KR20070098907A

KR20070098907A - 대사의 조절제로서의 치환된 피리디닐 및 피리미디닐유도체 및 이와 관련된 장애의 치료

Info

Publication number: KR20070098907A
Application number: KR1020077018314A
Authority: KR
Inventors: 로버트 엠. 존스; 위르그 레만; 아미 시우-팅 옹; 다비드 후스트; 영-준 신
Original assignee: 아레나 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2005-01-10
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2007-10-05
Also published as: BRPI0606704A; AU2006211583A1; ZA200705471B; HN2010000430A; SI1732562T1; PT1732562E; PT1911756E; CY1109696T1; AU2006211583B2; EP1732562A2; PL1911756T3; ES2333824T4; TW200637845A; EP1911756B1; US8362248B2; HRP20080113T3; SG158875A1; JP2008526882A; ES2299167T4; EP1911756B9

Abstract

본 발명은 대사 조절제인 하기 화학식 Ia의 특정 치환된 피리디닐 및 피리미디닐 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대사 관련 장애 및 그의 합병증, 예컨대 당뇨병 및 비만증의 치료에 유용하다.

<화학식 Ia>

피리디닐 유도체, 피리미디닐 유도체, 대사 관련 장애, 당뇨병, 비만증

Description

대사의 조절제로서의 치환된 피리디닐 및 피리미디닐 유도체 및 이와 관련된 장애의 치료 {SUBSTITUTED PYRIDINYL AND PYRIMIDINYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF METABOLISM AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO}

본 발명은 글루코스 대사의 조절제인 특정 치환된 피리디닐 및 피리미디닐 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대사 관련 장애 및 그의 합병증, 예컨대 당뇨병 및 비만증의 치료에 유용하다.

당뇨병은 세계적으로 1억이 넘는 사람들에게 고통을 주는 심각한 질환이다. 미국에서는, 매년 600,000건의 신규 진단되는 사례와 함께 1200만이 넘는 당뇨병 환자가 있다.

당뇨병은 증가된 혈당을 일으키는 비정상적인 글루코스 항상성을 특징으로 하는 일군의 장애에 대한 진단 용어이다. 여러 유형의 당뇨병이 있지만, 두가지 가장 흔한 유형은 제1형 (인슐린 의존성 당뇨병 또는 IDDM으로도 지칭됨) 및 제2형 (인슐린 비의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로도 지칭됨)이다.

상이한 유형의 당뇨병의 병인은 동일하지 않지만, 당뇨병을 갖는 모두는 공통적으로 간에 의해 글루코스가 과잉 생성되며 신체의 주요 연료가 되는 글루코스를 혈액에서 세포로 거의 옮기지 못하거나 전혀 옮기지 못한다는 2가지 점을 갖는 다.

당뇨병에 걸리지 않은 사람들은 혈액으로부터 신체 세포로 글루코스를 옮기기 위해 췌장으로부터 만들어진 호르몬인 인슐린에 의존한다. 그러나, 당뇨병에 걸린 사람들은 인슐린을 생성하지 못하거나, 또는 생성된 인슐린을 효율적으로 사용할 수 없으며, 이에 따라 이들은 글루코스를 세포로 옮길 수 없다. 글루코스가 혈액에 축적하여 고혈당증으로 불리는 상태를 생성하며, 시간이 지남에 따라 심각한 건강상 문제를 유발할 수 있다.

당뇨병은 상호 관련된 대사, 혈관 및 신경병증성 요소를 갖는 증후군이다. 일반적으로 고혈당을 특징으로 하는 대사 증후군은 인슐린 분비의 부재 또는 뚜렷한 감소, 및/또는 비효율적인 인슐린 작용으로 인한 탄수화물, 지방 및 단백질 대사에서의 변화를 포함한다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장 합병증을 일으키는 혈관에서의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계에서의 이상은 또한 당뇨병 증후군의 일부이다.

당뇨병에 걸린 사람의 약 5 내지 10％를 차지하는 IDDM에 걸린 사람은 인슐린을 생성하지 못하며, 이에 따라 그의 혈액 글루코스 수치를 정상으로 유지하기 위해 인슐린을 주사해야만 한다. IDDM은 췌장의 인슐린-생성 β 세포의 파괴로 인해 유발되는 낮거나 검출되지 않는 수준의 내인성 인슐린 생성을 특징으로 하며, 이러한 특징은 IDDM과 NIDDM이 가장 용이하게 구별되도록 한다. 유년기 발병 당뇨병으로도 불리우는 IDDM은 청년 및 장년에게서 마찬가지로 발병한다.

당뇨병을 갖는 사람의 대략 90 내지 95％는 제2형 (또는 NIDDM)에 걸린다. NIDDM 대상체는 인슐린을 생성하지만, 그의 신체 내의 세포는 인슐린 저항성이며, 세포는 상기 호르몬에 올바르게 반응하지 않으며, 따라서 글루코스가 그의 혈액에 축적한다. NIDDM은 내인성 인슐린 생성 및 인슐린 필요량 사이의 상대적 불균형을 특징으로 하며, 이는 증가된 혈액 글루코스 수치를 유발한다. IDDM과는 대조적으로, NIDDM에서는 항상 약간의 내인성 인슐린 생성이 있으며, 다수의 NIDDM 환자는 정상이거나 또는 오히려 증가된 혈액 인슐린 수준을 갖는 반면, 기타 NIDDM 환자는 불충분하게 인슐린을 생성한다 (문헌 [Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)] 참조). NIDDM으로 진단된 대부분의 사람은 연령이 30세 이상이며, 모든 신규 환자의 절반은 55세 이상이다. 백인 및 아시아인과 비교하여, NIDDM은 미국 원주민, 아프리카계 미국인, 라틴 아메리카인 및 히스페닉인에서 보다 흔하다. 추가적으로, 발병은 잠행성이거나 또는 심지어 임상적으로 불현성이어서, 진단을 어렵게 만들 수 있다.

NIDDM에 대한 주요 병원성 병변은 여전히 정의하기 어렵다. 여러 병변은 말초 조직의 원발성 인슐린 저항증이 개시 사건이라는 것을 시사한다. 유전 역학적 연구는 이러한 관점을 뒷받침한다. 유사하게, 인슐린 분비 이상은 NIDDM에서의 주요 결함으로서 주장되어 왔다. 두 현상 모두가 질환 과정에 대한 중요한 기여자인 것 같다 (문헌 [Rimoin, D. L., et. al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3^rd Ed. 1:1401-1402 (1996)] 참조).

NIDDM을 가진 많은 사람은 앉아서 활동하는 생활 양식을 가지며, 비만이고, 이들의 체중은 그의 신장 및 체격에 대한 권장 체중의 대략 20％를 초과한다. 추가적으로, 비만증은 NIDDM, 고혈압 및 아테롬성 동맥 경화증과 공유되는 특징인 고인슐린혈증 및 인슐린 저항증을 특징으로 한다.

비만증 및 당뇨병은 산업 사회에서의 가장 흔한 인간 건강 문제 중 하나이다. 산업 국가에서, 인구의 1/3은 20％ 이상 과체중이다. 미국에서, 비만인 사람의 백분율은 1970년대 후반에 25％에서 1990년대 초반에 33％로 증가하였다. 비만증은 NIDDM에 대한 가장 중요한 위험 인자 중 하나이다. 비만증의 정의는 상이하나, 일반적으로, 그/그녀의 체중 및 체격에 대한 권장 체중에 비해 적어도 20％ 초과의 무게가 나가는 대상체를 비만으로 간주한다. NIDDM의 발병 위험은 30％ 과체중인 대상체에서 3배이며, NIDDM을 가진 사람의 4/3은 과체중이다.

비만증은 칼로리 섭취 및 에너지 소모 사이의 불균형으로부터 기인하며, 이는 실험 동물 및 인간에서 인슐린 저항증 및 당뇨병과 상관 관계가 매우 높다. 그러나, 비만증-당뇨병 증후군에 관여하는 분자 메카니즘은 뚜렷하지 않다. 비만증의 초기 발생 동안, 인슐린 분비 증가는 인슐린 저항증과 균형을 이루어, 고혈당증으로부터 환자를 보호한다 (문헌 [Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)] 참조). 그러나, 수십년 이후에는 β 세포 기능이 열화하며, 비만인 인구의 약 20％에서 인슐린 비의존성 당뇨병이 발병한다 (문헌 [Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)] 및 [Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)] 참조). 이에 따라, 현대 사회에서 이의 높은 유병률로 주어지는 비만증은 NIDDM에 대한 주요 위험 인자가 되었다 (문헌 [Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)] 참조). 그러나, 일부 환자를 지방 축적에 반응하여 인슐린 분비의 변화에 걸리게 쉽게 하는 인자는 알려지지 않고 남아있다.

어떤 사람이 과체중 또는 비만으로 분류되는지의 여부는 일반적으로 체중 (kg)을 신장 제곱 (m²)으로 나누어서 계산되는 그의 체질량 지수 (BMI)를 기준으로 결정된다. 이에 따라, BMI의 단위는 kg/m²이며, 수명의 각 10년에서의 최소 사망률과 관련된 BMI 범위를 계산할 수 있다. 과체중은 25 내지 30 kg/m² 범위의 BMI로서 정의되며, 비만증은 30 kg/m² 초과의 BMI로서 정의된다 (하기 표 참조). 상기 정의는 지방 (지방 조직)에 대하여 근육인 체질량의 비율을 고려하지 않는다는 문제가 있다. 이를 고려하여, 비만증은 남성 및 여성에서 각각 25％ 및 30％를 초과하는 체지방 함량을 기준으로도 정의할 수 있다.

체질량 지수 (BMI)에 의한 체중의 분류
BMI	분류
< 18.5	저체중
18.5 - 24.9	정상
25.0 - 29.9	과체중
30.0 - 34.9	비만증 (제1 단계)
35.0 - 39.9	비만증 (제2 단계)
>40	극단적 비만증 (제3 단계)

BMI가 증가함에 따라, 다른 위험 인자에 무관한 여러 원인으로부터의 사망 위험이 증가한다. 비만증을 갖는 가장 흔한 질환은 심혈관 질환 (특히, 고혈압), 당뇨병 (비만증은 당뇨병의 발생을 심화시킴), 담낭 질환 (특히, 암) 및 생식 질환 이다. 연구는 체중의 약간의 감소는 관상 동맥 심질환의 발병 위험의 상당한 감소에 대응할 수 있음을 나타낸다.

항비만제로서 시판되는 화합물에는 오를리스타트 (제니칼 (XENICAL™)) 및 시부트라민이 포함된다. 오를리스타트 (리파제 억제제)는 지방 흡수를 직접적으로 억제하며, 설사와 같이 비록 비교적 무해하지만 불쾌한 부작용을 높은 빈도로 생성하는 경향이 있다. 시부트라민 (혼합된 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제)은 몇몇 환자에서 혈압 및 심박동수를 증가시킬 수 있다. 세로토닌 방출제/재흡수 억제제 펜플루라민 (폰디민 (Pondimin™)) 및 덱스펜플루라민 (레둑스 (Redux™))은 오랜 기간 (6개월 초과)에 걸쳐 음식 섭취 및 체중을 감소시킨다고 보고되어 있다. 그러나, 상기 제품 둘 모두는 그의 사용과 관련된 심장 판막 이상의 예비 증거의 보고 이후 사용이 중지되었다. 따라서, 보다 안전한 항비만제의 개발을 위한 필요가 있다.

비만증은 심혈관 질환의 발병 위험 또한 상당히 증가시킨다. 관부전, 죽종 질환 및 심부전은 비만증에 의해 유발된 심혈관 합병증의 선두에 있다. 전체 인구가 이상적 체중을 갖는 경우 관부전의 위험은 25％ 감소할 것이며, 심부전 및 뇌 혈관 사고의 위험은 35％ 감소할 것이다. 관상 질환의 발병률은 30％ 과체중인 50세 미만의 대상체에서 2배이다. 당뇨병 환자는 수명의 30％ 감소에 직면한다. 45세 이후, 당뇨병에 걸린 환자는 당뇨병이 없는 사람에 비해 심각한 심장 질환을 약 3배 더 갖기 쉬우며, 뇌졸중을 최대 5배 더 갖기 쉽다. 이러한 연구 결과는 NIDDM 및 관상 동맥 심질환에 대한 위험 인자와 비만증의 예방을 기초로 한 이러한 상태 의 예방을 위한 통합된 접근의 잠재적 가치 사이의 상호 관계를 강조한다 (문헌 [Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)] 참조).

또한, 당뇨병은 신장 질환, 안구 질환 및 신경계 문제의 발병과 연관되어 있다. 신장병증으로도 불리는 신장 질환은 신장의 "필터 메카니즘"이 손상되는 경우 발생하며, 과다한 양의 단백질이 소변으로 누출되어, 결국 신장이 약화된다. 또한, 당뇨병은 안구의 후면에 있는 망막을 손상시키며, 백내장 및 녹내장의 위험을 증가시키는 주요 원인이다. 마지막으로, 당뇨병은 특히 다리 및 발에서의 신경 손상과 관련되며, 이는 통증을 느낄 수 있는 능력을 방해하며, 심각한 감염에 기여한다. 모두 합치면, 당뇨병 합병증은 국가의 주요 사망 원인 중 하나이다.

<발명의 개요>

본 발명은 본원에서 RUP3으로도 지칭되는 GPCR에 결합하며 GPCR의 활성을 조절하는 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 것과 같은 용어 RUP3에는 진뱅크 (GeneBank) 등록 번호 제AY288416호로 알려진 인간 서열, 천연 대립 유전자 변이체, 포유동물 동등 유전체, 및 그의 재조합 돌연변이체가 포함된다. 본 발명의 화합물의 스크리닝 및 시험에서 사용하기에 바람직한 인간 RUP3은 서열 1의 뉴클레오티드 서열 및 서열 2에서의 상응하는 아미노산 서열로 제공한다.

본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ia로 나타내는 것과 같은 특정 치환된 피리디닐 및 피리미디닐 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.

식 중,

X는 N 또는 CR₈이며, 여기서 R₈은 H 또는 할로겐이고;

Y는 NH 또는 O이고;

Z는 CH 또는 N이고;

R₁은 카르보-C₁ _-6-알콕시, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐이며, 여기서 상기 카르보-C₁ _-6-알콕시, 옥사디아졸릴 및 피리미디닐은 각각 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C_3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;

R₂는 H 또는 C₁ _-4 알킬이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시, O-C₂ _-4-알키닐 또는 히드록실이고;

R₄는 H, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알키닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 C₁ _-4 아실술폰아미드, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬아미노, C₁ _-4 알킬술포닐, C₁ _-4 알킬티오, 시아노, 헤테로시클릴, 디-C₁ _-4-디알킬아미노 및 술폰아미드 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬아미노, C₁ _-4 알킬술포닐, C₁ _-4 알킬티오, 디-C₁ _-4-디알킬아미노 및 헤테로시클릴은 각각 C_2-4 알키닐, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬카르복스아미드, C₁ _-4 알킬술포닐, C₃ _-5 시클로알킬, C₃ _-5 시클로알킬옥시, 디-C₁ _-4-알킬카르복스아미드, 히드록실 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C₁ _-4 알킬카르복스아미드는 히드록실로 임의로 치환되거나; 또는

R₅는 하기 화학식 A의 기이고;

(여기서, "m", "n" 및 "q"는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; "r"은 0, 1 또는 2이고; "t"는 0 또는 1임)

R₆은 H 또는 할로겐이고;

R₇은 H 또는 C₁ _-4 알킬이다.

본 발명의 한 측면은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 대사 관련 장애의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 의 대사 관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 음식 섭취의 감소가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 포만 유발이 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 포만을 유발시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 체중 증가의 조절 또는 감소가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체의 체중 증가를 조절하거나 감소시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 RUP3 수용체의 조절 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 RUP3 수용체에 대한 효능제이다. 특정 실시양태에서, RUP3 수용체의 조절은 대사 관련 장애의 치료이다.

본 발명의 특정 실시양태에는 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 RUP3 수용체의 조절 방법이 포함되며, 여기서 RUP3 수용체의 조절은 개체의 음식 섭취를 감소시킨다.

본 발명의 특정 실시양태에는 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 RUP3 수용체의 조절 방법이 포함되며, 여기서 RUP3 수용체의 조절은 개체에서 포만을 유발시킨다.

본 발명의 특정 실시양태에는 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 RUP3 수용체의 조절 방법이 포함되며, 여기서 RUP3 수용체의 조절은 개체의 체중 증가를 조절하거나 감소시킨다.

본 발명의 한 측면은 대사 관련 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 개체에서 음식 섭취를 감소시키는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 개체에서 포만을 유발하는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 개체에서 체중 증가를 조절하거나 또는 감소시키는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 대사 관련 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본 발명의 특정 실시양태는 인간이 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖 는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.

특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병 (제1b형), 잠복성 자가면역 성인 당뇨병 (LADA), 조기 발병 제2형 당뇨병 (EOD), 청소년 발병 비전형 당뇨병 (YOAD), 청년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상 동맥 심질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관 확장술 이후 재협착, 말초 혈관 질환, 단속적 간헐성 파행, 심근 경색증 (예를 들어, 괴사 및 아팝토시스), 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 손상된 글루코스 내성 (IGT) 상태, 손상된 공복 혈장 글루코스 상태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨 신장병증, 사구체 경화증, 만성 신부전, 당뇨 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 관상 동맥 심질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성 동맥 경화증, 심근 경색증, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 저항증, 손상된 글루코스 대사, 손상된 글루코스 내성의 상태, 손상된 공복 혈장 글루코스의 상태, 비만증, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피세포 기능 장애 및 손상된 혈관 탄성이다.

특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 증후군 X이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제II형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고혈당증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고지질혈증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고중성지방혈증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제I형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 이상지질혈증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 증후군 X이다.

본 발명의 한 측면은 본원에서 기재된 것과 같은 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 혼합을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

출원인은 본 발명의 임의의 실시양태로부터 임의의 하나 이상의 화합물을 배제하는 권리를 보유한다. 추가적으로, 출원인은 본 발명의 임의의 실시양태로부터 임의의 질환, 상태 또는 장애를 배제하는 권리를 보유한다.

도 1A는 인간 조직에서의 RUP3 발현의 RT-PCR 분석을 나타낸다. 총 22개의 인간 조직을 분석하였다.

도 1B는 인간 조직에서의 RUP3 발현의 cDNA 점-블롯 분석을 나타낸다.

도 1C는 단리된 인간 췌장 랑게르한스섬으로 RT-PCT에 의한 RUP3의 분석을 나타낸다.

도 1D는 RT-PCR에 의한 래트 기원의 cDNA로 RUP3 발현의 분석을 나타낸다.

도 2A는 토끼에서 제조된 폴리클로날 항-RUP3 항체를 나타낸다.

도 2B는 췌도의 인슐린-생성 β 세포에서의 RUP3의 발현을 나타낸다.

도 3은 RUP3의 시험관 내 기능적 활성을 나타낸다.

도 4는 RUP3 RNA 블롯을 나타낸다.

정의

수용체를 중심으로 전개된 과학 문헌은 수용체에 대한 다양한 효과를 갖는 리간드를 나타내기 위해 여러 용어를 채택한다. 명확성 및 일관성을 위하여, 하기 정의를 본 특허 문헌을 통해 사용할 것이다.

효능제는 수용체, 예컨대 RUP3 수용체와 상호작용하여 이를 활성화시키며, 그 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특성을 개시하는 잔기를 의미할 것이다. 예를 들어, 상기 잔기는 수용체에 결합시 세포내 반응을 활성화시키거나 또는 막에의 GTP 결합을 증강시킨다.

용어 길항제는 효능제 (예를 들어, 내인성 리간드)와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하되, 수용체의 활성 형태에 의해 개시된 세포내 반응을 활성화시키지 않으며, 이에 의해 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 잔기를 의미한다. 길항제는 효능제 또는 부분 효능제의 부재시 기준 세포내 반응을 줄이지 않는다.

화학적 기, 잔기 또는 라디칼 :

용어 "C ₁ _-4 아실"은 카르보닐기의 탄소에 직접 부착된 C₁ _-6 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬에 대한 정의는 본원에서 기재된 것과 같으며, 몇몇 예에는 아세틸, 프로피오닐, n-부타노일, 이소-부타노일, sec-부타노일 및 t-부타노일 (피발로일로도 지칭됨) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "C ₁ _-4 아실술폰아미드"는 술폰아미드의 질소에 직접 부착된 C₁ _-4 아실을 나타내며, 여기서 C₁ _-4 아실 및 술폰아미드에 대한 정의는 본원에서 기재된 것과 동일한 의미를 가지며, C₁ _-4 아실술폰아미드기는 화학식

으로 표시할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태는 아실술폰아미드가 C₁ _-3 아실술폰아미드인 경우이며, 특정 실시양태는 C₁ _-2 아실술폰아미드이며, 특정 실시양태는 C₁ 아실술폰아미드이다. 아실술폰아미드기의 예에는 아세틸술파모일 [-S(=O)₂NHC(=O)Me], 프로피오닐술파모일 [-S(=O)₂NHC(=O)Et], 이소부티릴술파모일 및 부티릴술파모일 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "C ₁ _-4 알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된 본원에서 정의된 것과 같은 알킬 라디칼 (즉, -O-C₁ _-4 알킬)을 나타낸다. 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소-부톡시 및 sec-부톡시 등이 포함된다.

용어 "C ₁ _-4 알킬"은 1 내지 4개 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 라티칼을 나타내며, 특정 실시양태는 1 내지 3개 탄소이며, 특정 실시양태는 1 내지 2개 탄소이다. 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸 및 sec-부틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "C ₁ _-4 알킬아미노"는 아미노 라디칼에 직접 부착된 하나의 알킬 라디칼 (-HN-C_1-4 알킬)을 나타내며, 여기서 알킬 라디칼은 본원에서 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 특정 실시양태에는 메틸아미노 (즉, -HNCH₃), 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, 이소-부틸아미노 및 t-부틸아미노 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "C ₁ _-4 알킬카르복스아미드" 또는 "C ₁ _-4 알킬카르복스아미도"는 아미드기의 질소에 부착된 단일 C₁ _-4 알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에서 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. C₁ _-4 알킬카르복스아미도는

으로 표시할 수 있다. 예에는 N-메틸카르복스아미드, N-에틸카르복스아미드, N-n-프로필카르복스아미드, N-이소-프로필카르복스아미드, N-n-부틸카르복스아미드, N-sec-부틸카르복스아미드, N-이소-부틸카르복스아미드 및 N-t-부틸카르복스아미드 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "C ₁ _-4 알킬술포닐"은 화학식 -S(O)₂-의 술폰 라디칼에 부착된 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 라디칼은 본원에서 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 예에는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐 및 t-부틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "C ₁ _-4 알킬티오"는 화학식 -S-의 술파이드에 부착된 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 라디칼은 본원에서 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 예에는 메틸술파닐 (즉, CH₃S-), 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소-프로필술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 이소-부틸술파닐 및 t-부틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "C ₂ _-4 알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 및 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합 (-C≡C-)을 함유하는 라디칼을 의미하며, 특정 실시양태는 2 내지 3개의 탄소이고, 특정 실시양태는 2개의 탄소 (-C≡CH)를 갖는다. C₂ _-4 알키닐의 예에는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 C₂ _-4 알키닐에는 디-인 및 트리-인이 포함된다.

용어 "아미노"는 -NH₂기를 나타낸다.

용어 "카르보 - C ₁ _-6 -알콕시"는 카르보닐의 탄소에 직접 부착된 알콕시기를 나타내며, 화학식 -C(=O)O-C₁ _-6-알킬로 표시할 수 있으며, 여기서 C₁ _-6-알킬기는 본원에서 정의된 것과 같다. 특정 실시양태에서, 카르보-C₁ _-6-알콕시기는 질소 원자에 추가로 결합되고, 함께 카르바메이트기 (예를 들어, NC(=O)O-C₁ _-6-알킬)를 형성한다. 카르보-C_1-6-알콕시의 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, 이소-펜톡시카르보닐, t-펜톡시카르보닐, neo-펜톡시카르보닐 및 n-헥실옥시카르보닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "시아노"는 -CN기를 나타낸다.

용어 "C ₃ _-5 시클로알킬"은 3 내지 5개 탄소를 함유하는 포화 고리 라디칼을 나타내며, 특정 실시양태는 3 내지 4개 탄소를 함유하며, 특정 실시양태는 3개 탄소를 함유한다. 예에는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸 등이 포함된다.

용어 "C ₃ _-5 - 시클로알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된 본원에서 정의된 것과 같은 시클로알킬 (즉, -O-C₃ _-5 시클로알킬)을 의미한다. 예에는 시클로프로폭시, 시클로부톡시 및 시클로펜톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "디- C ₁ _-4 - 디알킬아미노"는 2개의 동일하거나 상이한 C₁ _-4 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타내며, 여기서 알킬 라디칼은 본원에서 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 몇몇 예에는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노 및 프로필이소프로필아미노 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "디- C ₁ _-4 - 알킬카르복스아미드" 또는 "디- C ₁ _-4 - 알킬카르복스아미도"는 아미드기에 부착된 동일하거나 상이한 2개의 C₁ _-4 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬은 본원에서 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 디-C₁ _-4-알킬카르복스아미도는

기로 표시할 수 있으며, 여기서 C₁ _-4는 본원에서 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 디알킬카르복스아미드의 예에는 N,N-디메틸카르복스아미드, N-메틸-N-에틸카르복스아미드, N,N-디에틸카르복스아미드 및 N-메틸-N-이소프로필카르복스아미드 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요요도기를 나타낸다.

용어 "헤테로시클릴"은 비방향족 탄소 고리 (즉, 시클로알킬 또는 시클로알케닐)를 나타내며, 여기서 1개, 2개 또는 3개의 고리 탄소는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 비제한적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환되며, 상기 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 임의로 치환되고, 이에 따라 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 각각 형성한다. 헤테로시클릭기는 3, 4, 5 또는 6원 함유 고리일 수 있다. 헤테로시클릭기의 예에는 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페르진-1-일, 피페르진-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일 및 [1,3]-디옥솔란-2-일 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "히드록실"은 -OH기를 나타낸다.

