CN101460468A - 2-吡嗪甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R1至R8如说明书和权利要求书中所定义。该化合物用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病，如肥胖症。

Description

2-吡嗪甲酰胺衍生物
本发明涉及新的2-吡嗪甲酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物及它们作为药物的应用。本发明的活性化合物用于治疗肥胖和其它疾病。
具体地，本发明涉及通式I的化合物，
Figure A200780020810D00091
其中
R1 选自：
环烷基，所述的环烷基是未取代的或是被选自羟基、低级烷氧基和低级羟烷基中的基团取代的，
-CH2-(CR9R10)m-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或是被羟基或低级羟烷基取代的，
哌啶基和-CR11R12-COOR13；
m是0或1；
R9选自：氢，低级烷基和环烷基；
R10选自：氢，羟基和低级烷氧基；
R11和R12彼此独立地是氢或低级烷基；
R13是低级烷基；
R2 是氢；
R3 是-OR14，其中R14选自：
低级烷基，低级卤代烷基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，
低级烷氧基烷基，和低级羟烷基；或
-NR15R16，其中R15是氢或低级烷基，并且
R16选自：
低级烷基，环烷基，
低级环烷基烷基，低级羟烷基，和
低级烷氧基烷基；或
R15和R16与它们连接的氮原子一起形成选自：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和氮杂环庚烷中的杂环，所述的杂环是未取代的或被烷氧基取代的；
R4和R8 彼此独立地为氢或卤素；
R5和R7 彼此独立地选自：氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤素烷氧基和氰基；
R6 选自：氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤素烷氧基和氰基；
及其药用盐。
本发明的式I化合物是CB1受体的调节剂。
已经分离两种不同亚类的大麻素受体(CB1和CB2)，两种都属于G蛋白偶联的受体超家族。也已经描述了CB1的可变剪接形式，CB1A和CB1B，但是它们在检测的组织中仅以低水平表达。(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31；E.Ryberg，H.K.Vu，N.Larsson，T.Groblewski，S.Hjorth，T.Elebring，S.
Figure A200780020810D0010152358QIETU
，P.J.Greasley，FEBS Lett.579(2005)259-264)。CB1受体主要位于脑内，在一些外周器官中分布较少，而CB2受体优势分布在外周且主要位于免疫系统的脾和细胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB1-选择性的化合物是理想的。
Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的对精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，canabissavita(大麻)，并且具有医疗应用。(R.Mechoulam(Ed.)in“Cannabinoids astherapeutic Agents”，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非选择性的CB1/2受体激动剂，且在USA作为屈大麻酚
Figure A200780020810D00101
提供，用于缓解癌症化疗诱发的呕吐(CIE)和通过刺激食欲来逆转AIDS患者的体重减轻。在UK Nabolinone(LY-109514，
Figure A200780020810D00111
)，一种合成的Δ9-THC的类似物，用于CIE(R.G.Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
花生四烯酸乙醇酰胺被鉴定为CB1的内源性配体(激动剂)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。花生四烯酸乙醇酰胺和2-花生四烯酸甘油(2-AG)在突触前的神经末梢负调节腺苷酸环化酶和电压敏感的Ca2+通道，并激活向内调整的K+通道(V.DiMarzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，这降低了神经递质的释放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作为Δ9-THC的花生四烯酸乙醇酰胺也通过CB1受体-介导的机制增加摄食。CB1选择性拮抗剂阻止与施用花生四烯酸乙醇酰胺相关的摄食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并导致食欲抑制和体重减轻(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘脑感知营养状态和调节摄食和能量平衡的主要信号。在暂时食物限制后，CB1受体剔除小鼠比它们的野生型同窝出生仔畜吃得少，CB1拮抗剂SR141716A减少野生型的摄食，但是对于剔除小鼠则不减少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信号传导与升高的下丘脑而不是小脑的内大麻素(endocannabinoid)水平有关。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治疗减少了下丘脑中的花生四烯酸乙醇酰胺和2-花生四烯酸甘油。这些发现显示下丘脑中的内大麻素可以强烈激活CB1受体以保持摄食和形成受瘦素调节的神经网路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
至少两种CB1选择性拮抗剂/逆激动剂(SR-141716和SLV-319)当前正在进行临床试验用于治疗肥胖症和/或戒烟。在双盲安慰剂-对照的研究中，在每日10和20mg的剂量下，当与安慰剂比较时，SR 141716显著减轻体重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，“Cannabinoid antagonists：From research tools to potential new drugs.”Abstracts of Papers，222nd ACS National Meeting，Chicago，IL，United States，August 26-30，2001)。在几个III期研究(RIO-lipids，RIO-Europe andRIO-North America)中，SR-141716降低体重，腰围和改善代谢参数(血浆HDL，甘油三酯和胰岛素敏感性)。另外，SR-141716已经在关于戒烟的III期试验(STRATUS-US)中显示功效。
具有针对大麻素受体的活性的取代的吡啶，嘧啶和吡嗪例如在美国专利申请US 04/0259887中和在PCT专利申请WO 03/051850，WO03/051851，WO 03/084930，WO 04/110453，WO 04/111033，WO 04/111034，WO 04/111038，WO 04/111039中和在专利申请FR 2856684中公开。
