-6}-alcoxi
está unido a un átomo de nitrógeno y juntos forman un grupo
carbamato (por ejemplo,
NC(=O)O-C_{1-6}-alquil).
Ejemplos del grupo carbo-C_{1-6}
alcoxi incluyen, pero sin limitarse a ellos, el metoxicarbonil,
etoxicarbonil, propoxicarbonil, isoproxicarbonil, butoxicarbonil,
sec-butoxicarbonil,
iso-butoxicarbonil,
t-butoxicarbonil, n-pentoxicarbonil,
iso-pentoxicarbonil,
t-pentoxicarbonil,
neo-pentoxicarbonil y similares.
El término "ciano" hace referencia al grupo
-CN.
El término "C_{3-5}
cicloalquil" hace referencia a un radical en anillo saturado que
contiene de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a
4 carbonos; algunas realizaciones contienen 3 carbonos. Ejemplos
incluyen el ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y similares.
El término
"C_{3-5}-cicloalcoxi" hace
referencia a un cicloalquil, tal como se define aquí, unido
directamente a un átomo de oxígeno (es decir,
-O-C_{3-5} cicloalquil). Ejemplos
incluyen, pero no se limitan a ellos, el ciclopropoxi, ciclobutoxi,
ciclopentoxi y similares.
El término
"di-C_{1-4}-dialquilamino"
hace referencia a un grupo amino sustituido con dos de los mismos o
diferentes radicales C_{1-4} alquil, en donde
radical alquil tiene la misma definición que la descrita aquí.
Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, el
dimetilamino, metilamino, dietilamino, metilpropilamino,
metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino,
dipropilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino,
etilpropilamino, eitlisopropilamino, dipropilamino, propilamino y
similares.
El término
"di-C_{1-4}-alquilcarboxamida"
o
"di-C_{1-4}-alquilcarboxamida"
hace referencia a dos radicales C_{1-4} alquil,
que son iguales o distintos, unidos a un grupo amida, en donde el
alquil tiene la misma definición que la descrita aquí. Un
di-C_{1-4}-alquilcarboxamida
puede presentarse por el grupo siguiente:
en donde C_{1-4}
tiene la misma definición que la descrita aquí. Ejemplos de un
dialquilcarboxamida incluyen, sin limitarse por ello, el N,N
dimetilcarboxamida,
N-metil-N-etilcarboxamida,
N,N-dietilcarboxamida,
N-metil-N-isopropilcarboxamida
y
similares.
El término "halógeno" o "halo" hace
referencia a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "heterociclil" hace referencia a
un anillo aromático de carbonos (es decir, cicloalquil o
cicloalquenil) en donde uno, dos o tres anillos de carbono se
reemplazan por un heteroátomo seleccionado de entre, sin por ello
limitarse a los mismos, el grupo consistente en -O-, -S-,
-S(=O)-, -S(=O)_{2}-, y-NH-, y átomos de
anillos de carbono se sustituyen opcionalmente con oxo o tioxo
formando así un grupo carbonil o tiocarbonil respectivamente. El
grupo heterocíclico puede ser un anillo que contiene 3, 4, 5 o 6
miembros. Ejemplos de un grupo heterocíclico, incluyen sin
limitarse, aziridin-1-il,
aziridin-2-il,
azetidin-1-il,
azetidin-2-il,
azetidin-3-il,
piperidin-1-il,
piperidin-4-il,
morfolin-4-il,
piperzin-4-il,
pirrolidin-1-il,
pirrolidin-3-il,
[1,3]-dioxolan-2-il
y similares.
El término "hidroxil" hace referencia al
grupo -OH.
El término "oxadiazolil" hace referencia al
grupo representado por las fórmulas siguientes:
El término "oxo" hace referencia
generalmente a un oxígeno unido por un doble enlace; típicamente
"oxo" es una sustitución en un carbono y juntos forman un
grupo carbonilo.
El término "fosfonooxi" hace referencia a
un grupo de la fórmula -OP(O)(OH)_{2} y
puede representarse por la estructura siguiente.
El término "pirimidinil" hace referencia al
grupo representado por las fórmulas siguientes:
El término "sulfonamida" hace referencia al
grupo -S(=O)_{2}NH_{2}.
El término COMPOSICION hace referencia a un
material que comprende al menos dos compuestos o dos componentes;
por ejemplo, y sin limitación, una Composición Farmacéutica es una
Composición que comprende un compuesto de la presente invención y
un vehículo aceptable farmacéuticamente.
EFICACIA DEL COMPUESTO hace referencia a una
medida de la capacidad de un compuesto para inhibir o estimular la
funcionalidad del receptor, en oposición con la afinidad de unión al
receptor.
CONTACTO o CONTACTAR hacen referencia al hecho
de poner juntas las dos moléculas, bien sea en un sistema in
vitro o in vivo. Por ello, "contactar" un receptor
de RUP3 con un compuesto de la invención incluye la administración
de un compuesto de la presente invención con un individuo, por
ejemplo un humano, que tenga un receptor de RUP3, así como por
ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una
muestra que contenga una preparación celular purificada o no que
incluya un receptor RUP3.
El término "QUE NECESITA TRATAMIENTO" tal
como se utiliza aquí hace referencia al criterio del cuidador (por
ejemplo, médico, enfermera, practicante, etc., en el caso de
humanos; veterinarios en el caso de animales, incluyendo mamíferos
no-humanos) que un individuo o un animal necesite o
se beneficie del tratamiento. Dicho criterio se basa en diversos
factores que son competencia de la experiencia del cuidador, pero
que incluyen el conocimiento de que el individuo está enfermo, o lo
estará, como el resultado de una enfermedad, condición o trastorno
que es tratable por los compuestos de la invención. El término
"tratamiento" también hace referencia a la alternativa
"profilaxis". En consecuencia, por lo general, "que necesite
tratamiento" se refiere a que el individuo ya está enfermo según
el criterio del cuidador. De acuerdo con lo anterior, los compuestos
de la presente invención se utilizan para aliviar, inhibir o
mejorar la enfermedad, condición o trastorno. Además, el término
también hace referencia, alternativamente, a que el individuo
enfermará según el juicio realizado por el cuidador. En este
contexto, los compuestos de la invención se utilizan de forma
preventiva o protectora.
El término INDIVIDUO hace referencia aquí a
cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones,
ratas, u otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas,
ovejas, caballos o primates y más preferentemente humanos.
INHIBIR O INHIBICIÓN, en relación con el término
"respuesta" hacer referencia a que una respuesta se reduce o
evita en presencia de un compuesto en oposición a la ausencia de un
compuesto.
AGONISTAS INVERSOS hacen referencia a moléculas
que se unen a la forma endógena del receptor o a la forma activada
constitutivamente del receptor, las cuales inhiben la respuesta
intracelular iniciada por la forma activa del receptor por debajo
del nivel basal de actividad que se observa en ausencia de agonistas
o agonistas parciales, o disminuyen la unión de GTP a membranas.
Preferentemente, la respuesta intracelular basal se inhibe en
presencia del agonista inverso en al menos el 30%, más
preferentemente en al menos el 50%, y más preferentemente en al
menos el 75%, comparado con la respuesta basal en ausencia del
agonista inverso.
El término LIGANDO se refiere a una molécula que
se produce de forma natural, endógena y específica para un receptor
natural y endógeno.
Tal como se utiliza aquí, los términos MODULAR o
MODULACION hacen referencia al hecho de aumentar o disminuir la
cantidad, cualidad, respuesta o efecto de una actividad particular,
función o molécula.
El término COMPOSICION FARMACEUTICA hace
referencia a una composición que comprende al menos un principio
activo, por lo que la composición es susceptible de investigación o
tratamiento de un resultado exitoso específico en un mamífero (por
ejemplo, sin limitación, un humano). Aquellos expertos en la materia
entenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para la
determinación de si un ingrediente activo presenta un resultado
exitoso deseado según los requisitos impuestos por el experto en la
materia.
El término CANTIDAD EFECTIVA TERAPEUTICAMENTE
hace referencia a la cantidad de un compuesto activo o de un agente
farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un
tejido, sistema, animal, individuo o humano que se analice por el
investigador, veterinario, médico u otro clínico, y que incluye una
o más de las premisas siguientes:
(1) Prevención de la enfermedad; por ejemplo, la
prevención de la enfermedad, condición o trastorno en un individuo
que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno
pero que no haya experimentado o presente la patología o la
sintomatología de la enfermedad,
(2) Inhibición de la enfermedad; por ejemplo, la
inhibición de la enfermedad, condición o trastorno en un individuo
que presente o experimente la patología o sintomatología de la
enfermedad, condición o trastorno (es decir, el paro de un
desarrollo futuro de la patología y/o sintomatología), y
(3) Mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar
una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que
experimente o exprese la patología o sintomatología de la
enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología
y/o la sintomatología).
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Un aspecto de la presente invención abarca
ciertos derivados de piridinil y pirimidinil sustituidos tal como
se muestra en la Fórmula (Ia):
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal aceptable
farmacéuticamente, hidrato o solvato de los mismos; en donde X, Y,
Z, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7}
tienen las mismas definiciones que las descritas aquí, supra
e
infra.
Se apreciará que ciertas características de la
invención que para mayor claridad se han descrito en el contexto de
realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en
combinación con una realización única. Del mismo modo, diversas
características de la invención, que por brevedad se han descrito en
el contexto de una realización única, también pueden proporcionarse
separadamente o cualquier otra combinación adecuada. Todas las
combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos
químicos representados por las variables (por ejemplo, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y y Z)
contenidas en las fórmulas químicas genéricas aquí descritas [por
ejemplo, (Ia), (IIa), (IIc), (IIe), (IIg), etc.] están abarcadas
específicamente en la presente invención como si estuvieran
explícitamente descritas, en la medida de dichas combinaciones
abarcan compuestos que resultan en compuestos estables (es decir,
compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y analizarse por su
actividad biológica). Además, todas las combinaciones de los grupos
químicos listados en las realizaciones que describen dichas
variables, así como todas las combinaciones de utilizaciones e
indicaciones médicas aquí descritas, también están específicamente
abarcadas por la presente invención, tal como si dicha combinación
de grupos químicos y combinación de utilizaciones e indicaciones
médicas se describiera explícitamente aquí.
Tal como se utiliza aquí, "sustituido"
indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico se
reemplaza por un sustituyente o grupo no-hidrógeno,
el grupo o sustituyente no-hidrógeno puede ser
monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es
divalente, entonces se entiende que este grupo se sustituye
posteriormente por otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo
químico se "sustituye" puede alcanzar el balance completo de
sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede sustituirse por 1, 2
o 3 sustituyentes, un grupo metileno puede sustituirse por 1 o 2
sustituyentes, un grupo fenil puede sustituirse por 1, 2, 3, 4 o 5
sustituyentes, un grupo naftil puede sustituirse por 1, 2, 3, 4, 5,
6 o 7 sustituyentes y similar. De igual manera, "sustituido con
uno o más sustituyentes" hace referencia a la sustitución de un
grupo con un sustituyente hasta un número total de sustituyentes
físicamente permitido por el grupo. Además, cuando un grupo se
sustituye con más de un grupo, éstos pueden ser idénticos o
distintos.
Se entenderá y apreciará que los compuestos de
la invención pueden tener uno o más centros quirales, y en
consecuencia puede existir como enantiómeros y/o diastereómeros. Se
sobreentiende que la invención se extiende y abarca todos los
enantiómeros, diastereómeros y mezclas del mismo mencionados,
incluyendo, pero sin limitarse por ello, a los racematos. De
acuerdo con ello, algunas realizaciones de la presente invención se
refieren a compuestos que son enantiómeros R. Además, algunas
realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos que
son enantiómeros S. Cuando más de un centro quiral está presente,
por ejemplo, dos centros quirales, entonces algunas de las
realizaciones de la presente invención son compuestos que son
enantiómeros RS o SR. En otras realizaciones, los compuestos de la
presente invención son enantiómeros RR o SS. Se sobreentenderá que
los compuestos de la Fórmula (Ia) y las fórmulas utilizadas en esta
descripción pretenden representar todos los enantiómeros
individuales y mezclas del mismo, salvo que se indique lo
contrario.
Los compuestos de la invención también pueden
incluir formas tautoméricas, como los tautómeros
ceto-enol, y similares. Las formas tautoméricas
pueden estar en equilibrio o estar cerradas estéticamente en una
forma gracias a una sustitución adecuada. Se sobreentenderá que las
diversas formas tautoméricas se hallan dentro del ámbito de los
compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la invención también pueden
incluir todos los isótopos de átomos que tienen lugar en los
compuestos intermedios y/o finales. Los isótopos incluyen aquellos
átomos que tienen el mismo número atómico pero distinta masa. Por
ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen el deuterio y el
tritio.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde X es N.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde X es CR8. En algunas
realizaciones, R8 es H o F.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde Y es NH.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde Y es O.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde Z es CH.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde Z es N.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R1 es
carbo-C_{1-6}-alcoil
opcionalmente sustituido por C_{3-5}
cicloalquil.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{1} se selecciona de entre el
grupo consistente en C(O)OCH_{2}CH_{3},
C(O)OCH(CH_{3})_{2},
C(O)OCH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
C(O)OCH_{2}-ciclopropil,
C(O)OCH(CH_{3})(ciclopropil), y
C(O)OCH(CH_{2}CH_{3})_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{1} es la forma seleccionada
a partir del grupo consistente en
C(O)OCH_{2}CH_{3},
C(O)OCH(CH_{3})_{2},
C(O)OCH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
C(O)OCH_{2}-ciclopropil y
C(O)OCH(CH_{3})(ciclopropil); que pueden
representarse de por las fórmulas siguientes:
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{1} es oxadiazolil sustituido
con un grupo C_{1-4} alquil.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{1} es
5-isopropil-[1,2,4]
oxadiazol-3-il.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{1} es pirimidinil
opcionalmente sustituido por un grupo C_{1-4}
alcoxi.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{1} es
5-metoxi-pirimidin-2-il.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{2} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{2} es CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{3} es
C_{1-4} alcoxi.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{3} es OCH_{3} u
OCH_{2}CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{3} es OCH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{3} es OH u
O-C\equivCH.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{4} se selecciona de entre el
grupo consistente en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F, Cl
y C\equivCH.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{4} es CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{5} se selecciona de entre el
grupo consistente en OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, cianuro, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}O-ciclopropil,
NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(o)_{2}CH_{3},
3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il,
3-metanosulfonil-piperidin-1-il,
CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2},
3-metanosulfonil-acetidin-1-il,
CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S8)_{2}CH_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
S(O)CH_{2}CH_{2}OH,
OCH_{2}CH_{2}OP(OH)_{2},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(OH)_{2},
S(O)_{2}NH_{2}, CH_{3},
SCH_{2}CH_{2}CH_{3},
S(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, SCH_{2}CH_{3},
SCH(CH_{3})_{2},
S(O)_{2}CH(CH_{3})_{2} Y
CH_{2}OH.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{5} se selecciona a partir
del grupo que consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}O-ciclopropil, NHCH_{2}OCH_{3},
OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CHb,
NHCH_{2}(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
N(CHb)CH_{2}CH(CHb)S(O_{2})CH_{3},
3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il,
3-metanosulfonil-piperidin-1-il,
CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2},3-metanosulfonil-acetidin-1-il,
CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH,
SCH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH_{2}),
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y
S(O)_{2}NH_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{2} se selecciona de entre el
grupo compuesto de OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},NHCH_{2}CH_{2}OH,
grupo ciano,
CH_{2}CH_{2}OH,CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})NHCH_{2}CH_{3},
NHCH(CH_{3})_{2} y
NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{5} es un grupo distinto
a
-CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} se selecciona del grupo consistente en C_{1-4} alquilcarboxamida, C_{1-4} alquilsulfonil, diC_{1-4}-alquilcarboxamida, y fosfonooxi. En algunas realizaciones, R_{5} es un grupo distinto a -CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} es C_{1-4} alquilcarboxamida. En algunas realizaciones, R_{5} es un grupo distinto a-CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} es C_{1-4} alquilsulfonil. En algunas realizaciones, R_{5} es un grupo distinto a -CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} es di-C_{1-4}-alquilcarboxamida. En algunas realizaciones, R_{5} es un grupo distinto a -CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} es fosfonooxi.
-CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} se selecciona del grupo consistente en C_{1-4} alquilcarboxamida, C_{1-4} alquilsulfonil, diC_{1-4}-alquilcarboxamida, y fosfonooxi. En algunas realizaciones, R_{5} es un grupo distinto a -CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} es C_{1-4} alquilcarboxamida. En algunas realizaciones, R_{5} es un grupo distinto a-CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} es C_{1-4} alquilsulfonil. En algunas realizaciones, R_{5} es un grupo distinto a -CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} es di-C_{1-4}-alquilcarboxamida. En algunas realizaciones, R_{5} es un grupo distinto a -CH_{2}-R_{10}, en donde R_{10} es fosfonooxi.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{5} se selecciona de entre el
grupo que consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano,
CH_{2}CH_{2}OCH_{3},CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}O-ciclopropil,
NHCH_{2}CH_{2}COCH_{3},
OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(OH)_{2},
NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O_{2})CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, 3-metanosulfonil-azetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCHCH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}
NH_{2}.
NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O_{2})CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, 3-metanosulfonil-azetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCHCH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}
NH_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{5} es un grupo de la Fórmula
(A):
en donde "m", "n" y
"q" son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3; "r" es 0,
1, o 2; y "t" es 0 o 1. En algunas realizaciones, "m" y
"n" son cada uno independientemente 0 o 1. En algunas
realizaciones, "q" es 0 o 1 y "r" es 1 o 2. En algunas
realizaciones, "t" es 1. En algunas realizaciones, "t" es
0.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{5} es un grupo de la Fórmula
(B):
en donde, "m", "n"
"q" y "r" son tal como se describen aquí, supra e
infra.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{5} se selecciona de entre el
grupo consistente en:
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{6} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{6} es F.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{7} es F.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos en donde R_{7} es CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos que tienen la Fórmula (IIa):
O una sal, solvato o hidrato del mismo
aceptables farmacéuticamente;
En donde;
Y es NH u O;
R_{1} es
carbo-C_{1-6}-alcoxi
sustituido opcionalmente con C_{3-5}
cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4} alcoxi;
R_{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F y Cl;
R_{5} se selecciona de entre el grupo que
consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}-cianopropil, NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, 3-metanosulfonil-acetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}-cianopropil, NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, 3-metanosulfonil-acetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos que tienen la Fórmula (IIa):
O una sal, solvato o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptables;
En donde:
Y es NH u O;
R_{1} es
carbo-C_{1-6}-alcoxi
sustituido opcionalmente con C_{3-5}
cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4} alcoxi;
R_{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F y Cl;
R_{5} se selecciona de entre el grupo que
consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, y
S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos que tienen la Fórmula (IIC):
O una sal, solvato o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptables;
En donde:
R_{1} es
carbo-C_{1-6}-alcoxi
sustituido opcionalmente con C_{3-5}
cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4} alcoxi;
R_{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F y Cl;
R_{5} se selecciona de entre el grupo que
consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}-cianopropil, NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, 3-metanosulfonil-acetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}-cianopropil, NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, 3-metanosulfonil-acetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos que tienen la Fórmula (IIc):
O una sal, solvato o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptables;
En donde:
R_{1} es
carbo-C_{1-6}-alcoxi
sustituido opcionalmente con C_{3-5}
cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4} alcoxi;
R_{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F y Cl;
R_{5} se selecciona de entre el grupo que
consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, y
S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos que tienen la Fórmula (IIe):
O una sal, solvato o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptables;
En donde:
R_{1} es
carbo-C_{1-6}-alcoxi
sustituido opcionalmente con C_{3-5}
cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4} alcoxi;
R_{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F y Cl;
R_{5} se selecciona de entre el grupo que
consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}-cianopropil, NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, 3-metanosulfonil-acetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}-cianopropil, NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, 3-metanosulfonil-acetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos que tienen la Fórmula (IIe):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
O una sal, solvato o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptables;
En donde:
R_{1} es
carbo-C_{1-6}-alcoxi
sustituido opcionalmente con C_{3-5}
cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4}
alcoxi;
R_{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F y Cl;
R_{5} se selecciona de entre el grupo que
consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, Y
S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos que tienen la Fórmula (IIg):
O una sal, solvato o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptables;
En donde:
R_{1} es
carbo-C_{1-6}-alcoxi
sustituido opcionalmente con C_{3-5}
cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4}
alcoxi;
R_{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F y Cl;
R_{5} se selecciona de entre el grupo que
consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}-cianopropil, NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, 3-metanosulfonil-acetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}-cianopropil, NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)CH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, 3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il, 3-metanosulfonil-piperidin-1-il, CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, 3-metanosulfonil-acetidin-1-il, CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, SCH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}
CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos que tienen la Fórmula (IIg):
O una sal, solvato o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptables;
En donde:
R_{1} es
carbo-C_{1-6}-alcoxi
sustituido opcionalmente con C_{3-5}
cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4}
alcoxi;
R_{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F y Cl;
R_{5} se selecciona de entre el grupo que
consiste en OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, Y
S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a compuestos que tienen la Fórmula (IIi):
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\vskip1.000000\baselineskip
O una sal, solvato o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptables;
En donde:
"m" y "n" son cada independientemente
0 o 1;
"q" es 0 o 1;
"r" es 1 o 2;
X es N u O;
R_{1} es
carbo-C_{1-6}-alcoxi
sustituido opcionalmente con C_{3-5}
cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4}
alcoxi;
R_{4} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F y Cl;
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención
incluyen cada uno combinaciones de uno o más compuestos
seleccionados de entre el grupo siguiente de la Tabla A:
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Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención, incluyendo los que figuran en la Tabla A, abarcan todas
las sales aceptables farmacéuticamente y en particular los hidratos
del mismo.
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La biosíntesis de novo de nucleótidos pirimidina
proporciona precursores esenciales para eventos múltiples
relacionados con el crecimiento en eucariotas superiores. Junto con
el ATP, el bicarbonato y la glutamina, los nucleótidos uracilo y
citosina son el carburante para la síntesis de RNA, DNA,
fosfolípicos, azúcares UDP y glicógeno. Durante las últimos 2
décadas se han realizado considerables progresos en la
determinación de los mecanismos por los cuales las pirimidinas
celulares se modulan para colmar las necesidades de la célula.
Estos estudios añaden evidencias sobre la cooperación entre las vías
de señalización celulares y elementos básicos del metabolismo
celular, y sugieren que estos eventos tienen potencial para
determinar los destinos celulares distintos, incluyendo el
crecimiento, la diferenciación y la muerte.
Como resultado de su significación biológica
importante en los eucariotas superiores y la utilización del core
de pirimidina en diversos fármacos comerciales (Esquema 1) y otros
compuestos relevantes medicinales, las pirimidinas y piridinas
desempeñan funciones pivotes importantes como quimotipos en las
campañas de búsqueda de fármacos. Como una consecuencia directa de
ello, existe una abundante literatura científica que describe la
construcción sintética, así como la modificación química y la
elaboración de estas clases de heterociclos.
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Esquema
1
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La sustitución nueva de derivados de piridina y
pirimidina de la presente invención puede prepararse mediante
diversas manipulaciones sintéticas, todas ellas conocidas por los
expertos en la materia de química orgánica y sintética. Ciertos
procedimientos para la preparación de compuestos de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a estos, los descritos en
los esquemas 2-9 tal como se indica en esta sección
de la especificación.
El intermedio 8 de dicloro sustituido común, se
utiliza como punto de partida para la síntesis de compuestos de la
presente invención y puede prepararse tal como se describe en el
Esquema 2a. Ello se logra en dos pasos a partir de
di-C_{1-6}-alquilmalonato,
un
di-C_{1-6}-alquilmalonato
particularmente de utilidad es el dietil malonato 5. La ciclización
a 4,6-dihidroxipirimidina 7 se logra mediante
reacción con de 5 con formamidina en presencia de un alcali metal
alcóxido, mediante mezcla de malonato y todo o parte de la
formamidina con el alcóxido o con el alcóxido y el resto de la
formamida. Los reactivos alternativos como la dimetilmalonato,
metóxido sódico, formamida en disolventes alcohólicos de bajo peso
molecular, incluyendo el metanol, etanol, 2-propanol
y otros similares, puede utilizarse para la síntesis por
calentamiento a una temperatura en un intervalo de 80 a 100ºC
durante aproximadamente 30 min a 90 min seguido por el trabajo de un
mineral ácido. La preparación de dihidroxipirimidinas también puede
lograrse utilizando microorganismos como Rhodococcus (véase
la referencia del documento WO97008152 A1).
Un intermedio utilizado en la preparación de
compuestos de la presente invención es el intermedio 8a. La
clorinación de los anillos en posición 4 y 6 para producir el
intermedio 8a puede llevarse a cabo haciendo reaccionar 7 con un
reactivo de clorinación, como el fosgeno, POCl_{3} (para una
referencia ver A. Gomtsyan y col., J. Med. Chem. 2002, 45,
3639-3648); tionil cloruro, oxalil cloruro y por
mezclas de los reactivos anteriores incluyendo PCl_{3}/POCl_{3}
a temperaturas elevadas. La preparación del intermedio 8a se muestra
en el Esquema 2a siguiente:
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Esquema
2
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Otro intermedio que puede utilizarse en la
preparación de compuestos de la presente invención es el Intermedio
8b. La preparación del intermedio 8b puede prepararse tal como se
muestra en el Esquema 2b. La nitración de
2-cloro-3-hidroxi
piridina proporciona
2-cloro-4-nitro-piridin-3-ol.
El hidroxilo puede protegerse con un grupo adecuado para utilizar
durante los restantes pasos del esquema o el grupo hidroxilo puede
alquilarse, por ejemplo, metilarse utilizando TMS diazometano para
producir
2-cloro-3-metoxi-4-nitro-piridina.
La sustitución nucleofílica del grupo nitrógeno con un
4-hidroxil piperidina puede proporcionar el
Intermedio 8b. Mediante la utilización de pasos similares, puede
prepararse el intermedio 8c.
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Esquema
2b
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Las reacciones de sustitución aromática termal
convencional de aminas y alcoholes con pirimidinas halogenadas se
ha documentado extensamente (véase por ejemplo, A.G. Arvanitis y
col., J. Medicinal Chemistry, 1999, 42, 805-818 y
las referencias en ella incluidas). Las reacciones de sustitución
aromáticas nucleofílicas (SN_{Ar}) de las pirimidinas halogenadas
deficientes son generalmente rápidas y de alto rendimiento. Sin
embargo, en ciertos casos, como heterociclos ricos en electrones o
halogenados neutros, la sustitución exitosa se logra por
calentamiento prolongado. Para facilitar una entrada rápida en
muchos de los compuestos de la invención se utilizó la síntesis por
microondas comercial (Esquemas 3 y 4). El sintetizador Smith de
Personal Chemistry es un instrumento de calentamiento focalizado
disponible comercialmente que proporciona unas condiciones más
seguras y uniformes para la realización de las reacciones de
sustitución catalizadas por bases tal como se muestra en el
Esquema. Las bases utilizadas para dichas conversiones incluyen las
aminas terciarias como la trielamina, la base de Hunig (es decir,
diisopropil-etilamina),
N-metilmorfolina y similar. Alternativamente, un
experto en la materia puede utilizar híbrido
alcali-metal, carbonatos
alcali-metal (como Li_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3}, K2CO_{3} y similares), un hidrogenocarbonato de
alcali-metal (como el LiHCO_{3}, NaHCO_{3},
KHCO_{3} y similares). Los disolventes adecuados incluyen el
disolvente de éter como el tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, y similares. Los tiempos de reacción
para acceder a los intermedios típicos, como el intermedio 10,
pueden variar entre 300 s a 3000 s aproximadamente y cuando se
utilizan procedimientos térmicos convencionales el tiempo puede ser
de 20 a 120 min aproximadamente.
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Esquema
3
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Los procedimientos para la conversión de la
piridina y la pirimidina 10 monosustituidas intermedias se muestran
en Esquema 4. Un procedimiento incluye la utilización de aminaciones
catalizadas por paladio. La estrategia sintética ha emergido como
una herramienta poderosa para la síntesis de aril y heteroaril
anilinas sustituidas en los últimos tiempos (para referencias véase
S. L. Buchwald., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131 y las referencias
citadas). Además, las reacciones pueden conducirse utilizando una
amina sustituida adecuadamente (intermedio 16) o alcohol
(intermedio 17)
(intermedio 17)
en presencia de un catalizador de
paladio o un catalizador de metal de transición alternativo a partir
de, sin limitarse por ello a, Pd_{2}(dba)_{3},
Pd(OAc)_{2}, Cul, Cu(OTf)_{2},
Ni(COD)_{2}, Ni(acac)_{2} en un
disolvente anhidro adecuado (como el, THF,
1,4-dioxano, y similar) con una base alcóxido metal
alcalino fuerte (como, NaO^{t}Bu, KO^{t}Bu y similar). Un
ligando adecuado utilizado en este paso puede seleccionarse a
partir de BINAP, P(o-tolil)_{3},
tBu_{3}P, DPPF,
P[N(^{i}Bu)CH_{2}-CH_{3}]_{3}N
y similar cuando el catalizador es un complejo derivado del
paladio.
Alternativamente, para las aril aminaciones
"tipo Ullman" catalizadas por complejos derivados del cobre,
la base utilizada puede seleccionarse de entre un carbonato de metal
alcalino en un disolvente polar aprótico (como el
N,N-dimetilacetamida, DMF, DMSO y similar) con
L-prolina, N-metilglicina o
dietilsaliciclamida como el ligando (véase como referencia D.Ma,
Organic Lett., 2003, 5, 14, 2453-2455).
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Esquema
4
Adición de Nuc
2
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Los compuestos de las fórmulas 12 a 15 pueden
también obtenerse invirtiendo el orden de los pasos de reacción (es
decir, mediante introducción de Nuc2 seguido de Nuc1), en donde el
paso inicial comprende la introducción del producto intermedio 16 o
17 utilizando una base en ^{i}PrOH seguido de la adición de HCl
4N en dioxano y seguido de la adición de 4-hidroxil
piperidinil sustituido.
Tal como se ilustra en el Esquema 5, es posible
utilizar acoplamientos catalizados por un metal de transición para
obtener moléculas de la Fórmula general 21a (Esquema 5a) en donde el
Producto intermedio 20 (Hal= Br, I y similar) se modifica para
producir análogos con sustituyentes alquil amino (es decir,
NR_{a}R_{b}, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente
H, C_{1-6} alquil o un C_{1-6}
alquil sustituido opcionalmente tal como se describe aquí, o Ra y
Rb junto con el nitrógeno de un anillo heterocíclico, como una
pirrolidina, piperidina y similar). Alternativamente, el átomo de
unión puede ser un oxígeno utilizando el procedimiento catalizado
por Cul para la formación de C-O aromático descrito
por Buchwald (véase la referencia de S. L. Buchwald; Organic Lett.,
2002, 4, 6, 973-976) mediante la utilización, por
ejemplo, de Cul 10 mol%, 20 mol%,
1-10-fenantrolina, 2 equivalentes de
Cs_{2}CO_{3}, a 110ºC durante 18 h, con una sustitución de yodo
en el producto intermedio 20 (Esquema 5b).