용어 "옥사디아졸릴"은 화학식

으로 표시되는 기를 나타낸다.

용어 "옥소"는 일반적으로 2중 결합된 산소를 나타내며, 전형적으로 "옥소"는 탄소 상에서의 치환체이며, 함께 카르보닐기를 형성한다.

용어 "포스포노옥시"는 화학식 -OP(O)(OH)₂의 기를 나타내며,

의 화학적 구조로 표시할 수 있다.

용어 "피리미디닐"은 화학식

로 표시되는 기를 나타낸다.

용어 "술폰아미드"는 -S(=O)₂NH₂기를 나타낸다.

조성물은 2종 이상의 화합물 또는 2종 이상의 성분을 포함하는 물질을 의미할 것이며, 예로써 및 제한 없이, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.

화합물 효능은 수용체 결합 친화도에 반대되는, 수용체 기능성을 억제하거나 또는 자극하는 화합물의 능력의 척도를 의미할 것이다.

접촉하다 또는 접촉은 시험관 내 시스템이든 생체 내 시스템이든 언급된 잔기를 접합시키는 것을 의미할 것이다. 이에 따라, RUP3 수용체와 본 발명의 화합물의 "접촉"은 본 발명의 화합물을 RUP3 수용체를 갖는 개체, 예를 들어 인간에게 투여하는 것, 및 예를 들어 본 발명의 화합물을 RUP3 수용체를 함유하는 세포 제제 또는 보다 정제된 제제를 함유하는 샘플로 도입하는 것을 포함한다.

본원에서 사용된 것과 같은 치료가 필요한은 개체 또는 동물이 치료가 필요하거나 또는 치료로부터 유익할 것이라는, 의료인 (예를 들어, 인간인 경우 의사, 간호사, 전문간호사 등; 비인간 포유동물을 비롯한 동물인 경우 수의사)에 의해 이루어진 판단을 나타낸다. 이러한 판단은 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체가 아프거나 또는 아프게 될 것이라는 지식을 포함한다. 또한, 어구 "치료가 필요한"은 별법으로 "예방"을 나타낸다. 따라서, "치료가 필요한"은 개체가 이미 아프며, 따라서 본 발명의 화합물을 질환, 상태 또는 장애의 완화, 억제 또는 개선에 사용된다는 의료인의 판단을 나타낸다. 추가적으로, 어구는 또한 별법으로 개체가 아프게 될 것이라고 의료인에 의해 이루어진 판단을 나타낸다. 이러한 상황에서, 본 발명의 화합물을 보호 또는 예방 수단으로 사용한다.

본원에서 사용된 것과 같은 개체는 포유동물을 비롯한 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.

용어 "반응"과 관련된 억제하다 또는 억제는 화합물의 부재시와는 반대로 화합물의 존재 시에 반응이 감소 또는 방해된다는 것을 의미할 것이다.

역 효능제는 수용체의 내인성 형태 또는 수용체의 구성적 활성 형태에 결합하며, 수용체의 활성 형태에 의해 개시된 기준 세포내 반응을 효능제 또는 부분 효능제의 부재시 관찰되는 활성도의 정상 기저 수준 미만의 억제하거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 감소시키는 잔기를 의미할 것이다. 바람직하게는, 기준 세포내 반응은 역 효능제의 부재시 기준 반응과 비교하여 역 효능제의 존재시 30％ 이상, 보다 바람직하게는 50％ 이상, 가장 바람직하게는 75％ 이상 억제된다.

리간드는 내인성 천연 수용체에 대해 특이적인 내인성 천연 분자를 의미할 것이다.

본원에서 사용된 것과 같은 용어 조절하다 또는 조절은 특정 활성, 기능 또는 분자의 양, 품질, 반응 또는 효과의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다.

제약 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미할 것이며, 이에 의해 조성물은 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로 인간)에서 특정 효능있는 결과의 조사 또는 치료를 받을 수 있다. 당업자들은 활성 성분이 당업자의 필요를 기준으로 원하는 효능있는 결과를 갖는지를 측정하기 위한 적절한 기법을 이해하며 알 것이다

본원에서 사용되는 것과 같은 치료 유효량은 연구원, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하며, 이에는 하기 중 하나 이상이 포함된다.

(1) 질환의 예방, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내지 않는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 예방,

(2) 질환의 억제, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 억제 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 심화의 정지), 및

(3) 질환의 완화, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 완화 (즉, 병리 및/또는 징후의 역전).

본 발명의 화합물

본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ia로 나타나는 것과 같은 특정 치환된 피리디닐 및 피리미디닐 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

<화학식 Ia>

식 중, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 본원의 상기 및 하기에서 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다.

명확성을 위해 별도의 실시양태 형태로 기재된 본 발명의 특정 특징 또한 단일 실시양태로 조합하여 제공할 수 있다는 것으로 인지된다. 역으로, 간결함을 위해 단일 실시양태 형태로 기재된 본 발명의 여러 특징 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공할 수 있다. 본원에 기재된 화학식 (예를 들어, 화학식 Ia, IIa, IIc, IIe, IIg 등) 내에 포함되는 가변기 (예를 들어, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y 및 Z)로 표시되는 화학기에 대한 실시양태의 모든 조합은 마치 이러한 조합이 안정한 화합물 (즉, 단리, 특성화 및 생물학적 활성에 대하여 시험될 수 있는 화합물)을 포함하는 화합물을 포함하는 범위까지 명시적으로 기재된 것처럼 본 발명에 의해 구체적으로 포함된다. 추가적으로, 이러한 가변기를 기재하는 실시양태에서 열거된 화학기의 모든 하위조합, 및 본원에서 기재된 용도 및 의학 증상의 모든 하위 조합도 또한 마치 각각의 이러한 화학기의 하위조합 및 용도 및 의학 증상의 하위조합이 본원에 예시적으로 기재된 것처럼 본 발명에 구체적으로 포함된다.

본원에서 사용된 것과 같은 "치환된"은 화학기의 하나 이상의 수소 원자가 비수소 치환체 또는 기로 치환되는 것을 나타내며, 비수소 치환체 또는 기는 1가 또는 2가일 수 있다. 치환체 또는 기가 2가인 경우, 이러한 기는 또 다른 치환체 또는 기로 추가로 치환될 수 있다고 이해된다. 본원에서의 화학기가 "치환"되는 경우, 전체 원자가 이하의 치환을 가질 수 있으며, 예를 들어 메틸기는 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 메틸렌기는 1 또는 2개 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 나프틸기는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 치환체에 의해 치환될 수 있다. 유사하게, "하나 이상의 치환체로 치환된"은 하나의 치환체 내지 기에 의해 물리적으로 허가되는 치환체의 총 개수 이하로의 기의 치환을 나타낸다. 추가적으로, 기가 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있음을 이해하며 알 것이다. 본 발명은 모든 이러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 비제한적으로 비롯한 그의 혼합물 모두로 확장되며 포함한다고 이해된다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태는 R 거울상이성질체인 화합물에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명의 특정 실시양태는 S 거울상이성질체인 화합물에 관한 것이다. 하나 이상의 키랄 중심, 예를 들어 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 본 발명의 특정 실시양태는 RS 또는 SR 거울상이성질체인 화합물이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 RR 또는 SS 거울상이성질체이다. 화학식 Ia의 화합물 및 본 개시내용을 통해 사용된 화학식은 달리 언급하거나 나타내지 않는다면 모든 개개의 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 나타내려고 한다.

또한, 본 발명의 화합물에는 호변이성질체 형태, 예컨대 케토-에놀 호변이성질체 등이 포함될 수 있다. 호변이성질체 형태는 평형 상태 또는 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체 고정될 수 있다. 여러 호변이성질체 형태가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있다고 이해된다.

또한, 본 발명의 화합물에는 중간체 및/또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소가 포함된다. 동위원소에는 동일한 원자 번호를 갖되 질량수가 상이한 원자들이 포함된다. 예를 들어, 수소의 동위원소에는 중수소 및 삼중수소가 포함된다.

본 발명의 특정 실시양태는 X가 N인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 X가 CR₈인 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, R₈은 H 또는 F이다.

본 발명의 특정 실시양태는 Y가 NH인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 Y가 O인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 Z가 CH인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 Z가 N인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₁이 C₃ _-5 시클로알킬로 임의로 치환된 카르보-C_1-6-알콕시인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₁이 C(O)OCH₂CH₃, C(O)OCH(CH₃)₂, C(O)OCH(CH₃)(CH₂CH₃), C(O)OCH₂-시클로프로필, C(O)OCH(CH₃)(시클로프로필) 및 C(O)OCH(CH₂CH₃)₂로 이루진 군으로부터 선택된 것인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₁이 C(O)OCH₂CH₃, C(O)OCH(CH₃)₂, C(O)OCH(CH₃)(CH₂CH₃), C(O)OCH₂-시클로프로필 및 C(O)OCH(CH₃)(시클로프로필)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물에 관한 것이며, 이들은 하기 화학식으로 표시할 수 있다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₁이 하나의 C₁ _-4 알킬기로 임의로 치환된 옥사디아졸릴인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₁이 5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₁이 하나의 C₁ _-4 알콕시기로 임의로 치환된 피리미디닐인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₁이 5-메톡시-피리미딘-2-일인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₂가 H인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₂가 CH₃인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₃이 C₁ _-4 알콕시인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₃이 OCH₃ 또는 OCH₂CH₃인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₃이 OCH₃인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₃이 OH 또는 O-C≡CH인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₄가 H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F, Cl 및 C≡CH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₄가 CH₃인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₅가 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1-일, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NH₂, CH₃, SCH₂CH₂CH₃, S(O)₂CH₂CH₂CH₃, SCH₂CH₃, SCH(CH₃)₂, S(O)₂CH(CH₃)₂ 및 CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₅가 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1-일, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₅가 OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, 아미노, NHCH₂CH₃, NHCH(CH₃)₂ 및 NHCH(CH₃)CH₂CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₅가 -CH₂-R₁₀ 이외의 기인 화합물에 관한 것이며, 여기서 R₁₀은 C₁ _-4 알킬카르복스아미드, C₁ _-4 알킬술포닐, 디-C₁ _-4-알킬카르복스아미드 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R₅는 -CH₂-R₁₀ 이외의 기이며, 여기서 R₁₀은 C₁ _-4 알킬카르복스아미드이다. 특정 실시양태에서, R₅는 -CH₂-R₁₀ 이외의 기이며, 여기서 R₁₀은 C₁ _-4 알킬술포닐이다. 특정 실시양태에서, R₅는 -CH₂-R₁₀ 이외의 기이며, 여기서 R₁₀은 디-C₁ _-4 알킬카르복스아미드이다. 특정 실시양태에서, R₅는 -CH₂-R₁₀ 이외의 기이며, 여기서 R₁₀은 포스포노옥시이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₅가 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1-일, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₅가 하기 화학식 A의 기인 화합물에 관한 것이다.

<화학식 A>

식 중, "m", "n" 및 "q"는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; "r"은 0, 1 또는 2이고; "t"는 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, "m" 및 "n"은 각각 독립적으로 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, "q"는 0 또는 1이고, "r"은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, "t"는 1이다. 특정 실시양태에서, "t"는 0이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₅가 하기 화학식 B의 기인 화합물에 관한 것이다.

식 중, "m", "n", "q" 및 "r"은 본원의 상기 및 하기에서 기재된 것과 같다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₅가

으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₆이 H인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₆이 F인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₇이 H인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 R₇이 CH₃인 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 IIa를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.

식 중,

Y는 NH 또는 O이고;

R₁은 C₃ _-5 시클로알킬로 임의로 치환된 카르보-C₁ _-6-알콕시이고;

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₄는 H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1-일, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.

<화학식 IIa>

식 중,

Y는 NH 또는 O이고;

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₅는 OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.

본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 IIc를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.

식 중,

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.

<화학식 IIc>

식 중,

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.

본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 IIe를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.

식 중,

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.

<화학식 IIe>

식 중,

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.

본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 IIg를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.

식 중,

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.

<화학식 IIg>

식 중,

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.

본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 IIi를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.

식 중,

"m" 및 "n"은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

"q"는 0 또는 1이고;

"r"은 1 또는 2이고;

X는 N 또는 O이고;

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.

본 발명의 특정 실시양태에는 하기 표 A에서의 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합이 포함된다.

추가적으로, 표 A에서 예시된 것들을 비롯한 본 발명의 화합물은 그의 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 특히 수화물을 포함한다.

일반적인 합성 방법

피리미딘 뉴클레오티드의 새로운 생합성은 고등 진핵 생물에서의 여러 성장 관련된 사건에 대한 필수 전구물질을 제공한다. ATP, 비카르보네이트 및 글루타민으로부터 구축된, 우라실 및 사이토신 뉴클레오티드는 RNA, DNA, 인지질, UDP 당 및 글리코겐의 합성을 위한 연료이다. 세포의 필요를 충족시키기 위한 세포 피리미딘이 조절되는 메카니즘의 규명에서 지난 20년 동안 상당한 진보가 이루어졌다. 이러한 연구는 핵심 세포 시그날링 경로와 세포 대사의 기본 요소 사이에 협력에 대한 증거가 증가한다는 것을 지적하며, 이러한 사건이 성장, 분화 및 사멸을 비롯한 독특한 세포 운명을 결정하는 가능성을 갖는다는 것을 시사한다.

고등 생물에서의 이러한 난해한 생물학적 의미, 및 여러 시판 약물 (반응식 1) 및 기타 의학적으로 관련된 화합물에서의 피리미딘 코어의 이용의 결과로서, 피리미딘 및 피리딘은 약물 발견 노력에서의 화학종으로서 중추적 역할을 한다. 이의 직접적인 결과로서, 합성 구조, 및 또한 이러한 부류의 헤테로사이클의 화학적 변형 및 합성을 기재하는 여러 과학 문헌이 있다.

본 발명의 신규 치환된 피리딘 및 피리디민 유도체는 여러 합성 처리에 따라서 제조할 수 있으며, 이들 모두는 합성 유기 화학 업자들에게 친숙할 것이다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 특정 방법에는 명세서의 본 부분에서 설명된 것과 같은 하기 반응식 2 내지 9에서 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물의 합성을 위한 출발 지점으로서 사용되는 통상적인 디클로로-치환된 중간체 (8)은 하기 반응식 2a에서 도시된 것과 같이 제조할 수 있다. 이는 디-C₁ _-6-알킬말로네이트로부터 2 단계로 달성되며, 하나의 특히 유용한 디-C₁ _-6-알킬말로네이트는 디에틸 말로네이트 (5)이다. 4,6-디히드록시피리미딘 (7)의 고리화는 알칼리 금속 알콕시드의 존재 하에 (5)와 포름아미딘을 반응시키고, 말로네이트 및 포름아미딘의 모두 또는 일부를 알콕시드와, 또는 알콕시드 및 나머지의 포름아미드와 혼합하여 달성된다. 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 등을 비롯한 저분자량 알콜성 용매 중 별도의 시약, 예컨대 디메틸말로네이트, 나트륨 메톡시드, 포름아미드를 약 80 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 약 90분 동안 가열하고, 이어서 무기산 후처리하여, 합성에서 이용할 수 있다. 또한, 디히드록시피리미딘의 제조는 로도코코스 (Rhodococcus)와 같은 미생물을 사용하여 달성할 수 있다 (참고를 위하여, WO97008152 A1 참조).

본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 한 중간체는 중간체 (8a)이다. 중간체 (8a)의 제조를 위한 (4) 및 (6) 고리 위치의 염소화는 (7)과 염소화 시약, 예컨대 포스겐, POCl₃ (참고를 위하여, 문헌 [A. Gomtsyan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3639-3648] 참조), 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드를 반응시키고, PCl₃/POCl₃을 비롯한 상기 시약을 상승된 반응 온도에서 혼합하여 수행할 수 있다. 중간체 (8a)의 제조는 하기 반응식 2a에서 예시된다.

본 발명의 화합물의 제조에서 사용될 수 있는 또 다른 중간체는 중간체 (8b)이다. 중간체 (8b)의 제조는 하기 반응식 2b에서 예시된 것과 같이 제조할 수 있다. 2-클로로-3-히드록시 피리딘의 니트로화는 2-클로로-4-니트로-피리딘-3-올을 제공한다. 반응식의 나머지 단계 동안 사용하기 위해 히드록실을 적합한 기로 보호하거나, 또는 TMS 디아조메탄을 사용하여 히드록실기를 알킬화, 예를 들어 메틸화시켜 2-클로로-3-메톡시-4-니트로-피리딘을 얻을 수 있다. 4-히드록실 피페리딘으로 니트로기를 친핵성 치환하여 중간체 (8b)를 제공할 수 있다. 유사한 단계를 사용하여 일반적인 중간체 (8c)를 제조할 수 있다.

아민 및 알콜과 할로겐화된 피리미딘의 통상적인 열 방향족 치환 반응은 충분히 기록되어 있다 (예를 들어 문헌 [A. G. Arvanitis et al., J. Medicinal Chemistry, 1999, 42, 805-818] 및 상기 문헌에서의 참고 문헌 참조). 전자 결핍 할로겐화된 피리미딘의 친핵성 방향족 (SN_Ar) 치환 반응은 보통 빠르고 고수율이다. 그러나, 특정 경우, 예컨대 전자 풍부한 또는 중성 할로겐화된 헤테로사이클에서, 성공적 치환은 연장된 가열에 의해 수득된다. 본 발명의 많은 화합물로의 빠른 진입을 촉진하기 위해, 마이크로파 합성을 이용한다 (반응식 3 및 4). 퍼스널 케미스트리 (Personal Chemistry) 사의 스미스 합성기 (Smith synthesizer)가 하기 반응식에서 도시되는 염기 촉매 치환 반응을 수행하기 위한 보다 안전하고 균일한 상태를 제공하는 시판되는 집중 장 가열 기기 (focussed field heating instrument)이다. 이러한 전환에 사용되는 염기에는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, 후니그 염기 (Hunig's base; 즉, 디이소프로필-에틸아민) 및 N-메틸모르폴린 등이 포함된다. 별법으로, 당업자들은 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카르보네이트 (예컨대, Li₂CO₃, Na₂CO₃ 및 K₂CO₃ 등), 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 (예컨대, LiHCO₃, NaHCO₃ 및 KHCO₃ 등)를 이용할 수 있다. 적합한 용매에는 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 등이 포함된다. 통상적인 중간체, 예컨대 중간체 (10)을 얻기 위한 반응 시간은 약 300초 내지 약 3000초 범위일 수 있으며, 통상적 열 방법은 약 20분 내지 약 120분 이용된다.

중간체 일치환된 피리딘 및 피리미딘 (10)의 전환 방법을 하기 반응식 4에 예시한다. 한 방법에는 팔라듐 촉매 아민화가 포함된다. 이러한 합성 전략은 치환된 아릴 및 헤테로아릴 아닐린의 합성을 위한 강력한 도구로서 최근 드러났다 (참고를 위하여 문헌 [S. L. Buchwald., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131] 및 상기 문헌의 참고 문헌을 참조). 강한 알칼리 금속 알콕시드 염기 (예컨대, NaO^tBu 및 KO^tBu 등)를 갖는 적합한 무수 용매 (예컨대, THF 및 1,4-디옥산 등) 중 팔라듐 또는 Pd₂(dba)₃, Pd(OAc)₂, CuI, Cu(OTf)₂, Ni(COD)₂, Ni(acac)₂로부터 비제한적으로 선택된 별도의 전이 금속 촉매의 존재 하에 적합하게 치환된 아민 (중간체 (16)) 또는 알콜 (중간체 (17))을 사용하여 첨가 반응을 수행할 수 있다.

이 단계에서 사용되는 적합한 리간드는 촉매가 팔라듐 유도된 착체인 경우 BINAP, P(o-톨릴)₃, tBu₃P, DPPF 및 P[N(ⁱBu)CH₂CH₃]₃N 등으로부터 선택될 수 있다.

별법으로, 구리 유래 착체에 의해 촉매화된 "울만형 (Ulman-type)" 아릴 아민화에 대하여, 사용되는 염기는 리간드로서 L-프롤린, N-메틸글리신 또는 디에틸살리시클라미드를 갖는 비양성자성 극성 용매 (예컨대, N,N-디메틸아세트아미드, DMF 및 DMSO 등) 중 알칼리 금속 카르보네이트로부터 선택될 수 있다 (참고를 위하여, 문헌 [D. Ma, Organic Lett., 2003, 5, 14, 2453-2455] 참조).

또한, 화학식 (12) 내지 (15)의 화합물은 반응 단계의 순서를 역으로 하여 (즉, Nuc 2의 도입, 이어서 Nuc 1) 얻을 수 있으며, 여기서 초기 단계는 ⁱPrOH 중 염기를 사용하여 중간체 (16) 또는 (17) 중 하나를 도입하고, 이어서 디옥산 중 4 N HCl을 첨가하고, 이어서 치환된 4-히드록실 피페르디닐을 첨가하는 것을 포함한다.

하기 반응식 5에서 예시되는 것과 같이, 유사한 전이 금속 촉매 커플링 또한 이용하여 화학식 (21a)의 분자를 얻을 수 있으며 (반응식 5), 여기서 중간체 (20) (Hal = Br 및 I 등)을 변형시켜, 알킬 아미노 치환체와의 유사체 (즉, NR_aR_b, 여기서 R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬 또는 본원에서 기재된 것과 같이 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 R_a 및 R_b는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피롤리딘 및 피페르딘 등을 형성함)를 얻을 수 있다. 별법으로, 중간체 (20)에서의 요오도 치환과 함께 110℃에서 18시간 동안 예를 들어 10 mol％ CuI, 20 mol％ 1,10-페난트롤린, 2 당량의 Cs₂CO₃을 이용하여 부흐발트 (Buchwald)에 의해 기재된 (참고를 위하여 문헌 [S. L. Buchwald; Organic Lett., 2002, 4, 6, 973-976] 참조) 방향족 C-O 형성을 위한 CuI 촉매 방법의 이용에 의하여, 링커 원자는 산소일 수 있다.

별법으로, 화학식 (21a) 및 (22b)는 하기 반응식 5c에서 예시된 것과 같이 제조될 수도 있다.

상기 방법은 R₃이 알콕시기인 경우 특히 유용하다. R₅기에서 유래하는 여러 알콜, 아민 및 티올 화합물을 도입하여 중간체 (21c), (21d) 및 (21e)를 제공할 수 있다. 후속적으로, 중간체 (21c), (21d) 및 (21e)를 상응하는 아민으로 환원시키 고, 최종적으로 커플링하여, 본 발명의 화합물을 제공한다. 커플링 방법에는 상기 반응식 4a 내지 4d에서 기재된 것들이 포함된다.

중간체 (12), (13), (14) 및 (15)에 대한 특정 치환은 R₁이 C(O)O-C₁ _-6 알킬인 경우이며, 여기서 알킬은 본원에서 기재된 것과 같이 임의로 치환된다. 이러한 형태의 우레탄은 R₁이 H인 경우 반응식 3 및 4에서 도시된 중간체로부터 직접 제조할 수 있다. 특정 반응에서, 코어의 추가의 화학적 변형 동안에 적합한 질소 보호기 (예컨대, tBoc, Cbz, Moz, Alloc 및 Fmoc 등)의 사용이 필요할 수 있다. 당업자들에게 친숙한 표준 시약 (이에는 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, THF 및 1,4-디옥산 등으로부터 선택된 알콜성 또는 에테르성 용매계 중 TFA, 무기산, 팔라듐/수소 가스 등이 포함될 수 있음)을 사용하여 탈보호를 달성할 수 있다. 표적 분자가 2개 보호기를 함유하는 경우에는 직교 보호 전략을 채택할 수 있다. 후속적으로, 탈보호된 2가 아민 (R₁ = H)을 이에 따라 변형시킬 수 있다.

하기 반응식 6 및 7은 이러한 화학 반응을 예시하며, 여기서 카르바메이트의 생성은 불활성 용매계 중 염기, 예를 들어 3급 아민 염기, 예컨대 TEA 및 DIEA 등의 존재 하에 적절한 반응을 사용하여 이행될 수 있다.

하기 반응식 6에서 예시되는 것과 같이, 염기의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중 R_cOC(O)-할라이드 (여기서, R_c는 본원에서 기재된 것과 같이 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 할라이드는 클로로, 브로모 또는 요오도이며, 특히 클로로가 유용함)를 사용하여 우레탄 반응에 의해 우레탄 (23)을 얻을 수 있다. 적합한 염기에는 알칼리 금속 카르보네이트 (예컨대, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 (예컨대, 나트륨 히드로겐카르보네이트 및 칼륨 히드로겐카르보네이트 등), 알칼리 히드록시드 (예컨대, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등), 3급 아민 (예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (예컨대, 피리딘, 이미다졸 및 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다.

불활성 용매에는 저급 할로카본 용매 (예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름 등), 에테르성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등), 방 향족 용매 (예컨대, 벤젠 및 톨루엔 등) 또는 극성 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃ 범위이다.

하기 반응식 7은 본 발명의 반응식 4에서 아릴 구성 블록으로서 사용되는 아릴/헤테로-알킬 술폰 (26)의 합성을 예시한다. 이들 술폰의 제조를 위한 통상적인 방법에는 산화제 (즉, H₂O₂)를 사용하는 술피드의 산화, 또는 강산 촉매의 존재 하에 아릴 술포닐 할라이드 또는 아릴 술폰산을 사용하는 아렌의 술포닐화가 포함된다 (일반 참고 문헌에 대하여 문헌 [the Organic Chemistry of Sulfur; Oae S., Ed.; Plenum Press: New York, 1977] 참조). 임의로 2,5-이치환된 아렌 (26)으로의 최적 전환은 왕 (Wang) 등의 방법에 의해 DMSO 중 5 mol％ (CuOTf)₂·PhH 및 10 mol％ N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 열적으로 달성하였으며, 여기서 Hal은 바람직하게는 요오도이다 (참조를 위하여 문헌 [Wang Z.; Baskin J. M., Org. Lett., 2002, 4, 25, 4423-4425] 참조). 특정 실시양태에서, R₄ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬이고; R₇은 H이고; Hal은 Br, I이고; Y는 O 또는 NH이다.