已经分别提议为CB1受体拮抗剂或逆激动剂的其它化合物是在美国专利5624941，6028084和6509367中，在PCT专利申请WO 98/031227，WO 98/041519，WO 98/043636，WO 98/043635，WO 04/192667，WO04/0099157和在专利申请EP 658546中公开的取代吡唑类，或氨基烷基吲哚类(aminoalkylindols)(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F.Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)。氨基烷基吲哚类的实例是6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，LifeSci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，LifeSci.56(23-24)(1995)1949-55)。此外，在WO 96/02248或US5596106中公开的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃衍生物(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知拮抗CB1受体，或用作hCB1受体的逆激动剂。在WO 00/15609(FR2783246-A1)，WO 01/64634(FR2805817-A1)，WO02/28346，WO 01/64632(FR2805818-A1)和WO 01/64633(FR2805810-A1)中公开了取代的1-二(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物为CB1的拮抗剂。在WO 01/70700中公开了作为CB1拮抗剂的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物。在几个专利文献中公开了作为CB1拮抗剂/逆激动剂的桥连和非桥连的1，5-二苯基-3-吡唑甲酰胺衍生物(WO 01/32663，WO 00/46209，WO 97/19063，EP658546，EP 656354，US 5624941，EP 576357和US3940418)。然而，仍然需要有效的低分子量CB1调节剂，其具有适合用作人类药物的改善的药代动力学和药效学性质。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用CB1受体的拮抗剂/逆激动剂。这些拮抗剂/反拮抗剂用于医学治疗，特别是用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举为如下基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其被如上定义的低级烷氧基单-或多取代。低级烷氧基烷基的实例是例如-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-O-CH2-CH3和本文特别例举的基团。最优选地，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“低级羟烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基替换。低级羟烷基的实例是羟甲基，2-羟基丁基，3-羟基-2，2-二甲基丙基和本文特别例举的基团。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘。优选的“卤素”是氯或氟。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指被卤素、优选被氟或氯、最优选被氟单-或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例是例如，-CF3，-CHF2，-CH2Cl，-CH2CF3，-CH(CF3)2，-CF2-CF3和本文特别例举的基团。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选被氟替换。优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟代甲氧基和氯代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指3-7个、优选3-5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步例举为下列基团：如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，特别优选环丙基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指以上定义的低级烷基，其被如上定义的环烷基单-或多取代。低级环烷基烷基的实例是例如-CH2-环丙基，-CH2-CH2-环丙基，-CH2-环戊基和本文特别例举的基团。
术语“杂环基”是指饱和的或部分饱和的3-，4-，5-，6-或7-元环，其可以包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环基环的实例包括哌啶基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，氮杂
Figure A200780020810D0014152921QIETU
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，环氧乙烷基，噻二唑烷基，氧杂环丁烷基，二氧戊环基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。优选的杂环基是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和[1，3]二氧戊环基，其中特别优选四氢呋喃基。
术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C1-8-烷基”是指以上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂环基替代。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂芳基的实例是呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噁三唑基，四唑基，五唑基，或吡咯基。所述杂芳基可以任选地被低级烷基单-或二取代。术语“杂芳基”还包括具有9-10个环原子和1-3个杂原子的二环芳族部分，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，和苯并噻吩基。优选的杂芳基是异噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，咪唑基，三唑基，和噻唑基，这些基团可以任选地被低级烷基单-或二取代。特别优选的是吡啶基，吡嗪基，哒嗪基和嘧啶基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基替换。
术语“药用盐”包括式I的化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活体是非毒性的。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
详细地，本发明涉及通式I的化合物，
Figure A200780020810D00151
其中
R1 选自：
环烷基，所述的环烷基是未取代的或是被选自羟基、低级烷氧基和低级羟烷基中的基团取代的，
-CH2-(CR9R10)m-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或是被羟基或低级羟烷基取代的，
哌啶基和-CR11R12-COOR13；
m是0或1；
R9选自：氢，低级烷基和环烷基；
R10选自：氢，羟基和低级烷氧基；
R11和R12彼此独立地是氢或低级烷基；
R13是低级烷基；
R2 是氢；
R3 是-OR14，其中R14选自：
低级烷基，低级卤代烷基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，
低级烷氧基烷基，和低级羟烷基；或
-NR15R16，其中R15是氢或低级烷基，并且
R16选自：
低级烷基，环烷基，
低级环烷基烷基，低级羟烷基，和
低级烷氧基烷基；或
R15和R16与它们连接的氮原子一起形成选自：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和氮杂环庚烷中的杂环，所述的杂环是未取代的或被烷氧基取代的；
R4和R8 彼此独立地为氢或卤素；
R5和R7 彼此独立地选自：氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤素烷氧基和氰基；
R6 选自：氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；及其药用盐。