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Esquema
5
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Alternativamente, los compuestos de las fórmulas
21a y 21b también se prepararon tal como se ilustra en el Esquema
5c.
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Este procedimiento es particularmente útil
cuando R_{3} es un grupo alcoxi. Diversos compuestos amina y tiol
pueden introducirse y dar como resultado el grupo R_{5} para
proporcionar productos intermedios 21c, 21d y 21e. Dichos productos
intermedios pueden a continuación reducirse a las aminas
correspondientes y acoplarse por último para producir los
compuestos de la presente invención. Los procedimientos acoplantes
incluyen los descritos en los Esquemas 4a a 4d, supra.
Una sustitución particular para productos
intermedios 12, 13, 14 y 15 es cuando R1=
C(O)O-C_{1-6}
alquil
Y en donde el alquil se sustituye opcionalmente
tal como se describe aquí. Los uretanos de este tipo pueden
prepararse directamente de los productos intermedios descritos en
los Esquemas 3 y 4 si R1=H. En algunas realizaciones, la
utilización de un grupo protector de nitrógeno adecuado (tal como
^{t}Boc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc y similares) puede ser necesaria
durante la modificación química del core. La desprotección puede
lograrse utilizando reactivos estándares familiares a los expertos
en la materia (estos pueden incluir TFA, ácido mineral, Paladio/gas
hidrógeno y similares en un sistema de disolvente alcohólico o de
éter elegido de entre el metano, etanol,
tert-butano, THF, 1,4-dioxano y
similares). En ocasiones si la molécula diana contiene 2 grupos
protectores, puede adoptarse una estrategia de protección
octogonal. La amina secundaria desprotegida (R1=H) puede a
continuación modificarse de acuerdo con ello.
Los esquemas 6 y 7 muestran tales químicas en
donde la generación de un carabamato puede producirse mediante la
utilización de una reacción adecuada en presencia de una bases, por
ejemplo, una base de amina terciaria como TEA, DIEA y similares, un
sistema de disolvente inerte.
Tal como se muestra en el esquema 6, el Uretano
23 puede obtenerse mediante una reacción de uretano utilizando
R_{c}OC())-haluro (en donde R_{c} es
C_{1-6}-alquil opcionalmente
sustituido tal como se describe aquí, y el haluro es el cloro,
bromo, o yodo, particularmente útil es el cloro) en un disolvente
inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato
de metal alcalino (como el carbonato sódico, carbonato potásico y
similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (como el
hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y
similares), un hidróxido alcalino (como el hidróxido sódico,
hidróxido potásico, y similares), una amina terciaria (como la
N,N-diisopropilentilamina, trietilamina,
N-metilmorfolina y similares), o una amina
aromática (como la piridina, imidazol,
poli-(4-vinilpiridina), y similares).
Esquema
6
El disolvente inerte incluye los disolventes
halocarbonados inferiores (como el diclorometano, dicloroetano,
cloroformo, y similares), los disolventes de éter (como el
tetrahidrofurano, dioxano, y similares), los disolventes aromáticos
(como el benceno, tolueno, y similares), o los disolventes polares
(como el N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, y
similares). La temperatura de reacción se halla en un intervalo de
aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferentemente de 0ºC a
100ºC.
El Esquema 7 muestra la síntesis de
aril/hetero-alquil sulfonas 26 que se utilizan como
bloques de construcción aril en el Esquema 4 de la presente
invención. Los procedimientos comunes para la preparación de estas
sulfonas incluyen la oxidación de sulfuros utilizando un agente de
oxidación (es decir, H_{2}O_{2}) o la sulfonación de
hidrocarburos aromáticos (Arenes) con la utilización de
sulfonil haluros o ácidos aril sulfónicos en presencia de un
catalizador ácido fuerte (véase para una referencia general: The
organic chemistry of sulfur; Oae S., Ed., Plenum Press: New York,
1977). Opcionalmente, la conversión óptima al hidrocarburo
aromático 2,5-disustituido 26 se logró térmicamente,
siendo Hal preferentemente yodo con 5% mol (CuOTf)_{2}.PhH
y 10% mol de N,N'-dimetoletiléndiamina en DMSO por
el procedimiento de Wang y col., (véase la referencia Wang Z.,
Baskin J.M., Org. Lett., 2002, 4, 25, 4423-4425). En
algunas realizaciones, R_{4} y R_{6} son cada uno
independientemente H, halógeno, o C_{1-6} alquil;
R_{7} es H; Hal=Br, I; y Y=O o NH.
Esquema
7
Los procedimientos orgánicos estándares
alternativos pueden utilizarse para introducir sustituyentes
alternativos en el componente Ar. En un ejemplo, en donde el átomo
de unión es Y=NH, la manipulación puede llevarse a cabo por la
protección de la funcionalidad amino anilina con la utilización de
pasos de protección y desprotección de FmocCl y CbzCl conocidas por
los expertos en la materia (Esquema 8, en donde R_{4}, R_{6} y
R_{7} tienen el mismo significado que el descrito aquí) y en
subsiguientemente utilizando la anilina desprotegida en los pasos
siguientes como las descritas en el Esquema 4. En algunas
realizaciones de la invención, R_{4} es un grupo halógeno y
R_{5} es H o un halógeno.
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Esquema
8
La síntesis de la variante
3,5-oxadiazolil se muestra en el esquema 9. El
acoplamiento catalizado por cloruro de zinc(II) de la
amidoxima 34 con el 4-hidroxipiperidina, CNBr
derivado 36 dio como resultado el bloque de construcción 37 después
de la acción acídica, que se utilizó en las secuencias de reacción
tal como se ilustra en el Esquema 3.
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Esquema
9
Puede requerirse grupos protectores para
diversas funcionalidades durante la síntesis de algunos de los
compuestos de la invención. Según ello, los grupos protectores
representativos que son adecuados para una gran variedad de
transformaciones sintéticas se describen en Green y Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sns, New
York, 1999.
La presente invención también abarca los
disteréomeros así como los isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de
enantiómeros que incluyen las mezclas racémicas, así como los
enantiómeros individuales y diastereómeros, que surgen como
consecuencia de una asimetría estructural en ciertos compuestos de
la presente invención. La separación de los isómeros o síntesis
selectiva de los isómeros individuales se logra mediante la
aplicación de diversos procedimientos bien conocidos por los
trabajadores en la materia.
Además de los usos precedentes descritos para
los compuestos de la presente invención, los mismos compuestos son
útiles en el tratamiento de otras enfermedades. Entre ellas, sin por
ello limitarse, las que se incluyen a continuación.
Las patologías más significativas en la diabetes
Tipo II presentan una deficiencia en la señalización de insulina en
sus tejidos diana ("resistencia a la insulina") y la
incapacidad de respuesta a la hiperglicemia con el grado apropiado
de secreción de insulina por parte de las células del páncreas
productoras de insulina. Las terapias al uso para el tratamiento de
las entidades anteriormente citadas, incluyen inhibidores de los
canales de potasio sensibles al ATP en las células \beta que
ocasionan la liberación de la insulina endógena almacenada o bien
la administración de insulina exógena. Con ninguna de ellas se
consigue la normalización adecuada del nivel de glucosa en sangre y
ambas terapias presentan el riesgo de inducir hipoglicemia. Por
ello, ha existido un gran interés en el desarrollo de fármacos que
puedan ejercer su acción sobre la glucosa, por ejemplo
potenciadores de la señalización de la glucosa. Los sistemas de
señalización fisiológicos, cuya función está bien caracterizada,
incluyen los péptidos intestinales GLP1, GIP y PACAP. Estas hormonas
actúan a través de sus receptores acoplados a proteína G
estimulando la producción de cAMP en las células pancreáticas
\beta Sin embargo el aumento del cAMP no parece que resulte en la
estimulación de la liberación de insulina en estado de ayuno o
prepandrial. Una serie de dianas bioquímicas de señalización por
cAMP, como canales de potasio sensibles al ATP, canales de potasio
sensibles al voltaje y la maquinaria exocítica, están modificadas
de forma que la respuesta a la glucosa de secreción de insulina se
encuentra marcadamente aumentada cuando el estímulo es
postpandrial. Por consiguiente, nuevos agonistas de funcionamiento
similar, GPCRs de células \beta, incluyendo RUP3, podrían
estimular también la liberación de insulina endógena y
consiguientemente promover la normalización de la glicemia en la
diabetes Tipo II.
Así mismo se ha establecido que el aumento del
cAMP, por ejemplo como resultado de la estimulación del GLP1,
promueve la proliferación de las células \beta, inhibe la muerte
de las células \beta y por tanto aumenta la masa del islote. Este
efecto positivo en la masa de células \beta es de esperar que
resulte beneficioso en ambos tipos de diabetes tanto en la que se
produce insulina de forma insuficiente, Tipo II, como en la Tipo I,
en la que las células \beta se destruyen como consecuencia de una
respuesta inmune inadecuada.
Algunos GPCRs de células \beta, incluyendo
RUP3, también están presentes en el hipotálamo donde modulan el
hambre, la saciedad, disminuyen el consumo de alimentos, controlando
o disminuyendo el peso y el gasto energético. Por tanto, según su
función en el circuito hipotalámico, los agonistas o agonistas
inversos de estos receptores mitigan el hambre, promoviendo la
saciedad y finalmente modulando el peso.
Así mismo, está bien establecido que las
enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa en otros
sistemas fisiológicos. Por tanto frecuentemente se
co-desarrollan múltiples trastornos (por ejemplo
diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, intolerancia a la glucosa,
resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipemia,
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipemia, obesidad o
enfermedad cardiovascular según el denominado "Síndrome X") o
enfermedades secundarias que se desarrollan de forma secundaria a la
diabetes (por ejemplo la enfermedad renal, la neuropatía
periférica). Por tanto es de esperar que un tratamiento efectivo de
la diabetes resulte a su vez beneficioso para otras enfermedades
interconectadas.
En algunas realizaciones de la presente
invención, los trastornos metabólicos asociados como la
hiperlipemia, diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, diabetes
idiopática Tipo I diabetes (Tipo Ib), diabetes latente autoinmune
de adultos (LADA), diabetes temprana Tipo II (EOD), diabetes atípica
juvenil (YOAD), diabetes juvenil (MODY), malnutrición relacionada
con la diabetes, diabetes gestacional, enfermedad coronaria del
corazón, accidente cerebrovascular, restenosis después de la
angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación
intermitente, infarto de miocardio (necrosis y apoptosis),
dislipemia, lipemia postpandrial, alteración de la tolerancia a la
glucosa (IGT), alteración de la glucosa plasmática en ayunas,
acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis,
hipertensión, fallo cardíaco congestivo, hipertrofia ventricular
izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética,
degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética,
glomeruloesclerosis, fallo renal crónico, neuropatía diabética,
síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad
coronaria del corazón, angina de pecho, trombosis, arterosclerosis,
infarto de miocardio, ataques de isquemia transitoria, apoplejía,
restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina,
alteración del metabolismo de la glucosa, alteración de la
tolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa plasmática,
obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y tejido
conectivo, ulceraciones en el pie y colitis ulcerosa, disfunción
endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.
Se describen aquí procedimientos para el
tratamiento de trastornos metabólicos asociados, incluida la
administración terapeútica efectiva a un individuo que así lo
precise de cantidades de un compuesto o una composición
farmacéutica similar. En algunas realizaciones, el trastorno
metabólico asociado es la diabetes Tipo I, diabetes Tipo II,
tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina,
hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, dislipemia o síndrome X. En algunas
realizaciones, el trastorno metabólico asociado es la diabetes Tipo
II. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico relacionado
es la hiperglicemia. En algunas realizaciones el trastorno
metabólico asociado es la hiperlipidemia. En algunas realizaciones
el trastorno metabólico asociado es la hipertrigliceridemia. En
algunas realizaciones el trastorno metabólico asociado es la
diabetes Tipo I. En algunas realizaciones el trastorno metabólico
asociado es la dislipemia. En algunas realizaciones el trastorno
metabólico asociado es el síndrome X. En algunas realizaciones
relacionadas, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones,
el mamífero es el hombre.
Se describen aquí los procedimientos de
disminución en el consumo de alimentos de un individuo, los cuales
comprenden la administración a quien lo requiera de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención
o de un fármaco de composición similar. En algunas realizaciones el
individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es
el hombre.
Se describen aquí procedimientos para inducir la
saciedad a un individuo, los cuales incluyen la administración a
quien lo requiera del tratamiento con una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición
farmacéutica similar. En algunas realizaciones el individuo es un
mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es el hombre.
Se describen aquí procedimientos de control o
disminución de la ganancia en peso de un individuo, los cuales
comprenden la administración a quien lo requiera del tratamiento con
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
presente invención o una composición farmacéutica similar. En
algunas realizaciones el individuo es un mamífero. En algunas
realizaciones, el mamífero es el hombre.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a procedimientos en los que el hombre tiene un índice
de masa corporal de 18,5 a 45. En algunas realizaciones, el hombre
tiene un índice de masa corporal de 25 a 45. En algunas
realizaciones, el hombre tiene un índice de masa corporal de 30 a
45. En algunas realizaciones, el hombre tiene un índice de masa
corporal de 35 a 45.
Se describen aquí procedimientos de modulación
del receptor RUP3 en un individuo, los cuales incluyen poner en
contacto el receptor con un compuesto acorde con cualquier
reivindicación de la 1 a la 127. En algunas realizaciones, el
compuesto es un agonista. En algunas realizaciones el compuesto es
el inverso de un agonista. En algunas realizaciones, el compuesto
es un antagonista. En algunas realizaciones, la modulación del
receptor RUP3 es un tratamiento para el trastorno metabólico
asociado y las complicaciones del mismo. En algunas realizaciones,
el trastorno metabólico asociado es la diabetes Tipo I, la diabetes
Tipo II, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la
insulina, la hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, dislipemia o síndrome X. En algunas
realizaciones, el trastorno metabólico asociado es la dislipemia. En
algunas realizaciones el síndrome metabólico asociado es el
síndro-
me X. En algunas realizaciones el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones el mamífero es el hombre.
me X. En algunas realizaciones el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones el mamífero es el hombre.
Se describen aquí procedimientos para modular el
receptor RUP3 que incluyen poner en contacto el receptor con un
compuesto de la presente invención ya que la modulación del receptor
RUP3 reduce el consumo de alimentos por parte del individuo. En
algunas realizaciones el individuo es un mamífero. En algunas
realizaciones el mamífero es el hombre. En algunas realizaciones,
el individuo humano tiene un índice de masa corporal de 18,5 a 45.
En algunas realizaciones, el hombre tiene una índice de masa
corporal de 25 a 45. En algunas realizaciones, el hombre tiene un
índice de masa corporal de 30 a 45. En algunas realizaciones, el
hombre tiene un índice de masa corporal de 35 a 45.
Se describen aquí procedimientos de modulación
del receptor RUP3 que incluyen poner en contacto el receptor con un
compuesto de la presente invención ya que la modulación del receptor
RUP3 induce la saciedad en un individuo.
En algunas realizaciones el individuo es un
mamífero. En algunas realizaciones el mamífero es el hombre. En
algunas realizaciones, el hombre tiene un índice de masa corporal de
18,5 a 45. En algunas realizaciones el hombre tiene un índice de
masa corporal de 25 a 45. En algunas realizaciones, el hombre tiene
un índice de masa corporal de 30 a 45. En algunas realizaciones el
hombre tiene un índice de masa corporal de 35 a 45.
Se describen aquí procedimientos de modulación
del receptor RUP3 que incluyen la puesta en contacto del receptor
con un compuesto de la presente invención ya que la modulación del
receptor RUP3 controla o reduce la ganancia de peso en un
individuo. En algunas realizaciones el individuo es un mamífero. En
algunas realizaciones el mamífero es el hombre. En algunas
realizaciones, el hombre tiene un índice de masa corporal de 18,5 a
45. En algunas realizaciones, el hombre tiene un índice de masa
corporal de 25 a 45. En algunas realizaciones el hombre tiene un
índice de masa corporal de 30 a 45. En algunas realizaciones el
hombre tiene un índice de masa corporal de 35 a 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto que se describe aquí, para la producción de
un medicamento con aplicación en el tratamiento de un trastorno
metabólico asociado. En algunas realizaciones, el trastorno
metabólico asociado es la diabetes Tipo II, la tolerancia a la
glucosa inadecuada, la resistencia a la insulina, la hiperglicemia,
hiperlipemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipemia
o síndrome X.
Un aspecto de la presente invención, se refiere
al uso de un compuesto descrito aquí, para la producción de un
medicamento con aplicación en la reducción de la ingestión de
alimentos de un individuo. En algunas realizaciones, el individuo
es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es el hombre.
En algunas realizaciones, el hombre tiene un índice de masa
corporal de 18 a 45. En algunas realizaciones, el hombre tiene un
índice de masa corporal de 25 a 45. En algunas realizaciones, el
hombre tiene un índice de masa corporal de 30 a 45. En algunas
realizaciones, el hombre tiene un índice de masa corporal de 35 a
45.
Un aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto descrito aquí, para la producción de un
medicamento para su uso en la inducción de la saciedad en un
individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero.
En algunas realizaciones, el mamífero es un humano. En algunas
realizaciones, el humano tiene un índice de masa corporal de
aproximadamente 18 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones,
el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a
aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el humano tiene un
índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45.
En algunas realizaciones, el humano tiene un índice de masa
corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un compuesto que se describe aquí, para la producción de
un medicamento con aplicación en el control o la reducción del
aumento de peso de un individuo. En algunas realizaciones, el
individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es
el hombre. En algunas realizaciones, el hombre tiene un índice de
masa corporal de 18,5 a 45. En algunas realizaciones, el hombre
tiene un índice de masa corporal de 30 a 45. En algunas
realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal de 35
a 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un compuesto, tal como se describe aquí, para su uso en un método
de tratamiento en humanos o animales por terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un compuesto, tal como se describe aquí, para su uso en un método
de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en
humanos o animales por terapia.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos de
la Fórmula (Ia) o cualquier fórmula descrita aquí, y uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunas realizaciones de la
presente invención se refieren a las composiciones farmacéuticas que
incluyen un compuesto de la Fórmula (Ia) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones de la presente invención
se refieren a un procedimiento de producción de una composición
farmacéutica que incluya al menos un compuesto descrito aquí y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones pueden prepararse según el
procedimiento más adecuado, en general por la mezcla de los
compuestos activos con líquidos o con transportadores sólidos
divididos en partículas finas, o ambos, en las proporciones
requeridas, y a continuación, si es necesario, se da a la mezcla
resultante la forma deseada.
Los excipientes convencionales, tales como
agentes de unión, rellenos, agentes humectantes adecuados,
lubricantes en tableta, y desintegradores pueden utilizarse en
tabletas y cápsulas para administración oral. Las preparaciones
líquidas para administración oral puedes estar en forma de
soluciones, emulsiones, soluciones acuosas o oleáceas y jarabes. De
forma alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de
polvos secos y pueden reconstituirse antes de su uso, con agua o
con otros vehículos líquidos adecuados. Se pueden añadir a las
preparaciones líquidas aditivos adicionales tales como agentes de
suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (incluidos aceites
alimentarios), preservantes, saborizantes y colorantes. Las formas
de dosis parenteral pueden prepararse por disolución de un compuesto
de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por
filtración la solución resultante antes de llenar y sellar el
correspondiente vial o ampolla. Estos son unos pocos ejemplos de
los procedimientos más apropiados de preparación de formas de
dosis.
Un compuesto de la presente invención puede ser
formulado en sus composiciones farmacéuticas con técnicas bien
conocidas en la materia. Por otro lado, los vehículos
farmacéuticamente aceptables, además de aquellos que se han
mencionada aquí, son bien conocidos en la materia; como ejemplo,
véase Remington, Ciencia y Práctica de la Farmacia, 20 th Edition,
2000, Lippincott Williams y Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R., y
col.).
Un compuesto de la invención, mientras sea
posible y para su utilización en el tratamiento, puede administrarse
como una substancia química cruda o pura, pero es preferible su
presentación en compuesto o ingrediente activo con su formulación
farmacéutica o composición además de incluir un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención además proporciona formulaciones
farmacéuticas que incluyen el compuesto de la invención o su sal
farmacéuticamente reconocida o el derivado de ésta junto con uno o
más transportadores farmacéuticamente aceptables del mismo y/o
ingrediente profilácticos. Los vehículos deben ser "aceptables"
en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la
formulación y no demasiado perjudiciales para el receptor.
Los formulaciones farmacéuticas incluyen
aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo
intramuscular, subcutánea e intravenosa) o administración por
inhalación, insuflación o parche transdérmico. Los parches
transdérmicos representan la presentación del medicamento en la
forma más eficiente para su absorción con una degradación mínima y
con una velocidad de dispensación controlada. Los parches
transdérmicos incluyen una capa impermeable posterior, un adhesivo
sensible a la presión y una capa protectora extraíble así como un
envoltorio desechable. Los expertos en la materia comprenderán y
apreciarán las técnicas apropiadas para la manufactura de parches
transdérmicos con el rendimiento deseado según sean los
requerimientos del artesano.
Los compuestos de la invención, junto con los
adyuvantes convencionales, transportadores, o diluyentes, se pueden
emplear como formulaciones farmacéuticas y unidades de dosis de las
mismas, de forma que puedan consumirse como sólidos, en tabletas o
cápsulas, o líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones,
elixires, geles o cápsulas, para uso oral, o en forma de
supositorios de administración por vía rectal, o en forma de
soluciones inyectables estériles por vía parenteral (incluida la
subcutánea). Estas composiciones farmacéuticas y unidades de dosis
de las mismas pueden incluir ingredientes convencionales en
proporciones convencionales, con o sin compuestos activos
adicionales o principios. Las unidades de dosis incluyen cantidades
adecuadas efectivas de un ingrediente activo con la dosis diaria
deseada para un intervalo de tiempo.
Para su administración oral, la composición
farmacéutica puede estar, por ejemplo, en forma de tabletas,
cápsulas, suspensión o líquido. Preferiblemente, la composición
farmacéutica se presenta en unidades de dosis que incluyen
cantidades discretas de un ingrediente activo. Ejemplos de tales
unidades de dosificación son cápsulas, tabletas, polvos, gránulos o
suspensiones, con aditivos convencionales como lactosa, manitol,
almidón de maíz o almidón de patata; con aglomerizantes como la
celulosa cristalina, derivados de la celulosa, almidón de maíz o
gelatinas; con desintegrantes como almidón de maíz, de patata o
sodio carboximetilcelulosa; y con lubricantes como talco o
estearato de magnesio. El ingrediente activo se puede administrar
también por inyección como un compuesto, por ejemplo, salino y
utilizar dextrosa o agua como vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la presente invención,
incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de
las mismas, pueden utilizarse como ingrediente activos en
composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del
receptor RUP3. El término "ingrediente activo" se define en el
contexto de una "composición farmacéutica" y se utiliza para
el componente de una composición farmacéutica que proporciona el
efecto farmacológico primario, de forma opuesta a "ingrediente
inactivo" que indicaría que no proporciona ningún beneficio
farmacéutico.
La dosis, cuando se utilizan los compuesto de la
presente invención, puede variar según amplios límites, y como es
costumbre, la diseña el médico en cada caso según las condiciones
individuales. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y severidad de
la enfermedad que se vaya a tratar, de las condiciones del paciente,
o del compuesto empleado o si se va a tratar una enfermedad en fase
aguda o crónica o es para profilaxis y además si el compuesto de la
presente invención se administra al mismo tiempo que otros
compuestos activos. Las dosis representativas de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a, de 0,001 mg a 5.000 mg, de
0,001 a 2.500 mg, de 0,001 a 1,000 mg, de 0,001 a 500 mg, de 0,001
a 250 mg, de 0,001 a 100 mg, de 0,001 a 50 mg, de 0,001 a 25 mg. Se
pueden administrar múltiples dosis durante el día, especialmente
cuando según criterio, se precisen relativamente grandes
cantidades, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Algunas veces es necesario
desviarse por exceso o defecto de las dosis aquí descritas según
criterio del médico y en función de las características del
paciente.
La cantidad de ingrediente activo o de su sal
activa o derivado que se requiere para el tratamiento varía no sólo
según la sal particular seleccionada sino también según la ruta de
administración, la naturaleza de la condición que se va a tratar,
la edad y la condición del paciente y en último extremo, queda a
discreción del médico que asiste al paciente o del clínico. Los
expertos en la materia saben cómo extrapolar los datos obtenidos en
un sistema modelo, por ejemplo en un modelo animal, a un paciente
humano. En general, los sistemas modelo incluyen, pero no se
limitan a, roedores diabéticos tal como se describe en el Ejemplo 5,
infra (así como otros modelos animales conocidos en la
materia, tal como los descritos en Redd y Scribner en Diabetes,
Obesidad y Metabolismo, 1, 1999, 75-86). Algunas
veces, estas extrapolaciones se basan en el peso del animal modelo
en comparación con otro animal, un mamífero o preferentemente con el
hombre, pero frecuentemente, estas extrapolaciones no están basadas
únicamente en los pesos e incorporan una variedad de factores. En
este sentido, los factores más representativos incluyen, pero no se
limitan a, tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del
paciente, la gravedad de la enfermedad y ruta de administración;
consideraciones farmacológicas relativas al compuesto particular
empleado como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles
toxicológicos, sistema de liberación del medicamento que se emplea,
estado de la enfermedad agudo o crónico o profilaxis o si el
compuesto de la invención forma parte de una combinación con otros
compuestos. El régimen de dosis para el tratamiento de la de la
enfermedad, con los compuestos o composiciones de la presente
invención, se ha seleccionado según la variedad de factores citados
arriba. Sin embargo, el régimen de dosis puede variar ampliamente y
desviarse del de referencia pues como un experto en la materia
reconocerá, tanto la dosis como el régimen de dosis, cuando así se
requiera, pueden ensayarse fuera de estos intervalos típicos y
dentro de los procedimientos de la presente invención.
La dosis deseada se presenta, según convenga,
como una dosis simple o dividida en dosis administradas en los
intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres o cuatro o más
subdosis por día. Las subdosis pueden dividirse, por ejemplo, en un
número de administraciones discretas espaciadas. Las dosis diarias
se dividen, especialmente cuando son relativamente grandes
cantidades, y se administran según criterio apropiado, en varias
partes, por ejemplo 2, 3 o 4 administraciones. Si se considera
apropiado, dependiendo del comportamiento individual, es necesario
desviarse por exceso o por defecto de la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados en una amplia variedad de formas de dosis en
forma oral o parenteral. Como será obvio para los expertos en la
materia, las formas de dosis incluyen como componente activo, a un
compuesto de la invención o a una sal reconocida farmacéuticamente
del compuesto de la invención.
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, se
seleccionan vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser,
sólidos, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma
sólida incluyen polvo, tabletas, píldoras, cápsulas, supositorios y
gránulos dispersables. Los vehículos sólidos pueden ser una o más
substancias que actúan como agentes diluyentes, saborizantes,
solubilizantes, lubricantes, emulsionantes, aglomerizantes,
conservantes, agentes desintegrantes de las tabletas, o material
para encapsulado.
Como polvo el componente activo y el
transportador finamente divididos forman una mezcla.
Como tabletas, el componente activo y el
transportador, en la proporción requerida, forman una mezcla
compactada con la forma y tamaño deseados.
El polvo y las tabletas contienen varios
porcentajes del compuesto activo. Una cantidad representativa, en
polvo o tableta, puede contener de 0,5 a 90 por ciento de un
compuesto activo; sin embargo, un experto en la materia sabe cuando
son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los vehículos
aceptables para polvo o tabletas son el magnesio, el carbonato, el
estearato de magnesio, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina,
la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la
metilcelulosa, el sodio la carboximetilcelulosa, la cera de bajo
punto de fusión, la mantequilla de cacao y similares. El término
"preparación" incluye la formulación del compuesto activo
junto con el material encapsulante que proporciona la cápsula en la
que se incluye el compuesto activo con o sin transportadores.
También se incluyen, píldoras y pastillas. Tabletas, polvos,
cápsulas, píldoras, píldoras y pastillas pueden utilizarse como
formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para la preparación de supositorios,
primeramente se derrite cera de bajo punto de fusión, como mezclas
de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, y el
componente activo se dispersa por agitación de forma homogénea. La
mezcla fundida se distribuye en moldes y se deja enfriar y
solidificar.
Las formulaciones adecuadas para administración
vía vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o atomizadores, que contienen una suma de
ingredientes activos como transportadores y son conocidos en la
materia.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones en
agua o propilenglicol en agua. Las preparaciones inyectables, por
ejemplo, inyectables estériles acuosos o suspensiones oleaginosas
se formulan de acuerdo con la técnica conocida en la materia
mediante agentes aceptables como dispersantes o humectantes y
agentes emulsionantes. La preparación inyectable estéril puede ser
una solución estéril inyectable o suspensión en un diluyente no
tóxico aceptado para su administración por vía parenteral, por
ejemplo, una solución de 1,3-butanediol. Entre los
vehículos y disolventes farmacéuticamente aceptables que pueden
emplearse, está el agua, la solución de Ringer, y una solución
isotónica de cloruro de sodio. Además determinados aceites
estériles se emplean de forma convencional como disolventes o medios
de suspensión. Con este propósito, cualquier aceite suave puede
emplearse, incluidos mono o diglicéridos concretos. También los
ácidos grasos, como el ácido oleico, encuentran su uso en
preparaciones de inyectables.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención, pueden por tanto, formularse para su administración
parenteral (inyecciones, bolo inyección o infusión contínua) y
pueden presentarse en forma de dosis unidad en ampollas, jeringas
predosificadas, pequeños volúmenes para infusión o contenedores con
multidosis con un preservante añadido. Las composiciones
farmacéuticas pueden tomar forma de suspensión, solución o emulsión
en aceite o vehículos acuosos, y pueden contener en su fórmula
agentes de suspensión, estabilizantes o dispersantes. De forma
alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo,
obtenido por el aislamiento aséptico de un sólido estéril o por
liofilización de una solución y reconstituirse antes de su uso con
un vehículo aceptable farmacéuticamente, por ejemplo el agua
estéril apirógena.
Las formulaciones acuosas adecuadas para su uso
oral pueden prepararse por disolución o suspensión del componente
activo en agua, añadiendo colorantes, saborizantes, estabilizantes y
espesantes tal como se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas por su uso
oral pueden prepararse por dispersión del componente activo
finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas
sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosas, sodio
carboximetilcelulosa o otros agentes de suspensión conocidos.