별도의 표준 유기 합성 방법을 사용하여 별도의 치환체를 Ar 성분에 도입할 수 있다. 링커 원자가 Y = NH인 한 예에서, 조작은 당업자들에게 친숙한 표준 FmocCl 및 CbzCl 보호 탈보호 단계 (반응식 8, 여기서 R₄, R₆ 및 R₇은 본원에서 기재된 것과 동일한 의미를 가짐)를 사용하여 아닐린 아미노 관능기를 보호하고, 후속적으로 탈보호화된 아닐린을 후속 단계, 예컨대 반응식 4에서 도시된 단계를 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R₄는 할로겐이고, R₆은 H 또는 할로겐이다.

3,5-옥사디아졸릴 변형체의 합성은 하기 반응식 9에서 도시된다. 아미독심 (34)와 4-히드록시피페리딘, CNBr 유도된 (36)의 아연(II)클로라이드 촉매 커플링은 산성 후처리 이후 구성 블록 (37)을 수득하며, 이를 이후 반응식 3에서 예시된 것과 같이 도시된 반응 순서에서 이용한다.

보호기는 본 발명의 몇몇 화합물의 합성 동안 다양한 관능기 또는 관능기들에 대해 필요할 수 있다. 따라서, 광범위한 합성 변환에 적합한 대표적인 보호기는 그의 전문이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999]에 개시된다.

또한, 본 발명은 부분입체이성질체 및 또한 광학 이성질체, 예를 들어 라세미 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물, 개개의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하며, 이는 본 발명의 특정 화합물에서의 구조적 비대칭의 결과로서 일어난다. 개개의 이성질체의 분리 또는 개개의 이성질체의 선택적 합성은 당업자들에게 잘 알려진 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다.

적응증 및 치료 방법

본원에서 기재된 본 발명의 화합물에 대한 상기 유용한 용도 이외에, 본 발명의 화합물은 추가 질환의 치료에 유용하다. 제한 없이, 이들에는 하기가 포함된다.

제II형 당뇨병에서의 가장 유의한 병리 상태는 그의 표적 조직에서의 손상된 인슐린 시그날링 ("인슐린 저항증") 및 고혈당 신호에 반응하여 적절한 양의 인슐린을 분비하기 위한 췌장의 인슐린 생성 세포의 기능 부전이다. 인슐린 생성 세포의 기능 부전을 치료하기 위한 현행 요법에는 내인성 인슐린 축적의 방출을 촉발하기 위한 β-세포 ATP-민감성 칼륨 채널의 억제제 또는 외인성 인슐린의 투여가 포함된다. 이들 중 어느 것도 혈액 글루코스 수치의 정확한 정상화를 달성하지 않으며, 둘 모두 저혈당증 유발의 위험을 갖는다. 이러한 이유에 대해, 글루코스-의존 작용에서 기능 하는 약제, 즉 글루코스 시그날링의 증강제 (potentiator)의 개발에서 강한 관심이 있다. 이러한 방식으로 기능하는 생리학적 시그날링 시스템은 충분히 특성분석되어 있으며, 창자 펩티드 GLP1, GIP 및 PACAP를 포함한다. 이러한 호르몬은 그의 동족 G-단백질 커플링된 수용체를 통해 작용하여, 췌장 β-세포에서의 cAPM의 생성을 자극한다. 증가된 cAMP는 금식 또는 식전 상태 동안 인슐린 분비의 자극을 유발하는 것으로 보이지는 않는다. 그러나, ATP-민감성 칼륨 채널, 전압-민감성 칼륨 채널 및 세포외 배출기관 (exocytotic machinery)을 비롯한 cAMP 시그날링의 일련의 생화학적 표적은 식사후 글루코스 자극에 반응하여 인슐린 분비가 뚜렷하게 증가하는 방식으로 변형된다. 따라서, 유사한 기능의 신규 효능제인 RUP3을 비롯한 β-세포 GPCR 또한 내인성 인슐린의 배출을 자극하며, 이에 따라 제II형 당뇨병에서의 정상혈당을 촉진할 것이다.

예를 들어 GLP1 자극의 결과로서 증가된 cAMP는 β-세포 증식을 촉진하고, β-세포 사멸을 억제하며, 이에 따라 섬 질량이 증대된다. β-세포 질량에 대한 이러한 긍정적인 효과는 불충분한 인슐린이 생성되는 제II형 당뇨병 및 부적절한 자가면역 반응에 의해 β-세포가 파괴되는 제I형 당뇨병 모두에서 유익하게 된다고 예상된다.

또한, RUP3을 비롯한 몇몇 β-세포 GPCR은 배고픔, 포만감을 조절하고, 음식 섭취를 감소시키며, 체중 및 에너지 소비를 조절 또는 감소시키는 시상하부에 존재한다. 따라서, 시상하부 회로 내에서 기능하는 이들 수용체의 효능제 또는 역 효능제는 배고픔을 완화시키며, 포만감을 촉진하고, 이에 따라 체중을 조절한다.

대사성 질환이 기타 생리학적 시스템 상에서 부정적 영향을 나타낸다는 것 또한 충분히 입증되어 있다. 이에 따라, 종종 여러 질환 상태의 동시발병 (예를 들어, "증후군 X" 중 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만증 또는 심혈관 질환) 또는 명백히 당뇨병에 대해 속발성으로 일어나는 속발성 질환 (예를 들어, 신장 질환, 말초 신경병증)이 있다. 이에 따라, 당뇨병 상태의 효과적인 치료는 이러한 상호 연관된 질환 상태에도 또한 유익할 수 있을 것이라고 예상된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병 (제1b형), 잠복성 자가면역 성인 당뇨병 (LADA), 조기 발병 제2형 당뇨병 (EOD), 청소년 발병 비전형 당뇨병 (YOAD), 청년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상 동맥 심질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관 확장술 이후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근 경색증 (예를 들어, 괴사 및 아팝토시스), 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 손상된 글루코스 내성 (IGT) 상태, 손상된 공복 혈장 글루코스 상태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨 신장병증, 사구체 경화증, 만성 신부전, 당뇨 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 관상 동맥 심질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성 동맥 경화증, 심근 경색증, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 저항증, 손상된 글루코스 대사, 손상된 글루코스 내성 상태, 손상된 공복 혈장 글루코스 상태, 비만증, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피세포 기능 장애 및 손상된 혈관 탄성이다.

본 발명의 한 측면은 대사 관련 장애의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본원에서 기재된 것과 같은 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 대사 관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 증후군 X이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제II형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고혈당증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고지질혈증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고중성지방혈증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제I형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서 대사 관련 장애는 이상지질혈증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장 애는 증후군 X이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본 발명의 한 측면은 음식 섭취의 감소가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본 발명의 한 측면은 포만 유발 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 포만을 유발시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본 발명의 한 측면은 체중 증가 조절 또는 감소 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체의 체중 증가를 조절하거나 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본 발명의 특정 실시양태는 인간이 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.

본 발명의 특정 실시양태는 수용체와 청구항 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서 RUP3 수용체를 조절하 는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 효능제이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 역 효능제이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 길항제이다. 특정 실시양태에서, RUP3 수용체를 조절하여 대사 관련 장애 및 그의 합병증을 치료한다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 증후군 X이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제II형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고혈당증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고지질혈증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 고중성지방혈증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제I형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 이상지질혈증이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 증후군 X이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본 발명의 특정 실시양태에는 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서 RUP3 수용체를 조절하는 방법이 포함되며, 여기서 RUP3 수용체의 조절은 개체의 음식 섭취를 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.

본 발명의 특정 실시양태에는 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서 RUP3 수용체를 조절하는 방법이 포함되며, 여기서 RUP3 수용체의 조절은 개체에서 포만을 유발시킨다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.

본 발명의 특정 실시양태에는 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서 RUP3 수용체를 조절하는 방법이 포함되며, 여기서 RUP3 수용체의 조절은 개체의 체중 증가를 조절 또는 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.

본 발명의 한 측면은 대사 관련 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에서 기재된 것과 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애는 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 증후군 X이다.

본 발명의 한 측면은 개체의 음식 섭취를 감소시키는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에서 기재된 것과 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.

본 발명의 한 측면은 개체에서 포만을 유발시키는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에서 기재된 것과 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.

본 발명의 한 측면은 개체에서 체중 증가를 조절하거나 감소시키는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에서 기재된 것과 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 18.5 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 25 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 30 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간은 약 35 내지 약 45의 체질량 지수를 갖는다.

본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에서 기재된 것과 같은 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 대사 관련 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에서 기재된 것과 같은 화합물에 관한 것이다.

제약 조성물 및 염

본 발명의 추가의 측면은 하나 이상의 화학식 Ia 또는 본원에서 기재된 임의의 화학식의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 특정 실시양태는 화학식 Ia의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시양태에는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물과 제약상 허용되는 담체의 혼합을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 포함된다.

제제는 적합한 방법, 통상적으로는 활성 성분을 액상 또는 미분된 고상 담체, 또는 둘 모두와 필요한 비율로 균질하게 혼합하고, 이후 필요하다면 얻어진 혼합물을 바람직한 크기로 형성하여 제조할 수 있다.

통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제를 경구 투여용 정제 및 캡슐제에 사용할 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 용액, 에멀션 수성 또는 오일상 현탁액 및 시럽 형태일 수 있다. 별법으로, 경구 제제는 사용 전에 물 및 또 다른 적합한 액상 비히클로 재구성 될 수 있는 건조 분말 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 유화제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함함), 보존제, 착향제 및 착색제를 액상 제제에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 용액을 여과 멸균하고, 이후 적절한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉하여 제조할 수 있다. 투여 형태 제조에 대해 당업계에 잘 알려진 여러 적절한 방법 중 몇 가지 방법만이 있다.

본 발명의 화합물은 당업자들에게 잘 알려진 기법을 사용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에서 언급된 것들 이외의 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., et al.)]을 참조한다.

치료에서 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물을 가공하지 않거나 또는 순수한 화학물질로 투여하는 것이 별도 사용에서 가능하지만, 제약상 허용되는 담체를 더 포함하는 제약 제제 또는 조성물로서 화합물 또는 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.

이에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 하나 이상의 그의 제약상 허용되는 담체 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 제약 제제를 추가적으로 제공한다. 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이 된다는 점에서 "허용가능"해야 하며, 그의 수용자에게 지나치게 해롭지 않아야 한 다.

제약 제제에는 경구, 직장내, 비내, 국소 (협측 및 설하를 포함함), 질내 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 것들, 또는 흡입, 취입 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태의 것들이 포함된다. 경피 패치는 약물의 최소 분해와 함께 효율적인 방법으로 흡수하기 위한 약물을 제공하여 조절된 속도로 약물을 제공한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 지지층, 단일 감압 접착제 및 릴리즈 라이너를 갖는 제거가능한 보호층을 포함한다. 당업자들은 당업자의 필요를 기준으로 원하는 효능있는 경피 패치의 제조에 적절한 기법을 이해하며 알 것이다.

이에 따라, 본 발명의 화합물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 제약 제제의 형태 및 그의 단위 투여 형태로 둘 수 있으며, 이러한 형태는 모두 경구용인 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐제, 또는 액체, 예컨대 용액제, 현탁액제, 에멀션제, 엘릭시르제, 겔제 또는 동일한 것으로 충전된 캡슐제; 직장내 투여용 좌제 형태; 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사 용액제 형태로서 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 추가 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재 하에 통상적인 비율로 통상적인 성분을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 목적 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.

경구 투여를 위하여, 제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 현탁액제 또는 액제 형태일 수 있다. 바람직하게는, 제약 조성물은 특정 양의 활성 성분을 함유 하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아라비아 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트를 갖는 캡슐제, 정제, 산제, 입제 또는 현탁액제이다. 또한, 활성 성분은 조성물로서 주사에 의해 투여할 수 있으며, 여기서 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다.

그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 비롯한 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중 활성 성분으로서, 구체적으로는 RUP3 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"은 "제약 조성물"의 문맥에서 정의되며, 일반적으로 제약적 효과를 제공하지 않는다고 인정되는 "불활성 성분"과는 반대로서 주요 약리학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 의미할 것이다.

본 발명의 화합물을 사용하는 경우의 용량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있으며, 통상적이며, 의사에게 알려져 있기 때문에, 각각의 개체의 경우에서 개체 상태에 맞추어진다. 이는 예를 들어 치료되는 질병의 성질 및 중증도, 환자의 상태, 사용되는 화합물, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지의 여부, 예방이 수행되는지의 여부 또는 본 발명의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물을 투여하는지의 여부에 따른다. 본 발명의 대표적인 용량에는 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 내지 약 2500 mg, 약 0.001 내지 약 1000 mg, 0.001 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg, 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 상대적으로 다량이 필요하다고 생각되는 경우 1일 동안에 다중 용량, 예를 들어 2, 3, 또는 4회 용량을 투여할 수 있다. 개체에 따라서 및 환자의 의사 또는 의료인으로부터 적절하다고 생각되는 것과 같이, 본원에서 기재된 용량으로부터 위로 또는 아래로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.

치료에서 사용하기 위해 요구되는 활성 성분 또는 그의 활성 염, 또는 그의 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 증상의 성질, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 것이며, 궁극적으로는 담당의 또는 임상의의 자유 재량에 있을 것이다. 일반적으로, 당업자들은 모델계, 통상적으로는 동물 모델에서 얻어진 생체 내 데이터를 또 다른 모델계, 예를 들어 인간으로 추론하는 방법을 이해한다. 전형적으로, 동물 모델에는 하기 실시예 5에서 기재되는 것과 같은 설치류 당뇨병 모델 (또한 문헌 [Reed and Scribner in Diabetes, Obesity and Metabolism, 1, 1999, 75-86]에서 보고된 것과 같은 당업자들에게 알려진 다른 동물 모델)이 포함되나, 이제 제한되지는 않는다. 몇몇 상황에서, 이러한 추론은 단순히 또 다른 것, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간과 비교하여 각각의 모델에서의 동물의 중량을 기초로 할 수 있으나, 보다 종종 이러한 추론은 단순히 중량을 기초로 하지는 않으며, 그보다는 다양한 인자를 포함한다. 대표적인 인자에는 형태, 연령, 체중, 성별, 환자의 식이 및 의학 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려 사항, 예컨대 사용된 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독성 프로 파일, 약물 전달 시스템을 이용하는지의 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방을 수행하는지의 여부, 조합 요법의 일부로서 본 발명의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물을 투여하는지의 여부가 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위한 투여 요법은 다양한 인자, 예를 들어 상기 언급된 것들에 따라 선택된다. 이에 따라, 사용되는 실제 투여 요법은 광범위하게 변할 것이며, 이에 따라 바람직한 투여 요법으로부터 벗어날 수 있으며, 당업자들은 전형적 범위 외부의 투여량 및 투여 요법을 시험할 수 있으며, 적절한 경우 본 발명의 방법에서 사용할 수 있음을 인식할 것이다.

알맞게는, 원하는 용량은 단일 용량으로, 또는 적절한 간격에서 투여되는 분할 용량, 예를 들어 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 보다 많은 하위용량으로서 제공될 수 있다. 하위 용량 자체를 예를 들어 여러 분할된 느슨한 간격의 투여로 추가로 분할할 수 있다. 적절하다고 생각되는 것으로서, 1일 용량은 특히 상대적으로 다량을 투여하는 경우에 여러, 예를 들어 2회, 3회 또는 4회 부분 투여로 분할할 수 있다. 적절한 경우, 개체의 거동에 따라서 언급된 1일 용량으로부터 상하로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.

본 발명의 화합물은 광범위한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 당업자들에게는 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염 중 하나를 포함할 수 있다는 것이 명백할 것이다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위하여, 적합한 제약상 허용되는 담체의 선택은 고체 또는 액체, 또는 둘 모두의 혼합물 중 하나일 수 있다. 고체 형태 제제에는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 입제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.

산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.

정제에서, 활성 성분을 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 원하는 형태 및 크기로 압축한다.

산제 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 산제 또는 정제에서의 대표적인 양은 약 0.5 내지 약 95％의 활성 화합물을 함유할 수 있으나, 당업자들은 이 범위 외부의 양이 필요한 경우를 알 것이다. 산제 및 정제를 위한 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 화합물과 활성 성분이 캡슐제를 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과의 제제화를 포함하며, 여기서 담체의 존재 또는 부재 하의 활성 성분을 담체로 둘러싸며, 이에 의해 그와 동반한다. 유사하게는, 카세제 및 로렌지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로렌지제를 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용할 수 있다.

좌제 제조를 위하여, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이후, 용융된 균질한 혼합물을 알맞은 크기의 주형에 붓고, 냉각시키며, 이에 의해 고화된다.

질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 당업계에 적절하다고 알려져 있는 이러한 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 제공할 수 있다.

액체 형태 제제에는 용액제, 현탁액제 및 에멀션제, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 예를 들어, 비경구 주사 액상 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중 용액제로서 제제화될 수 있다. 주사용 액제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 알려진 것에 따라 제제화할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가적으로, 멸균 불휘발유가 용매 또는 현탁화 매질로서 알맞게 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 저자극성 불휘발유를 사용할 수 있다. 추가적으로, 지방산, 예컨대 올레산을 주사물의 제조에 사용할 수 있다.

이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입)를 위해 제제화할 수 있으며, 앰플, 미리-충전된 주사기, 소용량 주입액 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중 용량 용기에서의 단위 투여 형태로 제공할 수 있다. 제약 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중 현탁액제, 용액제 또는 에멀션제 형태를 취할 수 있으며, 제형화 첨가제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 별법으로, 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 무발열원 물과의 구성을 위하여, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 용액으로부터 동결건조에 의해 얻어진 분말 형태일 수 있다.

경구 용도에 적합한 수용성 제제는 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 착향제, 안정화제 및 증점제를 원하는 만큼 첨가하여 제조할 수 있다.

경구 용도에 적합한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 기타 잘 알려진 현탁화제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.

경구 투여를 위해 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시키려고 하는 고체 형태 제제 또한 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액제, 현탁액제 및 에멀션제가 포함된다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 착향제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.

표피에의 국소 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제제화할 수 있다.

연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 오일성 기재로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기재로 제제화될 수 있으며, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제 또한 함유할 것이다.

구강에서의 국소 투여에 적합한 제제에는 착향 기재, 보통 수크로스 및 아라 비아 검 또는 트라가칸스 중 활성제를 포함하는 로젠지제, 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아라비아 검 중 활성 성분을 포함하는 파스틸, 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강 세척제가 포함된다.

용액제 또는 현탁액제는 통상적인 방식, 예를 들어 드로퍼 (dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용된다. 제제는 단일 또는 다중 용량 형태로 제공될 수 있다. 드로퍼 또는 피펫의 다중 용량 형태의 경우, 미리 측정된 적절한 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에 투여하여 달성할 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.

또한, 호흡기로의 투여는 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 적합한 추진제를 갖는 가압 팩으로 제공된다. 본 발명의 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 에어로졸, 예를 들어 비내 에어로졸로, 또는 흡입에 의해 투여하는 경우, 이는 예를 들어 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장비, 계량된 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 에어로졸과 같은 본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 형태는 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 그의 제조를 위하여, 통상적인 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률의 증가를 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 및 기타, 및 적절하게는 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 다클로로테트라플루오로에탄을 비롯한 통상적인 추진체 등을 사용하여, 예를 들어 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중 본 발명의 화합물의 용액제 또는 분산액을 사용할 수 있다. 또한, 에어로졸은 계면활성제, 예컨대 레시틴을 알맞게 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량된 밸브의 공급에 의해 제어될 수 있다.

비내 제제를 비롯한 호흡기로의 투여를 목적으로 하는 제제에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 10 마이크로미터 이하의 상태의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업자들에게 알려져 있는 방법, 예를 들어 미세화에 의해 얻을 수 있다. 원하는 경우, 활성 성분의 지속 방출을 얻도록 변형된 제제를 사용할 수 있다.

별법으로, 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 알맞게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 예를 들어, 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지에서, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로부터 단위 투여 형태로 제공할 수 있다.

바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 분리된 양의 제제를 함유하는 포장, 예컨대 패킷화된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 내의 산제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제 자체이거나, 또는 이는 포장된 형태의 적절한 수의 임의의 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제일 수 있다.

경구 투여용 정제 또는 캡슐제, 및 정맥내 투여용 액제가 바람직한 조성물이 다.

본 발명에 따른 화합물은 무기산 및 유기산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가 염을 비롯한 제약상 허용되는 염으로서 임의로 존재할 수 있다. 대표적인 산에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 술피르산, 타르타르산, 옥살산 및 p-톨루엔술폰산 등, 예컨대 그의 전문이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 열거된 제약상 허용되는 염이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

산 부가 염은 화합물 합성의 직접 제조에 의해 얻을 수 있다. 별법으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매의 증발에 의해, 또는 달리 염 및 용매의 분리에 의해 염을 단리시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자들에게 알려진 방법을 사용하여 표준 저 분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.

추가적으로, 본 발명에 따른 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염기 부가 염으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 이러한 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서, 또는 산성 잔기, 예컨대 카르복실산과 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과의 반응에 의해 별도로 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 기초로 한 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 비제한적으로 비롯한 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민에는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 피페라진 등이 포함된다.

본 발명의 화합물은 "전구약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구약물"은 당업계에 알려진 특정 화학기로 변형되며, 개체에 투여한 경우 이러한 기가 생물학적 변환을 겪어 모 화합물을 얻는 화합물을 나타낸다. 이에 따라, 전구약물은 화합물의 특성을 변경하거나 또는 제거하기 위해 일시적인 방법으로 사용되는 1종 이상의 특수화된 비독성 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물로서 검토될 수 있다. 한 일반적인 측면에서, "전구약물" 방법을 이용하여 경구 흡수를 촉진시킬 수 있다. 그의 전문이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 완전한 논의가 제공된다.

본 발명의 특정 실시양태에는 본원에서 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물을 본원에서 기재된 것과 같은 하나 이상의 알려진 약제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "조합 요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법이 포함된다.

특정 실시양태에서, 약제는 술포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 페록시솜 증식제-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 효능제, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤-저하 약물 (예를 들어, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 겜피브로질 및 클로피브레이트 등을 비롯한 피브레이트; 콜레스티라민 및 콜레스티폴 등을 비롯한 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판제 (예를 들어, 아스피린, 및 클로피도그렐 및 티클로피딘 등을 비롯한 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제), 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 아디포넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

RUP3 수용체 조절제가 제약 조성물 중 활성 성분으로서 이용되는 경우, 인간 뿐만 아니라 기타 비-인간 포유동물에서 사용하려고 한다. 실제로, 동물 의료의 영역에서의 최근의 진행은 활성제, 예컨대 가축 (예를 들어, 고양이 및 개)에서의 비만증의 치료를 위한 RUP3 수용체 조절제 및 질환 또는 장애가 명백하지 않은 경우 기타 가축 (예를 들어, 식품화되는 동물, 예컨대 소, 닭, 어류 등)에서의 RUP3 수용체 조절제의 사용에 대하여 주어진 고려를 요구한다. 당업자들은 이러한 설정에서의 이러한 화합물의 효용을 이해하는 것으로 용이하게 생각된다.

조합 요법

본 발명의 문맥상, 본원에서 기재된 화합물 또는 그의 제약 조성물을 본원에서 기재된 것과 같은 RUP3 수용체 매개된 질환, 상태 및/또는 장애의 활성을 조절 하는데 이용할 수 있다. RUP3 수용체 매개된 질환의 활성의 조절의 예에는 대사 관련 장애의 치료가 포함된다. 대사 관련 장애에는 고지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 그와 비제한적으로 관련된 증상, 예컨대 비제한적으로 동맥 심질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관 확장술 이후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근 경색증 (예를 들어, 괴사 및 아팝토시스), 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 손상된 글루코스 내성 (IGT) 상태, 손상된 공복 혈장 글루코스 상태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨 신장병증, 사구체 경화증, 만성 신부전, 당뇨 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 관상 동맥 심질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성 동맥 경화증, 심근 경색증, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 저항증, 손상된 글루코스 대사, 손상된 글루코스 내성 상태, 손상된 공복 혈장 글루코스 상태, 비만증, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피세포 기능 장애 및 손상된 혈관 탄성이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대사 관련 장애에는 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 증후군 X가 포함된다. RUP3 수용체 매개된 질환의 활성의 조절의 기타 예에는 음식 섭취의 감소, 포만 (즉, 가득한 느낌) 유발, 체중 증가의 조절, 체중의 감소 및/또는 대사에 영향을 미쳐 수용자가 체중을 손실하고/거나 체중을 유지하도록 하는, 비만증 및/또는 과체중의 치료가 포함된다.

본 발명의 화합물을 단독 활성 약제 (즉, 단일 요법)로서 투여할 수 있지만, 이들은 또한 예컨대 본원에서 기재된 질환/상태/장애의 치료를 위해 다른 약제와 조합하여 (즉, 조합 요법) 사용할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면에는 본원에서 기재된 것과 같은 1종 이상의 추가의 약제와 함께 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 대사 관련 장애 또는 체중 관련 장애의 예방 및/또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 관련 장애 또는 체중 관련 장애, 예컨대 비만증의 예방 및/또는 치료 방법이 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 아포지질단백질-B 분비/마이크로좀 트리글리세리드 전달 단백질 (apo-B/MTP) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레스시스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민), 교감신경 흥분제, β3 아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴), 멜라닌 세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제 (예를 들어, SR141716: N-(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드), 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예컨대, 테트라히드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 식욕 감퇴제 (예컨대, 봄베신 효능제), 신경펩티드-Y 길항제, 갑상선 유사작용제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경영양성 인자 (예컨대, 악소킨™ (레제네론 파마수 티칼스, 인크. (Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; 뉴욕주 태리타운 (Tarrytown, NY) 소재) 및 프록터 앤 갬블 컴퍼니 (Procter & Gamble Company; 오하이오주 신시내티 (Cincinnati, OH) 소재)에서 시판됨), 인간 아구티 관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕 감퇴제 (예를 들어, 펜터민 및 마진돌 등), 및 식욕 억제제 (예를 들어, 부프로피온)와 같은 항비만제가 포함된다.