优选的是本发明的式I化合物，其中R1是环烷基，所述的环烷基是未取代的或是被选自羟基，低级烷氧基和低级羟烷基中的基团取代的，特别优选其中R1是被羟基取代的环烷基的那些化合物。更优选R1是环己基，所述的环己基是未取代的或是被选自羟基，低级烷氧基和低级羟烷基中的基团取代的。最优选，R1是被羟基取代的环己基。
进一步优选的是根据本发明的式I化合物，其中R1是-CH2-(CR9R10)m-环烷基，并且其中所述环烷基是未取代的或是被羟基或低级羟烷基取代的，m是0或1，R9选自：氢，低级烷基和环烷基，且R10选自：氢，羟基和低级烷氧基。
更优选的是式I化合物，其中R1是-CH2-(CR9R10)m-环烷基，且其中m是1，R9是氢或低级烷基，且R10是羟基。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R1是-CH2-(CR9R10)m-环烷基，并且其中环烷基是被羟基或低级羟烷基取代的，且m是0。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1是哌啶基。
本发明另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R3是-OR14，且其中R14选自：低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，低级烷氧基烷基，和低级羟烷基。
在此组内，优选其中R3是-OR14且R14是低级烷基或环烷基的那些式I化合物。
进一步优选的是本发明的式I化合物，其中R3是-OR14且R14是低级烷氧基烷基或低级羟烷基。
特别优选的是本发明的式I化合物，其中R3是-OR14且R14是2-甲氧基乙基。
还优选的是根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R3是-OR14和R14选自：低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级杂环基烷基和低级杂芳基烷基。
更优选的是式I化合物，其中R3是-OR14且R14是低级卤代烷基，特别优选的是其中R14是2，2，2-三氟乙基的那些化合物。
还优选的是其中R3是-OR14和R14是低级杂环基烷基的式I化合物。特别优选的是其中R14是低级四氢呋喃基烷基的式I化合物。
进一步优选的是其中R3是-OR14且R14是低级杂芳基烷基的式I化合物。特别优选的是其中R14选自：低级吡啶基烷基，低级嘧啶基烷基，低级吡嗪基烷基和低级哒嗪基烷基的式I化合物。
本发明另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R3是-NR15R16，并且其中R15是氢或低级烷基，且R16选自：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级羟烷基和低级烷氧基烷基；或R15和R16与它们连接的氮原子一起形成选自：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和氮杂环庚烷中的杂环，所述的杂环是未取代的或是被烷氧基取代的。
在此组内，优选那些式I化合物，其中R3是-NR15R16，其中R15是氢或低级烷基，并且R16选自：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级羟烷基和低级烷氧基烷基。
此外，优选本发明的式I化合物，其中R3是-NR15R16，且R15和R16与它们连接的氮原子一起形成选自：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和氮杂环庚烷中的杂环，所述的杂环是未取代的或是被烷氧基取代的。
根据本发明进一步优选的式I化合物是其中R6选自：卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基的那些化合物。
最优选R6选自：氟，氯，溴，三氟甲基和三氟甲氧基。特别优选的是其中R6是三氟甲氧基的化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R4，R5，R7和R8是氢。
本发明优选的通式I化合物是下列化合物：
5-氮杂环庚烷-1-基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-氮杂环庚烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(己基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-苯基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-环戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-环戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基-环丙基甲基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2，2-二环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2，2-二环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-羟基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-丁氧基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环戊基甲氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(3-甲氧基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(3-甲基-丁氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(哒嗪-3-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-4-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(吡啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(嘧啶-4-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(吡嗪-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
及其全部药用盐。
一组优选的化合物是下列化合物：
6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-丁氧基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
及其全部药用盐。
特别优选的是选自下列中的化合物：
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
及其全部药用盐。
本发明还涉及用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
在活化剂的帮助下，在碱性条件下，式II化合物，
Figure A200780020810D00251
其中R3至R8如上定义，与式III的胺偶合，
H-NR1R2                      III
其中R1和R2如上定义，
并且，如果需要，将获得的式I化合物转化为其药用盐。
活化剂包括用于式II化合物与式III的胺反应的偶合剂，如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。优选的偶合剂是TBTU。此外，术语“活化剂”还包括(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺，其将式II的酸转化成酰氯，然后所述的酰氯与式III的胺在碱性条件下反应，得到式I化合物。
适宜的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，并且优选Hünig’s碱。
备选地，本发明还涉及用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
在活化剂的帮助下，在碱性条件下，式IV化合物，
Figure A200780020810D00261
其中R1，R2和R4至R8如上定义，与式V的胺偶合，
H-NR15R16                 V