También se incluyen formas sólidas que se
convierten rápidamente en preparaciones líquidas antes de su
administración vía oral. Las formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener,
además del componente activo, colorantes, condimentos,
estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales o naturales,
dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y similares.
Para administración tópica, a través de la
epidermis, del compuesto de invención, éste se puede formular como
pomadas, cremas, lociones o parches transdérmicos.
Las pomadas y cremas, pueden por ejemplo,
formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de
espesantes y/o agentes gelificantes adecuados. Las lociones pueden
formularse con una base acuosa o oleosas y en general contendrán
uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, de
suspensión, espesantes y colorantes.
Las formulaciones adecuadas para su
administración tópica, por la boca, incluyen pastillas que
comprenden el agente activo en una base saborizante, normalmente
sacarosa o acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el
ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o
sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente
activo en una líquido o transportador.
Las soluciones o suspensiones se aplican
directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por
ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o atomizador. Las formulaciones
se proporcionan en una forma de dosis única o múltiple. En el caso
de un cuentagotas o pipeta, se consigue por parte del paciente la
administración de un volumen apropiado predeterminado de la
solución o suspensión. En el caso del atomizador esto se consigue
por medio de una bomba que dispensa la cantidad adecuada.
La administración por el tracto respiratorio
puede conseguirse por medio de una formulación en aerosol en la que
el ingrediente activo se proporciona en un contenedor presurizado
con un propulsor adecuado. Los compuestos de la presente invención
o las composiciones farmacéuticas comprendidas que se administran en
aerosoles pueden emplear la forma de aerosoles nasales o por
inhalación mediante un atomizador, nebulizador, nebulizador con
bomba, aparato de inhalación, inhalador con dosificador, o inhalador
de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de
compuestos de la presente invención como aerosoles pueden prepararse
por procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Para su preparación, por ejemplo, se pueden emplear soluciones o
dispersiones de los compuesto de la presente invención en agua,
agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas con aditivos corrientes
como bencil-alcohol u otros conservantes adecuados,
potenciadores de la absorción para el aumento de la
biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes o otros, y si es
apropiado, propulsores como dióxido de carbono, CFCs como
diclorodifluorometano, tricloroflorometano o
diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol es conveniente que
contenga también un tensoactivo como la lectina. La dosis del
compuesto puede controlarse por la provisión de una válvula
dispensadora.
En las formulaciones que se pretende la
administración por el tracto respiratorio, incluyendo formulaciones
intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de
partícula por ejemplo del orden de 10 micrones o menos. Este tamaño
de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la materia,
como por ejemplo por micronización. Se pueden emplear también
formulaciones adaptadas para liberar de forma sostenida un
compuesto.
De forma alternativa los ingrediente activos
pueden proporcionarse como un polvo seco, por ejemplo en una mezcla
del compuesto con lactosa, almidón, derivados del almidón como una
composición de metil-hidroxipropilo celulosa y
polivinilpirrolidona (PVP). El transportador en polvo es conveniente
que forme geles en la cavidad nasal. La composición en polvo se
puede presentar en unidades de dosis en cápsulas, en gelatina o
ampollas de manera que el polvo se pueda administrar por medio de
un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan
preferentemente en forma de unidades de dosis. De esta forma, la
preparación se subdivide en unidades de dosis que contienen las
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de la unidad
de dosis puede se una preparación envuelta, que contenga dosis
discretas de la preparación, como tabletas, cápsulas y polvo en
viales o ampollas. La unidad de dosis puede ser una cápsula,
tableta, píldora o pastilla por sí mismo, o puede ser un número
apropiado de alguna de esas formas de empaquetamiento.
Las tabletas o capsulas para administración oral
y los líquidos para administración intravenosas resultan ser las
composiciones preferentes.
Los compuestos, de acuerdo con la invención,
pueden opcionalmente existir como sales farmacéuticamente
aceptables, incluyendo sales preparadas de ácidos no tóxicos que
incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos más
representativos incluyen, pero no se limitan a, acético,
bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico,
etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico,
glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico,
maleico, málico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico,
pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluenesulfónico y similares, tal como sales
farmacéuticamente reconocidas enumeradas en el Diario de la Ciencia
Farmacéutica, 66, 2 (1977).
La sales pueden obtenerse como producto directo
de la síntesis del compuesto. De forma alternativa, la base libre
puede disolverse en un disolvente adecuado que contenga un ácido
adecuado, y la sal aislarse por evaporación del disolvente o
separando la sal del disolvente. Los compuestos de esta invención
pueden formar solvatos con disolventes estándares de bajo peso
molecular mediante los procedimientos conocidos por los expertos en
la materia.
Además, los compuestos de la invención pueden
opcionalmente existir como sales básicas farmacéuticamente
reconocidas. Así estas sales pueden preparase in situ durante
el aislamiento final y purificación de los compuestos de la
invención o separadamente por reacción de la mitad acídica, tal como
ácido carboxílico, con una base adecuada como una amina primaria,
secundaria o terciaria. Las sales aceptadas farmacéuticamente
incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales
alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio,
potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares así como amonio no
tóxico, amonio cuaternario, cationes amina, incluyendo pero no se
limitan a, amonio, tetrametilamonio, tretraetilamonio,
metil-amonio, dimetilamina, trimetilamina,
trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas
representativas útiles para la formación de las sales base son
dietilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina,
y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
convertirse en profármacos. El término profármaco se refiere a
compuestos que tienen modificados algunos grupos químicos
específicos conocidos en la materia y cuando se administran a un
individuo estos grupos sufren una biotransformación que produce el
compuesto. Los profármacos son compuestos de la invención que
contienen uno o más grupos protegidos no tóxicos utilizados en
forma transitoria para alterar o eliminar la propiedad del
compuesto. El "profármaco" se suele utilizar para facilitar la
absorción oral. Una discusión minuciosa se proporciona en T. Higuchi
y V. Stella, "Los Profármacos nuevos sistemas de liberación de
fármacos" Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y en
Transportadores Biorreversibles en el diseño de Fármacos, ed.
Edqward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press, 1987.
Algunas realizaciones de la presente invención
incluyen un procedimiento para la producción de una "terapia
combinada" que comprende la administración de al menos un
compuesto de acuerdo con alguno de los compuestos de las
realizaciones descritas aquí, junto con al menos uno de los agentes
farmacéuticos que se describen aquí y una vehículo adecuado.
En algunas realizaciones los agentes
farmacéuticos se seleccionan del grupo siguiente: Sulfonilureas,
meglitinidos, biguanidas, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, agonistas del
receptor-\gamma activado por proliferadores
peroxisomales
(PPAR-\gamma), insulina, análogos de la insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos reductores del colesterol (por ejemplo fibratos, entre los cuales, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrocil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirana y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de los enzimas conversoras de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II y la adiponectina.
(PPAR-\gamma), insulina, análogos de la insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos reductores del colesterol (por ejemplo fibratos, entre los cuales, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrocil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirana y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de los enzimas conversoras de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II y la adiponectina.
Los moduladores del receptor RUP3 se utilizan
como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas no
únicamente en humanos sino que se pretende su uso en otros
mamíferos. En efecto, los avances recientes en el área del cuidado
de los animales hacen considerar la administración de agentes
activos, como los moduladores del receptor RUP3, en el tratamiento
de la obesidad de los animales domésticos (gatos y perros) y en
otros animales domésticos donde no es evidente un trastorno o
enfermedad (animales para uso alimentario como vacas, pollos,
pescado, etc..). Los expertos en la materia están acreditados para
comprender la utilidad de estos compuestos en estas
realizaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente invención, el
compuesto que se describe aquí o la composición farmacéutica del
mismo puede utilizarse para la modulación de la actividad del
receptor RUP3 en las enfermedades mediadas por éste, condiciones
y/o desórdenes como se describen aquí. Entre los ejemplos de
modulación de la actividad del receptor RUP3 en las enfermedades
mediadas por éste se incluye el tratamiento de los trastornos
metabólicos relacionados. Los trastornos metabólicos incluyen, pero
son se limitan a, hiperlipemia, diabetes Tipo I, diabetes mellitus
Tipo II, y las condiciones asociadas con ellas, tales como, pero no
limitadas a, la enfermedad coronaria del corazón, la angina
isquémica, restenosis después de angioplastia, enfermedad periférica
vascular, claudicación intermitente, infarto de miocardio (necrosis
y apoptosis), dislipemia, lipemia postpandrial, alteración de la
tolerancia a la glucosa, (UGT), alteración de la tolerancia a la
carga plasmática de glucosa, acidosis metabólica, cetosis,
artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, fallo congestivo del
corazón, hipertrofia izquierda ventricular, enfermedad arterial
periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas,
nefropatía diabética, gloméruloesclerosis, fallo renal crónico,
neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome
premenstrual, enfermedad coronaria del corazón, angina pectoris,
trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos
transientes, apoplejía, restenosis vascular, hiperglicemia,
hiperinsulinemia, hiperlipemia, hipertrigliceridemia, resistencia a
la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, alteración
de la tolerancia a la glucosa, alteración de la tolerancia a la
carga de glucosa plasmática, obesidad, disfunción eréctil,
trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones en el pie
y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y disfunción vascular. En
algunas realizaciones, los trastornos metabólicos relacionados
incluyen a la Diabetes Tipo I, la diabetes Tipo II, la intolerancia
a la glucosa, la resistencia a insulina, la hiperglicemia,
hiperlipemia, la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
dislipemia y síndrome X. Otros ejemplos de la modulación de la
actividad del receptor RUP3 en enfermedades mediadas por éste,
incluye el tratamiento de la obesidad y/o el sobrepeso por
disminución del consumo de nutrientes, inducción de la saciedad
(sensación de plenitud) control de la ganancia de peso, disminución
del peso corporal y/o afectando el metabolismo tal que el
recipiente pierda peso y/o mantenga el peso.
Aún cuando los compuestos de la presente
invención pueden ser administrados como un único agente farmacéutico
activo (monoterapia) puede también utilizarse en combinación con
otros agentes farmacéuticos (terapia combinatoria) para el
tratamiento de las enfermedades/condiciones/trastornos descritos
aquí. Se describen aquí los procedimientos de profilaxis y/o
tratamiento de desórdenes metabólicos relacionados o desórdenes
relacionados de peso, tal como obesidad, que incluye la
administración a un individual con necesidad de profilaxis y/o
tratamiento, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de la presente invención en combinación con uno o más agentes
farmacéuticos adicionales tal como se describe aquí.
Los agentes farmacéuticamente aceptables que
pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente
invención, incluyen agentes antiobesidad tal como la proteína
transportadora de triglicéridos microsomales/secreción de
apolipoproteína-B, (apo-B/MTP),
agonistas de MC-4, agonistas de
colescistokinina-A (CCK-A),
inhibidores de la reabsorción de serotonina y norepinefrina (por
ejemplo sibutramina), agentes simpatomimeéticos, agonistas del
receptor adrenérgico P3, agonistas de la dopamina (por ejemplo
dromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimuladora de
melanocito, antangonistas del receptor cannabinoide 1 (por ejemplo
SR141716:
N-(piperidina-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida),
antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (la
proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de la
leptina, antagonistas de la galanina, inhibidores de lipasa (como
tetrahidrolipstatina, por ejemplo Orlistat), agentes anoréxicos
(como el agonista de la bombesina), antagonistas del
neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos,
dehidroepiandrosterona o un análogo de éste, agonistas o
antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del
receptor de la orexina, antagonistas de la proteína unida a la
urocortina, agonistas del receptor del péptido similar al glucagón
1, factores neutróficos ciliares (como Axokine disponible de
Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter &
Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas humanas relacionadas con
Agouti (AGRP), antagonistas del receptor de la grelina,
antagonistas del receptor de la histamina 3 o agonistas reversos,
agonistas del receptor de la neuromedina U, agentes anoréxicos
noradrenérgicos (por ejemplo, pentemina, mazindol y similares) y
supresores del apetito ( por ejemplo bupropion).
Otros agentes anti-obesidad,
incluidos los agentes indicados posteriormente, son bien conocidos,
o resultan obvios para aquellos expertos en esta materia después de
la presente invención. En algunas realizaciones, los agentes
antiobesidad se seleccionaron de un grupo que comprende orlistat,
sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, y seudoefedrina. En
otras realizaciones, los compuestos de la presente invención y
terapias combinadas se administraron en conjunción con ejercicio
y/o una dieta razonable.
Se comprenderá que la aplicación de una terapia
combinada de los compuestos de la presente invención con otros
agentes antiobesidad, agentes anoréxicos, supresores del apetito y
agentes relacionados no se limite a la lista de más arriba sino que
incluya en principio cualquier combinación con cualquier agentes
farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento
del sobrepeso y los individuos obesos.
Otros agentes farmacéuticamente aceptables,
además de los agentes antiobesidad, que pueden utilizarse en
combinación con los compuestos de la presente invención incluyen
agentes útiles en el tratamiento de los trastornos metabólicos
relacionados y/o las enfermedades concomitantes de los mismos. Por
ejemplo, pero no limitado a, el fallo congestivo del corazón, la
diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, intolerancia a la glucosa,
resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipemia,
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipemia, síndrome X,
retinopatía, nefropatía y neuropatía. El tratamiento de una o más de
las enfermedades citadas aquí incluyen el uso de uno o más agentes
farmacéuticos conocidos en la materia que pertenecen a, pero no se
limitan a, los siguientes fármacos: sulfonilureas, meglitínidos,
biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa,
agonistas del receptor-\gamma activado del
peroxisoma (PPAR-\gamma), insulina, análogos de la
insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa,
fármacos reductores del colesterol (por ejemplo fibratos entre los
cuales fenofibrato, bezafibrato, gemfibrocil, clofibrato y
similares, secuestrantes de ácidos biliares que incluyen:
colestiramina, colestipol y similares; así como niacina), agentes
antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, y antagonistas del
receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel,
ticlopidina y similares), inhibidores de los enzimas convertidores
de agiostensina, antagonistas del receptor II de la angiotensina,
adiponectina y similares. De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse
en combinación con un agente farmacéutico o agentes que pertenezcan
a una o más de las clases de fármacos que se citan aquí.
Se comprenderá que la aplicación de la terapia
combinada de los compuestos de la presente invención con otros
agentes farmacéuticos no está limitada a los enumerados aquí,
supra o infra, e incluye en principio cualquier
combinación con cualquier agente farmacéutico o compuesto útil para
el tratamiento de enfermedades, condiciones o desórdenes
metabólicos relacionados.
Se describen aquí, los procedimientos de
tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición o complicación
de ésta que comprenden la administración a un individuo que lo
requiere del tratamiento con una cantidad terapéuticamente efectiva
o dosis de un compuesto de la presente invención en combinación con
al menos uno de los agentes farmacéuticos seleccionados de un grupo
que comprende: sulfonilureas, meglitínidos, biguanidas, inhibidores
de \alpha-glucosidasa, agonistas del
receptor-\gamma activado del peroxisoma
(PPAR-\gamma), insulina, análogos de la insulina,
inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos
reductores del colesterol (por ejemplo fibratos entre los cuales
fenofibrato, bezafibrato, gemfibrocil, clofibrato y similares,
secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina,
colestipol y similares; así como niacina), agentes antiplaquetarios
(por ejemplo, aspirana, y antagonistas del receptor de adenosina
difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares),
inhibidores de los enzimas convertidores de agiostensina,
antagonistas del receptor II de la angiotensina, adiponectina. En
algunas realizaciones o procedimientos de la presente invención,
los agentes farmacéuticos se administran por separado. En otras
realizaciones, los compuestos de la presente invención y los agentes
farmacéuticos se administran juntos.
Los agentes farmacéuticos que pueden utilizarse
en conjunción con los compuestos de la presente invención, incluyen
a las sulfonilureas. Las sulfonilureas (SU) son fármacos que
estimulan la secreción de insulina al unirse a sus receptores en
las membranas celulares de las células pancreáticas \beta. Los
ejemplos de sulfonilureas incluyen al glyburide, glipizide,
glimepiride y otras sulfonilureas conocidas en la materia.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a los meglitínidos. Los meglitínidos son
derivados de ácido benzoico que representan una nueva clase de
secretágogos de insulina. Estos agentes se dirigidos contra la
hiperglicemia postprandial, presentan una eficacia comparable a las
sulfonilureas en la reducción de la HbA1c. Los ejemplos de
meglitínidos incluyen repaglinida, nateglinida y otros meglitínidos
conocidos en la materia.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a las biguanidas. Las biguanidas representan una
nueva clase de fármacos que estimulan la glicólisis anaeróbica,
aumenta la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos,
inhiben la absorción de la glucosa en el intestino, suprimen la
gluconeogénesis hepática e inhiben la oxidación de los ácidos
grasos. Ejemplos de biguanidas incluyen la fenformina, metformina,
buformina y biguanidas, conocidas en la materia.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a los inhibidores de la
a-glucosidasa. Los inhibidores de la
a-glucosidasa inhiben los enzimas digestivos como
la a-amilasa, maltasa, a-dextrinasa,
sucrasa, etc., en el páncreas y/o el intestino delgado. La
inhibición reversible por inhibidores retardados de
\alpha-glucosidasa, disminuye o reduce los niveles
de glucosa en sangre retardando la digestión de almidón y azúcares.
Los ejemplos de inhibidores de \alpha-glucosidasa
incluyen acarbosa,
N-(1,3-dihidroxi-2-propilo)valiolamina
(nombre genérico; voglibosa), miglitol, y inhibidores de
\alpha-glucosidasa conocidos en la
materia.
materia.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a los agonistas del
receptor-\gamma activado por proliferadores
peroxisomales (PPAR-\gamma). Los agonistas del
receptor-\gamma activado por proliferadores
peroxisomales (PPAR-\gamma) representan una nueva
clase de compuestos que activa el receptor nuclear
PPAR-\gamma y por tanto regulan la transcripción
de genes con respuesta a la insulina implicados en el control de la
producción de glucosa, transporte y utilización. Agentes de esta
clase también facilitan la regulación del metabolismo de los ácidos
grasos. Los ejemplos de agonistas de los PPAR\gamma incluyen
rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona,
GW-409544. GW-501516 y agonistas de
PPAR-\gamma conocidos en la materia.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a los inhibidores de HMG-CoA
reductasa. Los inhibidores HMG-CoA reductasa se
denominan también estatinas y pertenecen a la clase de fármacos que
reducen el nivel de colesterol en la sangre por la inhibición de la
hidroximetilglutalil CoA (HMG-CoA) reductasa. La
HMG-CoA reductasa es el enzima limitante de la
velocidad de biosíntesis del colesterol. Las estatinas disminuyen
las concentraciones en suero del LDL por estimulación de la
actividad del receptor de LDL y son responsables del aclaramiento
del LDL en la sangre. Algunos ejemplos representativos de estatinas
incluyen rosuvastatina, pravastatina, y su sal sódica, sinvastatina,
lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina,
rosuvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BSM, e
inhibidores de HMG-CoA reductasa conocidos en la
materia.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a los fibratos. Los fibratos son compuestos que
pertenecen a la clase de fármacos que reducen los niveles de
colesterol en la sangre al inhibir la síntesis y secreción de
triglicéridos en el hígado y activar la lipoproteína lipasa. Es
conocido que los fibratos activan los receptores PPAR e inducen la
expresión de lipoproteína lipasa. Los ejemplos de fibratos incluyen
al bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato,
clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato,
gemfibozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato,
teofibrato y los fibratos conocidos en la materia.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a los inhibidores del enzima convertidor de
angiotensina (ACE). Los inhibidores del enzima convertidor de
angiotensina (ACE) pertenecen a una clase de fármacos que reducen
los niveles de glucosa en sangre parcialmente al mismo tiempo que
disminuyen la presión sanguínea por inhibición de los enzimas
convertidores de angiotensina. Los ejemplos de estos inhibidores
incluyen captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril,
lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril,
enalaprilato, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril,
spirapril, temocapril, trandolapril y inhibidores del enzima
convertidor de angiotensina conocidos en la materia.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a los antagonistas del receptor de la
angiotensina II. Los antagonistas del recpeotr de la angiotensina
II se dirigen contra el receptor de la angiotensina II subtipo 1
(AT1) y han demostrado un efecto beneficioso en la hipertensión.
Ejemplos de antagonistas del receptor de la angiotensina II incluyen
a losarían (y la forma de sal potásica), y antagonistas del
receptor de la angiotensina II conocidos en la materia.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a los inhibidores de la síntesis de escaleno. Los
inhibidores de la síntesis de escaleno pertenecen a la clase de
fármacos que reducen el colesterol en la sangre al inhibir la
síntesis de escualeno. Los ejemplos de inhibidores de la síntesis
de escualeno incluyen el ácido
(S)-\alpha-[Bis[2,2-dimetil-1-oxopropoxi]metoxi]fosfinil]-3-fenoxibencenebutanesulfónico,
la sal mono potásica (BMS-188494) y los inhibidores
de la síntesis de escualeno conocidos en la materia.
\newpage
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a, agonistas de la amilina
(por ejemplo pramlintida), secretágogos de la insulina (por ejemplo
agonistas de GLP-1; exendina-4;
insulinotropina (NN2211); inhibidores de la dipeptil peptidasa (por
ejemplo NVP-DPP-728), inhibidores de
Acil CoA colesterol acetiltrasnferasa (por ejemplo Ezetimibe,
eflucimibe, y compuestos similares), inhibidores de la absorción de
colesterol (por ejemplo ezetimibe, pamaqueside y otros compuestos
similares), inhibidores de la proteína de transporte de ésteres de
colesterol (por ejemplo CP-529414,
JTT-705, CETi-1, y similares),
inhibidores de la proteína de transporte de triglicéridos
microsomales (por ejemplo implitapide y similares), moduladores del
colesterol (por ejemplo NO-1886 y similares)
moduladores del ácido biliar (por ejemplo GT103-279
y similares), moduladores de la transmisión de señal de la insulina,
inhibidores similares de tirosín fosfatasas (PTPasas), compuestos
miméticos de moléculas no pequeñas, e inhibidores de
glutamina-fructosa-6-fosfato-aminotransferasa
(GFAT), compuestos que alteran la producción hepática de glucosa,
como inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa),
inhibidores de
fructosa-1,6-bifosfatasa
(F-1.6-Bpasa), inhibidores de la
glicógeno fosforilasa (GP), antagonistas del receptor del glucagón y
inhibidores de carboxiquinasa fosfoenolpiruvato (PEPCK),
inihibidores de priuvato dehidrogenasa kinasa (PDHK), reguladores de
la secreción de insulina, inhibidores de vaciado gástrico,
antagonistas del \alpha_{2}-adrenérgico y
agonistas del receptor X del ácido retinóico (RXR).
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden
utilizarse en conjunción con los compuestos de la presente
invención incluyen a inhibidores de dipeptidil peptidasa IV
(DPP-IV). Los ejemplos de inhibidores de
DPP-IV incluyen la
valina-pirrolidida,
3-(L-Isoleucil)tiazolidina,
1-[2-]5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina
(NVP-DPP728), 3
(R)-Amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-uno
(MK-0431),
(1-[[3-hidroxil-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina
(LAF237), ácido bórico-(1S, 3S,
5S)-2-[2(S)-Amino-3-metilbutiril]pirrolidin-2R-il]
(PT-100), GSK-823093,
PSN-9301, T-6666,
SYR-322, SYR-619, e inhibidores de
DPP-IV conocidos en la materia. Los ejemplos de
inhibidores de DPP-IV conocidos en la materia no se
limitan a estos descritos en las siguientes realizaciones
internacionales: patente internacional WO 2005/075426, patente
internacional WO 2005/063750, patente internacional WO 2005/058849,
WO 2005/047297, patente internacional WO 2005/42488, patente
internacional WO 2005/040095, patente internacional WO 2005/033099,
patente internacional WO 2005/030751, patente internacional WO
2005/030127, patente internacional WO 2005/026148, patente
internacional WO 2005/025554, patente internacional WO 2005/023762,
patente internacional WO 2005/020920, patente internacional WO
2005/04498, patente internacional WO 00/34241, patente internacional
WO 98/19998 y patente internacional WO 97/40832. En algunas
realizaciones, el inhibidor de DPP-IV es un
inhibidor DPP-IV selectivo, con selectividad para
peptidasas relacionadas cercanas a DPP-IV, como para
una o más de los enzimas que digieren la prolina (PPCE), dipeptidil
peptidasa II (DPP-II), dipeptidil peptidasa 8
(DPP-8), y dipeptidil peptidasa 9
(DPP-9).
De acuerdo con la presente invención, la
combinación se puede utilizar por la mezcla de los respectivos
compuesto activos, a la vez o de manera independiente, con un
transportador adecuado fisiológicamente, excipiente, empaquetador,
diluyente, etc., tal como se describe más arriba, y administrar la
mezcla o mezclas tanto en forma oral o no, como una composición
farmacéutica. El compuesto o mezcla de compuestos de la presente
invención, se administra como una combinación terapéutica con otros
agentes terapéuticos que pueden ser formulados como composiciones
farmacéuticas separadas o como una composición única.
Otro objetivo de la presente invención se
refiere a compuestos marcados radioactivamente que podrían se
útiles no solamente para la obtención de imágenes radiográficas sino
también en ensayos, tanto in vivo como in vitro, para
la localización y la cuantificación del receptor RUP3 en muestras de
tejidos, incluido en humanos, y para la identificación de ligandos
del receptor RUP3 por inhibición de la unión de compuesto marcado
radioactivamente. Además también es objetivo de esta invención
desarrollar nuevos ensayos para el receptor RUP3 con la utilización
de estos compuestos marcados radioactivamente.
La presente invención abarca a los compuestos
marcados radioactivamente de Fórmula (Ia) y a cualquier subgénero,
pero no se limita a, Fórmula (Ia) a través Formula (Iii). Un
compuesto "isotópico" o "marcado radioactivamente" es
idéntico a los descritos aquí, pero uno o más átomos son
reemplazados o sustituidos por un átomo con una masa atómica o
número atómico diferente al que se encuentra normalmente en la
naturaleza (que ocurra de forma natural). Los radionucleidos que
pueden incorporarse a los compuestos de la presente invención
incluyen, pero no se limitan a, el ^{2}H (también escrito con D
de deuterio), ^{3}H (también escrito con T de tritio), ^{11}C,
^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O,
^{18}F, ^{35}S, ^{36}Cl, ^{82}Br, ^{75}Br, ^{76}Br,
^{77}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I y ^{131}I. El
radionucleido que se incorpore al compuesto dependerá de la
aplicación específica que se desea para compuesto marcado
radioactivamente. Por ejemplo para el marcado in vitro del
receptor RUP3 y ensayos de competición, los compuestos en los que
se incorpora ^{3}H, ^{14}C, Br, ^{125}I, ^{131}I, ^{35}S
son los más útiles. Para realizaciones de imágenes radiográficas
los más útiles son ^{11}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{123}I,
^{124}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br o ^{77}Br.
Se comprende que "radiomarcado" o
"compuesto marcado" es un compuesto de la presente invención
que ha incorporado al menos un radionucleido; en algunas
realizaciones el radionucleido se selecciona del siguiente grupo:
^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{123}I, ^{35}S y ^{82}Br.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la
presente invención son útiles en compuestos y/o substratos en
ensayos de distribución en tejidos. En algunas realizaciones los
radionucleidos ^{3}H y/o ^{14}C son útiles en esa clase de
estudios. Además la substitución con isótopos pesados como el
deuterio (^{2}H) puede representar ciertas ventajas terapéuticas
como una mayor estabilidad metabólica (aumenta la vida media in
vivo por lo que se reduce el requerimiento de dosis) resulta
preferible en determinadas circunstancias. Los compuestos de la
presente invención se marcan generalmente siguiendo los
procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas
supra y Ejemplo infra. Para la substitución y marcado
tópico de un reactivo no marcado isotópicamente. Otros
procedimientos sintéticos que son útiles también se discuten aquí
infra. Además todos los átomos representados en los
compuestos de la invención pueden ser marcados con isótopos comunes
o no.
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Los procedimientos para la incorporación de
radioisótopos en compuestos orgánicos bien conocidos en la materia,
se aplican aquí a los compuestos de la invención. Como ejemplo de
estos procedimientos sintéticos, incorporando niveles de actividad
de tritio en la molécula diana existen:
A. La reducción catalítica con gas tritio
- Este procedimiento normalmente rinde
productos de alta actividad específica que requieren precursores
alogenados o insaturados.
B. La reducción con sodio hidruro de Boro
[^{3}H]- Este procedimiento es más económico y requiere
precursores que contengan grupos funcionales reducibles como
aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. La reducción con hidruro de litio y aluminio
[^{3}H] - Este procedimiento rinde productos
de casi las actividades específicas teóricas. Requiere también
precursores que contengan grupos funcionales reducibles como
aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. El marcado por exposición a gas tritio
- Este procedimiento implica la exposición de
precursores que contengan protones intercambiables con el tritio
gas en presencia de un catalizador adecuado.
E. La metilación con yoduro de metilo [^{3}H]
- Este procedimiento se emplea normalmente
para preparar productos O-metil o
N-metil por tratamiento de los precursores
apropiados con yoduro de metilo con una alta actividad específica.
Este procedimiento en general, permite actividades altamente
específicas como, por ejemplo, alrededor de 70-90
Ci/mmol.
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Los procedimientos sintéticos para la
incorporación de niveles de actividad de ^{125}I en las moléculas
diana
incluyen:
incluyen:
A. Sandmeyer y reacciones similares
- Este procedimiento transforma una amina
-aril o -heteroaril en una sal diazonio, tal
como la sal tetrafluoroborato, y subsiguientemente al compuesto
marcado ^{1215}I con Na ^{125}I. Un procedimiento representado
fue descrito por Zhu, D. G. y colaboradores en J. Org. Chem. 2002,
67, 943-948.
B. Yodinación^{125} en orto de fenoles
- Este procedimiento permite la incorporación
de I^{125} en la posición orto de un fenol tal como describió
Collier, T.L. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 1999.
42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro aril y heteroaril con
I^{125}. Este procedimiento generalmente se realiza en dos pasos.
El primer paso es la conversión de bromuro -aril o
-heteroaril en el correspondiente producto intermedio
tri-alquiltin, mediante por ejemplo, una reacción
catalizada por Pd [Pd(Ph_{3}P]4] o a través de un
aril o heteroaril de litio, en presencia de un haluro de
tri-alquiltin o hexaalquilditin
[(CH_{3})_{3}SnSn(CH_{3})_{3}]. Un
procedimiento tal como describió Bas, M.D. y colaboradores en J.
Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto marcado del receptor RUP3 de la
presente invención puede usarse para un ensayo de cribado en la
identificación y evaluación compuestos. En términos generales, un
compuesto sintetizado de nuevo o identificado (compuesto analizado)
puede evaluarse según su capacidad para competir con el compuesto
marcado radioactivamente de la presente invención según la unión
del receptor RUP3.