상기 설명한 작용제를 비롯한 기타 항비만제는 당업자들에게 잘 알려져 있거나, 또는 본 개시내용에 비추어 용이하게 알 것이다.

특정 실시양태에서, 항비만제는 오를리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴 및 유사에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조합 요법은 운동 및/또는 합당한 식이요법과 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물과 다른 항비만제, 식욕 감퇴제, 식욕 억제제 및 관련된 작용제의 조합 요법의 범주는 상기 열거된 것에 제한되지 않으며, 원칙적으로는 과체중 및 비만인 개체의 치료에 유용한 임의의 약제 또는 제약 조성물과의 임의의 조합을 대체적으로 포함한다는 것이 이해된다.

항비만제 이외에, 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 기타 적합한 약제에는 대사 관련 장애 및/또는 그의 수반성 장애의 치료에 유용한 작용제가 포함된다. 예를 들어, 울혈성 심부전, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈 증, 이상지질혈증, 증후군 X, 망막병증, 신장병증 및 신경병증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 언급된 1종 이상의 질환의 치료에는 술포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 페록시솜 증식제-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 효능제, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤-저하 약물 (예를 들어, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 겜피브로질 및 클로피브레이트 등을 비롯한 피브레이트; 콜레스티라민 및 콜레스티폴 등을 비롯한 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판제 (예를 들어, 아스피린, 및 클로피도그렐 및 티클로피딘 등을 비롯한 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제), 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 아디포넥틴으로 지칭되나 이에 제한되지는 않는 유형의 약물에 속하는, 당업계에 알려진 1종 이상의 약제의 사용을 포함한다. 본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 본원에서 언급된 유형의 약물에 속하는 약제 또는 약제들과 함께 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물과 다른 약제와의 조합 요법의 범주는 본원의 상기 및 하기에서 열거된 것들에 제한되지 않으며, 원칙적으로는 대사 관련 장애와 연계된 질환, 상태 또는 장애의 치료에 유용한 임의의 약제 또는 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함한다고 이해될 것이다.

본 발명의 특정 실시양태에는 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물을 술포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 페록시솜 증식제-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 효능제, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤-저하 약물 (예를 들어, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 겜피브로질 및 클로피브레이트 등을 비롯한 피브레이트; 콜레스티라민 및 콜레스티폴 등을 비롯한 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판제 (예를 들어, 아스피린, 및 클로피도그렐 및 티클로피딘 등을 비롯한 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제), 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 아디포넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 약제와 함께 본원에서 기재된 것과 같은 질환, 장애, 증상 또는 그의 합병증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 기재된 질환, 장애, 증상 또는 그의 합병증의 치료 방법이 포함된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에는 본 발명의 화합물 및 약제를 별도로 투여하는 것이 포함된다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 약제를 함께 투여한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 술포닐우레아가 포함된다. 술포닐우레아 (SU)는 세포막에서 SU 수용체를 통한 인슐린 분비의 전달 신호에 의해 췌장 β 세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 약물이다. 술포닐우레아의 예에는 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드 및 당업계에 알려진 기타 술포닐우레아가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 메글리티니드가 포함된다. 메글리티니드는 신규 유형의 인슐린 분비촉진제에 해당하는 벤조산 유도체이다. 이러한 작용제는 식사후 고혈당증을 표적으로 하며, HbA1c 감소에서의 술포닐우레아와 유사한 효능을 나타낸다. 메글리티니드의 예에는 레파글리니드, 나테글리니드 및 당업계에 알려진 기타 메글리티니드가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 비구아니드가 포함된다. 비구아니드는 무산소성 해당을 자극하고, 말초 조직에서 인슐린에 대한 민감성을 증가시키고, 장으로부터 글루코스 흡수를 억제하며, 간내 글루코스 신합성을 저해하고, 지방산 산화를 억제하는 유형의 약물에 해당한다. 비구아니드의 예에는 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 및 당업계에 알려진 비구아니드가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 α-글루코시다제 억제제가 포함된다. α-글루코시다제 억제제는 췌장 및 소장에서 소화 효소, 예컨대 α-아밀라제, 말타제, α-덱스트리나제, 수크라제 등을 경쟁적으로 억제한다. α-글루코시다제 억제제에 의한 가역적 억제는 전분 및 당의 소화의 지연에 의해 혈액 글루코스 수치를 지연, 감소 또는 달리 줄인다. α-글루코시다제 억제제의 예에는 아카보스, N-(1,3-디히드록시-2-프로필)발리올아민 (일반명 : 보글리보스), 미글리톨 및 당업계에 알려진 α-글루코시다제 억제제가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 페록시솜 증식제-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 효능제가 포함된다. 페록시솜 증식제-활성화 수용체-γ 효능제는 핵 수용체 PPAR-γ를 활성화시키며, 이에 따라 글루코스 생성, 운반 및 이용의 조절에 관여하는 인슐린-반응성 유전자의 전사를 조절하는 유형의 화합물에 해당한다. 또한, 상기 유형의 작용제는 지방산 대사의 조절을 용이하게 한다. PPAR-γ 효능제의 예에는 로시글리타존, 피오글리타존, 테사글리타자르, 네토글리타존, GW-409544, GW-501516 및 당업계에 알려진 PPAR-γ 효능제가 포함된 다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 포함된다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는 히드록시메틸글루탈릴 CoA (HMG-CoA) 리덕타제의 억제에 의해 혈중 콜레스테롤 수치를 보다 낮추는 유형의 약물에 속하는 스타틴 화합물로도 지칭되는 작용제이다. HMG-CoA 리덕타제는 콜레스테롤 생합성에서의 속도 제한 효소이다. 스타틴은 LDL 수용체의 활성을 상향조절하여 혈청 LDL 농도를 낮추며, 혈액으로부터 LDL의 제거를 담당한다. 스타틴 화합물의 몇몇 대표적인 예에는 로수바스타틴, 프라바스타틴 및 그의 나트륨 염, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴, BMS의 "슈퍼스타틴", 및 당업계에 알려진 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 피브레이트가 포함된다. 피브레이트 화합물은 간에서의 트리글리세리드의 합성 및 분비의 억제, 및 지질단백질 리파제의 활성화에 의해 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 유형의 약물에 속한다. 피브레이트는 페록시솜 증식제-활성화 수용체를 활성화시키며 지질단백질 리파제 발현을 유도한다고 알려져 있다. 피브레이트 화합물의 예에는 벤자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시플로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브르산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트 및 당업계에 알려진 피브레이트가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제가 포함된다. 안지오텐신 전환 효소 억제제는 안지오텐신 전환 효소의 억제에 의해 혈액 글루코스 수치를 부분적으로 낮추고, 또한 혈압을 낮추는 유형의 약물에 속한다. 안지오텐신 전환 효소 억제제의 예에는 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴; 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 및 당업계에 알려진 안지오텐신 전환 효소 억제제가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 안지오텐신 II 수용체 길항제가 포함된다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 안지오텐신 II 수용체 아형 1 (즉, AT1)을 표적으로 하며, 고혈압에 대한 유익한 효과를 증명한다. 안지오텐신 II 수용체의 예에는 로사르탄 (및 칼륨 염 형태), 및 당업계에 알려진 안지오텐신 II 수용체 길항제가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 스쿠알렌 합성 억제제가 포함된다. 스쿠알렌 합성 억제제는 스쿠알렌의 합성의 억제에 의해 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 유형의 약물에 속한다. 스쿠알렌 합성 억제제의 예에는 (S)-α-[비스[2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메톡시]포스피닐]-3-페녹시벤젠부탄술폰산, 모노 칼륨 염 (BMS-188494) 및 당업계에 알려진 스쿠알렌 합성 억제제가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 아밀린 효능제 (예를 들어, 프람린티드), 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, GLP-1 효능제; 엑센딘- 4; 인슐리노트로핀 (NN2211)), 디펩틸 펩티다아제 억제제 (예를 들어, NVP-DPP-728), 아실 CoA 콜레스테롤 아세틸트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 이제티미브, 에플루시미브 및 유사 화합물), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 이제티미브, 파마퀘시드 및 유사 화합물), 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414, JTT-705, CETi-1 및 유사 화합물), 마이크로좀 트리글리세리드 전달 단백질 억제제 (예를 들어, 임플리타피드 및 유사 화합물), 콜레스테롤 조절제 (예를 들어, NO-1886 및 유사 화합물), 담즙산 조절제 (예를 들어, GT103-279 및 유사 화합물), 인슐린 시그날링 경로 조절제, 단백질 티로신 포스파타제 (PTPases)의 유사 억제제, 비소 분자 유사작용제 화합물 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 억제제, 조절장애 간에서의 글루코스 생성에 영향을 미치는 화합물, 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 유사 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-BPase)의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (PEPCK)의 억제제, 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제, 인슐린 민감성 증진제, 인슐린 분비 증진제, 위 배출의 억제제, α₂-아드레날린 길항제 및 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV)의 억제제가 포함된다. DPP-IV 억제제의 예에는 발린-피롤리디드, 3-(L-이소류실)티아졸리딘, 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아 세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (NVP-DPP728), 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 (MK-0431), (1-[[3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (LAF237), (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (BMS-477118), [1-[2(S)-아미노-3-메틸부티릴]피롤리딘-2(R)-일]보론산 (PT-100), GSK-823093, PSN-9301, T-6666, SYR-322, SYR-619 및 당업계에 알려진 DPP-IV 억제제가 포함된다. 당업계에 알려진 DPP-IV 억제제의 예에는 국제 출원 WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/047297, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/033099, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 03/04498, WO 00/34241, WO 98/19998 및 WO 97/40832에서 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 밀접하게 관련된 펩티다아제에 비해 DPP-IV에 대한 선택성을 갖는 선택적 DPP-IV 억제제, 예컨대 하나 이상의 후-프롤린-절단 효소 (PPCE), 디펩티딜 펩티다아제 II (DPP-II), 디펩티딜 펩티다아제 8 (DPP-8) 및 디펩티딜 펩티다아제 9 (DPP-9)이다.

본 발명에 따라서, 조합물은 각각의 활성 성분을 상기 본원에서 기재된 것과 같은 제약상 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 모두 함께 또는 독립적으로 혼합하고, 혼합물 또는 혼합물들을 제약 조성물로서 경구 또는 비경구 투여하는 것에 의해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 혼합물 을 또 다른 활성 화합물과의 조합 요법으로서 투여하는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시간에서 주어지는 별도의 제약 조성물로서 제제화할 수 있거나, 또는 치료제는 단일 성분으로서 주어질 수 있다.

기타 효용

본 발명의 또 다른 목적은 방사선 영상화 뿐만 아니라 시험관 내 및 생체 내 모두에서 인간을 비롯한 조직 샘플에서 RUP3을 배치 및 정량화하고, 방사선 표지된 화합물의 결합의 억제에 의해 RUP3 수용체 리간드를 확인하기 위한 분석에서 유용할 본원에서 기재된 것과 같은 방사선 표지된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 이러한 방사선 표지된 화합물을 포함하는 신규 RUP3 분석을 개발하는 것이다.

본 발명은 화학식 Ia의 동위원소 표지된 화합물 및 본원에서의 임의의 하위 부류, 예컨대 비제한적으로 화학식 Ia 내지 IIi를 포함한다. "동위원소" 또는 "방사선 표지된" 화합물은 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 (즉, 천연) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 또는 치환된다는 사실을 제외하고는 본원에서 개시된 화합물과 동일한 것들이다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 적합한 방사성 핵종에는 ²H (중수소에 대하여 D로도 표기됨), ³H (삼중수소에 대하여 T로도 표기됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 방사선 표지된 화합물에 도입되는 방사성 핵 종은 그 방사선 표지된 화합물의 구체적인 적용에 따를 것이다. 예를 들어, 시험관 내 RUP3 표지 및 경쟁 분석을 위하여, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I , ¹³¹I, ³⁵S를 도입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사선 영상화 적용을 위하여, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.

"방사선 표지된" 또는 "표지된 화합물"은 1종 이상의 방사성 핵종을 도입하는 본 발명의 화합물이라고 이해되며, 특정 실시양태에서, 방사성 핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 특정 실시양태에서, 방사성 핵종 ³H 및/또는 ¹⁴C 동위원소가 이들 연구에 유용하다. 추가적으로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요구량)으로부터 인한 특정 치료 이점을 얻을 수 있으며, 이에 따라 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약 대신에 사용하여 본원의 상기 반응식 및 하기 실시예에서 개시된 것들과 유사한 하기 절차에 의해 제조할 수 있다. 유용한 기타 합성 방법은 하기에서 논의된다. 게다가, 본 발명의 화합물에 해당하는 모든 원자는 이러한 원자 중 가장 흔하게 발생하는 동위원소, 또는 보다 드문 방사 성 동위원소 또는 비방사선 동위원소 중 하나일 수 있다고 이해하여야 한다.

방사성 동위원소를 유기 화합물로 도입하기 위한 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하며, 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 활성 수준의 삼중수소를 표적 분자로 도입하는 이러한 합성 방법은 하기와 같다.

A. 삼중수소 기체로의 촉매적 환원 - 상기 절차는 보통 높은 비활성 생성물을 수득하며, 할로겐화된 또는 불포화된 전구체가 필요하다.

B. 나트륨 보로하이드라이드 [³H]로의 환원 - 상기 절차는 보다 저렴하며, 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤 및 에스테르 등을 함유하는 전구체가 필요하다.

C. 리튬 알루미늄 하이드라이드 [³H]로의 환원 - 상기 절차는 거의 이론적 비활성에서 생성물을 제공한다. 또한, 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤 및 에스테르 등을 함유하는 전구체가 필요하다.

D. 삼중수소 기체 노출 표지 - 상기 절차는 적합한 촉매의 존재 하에 교환가능한 양성자를 함유하는 전구체를 삼중수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.

E. 요오드화메틸 [³H]를 사용한 N-메틸화 - 상기 절차는 보통 적절한 전구체를 높은 비활성의 요오드화메틸 (³H)로 처리하여 O-메틸 또는 N-메틸 (³H) 생성물을 제조하는데 사용된다. 상기 방법은 예를 들어 약 70 내지 90 Ci/mmol과 같은 일반적으로 보다 높은 비활성을 고려한다.

활성 수준의 ¹²⁵I를 표적 분자로 도입하기 위한 합성 방법에는 하기가 포함된다.

A. 샌드마이어 (Sandmeyer) 및 유사 반응 - 상기 절차는 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예컨대 테트라플루오로보레이트 염으로, 후속적으로 Na¹²⁵I를 사용하여 ¹²⁵I 표지된 화합물로 변환시킨다. 나타낸 절차는 문헌 [Zhu, D.-G. and co-workers in J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948]에 의해 보고되었다.

B. 페놀의 오르토 ¹²⁵요오드화 - 상기 절차는 문헌 [Collier, T. L. and co-workers in J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266]에 의해 보고된 것과 같이 페놀의 오르토 위치에서 ¹²⁵I의 도입을 고려한다.

C. ¹²⁵I와의 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드 교환 - 상기 방법은 일반적으로 2 단계 과정이다. 제1 단계는 트리-알킬틴할라이드 또는 헥사알킬디틴 (예를 들어, (CH₃)₃SnSn(CH₃)₃)의 존재 하에, 예를 들어 Pd 촉매 반응 (즉, Pd(Ph₃P)₄)을 사용하거나, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드에서 상응하는 트리-알킬틴 중간체로의 전환이다. 대표적인 절차는 문헌 [Bas, M.-D. and co-workers in J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에서 보고되었다.

본 발명의 방사선 표지된 RUP3 수용체 화합물은 화합물을 확인/평가하기 위 한 스크리닝 분석에 사용될 수 있다. 일반 용어에서, 새롭게 합성되거나 또는 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 RUP3 수용체에 대한 본 발명의 "방사선 표지된 화합물"의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가할 수 있다. 따라서, RUP3 수용체와 결합하기 위해 본 발명의 "방사선 표지된 화합물"과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 상관된다.

본 발명의 표지된 화합물은 RUP3 수용체에 결합한다. 한 실시양태에서, 표지된 화합물은 약 500 μM 미만의 IC₅₀을 가지며, 또 다른 실시양태에서 표지된 화합물은 약 100 μM 미만의 IC₅₀을 가지며, 또 다른 실시양태에서 표지된 화합물은 약 10 μM 미만의 IC₅₀을 가지며, 또 다른 실시양태에서 표지된 화합물은 약 1 μM 미만의 IC₅₀을 가지며, 또 다른 실시양태에서 표지된 억제제는 약 0.1 μM 미만의 IC₅₀을 갖는다.

개시된 수용체의 기타 용도 및 방법은 특히 본 개시내용의 검토에 기초하여 당업계에 명백하게 될 것이다.

인식될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계를 임의의 특정 횟수 또는 임의의 특정 순서로 수행할 필요는 없다. 본 발명의 추가의 목적, 이점 및 신규 특성은 예시적이되 제한하려고 하지는 않는 본원의 하기 실시예의 검토시 당업자들에게 명백하게 될 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 정의하기 위해 제공되나. 이들 실시예의 세부사항으로 제한되지는 않는다.

실시예1

RUP3 에 대한 96-웰 시클릭 AMP 막 분석

재료:

1) 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)사의 아데닐릴 시클라제 활성화 플래시플레이트 (Flashplate) 분석 키트 - 키트에 부속된 96-웰 (SMP004B) 및 ¹²⁵I 트레이서 (NEX130). 박스 상태로 냉장고에서 보관하며, 플래시플레이트를 빛에 노출시키지 않는다.

2) 포스포크레아틴 - 시그마 (Sigma) P-7936

3) 크레아틴 포스포키나제 - 시그마 C-3755

4) GTP - 시그마 G-8877

5) ATP - 시그마 A-2383

6) IBMX - 시그마 I-7018

7) Hepes - 증류수 중 1 M 용액 - 기브코 (Gibco) #15630080

8) MgCl₂ - 시그마 M-1028 - 1 M 용액

9) NaCl - 시그마 - S6546 - 5 M 용액

10) 브래드포드 (Bradford) 단백질 분석 키트 - 바이오래드 (Biorad) # 5000001

11) 프로클린 (Proclin) 300 - 시그마 #4-8126

결합 완충액 - 45 마이크로미터 날진 (Nalgene) 필터를 통해 여과하고, 냉장고에 보관한다. 분석을 수행하는 동안 모든 완충액 및 막은 차게 (얼음 양동이에서) 보관해야 한다.

20 mM Hepes, pH 7.4

1 mM MgCl₂

100 mM NaCl

2X 재생 완충액 (결합 완충액 중 제조함):

20 mM 포스포크레아틴 (1.02 gm/200 ml 결합 완충액)

20 유닛 크레아틴 포스포키나제 (4 mg/200 ml)

20 uM GTP (결합 완충액 중 10.46 mg/ml으로 만들고, 200 ul/200 ml를 첨가함)

0.2 mM ATP (22.04 mg/200 ml)

100 mM IBMX (먼저 IBMX 44.4 mg을 100％ DMSO 1 ml에 용해시키고, 이후 전체 양을 완충액 200 ml에 첨가함).

재생 완충액을 40 내지 45 ml 부분으로 분취하고 (500 ml 멸균 튜브), 최대 2개월 동안 동결 보관할 수 있다. 단순히 튜브를 실온 물을 갖는 비이커에 넣어 분석할 때 재생 완충액을 해동시킨다.

A. 분석 절차

1) 50 ul 재생 완충액을 96-웰 모두에 매트릭스 (Matrix) 1250 8-채널 피펫을 사용하여 첨가하였다.

2) 5 ul DMSO를 1 열, 및 11 및 12 열에 피펫으로 첨가하였다.

3) 50 ul cAMP 표준을 11 및 12 열에 하기 형태로 피펫으로 첨가하였다. A 행에 대하여 50 pmol/웰, B 행에 대하여 25 pmol/웰, C 행에 대하여 12.5 pmol/웰, D 행에 대하여 5 pmol/웰, E 행에 대하여 2.5 pmol/웰, F 행에 대하여 1.25 pmol/웰, G 행에 대하여 0.5 pmol/웰, H 행에 대하여 0 pmol/웰 (완충액 단독).

4) IC₅₀에 대하여 화합물 희석 플레이트의 각 웰로부터 5 ul 화합물을 하기 희석 반응식을 사용하여 피펫으로 첨가하였다.

웰 H : 400 uM 화합물 (반응 믹스 중 화합물의 최종 농도 = 5/100×400 uM = 20 uM)

웰 G : 웰 H의 1:10 희석액 (즉, 웰 H로부터 5ul 화합물 + 45 ul 100％ DMSO) (최종 농도 = 2 uM)

웰 F : 웰 G의 1:10 희석액 (최종 농도 = 0.2 uM)

웰 E : 웰 F의 1:10 희석액 (최종 농도 = 0.02 uM)

웰 D : 웰 E의 1:10 희석액 (최종 농도 = 0.002 uM)

웰 C : 웰 D의 1:10 희석액 (최종 농도 = 0.0002 uM)

웰 B : 웰 C의 1:10 희석액 (최종 농도 = 0.00002 uM)

웰 A : 웰 B의 1:10 희석액 (최종 농도 = 0.000002 uM)

IC₅₀ 또는 EC₅₀은 3회 반복 측정하였다. 이에 따라, 하나의 플래시플레이트는 3 개 화합물을 다루도록 설정될 수 있다 (즉, 2, 3 및 4 열은 화합물 #1에 대한 것이고, 5, 6 및 7 열은 화합물 #2에 대한 것이고, 8, 9 및 10 열은 화합물 #3에 대한 것임).

5) 50 ul의 RUP3 막을 2 내지 10 열에서의 모든 웰에 첨가하였다. 분석 시작 이전에, RUP3 및 CMV (RUP3 서열을 함유하지 않은 발현 플라스미드로 형질감염된 세포) 둘 모두에 대한 동결된 막 펠렛을 결합 완충액, 막의 1개 플레이트에 대하여 보통 결합 완충액 1 ml에 현탁하였다. 막을 모든 시간에서 얼음에서 보관하고, 폴리트론 (polytron; 브린크만 폴리트론 (Brinkmann polytron) 모델 # PT-3100))을 사용하여 (설정 6 내지 7, 15 내지 20초 동안), 균질한 막 현탁액을 얻었다. 참고로서 키트와 함께 공급된 표준을 사용하여, 키트에서 주어진 지시를 사용하여 브래드포드 단백질 분석 키트에 의해 단백질 농도를 측정한다. 막의 단백질 농도를 결합 완충액으로 조절하여, 50 ul 막 = 15 ug 단백질 (즉, 0.3 mg/ml 단백질)이 된다.

6) 1 열의, 웰 A, B, C 및 D에 50 ul RUP3 막을 첨가한다. 웰 E, F, G 및 H에 50 ul CMV 막을 첨가한다 (CMV 막은 RUP3 막과 동일한 단백질 농도임).

7) 회전 평판 진탕기에서 진탕하면서 실온에서 1시간 인큐베이션한다. 진탕 동안 호일로 덮는다.

8) 1시간 이후, 플래시플레이트 키트 + 프로클린으로 보강된 검출 완충액 중 100 ul의 ¹²⁵I 트레이서를 (96-웰 모두에) 첨가한다.

검출 완충액 100 ml + ¹²⁵I 1 ml + 프로클린 0.2 ml (프로클린은 cAMP의 생성의 중지를 도움)을 플래시플레이트 당 10 ml씩 피펫으로 첨가한다. 보다 적은 플레이트를 갖는 경우에 보다 적은 양의 검출 완충액을 혼합한다.

9) 플레이트를 납 시트로 덮으면서 회전 평판 진탕기에서 2시간 동안 진탕한다.

10) 플레이트를 플래시플레이트 키트와 함께 제공된 플라스틱 필름으로 밀봉한다.

11) 트릴룩스 (TRILUX) 1450 마이크로베타 (Microbeta) 계수기를 사용하여 플레이트를 계수한다. 계수기의 문을 관찰하여, 사용하기 위한 계수 프로토콜을 결정한다.

12) 96-웰 cAMP 막 분석에 대한 RUP3 비-융합 IC₅₀ EC₅₀에 따라 아레나 (Arena) 데이터베이스 상에서 데이터를 분석하며, 화합물 개수 및 화합물의 농도는 사용자에 의해 입력되어야 한다.

B. 막 시클라제 척도

1) 신호 대 잡음:

RUP3에 대한 허용가능한는 신호 대 잡음 비는 4 내지 6으로 변할 수 있다. 원료 cpm은 RUP3에 대해 대략 1800 내지 2500이며, CMV에 대해 3000 내지 4500이다. cpm (궁극적으로는 또는 cAMP/웰의 pmol)은 표준 곡선 외부에 있을 수 없으 며, 표준 곡선의 웰 A (50 pmol/웰) 및 웰 H (cAMP 없음)에 근접하면 안된다. 일반적으로, RUP3 수용체에 의해 생성된 cAMP의 pmol은 약 11 내지 13 pmol/웰이며 (단백질 15 ug/웰), CMV에 대해서는 2 내지 3 pmol/웰 사이이다 (단백질 15 ug/웰).

2) 표준 곡선:

기울기는 선형이어야 하며, 2회 반복 측정에 대한 오차 막대는 매우 작아야 한다. 수용체 및 CMV 조절은 상기 기재된 것과 같이 표준 곡선을 벗어날 수 없다. 수용체 조절의 표준 곡선의 최고점 밖, 즉 50 pmol/웰 이상에 있는 경우, 보다 적은 단백질을 사용하여 실험을 반복해야 한다. 그러나, 일시적으로 형질감염된 RUP3 막 (10 ug DNA/15 cm 플레이트, 리포펙타민 60 ul를 사용하며, 형질 감염 24시간 이후 막을 제조함)으로는 이러한 경우가 관찰되지 않았다.