其中R15和R16如上定义，
并且，如果需要，将获得的式I化合物转化为其药用盐。
备选地，本发明还涉及用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
在金属氢化物或金属碳酸盐存在下，式IV化合物，
Figure A200780020810D00262
其中R1，R2和R4至R8如上定义，与式VI的醇偶合，
R14-OH              VI
其中R14如上定义，
并且，如果需要，将获得的式I化合物转化为其药用盐。
优选所述的金属氢化物是氢化钠。优选的金属碳酸盐是碳酸铯。
因此，式I化合物可以通过以下提供的方法、通过在实施例中提供的方法或通过类似方法来制备。对于单个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。原材料可商购或者可以通过类似于以下提供的或在实施例中提供的方法或通过本领域已知的方法来制备。
可以根据下面的方案1至3进行具有通用结构式I的化合物的合成。
可以通过如下方法将式1化合物转变成式2化合物：在适宜的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在适宜的催化剂如四(三苯膦)钯(0)和适宜的碱如碳酸钠存在下，在典型在0℃至120℃范围内的温度，与芳基硼酸反应；即通常称为Suzuki反应的规程。
式2化合物至式3化合物的转变成可以通过如下方法进行：在含有醇如甲醇的溶剂中，在一氧化碳的气氛下，在典型在1巴至200巴范围内的压力和典型在20℃至150℃范围内的温度，钯催化将一氧化碳插入到芳基-溴键中。
方案1
Figure A200780020810D00271
可以通过如下方法将式3化合物转化成式4化合物：在溴化物源如金属溴化物或含溴溶剂如二溴甲烷和活化剂如氢溴酸或三甲基溴硅烷存在下，在-20℃至80℃范围内的温度，典型地在环境温度，与亚硝酸酯源反应，优选与亚硝酸异戊酯反应。
在适宜的碱如金属氢氧化物，优选氢氧化锂存在下，在适宜的溶剂如四氢呋喃及其与水的混合物中，在0℃至100℃范围内的温度，优选在20℃，可以进行式4化合物至式5化合物的皂化。
可以由用于形成肽键的方法，进行通式5的化合物与胺的偶合，得到通式6的化合物。在本发明一个特别优选的方面，可以通过下面的方法将通式V的化合物转化成它们的酰氯：在惰性溶剂如二氯甲烷中，与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺反应，然后在适宜的碱如三乙胺或Huenig’s碱存在下偶合到胺上。
在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在与胺反应的情况下，在适宜的碱，优选过量的胺本身或由三乙胺示例的叔胺碱，Huenig’s碱或N，N，N’，N’-四甲基胍存在下，或在与醇反应的情况下，在适宜的碱如金属氢化物，优选氢化钠或金属碳酸盐，如碳酸铯存在下，通式6的化合物可以与各种各样的醇和胺反应，得到通式I的化合物。
Figure A200780020810D00281
备选地，通过基本上如与上面对于通式3的化合物转化成通式4的化合物所述的相同条件，可以将通式2的化合物转变成通式8的化合物。在上面对于式6化合物转化成式I化合物所述的条件下，式8化合物可以与胺或醇反应，优先得到式9化合物。使用对于通式2的化合物转变成通式3的化合物和通式4的化合物经由通式5的化合物转变成通式6的化合物所述的方法，经由通式10的中间体和通式11的化合物，可以进行通式9的化合物至通式I的化合物的转变。
在本发明另一个方面中，可以通过下面的方法直接将通式9的化合物转变成通式I的化合物：在适宜的胺存在下，在另外类似于通式2化合物至通式3化合物的上述转变的条件下，钯催化的羰基化。
方案3
Figure A200780020810D00291
通式2的化合物可以通过与通式15的化合物反应而转变成通式12的化合物，在通式15中，缩写Lg表示适宜的离去基团如卤素基团或甲磺酸根基团，并且Q表示由2至3个亚甲基单元组成的碳链，或由亚甲基单元.氧原子和另一个亚甲基单元组成的链。类似于通式9的化合物至通式I的化合物的转变，可以进行成为通式I-A的化合物的进一步转变。
本发明进一步涉及按照上述方法制备的如上定义的式I化合物。
一些式I的化合物可以具有不对称中心和因此能够以多于一种立体异构形式存在。本发明因此还涉及在1个或多个不对称中心的实质上纯的异构形式的化合物以及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以通过不对称合成制备，例如使用手性中间体，或者混合物可以通过常规方法例如色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)解析，或使用溶剂解析。
应当理解的是，在本发明中通式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。
如上所述，式I的化合物或其药用盐可以用作治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的药物。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅药。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括将如上定义的化合物施用于人或动物。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与CB1受体的调节有关的疾病。该药物包含如上定义的化合物。
在本文中，表述‘与CB1受体的调节有关的疾病’是指可以通过调节CB1受体来治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于，精神疾病，特别是焦虑，精神病，精神分裂症，抑郁，治疗精神病的药物(psychotrope)的滥用，例如物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，神经病，多发性硬化，偏头痛，紧张，癫痫，运动障碍，帕金森氏病，健忘症，认知障碍，记忆缺陷，老年性痴呆，早老性痴呆，进食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，胃肠疾病，呕吐，腹泻，泌尿疾病，心血管疾病，不育病症，炎症，感染，癌症，神经炎症，特别是在动脉粥样硬化中，或急性感染性多神经炎，病毒性脑炎，大脑血管事件和颅创伤。
在一个优选的方面，表述‘与CB1受体的调节有关的疾病’涉及进食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，神经炎症，腹泻，物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。在一个更优选的方面，所述术语涉及进食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)，物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖，特别优选肥胖症。
另一个优选目的是提供治疗或预防肥胖症和肥胖症相关的病症的方法，该方法包含组合或联合治疗有效量的其它用于治疗肥胖症或进食障碍的药物，施用治疗有效量的按照式I的化合物，以使它们一起提供有效缓解。适当的其它药物包括但不限于食欲抑制剂，脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。上述药剂的组合或联合可以包括分开、顺序或同时给药。
优选的脂酶抑制剂是四氢里卜斯他丁(tetrahydrolipstatin)。
与本发明化合物组合使用的适当的食欲抑制剂包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，环己异丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，苯苄哌乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯异丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯异丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它们的药用盐。
最优选的食欲抑制剂是西布曲明和芬特明。
与本发明化合物组合使用的适当的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和它们的药用盐。