Los compuestos marcados de la presente invención
se unen al receptor RUP3. En una aplicación el compuesto marcado
tienen una IC_{50} menor que 500 \muM, en otra aplicación el
compuesto marcado tiene un IC_{50} menor que 100 \muM. Y
todavía en otra aplicación el compuesto marcado tiene una IC_{50}
menor que 10 \muM, todavía en otra aplicación el compuesto
marcado tiene una IC_{50} menor que 1 \muM y todavía en otra
aplicación el inhibidor marcado tiene una IC_{50} inferior a 0,1
\muM.
Otros usos de los receptores descritos y
procedimientos resultan aparentes para los entendidos en la
materia, inter alia, según la revisión incluida en la
presente descripción.
Como se reconocerá, los pasos de los
procedimientos de la presente invención no necesitan ser realizados
un número de veces o en una particular secuencia. Los objetivos
adicionales, ventajas, y nuevas características de esta invención
serán aparentes para aquellos expertos en la materia después de la
examinar los ejemplos que siguen a continuación que pretenden ser
ilustrativos y no limitantes.
Los ejemplos se proporcionan para definir con
mayor detalle la invención, sin embargo, la invención se limita a
las especificidades de estos ejemplos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
1) Equipo de ensayo Adenyl Cyclase Activation
Flashplate Assay de Perkin Elmer-96 pocillo
(SMP004B) y el marcador I^{125} (NEX130) que viene con el equipo.
Mantener en el frigorífico, en una caja y no exponer las
Flashplates a la luz.
2) Fosfocreatinina- Sigma P7936
3)
Creatinina-fosfoquinasa- Sigma
C-3755
4) GTP-Sigma G8877
5) ATP-Sigma
A-2383
6) IBMX-Sigma
1-7018
7) Hepes - solución 1 M en
agua destilada- Gibco # 15630080
8) Mg_{2}Cl_{2}- Sigma
M-1028 - solución 1 M
9) NaCl - Sigma
- S6546 - solución 5
M
10) Equipo de ensayo de proteínas Bradford
- BioRad #5000001
11) Proclin 300 - Sigma #
4-8126
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón de unión- filtrar a través de
un filtro Nalgene de 45 micras y mantener en el refrigerador. Todos
los tampones y membranas deberían mantenerse en frío (en cubitera)
mientras se realiza el ensayo.
Hepes 20 mM, pH 7,4
MgCl_{2} 1 mM
NaCl 100 mM
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón de regeneración 2X (realizado en tampón
de unión):
Fosfocreatina 20 mM (1,02 g/200 ml de tampón de
unión)
20 unidades de Creatina fosfoquinasa (4 mg/200
ml)
GTP 20 \muM (generado a una concentración de
hasta 10,46 mg/ml en tampón de unión y adición de 200 \mul/200
ml).
ATP 0,2 mM (22,04 mg/200 ml)
IBMX 100 mM (44,4 mg IBMX disuelto en 1 ml de
DMSO al 100% y luego añadir la cantidad total a 200 ml de
tampón).
El tampón de regeneración puede alicuotarse en
porciones de 40-50 ml (en tubos estériles de 50 ml)
y mantenerse congelado hasta dos meses. Para descongelar el tampón
de regeneración necesario el día del ensayo, colocar el tubo en un
vaso de precipitado con agua a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
1) Pipetee 50 \mul de tampón de regeneración
en los 96 pocillos con un pipeteador de 8 canales Matriz 1250.
2) Pipetear 5 \mul de DMSO en columnas 1 y en
columnas 11 y 12.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
3) Pipetear 50 \mul de estándares de cAMP en
las columnas 11 y 12 en este formato: 50 pmoles/pocillo para la
columna A, 25 pmoles/ pocillo para la fila B, 12,5 pmol/pocillo para
la fila C, 5 picomoles/pocillo para la fila D, 2,5 pimoles/pocillo
para la fila E, 1,25 picomoles/pocillo para la fila F, 0,5
picomoles/pocillo para la fila G y 0 picomoles/pocillo (sólo
tampón) para la fila H.
4) Pipetear 5 \mul de compuestos de cada
pocillo de una placa de dilución del compuesto, para IC50,
utilizando el siguiente esquema de dilución:
Pocillo H: compuesto 400 \muM (concentración
final del compuesto en la mezcla de reacción = 5/100 x 200 \muM =
20 \muM
Pocillo G: dilución 1:10 del pocillo H (es
decir, 5 \mul del compuesto del pocillo H + 45 \mul de DMSO al
100%) (concentración final= 2 \muM)
Pocillo F: dilución 1:10 del pocillo G
(concentración final = 0,2 \muM)
Pocillo E: dilución 1:10 del pocillo F
(concentración final = 0,02 \muM)
Pocillo D: Dilución 1:10 del pocillo E
(concentración final = 0,002 \muM)
Pocillo C: dilución 1:10 del pocillo D
(concentración final = 0,0002 \muM)
Pocillo B: dilución 1:10 del pocillo C
(concentración final = 0,00002 \muM)
Pocillo A: dilución 1:10 del pocillo B
(concentración final = 0,000002 \muM)
IC50 o EC50 se dan por triplicado. Una placa
Flashplate puede entonces prepararse para manipular 3
compuestos. (Es decir, las columnas 2, 3 y 4 son para el
compuesto#1, las columnas 5, 6 y 7 son para el compuesto #2, y las
columnas 8, 9 y 10 son para el compuesto #3).
\vskip1.000000\baselineskip
5) Añadir 50 \mul de membranas RUP3 a todos
los pocillos en las Columnas 2 a 10. (Antes del inicio del ensayo,
se sedimentan las membranas congeladas para RUP3 y para MV (las
células transfectadas con un plásmido de expresión que no contiene
secuencias RUP3), se resuspenden en tampón de unión, generalmente 1
ml de tampón de unión por una placa de membrana. Las membranas se
mantienen en hielo todo el tiempo, y se utiliza un politrón
(Brinkmann politrón, modelo #PT-3100) (ajustado a
6-7, durante 15-20 segundos) para
obtener una suspensión de membrana homogenada). La concentración de
proteína se determina mediante un equipo de ensayo para proteínas
Bradford según las instrucciones proporcionadas en el equipo, con
el estándar aportado con el equipo como referencia. La
concentración de proteína de la membrana se ajusta con el tampón de
unión, de modo que 50 \mul de membranas= 15 \mug de proteína
(es decir, 0,3 mg/ml de proteína).
6) En la columna 1, pocillos A, B, C y D, se
añaden 50 \mul de membranas RUP3. A los pocillos E, F, G y H, se
añaden 50 \mul de membranas CMV (las membranas CMV tienen la misma
concentración proteica que las membranas RUP3).
7) Incubar durante 1 hora a temperatura ambiente
con agitación en un agitador de plataforma rodante. Cubrir con
papel de aluminio mientras se agita.
8) Al cabo de 1 hora, añadir (a los 96 pocillos)
100 \mul del marcador I125 en tampón de detección proporcionado
con el equipo Flashplate más Proclin, realizado de la
siguiente manera:
Pipetear para 10 ml por placa Flashplate: 100 ml
de tampón de detección + 1 ml de I^{125} + 0,2 ml de Proclin (el
Proclin ayuda a parar la producción de AMPc). Generar una pequeña
cantidad de mezcla con tampón de detección si se tienen pocas
placas.
9) Agitar las placas en una plataforma de
rotación durante 2 horas, cubriéndolas con un laminado de plomo.
10) Sellar las placas con los selladores de film
de plástico proporcionados con el equipo Flashplate.
11) Proceder al contaje de centelleo con un
contador TRILUX 1450 Microbeta. Inspeccionar la entrada del contador
para determinar qué protocolo utilizar.
12) Los resultados se analizan con la base de
datos Arena de acuerdo con la no fusión de RUP3, IC50, EC50, para
un ensayo de AMPc en membrana de 96 pocillos. Tanto los números de
los compuestos como sus concentraciones deben de entrarse por el
usuario.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Un cociente aceptable de señal/ruido para RUP3
puede variar de 4 a 6. Los cpms de las filas son aproximadamente
1800 a 2500 para RUP3 y 3500-4500 para CMV. Los cpm
(o últimamente pmoles de AMPc/pocillo) no pueden hallarse fuera de
la curva de estándares y no deberían aproximarse al pocillo A de la
curva estándar (50 pmoles/pocillo) y el pocillo H (sin AMPc). Por
lo general, los pmoles de AMPc producidos por el receptor RUP3 son
aproximadamente de 11 a 13 pmoles/pocillo (para 15 mg/pocillo de
proteína) y para CMV entre 2 a 3 pmoles/pocillo (para 15 \mug de
proteína/pocillo).
\vskip1.000000\baselineskip
La pendiente debería ser lineal y las barras de
los errores por duplicado deberían ser muy pequeñas. El receptor y
los controles de CMV no deben estar fuera de escala de la curva
estándar, tal como se describió anteriormente. Si los controles del
receptor están fuera del límite superior de la curva estándar, es
decir 50 pmoles/pocillo o superior, se debe repetir el experimento
con menos proteína. Sin embargo, una tal situación no se ha
observado con membranas RUP3 transfectadas transitoriamente (10
\mug de DNA/placa de 15 cm, utilizando 60 \mul de Lipofectamina
y preparando membranas al cabo de 24 horas de transfección).
\vskip1.000000\baselineskip
3) La curva IC50 o EC50 debería hallarse al 100%
(+ o -20%) de las membranas RUP3 controles en el límite
máximo, y debería estar por debajo de 0 (o hasta el 20%) en el
límite inferior. El error estándar de las determinaciones por
triplicado debería ser + o – 10%.
\vskip1.000000\baselineskip
La línea celular HIT-T15 es una
línea productora de insulina de hámster inmortalizada. Estas células
expresan RUP3 y en consecuencia pueden utilizarse para valorar la
capacidad de ligandos de RUP3 para estimular o inhibir la vía de
acumulación de AMPc mediante su receptor expresado endógenamente. En
este ensayo, las células crecen a un 80% de confluencia y luego se
distribuyen en placas Flashplates de 96 pocillos (50.000
células/pocillo) para la detección de AMPc mediante "Ensayo de
Flashplate para AMPc" (NEN, Cat#SMP004). En resumen, las células
se plaquena en pocillos recubiertos con anticuerpo
anti-cAMP que contienen vehículo, el o los ligandos
del test a una concentración de interés, o forskolina 1 \muM.
Esta última es un activador directo de la adenil
ciclasa y sirve como control positivo para la estimulación de AMPc
en células HIT-T15. Todas las condiciones se
analizan por triplicado. Al cabo de 1 hora de incubación para
permitir la estimulación de AMPc, se añade una mezcla de detección
que contiene AMP-c-I^{125} a cada
pocillo y se deja incubar durante otra hora. Los pocillos se
aspiran a continuación para eliminar el
AMPc-I^{125} no unido. El
AMP-c-I^{125} unido se detecta con
un contador microbeta Wallac. La cantidad de AMPc en cada muestra
se determina mediante comparación con una curva estándar, obtenida
al colocar concentraciones conocidas de AMPc en algunos pocillos de
la placa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que la estimulación por AMPc en células
HIT-T15 causa un aumento en la secreción de insulina
cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo se cambia
de 3 mM a 15 mM. Por ello, los ligandos de RUP3 también pueden
analizarse por su capacidad para estimular la secreción de insulina
dependiente de glucosa (GSIS) en las células
HIT-T15. En este ensayo, se incuban 300.000
células/pocillo en una placa de 12 pocillos en medio de cultivo que
contiene glucosa 3 mM y no contiene suero durante 2 horas. A
continuación, se cambia el medio; los pocillos reciben medio que
contiene glucosa 3 mM o 15 mM, y en ambos casos el medio contiene
un vehículo (DMSO) o ligando de RUP3 a la concentración de interés.
Algunos pocillos reciben medio que contiene forskolina 1 \muM
como control positivo. Todas las condiciones se analizan por
triplicado. Las células se incuban durante 30 min y se determina la
cantidad de insulina secretada en el medio mediante ELISA,
utilizando un equipo de Peninsula Laboratories
(Cat#ELIS-7536) o Crystal Chem INc. (Cat#90060).
\vskip1.000000\baselineskip
Al igual que con las células
HIT-T15, se sabe que la estimulación de AMPc en
islotes de rata aislados causa un aumento en la secreción de
insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo
se cambia de 60 mg/dl a 300 mg/dl. RUP3 es un GPCER expresado
endógenamente en las células productoras de insulina de islotes de
rata. Por ello, los ligandos de RUP3 también pueden analizarse por
su capacidad para estimular GSIS en los cultivos de islotes de
rata. Este ensayo se realiza de la manera siguiente:
A. Seleccionar 75-150 islotes
equivalentes (IEQ) para condición de ensayo utilizando un
microscopio de disección. Incubar toda la noche en medio de cultivo
pobre en glucosa (opcional).
\global\parskip1.000000\baselineskip
B. Dividir los islotes en muestras triplicadas
de 25-40 equivalentes de islotes por muestra.
Transferir a un colador de células estéril de 40 \mum de malla en
pocillos de una placa de 6 pocillos con 5 ml de medio de ensayo
Krebs-Ringer glucosa (60 mg/dl) (KRB).
C. Incubar 30 minutos (1 hora si se omite el
paso durante la noche) a 37ºC y 5% de CO_{2}. Guardar los
sobrenadantes si se desea un control positivo para la RIA.
D. Traspasar los coladores con los islotes a
pocillos nuevos con 5 ml/pocillo de KRB bajo en glucosa. Esta es la
segunda incubación y sirve para eliminar o transferir insulina
residual del medio de cultivo. Incubar 30 minutos.
E. Traspasar los coladores a nuevos pocillos
(Bajo 1) con 4 o 5 ml de medio KRB bajo en glucosa a 37ºC durante
30 minutos. Recoger los sobrenadantes en tubos de polipropileno de
baja unión premarcados para su identificación y mantener en
frío.
F. Traspasar a pocillos con concentración
elevada en glucosa (300 mg/dl, equivalente a 16,7 mM). Incubar y
recoger los sobrenadantes como antes. Lavar los islotes en sus
coladores en medio bajo en glucosa para eliminar la insulina
residual. Si el lavado que se ha de recoger para el análisis,
utilizar un pocillo de lavado para cada condición (es decir,
disponer de triplicados).
G. Traspasar los coladores a pocillos finales
con medio de ensayo bajo en glucosa (Bajo 2). Incubar y recoger los
sobrenadantes como antes.
H. Mantener en frío, centrifugar los
sobrenadantes a 1800 rpm durante 5 min a 4-8ºC para
eliminar las piezas de islotes pequeños que escapan a una malla de
40 mm. Eliminar todo excepto 0,5-1 ml y distribuir
por duplicado en los tubos de unión baja premarcados. Congelar y
guardar a >-20ºC hasta la determinación de las concentraciones
de insulina.
I. Las determinaciones de insulina se realizan
como antes, o mediante Linco Labs como un servicio al consumidor,
utilizando su RIA de insulina de rata
(cat.#RI-13K).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó una RT-PCR para
determinar la distribución de RUP3. Los oligonucleótidos utilizados
para PCR tenían las siguientes secuencias:
| ZC47: | 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (cebador 5') | (SEC ID NO. 3): |
| ZC4B: | 5'-GGGATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (cebador 3'), | (SEC ID NO:4); |
Y los paneles de cDNA de múltiples tejidos (MTC,
Clontech) se utilizaron como moldes (1 ng de cDNA por amplificación
de PCR). Se analizaron 22 tejidos humanos. La PCR se realizó
utilizando Platinum PCR Super Mix (Life Technologies, Inc., las
instrucciones del fabricante fueron las siguientes) en una reacción
de 50 \mul mediante los pasos siguientes: paso 1, 95ºC durante 4
min; paso 2, 95ºC durante 1 min; paso 3, 60ºC durante 30 s; paso 4,
72ºC durante 1 min; y paso 5, 72ºC durante 7 min. Los pasos 2 a 4 se
repitieron 35 veces.
Las reacciones de PCR resultantes (15 \mul) se
cargaron en un gel de agarosa al 1,5% para analizar los productos
de RT-PCR, y se amplificó específicamente un
fragmento de DNA de 466 pb que representaba RUP3 a partir del cDNA
de páncreas. Una expresión baja fue también evidente en las
subregiones del cerebro.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del análisis de
RT-PCR se confirmaron posteriormente en un análisis
por transferencia de mancha de cDNA. En este ensayo, una membrana
de transferencia de mancha que contenía el cDNA de 50 tejidos
humanos (Clontech) se hibridó con una sonda de DNA marcada con P32
que tenía las secuencias derivadas de RUP3 humano. Las señales de
hibridación se observaron en el páncreas y el hígado fetal, lo que
sugiere que estos tejidos expresan RUP3. No se detectó ninguna
expresión significativa en otros tejidos analizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Posterior análisis de RUP3 por
RT-PCR con islotes pancreáticos humanos aislados de
Langherans mostraron una expresión robusta de RUP3 en las células
aisladas, pero no en muestras de controles.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión de RUP3 se analizó posteriormente
con los cDNAs de rata por la técnica de RT-PCR. Los
cDNAs de tejido utilizados para este ensayo se obtuvieron de
Clontech excepto los utilizados para el hipotálamo y los islotes,
que se prepararon en el laboratorio. Las concentraciones de cada
muestra de cDNA se normalizaron mediante un análisis de
RT-PCR del gen doméstico GAPDH antes de analizar la
expresión de RUP3. Los oligonucleótidos utilizados para la PCR
tenían la secuencia siguiente:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Rata RUP3 ( rRUP3 ) sentido 5': \+
5'-CATGGGCCCTGCACCTGCACCTTCTTTG-3'
\+ (SEC ID NO:5)\+\cr \+\+\+\cr rRUP3 sentido 3': \+
5'-GCTCCGGATGGCTGATGATGAGTGA-3' \+
(SEC ID NO:6).\+\cr
\+\+\+\cr}
La PCR se realizó con Platinum PCR Supermix
(Life Technologies, Inc: según las instrucciones del fabricante) en
una reacción de 50 \mul mediante los siguientes pasos: paso 1,
95ºC durante 4 min, paso 2, 95ºC durante 1 min; paso 3, 60ºC durante
30 s; paso 4, 72ºC durante 1 min; y paso 5, 72ºC durante 7 min. Los
pasos 2 a 4 se repitieron 35 veces.
Las reacciones de PCR resultantes (15 \mul) se
cargaron en un gel de agarosa al 1,5% para analizar los productos
de RT-PCR y un fragmento de DNA de 547 pb específico
representando RUP3 de rata se amplificó específicamente a partir
del cDNA de páncreas, lo que puso de manifiesto un perfil de
expresión similar. Se observó una expresión intensa en islotes
aislados y en el hipotálamo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inmunizaron conejos con un péptido antigénico
con secuencia derivada de RUP3 de rata ("rRUP3"). La secuencia
peptídica fue RGPERTRESAYHVTISHPELDG (SEC ID NO:7) y compartía el
100% de identidad con RUP3 de ratón en la correspondiente región.
Se incorporó un residuo cisteína en el extremo
N-terminal de este péptido antigénico para
facilitar la unión KLH antes de la inyección en los conejos. El
antisuero resultante ("anti-RUP3") y los
sueros preinmunes resultantes ("pre-rRUP3") se
analizaron por su reactividad inmune contra RUP3 de ratón en
ensayos de inmunotransferencia (carriles 1 a 4). En este ensayo, la
proteína de fusión GST-RUP3 se reconoció fácilmente
por el antisuero anti-rRUP3 (carril 4), pero no por
el suero preinmune (carril 2). La señal inmunoreactiva podría ser
eliminada de forma eficiente cuando la inmunotransferencia se
realiza en presencia de un exceso del péptido antigénico
(carril 6).
(carril 6).
\vskip1.000000\baselineskip
El páncreas se perfundió con paraformaldehído al
4% (PFA) en PBS y se embebió en medio con OCT. Se prepararon
secciones de micras, se fijaron en portaobjetos de vidrio y se
inmunotiñeron con pre-rRUP3 (Figura 2B, carril a) o
con antisuero anti-rRUP3 (Figura 2B, carriles c y e)
seguido por la tinción secundaria con IgG
anti-conejo conjugado al fluorocromo
Cy-3. Cada sección se co-inmunotiñó
también con un anticuerpo IgG anti-insulina de
burro conjugado con FITC, o con un anticuerpo
anti-glucagón de cabra (Santa Cruz, Figura 2B,
carril f) e IgG de burro anti- cabra conjugada con FITC.
Las señales inmunofluorescentes se examinaron al microscopio
fluorescente. RUP3 se expresó en las células productoras de insulina
(carriles c y d), pero no en las células productoras de glucagón
(carriles e y f). Estos resultados demostraron que RUP3 se expresaba
en las células \beta pero no en las células \beta de los
islotes pancreáticos de rata. Resultados análogos se obtuvieron
cuando las secreciones pancreáticas se investigaron para la
expresión de RUP3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estableció que RUP3 estimula la producción de
cAMP mediante la cotransfección de células 293 con: (1) un
reportero CRE-luciferasa, en donde la capacidad para
estimular la producción de la luciferasa de luciérnaga depende del
aumento de cAMP en las células, y (2) un plásmido de expresión que
codifica la forma humana de RUP3 (Figura 3A). Remarcar que las
células se co-transfectan con un plásmido de
expresión que contiene las secuencias RUP3 ("CMV" en la Figura
3A) produce muy poca actividad luciferasa, mientras que las células
transfectadas con un plásmido de expresión que codifican RUP3
("RUP3" en la Figura 3A) tienen al menos un aumento de diez
veces de la actividad luciferasa. Ello indica que RUP3 estimula la
producción de cAMP cuando se introduce en células 293. Esta
propiedad de RUP3 se conserva a través de las especies, porque el
hámster estimula la actividad luciferasa RUP3 cuando se introduce
en células 293 de forma análoga a la descrita por RUP3 (Figura
3B).
\newpage
Se ha establecido que cuando el cAMP aumenta en
las células productoras de insulina del páncreas, estas células
presentan una capacidad aumentada para secretar la insulina cuando
las concentraciones de glucosa aumentan. Para analizar si RUP3
puede transmitir una liberación de insulina dependiente de glucosa
aumentada, se utilizó un retrovirus que contenía RUP3 humano para
generar células Tu6 que expresan niveles elevados de RUP3. Las
células Tu6 producen insulina, pero no expresan niveles apreciables
de RUP3 y no presentan normalmente un aumento en la liberación de
insulina cuando se presenta un aumento de glucosa en el medio de
cultivo. Tal como se muestra en la Figura 3C, las células Tu6
transfectadas con un virus control que no contiene receptor son
todavía capaces de producir insulina, pero no muestran un aumento en
la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el
medio de cultivo aumenta de 1 mM a 16 mM. Por el contrario, las
células Tu6 transfectadas con el retrovirus que contiene RUP3
expresaron una secreción de insulina dependiente de glucosa de
forma significativa (Figura 3C).
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones C57bl/6J a aproximadamente 8 semanas de
edad se pusieron en ayuno durante 18 horas y se agruparon
aleatoriamente (n=5) para recibir un agonista RUP3 (bien el
Compuesto B3 o el B124) a 1, 3, o 10 mg/Kg. Los compuestos se
liberaron oralmente mediante una aguja de calibre determinado
(volumen 10 ml/Kg). En el tiempo 0, se valoraron los niveles de
glucosa en sangre utilizando un glucómetro (Elite XL, Bayer) y se
administró a los ratones vehículo
(hidroxipropil-beta-ciclodextrin al
20%) o un compuesto test. Treinta minutos después de la
administración del compuesto test, los niveles de glucosa en sangre
se valoraron de nuevo y se administró a los ratones dextrosa por
vía oral a una dosis de 3 g/Kg. Las cuantificaciones de glucosa en
sangre se tomaron a los 20 min, 40 min, 60 min y 120 min después.
La Tabla 2 muestra el porcentaje medio de inhibición de glucosa
para cada dosis del compuesto test, media realizada con 5 animales
en cada grupo de tratamiento. Estos resultados demostraron que los
agonistas RUP3, incluyendo el compuesto 75, bajaron el nivel de
glucosa en sangre de forma dosis-dependiente en
ratones después de estimular con glucosa.
Para producir células Tu6 que expresan RUP3 a
niveles elevados, se generó un retrovirus que porta un casete de
expresión para RUP3. La secuencia codificante de RUP3 se clonó en el
vector retroviral pLNCX2 (Clontech, Cat. #6103-1).
La línea celular de empaquetamiento amfotrópico (Clontech,
K1060-D) se transfectó con el vector parental
pLNCX2 o pLNCX2/RUP3 con Lipofectamina y se establecieron líneas
estables utilizando las instrucciones proporcionadas por el
proveedor de PT-67. Los sobrenadantes que contienen
retrovirus se obtuvieron mediante recolección de medios a partir de
los estables resultantes de acuerdo con las instrucciones del
fabricante. Las células Tu6, en una placa de 10 cm, se infectaron a
continuación con el retrovirus mediante incubación en una solución
de 1 ml de sobrenadante viral/9 l de medio de cultivo que contenía
40 \mug/ml de polibreno durante 24 horas. El medio se cambió a
continuación a medio de cultivo que contenía 300 \mug/ml de G418.
Los clones resistentes a G418 se crearon por último gracias al
casete de resistencia a neomicina presente en el vector, lo que
indicaba una integración satisfactoria del retrovirus en el genoma
de Tu6. La expresión de RUP3 en las colonias resistentes a G418
Tu6/RUP3 se confirmó mediante transferencia de Northern.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cuantificar la secreción de insulina de las
líneas productoras de insulina, se cultivaron en primer lugar las
células durante la noche en medio deficiente en glucosa y sin suero.
A la mañana siguiente, las células se plaquearon en el mismo medio
suplementado con glucosa 1 mM o 16 mM. Después de la incubación de
4 horas, el medio se recogió y analizó para su contenido en insulina
mediante un sistema de inmunoensayo enzimático de insulina de Rata
(EIA) (Amersham Pharmacia Biotech, Cat. # RPN 2567). Típicamente, el
ensayo se realizó con diluciones múltiples del medio de cultivo con
el fin de asegurar que las cuantificaciones de la muestra se
hallaban dentro de los límites de la curva estándar (generada con
cantidades conocidas de insulina), según recomienda el
fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
Además de los procedimientos descritos aquí,
otro método para evaluar un compuesto test es la determinación de
las afinidades de unión con el receptor RUP3. Este tipo de ensayo
requiere generalmente un ligando marcado isotópicamente del
receptor RUP3. En ausencia de ligandos para el receptor RUP3 y de
marcados isotópicamente, pueden utilizarse compuestos de la Fórmula
(Ia) con un radioisótopo y utilizarse en un ensayo para evaluar la
afinidad de un compuesto test para el receptor RUP3.
Un compuesto RUP3 marcado isotópicamente de la
Fórmula (Ia) puede utilizarse en un ensayo de cribado para
identificar/evaluar los compuestos. En términos generales, un
compuesto de nueva síntesis o identificación (es decir, un
compuesto test) puede evaluarse por su capacidad para reducir la
unión del "compuesto marcado isotópicamente de la Fórmula
(Ia)" con el receptor RUP3. Según ello, la capacidad para
competir con el "compuesto marcado isotópicamente de la Fórmula
(Ia)" o ligando de RUP3 marcado isotópicamente para la unió con
el receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afinidad de
unión del compuesto test con el receptor RUP3.
Las células 293 (de riñón humano, ATCC) se
transfectaron transitoriamente con 10 \mug de receptor RUP3
humano y 60 \mul de Lipofectamina (por placas de 15 cm), se
crecieron en la placa durante 24 ho (75% de confluencia) con un
cambio de medio y se eliminaron los sobrenadantes, los sedimentos se
guardaron a -80ºC, hasta su utilización en un ensayo de
unión. Cuando se utilizaron en el ensayo, las membranas se
descongelaron en hielo durante 20 minutos y luego se añadieron 10
ml de tampón de incubación (Hepes 20 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100
mM, pH 7,4). Las membranas se mezclaron con ayuda del vórtex para
resuspender el sedimento de membranas crudas y se homogeneizaron
con un homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron
durante 15 segundos ajustado a velocidad 6. La concentración de
proteína de membranas se determinó utilizando el ensayo de proteínas
de Bradford.
\vskip1.000000\baselineskip
Para una unión total, un volumen total de 50
\mul de membranas diluidas adecuadamente (diluidas en tampón de
ensayo que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,4),
MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM; 5-50 \mug de
proteína) se añadió a placas de microtitulación de polibreno de 96
pocillos seguido de la adición de 100 \mul de tampón de ensayo de
ligando de RUP3 marcado isotópicamente. Para una unión no
específica, se añadieron 50 \mul de tampón de ensayo en lugar de
100 \mul y luego se añadieron 50 \mul de RUP3 10 \muM frío
antes de añadir los 50 \mul del ligando de RUP3 marcado
radioactivamente. Las placas se incubaron a temperatura ambiente
durante 60-120 minutos. La reacción de unión se
terminó filtrando las placas de ensayo a través de una placa de
filtración Microplate Devices GF/C Unifilter con un cosechador de
placa de 96 pocillos Brandell seguido de un lavado con
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 que contenía NaCl 0,9%.
Luego, se selló la base de la placa de filtración, se añadieron 50
\mul de Optiphase Supermix a cada pocillo, la parte superior de
las placas se sellaron y las placas se contaron en un contador de
centelleo Trilux MicroBeta. Para estudios de competición del
compuesto, en lugar de añadir 100 \mul de tampón de ensayo, se
añadieron 100 \mul del compuesto test diluido a los pocillos
adecuados seguido de la adición de 50 \mul de ligando de RUP3
marcado radioactivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos testa se ensayaron inicialmente a
1 y 0,1 \muM y luego a un intervalo de concentraciones elegidas
de modo que la dosis media causara aproximadamente una inhibición
del 50% de la unión del ligando RUP3 marcado radioactivamente (es
decir, IC_{50}). La unión específica en ausencia del compuesto
test (B_{0}) es la diferencia de la unión total (BT) menos la
unión no específica (NSB) y de igual modo la unión específica (en
presencia del compuesto test) (B) es la diferencia del
desplazamiento de unión (B_{D}) menos la unión no específica
(NSB). La IC_{50} se determinó a partir de una curva de respuesta
de inhibición, gráfico de log-log del % B/B_{0}
vs. Concentración del compuesto test.
Kj se calculó por la transformación de Cheng y
Prustoff:
K_{i} =
IC_{50} / (1 + [L] /
K_{D})
Si [L] es la concentración de un ligando de RUP3
marcado radioactivamente en el ensayo y KD es la constante de
disociación de un Ligando de RUP3 marcado radioactivamente
determinado independientemente en las mismas condiciones de
unión.
Los compuestos de la presente invención y su
síntesis se ilustran posteriormente en los ejemplos siguientes.