3) IC₅₀ 또는 EC₅₀ 곡선은 상부에서 대조 RUP3 막의 100％ (+ 또는 - 20％)이어야 하며, 하부에서 0 (또는 20％ 이하)으로 떨어져야 한다. 3회 측정의 표준 오차는 + 또는 -10％이어야 한다.

C. HIT - T15 세포에서의 cAMP 의 자극

HIT-T15 (ATCC CRL#1777)는 불멸화된 햄스터 인슐린-생성 세포주이다. 이들 세포는 RUP3을 발현하며, 이에 따라 그의 내인적으로 발현된 수용체를 통해 cAMP 축적을 자극하거나 억제하는 RUP3 리간드의 능력의 분석에서 사용할 수 있다. 상기 분석에서, 세포를 80％ 컨플루언스로 성장시키고, 이후 "cAMP 플래시플레이트 분석" (NEN, Cat# SMP004)을 통해 cAMP의 검출용 96-웰 플래시플레이트에 분배시킨다 (50,000개 세포/웰). 요약하면, 세포를 비히클, 관심 농도에서의 시험 리간드 또는 1 uM 포스콜린 중 하나를 함유하는 항-cAMP 항체-코팅된 웰에 둔다. 포스콜린은 아데닐릴 시클라제의 직접 활성화제이며, HIT-T15에서의 cAMP의 자극에 대한 양성 대조군으로 기능한다. 모든 상태를 3회 반복하여 시험한다. 1시간 인큐베이션 이후, ¹²⁵I-cAMP를 함유하는 검출 믹스를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 또 다른 1시간 동안 인큐베이션한다. 이후, 웰을 흡인하여 비결합된 ¹²⁵I-cAMP를 제거한다. 결합된 ¹²⁵I-cAMP를 왈락 (Wallac) 마이크로베타 계수기를 사용하여 검출한다. 각 샘플에서의 cAMP의 양은 알려진 농도의 cAMP를 플레이트 상의 몇몇 웰에 위치시켜 얻어진 표준 곡선과 비교하여 측정한다.

D. HIT - T15 세포에서의 인슐린 분비의 자극

HIT-T15 세포에서의 cAMP의 자극은 배지에서의 글루코스 농도가 3 mM에서 15 mM으로 변화하는 경우 인슐린 분비의 증가를 유발한다고 알려져 있다. 이에 따라, RUP3 리간드는 또한 HIT-T15 세포에서 글루코스-의존 인슐린 분비 (GSIS)를 자극하는 능력에 대해 시험할 수 있다. 상기 분석에서, 12-웰 플레이트 중 30,000개 세포/웰을 2 mM 글루코스를 함유하고 혈청이 없는 배지에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 이후, 배지를 교환하며, 웰에 3 mM 또는 15 mM 글루코스 중 하나를 함유하는 배지를 넣었으며, 모든 경우에서 배지는 관심 농도에서 비히클 (DMSO) 또는 RUP3 리간드 중 하나를 함유한다. 몇몇 웰에는 양성 대조군으로서 1 uM 포스콜린을 함 유하는 배지를 넣는다. 모든 조건을 3회 반복하여 시험한다. 세포를 30분 동안 인큐베이션하고, 배지로 분비된 인슐린의 양을 페닌술라 래보래토리즈 (Peninsula Laboratories) (Cat # ELIS-7536) 또는 크리스탈 켐 인크. (Crystal Chem Inc.) (Cat # 90060) 중 하나로부터의 키트를 사용하여 ELISA에 의해 측정한다.

E. 단리된 래트 섬에서의 인슐린 분비의 자극

HIT-T15 세포와 함께로서, 단리된 래트 섬에서의 cAMP의 자극은 배지 중 글루코스 농도가 60 mg/dl로부터 300 mg/dl로 변화하는 경우 인슐린 분비의 증가를 유발한다고 알려져 있다. RUP3은 래트 섬의 인슐린 생성 세포에서 내인적으로 발현된 GPCR이다. 이에 따라, RUP3 리간드는 또한 래트 섬 배양에서 GSIS를 자극하는 그의 능력에 대해 시험할 수 있다. 이러한 분석은 하기와 같이 수행된다.

A. 해부 현미경을 사용하여 각각의 분석 조건에 대하여 75 내지 150 섬 등가물 (IEQ)을 선택한다. 저-글루코스 배지에서 밤새 인큐베이션한다 (임의사항).

B. 섬을 샘플 당 25 내지 40 섬 당량의 3중의 샘플로 똑같이 나눈다. 5 ml의 저 (60 mg/dl) 글루코스 크렙스-링거 완충액 (Krebs-Ringers Buffer; KRB) 분석 배지를 갖는 6-웰 플레이트의 웰에서의 40 μm 메시 멸균 세포 여과기로 옮긴다.

C. 37℃ 및 5％ CO₂에서 30분 (밤샘 단계를 건너뛴 경우 1시간) 인큐베이션한다. RIA에 대한 양성 대조군이 바람직한 경우 상층액을 보존한다.

D. 여과기를 섬과 함께 5 ml/웰의 저-글루코스 KRB를 갖는 새로운 웰로 옮긴다. 이는 제2의 예비-인큐베이션이며, 잔류물 또는 잔여 인슐린을 배지로부터 제 거한다. 30분 인큐베이션한다.

E. 여과기를 4 또는 5 ml의 저-글루코스 KRB를 갖는 다음 웰 (1 행)로 옮긴다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한다. 확인을 위해 미리 표지된 저-결합 폴리프로필렌 튜브로 상층액을 수집하고, 냉동 보관한다.

F. 여과기를 고-글루코스 웰 (300 mg/dl, 이는 16.7 mM과 동등함)로 옮긴다. 상기와 같이 인큐베이션하고 상층액을 수집한다. 저-글루코스에서 그의 여과기 내의 섬을 세정하여, 잔류 인슐린을 제거한다. 분석을 위하여 세정액을 수집하는 경우, 각 조건에 대하여 하나의 세정액 웰을 사용한다 (즉, 3회 반복하여 설정함).

G. 여과기를 저-글루코스 분석 배지를 갖는 최종 웰 (2 행)로 옮긴다. 상기와 같이 인큐베이션하고 상층액을 수집한다.

H. 저온 보관하고, 4 내지 8℃에서 5분 동안 1800 rpm에서 상층액을 원심분리하여, 40 mm 메시를 탈출하는 작은 섬/섬 절편을 제거한다. 0.5 내지 1 ml 보다 적은 것 외에는 모두 제거하고, 미리 표지된 저-결합 튜브에 2회 반복하여 분배한다. 동결시키고, 인슐린 농도를 측정할 수 있을 때까지 -20℃ 미만에서 저장한다.

I. 그의 래트 인슐린 RIA (Cat. # RI-13K)을 사용하여, 상기와 같이, 또는 맞춤 기능으로서 린코 랩스 (Linco Labs)에 의해 인슐린 측정을 한다.

실시예 2

A. 인간 조직에서의 RUP3 발현의 RT - PCR 분석 (도 1A)

RT-PCR을 적용하여 RUP3의 조직 분포를 측정하였다. PCR에 사용된 올리고뉴클레오티드는 하기 서열을 가지며, 인간 다중 조직 cDNA 패널 (MTC, 클론텍 (Clontech))을 주형으로서 사용하였다 (PCR 증폭 당 cDNA 1 ng).

ZC47 : 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (전방향 프라이머), (서열 3);

ZC48 : 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (역방향 프라이머), (서열 4);

22가지의 인간 조직을 분석하였다. 하기 순서에 의해 50 μl 반응기에서 백금 PCR 슈퍼믹스 (SuperMix) (라이프 테크놀로지스, 인크. (Life Technologies, Inc.; 사용 설명서는 하기와 같음)을 사용하여 PCR을 수행하였다. 단계 1, 4분 동안 95℃; 단계 2, 1분 동안 95℃; 단계 3, 30초 동안 60℃; 단계 4, 1분 동안 72℃; 단계 5, 7분 동안 72℃. 단계 2 내지 4를 35회 반복하였다.

얻어진 PCR 반응물 (15 μl)를 1.5％ 아가로스 겔에 로딩하여, RT-PCR 생성물을 분석하였으며, RUP3을 나타내는 특정 466개 염기쌍 DNA 단편을 췌장 기원의 cDNA로부터 특이적으로 증폭시켰다. 또한, 낮은 발현이 뇌의 소구역에서 명백하였다.

B. 인간 조직에서의 RUP3 발현의 cDNA 점- 블롯 분석 (도 1B)

RT-PCR 분석으로부터의 결과를 cDNA 점-블롯 분석에서 추가적으로 확인하였다. 이 분석에서, 50개의 인간 조직으로부터의 cDNA를 함유하는 점-블롯 막 (클론텍)을 인간 RUP3으로부터 유래된 서열을 갖는 ³²P-방사성표지된 DNA 프로브와 하이브리드화하였다. 하이브리드화 신호를 췌장 및 태아 간에서 관찰하였으며, 이들 조직이 RUP3을 발현함을 시사하였다. 분석된 다른 조직에서는 유의한 발현이 검출되지 않았다.

C. 단리된 인간 췌장 랑게르한스섬으로 RT - PCR 에 의한 RUP3 의 분석 (도 1C)

단리돤 인간 췌장 랑게르한스섬으로 RT-PCR에 의한 RUP3의 추가의 분석은 섬 세포에서 RUP3의 강력한 발현을 나타내었으나, 대조 샘플에서는 나타나지 않았다.

D. RT - PCR 에 의한 래트 기원의 cDNA 로 RUP3 발현의 분석

RUP3 발현을 RT-PCR 기법에 의해 래트 기원의 cDNA로 추가로 분석하였다. 이 분석을 위해 사용되는 조직 cDNA는 클론텍으로부터 얻었으며, 시상하부 및 섬에 대한 cDNA는 사내에서 제조하였다. 각각의 cDNA 샘플의 농도를 관리 유전자 (house-keeping gene) GAPDH의 대조 RT-PCR 분석을 통해 표준화하고, 이후 RUP3 발현에 대해 분석하였다. PCR에 사용된 올리고뉴클레오티드는 하기 서열을 가졌다.

래트 RUP3 ("rRUP3") 전방향 : 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (서열 5);

rRUP3 역방향 : 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (서열 6).

하기 순서에 의해 50 μl 반응기에서 백금 PCR 슈퍼믹스 (라이프 테크놀로지스, 인크.; 사용 설명서는 하기와 같음)를 사용하여 PCR을 수행하였다. 단계 1, 4분 동안 95℃; 단계 2, 1분 동안 95℃; 단계 3, 30초 동안 60℃; 단계 4, 1분 동안 72℃; 단계 5, 7분 동안 72℃. 단계 2 내지 4를 35회 반복하였다.

얻어진 PCR 반응물 (15 μl)을 1.5％ 아가로스 겔에 로딩하여 RT-PCR 생성물을 분석하였으며, 래트 RUP3을 나타내는 특정 547개 염기쌍 DNA 단편을 췌장 기원의 cDNA로부터 특이적으로 증폭시켜, 인간과 유사한 발현 프로파일을 나타냈다. 특정 기재 중 강력한 발현이 단리된 섬 및 시상하부에서 나타났다.

실시예 3

RUP3 단백질 발현은 췌장의 β 세포 계통으로 국한됨 (도 2)

A. 폴리클로날 항- RUP3 항체를 토끼에서 제조하였음 (도 2A)

토끼를 래트 RUP3 ("rRUP3")으로부터 유래된 서열을 갖는 항원성 펩티드로 면역화시켰다. 펩티드 서열은 RGPERTRESAYHIVTISHPELDG (서열 7)이었으며, 상응하는 지역에서 마우스 RUP3과 100％ 일치를 공유하였다. 시스테인 잔기를 상기 항원성 펩티드의 N-말단에 도입하여 KLH 가교를 촉진시키고, 이후 토끼에 주입하였다. 얻어진 항혈청 (항혈청; "항-rRUP3") 및 상응하는 예비면역 혈청 ("프리-rRUP3")을 면역블롯 분석 (레인 1 내지 4)에서 마우스 RUP3에 대한 면역 반응성에 대해 시험하였다. 이 분석에서, GST-RUP3 융합 단백질은 항-rRUP3 항혈청 (레인 4)에 의해 용이하게 인식하였으나, 예비면역 혈청 (레인 2)에 의해서는 인식되지 않았다. 과량의 항원성 펩티드의 존재 하에 면역블롯 분석을 수행하는 경우 (레인 6) 면역반응 신호가 효율적으로 제거될 수 있다.

B. 췌도의 인슐린-생성 β 세포에서의 RUP3 발현 (도 2B)

래트 췌장에 PBS 중 4％ 파라포름알데히드 (PFA)를 살포하고, OCT 매립 배지에 매립시켰다. 10 마이크로미터 구획을 제조하고, 유리 슬라이드에 고정시키고, 프리-rRUP3 (도 2B, 패널 a) 또는 항-rRUP3 항혈청 (도 2B, 패널 c 및 e) 중 하나로 면역염색하고, 이어서 형광 색소 Cy-3에 컨쥬게이션된 당나귀 항-마우스 IgG로 2차 염색하였다. 또한, 각각의 구획을 1차 염색에서 모노클로날 항-인슐린 항체 (산타 크루즈 (Santa Cruz), 도 2B, 패널 b 및 d)로 공동-면역염색하고, 이어서 FITC와 컨쥬게이션된 당나귀 항-마우스 IgG로, 또는 FITC에 커플링된 염소 항-글루 카곤 항체 (산타 크루즈, 도 2B, 패널 f) 및 당나귀 항-염소 IgG로 2차 염색시켰다. 면역 형광 신호를 형광 현미경 하에 검사하였다. RUP3은 인슐린 생성 세포 (패널 c 및 d)에서는 발현되나, 글루카곤 생성 세포 (패널 e 및 f)에서는 발현되지 않는다고 알려졌다. 이러한 데이터는 RUP3이 β 세포에서는 발현되나, 래트 췌도의 β 세포에서는 발현되지 않는다는 것을 증명하였다. 마우스 췌장 구획을 RUP3 발현에 대하여 조사한 경우 유사한 결과를 얻었다.

실시예 4

시험관 내에서 RUP3 의 기능 활성 (도 3)

(1) CRE-루시퍼라제 리포터 (여기서, 개똥벌레 루시퍼라제의 생성을 자극하는 능력은 세포에서의 증가된 cAMP에 좌우됨) 및 (2) RUP3의 인간 형태를 코딩하는 발현 플라스미드를 갖는 293개 세포의 동시형질감염에 의해 RUP3이 cAMP의 생성을 자극한다는 것이 입증되었다 (도 3A). RUP3 서열을 함유하지 않는 발현 플라스미드로 동시형질감염된 세포(도 3A에서의 "CMV")는 매우 적은 루시퍼라제 활성을 생성하는 반면, RUP3을 코딩하는 발현 플라스미드로 형질감염된 세포 (도 3A에서의 "RUP3")는 루시퍼라제 활성이 10배 이상 증가한다는 것이 주목된다. 이는 293개 세포 내로 도입되는 경우 RUP3이 cAMP의 생성을 자극한다는 것을 나타낸다. 햄스터 RUP3이 293개 세포에 도입된 경우 인간 RUP3에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 루시퍼라제 활성을 자극하기 때문에, RUP3의 이러한 특성은 종에 걸쳐 보존된다 (도 3B).

cAMP가 췌장의 인슐린-생성 세포에서 증가하는 경우 이들 세포는 글루코스 농도가 증가하는 경우 인슐린을 분비하는 능력이 증강됨을 나타낸다고 입증된다. RUP3이 증강된 글루코스-의존 인슐린 분비를 부여하는지를 시험하기 위하여, 레트로바이러스 함유 인간 RUP3을 사용하여 높은 수준의 RUP3을 발현하는 Tu6 세포를 생성하였다. Tu6 세포는 인슐린을 생성하되, 적절한 수준의 RUP3을 발현하지는 않으며, 보통 증가된 글루코스가 배지에 존재하는 경우 인슐린 분비에서 증가를 보통 나타내지 않는다. 도 3C에서 나타낸 것과 같이, 수용체를 함유하지 않는 대조 바이러스로 형질도입된 Tu6 세포는 여전히 인슐린을 생성할 수 있으나, 배지에서의 글루코스 농도가 1 mM에서 16 mM으로 이동하는 경우 인슐린 분비 증가를 나타내지는 않는다. 반대로, RUP3-함유 레트로바이러스로 형질도입된 Tu6 세포는 유의한 글루코스-의존 인슐린 분비를 나타낸다.

실시예 5

마우스에서의 글루코스 항상성에 대한 RUP3 효능제의 생체 내 효과

A. 경구 글루코스 내성 시험 (oGTT)

연령이 대략 8주인 수컷 C57bl/6J 마우스를 18시간 동안 금식시키고, 무작위로 그룹화 (n=5)하여 RUP3 효능제 (화합물 B3 또는 B124 중 하나)를 1, 3 또는 10 mg/kg으로 복용시켰다. 화합물을 위관 바늘을 통해 경구 투여하였다 (부피 10 mL/kg). 0 시간에서, 혈당 측정기 (엘리트 엑스엘 (Elite XL; 바이엘 (Bayer) 제조)를 사용하여 혈액 글루코스 수치를 평가하고, 마우스에 비히클 (20％ 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린) 또는 시험 화합물 중 하나를 투여하였다. 시험 화합물의 투여 30분 이후, 혈액 글루코스 수치를 다시 평가하였으며, 마우스에 덱스트 로스를 3 g/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 이후, 혈당 측정치를 이 시간 이후 20분, 40분, 60분 및 120분에서 취하였다. 하기 표 2는 각 처리 군에서의 5개 동물에 걸쳐 평균한 시험 화합물의 각 용량에 대한 글루코스 변동폭의 평균 억제 백분율을 나타낸다. 이러한 결과는 화합물 75를 비롯한 RUP3 효능제가 글루코스로 투여한 이후 마우스에서 용량 의존 방법으로 혈당을 보다 낮춘다는 것을 증명하였다.

글루코스 변동폭의 평균 억제％
화합물	용량
	3 mg/kg	10 mg/kg
75	22	34

실시예 6

Tu6 / RUP3 안정한 세포주 의 생성

RUP3을 높은 수준에서 발현하는 Tu6 세포를 생성하기 위해, RUP3에 대한 발현 카세트 (cassette)를 함유하는 레트로바이러스를 생성하였다. 요약하면, RUP3 코딩 서열을 레트로바이러스 벡터 pLNCX2 (클론텍, Cat # 6102-1)로 클로닝하였다. 이후, 양생 패키징 세포주 PT-67 (클론텍, K1060-D)를 리포펙타민을 사용하여 모 벡터 pLNCX2 또는 pLNCX2/RUP3 중 하나에 형질감염시키고, PT-67 제조사에 의해 제공된 지침을 사용하여 안정한 세포주를 확립하였다. 제조자의 지시에 따라 얻어진 안정한 세포주로부터 배지를 수집하여 레트로바이러스-함유 상층액을 얻었다. 이후, 폴리브렌 40 ug/ml를 함유하는 바이러스 상층액 1 ml/배지 용액 9 ml에서 24시간 동안 인큐베이션하여 10 cm 접시에 있는 Tu6 세포를 레트로바이러스로 형질감염시켰다. 이후, 배지를 300 ug/ml G418을 함유하는 배지로 변경시켰다. pLNCX2 벡터에 존재하는 네오마이신-내성 유전자 카세트로 인해 G418-내성 클론이 최종적으로 생성되었으며, 이에 따라 Tu6 게놈으로의 레트로바이러스의 성공적인 통합을 나타낸다. Tu6/RUP3 G418-내성 콜로니에서의 RUP3의 발현을 노던 블롯 (Northern blot)에 의해 확인하였다.

실시예 7

인슐린 분비, Tu6 안정한 세포주

설치류 인슐린-생성 세포주로부터 인슐린 분비를 측정하기 위해, 세포를 먼저 무혈청 글루코스 결핍 배지에서 밤새 배양하였다. 다음날 아침에, 세포를 1 mM 또는 16 mM 글루코스 중 하나로 보강된 동일한 배지에 두었다. 4시간 동안 인큐베이션한 이후, 배지를 수집하고, 래트 인슐린 효소-면역분석 (EIA) 시스템 (아머샴 파마시아 바이오텍 (Amersham Pharmacia Biotech), Cat. # RPN 2567)을 사용하여 인슐린 함량에 대해 분석하였다. 전형적으로는, 제조자에 의해 추천되는 것과 같이 샘플 측정치가 표준 곡선 (알려진 양의 인슐린을 사용하여 생성됨)의 범위 내에 있도록 하는 것을 보장하기 위해 샘플 배지의 다중 희석을 사용하여 분석을 수행하였다.

실시예 8

수용체 결합 분석

본원에서 기재된 방법 이외에, 시험 화합물을 평가하기 위한 또 다른 방법은 RUP3 수용체에 대한 결합 친화도 측정에 의한 것이다. 일반적으로, 이러한 형태의 분석은 RUP3 수용체에 대한 방사성표지된 리간드를 필요로 한다. RUP3 수용체 및 그의 방사성표지된 원소에 대한 알려진 리간드를 사용하지 않고도, 화학식 Ia의 화합물을 방사성 동위원소로 표지할 수 있으며, 이를 RUP3 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를 평가하기 위한 분석에서 사용할 수 있다.

화학식 Ia의 방사성표지된 RUP3 화합물은 화합물의 확인/평가를 위한 스크리닝 분석에 사용할 수 있다. 일반적인 용어에서, 새롭게 합성되거나 또는 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)을 "화학식 Ia의 방사성표지된 화합물"과 RUP3 수용체와의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가할 수 있다. 따라서, RUP3 수용체에 결합하기 위한 "화학식 Ia의 방사성표지된 화합물" 또는 방사성표지된 RUP3 리간드와 경쟁하는 능력은 RUP3 수용체에 대한 시험 화합물의 결합 친화도에 직접 상관한다.

RUP3 에 대한 수용체 결합 측정을 위한 분석 프로토콜

A. RUP3 수용체 제조

인간 RUP3 수용체 10 ug 및 리포펙타민 60 μL (15 cm 접시 당)로 일시적으로 형질감염된 293개 세포 (인간 신장, ATCC)를 배지를 교체하면서 24시간 동안 접시에서 성장시키고 (75％ 전면 배양), Hepes-EDTA 완충액 (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7.4) 10 ml/접시로 제거하였다. 이후, 세포를 17,000 rpm에서 20분 동안 베크만 콜터 (Beckman Coulter) 원심분리기 (JA-25.50 로터)에서 원심분리하였다. 후속적으로, 펠렛을 20 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7.4에 재현탁하고, 50 ml 도운스 (Dounce) 균질화기로 균질화시키고, 다시 원심분리시켰다. 상층액을 제거한 이후, 결합 분석에서 사용할 때까지 펠렛을 -80℃에서 저장하였다. 분석에서 사용하는 경우, 막을 20분 동안 얼음에서 해동시키고, 이후 인큐베이션 완충액 (20 mM Hepes, 1 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, pH 7.4) 10 mL를 첨가하였다. 이후, 막을 볼텍싱하여 조질의 막 펠렛을 재현탁하고, 설정 6에서 15초 동안 브린크만 (Brinkmann) PT-3100 폴리트론 균질화기로 균질화시켰다. BRL 브래드포드 (Bradford) 단백질 분석을 사용하여 막 단백질의 농도를 측정하였다.

B. 결합 분석

총 결합에 대하여, 50 μL의 총 부피의 적절하게 희석된 막 (50 mM 트리스 HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl₂ 및 1 mM EDTA를 함유하는 분석 완충액으로 희석됨; 단백질 5 내지 50 ug)을 96-웰 폴리프로필렌 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, 이어서 분석 완충액 100 μL 및 방사성표지된 RUP3 리간드 50 μL를 첨가한다. 비특이적 결합에 대하여, 분석 완충액 50 μL를 100 μL 대신 첨가하고, 추가로 10 μM 냉 RUP25 50 μL를 첨가하고, 이후 방사성표지된 RUP3 리간드 50 μL를 첨가한다. 이후, 플레이트를 실온에서 60 내지 120분 동안 인큐베이션한다. 브랜델 (Brandell) 96-웰 플레이트 수확기를 갖는 마이크로플레이트 디바이시스 (Microplate Devices) GF/C 유니필터 여과 플레이트를 통해 분석 플레이트를 여과하고, 이어서 0.9％ NaCl을 함유하는 냉 50 mM 트리스 HCl (pH 7.4)로 세척하여 결합 반응을 종결시켰다. 이후, 여과 플레이트의 하부를 밀봉하고, 옵티페이즈 수퍼믹스 (Optiphase Supermix) 50 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트의 상부를 밀봉하고, 플레이트를 트릴룩스 마이크로베타 (Trilux MicroBeta) 섬광 계수기에서 계수한다. 화합물 경쟁 연구에 대하여, 분석 완충액 100 μL의 첨가 대신, 적절하게 희석된 시험 화합물 100 μL를 적절한 웰에 첨가하고, 이어서 방사성표지된 RUP3 리간드 50 μL를 첨가한다.

C. 계산

시험 화합물을 먼저 1 및 0.1 μM에서 분석하고, 이후 중간 용량이 방사성-RUP3 리간드 결합의 약 50％ 억제를 유발하도록 선택된 농도 (즉, IC₅₀) 범위에서 분석한다. 시험 화합물의 부재시의 특이적 결합 (B_O)은 총결합 (B_T) - 비특이적 결합 (NSB)의 차이이며, 유사하게 특이적 결합 (시험 화합물의 부재시) (B)는 치환 결합 (B_D) - 비특이적 결합 (NSB)의 차이이다. IC₅₀은 ％ B/B_O 대 시험 화합물의 농도의 로짓-로그 플롯 (logit-log plot)인 억제 반응 곡선으로부터 결정된다.