另一个优选目的是提供治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)(NIDDM)的方法，该方法包括组合或联合治疗有效量的脂酶抑制剂，施用治疗有效量的按照式I的化合物，特别地其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。本发明还有另一个目的是如上所述的方法，用于同时、分开或顺序给药按照式I的化合物和脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁。
另一个优选目的是提供治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)(NIDDM)的方法，该方法包括组合或联合治疗有效量的抗糖尿病剂，施用治疗有效量的按照式I的化合物，所述抗糖尿病剂选自由下列各项组成的组：1)PPARγ激动剂，如吡格列酮或罗格列酮，等；2)双胍类，如二甲双胍，等；3)磺酰脲类，如格列本脲，等；4)PPARα/γ激动剂如GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431，等；6)葡糖激酶活化剂如在例如WO 00/58293 A1中公开的化合物，等。本发明还有一个目的是如上所述的方法，用于将按照式I的化合物和治疗有效量的抗糖尿病剂同时、分开或顺序施用，所述抗糖尿病剂如1)PPARγ激动剂，如吡格列酮或罗格列酮，等；2)双胍类，如二甲双胍，等；3)磺酰脲类，如格列本脲，等；4)PPARα/γ激动剂如GW-2331 GW-2331等；5)DPP-IV-抑制剂，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431，等；6)葡糖激酶活化剂如在例如WO 00/58293 A1中公开的化合物，等。
另一个优选目的是提供治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括组合或联合治疗有效量的降脂药，施用治疗有效量的按照式I的化合物，所述降脂药如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀，等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激动剂，如beclofibrate，非诺贝特，等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸，等；和7)烟酸受体激动剂。本发明还有一个目的是如上定义的方法，用于将按照式I的化合物和治疗有效量的降脂药同时、分开或顺序施用，所述降脂药如1)胆汁酸螯合剂，如考来烯胺等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀，等；3)胆甾醇吸收抑制剂，如依泽替米贝等；4)CETP抑制剂，如torcetrapib，JTT 705等；5)PPARα-激动剂，如beclofibrate，非诺贝特，等；6)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸，等；和7)烟酸受体激动剂。
本发明化合物的另外的生物学活性的证明可以通过本领域公知的体外、离体、和体内测定完成。例如，为了证明药剂治疗与肥胖症有关的病症如糖尿病、X综合征，或动脉粥样硬化病和相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖水平的方法
将db/db小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血糖水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7-14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血糖水平。
测量甘油三酯水平的方法
将hApoAl小鼠(获自Jackson实验室，Bar Harbor，ME)抽血(通过眼睛或尾静脉)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分组。将它们每日口服给药(在药用载体中通过管饲法)试验化合物一次，共7-14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉抽血并测定血清甘油三酯水平。
测量HDL-胆甾醇水平的方法
为了测定血浆HDL-胆甾醇水平，将hApoAl小鼠抽血并按照相等的平均血浆HDL-胆甾醇水平分组。将小鼠每日口服载体或试验化合物一次，共7-14天，然后在次日抽血。分析血浆的HDL-胆甾醇。
另外，为了证明本发明化合物的CNS活性，可以使用下列体内测定。
测试任务学习和空间记忆的方法
将Morris水迷宫(Water Maze)常规用于评估任务学习和空间记忆(Jaspers等，Neurosci.Lett.117：149-153，1990；Morris，J.Neurosci.Methods11：47-60，1984)。在该测定中，将动物放置在水池中，水池分成几个象限(quadrant)。1个平台隐藏在象限之一中。将动物放置在水池中并期望在预定时间内找出隐藏的平台。在多次训练试验过程中，动物了解到平台的位置并从池中逃脱。动物在该任务中接受多次试验。对于每只动物记录行进的总距离，找出平台的试验次数，发现平台的等待时间，和游泳路线。通过发现隐藏平台所需的时间长度和试验次数来测量动物的学习能力。记忆缺失或改善通过在获知后预定延迟时间下发现平台的试验次数和潜伏期来测定。学习和记忆可以通过在获知阶段动物穿过平台位于的象限的次数来测量。
检测药物依赖性的方法
动物的自给药(self-administration)是化合物在人类中可能滥用的预示。对于该方法的改进也可以用于鉴定防止或阻止具有滥用可能的药物的增强性能的化合物。消除药物自给药的化合物可以防止药物的滥用或其依赖性。(Ranaldi等，Psychopharmacol.161：442-448，2002；Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8：312-25，2000)。在自给药的试验中，将动物放置在含有能动杆和非能动杆的工作室中。对于能动杆的每次反应产生试验化合物或已知是自给药的药物的输注。对非能动杆的按压没有效果，但是也作记录。然后在固定时期内通过在每日学期期间使药物进入来训练动物自给药化合物/药物。该室房屋灯的照明表示学期的开始和可以获得化合物/药物。当学期结束时，房屋灯被关闭。最初，每按压一次能动杆发生一次药物输注。一旦杆-按压行为已经建立，增加要产生药物输注的按压的次数。在获得稳定的化合物/药物自给药以后，可以评估第二种化合物对药物增强行为的影响。在学期前该第二种化合物的给药可以加强或消除自给药行为，或对其不产生变化。
进行下列测试以便测定式I的化合物的活性：
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对大麻素CB1受体的亲和力，其中人大麻CB1受体使用Semliki森林病毒(Semliki ForestVirus)系统结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
使用人胚肾(HEK)细胞的膜制剂来测定本发明的化合物对大麻素CB2受体的亲和力，其中人大麻CB2受体使用Semliki森林病毒系统结合[3H]-CP-55，940作为放射性配体瞬时转染。在加入或不加入本发明的化合物下将新鲜制备的细胞膜制剂和[3H]-配体温育后，通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行结合的和游离的配体的分离。滤器上的放射性通过液体闪烁计数来测量。
通过使用CHO细胞的功能研究来测定本发明化合物的大麻素CB1拮抗剂活性，在所述CHO细胞中稳定地表达人大麻素CB1受体(参见M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。细胞系统中人大麻素受体的稳定表达最初分别在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用弗司扣林刺激腺苷酸环化酶并通过将累积的环AMP的量定量来测量。CB1受体被CB1受体激动剂(例如CP-55，940或(R)-WIN-55212-2)的伴随激活可以以浓度依赖性的方式减少弗司扣林诱导的cAMP的累积。这种CB1受体调节的反应可以被CB1受体拮抗剂如本发明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物显示对CB1受体的极好的亲和力，这在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的实验条件下测定。本发明的化合物或它们的药用盐是拮抗剂和对于CB1受体是选择性的，亲和力低于Ki＝0.5μM，优选低于200nM，更优选1nM至100nM。它们显示相对于CB2受体的至少10倍的选择性。
 