Dichos ejemplos se proporcionan para definir con mayor detalle la
invención, sin embargo, limitando la invención a las partículas de
estos ejemplos. Los compuestos descritos aquí, supra e
infra, se denominan de acuerdo con el CS Chem Draw Ultra
version 7.01.1. En algunos casos, se utilizan nombres comunes y se
sobreentenderá que estos nombres comunes serán reconocidos por los
expertos en la materia.
Química: el espectro de resonancia magnética
nuclear de protones (RMN H^{1}) se analizó en un equipo Varina
Mercury Vx-400 equipado con una sonda autoajustable
de 4 núcleos y un gradiente z o un Bruker Avance-400
equipado con un QNP (Quad Nucleus Probe) o un BBI (Broad Band
Inverse) y un gradiente z. Los desplazamientos químicos se
proporcionan en partes por millón (ppm) con la señal del disolvente
residual utilizada como referencia. Las abreviaciones RMN se
utilizaron tal como sigue: s= simple, d= dobles, t= tripletes,
q=cuartetos, m=múltiples; br=amplio. Las irradiaciones del
microondas se llevaron a cabo utilizando el Sintetizador Emyrs
(Personal Chemistry). La cromatografía de capa fina (TLC) se
realizó en gel de sílice 60F254 (Merck), la cromatografía de capa
fina preparatoria (prep TLC) se realizó en placas de gel de sílice
PK6F 60 A 1 mm (Whatman), y se llevó a cabo una cromatografía en
columna en una columna de gel de sílice utilizando un Kiesselgel 60,
0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se llevó a
cabo al vacío en un evaporador rotatorio Buchi. Se utilizó un Celite
545® durante las filtraciones con
paladio.
paladio.
LCMS especificaciones: 1) PC: bombas de
HPLC:LC-10AD VP, Shimadzu Inc., controlador de
sistema HPLC: SCL-10^{a} VP, Shimadzu Inc.,
Detector de UV: SPD-10^{a} VP, Shimadzu Inc.,
Autosampler: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masas:
API 150EX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Programa:
Analyst 1.2.2) Mac: bombas HPLC: LC-8A VP, Shimadzu
Inc., controlador de sistema HPLC: SSCL-10A VP,
Shimadzu Inc. UV- Detector: SPD-10A VP,
Shimadzu Inc; Dispensador automático de muestras: 215 Liquid
Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de Masas: API 150EX con fuente
Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex programa: Masschrom 1.5.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
A una solución de
4-hidroxi-piperidina-1-ácido
carboxílico ester (3,15 g, 17 mmol) y
4,6-dicloro-5-metoxi-pirimidina
(3,00 mg, 17 mmol) en 15 ml de THF, se añadieron gota a gota a 0ºC
potasio-t-butóxido 1 M en THF (18,4
ml, 18,4 mmol). Al cabo de 45 min, la mezcla cruda se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y salmuera. La fase orgánica se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/etil acetato
(3:1 \rightarrow 1:1 v/v) para proporcionar
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como un sólido (4,7 g, 85%). RMNH^{1} (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 1,24-1,28 (d, 6H),
1,80-1,84 (m, 2H), 2,00-2,05 (m,
2H), 3,37-3,44 (m,2H), 3,77-3,81 (m,
2H), 3,91 (s, 3H), 4,92-4,95 (m, 1H),
5,38-5,40 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). La masa exacta
calculada para Cl_{4}H_{2}OClN_{3}O_{4} de 329,11 fue de
330,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
Una solución de
2,5-difluorofenol (5 g, 38,4 mmol) en ácido acético
(10 ml) se añadió lentamente a una mezcla de ácido nítrico
concentrado (10 ml) y ácido acético (10 ml) enfriado en un baño de
acetonitrilo/hielo seco de forma que la temperatura no excedió de
-18ºC. Después de añadir cada uno de los componentes, la
solución se guardó a -30ºC durante 30 min, se agitó a
-13ºC durante 30 min y luego a 0ºC durante 1 hora. La
solución se transfirió a un embudo separador, diluido con cloruro
de metileno y se extrajo tres veces con agua. La fase orgánica se
secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía en columna en SiO_{2}
(hexano/acetil acetato 1:1) para proporcionar
2,5-difluoro-4-nitro-fenol
como un sólido amarillo (1,74 g, 26%). RMNH^{1} (MeOD, 400 MHz)
\delta 7,97-7,93 (m, 1H),
6,95-6,91 (m, 1H), 6,17 (s, 1H).
\newpage
Paso C
A una solución de
2,5-difluoro-4-nitro-fenol
(1,71 g, 9,77 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se añadió carbonato
potásico (2,7 g, 19,5 mmol) y 1-yodopropanato (1,14
ml, 11,7 mmol). Después de mezclar a 60ºC durante 15 min, la mezcla
se concentró y se extrajo con cloruro de metileno y una solución de
NaOH 2 M. Las fases orgánicas se secaron con sulfato magnésico, se
filtraron y se concentraron para proporcionar
1,4-difluoro-2-nitro-5-propoxi-benceno
como un sólido amarillo (0,995 g, 47%). RMNH^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 7,92-7,88 (m, 1H),
6,83-6,78 (m, 1H), 4,08-4,05 (t, J
= 6,5 Hz, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H),
1,10-1,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso D
A una solución de
1,4-difluoro-2-nitro-5-propoxi-benceno
(0,99 g, 4,59 mmol) en ácido acético (10 ml), se añadió polvo de
zinc (1,5 g, 22,9 mmol). Al cabo de 30 minutos, se añadió más ácido
acético (10 ml) y polvo de zinc (1,5 g, 22,9 mmol). El zinc se
eliminó por filtración, el residuo se concentró y purificó por HPLC
para proporcionar
2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamina
como un sólido púrpura (sal de TFA, 401 mg, 29%). RMNH^{1}
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,99-7,87 (m, 2H),
3,93-3,90 (t, J = 6,4, 2H),
1,79-1,71 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, J
= 7,4 Hz, 2H). La masa exacta calculada para
C_{9}H_{11}F_{2}NO de 187,08 fue de 188,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso E
Una mezcla de
4-(6-cloro-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (258 mg, 1,6 mmol), acetato de paladio (29,4 mf, 0,13
mmol),
bifenil-2-il-di-tert-butil-fosfano
(19,5 mf, 0,065 mmol), tert-butóxido de
sodio(315 mg, 3,28 mmol),
2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamina
(TFA sal, 395 mg, 1,31 mmol) en 15 ml de dioxano se calentaron al
microondas a 120ºC. Al cabo de 2 horas, se añadió más acetato de
paladio (29,4 mf, 0,13 mmol) y la mezcla se calentó al microondas a
120ºC durante 18 horas. La mezcla se purificó por HPLC para
proporcionar
4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (Compuesto 74) como un sólido tostado (Sal de TFA,
218 mg, 32%). RMNH^{1} (MeOD, 400 MHz) \delta
8,06-8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,41-7,36 (m, 1H), 7,09-7,04 (m,
1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 4,87-4,81
(m, 1H), 4,01-3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s,
3H), 3,74-3,71 (m, 2H), 3, 55-3,52
(m,2H), 2,00-1,97 (m,2H), 1,81-1,77
(m, 4H), 1,21-1,19 (d, J = 5,5 Hz, 6H),
1,04-1,00 (t, 5,5 Hz, 3H). La masa exacta calculada
para C_{23}H_{39}F_{2}N_{4}O_{5} de 480,22 fue de 481,2
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
A una solución de
2,5-difluoro-4-nitro-fenol
(4,86 g, 28,2 mmol) en acetonitrilo (50 ml), se añadieron carbonato
potásico (4,7 g, 34 mmol) y bromoetano (4,21 ml, 56,4 mmol). Después
de mezclar a 70ºC durante 3,5 horas, se añadió yodoetano (2,73,
33,8 mmol) y se mezcló por agitación a 80ºC. Al cabo de 20 horas, se
concentró la mezcla y se extrajo con cloruro de metileno y una
solución de NaOH 2M. Las fases orgánicas se secaron con sulfato
magnésico, se filtraron y se concentraron para proporcionar
1-etoxi-2,5-difluoro-4-nitro-benceno
como un sólido amarillo (5,05 g, 88%). RMNH^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 7,92-7,88 (m, 1H),
6,82-6,78 (m, 1H), 4,21-4,16 (q,
1H), 4,13-4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H),
1,54-1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
Una mezcla de
1-etoxi-2,5-difluoro-4-nitro-benceno
(1,00 g, 4,92 mmol) y palado en carbono (10%, 50% agua, 307 mg) en
etanol se agitaron en un hidrogenador en atmósfera de H2 a 45 psi.
Al cabo de 30 minutos, los sólidos se filtraron, se lavaron con
etanol y el filtrado se concentró para obtener
4-etoxi-2,5-difluoro-fenilamina
como sólido rojo (835 mg, 98%). RMNH^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 6,72-6,67 (m, 1H),
6,58-6,53 (m, 1H), 4,03-3,97 (q, J
= 7,0 Hz, 2H),
3,50 (s br, 2H), 1,41-1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H). La masa exacta calculada para C_{8}H_{9}F_{2}NO de 173,07 fue de 174,2 (MH^{+}).
3,50 (s br, 2H), 1,41-1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H). La masa exacta calculada para C_{8}H_{9}F_{2}NO de 173,07 fue de 174,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (6,71 g, 20,3 mmol), acetato de paladio (460 mg, 2,05
mmol),
befenil-2-il-di-tert-butil-fosfano
(77,0 mg, 0,26 mmol), tert-butóxido de sodio (2,5
g, 28,1 mmol) y
4-etoxi-2,5-difluoro-fenilamino
(3,26 g, 18,8 mmol) en 100 ml de tolueno se calentaron en reflujo
durante 17 horas. La mezcla se purificó por HPLC para obtener
4-[6-(4-etoxi-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (Compuesto 75) como un sólido tostado (sal de TFA,
1,36 g, 14%). RMNH^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,25 (s,
1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 6,81-6,76
(m, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H),
4,98-4,88 (m, 1H), 4,13-4,07 (q, J
= 7,0 Hz, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H),
3,40-3,33 (m,2H), 2,09-2,04 (m,2H),
1,85-1,77 (m,2H), 1,49-1,46 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 1,10-1,09 (d, J = 6,3 Hz, 6H). La masa
exacta calculada para C_{22}H_{28}F_{2}N_{4}O_{5} de
466,48 fue de 4675,5 (MH^{+}).
Paso A
Una solución de
2-cloro-3-piridinol
(11,3 g, 87,2 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) se enfrió
en un baño de hielo y se añadió lentamente una mezcla de 1:1 de
ácido nítrico y ácido sulfúrico (25 ml). Después de añadir cada
componente, la solución se mezcló a 0ºC durante 1 hora y luego a
temperatura ambiente por otra hora. La mezcla se diluyó con agua y
se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secaron
con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo
se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (etil
acetato/hexano 2:1 \rightarrow 3: 1) para dar
2-cloro-4-nitro-piridin-3-ol
como un sólido tostado (3,58 g, 24%). RMNH^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 10,5 (2, 2H), 8,14-8,13 (d, J = 5,5
Hz, 1H), 7,88-7,87 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
A una solución de
2-cloro-4-nitro-piridin-3-ol
(1,05 g, 6,02 mmol) en acetonitrilo (45 ml) y metanol (5 ml), se
añadió lentamente trimetildiazometano (2M, en hexano, 3,9 ml, 7,8
mmol). Al cabo de 30 minutos, la mezcla se concentró y el residuo
se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
(hexano/etil acetato 5:1) para dar
2-cloro-3-metoxi-4-nitro-piridina
como un sólido blanco (0,77 g, 68%). RMNH^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 8,35-8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
7,58-7,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
A una solución de
2-cloro-3-metoxi-4-nitro-piridina
(102,3 mg, 0,543 mmol) y
4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (110 mg, 0,587 mmol) en dioxano (3 ml), se añadió
hidruro de sodio (dispersión al 60%, 32 mg, 0,8 mmol). Después de
mezclar a 100ºC durante 1 hora, la mezcla se purificó por HPLC para
dar
4-(2-cloro-3-metoxi-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como un sólido blanco (42,0 mg, 24%). RMNH^{1}
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,16-8,15 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 6,92-6,90 (d, J = 5,8 Hz),
4,97-4,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H),
3,75-3,68 (m,2H), 3,75-3,68 (m, 2H),
3,55 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 4H),
1,27-1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H). La masa exacta
calculada para C_{15}H_{21}N_{1}N_{2}O_{4} de 328,12 fue
de 329,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso D
Una mezcla de
4-(2-cloro-3-emtoxi-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (42 mg, 0,128 mmol), acetato de paladio (30 mg, 0,13
mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-bicilo[3-,3,3]-undecano
(4,4 \mul, 0,013 mmol), tert-butóxido de sodio
(31 mg, 0,32 mmol) y
2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamina
(30 mg, 0,13 mmol) en tolueno (0,5 ml) se calentaron al microondas
a 120ºC durante 1 horas. La mezcla se purificó por HPLC para dar
4-[2-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-3-metoxi-piridina-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (Compuesto 20) como un sólido tostado (sal de TFA,
35,4 mg, 47%). RMNH^{1} (MeOD, 400 MHz) \delta
7,52-7,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
7,23-7,18 (m, 1H), 7,12-7,08 (m,1H),
6,98-6,96 (m, 1H), 4,88-4,77 (m,
2H), 3,90 (s,3H), 3,72-3,67 (m, 2h),
3,41-3,37 (M, 2h),2,00-1,96 (M, 2h),
1,82-1,75 (M, 4h), 1,19-1,17 (D, j =
6,1 Hz, 6H), 1,01-0,98 (t, J = 7,4, Hz, 3h). La
masa exacta calculada para C_{24}H_{31}F_{2}N_{3}O_{5} de
479,22 fue de 479,7 (MH^{+}).
Paso A
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (521 mg, 1,58 mmol), acetato de paladio (75 mg, 0,33
mmol),
bifenil-2-il-di-tert-butil-fosfano
(51 mg, 0,17 mmol), tert-butóxido de
sodio(380 mg, 3,95 mmol), y
4-bromo-2-metoxi-fenilamina
(sal de HCl, 377 mg, 1,58 mmol) en 15 ml de dioxano se calentaron
al microondas a 120ºC. Al cabo de 3 horas, la mezcla se purificó por
HPLC para dar
4-[6-4-bromo-2-metoxi-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como un sólido tostado (sal de TFA, 124 mg, 13%).
RMNH^{1} (MeOD, 400 MHz) \delta 8,05-8,04 (d, J
= 2,2 Hx, 1H), 7,93-7,91 (d, J08,5 Hz, 1 H9,
7,21-7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,12-7,09 (m, 1H), 5,37-5,34 (m,
1H), 4,89-4,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),
3,74-3,70 (m, 2H), 3,42-3,38 (m,
2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,78-1,74
(m, 2H), 1,22-1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H). La masa
exacta calculada para C_{21}H_{27}BrN_{4}O_{5} de 494,12
fue de 495,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
Una mezcla de
4-[6-4-bromo-2-metoxi-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (sal de TFA, 112 mg, 0,184 mmol), sodio
metanosulfinato (51 mg, 0,425 mmol), cobre (I) complejo de
trifluorometano sulfonato benceno (92 mg, 0,16 mmol), y
N,N-dimetiletilendiamina (60 \mul, 0,56 mmol) en
DMSO (4,5 ml) se calentaron al microondas a 160ºC durante 30
minutos. La mezcla se purificó por HPLC para dar
4-[6-(4-metanosulfonil-2-metoxi-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (Compuesto 10) como un sólido blanco (sal de TFA,
45,7 mg, 41%). RMNH^{1} (MeOD, 400 MHz) \delta
8,75-8,73 (m,1H), 8,13-8,12 (d, 2,2
Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H),
5,37-5,33 (m,1H), 4,85-4,80 (m, 1H),
4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 2H),
3,42-3,37 (m, 2H), 3,08 (s, 3H),
2,02-1,97 (m, 2H), 1,78-1,73 (m,
2H), 1,22-1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H). La masa exacta
calculada para C_{22}H_{30}N_{4}O_{7}S de 494,18 fue de
495,5 (MH^{+}).
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (2,494 g, 7,56 mmol),
2-fluoro-4-(metilsulfonil)-anilina
(1,4315 g, 7,56 mmol), acetato de paladio (169,9 mg, 0,756 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]
undecano (26,8 \mul, 0,0756 mmol) y tert-butóxido
de sodio (1,475 g, 15,3 mmol) en dioxano (30 ml) se calentaron al
microondas a 120ºC durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó por
HPLC y se recristalizó con EtOH para proporcionar un compuesto de
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (Compuesto 24) como un sólido (sal de TFA, 513 mg,
11,3%). RMNH^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
1,19-1,20 (d, 6H), 1,65-1,70 (m,2H),
1,94-1,99 (m, 2H), 3,26 (s,
3H)3,31-3,35 (m, 2H9,
3,63-3,69 (m, 2h), 3,85- (S, 3h),
4,77-4,80 (m, 1h), 5,29-5,31 (m,
1h), 7,73-7,75 (m, 1H),
7,80-7,83
(m,1h), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,79 (s, 1H). La masa exacta calculada para C_{21}H_{27}FN_{4}O_{6}S de 482,16 fue de 483,3 (MH^{+}).
(m,1h), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,79 (s, 1H). La masa exacta calculada para C_{21}H_{27}FN_{4}O_{6}S de 482,16 fue de 483,3 (MH^{+}).
Paso A
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (2,19 g, 6,7 mmol), carbonato de potasio (1,84 g,
13,3 mmol), y
4-bromo-2-fluorofenol
(1,65 g, 8,65 mmol) en 32 ml de DMA se calentaron a 160ºC durante 5
horas. La mezcla se extrajo con AcOEt y salmuera. La fase orgánica
se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró. El residuo se
purificó por HPLC para dar
4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como un aceite (1,12 g, 35%). La masa exacta
calculada para C_{20}H_{23}BrN_{3}O_{5} de 483,08 fue de
484,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
Una mezcla de
4-(6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (0,543 g, 1,21 mmol), sulfinato de metano sódico
(774,2 mg, 7,58 mmol), y
N,N'-dimetil-etilen diamina (50,31
l, 0,44 mmol) y complejo de benceno sulfonato de trifluorometano de
cobre (I) (384,9 mg, 0,759 mmol) en 20 ml de DMSO se calentaron al
microondas durante 7 minutos a 120ºC. La mezcla se purificó por HPLC
para dar un compuesto
4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (Compuesto 76) como un aceite (242,7 mg, 42%).
RMNH^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
1,19-1,21 (d, 6H), 1,68-1,72
(m,2H), 1,97-2,02 (m,1H), 7,84-7,87
(m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,16 (s, 1H). La masa
exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{7}S de 483,15
fue de 484,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto de
4-(2-cloro-3-metoxi-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (sal de TFA, 57 mg, 0,13 mmol),
2-fluoro-4-(metilsulfonil)-anilina
(49 mg, 0,26 mmol), acetato de paladio (29 mg, 0,13 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]
undecano (11,5 l, 0,033 mmol) y tert-butóxido de
sodio (24 mg, 0,25 mmol) en 2 ml de dioxanos se purgaron con argón y
se calentaron al microondas a 120ºC durante 2 horas. La mezcla
cruda se purificó por HPLC para dar
4-[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (Compuesto 77) como un aceite (sal de TFA, 50 mg,
65%). RMNH^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
1,26-1,28 (d, 6H), 1,89-1,91 (m,2H),
2,02-2,05 (m,2H), 3,08 (s,3H),
3,49-3,54 (m, 2H), 3,69 (s,3H),
3,71-3,77(m,2H), 4,78-4,79
(m,1H), 4,93-4,96 (m,1H), 6,76-6,7
(m,1H), 7,61-7,63 (m, 1H),
7,69-7,73 (m,2H), 7,91-7,92 (m,1H),
9,70 (s, 1H). La masa exacta calculada para
C_{22}H_{28}FN_{3}O_{6}S de 481,17 fue de 482,3
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-fluoro-5-nitro-6-picolina
(656 mg, 4,2 mmol) y 2-metoxietilamina (365 l, 4,2
mmol) se mezclaron a 0ºC. Al cabo de 10 min, se obtuvo
(2-metoxil)-(6-metil-5-nitro-piridin-2-il)-amina
cruda (957 mg) como un sólido. RMNH^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 3,40 (s,3H),
3,57-3,60 (m,2H), 5,51 (s,br, 1H),
6,26-6,29 (m,1H), 8,18-8,20 (m,1H).
La masa exacta calculada para C_{9}H_{13}N_{3}O_{3} de
211,10 fue de 212,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
A una suspensión de
(2-metoxi-etil)-(6-metil-5-nitro-piridin-2-il)-amina
(421 mg, 2 mmol) y 5 ml de ácido acético, polvo de Zn (781 mg, 12
mmol) se añadieron a 0ºC. La mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora.
El polvo de Zn se filtró a través de un celite y el residuo se
purificó por HPLC para dar
N2-(2-metoxi-etil)-6-metil-piridina-2,5-diamina
como un aceite (140 mg, 39%). La masa exacta calculada para
C_{9}H_{15}N_{3}O de 181,12 fue de 182,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
El compuesto 31 se obtuvo de modo similar al
descrito en el Ejemplo 9.5 como un aceite (sal de HCl, 170 mg,
88%). RMNH^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1,16-1,18 8d, 6H), 1,71-1,74 (m,
2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 2,36 (s, 3H),
3,21-3,22 (m, 6H), 3,33 8s, 3H),
3,33-3,36 (m, 2H), 3,66-3,70 (m,2H),
3,88 (s,3H), 4,80-4,82 (m,1H),
5,34-5,35 (m, 1H), 6,95-6,97 (m,
1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,00 (s, 1H). La masa exacta
calculada para C_{23}H_{34}N_{6}O_{5} de 474,26 fue de
475,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-[{5-metoxi-6-[6-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (sal de HCl, 101 mg, 0,2 mmol) en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}, yodotrimetilsilano (142 l, 1 mmol) se añadieron a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura. Al
cabo de 2 horas, la mezcla se purificó por HPLC y se convirtió a
una sal de HCl mediante adición de 2 ml de HCl 4 M en solución de
dioxanos y se concentró para dar
4-{6-[6-2-hidroxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (Compuesto 78) (sal de HCl, 37 mg, 37%). RMNH^{1}
(CD_{3}CN-d_{6}, 400 MHz) \delta
1,12-1,14 (d, 6H), 1,66-1,68 (m,
2H), 1,84-1,89 (m, 2H), 2,35 (s, 3H),
3,27-3,32 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,82
(s, 3H), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,28 (m, 1H),
6,88-6,90 (m, 1H), 6,69-7,71 (m,1H),
7,99 (s, 1H), 8,18 (s br, 1H). La masa exacta calculada para
C_{22}H_{32}N_{6}O_{5} de 460,24 fue de 461,5
(MH^{+}).
Paso A
A una solución de
2-fluoro-5-nitro-6-picolina
(5,0 g, 32 mmol) y 2-mercaptoetanol (4,5 ml, 64
mmol), se añadió KOH (2 g, 36 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla cruda se extrajo
con AcOEt y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se
filtró y concentró para obtener
2-(6-metil-5-nitro-piridin-2-ilsulfanil)-etanol
crudo como un aceite (7,238 g). RMNH^{1}
(DMSO-d_{4}, 400 MHz) \delta 2,75 (s, 3H),
3,30-3,33 (m, 2H), 3,63-3,67 (m,
2H), 4,65-4,68 (m, 1H), 7,40-7,43
(m, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H). La masa exacta
calculada para C_{8}H_{10}N_{2}O_{3}S de 214,04 fue de 215,1
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
A una suspensión de
2-(6-metil-5-nitro-piridin-2-ilsulfanil)-etanol
(323 mg, 1,5 mmol) y 7 ml de ácido acético, se añadió polvo de zinc
(220 mg, 3,4 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. El polvo de Zinc se filtró a través de un celite y
el residuo se purificó por HPLC para dar
2-(5-amino-6-metil-piridin-2-ilsulfanil)-etanol
como un aceite (93 mg, 33%). RMNH^{1}
(DMSO-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,91 (s, 1H), 2,38
(s, 3H), 2,50-2,51 (m, 2H),
3,12-3,15 (m, 2H), 3,57-3,61 (m,
2H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,34-7,36
(m, 1H). La masa exacta calculada para C_{8}H_{12}N_{2}OS de
184,07 fue de 184,9 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
4-{6-[6-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (Compuesto 79) se obtuvo de forma similar a la
descrita en el Ejemplo 9.5 como un sólido (sal de TFA, 30,6 mg,
10%). RMNH^{1} (DMSO-d_{4}, 400 MHz) \delta
1,25-1,27 (d, 6H), 1,75-1,83 (m,
2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,57 (s, 3H),
3,34-3,39 (m, 2H), 3,41-3,46 (m,
2H), 3,76 (s, 3H), 3,78-3,82 (m, 2H),
4,57-4,60 (m, 2H), 4,90-4,96 (m,
1H), 5,29-5,33 (m, 1H), 7,40-7,42
(m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 8,07 (s, 1H). La masa
exacta calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{5}S de 477,2 fue
de 477,7 (MH^{+}).
Paso A
2-(5-Nitro-piridin-2-ilsulfanil)-etanol
se obtuvo de forma similar a la descrita en el Ejemplo 9.9/Paso A
como producto crudo (835 mg). La masa exacta calculada para
C_{7}H_{8}N_{2}O_{3}S de 200,03 fue de 201,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
2-(5-Amino-piridin-2-ilsulfanil)-etanol
se obtuvo de forma similar tal como se describe en el Ejemplo
9.9/Paso B como un aceite (277 mg, 39%). RMNH^{1} (CDCl_{3} 400
MHz) \delta 3,20-3,2 (m, 2H),
3,92-3,95 (M, 2h), 4,07 (S, BR, 3H),
6,91-6,93 (m, 1H), 7,13-7,1 (m, 1H),
7,92-7,93 (s, 1H). La masa exacta calculada para
C_{7}H_{10}N_{2}OS de 170,05 fue de 171,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
4-{6-[6(2-Hidroxi-etilsulfanil)-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo se obtuvo de forma similar a la descrita en el
Ejemplo 9.5 como un sólido (sal de HCl, 25 mg 15,5%). RMNH^{1}
(CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,26-1,27 (d,6H),
1,83-1,84 (m, 2H), 2,03-2,04 (m,2H),
3,40-3,45 (m,2H), 3,46-3,51 (m,1H),
8,17-8,20 (m,1H), 8,88 (s, br, 1H), 9,49 (s, br,
1H). La masa exacta calculada para C_{21}H_{29}N_{5}O_{5}S
de 463,19 fue de 464,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
A una solución de
2-fluoro-5-nitro-6-picolina
(300,3 mg, 1,92 mmol) y 2-aminoetilmetilsulfona
hidrocloruro (sal de Hcl 309 mg, 1,93 mmol) en 5 ml de THF, se
añadió K_{2}CO_{3} (798 mg, 5,77 mmol) a temperatura ambiente.
La mezcla se mezcló a 60ºC durante 100 horas. La mezcla cruda se
purificó por HPLC para dar
(2-metanosulfonil-etil)-(6-metil-5-nitro-piridin-2-il)-amina
como un aceite (sal de TFA, 562 mg, 78%). La masa exacta calculada
para C_{9}H_{13}N_{3}O_{4}S de 259,06 fue de 259,8
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
N^{2}-(2-Metanosulfonil-etil)-6-metil-piridina-2,5-diamina
se obtuvo de forma similar a la descrita en el Ejemplo 9.9/Paso B
como un aceite (184 mg, 56%). La masa exacta calculada para
C_{9}H_{15}N_{3}O_{2}S de 229,09 fue de 230,3
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
De
4-{6-[6-(2-Metanosolfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo se obtuvo de forma similar a la descrita en el
Ejemplo 9.5 como un aceite (sal de TFA, 41 mg, 16%). RMNH^{1}
(CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,25-1,29 (d, 6H),
1,80-1,82 (m, 2H), 2,01-2,02 (m,
2H), 2,48 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,37-3,41 (m, 2H),
3,42-3,47 (m, 2H), 3,78-3,79 (m,
2H), 3,94 (s, 3H), 4,92-4,95 (m, 1H),
5,35-5,37 (m, 1H), 6,75-6,80 (m,
1H), 8,01 (s, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H). La masa exacta
calculada para C_{23}H_{34}N_{6}O_{6}S de 522,23 fue de
523,5 (MH^{+}).
\newpage
Paso A
Una mezcla de
2-fluoro-4-yodo-fenilamina
(2,3672 g, 10 mmol), 2-metoxietanol (13 ml, 164
mmol), yoduro de cobre (I) (190 mg, 1 mmol), 1,10 fenantridina (360
mg, 2 mmol) y carbonato de cesio (4,55 mg, 14 mmol) se sellaron y
calentaron a 110ºC. Al cabo de 17 horas, se extrajo la mezcla cruda
con CH_{2}Cl_{2} y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/etil acetato
(1:1 v/v) dos veces para rendir
2-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamina
como un aceite (761 mg, 41%). La masa exacta calculada para
C_{9}H_{12}FNO_{2}S de 185,09 fue de 186,0 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
4-{2-[2-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo se obtuvo de forma similar a la descrita en el
Ejemplo 9.7 como un aceite (sal de TFA, 173 mg, 84%). RMNH^{1}
(CDCl_{3} 500 MHz) \delta 1,25-1,28 (d, 6H),
1,58-1,90 (m, 2H), 2,02 (s, 1H),
2,04-2,05 (n, 2H), 3,48 (s, 3H),
3,49-3,54 (m, 2H), 3,73-3,76 (m,
2H), 3,77-3,80 (m, 2H), 4,11-4,13
(m, 2H), 4,94-4,96 (m, 1H),
6,64-6,65 (m, 1H), 6,77-6,80 (m,
2H), 7,57 (s, 1H), 7,70-7,71 (m, 1H). La masa exacta
calculada para C_{24}H_{32}FN_{3}O_{6} de 477,23 fue de
478,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (3,3 g, 10,0 mmol),
6-bromo-2-metil-piridin-3-ilamino
(1,88 g, 10,0 mmol), acetato de paladio (118 mg, 0,53 mmol),
2-(di-t-butilfosfino)bifenil
(157 mg, 0,53 mmol) y LIN(TMS)2 (1M en THF, 15 ml, 15
mmol) en 75 ml de dioxanos se agitaron para mezclar bajo reflujo.
Al cabo de 4,5 h, se añadió más acetato de paladio (11 mg, 0,50
mmol) y se agitó la mezcla bajo reflujo durante otra hora y luego
se dejó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se
concentró y el residuo se extrajo con salmuera y AcOEt. Las fases
orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron.