K_i는 하기 챙 및 프루스토프 (Cheng and Prustoff) 변환에 의해 계산된다.

K_i = IC₅₀/(1+[L]/K_D)

식 중, [L]은 분석에서 사용된 방사성-RUP3 리간드의 농도이고, K_D는 동일한 결합 조건 하에서 독립적으로 측정된 방사성-RUP3 리간드의 해리 상수이다.

화학적 실시예

본 발명의 선택된 화합물의 합성

본 발명의 화합물 및 그의 합성을 하기 실시예에 의해 추가로 예시한다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 정의하기 위해 제공되나, 이들 특정 실시예에 제한되지는 않는다. 본원의 상기 및 하기에서 기재된 화합물은 씨에스 켐 드로우 울트라 버전 (CS Chem Draw Ultra Version) 7.0.1에 따라 명명한다. 특정 경우, 통상 명칭을 사용하며, 이러한 통상 명칭은 당업자들에 의해 인정될 수 있을 것이라고 이해된다.

화학 : 4 핵 자동 전환가능 프로브 및 z-축 경사를 장착한 바리안 머큐리 (Varian Mercury) Vx-400, 또는 QNP (쿼드 핵 프로브 (Quad Nucleus Probe)) 또는 BBI (광대역 역수 (Broad Band Inverse)) 및 z-축 경사를 장착한 브루커 아밴스 (Bruker Avance)-400에서 양성자 핵 자기 공명 (¹H NMR) 스펙트럼을 기록하였다. 화학 이동은 참고로서 사용되는 잔류 용매 신호와 함께 백만 당 부 (ppm)로 주어진다. NMR 약어는 하기와 같이 사용된다. s = 단일피크, d = 2중피크, t = 3중피크, q = 4중피크, m = 다중피크, br = 넓은피크. 에머스 합성기 (Emyrs Synthesizer; 퍼스널 케미스트리 (Personal Chemistry))를 사용하여 마이크로파 조사를 수행하였다. 실리카 겔 60 F₂₅₄ (머크)에서 박층 크로마토그래피 (TLC)를 수행하였으며, PK6F 실리카 겔 60 A 1 mm 플레이트 (와트만 (Whatman))에서 정제용 박층 크로마토그래피 (prep TLC)를 수행하였으며, 키셀겔 (Kieselgel) 60, 0.063-0.200 mm (머크)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 부치 (Buchi) 회전 증발기에서 진공 하에 증발을 완료하였다. 셀라이트 545 ®을 팔라듐 여과 중에 사용하였다.

LCMS specs: 1) PC: HPLC-펌프 : LC-10AD VP, 시마주 인크. (시마주 인크.); HPLC 시스템 제어기 : SCL-10A VP, 시마주 인크; UV-검출기 : SPD-10A VP, 시마주 인크; 오토샘플러 : CTC HTS, PAL, 리프 사이언티픽 (Leap Scientific); 질량 분광계 : 터보 이온 스프레이 (Turbo Ion Spray) 공급원을 갖는 API 150EX, AB/MDS 사이엑스 (Sciex); 소프트웨어: 애널리스트 (Analyst) 1.2. 2) Mac: HPLC-펌프 : LC-8A VP, 시마주 인크; HPLC 시스템 제어기 : SCL-10A VP, 시마주 인크. UV-검출기 : SPD-10A VP, 시마주 인크; 오토샘플러 : 215 리퀴드 핸들러 (Liquid Handler), 길손 인크 (Gilson Inc); 질량 분광계: 터보 이온 스프레이 (Turbo Ion Spray) 공급원을 갖는 API 150EX, AB/MDS 사이엑스 소프트웨어: 매스크롬 (Masschrom) 1.5.2.

실시예 9

실시예 9.1 : 4-[6-(2,5- 디플루오로 -4- 프로폭시 - 페닐아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 74)의 제조

단계 A : 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산의 제조

THF 15 ml 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (3.15 g, 17 mmol) 및 4,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘 (3.00 mg, 17 mmol)의 용액에 THF 중 1 M 칼륨-t-부톡시드 (18.4 ml, 18.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 45분 이후, 조질의 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1→1:1 v/v)로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 제공하였다 (4.7 g, 85％).

C₁₄H₂₀ClN₃O₄에 대해 계산된 정확한 질량 329.11, 실측치 330.1 (MH⁺).

단계 B : 2,5- 디플루오로 -4-니트로-페놀의 제조

아세트산 (10 ml) 중 2,5-디플루오로페놀 (5 g, 38.4 mmol)의 용액을 온도가 -18℃를 초과하지 않도록 하는 방법으로 아세토니트릴/드라이아이스 조에서 냉각된 진한 질산 (10 ml) 및 아세트산 (10 ml)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 모두 첨가한 이후, 용액을 -30℃에서 30분 동안 보관하고, -13℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂ (헥산/아세틸 아세테이트 1:1)에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서 2,5-디플루오로-4-니트로-페놀을 얻었다 (1.74 g, 26％).

단계 C : 1,4- 디플루오로 -2-니트로-5- 프로폭시 -벤젠의 제조

아세토니트릴 (20 mL) 중 2,5-디플루오로-4-니트로-페놀 (1.71 g, 9.77 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.7 g, 19.5 mmol) 및 1-요오도프로판 (1.14 mL, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 15시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 및 2 M NaOH 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 1,4-디플루오로-2-니트로-5-프로폭시-벤젠을 얻었다 (0.995 g, 47％).

단계 D : 2,5- 디플루오로 -4- 프로폭시 - 페닐아민의 제조

아세트산 (10 mL) 중 1,4-디플루오로-2-니트로-5-프로폭시-벤젠 (0.99 g, 4.59 mmol)의 용액에 아연 분말 (1.5 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 30분 이후, 추가의 아세트산(10 mL) 및 아연 분말 (1.5 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 아연을 여과 제거하고, 잔류물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여, 자주색 고체로서 2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아민을 얻었다 (TFA 염, 401 mg, 29％).

C₉H₁₁F₂NO에 대해 계산된 정확한 질량 187.08, 실측치 188.1 (MH⁺).

단계 E : 4-[6-(2,5- 디플루오로 -4- 프로폭시 - 페닐아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 74)의 제조

디옥산 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (528 mg, 1.6 mmol), 팔라듐 아세테이트 (29.4 mg, 0.13 mmol), 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 (19.5 mg, 0.065 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (315 mg, 3.28 mmol) 및 2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아민 (TFA 염, 395 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 2시간 이후, 추가의 팔라듐 아세테이트 (29.4 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제시켜, 황갈색 고체로서 4-[6-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 74)를 얻었다 (TFA 염, 217 mg, 32％).

C₂₃H₃₀F₂N₄O₅에 대해 계산된 정확한 질량 480.22, 실측치 481.2 (MH⁺).

실시예 9.2 : 4-[6-(4- 에톡시 -2,5- 디플루오로 - 페닐아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 75)의 제조

단계 A : 1- 에톡시 -2,5- 디플루오로 -4-니트로-벤젠의 제조

아세토니트릴 (50 mL) 중 2,5-디플루오로-4-니트로-페놀 (4.86 g, 28.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.7 g, 34 mmol) 및 브로모에탄 (4.21 mL, 56.4 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 3.5시간 동안 교반한 이후, 요오도에탄 (2.73, 33.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 20시간 이후, 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 및 2 M NaOH 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 1-에톡시-2,5-디플루오로-4-니트로-벤젠을 얻었다 (5.05 g, 88％).

단계 B : 4- 에톡시 -2,5- 디플루오로 - 페닐아민의 제조

에탄올 (20 mL) 중 1-에톡시-2,5-디플루오로-4-니트로-벤젠 (1.00 g, 4.92 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10％, 50％ 물, 307 mg)의 혼합물을 45 psi에서 H₂ 분위기 하에 수소첨가기 (hydrogenator)에서 진탕하였다. 30분 이후, 고체를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 농축시켜, 적색 고체로서 4-에톡시-2,5-디플루오로-페닐아민을 얻었다 (835 mg, 98％).

C₈H₉F₂NO에 대해 계산된 정확한 질량 173.07, 실측치 174.2 (MH⁺).

단계 C : 4-[6-(4- 에톡시 -2,5- 디플루오로 - 페닐아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 75)의 제조

톨루엔 100 mL 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (6.71 g, 20.3 mmol), 팔라듐 아세테이트 (460 mg, 2.05 mmol), 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 (77.0 mg, 0.26 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (2.7 g, 28.1 mmol) 및 4-에톡시-2,5-디플루오로-페닐아민 (3.26 g, 18.8 mmol)의 혼합물을 환류 하에 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 황갈색의 고체로서 4-[6-(4-에톡시-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 75)를 얻었다 (TFA 염, 1.36 g, 14％).

C₂₂H₂₈F₂N₄O₅에 대해 계산된 정확한 질량 466.48, 실측치 467.5 (MH+).

실시예 9.3 : 4-[2-(2,5- 디플루오로 -4- 프로폭시 - 페닐아미노 )-3- 메톡시 -피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 20)의 제조

단계 A : 2- 클로로 -4-니트로-피리딘-3-올의 제조

진한 황산 (25 mL) 중 2-클로로-3-피리딘올 (11.3 g, 87.2 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 질산 및 황산의 1:1 혼합물 (25 mL)을 서서히 첨가하였다. 모두 첨가한 이후, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 또 다른 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헥산 2:1→3:1)에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황갈색의 고체로서 2-클로로-4-니트로-피리딘-3-올을 얻었다 (3.58 g, 24％).

단계 B : 2- 클로로 -3- 메톡시 -4-니트로-피리딘의 제조

아세토니트릴 (45 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 2-클로로-4-니트로-피리딘-3-올 (1.05 g, 6.02 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2 M, 3.9 mL, 7.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 30분 이후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트 5:1)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 2-클로로-3-메톡시-4-니트로-피리딘을 얻었다 (0.77 g, 68％).

단계 C : 4-(2- 클로로 -3- 메톡시 -피리딘-4- 일옥시 )-피페리딘-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조

디옥산 (3 mL) 중 2-클로로-3-메톡시-4-니트로-피리딘 (102.3 mg, 0.543 mmol) 및 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (110 mg, 0.587 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 분산액, 32 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-(2-클로로-3-메톡시-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (42.0 mg, 24％).

C₁₅H₂₁ClN₂O₄에 대해 계산된 정확한 질량 328.12, 실측치 329.2 (MH⁺).

단계 D : 4-[2-(2,5- 디플루오로 -4- 프로폭시 - 페닐아미노 )-3- 메톡시 -피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 20)의 제조

톨루엔 (0.5 mL) 중 4-(2-클로로-3-메톡시-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (42 mg, 0.128 mmol), 팔라듐 아세테이트 (30 mg, 0.13 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (4.4 μl, 0.013 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (31 mg, 0.32 mmol) 및 2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아민 (30 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 조건 하에 가열하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 황갈색의 고체로서 4-[2-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 20)를 얻었다 (TFA 염, 35.4 mg, 47％).

C₂₄H₃₁F₂N₃O₅에 대해 계산된 정확한 질량 479.22, 실측치 479.7 (MH⁺).

실시예 9.4 : 4-[6-(4-메탄술포닐-2-메톡시-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 10)의 제조

단계 A : 4-[6-(4- 브로모 -2- 메톡시 - 페닐아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4- 일옥시 ]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조

디옥산 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (521 mg, 1.58 mmol), 팔라듐 아세테이트 (75 mg, 0.33 mmol), 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 (51 mg, 0.17 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (380 mg, 3.95 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시-페닐아민 (HCl 염, 377 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 3시간 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 황갈색의 고체로서 4-[6-(4-브로모-2-메톡시-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (TFA 염, 124 mg, 13％).

C₂₁H₂₇BrN₄O₅에 대해 계산된 정확한 질량 494.12, 실측치 495.1 (MH⁺).

단계 B : 4-[6-(4- 메탄술포닐 -2- 메톡시 - 페닐아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4- 일옥시 ]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 10)의 제조

DMSO (4.5 mL) 중 4-[6-(4-브로모-2-메톡시-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (TFA 염, 112 mg, 0.184 mmol), 나트륨 메탄술피네이트 (51 mg, 0.425 mmol), 구리 (I) 트리플루오로메탄 술포네이트 벤젠 착체 (92 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (60 μl, 0.56 mmol)의 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-[6-(4-메탄술포닐-2-메톡시-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 10)를 얻었다 (TFA 염, 45.7 mg, 41％).

C₂₂H₃₀N₄O₇S에 대해 계산된 정확한 질량 494.18, 실측치 495.5 (MH⁺).

실시예 9.5 : 4-[6-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 24)의 제조

디옥산 (30 mL) 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (2.494 g, 7.56 mmol), 2-플루오로-4-(메틸술포닐)-아닐린 (1.4315 g, 7.56 mmol), 팔라듐 아세테이트 (169.9 mg, 0.756 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (26.8 μL, 0.0756 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.475 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 조질의 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, EtOH로 재결정화하여, 고체로서 화합물 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 24)를 제공하였다 (TFA 염, 513 mg, 11.3％).

C₂₁H₂₇FN₄O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 482.16, 실측치 483.3 (MH⁺).

실시예 9.6 : 4-[6-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페녹시 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 76)의 제조

단계 A : 4-(6- 클로로 -5- 메톡시 -피리미딘-4- 일옥시 )-피페리딘-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조

DMA 32 ml 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (2.19 g, 6.7 mmol), 탄산칼륨 (1.84 g, 13.3 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로페놀 (1.65 g, 8.65 mmol)의 혼합물을 160℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 오일로서 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (1.12 g, 35％). C₂₀H₂₃BrFN₃O₅에 대해 계산된 정확한 질량 483.08, 실측치 484.4 (MH⁺).

단계 B : 4-[6-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페녹시 )-5- 메톡시 -피리미딘-4- 일옥 시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 76)의 제조

DMSO 20 mL 중 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.543 g, 1.21 mmol), 나트륨 메탄 술피네이트 (774.2 mg, 7.58 mmol), N,N'-디메틸-에틸렌 디아민 (50.31 μL, 0.44 mmol) 및 구리 (I) 트리플루오로메탄 술포네이트 벤젠 착체 (384.9 mg, 0.759 mmol)의 혼합물을 120℃에서 7분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 오일로서 화합물 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 76)를 얻었다 (242.7 mg, 42％).

C₂₁H₂₆FN₃O₇S에 대해 계산된 정확한 질량 483.15, 실측치 484.2 (MH⁺).

실시예 9.7 : 4-[2-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-3- 메톡시 -피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 77)의 제조

디옥산 2 ml 중 화합물 4-(2-클로로-3-메톡시-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (TFA 염, 57 mg, 0.13 mmol), 2-플루오로-4-(메틸술포닐)-아닐린 (49 mg, 0.26 mmol), 팔라듐 아세테이트 (29 mg, 0.13 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (11.5 μl, 0.033 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (24 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 조질의 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 오일로서 4-[2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 77)를 제공하였다 (TFA 염, 50 mg, 65％).

C₂₂H₂₈FN₃O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 481.17, 실측치 482.3 (MH⁺).

실시예 9.8 : 4-{5- 메톡시 -6-[6-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일 아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 31)의 제조

단계 A : (2- 메톡시 -에틸)-(6- 메틸 -5-니트로-피리딘-2-일)- 아민의 제조

2-플루오로-5-니트로-6-피콜린 (656 mg, 4.2 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (365 μl, 4.2 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 10분 이후, 고체로서 조질의 (2-메톡시-에틸)-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아민 (957 mg)을 얻었다.

C₉H₁₃N₃O₃에 대해 계산된 정확한 질량 211.10, 실측치 212.2 (MH⁺).

단계 B : N ² -(2- 메톡시 -에틸)-6- 메틸 -피리딘-2,5- 디아민의 제조

(2-메톡시-에틸)-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아민 (421 mg, 2 mmol) 및 아세트산 5 ml의 현탁액에 Zn 분말 (781 mg, 12 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. Zn 분말을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 오일로서 N²-(2-메톡시-에틸)-6-메틸-피리딘-2,5-디아민을 제공하였다 (140 mg, 39％). C₉H₁₅N₃O에 대해 계산된 정확한 질량 181.12, 실측치 182.2 (MH⁺).

단계 C : 4-{5- 메톡시 -6-[6-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 31)의 제조

실시예 9.5에서 기재된 것과 유사한 방법으로 오일로서 화합물 31을 얻었다 (HCl 염, 170 mg, 88％).

C₂₃H₃₄N₆O₅에 대해 계산된 정확한 질량 474.26, 실측치 475.2 (MH⁺).

실시예 9.9 : 4-{6-[6-(2-히드록시- 에틸아미노 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 78)의 제조

CH₂Cl₂ 10 mL 중 4-{5-메톡시-6-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (HCl 염, 101 mg, 0.2 mmol)의 용액에 요오도트리메틸실란 (142 μl, 1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 교반하였다. 2시간 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 디옥산 용액 중 4 M HCl 2 ml을 첨가하여 HCl 염으로 전환시키고, 농축시켜, 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 78)를 얻었다 (HCl 염, 37 mg, 37％).

C₂₂H₃₂N₆O₅에 대해 계산된 정확한 질량 460.24, 실측치 461.5 (MH⁺).

실시예 9.10 : 4-{6-[6-(2-히드록시- 에틸술파닐 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 79)

단계 A : 2-(6- 메틸 -5-니트로-피리딘-2- 일술파닐 )-에탄올의 제조

2-플루오로-5-니트로-6-피콜린 (5.0 g, 32 mmol) 및 2-머캅토에탄올 (4.5 ml, 64 mmol)의 용액에 KOH (2 g, 36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 AcOEt 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오일로서 조질의 2-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일술파닐)-에탄올을 제공하였다 (7.238 g).

C₈H₁₀N₂O₃S에 대해 계산된 정확한 질량 214.04, 실측치 215.1 (MH⁺).

단계 B : 2-(5-아미노-6- 메틸 -피리딘-2- 일술파닐 )-에탄올의 제조

2-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일술파닐)-에탄올 (323 mg, 1.5 mmol) 및 아세트산 7 ml의 현탁액에 아연 분말 (220 mg, 3.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아연 분말을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 오일로서 2-(5-아미노-6-메틸-피리딘-2-일술파닐)-에탄올을 제공하였다 (93 mg, 33％).

C₈H₁₂N₂OS에 대해 계산된 정확한 질량 184.07, 실측치 184.9 (MH⁺).

단계 C : 4-{6-[6-(2-히드록시- 에틸술파닐 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 79)의 제조

실시예 9.5에 기재된 것과 유사한 방법으로 고체로서 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 79)를 얻었다 (TFA 염, 30.6 mg, 10％).

C₂₂H₃₁N₅O₅S에 대해 계산된 정확한 질량 477.2, 실측치 477.7 (MH⁺).

실시예 9.11 : 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸술파닐)-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 80)의 제조

단계 A : 2-(5-니트로-피리딘-2- 일술파닐 )-에탄올의 제조

실시예 9.9/단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 조질의 생성물로서 2-(5-니트로-피리딘-2-일술파닐)-에탄올을 얻었다 (835 mg). C₇H₈N₂O₃S에 대해 계산된 정확한 질량 200.03, 실측치 201.2 (MH⁺).

단계 B : 2-(5-아미노-피리딘-2- 일술파닐 )-에탄올의 제조

실시예 9.9/단계 B에서 기재된 것과 유사한 방법으로 오일로서 2-(5-아미노-피리딘-2-일술파닐)-에탄올을 얻었다 (277 mg, 39％).

C₇H₁₀N₂OS에 대해 계산된 정확한 질량 170.05, 실측치 171.1 (MH⁺).

단계 C : 4-{6-[6-(2-히드록시- 에틸술파닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 80)의 제조

실시예 9.5에 기재된 것과 유사한 방법으로 고체로서 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸술파닐)-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (HCl 염, 25 mg, 15.5％).

C₂₁H₂₉N₅O₅S에 대해 계산된 정확한 질량 463.19, 실측치 464.4 (MH⁺).

실시예 9.12 : 4-{6-[6-(2- 메탄술포닐 - 에틸아미노 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 81)의 제조

THF 5 ml 중 2-플루오로-5-니트로-6-피콜린 (300.3 mg, 1.92 mmol) 및 2-아미노에틸메틸술폰 히드로클로라이드 (HCl 염, 309 mg, 1.93 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (798 mg, 5.77 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 100시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 오일로서 (2-메탄술포닐-에틸)-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아민을 제공하였다 (TFA 염, 562 mg, 78％). C₉H₁₃N₃O₄S에 대한 정확한 질량 259.06, 실측치 259.8 (MH⁺).

단계 B : N ² -(2- 메탄술포닐 -에틸)-6- 메틸 -피리딘-2,5- 디아민의 제조

실시예 9.9/단계 B에서 기재된 것과 유사한 방법으로 오일로서 N²-(2-메탄술포닐-에틸)-6-메틸-피리딘-2,5-디아민을 얻었다 (184 mg, 56％). C₉H₁₅N₃O₂S에 대한 정확한 질량 229.09, 실측치 230.3 (MH⁺).

단계 C : 4-{6-[6-(2- 메탄술포닐 - 에틸아미노 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 81)의 제조

실시예 9.5에 기재된 것과 유사한 방법으로 오일로서 4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (TFA 염, 41 mg, 16％).

C₂₃H₃₄N₆O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 522.23, 실측치 523.5 (MH⁺).

실시예 9.13 : 4-{2-[2- 플루오로 -4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐아미노 ]-3- 메톡시 -피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 82)의 제조

단계 A : 2- 플루오로 -4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐아민의 제조

2-플루오로-4-요오도-페닐아민 (2.3672 g, 10 mmol), 2-메톡시에탄올 (13 ml, 164 mmol), 구리(I)요오다이드 (190 mg, 1 mmol), 1,10-페난트리딘 (360 mg, 2 mmol) 및 탄산세슘 (4.55 g, 14 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 110℃에서 가열하였다. 17시간 이후, 조질의 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1 v/v)로 실리카 겔에서 2회 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 2-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아민을 얻었다 (761 mg, 41％). C₉H₁₂FNO₂에 대한 정확한 질량 185.09, 실측치 186.0 (MH⁺).

단계 B : 4-{2-[2- 플루오로 -4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조

실시예 9.7에서 기재된 것과 유사한 방법으로 오일로서 4-{2-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (TFA 염, 173 mg, 84％).

C₂₄H₃₂FN₃O₆에 대해 계산된 정확한 질량 477.23, 실측치 478.3 (MH⁺).

실시예 9.14 : 4-[6-(6- 디메틸카르바모일메틸 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 47)의 제조

단계 A : 4-[6-(6- 브로모 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조

디옥산 75 ml 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (3.3 g, 10.0 mmol), 6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민 (1.88 g, 10.0 mmol), 팔라듐 아세테이트 (118 mg, 0.53 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노) 비페닐 (157 mg, 0.53 mmol) 및 LiN(TMS)₂ (THF 중 1 M, 15 mL, 15 mmol)의 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 4.5시간 이후, 추가의 팔라듐 아세테이트 (111 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 또 다른 시간 동안 환류 하에 교반하고, 이후 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 염수 및 AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 2:1→1:1)에 의해 정제하여, 고체로서 4-[6-(6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (2.09 g, 44％).

C₂₀H₂₆BrN₅O₄에 대해 계산된 정확한 질량 479.12, 실측치 482.0 (MH⁺).

단계 B : 4-{6-[(6- 브로모 -2- 메틸 -피리딘-3-일)- tert - 부톡시카르보닐 -아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조

THF 2 mL 중 4-[6-(6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 용액에 Boc 무수물 (62 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (27 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 이후, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 2:1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-{6-[(6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-tert-부톡시카르보닐-아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (118 mg, 92％).

C₂₅H₃₄BrN₅O₆에 대해 계산된 정확한 질량 579.17, 실측치 580.1 (MH⁺).

단계 C : 4-[6-(6- 카르복시메틸 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조

4-{6-[(6-브로모-2-메틸-피리딘-3-일)-tert-부톡시카르보닐-아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.5 g, 2.58 mmol), 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (Et₂O 중 0.5 M, 20 mL, 10 mmol) 및 팔라듐 [테트라키스(트리페닐포스핀)] (304 mg, 0.263 mmol)의 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 22시간 이후, 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 대략 5 ml의 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하였다. 1시간 이후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 2 M HCl 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-[6-(6-카르복시메틸-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테를 얻었다 (TFA 염, 525 mg, 35％).

C₂₂H₂₉BrN₅O₆에 대해 계산된 정확한 질량 459.21, 실측치 460.5 (MH⁺).

단계 D : 4-[6-(6- 디메틸카르바모일메틸 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡 시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 47)의 제조

THF/DMF 1:1 4 mL 중 4-[6-(6-카르복시메틸-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (74 mg, 0.129 mmol), 트리에틸아민 (89.9 μl, 0.645 mmol) 및 HATU (196 mg, 0.516 mmol)의 용액에 디에틸아민 (THF 중 2 M, 323 μl, 0.645 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-[6-(6-디메틸카르바모일메틸-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (TFA 염, 45.6 mg, 68％).

C₂₄H₃₄N₆O₅에 대해 계산된 정확한 질량 486.26, 실측치 487.3 (MH⁺).

실시예 9.15 : 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸)-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5- 메 톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 27)의 제조

THF 4 mL 중 4-[6-(6-카르복시메틸-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (TFA 염, 582 mg, 1.01 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (대략 190 mg, 5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 2시간 이후, 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 고체를 여과 제거하고, THF로 세척하였다. 여액을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 1 M NaOH 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (85.0 mg, 19％).

C₂₂H₃₁N₅O₅에 대해 계산된 정확한 질량 445.23, 실측치 446.1 (MH⁺).