实施例的化合物 Ki[μM]
实施例21 0.0354
实施例27 0.0475
实施例69 0.0122
CB1受体拮抗剂/逆激动剂对NMRI小鼠中CP 55，940-诱导的低温的作用
动物
将雄性NMRI小鼠用于该研究，且小鼠获自Füllinsdorf的研究咨询有限公司(RCC)(瑞士)。将重30-31g的小鼠用于该研究。环境温度约为20-21℃，相对湿度为55-65％。在房间中保持12小时的明-暗周期，所有试验在光亮阶段进行。任意获得自来水和食物。
方法
所有测量在上午12:00和下午5:00之间进行。在实验开始前将小鼠放置在该环境中并习惯至少两小时。它们始终自由接触食物和水。对于每个剂量，使用8只小鼠。通过直肠探头(Physitemp的RET2)和数字温度计(Digi-sense n°8528-20of Cole Parmer，Chicago USA)记录直肠体温测量值。将探头插入每只小鼠中约3.5cm。
在施用载体或CB1受体拮抗剂/逆激动剂之前15分钟获得体温。分别在i.p.或p.o.给药该化合物之后30或90分钟时记录直肠体温，以便评估化合物本身的任何影响。立即静脉内施用CB受体激动剂CP 55，940(0.3mg/kg)，然后在i.v.给药CP 55940后20分钟，再次测量体温。
通过记录缺乏食物的动物中的食物消耗来评估式(1)的化合物关于它们调节摄食行为的能力的体内活性。
每日训练大鼠接触食物2小时，并缺食22小时。当它们根据该计划表训练时，每日在这2小时摄食期间内摄食的量日复一日恒定。
为了检测式I的化合物减少摄食的能力，在交叉(cross-over)研究中使用8只动物。将大鼠单独收养在Plexiglas盒中，在底面上有栅格，将纸放置在笼底之下收集任何溢出物。将装有预先称重量的食物的食物分配器(becher)提供给它们2小时。在摄食期间结束时，大鼠返回它们的养笼中。在实验开始前称量每只大鼠，记录在该2小时摄食期间食物的消耗量。在2小时摄食期间之前60分钟口服施用各种剂量的试验化合物或载体。在实验中包括阳性对照利莫那班(SR141716)。使用重复测量的方差分析(Anova analysis)，接着posthoc检验Student Neumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比*P<0.05。
另外式I的化合物在疾病或病症中的效用可以在已经在文献中报道的动物疾病模型中证明。下面是这些动物疾病模型的实例：a)狨的甜食摄取的减少(Behavioural Pharm，1998，9，179-181)；b)小鼠中的蔗糖和乙醇摄取的减少(Psychopharm.1997，132，104-106)；c)大鼠中增加的运动效能和位置调节(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，151：25-30)；d)小鼠中的自发运动活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；e)小鼠中鸦片剂自给药的减少(Sci.1999，283，401-404)。
式I的化合物和/或其药用盐可以用作药物，例如以用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。它们例如可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式I的化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的、非毒性、惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅药(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质，有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲剂物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅药。
式I的化合物的剂量可以在广泛范围内变化，这取决于控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-1000mg，特别是约1-100mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-100mg的式I的化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
MS＝质谱法；ISP＝离子喷雾，对应于ESI(电喷雾)；NMR数据以相对于内部四甲基硅烷的百万分之几(δ)表示，并且是指来自样品溶剂(除非另外指出，d6-DMSO)的氘锁定信号；耦合常数(J)以Hz表示，mp＝熔点；bp＝沸点。
实施例1
5-氮杂环庚烷-1-基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
向0.050g 5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺在2ml二甲亚砜中的溶液中，于室温加入0.063g六亚甲基亚胺，并且将混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由用庚烷至在庚烷中的25％乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到0.049g的标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)(M+H+)＝413.5。
原料是如下制备的：
实施例1a：5-溴-3-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺
向5.058g的3，5-二溴-吡嗪-2-基胺在100.0ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中，于室温加入1.156g的四(三苯膦)钯(0)，并且搅拌0.5小时。向得到的混合物中，加入5.30g碳酸钠在50.0ml水中的溶液和3.078g 4-氟苯基硼酸。将混合物加热至100℃ 5h。将得到的黄色溶液在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由用庚烷至二氯甲烷的梯度的硅胶色谱纯化，得到3.22g的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)(M+H+)＝268.1和270.1
实施例1b：5-氨基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
向1.87g5-溴-3-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺在35ml甲醇中的溶液中，加入15ml乙酸乙酯，0.260g[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷的1：1配合物和1.95ml三乙胺，并且将混合物于110℃、在70巴一氧化碳下搅拌18h。将反应混合物蒸发，并且将剩余物由用庚烷:乙酸乙酯＝1:1的硅胶色谱纯化，得到1.26g的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)(M+H+)＝248.3。
实施例1c：5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
向1.26g 5-氨基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯在25.0ml二溴甲烷中的悬浮液中，加入0.85ml亚硝酸异戊酯。向得到的悬浮液中，在30分钟期间，于室温加入0.82ml三甲基溴硅烷在5ml二溴甲烷中的溶液。将混合物于室温搅拌2小时。向得到的混浊溶液中，加入10％碳酸氢钠水溶液，进行相分离，并且将有机层用硫酸镁干燥，蒸发，且由使用庚烷至在庚烷中的10％乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到0.81g的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)(M+H+)＝311.1和313.0。