El residuo se purificó por cromatografía por columna (hexonao/AcOEt
2:1 \rightarrow 1:1) para obtener
4-[6-(6-bromo-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como un sólido (2,09 g, 0,99%). RMNH^{1}
(CDCl_{3} 500 MHz) \delta 1,27-1,28 (d, 6H),
1,84-1,87 (m, 2H), 2,02-2,08 (m,
2H), 2,58 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),
3,77-3,82 (m, 2H), 4,93-4,97 (m,
1H), 5,41-5,43 (m, 1H), 7,44-7,46
(m, 1%), 7,91-7,93 (m, 1H), 8,24 (s, 1%), 8,70 (s
br, 1H). La masa exacta calculada para
C_{20}H_{26}BrN_{5}O_{4} de 479,12 fue de 482,0
(MH^{+}).
\newpage
Paso B
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-[6-(6-bromo-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo en 2 ml THF se añadió anhídrido Boc (62 mg, 0,28
mmol) y
N,N-dimetilpiridin-4-amina
(27 mg, 0,22 mmol). Después de agitar durante 30 min. a temperatura
ambiente, la mezcla fue purificada mediante cromatografía en
columna (hexano/AcOEt 2:1)para dar
4-{6-[(6-bromo-2-metil-piridin-3-il)-tert-butoxicarbonil-amino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (118 mg, 92%). ^{1}HNMR
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25-1,27 (d,
J = 6,2 Hz, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,79-1,84 (m,
2H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,52 (s, 3H),
3,39-3,47 (m, 2H), 3,71-3,77 (m,
2H), 3,90 (s, 3H), 4,90-4,97 (m, 1H),
5,37-5,42 (m, 1H), 7,30-7,32 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,41-7,43 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H). La masa exacta calculada para
C_{25}H_{34}BrN_{5}O_{6} de 579,17 fue de 580,1
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
Una mezcla de
4-{6-[(6-bromo-2-metil-piridin-3-il)-tert-butoxicarbonil-amino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (1,5 g, 2,58 mmol), cloruro de
2-tert-butoxi-2-oxoetilzinc
(O.S M en Et_{2}O, 20 ml, 10 mmol), y paladio
[tetrakis(trifenilfosfina)] (304 mg, 0,263 mmol) se agitó a
reflujo. Tras 22 h, la mezcla fue enfriada en un baño de hielo y
alrededor de 5 ml de HCl 4M en dioxano fueron añadidos. Tras 1 h, la
mezcla fue concentrada y el residuo fue extraído con HCl 2M y
cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas fueron
concentradas y el residuo fue purificado por HPLC para dar
4-[6-(6-carboximetil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (sal de TFA, 525 mg, 35%).
^{1}HMNR (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta
1,06-1,07 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,72-1,78 (m, 2H), 2,00-2,05 (m,
2H), 2,78 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H),
3,70-3,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,08 (s, 2H),
4,81-4,86 (m, 1H), 5,34-5,39 (m,
1H), 7,76-7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s,
1H), 8,65-8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H). La masa
exacta calculada para C_{22}H_{29}BrN_{5}O_{6} de 459,21 fue
de 460,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso D
A una solución de
4-[6-(6-carboximetil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (74 mg, 0,129 mmol), trietilamina (89,9 \mul, 0,645
mmol), y HATU (196 mg, 0,516 mmol) en 4 ml THF/DMF 1:1, se añadió
dietilamina (2M en THF, 323 \mul, 0,645 mmol). Después de agitar
durante 10 min. a temperatura ambiente, la mezcla fue purificada
mediante HPLC para dar
4-[6-(6-dimetilcarbamoilmetil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (sal TFA, 45,6 mg, 68%). ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
1,19-1,21 (d, J = 6,3 Hz, 6H),
1,65-1,70 (m, 2H), 1,92-1,97 (m,
2H), 2,65 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,11 (s, 3H),
3,30-3,35 (m, 2H), 3,64-3,69 (m,
2H), 3,85 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,76-4,81 (m, 1H),
5,26-5,31 (m, 1H), 7,70-7,72 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,44-8,46 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H). La masa exacta calculada para
C_{24}H_{34}N_{6}O_{5} de 486,26 fue de 487,3
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-[6-(6-carboximetil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (sal TFA, 582 mg, 1,01 mmol) en 4 ml THF fue enfriada
en un baño de hielo e hidruro de litio y aluminio (alrededor de 190
mg, 5 mmol) fue añadido en pequeñas cantidades. Tras 2 h, la
reacción fue parada en hielo-agua; los sólidos
fueron filtrados, y lavados con THF. El filtrado fue concentrado y
purificado mediante HPLC. Las fracciones que contenían el producto
fueron parcialmente concentradas y el residuo fue extraído con NaOH
1M y cloruro de metileno. Las fases orgánicas fueron secadas con
MgSO_{4}, filtradas, y concentradas para dar
4-{6-[6-(2-hidroxi-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (85,0 mg, 19%). ^{1}HMNR
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25-1,27 (d,
J = 6,2 Hz, 6H), 1,50-1,56 (m, 2H),
2,00-2,05 (m, 2H), 2,72 (s, 3H),
3,16-3,19 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,38-3,44 (m, 2H), 3,76-3,82 (m,
2H), 3,96-3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,00 (s,
3H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,37-5,41
(m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H), 7,03 (s,
1H), 7,36-7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (s,
1H), 8,85 (s, 1H). L masa exacta calculada para
C_{22}H_{31}N_{5}O_{5} de 445,23 fue de 446,1
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de
4-{6-[6-(2-hidr6xi-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (40,2 mg, 90,2 \mumol) y trifenilfosfina (31 mg,
118 \mumol) en 2 ml cloruro de metileno, se añadió perbromometano
(77,0 mg, 232 \mumol) y la solución fue agitada a temperatura
ambiente. Tras 18 h, la mezcla fue concentrada, redisuelta en 1,5
ml MeOH, y añadida a una mezcla bien agitada de hidróxido de sodio
(120 mg, 3,0 mmol) y sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(208 mg, 0,70 mmol) en 2 ml MeOH. Tras agitar a temperatura
ambiente durante 17 h, la mezcla fue concentrada y extraída con agua
y cloruro de metileno. Las fases orgánicas fueron concentradas y
purificadas mediante HPLC para dar
4-{5-metoxi-6-[2-metil-6-(2-metilsulfanil-etil)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (sal TFA, 10,0 mg, 19%) como sólido blanco. ^{1}HNMR
(MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta
1,21-1,23 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,72-1,78 (m, 2H), 1,94-2,01 (m,
2H), 2,12 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,90-2,93 (t,
J = 7,2 Hz, 2H), 3,24-3,27 (t, J = 7,2
Hz, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H),
3,69-3,76 (m, 2H), 3,91 (s, 3H),
4,80-4,86 (m, 2H), 5,32-5,38 (m,
1H), 7,75-7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (s,
1H), 8,57-8,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H). La masa
exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{4}S de 475,23 fue
de 476,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-{5-metoxi-6-[2-metil-6-(2-metilsulfanil-etil)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (8,6 mg, 15 \mumol) en 2 ml cloruro de metileno, se
añadió MCPBA (alrededor de 77% puro, 7,1 mg, alrededor de 32
\mumol) y fue agitado a temperatura ambiente. Tras 3 h, la
solución fue concentrada y el residuo fue purificado mediante HPLC
par dar
4-{6-[6-(2-metanosulfonil-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (sal TFA, 9,1 mg, 47%). ^{1}HNMR
(MeOH-d_{4}, 400 Mhz), \delta
1,24-1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,73-1,79, (m, 2H), 1,99-2,06 (m,
2H), 2,64 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H),
3,48-3,51 (t, J = 7,9 Hz, 2H),
3,64-3,67 (t, J = 7,9 Hz, 2H),
3,74-3,80 (m, 2H), 3,94 (s, 3H),
4,82-4,88 (m, 1H), 3,35-3,40 (m,
1H), 7,78-7,80 (d, J = 8,6, 1H), 7,99 (s,
1H), 8,59-8,60 (d, J = 8,6, 1H). La masa
exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{6}S de 507,22 fue
de 508,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (1,52 g, 4,60 mmol),
2,6-dimetilpiridin-3-amina
(0,562 g, 4,60 mmol), acetato de paladio (0,0584 g, 0,260 mmol), y
2-metilpropan-2-olato
de sodio (0,663 g, 6,90 mmol) en 50 ml dioxano fue agitada a reflujo
durante 18 h. La mezcla fue concentrada y extraída con salmuera y
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas fueron secadas con MgSO_{4},
filtradas, y concentradas. El residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (AcOEt/hexano 5:1 -
AcOEt - AcOEt/MeOH 10:1). Las fracciones que
contenían el producto puro fueron concentradas, el residuo fue
tratado con HCl 4M en dioxano, y concentrado para dar
4-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (0,285 g, 15%). Las fracciones que
contenían el producto contaminado con
2,6-dimetilpiridin-3-amina
fueron concentradas para dar 0,30 g de producto aproximadamente 80%
puro. ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1,24-1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,78-1,84 (m, 2H), 2,00-2,05 (m,
2H), 2,52 (2s, 6H), 3,37-3,44 (m, 2H),
3,76-3,81 (m, 2H), 4,03 (s, 3H),
4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,38 (m,
1H), 6,81 (s, 1H), 7,04-7,06 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 8,09 (s, 1H), 8,11-8,13 (d, J = 8,2 Hz,
1H). La masa exacta calculada para C_{21}H_{29}N_{5}O_{4}
de 415,22 fue de 416,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (611 mg, 1,85 mmol),
2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-amina
(345 mg, 1,85 mmol), acetato de paladio (37,2 mg, 0,166 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano
(118 \mul, 0,332 mmol), y
2-metilpropan-2-olato
de sodio (267 mg, 2,78 mmol) en 15 ml dioxano fueron calentados
mediante irradiación por microondas a 120ºC. Tras 2 h, la mezcla
fue purificada mediante HPLC; las fracciones que contenían el
producto fueron recogidas y concentradas. El residuo fue extraído
con NaOH 1M y CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas fueron secadas
con MgSO_{4}, filtradas, y concentradas. El residuo fue
repurificado mediante cromatografía en columna (AcOEt/hexano 5:1).
Las fracciones que contenían el producto fueron concentradas,
tratadas con HCl 4M y concentradas para dar
4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (sal HCl, 326 mg, 34%). ^{1}HMNR
(MeOH-d_{4}, 400 MHz, \delta
1,23-1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,77-1,85 (m, 2H), 2,01-2,07 (m,
2H), 2,59 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H),
3,71-3,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H),
4,83-4,89 (m, 1H), 5,41-5,46 (m,
1H), 7,97-7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (s,
1H), 8,29-8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H). La masa
exacta calculada para C_{21}H_{29}N_{5}O_{6}S de 479,18 fue
de encontrada 480,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
Una mezcla de
6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino
(1,53 g, 11 mmol), metanosulfinato de sodio (1,60 g, 16 mmol),
catalizador de cobre (0,50 g, 0,99 mmol), y
N^{1},N^{2}-dimetiletano-1,2-diamina
(0,214 ml, 2,0 mmol) en 20 ml DMSO fue calentada mediante
irradiación por microondas a 150ºC. Tras 2 h, la mezcla fue vertida
en alrededor de 200 ml de agua y extraída cinco veces con alrededor
de 200 ml AcOEt. Las fases orgánicas fueron secadas con MgSO_{4},
filtradas, y concentradas. El residuo fue purificado por
cromatografía en columna (AcOEt/hexano 5:1 \rightarrow AcOEt)
para dar
6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilamina
como sólido blanco (0,534 g, 27%). ^{1}HMNR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta 2,4 (s, 3H),
3,08 (s, 3H), 6,08 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). La masa
exacta calculada para C_{7}H_{10}N_{2}O_{2}S de 186,05 fue
de 187,0 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (570 mg, 1,73 mmol),
6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilamina
(272 mg, 1,46 mmol), acetato de paladio (27,3 mg, 0,122 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano
(87 \mul, 0,245 mmol), y
2-metil-propan-2-olato
de sodio (249 mg, 2,59 mmol) en 4,5 ml dioxano fue calentado por
irradiación por microondas a 120ºC. Tras 4 h, la mezcla fue
purificada por HPLC; las fracciones que contenían el producto puro
fueron recogidas y concentradas. El residuo fue tratado con HCl 4M
en dioxano, concentrado, y secado en alto vacío para dar
4-[6-(6-metanosulfonil-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (sal HCl, 261 mg, 29%). ^{1}HMNR
(MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta
1,23-1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,75-1,81 (m, 2H), 1,97-2,04 (m,
2H), 2,40 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H)
3,71-3,77 (m, 2H), 3,92 (s, 3H),
4,82-4,88 (m, 1H), 5,35-5,40 (m,
1H), 7,99 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,96 (s, 1H). La masa exacta
calculada para C_{21}H_{29}N_{5}OS de 479,18 fue de 480,4
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
6-fluoro-2-metil-piridin-3-ilamina
(2,01 g, 16 mmol), propano-1-tiol
(3,0 ml, 33 mmol), e hidróxido de potasio (1,8 g, 32 mmol) en 3 ml
EtOH fueron calentados mediante irradiación por microondas a 100ºC
durante 1 h y luego a 150ºC durante 2 h. La mezcla fue extraída con
CH_{2}Cl_{2} y salmuera. Las fases orgánicas fueron secadas con
MgSO_{4}, filtradas, y concentradas. El residuo fue purificado por
cromatografía en columna (hexano/AcOEt 2:1) para dar
2-metil-6-propilsulfanil-piridin-3-ilamina
(2,18 g, 75% rendimiento) como aceite incoloro. ^{1}HMNR
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta 0,99-1,03 (t,
J = 7,3 Hz, 3H), 1,64-1,73 (m, 2H), 2,39 (s,
3H), 3,02-3,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,48 (s,
2H), 6,82-6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,93-6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H). La masa exacta
calculada para C_{9}H_{14}N_{2}S de 182,09 fue de 183,0
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (0,966 g, 2,93 mmol),
2-metil-6-propilsulfanil-piridin-ilamina
(0,545 g, 2,99 mmol), acetato de paladio (0,0375 g, 0,167 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano
(0,119 ml, 0,335 mmol), y
2-metilpropan-2-olato
de sodio (0,422 g, 4,39 mmol) en 15 ml dioxano fue calentada
mediante irradiación por microondas a 120ºC. Tras 2 h, la mezcla
fue purificada por HPLC; las fracciones que contenían el producto
puro fueron recogidas, parcialmente concentradas, y el residuo fue
extraído con CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1M. Las fases orgánicas fueron
secadas con MgSO_{4}, filtradas, y concentradas para dar
4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-propilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como aceite espeso (0,509 g, 36%). ^{1}HMNR
(MeOH-d_{4} 400 MHz) \delta
1,00-1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,23-1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,66-1,78 (m, 4H), 1,96-2,02 (m,
2H), 2,37 (s, 3H), 3,06-3,10 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 3,36-3,42 (m, 2H), 3,71-3,77
(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,81-4,87 (m, 1H),
5,28-5,34 (m, 1H), 7,09-7,11 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,57-7,59 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,84 (s, 1H). La masa exacta calculada para
C_{23}H_{33}N_{5}O_{4}S 475,23 fue de 476,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-[5-metoxi-6-(2-metil-6-propilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (498 mg, 1,05 mmol) en 25 ml CH_{2}Cl_{2} fue
enfriada en un baño de hielo y se añadió mCPBA (máx. 77% puro, 364
mg, 2,10 mmol). Tras agitar en hielo durante 1 h, más MCPBA (99 mg,
0,44 mmol) fue añadido. Tras 3 h, la solución fue transferida a una
ampolla de decantación y extraída con NaOH 1M y CH_{2}Cl_{2}.
Las fases orgánicas fueron secadas con MgSO_{4}, filtradas, y
concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna (hexano/AcOEt 1:1); las fracciones que contenían el producto
fueron recogidas, HCl 4M en dioxano fue añadido, y concentrado para
dar
4-{5-metoxi-6-[2-metil-6-(propano-1-sulfonil)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (sal HCl, 489 mg, 86%). ^{1}HMNR
(MeOH-d_{4} 400 MHz) \delta
0,98-1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,23-1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,66-1,80 (m, 4H), 1,99-2,05 (m,
2H), 2,58 (s, 3H), 3,28-3,34 (m, 2H),
3,40-3,45 (m, 2H), 3,69-3,75 (m,
2H), 3,95 (s, 3H), 4,82-4,86 (m, 1H),
5,35-5,40 (m, 1H), 7,90-7,92 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 8,03
(s, 1H), 8,48-8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H). La masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{4}S de 475,23 fue de 508,4 (MH^{+}).
(s, 1H), 8,48-8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H). La masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{4}S de 475,23 fue de 508,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
6-Etilsulfanil-2-metil-piridin-3-ilamina
fue preparado de manera similar a la descrita en Ejemplo 9.21, Paso
A, para proporcionar aceite amarillo (0,99 g, 37%). ^{1}HMNR
(MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta
1,30-1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H),
3,04-3,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H),
6,83-6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,94-6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H). La masa exacta
calculada para C_{8}H_{12}N_{2}S de 168,07 fue de 169,2
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
4-[6-(6-Etilsulfanil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo fue preparado de manera similar a la descrita en
Ejemplo 9.21, Paso B, para proporcionar aceite incoloro (461 mg,
33%). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1,24-1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H),
1,35-1,39 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,78-1,85 (m, 2H), 2,00-2,05 (m,
2H), 2,50 (s, 3H), 3,11-3,17 (q, J = 7,4 Hz,
2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,75-3,81
(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H),
5,33-5,38 (m, 1H), 6,79 (s, 1H),
7,06-7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
8,08-8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H).
La masa exacta calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{4}S de
461,21 fue de 462,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
4-[6-(6-Etanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo fue preparado de manera similar a la descrita en
Ejemplo 9.22 para proporcionar sólido blanco (sal HCl, 459 mg,
89%). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1,26-1,32 (m, 9H), 1,80-1,87 (m,
2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 2,66 (s, 3H),
3,34-3,45 (m, 4H), 3,75-3,81 (m,
2H), 4,00 (s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H),
5,37-5,43 (m, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,96-7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H),
9,00-9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H). La masa exacta
calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{6}S de 493,2 fue de
494,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
6-Isopropilsulfanil-2-metil-piridin-3-ilamina
fue preparado de manera similar a la descrita en Ejemplo 9.21, Paso
A, para proporcionar aceite amarillo (1,76 g, 38%). ^{1}HMNR
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,31-1,33 (d,
J = 6,7 Hz, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,52 (s, 2H),
3,66-3,73 (m, 1H), 6,81-6,83 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 6,99-7,01 (d, J =
8,1 Hz, 1H). Masa exacta calculada para C_{9}H_{14}N_{2}S
182,09, encontrada 183,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
4-[6-(6-isopropilsulfanil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo fue preparado de manera similar a la descrita en
Ejemplo 9.21, Paso B, para proporcionar aceite incoloro (445 mg,
29%). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1,25-1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1-37-1,39 (d, J = 6,8 Hz,
6H), 1,79-1,85 (m, 2H), 1,99-2,05
(m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,37-3,44 (m, 2H),
3,75-3,92 (m, 3H), 3,95 (s, 3H),
4,91-4,97 (m, 1H), 5,34-5,38 (m,
1H), 6,81 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H),
8,13-8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H). La masa exacta
calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{4}S de 475,23 fue de
476,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
4-{5-Metoxi-6-[2-metil-6-(propano-2-sulfonil)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo fue preparado de manera similar a la descrita en
Ejemplo 9.22 para proporcionar sólido blanco (sal HCl, 410 mg,
82%). ^{1}HMNR (MeOH-d_{4}, 400 MHz)
\delta 1,25-1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,25-1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H),
1,76-1,82 (m, 2H), 2,01-2,07 (m,
2H), 2,61 (s, 3H), 3,29-3,36 (m, 2H),
3,65-3,81 (m, 3H), 3,97 (s, 3H),
4,83-4,89 (m, 1H), 4,90-4,95 (m,
1H), 7,92-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s,
1H), 8,51-8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H). La masa
exacta calculada para C_{23}H_{33}BrN_{5}O_{6}S de 507,22
fue de 508,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
A una solución enfriada en hielo de
6-cloro-2-metil-3-nitropiridina
(2,17 g, 13 mmol) en 2-mercaptoetanol (5 ml, 71
mmol), se añadió hidróxido de potasio (1,52 g, 27 mmol). La mezcla
fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h y luego extraída con
solución NaOH y CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas fueron secadas
con MgSO_{4}, filtradas, y concentradas para dar
2-(6-metil-5-nitro-piridin-2-sulfanilil)-etanol
como aceite marrón (60% puro, 3,25 g, 72%). ^{1}HMNR (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 2,87-2,90 (m, 6H),
3,43-3,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
7,22-7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,15-8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H). La masa exacta
calculada para C_{8}H_{10}N_{2}O_{3}S de 214,04 fue de
215,1(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
Una mezcla de
2-(6-metil-5-nitro-piridin-2-sulfanilil)-etanol
(60% puro, 3,25 g, 9,1 mmol), 1H-imidazol
(1,24 g, 18,2 mmol), y tert-butilclorodimetilsilano
(2,75 g, 18,2 mmol) en 20 ml DMF fue agitada a temperatura ambiente
durante 4 h. La solución fue concentrada y el residuo fue extraído
con agua y CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas fueron secadas con
MgSO_{4}, filtradas, y concentradas. El residuo fue purificado
mediante cromatografía en columna (hexano/AcOEt 30:1) para dar
6-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etilsulfanil]-2-metil-3-nitro-piridina
como aceite amarillo (2,39 g, 48%). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 0,8 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 2,85 (s, 3H),
3,39-3,42 (t, J = 6,7 Hz, 2H),
3,85-3,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H),
7,13-7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,10-8,13 (d, 1H). La masa exacta calculada para
C_{14}H_{24}N_{2}O_{3}SSi de 328,13, fue de 329,1
(MH^{+}).
\newpage
Paso C
A una solución de
6-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etilsulfanil]-2-metil-3-nitropiridina
(80, 2,67 g, 8,1 mmol) en 15 ml THF, se añadió polvo de zinc (1,6
g, 24 mmol) seguido de 8,2 ml (8,2 mmol) de solución NH_{4}Cl 1M.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió más
polvo de zinc (0,77 g, 8,13 mmol) y NH_{4}Cl (0,43 g, 8,31 mmol).
Tras agitar durante 4 h la mezcla fue filtrada con celite y el
filtrado fue extraído con CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1M. Las fases
orgánicas fueron secadas con MgSO_{4}, filtradas, y concentradas.
El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna
(Hexano/AcOEt 3:1 \rightarrow 2:1)para dar
6-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etilsulfanil]-2-metil-piridin-3-ilamina
como aceite amarillo (1,3 g, 54%). La masa exacta calculada para
C_{25}H_{34}BrN_{5}O_{5} de 563,17 fue de 564,3
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso D
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (1,00 g, 3,03 mmol),
6-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etilsulfanil]-2-metil-piridin-3-ilamina
(0,85 g, 2,85 \mumol), acetato de paladio (0,0379 g, 0,169 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano
(0,120 ml, 0,338 mmol), y
2-metilpropan-2-olato
de sodio (0,437 g, 4,55 mmol) en 20 ml dioxano fue calentada a 80ºC
durante 14 h. La mezcla fue transferida a una ampolla de decantación
y extraída con CH_{2}Cl_{2} y salmuera. Las fases orgánicas
fueron secadas con MgSO_{4}, filtradas, y concentradas. Se añadió
HCl 4M en dioxano (alrededor de 10 ml) al residuo y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla fue purificada por HPLC;
las fracciones que contenían el producto puro fueron recogidas, se
añadió hidróxido de amonio (alrededor de 5 ml), y parcialmente
concentradas. El residuo fue extraído con NaOH 1M y
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas fueron secadas con
MgSO_{4}, filtradas, y concentradas para dar
4-{6-[6-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido amarillento (sal HCl, 219 mg, 15%).
^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,25-1,27
(d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,76-1,83 (m, 2H),
1,99-2,05 (m, 2H), 2,50 (s, 3H),
3,27-3,29 (m, 2H), 3,37-3,44 (m,
2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,95 (s, 3H),
3,95-4,01 (m, 2H), 4,91-4,97 (m,
1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 5,66-5,68
(m, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H),
5,66-5,68 (m, 1H), 6,82 (s, 1H),
7,21-7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H),
8,17-8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H). La masa
exacta calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{5}S de 477,2 fue
de 478,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
4-{6-[6-(2-Hidroxi-etanosulfonil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo fue preparado de manera similar a la descrita en
Ejemplo 9.22 para proporcionar sólido blanco (sal HCl, 250 mg,
92%). ^{1}HMNR (MeOH-d_{4}, 400 MHz)
\delta 1,24-1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,78-1,84 (m, 2H), 2,01-2,07 (m,
2H), 2,60 (s, 3H), 3,41-3,46 (m, 2H),
3,42-3,46 (t, J = 8,8 Hz, 2H),
3,58-3,64 (m, 2H), 2,74-3,77 (t,
J = 8,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,82-4,87 (m,
1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 5,48 (s, 1H),
7,94-7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H),
8,42-8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H). La masa exacta
calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{7}S de 509,19 fue de
510,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de
4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (59 mg, 123 \mumol) en 2 ml CH_{2}Cl_{2}, se
añadió BBr_{3} (1M en CH_{2}Cl_{2} 0,123 ml, 0,123 mmol).
Tras agitar durante una hora en hielo, se añadió más BBr_{3}
(0,246 ml, 0,246 mmol). Tras 1 h, la reacción fue parada con
solución NH_{4}OH, concentrada, y purificada por HPLC para dar
4-[5-hidroxi-6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (sal TFA, 17 mg, 24%). ^{1}HMNR
(MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta
1,22-1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H),
1,70-1,78 (m, 2H), 1,97-2,02 (m,
2H), 2,59 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,26-3,32 (m, 2H),
3,82-3,88 (m, 2H), 4,81-4,87 (m,
1H), 5,27-5,32 (m, 1H), 7,88-7,90
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,67-8,69
(d, J = 8,5 Hz, 1H). La masa exacta calculada para
C_{20}H_{27}N_{5}O_{6}S de 465,17 fue de 466,2
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-[5-hidroxi-6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (40,4 mg, 87 \mumol) carbonato de potasio (24 mg,
174 \mumol), y yodoetano (7,7 \muL, 95 \mumol) en 1 ml
CH_{3}CN fue agitada a 60ºC. Tras 20 h, la mezcla fue purificada
por HPLC; las fracciones que contenían el producto fueron
parcialmente concentradas y el residuo fue extraído con
CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1M. Las fases orgánicas fueron secadas con
MgSO_{4}, filtradas, se añadió HCl 4M en dioxano (alrededor de
0,5 ml), y concentradas para dar
4-[5-etoxi-6-
(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (sal HCl, 24,3 mg, 53%). ^{1}HMNR
(MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta
1,25-1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,41-1,44 (t, J = 5,5 Hz, 3H),
1,74-1,80 (m, 2H), 2,01-2,06 (m,
2H), 2,62 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 2H),
3,72-3,77 (m, 2H), 4,22-4,28 (q,
J = 5,5 Hz, 2H), 4,83-4,88 (m, 1H),
5,38-5,43 (m, 1H), 7,93-7,96 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,57-8,59 (d,
J = 8,4 Hz, 1H). la masa exacta calculada para
C_{22}H_{31}N_{5}O_{6}S de 493,2 fue de 494,5
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-[5-hidroxi-6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (41,1 mg, 88 \mumol), trifenilfosfina (34,7 mg, 132
\mumol), 2-propanol (6,64 mg, 106 \mumol), en 1
ml THF, se añadió DIAD (21 \mul, 106 \mumol). Tras agitar
durante 2 h a temperatura ambiente, la misma cantidad de reactivo
fue añadido otra vez. Tras agitar durante 16 h, la mezcla fue
purificada por HPLC; las fracciones que contenían el producto
fueron recogidas, parcialmente concentradas, y extraídas con NaOH
1M y CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas fueron secadas,
filtradas, se añadió HCl 4M en dioxano (alrededor de 0,5 ml), y
concentradas para dar
4-[5-isopropoxi-6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo como sólido blanco (sal HCl, 9,7 mg, 20%). ^{1}HMNR
(MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta
1,25-1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H),
1,37-1,39 (d, J = 6,1 Hz, 6H),
1,75-1,81 (m, 2H), 2,01-2,07 (m,
2H), 2,62 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,42-3,47 (m, 2H),
3,70-3,76 (m, 2H), 4,68-4,74 (m,
1H), 4,83-4,89 (m, 1H), 5,37-5,42
(m, 1H), 7,91-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09
(s, 1H), 8,70-8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H). La
masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{6}S de
507,22 fue de 508,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
4-[6-(6-Metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-propoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo fue obtenido de manera similar a la descrita en
Ejemplo 30 para proporcionar sólido blanco (sal HCl, 38,2 mg, 81%).
^{1}HMNR (MeOH-d_{4}, 400 MHz) \delta
1,02-1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,22-1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,75-1,84 (m, 4H), 2,00-2,05 (m,
2H), 2,59 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H),
3,71-3,76 (m, 2H), 4,10-4,13 (t,
J = 6,6 Hz, 2H), 4,82-4,88 (m, 1H),
4,36-4,41 (m, 1H), 7,92-7,95 (d,
J = 8,5 Hz, 1H) 8,09 (s, 1H), 8,51-8,53 (d,
J = 8,5 Hz, 1H). La masa exacta calculada para
C_{23}H_{33}N_{5}O_{6}S de 507,22 fue de 508,4
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
Una solución de
4,6-dicloro-5-metoxi-pirimidina
(5,62 g, 27,9 mmol) y
4-hidroxipiperidina-1-caroxilato
de tert-butilo (5,02 g, 27,9 mmol) en 200 ml THF
fue enfriada a 0ºC. Una solución de
t-butóxido de potasio 1,0 M (30,7 ml, 30,7
mmol) fue añadida gota a gota en agitación y la mezcla resultante
fue entonces dejada en agitación a 0ºC durante una hora. Se añadió
cloruro de amonio saturado (100 ml) y la solución fue extraída con
acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con salmuera y secada
con sulfato de magnesio, disolvente eliminado para producir 9.10 g
(94,8% rendimiento). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,48
(s, 2H), 1,79-1,83 (m, 2H),
1,99-2,04 (m, 2H), 3,33-3,39 (m,
2H), 3,72-3,77 (m, 2H), 3,91 (s, 3H),
5,30-5,38 (m, 1H), 8,26 (s, 1H). La masa exacta
calculada para C_{15}H_{22}ClN_{3}O_{4} de 343,13 fue de
344,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
4-(6-Cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (5,0 g, 14,5 mmol) fue añadido a 200
ml con HCl 4M en dioxano y 200 ml MeOH, agitada a 60ºC durante 3 h.