실시예 9.16 : 4-{5- 메톡시 -6-[2- 메틸 -6-(2- 메틸술파닐 -에틸)-피리딘-3- 일아미노 ]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조

메틸렌 클로라이드 2 mL 중 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (40.2 mg, 90.2 μmol) 및 트리페닐포스핀 (31 mg, 118 μmol)의 빙냉된 용액에 퍼브로모메탄 (77.0 mg, 232 μmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 18시간 이후, 혼합물을 농축시키고, MeOH 1.5 mL에 재용해시키고, MeOH 2 mL 중 수산화나트륨 (120 mg, 3.0 mmol) 및 2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트 (208 mg, 0.70 mmol)의 충분히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 농축시키고, 물 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(2-메틸술파닐-에틸)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (TFA 염, 10.0 mg, 19％)를 얻었다.

C₂₃H₃₃N₅O₄S에 대해 계산된 정확한 질량 475.23, 실측치 476.2 (MH⁺).

실시예 9.17 : 4-{6-[6-(2- 메탄술포닐 -에틸)-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 30)의 제조

메틸렌 클로라이드 2 mL 중 4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(2-메틸술파닐-에틸)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (8.6 mg, 15 μmol)의 용액에 MCPBA (대략 77％ 순수함, 7.1 mg, 대략 32 μmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 3시간 이후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (TFA 염, 9.1 mg, 47％).

C₂₃H₃₃N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 507.22, 실측치 508.5 (MH⁺).

실시예 9.18 : 4-[6-(2,6-디메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 83)의 제조

디옥산 50 mL 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.52 g, 4.60 mmol), 2,6-디메틸피리딘-3-아민 (0.562 g, 4.60 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.0584 g, 0.260 mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.663 g, 6.90 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 염수 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 5:1→AcOEt→AcOEt/MeOH 10:1)에 의해 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획물을 농축시키고, 잔류물을 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고, 농축시켜, 백색으로서 4-[6-(2,6-디메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (0.285 g, 15％). 2,6-디메틸피리딘-3-아민으로 오염된 생성물을 함유하는 분획물을 농축시켜, 대략 80％ 순수한 생성물 0.30 g을 얻었다.

C₂₁H₂₉N₅O₄에 대해 계산된 정확한 질량 415.22, 실측치 416.5 (MH⁺).

실시예 9.19 : 4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 84)의 제조

디옥산 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (611 mg, 1.85 mmol), 2-메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-아민 (345 mg, 1.85 mmol), 팔라듐 아세테이트 (37.2 mg, 0.166 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (118 μl, 0.332 mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (267 mg, 2.78 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 2시간 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획물을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 1 M NaOH 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 5:1)에 의해 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시키고, 4 M HCl으로 처리하고, 농축시켜, 백색 고체로서 4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (HCl 염, 326 mg, 34％).

C₂₁H₂₉N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 479.18, 실측치 480.2 (MH⁺).

실시예 9.20 : 4-[6-(6- 메탄술포닐 -4- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 85)의 제조

단계 A : 6- 메탄술포닐 -4- 메틸 -피리딘-3- 일아민의 제조

DMSO 20 mL 중 6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아민 (1.53 g, 11 mmol), 나트륨 메탄술피네이트 (1.60 g, 16 mmol), 구리 촉매 (0.50 g, 0.99 mmol) 및 N¹,N²-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.214 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 2시간 이후, 혼합물을 대략 200 mL의 물에 붓고, 대략 200 mL의 AcOEt로 5회 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 5:1→AcOEt)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일아민을 얻었다 (0.534 g, 27％).

C₇H₁₀N₂O₂S에 대해 계산된 정확한 질량 186.05, 실측치 187.0 (MH⁺).

단계 B : 4-[6-(6- 메탄술포닐 -4- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 85)의 제조

디옥산 4.5 mL 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (570 mg, 1.73 mmol), 6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일아민 (272 mg, 1.46 mmol), 팔라듐 아세테이트 (27.3 mg, 0.122 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (87 μl, 0.245 mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (249 mg, 2.59 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 4시간 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고, 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 4-[6-(6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (HCl 염, 261 mg, 29％).

C₂₁H₂₉N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 479.18, 실측치 480.4 (MH⁺).

실시예 9.21 : 4-[5-메톡시-6-(2-메틸-6-프로필술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 86)의 제조

단계 A : 2- 메틸 -6- 프로필술파닐 -피리딘-3- 일아민의 제조

EtOH 3 mL 중 6-플루오로-2-메틸-피리딘-3-일아민 (2.01 g, 16 mmol), 프로판-1-티올 (3.0 mL, 33 mmol) 및 수산화칼륨 (1.8 g, 32 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하고, 이후 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 2:1)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 2-메틸-6-프로필술파닐-피리딘-3-일아민 (2.18 g, 75％ 수율)을 얻었다.

C₉H₁₄N₂S에 대해 계산된 정확한 질량 182.09, 실측치 183.0 (MH⁺).

단계 B : 4-[5- 메톡시 -6-(2- 메틸 -6- 프로필술파닐 -피리딘-3- 일아미노 )-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 86)의 제조

디옥산 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.966 g, 2.93 mmol), 2-메틸-6-프로필술파닐-피리딘-3-일아민 (0.545 g, 2.99 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.0375 g, 0.167 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (0.119 mL, 0.335 mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.422 g, 4.39 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 2시간 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 수집하고, 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 1 M NaOH로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 고점성 오일로서 4-[5-메톡시-6-(2-메틸-6-프로필술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (0.509 g, 36％).

C₂₃H₃₃N₅O₄S에 대해 계산된 정확한 질량 475.23, 실측치 476.1 (MH⁺).

실시예 9.22 : 4-{5- 메톡시 -6-[2- 메틸 -6-(프로판-1- 술포닐 )-피리딘-3- 일아미 노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 87)의 제조

CH₂Cl₂ 25 mL 중 4-[5-메톡시-6-(2-메틸-6-프로필술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (498 mg, 1.05 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, mCPBA (최대 77％ 순수함, 364 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 빙냉 하에 교반한 이후, 추가의 MCPBA (99 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 3시간 이후, 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 1 M NaOH 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획물을 수집하고, 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하고, 농축시켜, 백색 오일로서 4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(프로판-1-술포닐)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (HCl 염, 489 mg, 86％).

C₂₃H₃₃N₅O₄S에 대해 계산된 정확한 질량 475.23, 실측치 508.4 (MH⁺).

실시예 9.23 : 4-[6-(6-에틸술파닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 88)의 제조

단계 A : 6- 에틸술파닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아민의 제조

실시예 9.21 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 6-에틸술파닐-2-메틸-피리딘-3-일아민을 제조하여, 황색 오일을 수득하였다 (0.99 g, 37％).

C₈H₁₂N₂S에 대해 계산된 정확한 질량 168.07, 실측치 169.2 (MH⁺).

단계 B : 4-[6-(6- 에틸술파닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 88)의 제조

실시예 9.21 단계 B에서 기재된 것과 유사한 방법으로 4-[6-(6-에틸술파닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 제조하여, 무색 오일을 수득하였다 (461 mg, 33％).

C₂₂H₃₁N₅O₄S에 대해 계산된 정확한 질량 461.21, 실측치 462.5 (MH⁺).

실시예 9.24 : 4-[6-(6- 에탄술포닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 89)의 제조

실시예 9.22에서 기재된 것과 유사한 방법으로 4-[6-(6-에탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 제조하여, 백색 고체를 수득하였다 (HCl 염, 459 mg, 89％).

C₂₂H₃₁N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 493.2, 실측치 494.5 (MH⁺).

실시예 9.25 : 4-[6-(6- 이소프로필술파닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡 시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 90)의 제조

단계 A : 6- 이소프로필술파닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아민의 제조

실시예 9.21 단계 A에서 기재된 것과 유사한 방법으로 6-이소프로필술파닐-2-메틸-피리딘-3-일아민을 제조하여, 황색 오일을 수득하였다 (1.76 g, 38％).

C₉H₁₄N₂S에 대해 계산된 정확한 질량 182.09, 실측치 183.1 (MH⁺).

단계 B : 4-[6-(6-이소프로필술파닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조

실시예 9.21 단계 B에서 기재된 것과 유사한 방법으로 4-[6-(6-이소프로필술파닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 제조하여, 무색 오일을 수득하였다 (445 mg, 29％).

실시예 9.26 : 4-{5- 메톡시 -6-[2- 메틸 -6-(프로판-2- 술포닐 )-피리딘-3- 일아미 노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 91)의 제조

실시예 9.22에서 기재된 것과 유사한 방법으로 4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(프로판-2-술포닐)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 제조하여, 백색 고체를 수득하였다 (HCl 염, 410 mg, 82％).

C₂₃H₃₃BrN₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 507.22, 실측치 508.5 (MH⁺).

실시예 9.27 : 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 79)의 제조

2-머캅토에탄올 (5 mL, 71 mmol) 중 6-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘 (2.17 g, 13 mmol)의 빙냉된 용액에 수산화칼륨 (1.52 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 NaOH 용액 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일로서 2-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일술파닐)-에탄올을 얻었다 (60％ 순수함, 3.25 g, 72％).

단계 B : 6-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에틸술파닐 ]-2- 메틸 -3-니트로-피리딘의 제조

DMF 20 mL 중 2-(6-메틸-5-니트로-피리딘-2-일술파닐)-에탄올 (60％ 순수함, 3.25 g, 9.1 mmol), 1H-이미다졸 (1.24 g, 18.2 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (2.75 g, 18.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 물 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 30:1)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸술파닐]-2-메틸-3-니트로-피리딘을 얻었다 (2.39 g, 48％).

C₁₄H₂₄N₂O₃SSi에 대해 계산된 정확한 질량 328.13, 실측치 329.1 (MH⁺).

단계 C : 6-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에틸술파닐 ]-2- 메틸 -피리딘-3-일아민의 제조

THF 15 mL 중 6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸술파닐]-2-메틸-3-니트로-피리딘 (80, 2.67 g, 8.1 mmol)의 용액에 아연 분말 (1.6 g, 24 mmol), 이어서 1 M NH₄Cl 용액 8.2 mL (8.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 이후, 추가의 아연 분말 (0.77 g, 8.13 mmol) 및 NH₄Cl (0.43 g, 8.31 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 CH₂Cl₂ 및 1 M NaOH로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 3:1→2:1)에 의해 정제하여, 황색빛 오일로서 6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸술파닐]-2-메틸-피리딘-3-일아민을 얻었다 (1.3 g, 54％). C₂₅H₃₄BrN₅O₅에 대해 계산된 정확한 질량 563.17, 실측치 564.3 (MH⁺).

단계 C : 4-{6-[6-(2-히드록시- 에틸술파닐 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5- 메 톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 79)의 제조

디옥산 20 mL 중 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.00 g, 3.03 mmol), 6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸술파닐]-2-메틸-피리딘-3-일아민 (0.85 g, 2.85 μmol), 팔라듐 아세테이트 (0.0379 g, 0.169 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (0.120 mL, 0.338 mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.437 g, 4.55 mmol)의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, CH₂Cl₂ 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 디옥산 중 4 M HCl (대략 10 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 순수 생성물을 함유하는 분획물을 수집하고, 수산화암모늄을 첨가하고 (대략 5 mL), 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 1 M NaOH 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색빛 고체로서 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (HCl 염, 219 mg, 15％).

C₂₂H₃₁N₅O₅S에 대해 계산된 정확한 질량 477.2, 실측치 478.4 (MH⁺).

실시예 9.28 : 4-{6-[6-(2-히드록시- 에탄술포닐 )-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 92)의 제조

실시예 9.22에서 기재된 것과 유사한 방법으로 4-{6-[6-(2-히드록시-에탄술포닐)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 제조하여, 백색 고체를 수득하였다 (HCl 염, 250 mg, 92％).

C₂₂H₃₁N₅O₇S에 대해 계산된 정확한 질량 509.19, 실측치 510.4 (MH⁺).

실시예 9.29 : 4-[5-히드록시-6-(6- 메탄술포닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 93)의 제조

CH₂Cl₂ 2 mL 중 4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (59 mg, 123 μmol)의 빙냉된 용액에 BBr₃ (CH₂Cl₂ 중 1 M, 0.123 mL, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 빙냉 하에 1시간 동안 교반한 이후, 추가의 BBr₃ (0.246 mL, 0.246 mmol)를 첨가하였다. 1시간 이후, 혼합물을 NH₄OH 용액으로 켄칭하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-[5-히드록시-6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (TFA 염, 17 mg, 24％).

C₂₀H₂₇N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 465.17, 실측치 466.2 (MH⁺).

실시예 9.30 : 4-[5- 에톡시 -6-(6- 메탄술포닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 94)의 제조

CH₃CN 1 mL 중 4-[5-히드록시-6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (40.4 mg, 87 μmol), 탄산칼륨 (24 mg, 174 μmol) 및 요오도에탄 (7.7 μl, 95 μmol)의 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 20시간 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획물을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 1 M NaOH로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 디옥산 중 4 M HCl (대략 0.5 mL)를 첨가하고, 농축시켜, 백색 고체로서 4-[5-에톡시-6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (HCl 염, 24.3 mg, 53％).

실시예 9.31 : 4-[5- 이소프로폭시 -6-(6- 메탄술포닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미 노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 95)의 제조

THF 1 mL 중 4-[5-히드록시-6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (41.1 mg, 88 μmol), 트리페닐포스핀 (34.7 mg, 132 μmol), 프로판-2-올 (6.4 mg, 106 μmol)의 혼합물에 DIAD (21 μl, 106 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 이후, 동일한 양의 시약을 다시 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획물을 수집하고, 부분적으로 농축시키고, 1 M NaOH 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 디옥산 중 4 M HCl (대략 0.5 mL)을 첨가하고, 농축시켜, 백색 고체로서 4-[5-이소프로폭시-6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻었다 (HCl 염, 9.7 mg, 20％).

실시예 9.32 : 4-[6-(6- 메탄술포닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 프로폭시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 96)의 제조

실시예 30에 기재된 것과 유사한 방법으로 4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-프로폭시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 얻어, 백색 고체를 수득하였다 (HCl 염, 38.2 mg, 81％).

C₂₃H₃₃N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 507.22, 실측치 508.4 (MH⁺).

실시예 9.33 : 4-[6-(6- 메탄술포닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르 (화합물 97)의 제조

단계 A : 4-(6- 클로로 -5- 메톡시 -피리미딘-4- 일옥시 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

THF 200 mL 중 4,6-디클로로-5-메톡시-피리미딘 (5.62 g, 27.9 mmol) 및 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.02 g, 27.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉동시켰다. 1.0 M 칼륨 t-부톡시드 용액 (30.7 mL, 30.7 mmol)을 교반하면서 적가하고, 얻어진 혼합물을 이후 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여, 9.10 g을 수득하였다 (94.8％ 수율).

C₁₅H₂₂ClN₃O₄에 대해 계산된 정확한 질량 : 343.13, 실측치: 344.3 (MH⁺).

단계 B : 4- 클로로 -5- 메톡시 -6-(피페리딘-4- 일옥시 )-피리미딘의 제조

4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 14.5 mmol)를 디옥산 중 4 N HCl 200 mL 및 MeOH 200 mL에 용해시키고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 담황색 고체인 히드로클로라이드 (3.9 g, 95.7％ 수율)를 수득하였으며, 이 물질을 추가 정제 없이 바로 사용하였다.

C₁₀H₁₄ClN₃O₂에 대해 계산된 정확한 질량: 243.08, 실측치: 244.2 (MH⁺).

단계 C : 4-(6- 클로로 -5- 메톡시 -피리미딘-4- 일옥시 )-피페리딘-1- 카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르의 제조

펜탄-3-올 (0.88 g, 9.99 mmol) 및 디-이미다졸-1-일-메타논 (1.39, 8.57 mmol)을 THF (10 mL)에 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. DIPEA (1.38 g, 10.7 mmol) 및 4-클로로-5-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘 HCl (2.00 g, 7.14 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로파에 의해 가열하였다. 냉각시에, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 조질의 물질을 10 내지 30％ EtOAc/헥산으로 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 목적 생성물 1.0 g (39％)을 수득하였다.

C₁₆H₂₄ClN₃O₄에 대해 계산된 정확한 질량: 357.15, 실측치: 358.3 (MH⁺).

단계 D : 4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르의 제조

4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르 (0.50 g, 1.40 mmol), 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아민 (0.26 g, 1.40 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.062 g, 0.28 mmol) 및 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (0.191 g, .559 mmol)을 디옥산 50 mL에 합치고, 질소로 퍼징하고, THF 중 칼륨 t-부톡시드 1 M 용액 (2.79 mL, 2.79 mmol)을 적가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 농축시키고, 산성화시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 목적 분획물을 포화 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 백색 고체로서 목적 생성물을 수득하였다 (15 mg, .029 mmol, 2.11％ 수율).

C₂₃H₃₃N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량: 507.22, 실측치: 508.5 (MH⁺).

실시예 9.34 : (R)-4-[6-(6- 메탄술포닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 sec -부틸 에스테르 (R- 거울상이성질 체로서의 화합물 98)의 제조

실시예 9.33에서 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (55 mg, .11 mmol, 19.2％ 수율).

C₂₂H₃₁N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량: 493.20, 실측치: 494.4 (MH⁺).

실시예 9.35 : (S)-4-[6-(6- 메탄술포닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 sec -부틸 에스테르 (S- 거울상이성질체 로서 화합물 98)의 제조

실시예 9.33에서 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (15 mg, .029 mmol, 2.11％ 수율).

실시예 9.36 : 4-[6-(6- 메탄술포닐 -2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르 (화합물 99)의 제조

실시예 9.33에서 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (60 mg, 0.12 mmol, 21.1％ 수율).

C₂₃H₃₁N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량: 505.20, 실측치: 506.4 (MH⁺).

실시예 9.37 : 4-[6-(6-히드록시메틸-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 100)의 제조

단계 A : (4- 메틸 -5- 니트로피리딘 -2-일)메탄올의 제조

디옥산 30 ml 중 2,4-디메틸-5-니트로피리딘 (3.0 g, 20 mmol)의 혼합물의 용액에 산화셀레늄 (2.8 g, 25 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 알데히드 혼합물을 메탄올 (30 mL)에 희석시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (0.74 g, 20 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 이후, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 건조시키고, 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 SiO₂ 하에 정제하여, (4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)메탄올을 83％ (2.7 g)로 수득하였다.

단계 B : 2-(( tert - 부틸디페닐실릴옥시 ) 메틸 )-4- 메틸 -5- 니트로피리딘의 제조

CH₂Cl₂ 5 mL 중 (4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)메탄올 (1.2 g, 7.1 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로디페닐실란 (2.0 g, 7.1 mmol) 및 이미다졸 (0.049 g, 0.71 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 농축시키고, SiO₂에서 정제하여, 목적 화합물 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-메틸-5-니트로피리딘을 90％ (2.6 g) 수득하였다.

단계 C : 6-(( tert - 부틸디페닐실릴옥시 ) 메틸 )-4- 메틸피리딘 -3- 아민의 제조

포화 NH₄Cl 20 ml 중 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-메틸-5-니트로피리딘 (1.5 g, 3.7 mmol)의 용액에 아연 (1.7 g, 26 mmol)을 0℃에서 10분 동안 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 함께 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 용해시키고, H₂O로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 농축시켜, 6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-메틸피리딘-3-아민을 72％ (1.0 g) 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 대해 사용하였다.

C₂₃H₂₈N₂OSi에 대해 계산된 정확한 질량 376.57, 실측치 377.4 (MH⁺).

단계 D : 4-[6-(6- 히드록시메틸 -4- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 100)의 제조

THF 100 mL 중 이소프로필 4-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.548 mmol)의 용액에 6-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-메틸피리딘-3-아민 (1.713 g, 4.5 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (0.1558 g, 0.4548 mmol), Pd(OAc)₂ (0.05106 g, 0.2274 mmol) 및 Na-t-OBu (1.049 g, 10.92 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H₂O에 부었다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 농축시키고, THF (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1.0 M TBAF로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 이후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, H₂O에 부었다. 유기 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, SiO₂에서 정제하여, 이소프로필 4-(6-(6-(히드록시메틸)-3-메틸피리딘-2-일아미노)-4-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 33.1％ (650 mg) 수득하였다.

C₂₁H₂₉N₅O₆에 대해 계산된 정확한 질량 431.49, 실측치 432.4 (MH⁺).

실시예 9.37 : 4-[6-(6- 시아노 -4- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 99)의 제조

단계 A : 4- 메틸 -5- 니트로피콜리노니트릴의 제조

THF 20 ml 중 2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘 (5.0 g, 23 mmol)의 용액에 Zn(CN)₂ (6.8 g, 58 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (2.7 g, 2.3 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H₂O에 부었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 4-메틸-5-니트로피콜리노니트릴을 82％ (3.1 g) 수득하였다.

단계 B : 5-아미노-4- 메틸피콜리노니트릴의 제조

4-메틸-5-니트로피콜리노니트릴 (7.0 g, 43 mmol)을 수성 NH₄Cl (200 mL)에 현탁하고, 0℃로 냉각시켰다. 아연을 30분 동안 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 함께 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 유기 층을 용해시키고, MgSO₄에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 연화처리하여, 5-아미노-4-메틸피콜리노니트릴을 67％ (4.56 g)로 얻었다.

C₇H₇N₃에 대해 계산된 정확한 질량 133.15, 실측치 134.21 (MH⁺).

단계 C : 4-[6-(6- 시아노 -4- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-5- 메톡시 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 99)의 제조

디옥산 (3 mL) 중 이소프로필 4-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.91 mmol)의 용액에 5-아미노-4-메틸피콜리노니트릴 (0.12 g, 0.91 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (0.031 g, 0.091 mmol), Pd(OAc)₂ (0.10 g, 0.45 mmol) 및 NaO-t-Bu (0.21 g, 2.2 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응물을 75℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응물을 H₂O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO₂에서 정제하여, 이소프로필 4-(6-(6-시아노-4-메틸피리딘-3-일아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 31％ (102 mg) 수득하였다.

C₂₁H₂₆N₆O₄에 대해 계산된 정확한 질량 426.47, 실측치 427.51 (MH⁺).

실시예 9.38 : {6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-피페리딘-4- 일 옥시]-5-메톡시-피리미딘-4-일}-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일)-아민 (화합물 101)의 제조

디옥산 30 mL 중 4-클로로-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메톡시-피리미딘 (1.78 g, 5.03 mmol), 6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아민 (1.12 g, 6.04 mmol), 팔라듐 아세테이트 (102 mg, 0.45 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (322 μl, 0.91 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (725 mg, 7.54 mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 추가로 디옥산 40 mL를 첨가하고, 혼합물을 130℃ 하에 환류시켰다. 65시간 이후, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 수집하고, 농축시키고, 고온 에탄올로 재결정화시켰다. 디옥산 중 4 N HCl (대략 1 mL) 및 아세토니트릴 (대략 3 mL)을 첨가하고, 농축시켜, 백색 고체로서 {6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메톡시-피리미딘-4-일}-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일)-아민을 얻었다 (HCl 염, 360 mg, 13.3 ％).

C₂₂H₂₉N₇O₅S에 대해 계산된 정확한 질량 503.2, 실측치 504.2 (MH⁺).

실시예 9.39 : 이소프로필 4-(6-(2,4-디메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 102)의 제조

단계 A : 2,4-디메틸피리딘-3- 아민의 제조

2,4-디메틸니코틴산 (3.0 g, 20 mmol)을 0℃에서 SOCl₂ (20 mL)에 첨가하고, 60℃로 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 이후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (20 mL) 및 NaN₃ (1.9 g, 30 mmol), 이어서 H₂O (20 mL)에 용해시켰다. 반응물을 70℃로 가온시키고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 부피의 절반으로 농축시키고, H₂O (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (50 mL×5), MgSO₄에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 농축시켜, 조질의 화합물을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

C₇H₁₀N₂에 대해 계산된 정확한 질량 122.08, 실측치 123.1 (MH⁺).

단계 B : 6- 브로모 -2,4-디메틸피리딘-3- 아민의 제조

CH₂Cl₂ (20 mL) 중 2,4-디메틸피리딘-3-아민 (2.0 g, 16 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 브롬 (3.16 g; 20 mmol)의 용액을 0℃에서 5분 동안 첨가하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 H₂O (50 mL)에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하고, Na₂SO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. CH₂Cl₂을 진공 하에 농축시켜, 조질의 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 SiO₂에서 정제하여, 6-브로모-2,4-디메틸피리딘-3-아민을 얻었다.

C₇H₉BrN₂에 대해 계산된 정확한 질량 201.06, 실측치 202.3 (MH⁺).

단계 C : 이소프로필 4-(6-(6-브로모-2,4-디메틸피리딘-3-일아미노)-5-메톡시 피리미딘-4- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조

디옥산 10 mL 중 이소프로필 4-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 6.1 mmol)의 용액에 6-브로모-2,4-디메틸피리딘-3-아민 (1.0 g, 5.1 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3.3.3]운데칸 (0.35 g, 1.0 mmol), Pd(OAc)₂ (0.11 g, 0.51 mmol) 및 NaO-t-Bu (1.2 g, 12 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H₂O에 부었다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 농축시키고, SiO₂에서 정제하여, 이소프로필 4-(6-(6-브로모-2,4-디메틸피리딘-3-일아미노)-5-메톡시 피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.

C₂₁H₂₈BrN₅O₄에 대해 계산된 정확한 질량 494.31, 실측치 495.2 (MH⁺).

단계 D : 이소프로필 4-(6-(2,4-디메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 102)의 제조

DMSO 10 ml 중 이소프로필 4-(6-(6-브로모-2,4-디메틸피리딘-3-일아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 나트륨 술피네이트 (0.36 g, 3.5 mmol), (CuOTf)₂PhH (0.051 g, 0.10 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸아민 (0.018 g, 0.20 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H₂O에 부었다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 농축시키고, SiO₂에서 정제하여 이소프로필 4-(6-(2,4-디메틸-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.

C₂₂H₃₁N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 493.58, 실측치 494.5 (MH⁺).