实施例1d：5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸
向0.81g 5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯在10ml四氢呋喃中的溶液中，于室温加入2.6ml的1M氢氧化锂水溶液，并且将混合物搅拌15分钟。将得到的溶液在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机层用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并且蒸发，得到0.78g的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)(M+H+)＝297.2和299.0。
实施例1e：5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
向0.78g的5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸在15.0ml二氯甲烷中的溶液中，于室温加入0.39g(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺，并且将混合物于室温搅拌0.5小时。向得到的白色悬浮液中，加入0.333g 4-氨基-2-环丙基-丁-2-醇和0.45ml N-乙基二异丙胺，并且将混合物于室温搅拌2小时。将得到的混合物在10％柠檬酸水溶液和二氯甲烷之间分配。进行相分离，并且将有机层用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由使用庚烷至在庚烷中的25％乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到0.70g的标题化合物，为白色晶体。MS(ISP)(M+H+)＝394.1和396.0。
实施例2
6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
向0.050g(0.00016mol)6-(4-氯-苯基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于室温加入0.055g(0.00032mol)1，1′-羰基-二咪唑，并且将混合物于室温搅拌30min。向得到的混合物中，加入0.072g(0.00063mol)1-氨基-2-环丙基-丙-2-醇，并且将混合物于室温搅拌17小时。将得到的混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由使用庚烷至乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到0.043g(66％收率)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝415。
原料5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺是由下列顺序的步骤得到的：
实施例2a：5-溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺
类似于实施例1a，但是用4-氯苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸，得到标题化合物，为黄色固体，78％收率。MS(ISP)(M+H+)＝284.0和286.0。
实施例2b：5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-吡嗪
向0.5g(0.0018mol)5-溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于室温加入在油中的0.240g氢化钠55％(0.006mol)和0.49g1-溴-5-氯-戊烷(0.0025mol)，并且将混合物于室温搅拌0.5小时。加入另外的在油中的0.130g氢化钠55％，并且将混合物于室温搅拌2.5h。将得到的混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，将有机相用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由使用在庚烷中的30％乙酸乙酯至乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到0.043g(83％收率)的标题化合物，为呈微褐色的油状物。MS(ISP)(M+H+)＝354.1和356.0。
实施例2c：6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯
类似于实施例1b中的转变，由5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-吡嗪得到标题化合物，为灰白色泡沫，85％收率。MS(ISP)(M+H+)＝332.2和334.2。
实施例2d：6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸
类似于实施例1d中的转变，由6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯得到标题化合物，为灰白色结晶固体，93％收率。MS(ISP)(M+H+)＝318.0和320.0。
备选地，实施例2的化合物，6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，可以由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，通过与实施例1中所述的相同方法制备。
原料，5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，是由下列顺序的步骤制备的。
实施例2e：5-氨基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
类似于实施例1b，由5-溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺(实施例2a)得到标题化合物，为灰白色结晶固体，其熔点在186-188℃，82％收率。MS(ISP)(M+H+)＝264.1和266.2。
实施例2f：5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
类似于实施例1c，由5-氨基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯得到标题化合物，为灰白色结晶固体，在104-105℃熔化，82％收率。
实施例2g：5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸
类似于实施例1d，由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯，得到标题化合物，为灰白色结晶固体，在190-191℃熔化，97.5％收率。
实施例2h：5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
向0.700g(0.00223mol)5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸在7.0ml二氯甲烷中的悬浮液中，加入0.35g(0.00262mol)(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺的溶液，并且将混合物于室温搅拌45min。向得到的黄色溶液中，在15分钟期间滴加0.296g(0.00257mol)1-氨基-2-环丙基-丙-2-醇和0.433g乙基二异丙胺在4.0ml二氯甲烷中的溶液，并且将混合物于室温搅拌1h。将得到的混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由用庚烷至乙酸乙酯＝7:3的硅胶色谱纯化，得到0.748g(81％ Th)的标题化合物，为淡黄色泡沫。MS(ISP)(M+H+)＝410.1和412.0。
实施例3和4