El disolvente fue eliminado para producir hidrocloruro (3,9 g,
95,7% rendimiento) sólido amarillo pálido, y el material usado
directamente sin purificación adicional. ^{1}HMNR (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 2,02-2,05 (m, 2H),
2,17-2,20 (m, 2H), 3,13-3,19 (m,
4H), 3,88 (s, 3H), 5,37-5,40 (m, 1H), 8,39 (s, 1H),
9,30 (bs, 2H). La masa exacta calculada para
C_{10}H_{14}ClN_{3}O_{2} de 243,08 fue de 244,2
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
Pentan-3-ol
(0,88 g, 9,99 mmol) y
di-imidazol-1-il-metanona
(1,39, 8,57 mmol) fueron añadidos a THF (10 ml) y agitados a 50ºC
durante una hora. DIPEA (1, 38 g, 10,7 mmol) y
4-cloro-5-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)-piperidina
HCl (2,00, 7,14 mmol) fueron añadidos, el recipiente sellado y
calentado mediante microondas a 150ºC durante una hora. Una vez
enfriada la mezcla de reacción fue dividida entre agua y Acetato de
Etilo, la fase orgánica lavada con salmuera y secada con Sulfato de
Sodio. El material crudo fue purificado por cromatografía en
columna (gel de sílice) con 10-30% EtOAc/Hexanos
para proporcionar 1,0 gramos (39%) del producto deseado, como
sólido blanco. ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,91 (t,
J = 7,83 Hz, 6H), 1,55-1,63 (m, 4H),
1,78-1,88 (m, 2H), 1,99-2,08 (m,
2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,78-3,85
(m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,36-5,43 (m,
1H), 8,26 (s, 1H). L masa exacta calculada para
C_{16}H_{24}ClN_{3}O_{4} de 357,15 fue de 358,3
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso D
4-(6-Cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de 1-etil-propilo, (0,50 g, 1,40
mmol) y
6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamina
(0,26 g, 1,40 mmol) y acetato de paladio (0,062 g, 0,28 mmol) y
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano
(0,191 g, 0,559 mmol) fueron combinados en 50 ml dioxano, purgados
con nitrógeno y una solución de t-butoxido de
potasio 1M en THF (2,79 ml, 2,79 mmol) fue añadida gota a gota. La
reacción fue calentada a 100ºC y agitada durante 2 horas, entonces
fue filtrada, concentrada, acidificada y purificada mediante HPLC
prep., las fracciones deseadas divididas entre hidrógeno carbonato
de sodio saturado y acetato de etilo, la fase orgánica lavada con
salmuera y secada con sulfato de magnesio para proporcionar (15 mg,
0,029 mmol, 2,11% rendimiento) de producto deseado, como sólido
blanco. ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,91 (t, J
= 7,33 Hz, 6H), 1,54-1,64 (m, 4H),
1,77-1,87 (m, 2H), 1,99-2,08 (m,
2H), 2,65 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H),
3,78-3,85 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,67 (pent,
J = 6,32 Hz, 1H), 5,36-5,43 (hept, J =
3,79 Hz, 1H), 3,71 (bs, 1H), 7,96 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,20
(s, 1H), 9,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H). La masa exacta calculada
para C_{23}H_{33}N_{5}O_{6}S de 507,22 fue de 508,5
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado fue preparado de manera
similar a la descrita en Ejemplo 9.33 (55 mg, 0,11 mmol, 19,2%
rendimiento). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,93 (t,
J = 7,07 Hz, 3H), (d, J = 6,32 Hz, 3H),
1,52-1,63 (m, 2H), 1,77-1,87 (m,
2H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,19 (s, 3H),
3,39-3,46 (m, 2H), 3,76-3,85 (m,
2H), 4,01 (s, 3H), 4,73-4,81 (m, 1H),
5,37-5,43 (m, 1H), 7,33 (bs, 1H), 7,95 (d, J
= 8,59 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H). La
masa exacta calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{6}S de 493,20
fue de 494,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado fue preparado de manera
similar a la descrita en Ejemplo 9.33 (15 mg, .029 mmol, 2,11%
rendimiento). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
0,87-0,95 (m, 3H), 1,18-1,28 (m,
3H), 1,52-1,67 (m, 2H), 1,77-1,87
(m, 2H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,19 (s,
3H), 3,42 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,00 (s, 3H),
4,67-4,78 (m, 1H), 5,36-5,43 (m,
1H), 7,31 (bs, 1H), 7,96 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H),
9,02 (d, J = 9,60 Hz, 1H). La masa exacta calculada para
C_{22}H_{31}N_{5}O_{6}S de 493,20 fue de 494,4
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nombrado fue preparado de manera
similar a la descrita en Ejemplo 9.33 (60 mg, 0,12 mmol, 21,1%
rendimiento). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1,55-1,65 (m, 2H), 1,67-1,76 (m,
4H), 1,79-1,91 (m, 4H), 1,99-2,09
(m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,39-3,46 (m,
2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,01 (s, 3H),
5,11-5,13 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 7,33 (bs, 1H), 7,95
(d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,59
Hz, 1H). La masa exacta calculada para
C_{23}H_{31}N_{5}O_{6}S de 505,20 fue de 506,4
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la mezcla de
2,4-dimetil-5-nitropiridina
(3,0 g, 20 mmol) en 30 ml de dioxano, se añadió óxido de selenio
(2,8 g, 25 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se puso a
reflujo durante 10 h. La reacción fue enfriada a temperatura
ambiente y concentrada por medio de vacío. El residuo se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada
con MgSO_{4} y concentrada mediante vacío. La mezcla cruda del
aldehído se diluyó en metanol (30 ml) y se añadió borohidruro de
sodio (0,74 g, 20 mmol) porción a porción a 0ºC. Tras agitar
durante 1 h, la reacción fue parada con agua (20 ml) y concentrada
a vacío. La reacción fue extraída con acetato de etilo y secada con
MgSO_{4}. El acetato de etilo se secó mediante vacío y se
purificó con SiO_{2} con 50% acetato de etilo en hexano para
proporcionar
(4-metil-5-nitropiridin-2-il)-metanol
en 83% (2,7 g). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,65 (s,
1H), 4,60 (d, J = 8,1, 2H), 5,81 (t, J = 8,1, 1H),
7,67 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(4-metil-5-nitropiridin-2-il)metanol
(1,2 g, 7,1 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió
tert-butilclorodifenilsilano (2,0 g, 7,1
mmol) e imidazol (0,049 g, 0,71 mmol) a temperatura ambiente. La
reacción fue agitada a 25ºC durante 2 h. La reacción fue vertida en
H_{2}O, extraída con acetato de etilo, y secada con MgSO_{4}.
El acetato de etilo fue concentrado a vacío y purificado con
SiO_{2} para proporcionar el compuesto deseado
2-((tert-butildifenilsililoxi)metil)-4-metil-5-nitropiridina
en 90% (2,6 g). ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,12 (s,
9H), 2,78 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,24\sim7,89 (m,
10H), 9,15 (s, 1H).
\newpage
Paso C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-((tert-butildifenilsililoxi)metil)-4-metil-5-nitropiridina
(1,5 g, 3,7 mmol) en 20 ml de NH_{4}Cl sat., se añadió zinc (1,7
g, 26 mmol) porción a porción a 0ºC en 10 min. La reacción fue
agitada a la misma temperatura durante 1 h. A la reacción se le
añadió acetato de etilo (20 ml) y se agitó durante una hora
adicional. La fase orgánica se tomó, se lavó con H_{2}O, y se secó
con MgSO_{4}. El acetato de etilo fue concentrado bajo vacío,
para proporcionar
6-((tert-butildifenilsililoxi)metil)-4-metilpiridin-3-amina
en 72% (1,0 g). El compuesto fue utilizado para el paso siguiente
sin ninguna purificación adicional. ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 1,10 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,64 (s, 2H),
5,01-5,13 (b, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,31\sim7,71 (m,
10H), 7,89 (s, 1H). La masa exacta calculada para
C_{23}H_{28}N_{2}OSi 3 de 76,57 fue de 377,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-(6-cloro-5-metoxipirimidin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (1,5 g, 4,548 mmol) en 100 ml de THF, se añadieron
6-((tert-butildifenilsililoxi)metil)-4-metilpiridin-3-amina
(1,713 g, 4,5 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano
(0,1558 g, 4,5 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,05106 g,
0,2274 mmol), y Na-t-OBu (1,049 g,
10,92 mmol) a temperatura ambiente. La reacción fue agitada a 75ºC
durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
vertió en H_{2}O. Los orgánicos fueron extraídos con acetato de
etilo y secados con MgSO_{4}. El acetato de etilo fue concentrado
mediante vacío y disuelto en THF (10 ml). La solución fue tratada
con 1,0 M de TBAF a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 h,
la reacción fue concentrada a vacío y vertida en H_{2}O. El
compuesto orgánico fue extraído con acetato de etilo y secado con
MgSO_{4}. La capa orgánica fue concentrada mediante vacío y
purificada con SiO_{2} para proporcionar
4-(6-(6-(hidroximetil)-3-metilpiridin-2-ilamino)-4-metoxipirimidin-4-iloxi-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo en 33,1% (650 mg). ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 1,21 (d, 6H), 1,62-1,69 (m, 2H),
1,84-1,86 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,52 (s, 3H),
3,21-3,65 (m, 2H), 3,64-3,72 (m,
2H), 3,82 (s, 2H), 4,80-4,91 (m, 1H),
5,31-5,43 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,89
(s, 1H). La masa exacta calculada para
C_{21}H_{29}N_{5}O_{6} de 431,49 fue de 432,4
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
A una solución de
2-bromo-4-metil-5-nitropiridina
(5,0 g, 23 mmol) en 20 ml de THF, fueron añadidos
Zn(CN)_{2} (6,8 g, 58 mmol), y
Pd(PPh_{3})_{4} (2,7 g, 2,3 mmol) a temperatura
ambiente. La reacción fue agitada a 130ºC durante 2 h. La reacción
fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en H_{2}O. La
reacción fue extraída con acetato de etilo y secada con MgSO_{4}.
La capa orgánica fue concentrada mediante vacío para proporcionar
4-metil-5-nitropicolinonitrilo
82% (3,1 g) que fue utilizado en el siguiente paso sin ninguna
purificación adicional. ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,90 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
4-metil-5-nitropicolinonitrilo
(7,0 g, 43 mmol) fue suspendido en NH_{4}Cl aq. (200 ml) y
enfriado a 0ºC. Se añadió Zinc porción a porción durante 30 min. y
se agitó durante 1 h. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la
reacción y se agitó durante 2 h. La reacción fue filtrada y la capa
orgánica fue tomada, secada con MgSO_{4}, y concentrada mediante
vacío. El sólido fue triturado con 50% acetato de etilo en hexano
para dar
5-amino-4-metilpicolinonitrilo
en 67% (4,56 g). ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,98 (s,
1H), 7,21 (s, 1H), 5,42\sim5,48 (b, 2H), 2,54 (s, 3H). La masa
exacta calculada para C_{7}H_{7}N_{3} de 133,15 fue de 134,21
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-(6-cloro-5-metoxipirimidin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (0,3 g, 0,91 mmol) en dioxano (3 ml), fueron añadidos
5-amino-4-metilpicolinonitrilo
(0,12 g, 0,91 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano
(0,031 g, 0,091 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,10 g, 0,45
mmol), y NaO-t-Bu (0,21 g,
2,2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción fue calentada a 75ºC y
agitada durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la
reacción fue vertida en H_{2}O y extraída con acetato de etilo. La
capa orgánica fue secada con MgSO_{4} y concentrada a vacío. El
residuo fue purificado con SiO_{2} para proporcionar
4-(6-(6-ciano-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metoxipiridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo en 31% (102 mg). ^{1}HNMR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 1,21 (d, J = 4,71, 6H), 1,71-1,75
(m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,62 (s,
3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,64-3,71
(m, 2H), 4,85-4,90 (m, 1H),
5,35-5,41 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,82
(d, J = 4,71 Hz, 1H). La masa exacta calculada para
C_{21}H_{26}N_{6}O_{4} de 426,47 fue de 427,51
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-cloro-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metoxi-pirimidina
(1,78 g, 5,03 mmol),
6-Metanosulfonil-2-metil-piridin-3-aminil
(1,12 g, 6,04 mmol), acetato de paladio (102 mg, 0,45 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano
(322 \mul, 0,91 mmol) y tert-butoxido de sodio
(725 mg, 7,54 mmol) en 30 ml de dioxano fue calentada mediante
irradiación por microondas a 150ºC durante 1 h. 40 ml adicionales
de dioxano fueron añadidos y la mezcla fue puesta a reflujo a 130ºC.
Tras 65 h, la mezcla fue purificada mediante HPLC. Las fracciones
con producto fueron recogidas, concentradas, y recristalizadas con
etanol caliente. Se añadieron HCl 4N en dioxano (alrededor de 1 ml)
y acetonitrilo(alrededor de 3 ml) y se concentró para dar
{6-[1-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metoxi-pirimidin-4-il}-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-il)-amina
como sólido blanco (sal HCl, 360 mg, 13,3%). ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
1,19-1,21 (d, J = 6,82 Hz, 6H),
1,83-1,85 (m, 2H), 2,06-2,08 (m,
2H), 2,51 (s, 3H), 2,81-2,84 (sept, J = 6,82
Hz, 1H), 3,57-3,59 (m, 2H),
3,75-3,77 (m, 2H), 3,87 (s, 1H),
5,31-5,39 (m, 1H), 7,89-7,91 (d,
J = 8,34 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,23-8,25
(d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H). La masa exacta calculada
para C_{22}H_{29}N_{7}O_{5}S de 503,2 fue de 504,2
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
2,4-dimetilnicotínico (3,0 g, 20 mmol) en SOCh (20
ml) a 0ºC y se calentó a 60ºC. Tras agitar durante 1 h, la reacción
se concentró mediante vacío. El residuo fue disuelto en acetona (20
ml) y NaN_{3} (1,9 g, 30 mmol) seguido de H_{2}O (20 ml). La
reacción se calentó a 70ºC y se agitó durante 1 h a la misma
temperatura. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró mediante vacío a la mitad de su volumen y se vertió en
H_{2}O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 5) y se
secó con MgSO_{4}. El acetato de etilo fue concentrado mediante
vacío para producir el compuesto crudo. El compuesto se utilizó en
el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. ^{1}HNMR
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
4,65-4,70 (b, 2H), 6,85 (d, J = 4,78 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 4,78, 1H). La masa exacta calculada para
C_{7}H_{10}N_{2} de 122,08 fue de 123,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2,4-dimetilpiridin-3-amina
(2,0 g, 16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se añadió una
solución de bromo (3,16 g; 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC
durante 5 min. La reacción fue concentrada mediante vacío. La
reacción fue vertida en H_{2}O (50 ml), extraída con
CH_{2}Cl_{2}, lavada con solución Na_{2}SO_{3}, y secada
con MgSO_{4}. El CH_{2}Cl_{2} fue concentrado mediante vacío
para proporcionar el compuesto crudo. El crudo fue purificado con
SiO_{2} para dar
6-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-amina.
^{1}HNMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,10 (s, 3H), 2,31 (s,
3H), 4,55-5,10 (b, 2H), 7,05 (s, 1H). La masa exacta
calculada para C_{7}H_{9}BrN_{2} de 201,06 fue de 202,3
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución
4-(6-cloro-5-metoxipirimidin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (2,0 g, 6,1 mmol) en 10 ml de dioxano, se añadió
6-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-amina
(1,0 g, 5,1 mmol),
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano
(0,35 g, 1,0 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,11 g, 0,51 mmol),
y NaO-t-Bu (1,2 g, 12 mmol)
a temperatura ambiente. La reacción fue calentada a 150ºC durante 3
h. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en
H_{2}O. Los orgánicos fueron extraídos con acetato de etilo y
secados con MgSO_{4}. El acetato de etilo se concentró mediante
vacío y se purificó con SiO_{2} para dar
4-(6(6-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-ilamino)-5-metoxipirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo. ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1,24-1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H),
1,72-1,77 (m, 2H), 1,95-2,01 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,37-3,44 (m, 2H),
3,73-3,79 (m, 2H), 4,91-4,97 (m,
1H), 5,30-5,35 (m, 1H), 6,01 (s, 1H),
7,34-7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
8,14-8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 8,37 (s, 1H).
La masa exacta calculada para C_{21}H_{28}BrN_{5}O_{4} de
494,31 fue de 495,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso D
A una solución de
4-(6-(6-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-ilamino)-5-metoxipirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (500 mg, 1,0 mmol) en 10 ml de DMSO, se añadió
sulfinato de sodio (0,36 g, 3,5 mmol), (CuOTf)_{2}
PhH (0,051 g, 0,10 mmol), y N,N'-dimetiletilamina (0,018 g 0,20 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 150ºC durante 8 h. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en H_{2}O. Los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con MgSO_{4}. El acetato de etilo se concentró por medio de vacío y se purificó con SiO_{2} para proporcionar 4-(6-(2,4-dimetil-6-(metilsulfonil)-piridin-3-ilamino)-5-metoxipirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato de isopropilo. ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,24 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,75-1,81 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,21-5,35 (m, 1H),
7,78 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). La masa exacta calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{5}S de 493,58 fue de 494,5 (MH^{+}).
PhH (0,051 g, 0,10 mmol), y N,N'-dimetiletilamina (0,018 g 0,20 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 150ºC durante 8 h. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en H_{2}O. Los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo y se secaron con MgSO_{4}. El acetato de etilo se concentró por medio de vacío y se purificó con SiO_{2} para proporcionar 4-(6-(2,4-dimetil-6-(metilsulfonil)-piridin-3-ilamino)-5-metoxipirimidin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxilato de isopropilo. ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,24 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,75-1,81 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,21-5,35 (m, 1H),
7,78 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). La masa exacta calculada para C_{22}H_{31}N_{5}O_{5}S de 493,58 fue de 494,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
Una solución de
2,6-dimetil-3-nitropiridina
(50 g, 329 mmol) y SeO_{2} (5,02 g, 27,9 mmol) en dioxano (500
ml) fue calentada a reflujo durante 16 horas. La solución fue
filtrada, el disolvente eliminado y el residuo purificado
directamente por cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos). El
material fue recristalizado a partir de acetato de etilo para dar
41 g de
6-metil-5-nitropicolinaldehído
(41 g, 75%), un sólido amarillo pálido; ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,94 (s, 3H), 7,98 (d, J = 8,34, 1H), 8,41 (d,
J = 8,34, 1H), 10,09 (s, 1H). La masa exacta calculada para
C_{7}H_{6}N_{2}O_{3} de 166,04, fue de 167,12 MS m/z
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso B
Una solución de
6-metil-5-nitropicolinaldehído
(50 g, 329 mmol) en etanol (200 ml) fue enfriada a 10ºC y
borohidruro de sodio (5,9 g, 157 mmol) fue añadido porción a
porción. La solución se dejó en agitación durante una hora y media,
el etanol se eliminó y el residuo fue dividido entre Acetato de
etilo y agua, la fase orgánica lavada con salmuera, y secada con
sulfato de magnesio y recogida. El residuo fue purificado por
cromatografía en columna (10-40% acetato de
etilo/hexanos) para dar
(6-metil-5-nitropiridin-2-il)metanol
(12 g, 91%), un sólido blanco pálido. ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 2,89 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,05, 1H), 4,83 (d,
J = 4,55, 2H), 7,31 (d, J = 8,34, 1H), 8,31 (d,
J = 8,34, 1H). La masa exacta calculada para
C_{7}H_{8}N_{2}O_{3} de 168,05 fue de 169,10 MS m/z
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso C
(6-Metil-5-nitropiridin-2-il)metanol
(12 g, 71 mmol), y trietilamina (9,4 g, 93 mmol) en THF (300 ml)
fue enfriada en un baño de hielo a 10ºC y se añadió cloruro de
metanosulfonilo (9,0 g, 79 mmol) gota a gota y la solución fue
agitada durante una hora, luego filtrada para eliminar trietilamina
HCl, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida en un
rotavapor (con la temperatura del baño a 35ºC) y
(6-metil-5-nitropiridin-2-il)metil
metanosulfonato (17 g, 97%), un aceite marrón que fue usado
directamente como tal. ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
2,87 (s, 3H), 3,16 (s,3H), 5,83 (s, 2H), 7,55 (d, J = 8,34,
1H), 8,38 (d, J = 8,34, 1H). La masa exacta calculada para
C_{8}H_{10}N_{2}O_{5} de 246,03 fue de 247,10 MS m/z
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso D
(6-Metil-5-nitropiridin-2-il)-metil
metanosulfonato (17,48 g, 71 mmol) fue añadido a 100 ml con DMSO, y
NaSO_{2}Me (25,37 g, 248,5 mmol) fue añadido porción a porción, la
solución calentada a 120ºC y agitada durante 15 minutos, enfriada y
dividida entre EtOAc y agua, la fase orgánica lavada con salmuera y
secada con Sulfato de Magnesio y el disolvente eliminado. El
residuo fue lavado con 50 ml EtOAc y filtrado para proporcionar
2-metil-6-(metilsulfonil-metil)-3-nitropiridina
(11,45 g, 70,04% rendimiento), el cual tiene una pureza suficiente
para uso posterior. ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,87
(s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,34, 1H),
8,4 (d, J = 8,34, 1H). La masa exacta calculada para
C_{8}H_{10}N_{2}O_{4}S de 230,04 fue de 231,12 MS m/z
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso E
A una solución de
2-metil-6-(metilsulfonilmetil)-3-nitropiridina
(1,54 g, 6,689 mmol) en 200 ml THF, se añadió yodometano (1,252 ml,
20,07 mmol) e hidruro de sodio (60% dispersión, 1,1 g, 27,6 mmol).
La mezcla roja oscura fue agitada a temperatura ambiente durante 30
minutos y entonces, parada con hielo-agua,
parcialmente concentrada, y extraída con CH_{2}Cl_{2} y agua.
Las fases orgánicas fueron secadas con MgSO_{4}, filtradas, y
concentradas. El residuo fue purificado mediante CC (hexano/AcOEt
2:1 \rightarrow 1:1) para dar
2-metil-6-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-3-nitropiridina
(1,374 g, 80%) como sólido blanco. ^{1}HMNR (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 1,92 (s, 6H), 2,85 (s,3H), 2,88 (s, 3H),
7,69-7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
8,32-8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H). La masa exacta
calculada para C_{10}H_{14}N_{2}O_{4}S de 258,07 fue de
259,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso F
A una solución de
2-metil-6-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-3-nitropiridina
(1,27 g, 4,92 mmol) en 50 ml ácido acético, se añadió polvo de zinc
(1,6 g, 24,5 mmol) en pequeñas porciones bajo enfriamiento en hielo.
Tras 1 h, más polvo de zinc (alrededor de 2 g, 31 mmol) fue añadido
en pequeñas porciones y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante una hora más. Los sólidos fueron filtrados, lavados
con CH_{3}CN, y el filtrado fue concentrado. El residuo se
purificó mediante CC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 20:1 + 1% NEt_{3}).
Las fracciones que contenían el producto fueron concentradas y
repurificadas por HPLC. Las fracciones que contenían el producto
fueron parcialmente concentradas y el residuo fue extraído con
NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas fueron secadas
con MgSO_{4}, filtradas y concentradas para dar
2-metil-6-(2-(metilsulfonil)-propan-2-il-)piridin-3-amina
(0,664 g, 59% rendimiento) como sólido blanco. ^{1}HMNR
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,84 (s, 6H), 2,39 (s,3H), 2,76 (s,
3H), 3,68 (s, 2H), 6,92-6,94 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,29-7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H). La masa
exacta calculada para C_{10}H_{16}N_{2}O_{2}S de 228,09, fue
de 229,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso G
Una mezcla de
4-(6-cloro-5-metoxipirimidin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (78,5 mg, 0,238 mmol),
2-metil-6-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)piridin-3-amina
(54,3 mg, 0,238 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (20,0 mg,
0,0218
mmol),bifenil-2-il-di-tert-butil-fosfano
(3,0 mg, 0,0101 \mumol), y carbonato de cesio (160 mg, 0,491
mmol) en dioxano 4M fue calentada mediante irradiación por
microondas a 100ºC. La mezcla fue purificada por HPLC; las
fracciones que contenían el producto fueron parcialmente
concentradas, y el residuo fue extraído con CH_{2}Cl_{2} y
NaHCO_{3} 1M. Las fases orgánicas fueron secadas con MgSO_{4},
filtradas, y concentradas para dar
4-(5-metoxi-6(2-metil-6-
(2-(metilsulfonil)propan-2-il)piridin-3-ilamino)pirimidin-4-iloxi)piperidina-1-carboxilato
de isopropilo (4,6 mg, 4%) como sólido blanco. ^{1}HMNR
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,16-1,17 (d,
J = 6,3 Hz, 6H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,87
(s,6H), 2,01-2,06 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,81 (s,
3H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,77-3,82
(m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H),
5,35-5,39 (m, 1H), 6,98 (s, 1H),
7,51-7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H),
8,51-8,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H). La masa exacta
calculada para C_{24}H_{35}N_{5}O_{6}S de 521,23, fue de
522,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los melanóforos se mantuvieron en cultivo tal
como se reportó por Potenza, M. N. y Lemer, M.R., en Pigment Cell
Research, vol. 5, 372-378, 1992 y se transfectaron
con el vector de expresión de RUP3 (Pcmv) mediante electroporación.
Después de la electroporación, las células transfectadas se
plaquearon en placas de 96 pocillos para el ensayo. Las células se
dejaron crecer durante 48 horas con el fin de recuperarse de la
electroporación y alcanzar niveles máximos expresión del
receptor.
En el día del ensayo, el medio de crecimiento de
las células se reemplazó con tampón sin suero que contenía
melatonina 10 nM. La melatonina actúa vía un GPCR acoplado a Gi en
los melanóforos para disminuir los niveles de cAMP intracelulares.
En respuesta a la disminución de los niveles de cAMP, los
melanóforos translocan su pigmento al centro de las células. El
efecto neto de ello es una disminución significativa en la lectura
de la absorbancia de la monocapa celular en el pocillo, cuantificado
a 600-650 nM.
Al cabo de una hora de incubación con
melatonina, las células se transformaron en agregados completamente
pigmentados. En este punto se determinó la lectura basal de la
absorbancia. A continuación, se añadieron diluciones seriadas de
los compuestos test a la placa y los compuestos que estimulaban RUP3
produjeron un aumento intracelular de los niveles de cAMP. En
respuesta a estos niveles aumentados de cAMP, los melanóforos
retornaron su pigmento a la periferia de la célula. Al cabo de una
hora, las células estimuladas estaban dispersadas y completamente
pigmentadas. La monocapa celular en el estado disperso absorbe mucha
más luz en el intervalo de 600-650 nm. El aumento
cuantificado en la absorbancia comparado con la lectura basal
permite cuantificar el grado de estimulación del receptor y trazar
una curva dosis-respuesta.
Los compuestos en los ejemplos anteriores se
cribaron utilizando el ensayo de dispersión de melanóforos, tal
como se describió anteriormente. Los compuestos representativos de
la presente invención y sus valores EC50 correspondientes se
muestran en la Tabla 3 de más adelante. Algunos compuestos que se
muestran en los Ejemplos presentaron actividades EC_{50} en el
ensayo de dispersión de melanóforos inferior a aproximadamente 10
\mul.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención tienen
solubilidades acuosas inesperadas. Por ejemplo, el compuesto 77
tiene una solubilidad acuosa de 0,19 mg/ml, (pH-5) y
1,12 mg/ml (pH-2); y el compuesto 78 tiene una
solubilidad acuosa de 0,38 mg/ml (pH-5) y 1,45
mg/ml (pH-2).
Cada una de las realizaciones de la presente
invención puede alternativamente limitarse a relacionar dichos
compuestos que demuestren una unión a RUP3 de 100 veces o superior
comparado con el receptor del factor liberador de
corticotrofina-1 (CRF-1); una
revisión reciente de los compuestos de CRF-1 puede
hallarse en Expert Opin. Ther. Patents 2002, 12(11),
1619-1630, incorporado aquí por referencia en su
totalidad.
Los expertos en la materia reconocerán que
diversas modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones con
los ejemplos que se muestran aquí pueden realizarse sin desviarse
del ámbito de la invención tal como se define en las
reivindicaciones anexadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet WO 2005121121 A [0018]
- \bullet WO 0304498 A [0238]
- \bullet WO 2004041164 A [0019]
- \bullet WO 0034241 A [0238]
- \bullet WO 2005007647 A [0020]
- \bullet WO 9819998 A [0238]
- \bullet WO 03002544 A [0021]
- \bullet WO 9740832 A [0238]
- \bullet WO 2004076413 A [0022]
- \bullet EP 07023528 A [0426]
- \bullet WO 97008152 A1 [0138]
- \bullet EP 06733644 A [0426]
- \bullet WO 2005075426 A [0238]
- \bullet US 2006000567 W [0426]
- \bullet WO 2005072530 A [0238]
- \bullet US 60642840 B [0426]
\bullet WO 2005063750 A [0238]
\bullet WO 2005058849 A [0238]
\bullet WO 2005047297 A [0238]
\bullet WO 2005042488 A [0238]
\bullet WO 2005040095 A [0238]
\bullet WO 2005033099 A [0238]
\bullet WO 2005030751 A [0238]
\bullet WO 2005030127 A [0238]
\bullet WO 2005026148 A [0238]
\bullet WO 2005025554 A [0238]
\bullet WO 2005023762 A [0238]
\bullet WO 2005020920 A [0238]
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletRotwein, R. et al. N. Engl.
J. Med., 1983, vol. 308,65-71 [0008]
\bulletRimoin, D. L. Emery and
Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 1996, vol. 1, 1401-1402 [0009]
\bullet Le Stunff et al.
Diabetes, 1989, vol. 43, 696-702
[0012]
\bulletPederson, P. Diab. Metab.
Rev., 1989, vol. 5,505-509 [0012]
\bulletBrancati, F. L. et al. Arch.
Intern. Med, 1999, vol.159, 957-963
[0012]
\bulletHill, J. O. et al.
Science, 1998, vol. 280, 1371-1374
[0012]
\bulletPerry, I. J. et al. BMJ, 1995, vol. 310, 560-564 [0016]
\bullet A. Gomtsyan et al. J. Med.
Chem., 2002, vol. 45,3639-3648 [0139]
\bullet A. G. Arvanitis et al. J.
Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42,
805-818 [0141]
\bullet S. L. Buchwald. Top. Curr.
Chem., 2002, vol. 219,131 [0142]
\bullet D. Ma. Organic Lett.,
2003, vol. 5 (14), 2453-2455 [0143]
\bullet S. L. Buchwald. Organic
Lett., 2002, vol. 4 (6),973-976
[0145]
\bullet the Organic Chemistry of Sulfur.
Plenum Press, 1977 [0151]
\bulletWang Z.; Baskin J. M.
Org. Lett., 2002, vol. 4
(25),4423-4425 [0151]
\bulletGreene; Wuts. Protective
Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 [0154]
\bulletRemington. The Science and
Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins,
2000 [0181]
\bulletReed; Scribner.
Diabetes, Obesity and Metabolism, 1999, vol. 1,
75-86 [0189]
\bulletJournal of Pharmaceutical
Science, 1977, vol. 66, 2 [0212]
\bullet T. Higuchi; V. Stella.