실시예 9.40 : 4-{6-[6-(1- 메탄술포닐 -1- 메틸 -에틸)-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 103)의 제조

단계 A : 6- 메틸 -5- 니트로피콜린알데히드의 제조

디옥산 (500 mL) 중 2,6-디메틸-3-니트로피리딘 (50 g, 329 mmol) 및 SeO₂ (5.02 g, 27.9 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다 (20％ EtOAc/헥산). 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 담황색 고체로서 6-메틸-5-니트로피콜린알데히드 41 g을 얻었다 (41 g, 75％).

C₇H₆N₂O₃에 대해 계산된 정확한 질량: 166.04, 실측치: 167.12 MS m/z (MH⁺).

단계 B : (6- 메틸 -5- 니트로피리딘 -2-일)메탄올의 제조

에탄올 (200 mL) 중 6-메틸-5-니트로피콜린알데히드 (50 g, 329 mmol)의 용액을 10℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (5.9 g, 157 mmol)를 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에탄올을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 스트리핑하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10-40％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 담백색 고체로서 (6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)메탄올 (12 g, 91％)을 얻었다.

C₇H₈N₂O₃에 대해 계산된 정확한 질량: 168.05, 실측치: 169.10 MS m/z (MH⁺).

단계 C : (6- 메틸 -5- 니트로피리딘 -2-일) 메틸 메탄술포네이트의 제조

THF (300 mL) 중 (6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)메탄올 (12 g, 71 mmol) 및 트리에틸아민 (9.4 g, 93 mmol)을 빙조에서 10℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (9.0 g, 79 mmol)를 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반하고, 이후 여과하여 트리에틸아멘 HCl을 제거하고, 용매를 회전 증발기에서 감압 하에 제거하여 (35℃의 조 온도), 갈색 오일로서 상기와 같이 바로 사용되는 (6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (17 g, 97％)를 얻었다.

C₈H₁₀N₂O₅에 대해 계산된 정확한 질량: 246.03, 실측치: 247.10 MS m/z (MH⁺).

단계 D : 2- 메틸 -6-( 메틸술포닐메틸 )-3- 니트로피리딘의 제조

(6-메틸-5-니트로피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (17.48 g, 71 mmol)를 dmso (100 mL)에 용해시키고, NaSO₂Me (25.37 g, 248.5 mmol)를 적가하고, 용액을 120℃로 가열하고, 15분 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 50 mL로 세척하고, 여과하여, 2-메틸-6-(메틸술포닐-메틸)-3-니트로피리딘 (11.45 g, 70.04％ 수율)을 수득하였으며, 이는 추가로 사용하기에 충분한 순도를 갖는다.

C₈H₁₀N₂O₄S에 대해 계산된 정확한 질량: 230.04, 실측치: 231.12 MS m/z (MH⁺).

단계 E : 2- 메틸 -6-(2-( 메틸술포닐 )프로판-2-일)-3- 니트로피리딘의 제조

THF 200 mL 중 2-메틸-6-(메틸술포닐메틸)-3-니트로피리딘 (1.54 g, 6.689 mmol)의 용액에 요오도메탄 (1.252 mL, 20.07 mmol) 및 수소화나트륨 (60％ 현탁액, 1.1 g, 27.6 mmol)을 첨가하였다. 암적색 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 빙수로 켄칭하고, 부분적으로 농축시키고, CH₂Cl₂ 및 물로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CC (헥산/AcOEt 2:1→1:1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 2-메틸-6-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)-3-니트로피리딘 (1.374 g, 80％)을 얻었다.

C₁₀H₁₄N₂O₄S에 대해 계산된 정확한 질량 258.07, 실측치 259.2 (MH⁺).

단계 F : 2- 메틸 -6-(2-( 메틸술포닐 )프로판-2-일)피리딘-3- 아민의 제조

아세트산 50 mL 중 2-메틸-6-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)-3-니트로피리딘 (1.27 g, 4.92 mmol)의 용액에 아연 분말 (1.6 g, 24.5 mmol)을 빙냉 하에 조금씩 첨가하였다. 1시간 이후, 추가의 아연 분말 (대략 2 g, 31 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 또 다른 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, CH₃CN으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 CC (CH₂Cl₂/MeOH 20:1 + 1％ NEt₃)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시키고, HPLC에 의해 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 1 M NaHCO₃ 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 2-메틸-6-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)피리딘-3-아민 (0.664 g, 59％ 수율)을 얻었다.

C₁₀H₁₆N₂O₂S에 대해 계산된 정확한 질량 228.09, 실측치 229.2 (MH⁺).

단계 G : 4-{6-[6-(1- 메탄술포닐 -1- 메틸 -에틸)-2- 메틸 -피리딘-3- 일아미노 ]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 103)의 제조

4 M 디옥산 중 이소프로필 4-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (78.5 mg, 0.238 mmol), 2-메틸-6-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)피리딘-3-아민 (54.3 mg, 0.238 mmol), Pd₂(dba)₃ (20.0 mg, 0.0218 mmol), 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 (3.0 mg, 0.0101 μmol) 및 탄산세슘 (160 mg, 0.491 mmol)의 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획물을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 1 M NaHCO₃로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 이소프로필 4-(5-메톡시-6-(2-메틸-6-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.6 mg, 4％)를 얻었다.

C₂₄H₃₅N₅O₆S에 대해 계산된 정확한 질량 521.23, 실측치 522.5 (MH⁺).

실시예 10 : 멜라닌보유세포에서의 RUP3 용량 반응에 대한 프로토콜

멜라닌보유세포를 문헌 [Potenza, M. N. and Lerner, M. R., in Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1992]에 의해 보고된 것과 같이 배지에서 유지시키고, 전기 천공을 사용하여 RUP3 발현 벡터 (pCMV)로 형질감염시킨다. 전기 천공에 이어서, 형질감염된 세포를 상기 분석을 위해 96-웰 플레이트에 평판 배양한다. 이후, 전기 천공 절차로부터의 회복 및 최대 수용체 발현 수준의 달성 둘 모두를 위해 세포를 48시간 동안 성장시킨다.

분석일에, 세포 상의 성장 배지를 10 nM 멜라토닌을 함유하는 무혈청 완충액으로 대체한다. 멜라토닌은 맬라닌세포에서 내인성 Gi-커플링된 GPCR을 통해 작용하여, 세포내 cAMP 수준을 낮춘다. cAMP 수준의 감소에 반응하여, 멜라닌보유세포는 그의 안료를 세포의 중심에 전위시킨다. 이의 순수 효과는 600 내지 650 nM에서 측정된 웰에서의 세포 단층의 흡광도 기록에서 유의한 감소이다.

멜라토닌에서의 1시간 인큐베이션 이후, 세포는 완전히 안료-응집된다. 이 지점에서 기저 흡광도 기록을 수집한다. 이후, 시험 화합물의 일련의 희석액을 플레이트에 첨가하고, RUP3 생성을 자극하는 화합물은 세포내 cAMP 수준을 증가시킨다. 이러한 증가된 cAMP 수준에 반응하여, 멜라닌보유세포는 그의 안료를 세포 주변부로 전위시킨다. 1시간 이후, 자극된 세포는 완전히 안료-분산된다. 분산된 세포 단층은 600 내지 650 nm 범위에서 훨씬 더 많은 빛을 흡수한다. 기저 기록과 비교되는 흡광도에서 측정된 증가는 수용체 자극의 정도를 정량하도록 하며, 용량 반응 곡선을 플로팅하도록 한다.

상기 실시예에서의 화합물을 상기 기재된 것과 같은 멜라닌보유세포 분산 분석을 사용하여 스크리닝하였다. 본 발명의 대표적인 화합물 및 그의 상응하는 관찰된 EC₅₀ 값을 하기 표 3에서 나타낸다. 실시예에서 예시된 특정 기타 화합물은 멜라닌보유세포 분산 분석에서 약 10 μL 미만의 EC₅₀ 활성도를 나타내었다.

화합물	RUP3 (EC₅₀) (nM)
10	26
24	0.49
76	2.51

본 발명의 화합물은 예상 밖의 수용해도를 갖는다. 예를 들어, 화합물 77은 0.19 mg/mL (pH = 5) 및 1.12 mg/mL (pH = 2)의 수용해도를 가지며, 화합물 78은 0.38 mg/mL (pH = 5) 및 1.45 mg/mL (pH = 2)의 수용해도를 갖는다.

별법으로, 본 발명의 각각의 실시양태는 부신피질 자극 인자-1 (CRF-1) 수용체에 비해 RUP3로의 결합이 약 100배 이상이라는 것을 증명하는 이들 화합물과 관련하여 제한될 수 있으며, CRF-1 화합물의 최근의 검토는 그의 전문이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Expert Opin. Ther. Patents 2002, 12(11), 1619-1630]에서 찾아볼 수 있다.

당업자들은 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않고 본원에서 설명한 예시적 실시예를 다양하게 변형, 추가, 치환 및 변화시킬 수 있으며, 이에 따라 이들은 본 발명의 범주 내에서 고려될 수 있다고 이해할 것이다. 출판 문헌, 및 가출원 및 통상적인 특허 출원을 비제한적으로 비롯한 상기 참고된 모든 문건은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> Arena Pharmaceuticals, Inc. Jones, Robert M. Lehmann, Juerg Wong, Amy Siu-Ting Hurst, David Shin, Young-Jun <120> SUBSTITUTED PYRIDINYL AND PYRIMIDINYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF METABOLISM AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO <130> 101.WO1 <160> 7 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 1191 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 1 atgtacccat acgacgtccc agactacgct ggaagcttgg aatcatcttt ctcatttgga 60 gtgatccttg ctgtcctggc ctccctcatc attgctacta acacactagt ggctgtggct 120 gtgctgctgt tgatccacaa gaatgatggt gtcagtctct gcttcacctt gaatctggct 180 gtggctgaca ccttgattgg tgtggccatc tctggcctac tcacagacca gctctccagc 240 ccttctcggc ccacacagaa gaccctgtgc agcctgcgga tggcatttgt cacttcctcc 300 gcagctgcct ctgtcctcac ggtcatgctg atcacctttg acaggtacct tgccatcaag 360 cagcccttcc gctacttgaa gatcatgagt gggttcgtgg ccggggcctg cattgccggg 420 ctgtggttag tgtcttacct cattggcttc ctcccactcg gaatccccat gttccagcag 480 actgcctaca aagggcagtg cagcttcttt gctgtatttc accctcactt cgtgctgacc 540 ctctcctgcg ttggcttctt cccagccatg ctcctctttg tcttcttcta ctgcgacatg 600 ctcaagattg cctccatgca cagccagcag attcgaaaga tggaacatgc aggagccatg 660 gctggaggtt atcgatcccc acggactccc agcgacttca aagctctccg tactgtgtct 720 gttctcattg ggagctttgc tctatcctgg acccccttcc ttatcactgg cattgtgcag 780 gtggcctgcc aggagtgtca cctctaccta gtgctggaac ggtacctgtg gctgctcggc 840 gtgggcaact ccctgctcaa cccactcatc tatgcctatt ggcagaagga ggtgcgactg 900 cagctctacc acatggccct aggagtgaag aaggtgctca cctcattcct cctctttctc 960 tcggccagga attgtggccc agagaggccc agggaaagtt cctgtcacat cgtcactatc 1020 tccagctcag agtttgatgg cgaattcgga tccaagggca attctgcaga tatccagcac 1080 agtggcggcc gctcgagtct agagggcccg cggttcgaag gtaagcctat ccctaaccct 1140 ctcctcggtc tcgattctac gcgtaccggt catcatcacc atcaccattg a 1191 <210> 2 <211> 396 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 2 Met Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Leu Glu Ser Ser 1 5 10 15 Phe Ser Phe Gly Val Ile Leu Ala Val Leu Ala Ser Leu Ile Ile Ala 20 25 30 Thr Asn Thr Leu Val Ala Val Ala Val Leu Leu Leu Ile His Lys Asn 35 40 45 Asp Gly Val Ser Leu Cys Phe Thr Leu Asn Leu Ala Val Ala Asp Thr 50 55 60 Leu Ile Gly Val Ala Ile Ser Gly Leu Leu Thr Asp Gln Leu Ser Ser 65 70 75 80 Pro Ser Arg Pro Thr Gln Lys Thr Leu Cys Ser Leu Arg Met Ala Phe 85 90 95 Val Thr Ser Ser Ala Ala Ala Ser Val Leu Thr Val Met Leu Ile Thr 100 105 110 Phe Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Gln Pro Phe Arg Tyr Leu Lys Ile 115 120 125 Met Ser Gly Phe Val Ala Gly Ala Cys Ile Ala Gly Leu Trp Leu Val 130 135 140 Ser Tyr Leu Ile Gly Phe Leu Pro Leu Gly Ile Pro Met Phe Gln Gln 145 150 155 160 Thr Ala Tyr Lys Gly Gln Cys Ser Phe Phe Ala Val Phe His Pro His 165 170 175 Phe Val Leu Thr Leu Ser Cys Val Gly Phe Phe Pro Ala Met Leu Leu 180 185 190 Phe Val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys Ile Ala Ser Met His Ser 195 200 205 Gln Gln Ile Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met Ala Gly Gly Tyr 210 215 220 Arg Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asp Phe Lys Ala Leu Arg Thr Val Ser 225 230 235 240 Val Leu Ile Gly Ser Phe Ala Leu Ser Trp Thr Pro Phe Leu Ile Thr 245 250 255 Gly Ile Val Gln Val Ala Cys Gln Glu Cys His Leu Tyr Leu Val Leu 260 265 270 Glu Arg Tyr Leu Trp Leu Leu Gly Val Gly Asn Ser Leu Leu Asn Pro 275 280 285 Leu Ile Tyr Ala Tyr Trp Gln Lys Glu Val Arg Leu Gln Leu Tyr His 290 295 300 Met Ala Leu Gly Val Lys Lys Val Leu Thr Ser Phe Leu Leu Phe Leu 305 310 315 320 Ser Ala Arg Asn Cys Gly Pro Glu Arg Pro Arg Glu Ser Ser Cys His 325 330 335 Ile Val Thr Ile Ser Ser Ser Glu Phe Asp Gly Glu Phe Gly Ser Lys 340 345 350 Gly Asn Ser Ala Asp Ile Gln His Ser Gly Gly Arg Ser Ser Leu Glu 355 360 365 Gly Pro Arg Phe Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu 370 375 380 Asp Ser Thr Arg Thr Gly His His His His His His 385 390 395 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Homo sapien Primer <400> 3 cattgccggg ctgtggttag tgtc 24 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Homo sapien Primer <400> 4 ggcatagatg agtgggttga gcag 24 <210> 5 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Rat Primer <400> 5 catgggccct gcaccttctt tg 22 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Rat Primer <400> 6 gctccggatg gctgatgata gtga 24 <210> 7 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 7 Arg Gly Pro Glu Arg Thr Arg Glu Ser Ala Tyr His Ile Val Thr Ile 1 5 10 15 Ser His Pro Glu Leu Asp Gly 20

Claims

하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 Ia>

식 중,

X는 N 또는 CR₈이며, 여기서 R₈은 H 또는 할로겐이고;

Y는 NH 또는 O이고;

Z는 CH 또는 N이고;

R₁은 카르보-C₁ _-6-알콕시, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐이며, 여기서 상기 카르보-C₁ _-6-알콕시, 옥사디아졸릴 및 피리미디닐은 각각 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C_3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;

R₂는 H 또는 C₁ _-4 알킬이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시, O-C₂ _-4-알키닐 또는 히드록실이고;

R₄는 H, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알키닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 C₁ _-4 아실술폰아미드, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬아미노, C₁ _-4 알킬술포닐, C₁ _-4 알킬티오, 시아노, 헤테로시클릴, 디-C₁ _-4-디알킬아미노 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬아미노, C₁ _-4 알킬술포닐, C₁ _-4 알킬티오, 디-C₁ _-4-디알킬아미노 및 헤테로시클릴은 각각 C_2-4 알키닐, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬카르복스아미드, C₁ _-4 알킬술포닐, C₃ _-5 시클로알킬, C₃ _-5 시클로알킬옥시, 디-C₁ _-4-알킬카르복스아미드, 히드록실 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 C₁ _-4 알킬카르복스아미드는 임의로 히드록실로 치환되거나; 또는

R₅는 하기 화학식 A의 기이고;

<화학식 A>

(여기서, "m", "n" 및 "q"는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; "r"은 0, 1 또는 2이고; "t"는 0 또는 1임)

R₆은 H 또는 할로겐이고;

R₇은 H 또는 C₁ _-4 알킬이다.
제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
제1항에 있어서, X가 CR₈인 화합물.
제1항에 있어서, R₈이 H 또는 F인 화합물.
제1항에 있어서, Y가 NH인 화합물.
제1항에 있어서, Y가 O인 화합물.
제1항에 있어서, Z가 CH인 화합물.
제1항에 있어서, Z가 N인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 C₃ _-5 시클로알킬로 임의로 치환된 카르보-C₁ _-6-알콕시인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 C(O)OCH₂CH₃, C(O)OCH(CH₃)₂, C(O)OCH(CH₃)(CH₂CH₃), C(O)OCH₂-시클로프로필, C(O)OCH(CH₃)(시클로프로필) 및 C(O)OCH(CH₂CH₃)₂로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 C(O)OCH₂CH₃, C(O)OCH(CH₃)₂, C(O)OCH(CH₃)(CH₂CH₃), C(O)OCH₂-시클로프로필 및 C(O)OCH(CH₃)(시클로프로필)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 하나의 C₁ _-4 알킬기로 임의로 치환된 옥사디아졸릴인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 하나의 C₁ _-4 알콕시기로 임의로 치환된 피리미디닐인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 5-메톡시-피리미딘-2-일인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 H인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 CH₃인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 C₁ _-4 알콕시인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂ 및 OCH₂CH₂CH₃인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 OCH₃ 또는 OCH₂CH₃인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 OH 또는 O-C≡CH인 화합물.
제1항에 있어서, R₄가 H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F, Cl 및 C≡CH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₄가 CH₃인 화합물.
제1항에 있어서, R₅가 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1-일, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NH₂, CH₃, SCH₂CH₂CH₃, S(O)₂CH₂CH₂CH₃, SCH₂CH₃, SCH(CH₃)₂, S(O)₂CH(CH₃)₂ 및 CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₅가 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1- 일, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₅가 OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, 아미노, NHCH₂CH₃, NHCH(CH₃)₂ 및 NHCH(CH₃)CH₂CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R₅가 하기 화학식 A의 기인 화합물.

<화학식 A>

식 중, "m", "n" 및 "q"는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; "r"은 0, 1 또는 2이고; "t"는 0 또는 1이다.
제1항에 있어서, "m" 및 "n이 각각 독립적으로 0 또는 1인 화합물.
제1항에 있어서, "q"가 0 또는 1이고, "r"이 1 또는 2인 화합물.
제1항에 있어서, R₆이 H인 화합물.
제1항에 있어서, R₆이 F인 화합물.
제1항에 있어서, R₇이 H인 화합물.
제1항에 있어서, R₇이 CH₃인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 IIa>

식 중,

Y는 NH 또는 O이고;

R₁은 C₃ _-5 시클로알킬로 임의로 치환된 카르보-C₁ _-6-알콕시이고;

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₄는 H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1-일, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IIc를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되 는 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 IIc>

식 중,

R₁은 C₃ _-5 시클로알킬로 임의로 치환된 카르보-C₁ _-6-알콕시이고;

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₄는 H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1-일, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IIe를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 IIe>

식 중,

R₁은 C₃ _-5 시클로알킬로 임의로 치환된 카르보-C₁ _-6-알콕시이고;

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₄는 H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1-일, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IIe를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 IIe>

식 중,

R₁은 C₃ _-5 시클로알킬로 임의로 치환된 카르보-C₁ _-6-알콕시이고;

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₄는 H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IIg를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 IIg>

식 중,

R₁은 C₃ _-5 시클로알킬로 임의로 치환된 카르보-C₁ _-6-알콕시이고;

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₄는 H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, 시아노, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-시클로프로필, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐-피페리딘-1-일, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-메탄술포닐-아제티딘-1-일, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ 및 S(O)₂NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IIi를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 IIi>

식 중,

"m" 및 "n"은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

"q"는 0 또는 1이고;

"r"은 1 또는 2이고;

X는 N 또는 O이고;

R₁은 C₃ _-5 시클로알킬로 임의로 치환된 카르보-C₁ _-6-알콕시이고;

R₂는 H 또는 CH₃이고;

R₃은 C₁ _-4 알콕시이고;

R₄는 H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆은 H 또는 F이고;

R₇은 H 또는 CH₃이다.
제1항에 있어서,

4-[6-(4-메탄술포닐-2-메톡시-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피 페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{5-메톡시-6-[6-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 1-시클로프로필-에틸 에스테르;

4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{5-메톡시-6-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-히드록시-프로필아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘 -4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(3-포스포노옥시-프로필)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-2-메톡시-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-메탄술포닐-프로필아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(6-디메틸카르바모일메틸-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-(6-{2-플루오로-4-[(2-히드록시-에틸카르바모일)-메틸]-페닐아미노}-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에틸술파닐)-페닐아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘 -4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(2-포스포노옥시-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(3-히드록시-프로폭시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및

4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(3-포스포노옥시-프로폭시)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
제1항에 있어서,

4-[2-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[5-플루오로-2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[2-에틸-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-2-메틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{5-플루오로-2-[6-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡 시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[2-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[2-(2-클로로-4-시아노-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(2-메탄술포닐-에틸)-2-메톡시-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(2-메탄술포닐-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(3-히드록시-부틸)-2-메톡시-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{3-에톡시-2-[2-플루오로-4-(2-포스포노옥시-에틸)-페닐아미노]-피리딘-4- 일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[3-메톡시-2-(2-메톡시-4-프로피오닐술파모일-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[2-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{4-[1-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-메톡시-피리딘-2-일}-아민;

(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{3-메톡시-4-[1-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리딘-2-일}-아민;

4-{2-[6-(2-시클로프로폭시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[2-(2-클로로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-플루오로-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[3-에톡시-2-(4-메탄술포닐-2-메톡시-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[2-(5-플루오로-2-메틸-4-프로폭시-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(2-메탄술포닐-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-3-히드록시-피리딘-4-일옥시]- 피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[2-(2-클로로-4-프로폭시-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{3-메톡시-2-[2-메틸-6-(2-포스포노옥시-에틸)-피리딘-3-일아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-(2-{6-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-피리딘-3-일아미노}-3-메톡시-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[2-(3-메탄술포닐-6'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(3-메탄술포닐-아제티딘-1-일)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[3-에티닐옥시-2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[2-플루오로-4-(2-포스포노옥시-에탄술포닐)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[2-(4-에탄술포닐-2-플루오로-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 sec-부틸 에스테르;

4-{2-[6-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-4-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(2-히드록시-에틸술파닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에탄술포닐)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{3-메톡시-2-[2-메틸-6-(2-포스포노옥시-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(3-히드록시-프로폭시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{3-메톡시-2-[2-메틸-6-(3-포스포노옥시-프로폭시)-피리딘-3-일아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[3-메톡시-2-(2-메톡시-4-술파모일-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[2-플루오로-4-(3-포스포노옥시-프로필)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{3-메톡시-2-[2-메틸-6-(2-포스포노옥시-에틸)-피리딘-3-일아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{2-[6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및

4-{3-메톡시-2-[2-메틸-6-(3-포스포노옥시-프로필)-피리딘-3-일아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
제1항에 있어서,

4-[6-(2,6-디메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(6-메탄술포닐-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[5-메톡시-6-(2-메틸-6-프로필술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(프로판-1-술포닐)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(6-에틸술파닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(6-에탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(6-이소프로필술파닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(프로판-2-술포닐)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-{6-[6-(2-히드록시-에탄술포닐)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[5-히드록시-6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[5-에톡시-6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[5-이소프로폭시-6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-프로폭시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르;

4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 sec-부틸 에스테르;

4-[6-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

4-[6-(6-히드록시메틸-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메톡시-피리미딘-4-일}-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일)-아민;

4-[6-(6-메탄술포닐-2,4-디메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및

4-{6-[6-(1-메탄술포닐-1-메틸-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
하나 이상의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대사 관련 장애의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 대사 관련 장애의 치료 방법.
제44항에 있어서, 상기 대사 관련 장애가 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제44항에 있어서, 상기 대사 관련 장애가 제II형 당뇨병인 방법.
치료 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 음식 섭취의 감소가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체의 음식 섭취를 감소시키는 방법.
치료 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포만 유발이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 포만을 유발시키는 방법.
치료 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 체중 증가의 조절 또는 감소가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체의 체중 증가 를 조절하거나 감소시키는 방법.
RUP3 수용체를 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 RUP3 수용체의 조절 방법.
제50항에 있어서, 상기 화합물이 효능제인 RUP3 수용체의 조절 방법.
제50항에 있어서, 상기 RUP3 수용체의 조절이 대사 관련 장애의 치료를 위한 것인 RUP3 수용체의 조절 방법.
제52항에 있어서, 상기 대사 관련 장애가 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 RUP3 수용체의 조절 방법.
제52항에 있어서, 상기 대사 관련 장애가 제II형 당뇨병인 RUP3 수용체의 조절 방법.
제50항에 있어서, 상기 RUP3 수용체의 조절이 상기 개체의 음식 섭취를 감소시키는 것인 RUP3 수용체의 조절 방법.
제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 RUP3 수용체의 조절이 상기 개체에서 포만을 유발시키는 것인 RUP3 수용체의 조절 방법.
제50항에 있어서, 상기 RUP3 수용체의 조절이 상기 개체의 체중 증가를 조절하거나 감소시키는 것인 RUP3 수용체의 조절 방법.
대사 관련 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제58항에 있어서, 상기 대사 관련 장애가 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 저항증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
제58항에 있어서, 상기 대사 관련 장애가 제II형 당뇨병인 용도.
개체에서 음식 섭취를 감소시키는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
개체에서 포만을 유발시키는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
개체에서 체중 증가를 조절하거나 감소시키는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 대사 관련 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 제II형 당뇨병의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
하나 이상의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체의 혼합을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.