Pro-drugs as Novel Delivery Systems. A.C.S.
Symposium Series, vol. 14 [0215]
\bullet Bioreversible Carriers in Drug Design.
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987 [0215]
\bulletZhu, D.-G. J. Org.
Chem., 2002, vol. 67, 943-948 [0245]
\bulletCollier, T. L. J. Labeled
Compd Radiopharm., 1999, vol. 42,
S264-S266 [0245]
\bulletBas, M.-D. J. Labeled Compd
Radiopharm., 2001, vol. 44, S280-S282
[0245]
\bulletPotenza, M. N.; Lerner,
M. R. Pigment Cell Research, 1992, vol. 5,
372-378 [0418]
\bulletExpert Opin. Ther. Patents,
2002, vol. 12 (11), 1619-1630 [0423]
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Arena Pharmaceuticals, Inc.
\hskip1cm Jones Robert M.
\hskip1cm Lehmann, Juerg
\hskip1cm Wong, Amy
Siu-Ting
\hskip1cm Hurst, David
\hskip1cm Shin, Young-Jun
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> DERIVADOS DE PIRIDINIL Y PIRIMIDINIL
SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL METABOLISMO Y EL TRATAMIENTO DE
TRASTORNOS RELACIONADOS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 101.WO1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160>7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1191
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm118
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 396
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PTR
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm119
\hskip1cm120
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210>3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Homo sapiens Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcattgccggg ctgtggttag tgtc
\hfill24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Homo sapiens Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggcatagag agtgggttga gcag
\hfill24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Rata Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcatgggccct gcaccttctt tg
\hfill22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Rata Cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgctccggatg gctgatgata gtga
\hfill24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia nueva
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip1cm121
Claims (62)
1. Composición que comprende:
(a) un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV
(DPP-IV); y
(b) un compuesto seleccionado de los compuestos
de Fórmula (Ia) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables del mismo:
en
donde,
X es N o CR_{8}, en donde R_{8} es H o
halógeno;
Y es NH u O;
Z es CH o N;
R_{1} es
carbo-C_{1-8} alcoxi, oxadiazolil
o pirimidinil,
en donde dicho
carbo-C_{1-6} alcoxi, oxadiazolil
y pirimidinil se sustituyen opcionalmente cada uno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre:
C_{1-4} alquil, C_{1-4} alcoxi y
C_{3-5} cicloalquil;
R_{2} es H o C_{1-4}
alquil;
R_{3} es C_{1-4} alcoxi,
O-C_{2-4}-alquinil,
o hidroxil;
R_{4} se selecciona entre: H,
C_{1-4} alcoxi, C_{1-4} alquil,
C_{2-4} alquinil y halógeno;
R_{5} se selecciona entre:
C_{1-4} acilsulfonamida,
C_{1-4} alcoxi, C_{1-4} alquil,
C_{1-4} alquilamino,
C_{1-4}alquilsulfonil, C_{1-4}
alquiltio, grupo ciano, heterociclil,
di-C_{1-4}-dialquilamino
y sulfonamida,
en donde dicho C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquil,
C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}alquilsulfonil,
C_{1-4}alquiltio,
di-C_{1-4}-dialquilamino
y heterociclil se sustituyen opcionalmente cada uno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre:
C_{2-4} alquinil,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilcarboxamida,
C_{1-4} alquilsulfonil,
C_{3-5}cicloalquil, C_{3-5}
cicloalquiloxi,
diC_{1-4}-alquilcarboxamida,
hidroxil y fosfonooxi, en donde dicha C_{1-4}
alquilcarboxamida se sustituye opcionalmente por hidroxilo;
o bien
R_{5} es un grupo de Fórmula (A):
en
donde:
"m", "n" y "q" son cada uno
independientemente 0, 1, 2 ó 3;
"r" es 0, 1, ó 2; y "t" es 0 ó 1;
R_{6} es H o halógeno; y
R_{7} es H o C_{1-4}
alquil.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición según la reivindicación 1, en
donde X es N.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
donde Y es NH.
4. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
en donde Y es O.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde Z es CH.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde Z es N.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{1} es
carbo-C_{1-6} alcoxi
opcionalmente sustituido con C_{3-5}
cicloalquil.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{1} se selecciona entre:
C(O)OCH_{2}CH_{3},
C(O)OCH(CH_{3})_{2},
C(O)OCH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
C(O)OCH_{2}-ciclopropil y
C(O)OCH(CH_{3})(ciclopropil).
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{1} es oxadiazolil
opcionalmente sustituido con un grupo
C_{1-4}alquil.
10. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{1} es pirimidinil
opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4}.
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en de R_{2} es H.
12. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde R_{2} es
C_{1-4} alcoxi.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde R_{3} es OCH_{3} u
OCH_{2}CH_{3}.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde R_{4} se selecciona entre: H,
OCH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F, Cl, y C\equivCH.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en donde R_{5} se selecciona entre:
OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}O-ciclopropil,
NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
OCH_{2}CH_{2}S(O)SCH_{3},
NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il,
3-metanosulfonil-piperidin-1-il,
CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2},
3-metanosulfonil-azetidin-1-il,
CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH,
SCH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2},
NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y
S(O)_{2}NH_{2}.
16. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en donde R_{5} se selecciona entre:
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O_{2})NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, grupo amino,
NCHCH_{2}CH_{3}, NHCH(CH_{3})_{2} y
NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}.
17. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R_{6} es H.
18. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en donde R_{7} es H.
19. Composición según la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona entre los compuestos que tienen la
Fórmula (IIa) y sales, solvatos e hidratos del mismo
farmacéuticamente aceptables.
en
donde,
Y es NH u O;
R_{1} es
carboC_{1-6}-alcoxi sustituido
opcionalmente con C_{3-5} cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4}
alcoxi;
R_{4} se selecciona entre: H, OCH_{3},
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F, y Cl;
R_{5} se selecciona entre:
OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}O-ciclopropil,
NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
NHCH_{2}OHCH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il,
3-metanosulfonil-piperidin-1-il,
CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2},
3-metanosulfonil-azetidin-1-il,
CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH,
SCH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
20. Composición según la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona entre los compuestos que tienen la
Fórmula (IIc) y las sales, solvatos e hidratos del mismo
farmacéuticamente aceptables.
en
donde,
R_{1} es
carboC_{1-6}-alcoxi sustituido
opcionalmente con C_{3-5} cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4}
alcoxi;
R_{4} se selecciona entre: H, OCH_{3},
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F, y Cl;
R_{5} se selecciona entre:
OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}O-ciclopropil,
NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
NHCH_{2}OHCH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il,
3-metanosulfonil-piperidin-1-il,
CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2},
3-metanosulfonil-azetidin-1-il,
CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH,
SCH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
21. Composición según la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona entre los compuestos que tienen la
Fórmula (IIe) y las sales, solvatos e hidratos del mismo
farmacéuticamente aceptables.
en
donde,
R_{1} es
carboC_{1-6}-alcoxi sustituido
opcionalmente con C_{3-5} cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4}
alcoxi;
R_{4} se selecciona entre: H, OCH_{3},
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F, y Cl;
R_{5} se selecciona entre:
OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}O-ciclopropil,
NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
NHCH_{2}OHCH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il,
3-metanosulfonil-piperidin-1-il,
CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2},
3-metanosulfonil-azetidin-1-il,
CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH,
SCH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
22. Composición según la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona entre los compuestos que tienen la
Fórmula (IIe) y las sales, solvatos e hidratos del mismo
farmacéuticamente aceptables.
en
donde,
R_{1} es
carboC_{1-6}-alcoxi sustituido
opcionalmente con C_{3-5} cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4}
alcoxi;
R_{4} se selecciona entre: H, OCH_{3},
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F, y Cl;
R_{5} se selecciona entre:
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, y
S(O)_{2}NH_{2};
S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
23. Composición según la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona entre los compuestos que tienen la
Fórmula (IIg) y las sales, solvatos e hidratos del mismo
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R_{1} es
carboC_{1-6}-alcoxi sustituido
opcionalmente con C_{3-5} cicloalquil;
R_{2} es H o CH_{3};
R_{3} es C_{1-4}
alcoxi;
R_{4} se selecciona entre: H, OCH_{3},
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, F, y Cl;
R_{5} se selecciona entre:
OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH_{2}OH, grupo ciano, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})OH,
CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
S(O)_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}O-ciclopropil,
NHCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
OCH_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3},
NHCH_{2}CH(CH_{3})OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2},
NHCH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
N(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})S(O)_{2}CH_{3},
3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il,
3-metanosulfonil-piperidin-1-il,
CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2},
3-metanosulfonil-azetidin-1-il,
CH_{2}C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH,
SCH_{2}CH_{2}OH,
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}OH, OCH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OP(O)(OH)_{2} y S(O)_{2}NH_{2};
R_{6} es H o F; y
R_{7} es H o CH_{3}.
24. Composición según la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos y
sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente
aceptables.
Éster isopropílico del ácido
4-(6-(4-Metanosulfonil-2-metoxi-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-Metoxi-6-[6-(2-metoxi-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster
1-ciclopropil-etílico del ácido
4-{6-[6-(2-metanosulfonil-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-Ciano-2-fluoro-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Metanosulfonil-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-Metoxi-6-[6-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Metanosulfonil-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Hidroxi-propilamino)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(3-Hidroxi-propil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-Metoxi-6-[2-metil-6(3-fosfonooxi-propil)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Metanosulfonil-etilamino)-2-metoxi-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Metanosulfonil-propilamino)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-6-Dimetilcarbamoilmetil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-Fluoro-4-[(2-hidroxi-etilcarbamoil)-metil]-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[2-Fluoro-4-(2-hidroxi-etilsulfanil)-fenilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2,3-Dihidroxi-propilamino)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Hidroxi-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-Metoxi-6-[2-metil-6-(2-fosfonooxi-etoxi)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(3-Hidroxi-propoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-Metoxi-6-[2-metil-6-(3-fosfonooxi-propoxi)-piridin-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Composición según la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos y
sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente
aceptables:
Éster isopropílico del ácido
4-[2-(2-Fluoro-4-propoxi-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[2-Fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[5-Fluoro-2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi)-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[2-Etil-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{5-Fluoro-2-[6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[2-Fluoro-4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Hidroxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[2-(4-Ciano-2-fluoro-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[2-(2-Cloro-4-ciano-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Metanosulfonil-etil)-2-metoxi-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Metanosulfonil-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(3-Hidroxi-butil)-2-metoxi-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[2-Fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{3-Etoxi-2-[2-fluoro-4-(2-fosfonooxi-etil)-fenilamino]-piridin-4-iloxi}-piperidina-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{3-Metoxi-2-[2-metoxi-4-propionilsulfamoil-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidina-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[-2-(2,5-Difluoro-4-propoxi-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{4-[1-(5-isopropil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-piperidina-4-iloxi]-3-metoxi-piridin-2-il}-amina;
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-3-metoxi-4-[1-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi]-piridin-2-il]}-amina;
Éster isopropílico del ácido
4-{-2-[6-(2-Ciclopropoxi-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[-2-(2-Cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-fluoro-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[-3-Etoxi-2-(4-metanosulfonil-2-metoxi-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[-2-(5-Fluoro-2-metil-4-propoxi-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Metanosulfonil-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[-2-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3-hidroxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[-2-(2-Cloro-4-propoxi-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{-3-Metoxi-2-(2-metil-6-(2-fosfonooxi-etil)-piridin-3-ilamino]-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Metanosulfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Metanosulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(3-Metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[2-(3-Metanosulfonil-6'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-ilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(3-Metanosulfonil-azetidin-1-il)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[3-Etiniloxi-2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[-2-(2-Fluoro-4-(2-fosfonooxi-etanosulfonil)-fenilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[-2-(4-Etanosulfonil-2-fluoro-fenilamino)-3-metoxi-piridin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2,3-Dihidroxi-propilamino)-4-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Hidroxi-etilsulfanil)-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[2-Fluoro-4-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Hidroxi-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{3-Metoxi-2-[2-metil-6-(2-fosfoniooxi-etoxi)-piridin-3-ilamino]-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
\newpage
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(3-Hidroxi-propoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{3-Metoxi-2-[2-metil-6-(3-fosfonooxi-propoxi)-piridin-3-ilamino]-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{3-Metoxi-2-[2-metoxi-4-sulfamoil-fenilamino)-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[2-Fluoro-4-(3-fosfonooxi-propil)-fenilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{3-Metoxi-2-[2-metil-6-(2-fosfonooxi-etil)-piridin-3-ilamino]-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(3-Hidroxi-propil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{3-Metoxi-2-[2-metil-6-(3-fosfonooxi-propil)-piridin-3-ilamino]-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Composición según la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos y
sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente
aceptables:
Éster
1-ciclopropil-etílico del ácido
(S)-4-{6-[6-(2-Metanosulfonil-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{4-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidin-4-iloxi]-3-metoxi-piridin-2-il}-amina.
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(4-Ciano-2-fluoro-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Metanosulfonil-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{2-[6-(2-Metanosulfonil-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-3-metoxi-piridin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-Dimetilcarbamoilmetil-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
4-{6-[6-(2-Hidroxi-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Composición según la reivindicación 1, en
donde el compuesto se selecciona del siguiente compuesto y sales,
solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
Éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-Metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico.
28. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27, en donde dicho inhibidor de dipeptidil
peptidasa IV se selecciona entre:
Valina-pirrolidida
3-(L-isoleucil)tiazolidina
1-[2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina
(NVP-DPP728),
3(R)-Amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)-1-butanona
(MK-0431),
(1-[[3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina
(LAF237),
(1S, 3S,
5S)-2-[2(S)-Amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)
acetil]-2-azabiciclo
[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo
(BMS-477118), y
Ácido
[1-[2(S)-Amino-3-metilbutiril]pirrolidin-2(R)-il]borónico
(PT-100).
29. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en donde dicho inhibidor de dipeptidil
peptidasa IV es
3(R)-Amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)-1-butanona
(MK-0431).
30. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en donde dicho inhibidor de dipeptidil
peptidasa IV es
(1-[[3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina
(LAF237).
31. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en donde dicho inhibidor de dipeptidil
peptidasa IV es (1S,3S,
5S)-2-[2(S)-Amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo
(BMS-477118).
32. Procedimiento de preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31,
comprendiendo el procedimiento la mezcla de dicho inhibidor de
dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV) y dicho
compuesto.
33. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, que comprende además un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
34. Procedimiento de preparación de una
composición según la reivindicación 33, comprendiendo el
procedimiento la mezcla de dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa
IV (DDP-IV), dicho compuesto y dicho vehículo
farmacéuticamente aceptable.
35. Composición según la reivindicación 1, en
donde
el compuesto se selecciona del siguiente
compuesto y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente
aceptables:
éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-Metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
y
dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa IV es
3(R)-Amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]
triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)-1-butanona
(MK-0431).
36. Procedimiento de preparación de una
composición según la reivindicación 35, comprendiendo el
procedimiento la mezcla de dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa
IV (DDP-IV) y dicho compuesto.
37. Composición según la reivindicación 35, que
comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. Procedimiento de preparación de una
composición según la reivindicación 37, comprendiendo el
procedimiento la mezcla de dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa
IV (DDP-IV), dicho compuesto y dicho vehículo
farmacéuticamente aceptable.
39. Procedimiento según la reivindicación 38,
que comprende además la etapa de preparar una forma de dosificación
unitaria de la composición.
40. Composición según la reivindicación 1, en
donde
el compuesto se selecciona del siguiente
compuesto y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente
aceptables:
éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-Metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
y
dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa IV es
(1-[[3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina
(LAF237).
41. Procedimiento de preparación de una
composición según la reivindicación 40, comprendiendo el
procedimiento la mezcla de dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa
IV (DDP-IV) y dicho compuesto.
42. Composición según la reivindicación 40, que
comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
43. Procedimiento de preparación de una
composición según la reivindicación 42, comprendiendo el
procedimiento la mezcla de dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa
IV (DDP-IV), dicho compuesto y dicho vehículo
farmacéuticamente aceptable.
44. Procedimiento según la reivindicación 43,
que comprende además la etapa de preparar una forma de dosificación
unitaria de la composición.
45. Composición según la reivindicación 1, en
donde
el compuesto se selecciona del siguiente
compuesto y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente
aceptables:
éster isopropílico del ácido
4-[6-(6-Metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico;
y
dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa IV es
(1S, 3S,
5S)-2-[2(S)-Amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)
acetil]-2-azabiciclo [3.1.0]
hexano-3-carbonitrilo
(BMS-477118).
46. Procedimiento de preparación de una
composición según la reivindicación 45, comprendiendo el
procedimiento la mezcla de dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa
IV (DDP-IV) y dicho compuesto.
47. Composición según la reivindicación 45, que
comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
48. Procedimiento de preparación de una
composición según la reivindicación 47, comprendiendo el
procedimiento la mezcla de dicho inhibidor de dipeptidil peptidasa
IV (DDP-IV), dicho compuesto y dicho vehículo
farmacéuticamente aceptable.
49. Procedimiento según la reivindicación 48,
que comprende además la etapa de preparar una forma de dosificación
unitaria de la composición.
50. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 para su uso en
un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante
terapia.
51. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 para su uso en
un método de tratamiento de una trastorno relacionado con el
metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia.
52. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
relacionado con el metabolismo.
53. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 para su uso en
un método de tratamiento de la diabetes de tipo I, la diabetes de
tipo II, la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la
insulina, la hiperglicemia, la hiperlipidemia, la
hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipemia o el
síndrome X.
54. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de
la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II,
la tolerancia inadecuada a la glucosa, la resistencia a la
insulina, la hiperglicemia, la hiperlipidemia, la
hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la dislipemia o el
síndrome X.
55. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 para su uso en
un método de tratamiento de la diabetes de tipo II del cuerpo humano
o animal mediante terapia.
56. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de
tipo II.
57. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 para su uso en
un método de tratamiento para disminuir la ingesta de alimentos en
un individuo.
\newpage
58. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 en la
fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento para
disminuir la ingesta de alimentos en un individuo.
59. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 para su uso en
un método de tratamiento para inducir la saciedad en un
individuo.
60. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 en la
fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento para
inducir la saciedad en un individuo.
61. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 para su uso en
un método de tratamiento para controlar la ganancia de peso en un
individuo.
62. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31, 33, 35, 37, 40, 42, 45 y 47 en la
fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento para
controlar o disminuir la ganancia de peso en un individuo.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US64284005P | 2005-01-10 | 2005-01-10 | |
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| PE20071221A1 (es) * | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| KR101281962B1 (ko) * | 2006-04-11 | 2013-07-08 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 특정 개체에게서 골 질량을 증가시키는 데에 유용한 화합물을 확인하기 위해 ｇｐｒ119 수용체를 사용하는 방법 |
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| MX2010003117A (es) * | 2007-09-20 | 2010-04-01 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119. |
| US8232287B2 (en) * | 2007-10-16 | 2012-07-31 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrimidyl indoline compound |
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| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
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| CN102149407A (zh) * | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| WO2010059385A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidne derivatives useful as gdir agonists |
| WO2010059384A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidine derivatives useful as gdir agonists |
| US20110160222A1 (en) * | 2008-11-26 | 2011-06-30 | Metabolex, Inc. | Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders |
| US8722882B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidine derivatives as GPCR modulators for use in the treatment of obesity and diabetes |
| BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
| CA2747809A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Joel M. Harris | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
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| WO2011140161A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
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| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| CN103037843A (zh) | 2010-06-23 | 2013-04-10 | 麦它波莱克斯股份有限公司 | 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物 |
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| WO2013173198A1 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| CA2902810C (en) * | 2013-03-15 | 2017-06-27 | Nike Innovate C.V. | Sole structures and articles of footwear having lightweight midsole members with protective elements |
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| EP3582772A1 (en) | 2017-02-16 | 2019-12-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| JP2020524181A (ja) | 2017-06-19 | 2020-08-13 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｎａｆｌｄおよびｎａｓｈの治療のための化合物および方法 |
| CN108658871B (zh) * | 2018-06-19 | 2020-10-30 | 舞阳威森生物医药有限公司 | 周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法 |
| CN108892635A (zh) * | 2018-09-07 | 2018-11-27 | 江苏工程职业技术学院 | 一种西沙必利关键中间体的制备方法 |
Family Cites Families (139)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US427174A (en) * | 1890-05-06 | Minor c | ||
| US618777A (en) * | 1899-01-31 | Window | ||
| CH389134A (de) | 1960-03-15 | 1965-03-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe |
| CH478818A (de) | 1965-10-22 | 1969-09-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen |
| CH480410A (de) | 1967-01-09 | 1969-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen |
| CA961052A (en) | 1967-01-12 | 1975-01-14 | Max Schellenbaum | N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them |
| FR1593586A (es) | 1967-10-17 | 1970-06-01 | ||
| US3608087A (en) | 1968-06-21 | 1971-09-21 | Merck & Co Inc | Feed compositions |
| US3887329A (en) | 1969-05-05 | 1975-06-03 | Ciba Geigy Ag | Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions |
| BE756953A (fr) | 1969-10-02 | 1971-04-01 | Merck & Co Inc | Potentialisation d'antibiotiques |
| US3686238A (en) | 1970-01-19 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids |
| US3852434A (en) | 1970-09-11 | 1974-12-03 | Merck & Co Inc | Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof |
| US3966744A (en) | 1971-01-11 | 1976-06-29 | Syva Company | Spin labeled compounds |
| US3690834A (en) | 1971-01-11 | 1972-09-12 | Syva Co | Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement |
| DE2106585A1 (de) | 1971-02-11 | 1972-08-24 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe |
| CH560197A5 (en) | 1971-05-17 | 1975-03-27 | Ciba Geigy Ag | 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides |
| CH558137A (de) | 1971-05-17 | 1975-01-31 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums. |
| US3966764A (en) | 1972-07-10 | 1976-06-29 | Syva Company | Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs |
| US3849420A (en) | 1972-10-20 | 1974-11-19 | Dow Chemical Co | Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines |
| CH574206A5 (es) * | 1972-11-16 | 1976-04-15 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2340569C2 (de) | 1973-08-10 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azofarbstoffe |
| DE2341925A1 (de) | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
| US4101541A (en) | 1973-12-21 | 1978-07-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs |
| CH584739A5 (es) | 1973-12-21 | 1977-02-15 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2258841B1 (es) | 1974-01-29 | 1977-11-04 | Ugine Kuhlmann | |
| AT327605B (de) | 1974-05-06 | 1976-02-10 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums |
| AU492126B2 (en) | 1974-05-14 | 1975-11-20 | Ciba-Geigy Ag | Nitropyrimidine derivatives |
| FR2306697A1 (fr) | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
| DE2731264A1 (de) | 1977-07-11 | 1979-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| JPS6038696B2 (ja) | 1977-12-09 | 1985-09-02 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
| US4242507A (en) | 1978-02-23 | 1980-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonic acid esters |
| DE2831580C2 (de) * | 1978-07-18 | 1980-09-18 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin |
| DE2831850A1 (de) | 1978-07-20 | 1980-02-07 | Basf Ag | N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE2906603A1 (de) | 1979-02-21 | 1980-09-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel |
| DOP1981004033A (es) | 1980-12-23 | 1990-12-29 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas. |
| DE3334455A1 (de) | 1983-03-04 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Guanidin - derivate |
| ZA848275B (en) | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
| DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
| PH22302A (en) | 1985-02-11 | 1988-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperidine compounds |
| ES8801896A1 (es) | 1985-03-01 | 1988-03-01 | Duphar Int Res | Procedimiento para preparar derivados de urea |
| DE3601196A1 (de) | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Merck Patent Gmbh | 1,4-dihydropyridine |
| CA1340284C (en) | 1987-03-19 | 1998-12-22 | Zeneca Inc. | Herbicidal substituted cyclic diones |
| DE68926687T2 (de) | 1988-01-11 | 1997-03-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | Verfahren zur Erzeugung von extrem hochkontrastreichen negativen Bildern |
| CA2070978A1 (en) | 1991-06-11 | 1992-12-12 | William J. Greenlee | Cyclic renin inhibitors |
| EP0556889A1 (en) | 1992-02-18 | 1993-08-25 | Duphar International Research B.V | Method of preparing aryl(homo)piperazines |
| TW237456B (es) | 1992-04-09 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| DE4241632A1 (de) | 1992-12-10 | 1994-06-16 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB9400889D0 (en) | 1994-01-18 | 1994-03-16 | Sandoz Ltd | Novel compounds |
| TW574214B (en) * | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
| HU221855B1 (hu) * | 1994-09-09 | 2003-02-28 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Szubsztituált piridin-, pirimidin- és triazinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| ES2159648T3 (es) | 1994-11-29 | 2001-10-16 | Dainippon Pharmaceutical Co | Derivado de indol. |
| US5691364A (en) | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6403599B1 (en) * | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6956047B1 (en) * | 1995-06-06 | 2005-10-18 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| JP3926390B2 (ja) | 1995-10-26 | 2007-06-06 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | β３作業薬として有用なフェニルエタノールアミン化合物、その製法およびその製造における中間体 |
| US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| DE19602095A1 (de) | 1996-01-22 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Halogenpyrimidine |
| US5948786A (en) | 1996-04-12 | 1999-09-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Piperidinylpyrimidine derivatives |
| AR008789A1 (es) * | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
| US6008234A (en) * | 1996-09-12 | 1999-12-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| NO980546L (no) | 1997-02-11 | 1998-08-12 | Lilly Co Eli | Farmas°ytiske midler |
| DE19737723A1 (de) | 1997-08-14 | 1999-02-18 | Bayer Ag | Methoximinomethyloxadiazine |
| US6187777B1 (en) * | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| JP2000038350A (ja) | 1998-05-18 | 2000-02-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 糖尿病治療薬 |
| US6239126B1 (en) * | 1998-12-17 | 2001-05-29 | American Home Products Corporation | Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| EP1040831A3 (en) | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
| WO2000071536A1 (en) * | 1999-05-20 | 2000-11-30 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides |
| EP1074549B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
| US6414002B1 (en) * | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| JP2001089452A (ja) | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Sankyo Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
| DE19962936A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten |
| US6569879B2 (en) * | 2000-02-18 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
| ES2278755T3 (es) | 2000-05-18 | 2007-08-16 | Bayer Healthcare Ag | Regulacion del receptor acoplado a proteinas g de tipo dopamina humano. |
| US6620821B2 (en) * | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| WO2002002539A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Abbott Laboratories | Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents |
| US20030224058A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| US7276249B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| EP1347755A2 (en) * | 2000-10-31 | 2003-10-01 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
| US20020058026A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-05-16 | Milton Hammerly | HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10 |
| US7022725B2 (en) | 2000-11-17 | 2006-04-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Isoxazole derivatives |
| US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| KR100820983B1 (ko) * | 2001-01-26 | 2008-04-10 | 쉐링 코포레이션 | 치환된 아제티딘온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 |
| AU2002316421B2 (en) * | 2001-06-26 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of TNF-ALPHA expression |
| GB2393825B (en) | 2001-08-02 | 2006-02-15 | Halliburton Energy Serv Inc | Adaptive acoustic transmitter controller apparatus and method |
| GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| US20070225351A1 (en) * | 2002-01-11 | 2007-09-27 | Lippa Arnold S | Methods and compositions for controlling body weight and appetite |
| US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
| CA2488498A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
| GB0214254D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| SE0201976D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| DE60327211D1 (de) | 2002-06-28 | 2009-05-28 | Glykos Finland Oy | Therapeutische zusammensetzungen zur verwendung bei der prophylaxe oder behandlung von durchfall |
| US7071210B2 (en) | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| US20040053842A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
| WO2004007468A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| JP4505327B2 (ja) | 2002-07-30 | 2010-07-21 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のＰＰＡＲα選択的化合物 |
| CA2491733A1 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-05 | Merck & Co., Inc. | Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders |
| TW200410945A (en) | 2002-08-08 | 2004-07-01 | Amgen Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments" |
| AU2003256419A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist |
| JP4340232B2 (ja) | 2002-08-29 | 2009-10-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗糖尿病活性を有するインドール類 |
| MXPA05002303A (es) | 2002-08-29 | 2005-06-08 | Merck & Co Inc | Indoles con actividad antidiabetica. |
| WO2004033431A2 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders |
| AU2003284111A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol |
| CA2503715A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Merck & Co., Inc. | Kinase inhibitors |
| US7098235B2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| JO2397B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-06-17 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors |
| WO2004058174A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation |
| AU2003299791A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity |
| ES2295816T3 (es) | 2003-01-14 | 2008-04-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia. |
| WO2004066963A2 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-12 | Merck & Co., Inc. | N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives |
| JP2006518763A (ja) * | 2003-02-24 | 2006-08-17 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | グルコース代謝のモジュレーターとしてのフェニル−およびピリジルピペリジン誘導体 |
| JP2004269469A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
| JP2004269468A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
| CN1795177A (zh) | 2003-03-28 | 2006-06-28 | 辉瑞产品公司 | 作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的cetp抑制剂的 1 , 2 , 4 , －取代的1，2，3，4，－四氢－和1，2二氢－喹啉以及1， 2 , 3 ， 4－四氢－喹喔啉衍生物 |
| TWI393560B (zh) | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| ATE475421T1 (de) | 2003-05-06 | 2010-08-15 | Ustav Ex Botan Akademie Ved Ce | Pyrazoloä4,3-düpyrimidines, verfahren zur ihre herstellung und deren verwendung |
| US7083933B1 (en) * | 2003-05-09 | 2006-08-01 | Prosidion Limited | Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity |
| US20060160834A1 (en) | 2003-06-06 | 2006-07-20 | Fong Tung M | Combination therapy for the treatment of hypertension |
| US20070099884A1 (en) | 2003-06-06 | 2007-05-03 | Erondu Ngozi E | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| AR045047A1 (es) * | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| EP2287165A3 (en) * | 2003-07-14 | 2011-06-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| FI116461B (fi) * | 2004-03-18 | 2005-11-30 | Kone Corp | Menetelmä hissin asentamiseksi ja hissin toimituskokonaisuus |
| UA92150C2 (ru) * | 2004-06-04 | 2010-10-11 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные производные арила и гетероарила как модуляторы метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств |
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| EP1796669B1 (en) | 2004-10-01 | 2010-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| JP5785354B2 (ja) | 2004-11-03 | 2015-09-30 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | インスリン関連障害の処置のためのｇｐｒ４１およびその調節因子 |
| DOP2006000008A (es) * | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| DOP2006000010A (es) * | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
| MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| CN101107245A (zh) | 2005-01-19 | 2008-01-16 | 神经能质公司 | 经杂芳基取代的哌嗪-吡啶类似物 |
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| ES2395392T3 (es) | 2005-12-29 | 2013-02-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Derivados aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso |
| BRPI0621226A2 (pt) * | 2006-01-19 | 2012-07-10 | Orchid Reseach Lab Ltd | compostos heterociclos |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
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