6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
由使用庚烷和乙醇的混合物作为洗脱剂的Chiral Pack AD柱色谱，将外消旋6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例2)分离成为(-)和(+)对映体。得到实施例3的化合物，为白色泡沫。MS(ISP)415.3(M+H+)；397.0(M-H2O+H+)。得到实施例4的化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：415.3(M+H+)；397.0(M-H2O+H+)。通过相关性将该立体化学指定给实施例3a和4a。
实施例3a和4a
5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
备选地，可以在5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例2h)的阶段；也由使用庚烷和乙醇的混合物作为洗脱剂的Chiral Pack AD柱色谱，进行对映体的分离。得到纯的对映体，为结晶固体，并且由X射线单晶分析指定绝对立体化学。较快洗脱的(-)对映体被确定为5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(3a)(m.p.：127-128℃)，并且较慢洗脱的(+)对映体被确定为5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(4a)(m.p.：125-126℃)。
实施例5
6-(4-氯-苯基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
向0.020g的5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(4a)在2ml二甲亚砜中的溶液中，于室温加入0.017g的吡咯烷。将混合物搅拌6小时。如由HPLC和TLC证实的，原料被完全消耗。将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机层用10％碳酸氢钠和盐水洗涤，且用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由硅胶色谱纯化，得到0.017g(89％收率)的标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)(M+H+)＝401.3。
实施例6
5-氮杂环庚烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，但是通过用六亚甲基亚胺代替吡咯烷，得到标题化合物，为无色油状物(96％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝429.5。
实施例7
6-(4-氯-苯基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，但是通过用N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替吡咯烷，得到标题化合物，为油状物(46％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝419.3。
实施例8
6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，但是通过用甲基异戊胺代替吡咯烷，得到标题化合物，为淡黄色油状物(89％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝431.4。
实施例9
6-(4-氯-苯基)-5-(己基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，但是通过用N-甲基己胺代替吡咯烷，得到标题化合物，为淡黄色固体(98％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝445.3。
实施例10
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，通过用氨基甲基环丙烷代替吡咯烷，得到标题化合物，为无色油状物(69％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝401.3。
实施例11
5-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，通过用氮杂环丁烷代替吡咯烷，得到标题化合物，为无色油状物(25％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝387.3。
实施例12
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，但是通过用3-甲氧基-氮杂环丁烷代替吡咯烷，得到标题化合物，为无色油状物(84％Th)。MS(ISP)(M+H+)＝417.5。
实施例13
6-(4-氯-苯基)-5-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，通过用3-乙氧基-氮杂环丁烷代替吡咯烷，得到标题化合物，为无色油状物(93％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝431.4。
实施例14
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，但是通过用环丙基-甲基-胺代替吡咯烷，得到标题化合物，为无色油状物(43％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝401.5。
实施例15
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，但是通过用环丙基甲基-甲基-胺代替吡咯烷，得到标题化合物，为无色油状物(43％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝415.5。
实施例16
6-(4-氯-苯基)-5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5，通过使用2-(甲基氨基)乙醇代替吡咯烷，得到标题化合物，为无色油状物(99％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝405.3。
实施例17
6-苯基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例2，但是通过由6-苯基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸开始，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝381.5。
原料6-苯基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸是由下列顺序的步骤得到的：
实施例17a：5-溴-3-苯基-吡嗪-2-基胺
类似于实施例1a，但是通过用苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸，得到标题化合物，为微黄色固体(71％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝252.1和253.1。
实施例17b：5-溴-3-苯基-2-哌啶-1-基-吡嗪
类似于实施例2b，但是通过由5-溴-3-苯基-吡嗪-2-基胺开始，得到标题化合物，为微黄色固体(86％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝318.0和320.1。
实施例17c：6-苯基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯
类似于实施例2c，但是通过由5-溴-3-苯基-吡嗪-2-基胺开始，得到标题化合物，为微黄色固体(86％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝297.2和299.1。
实施例17d：6-苯基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸
类似于实施例2d，但是通过由6-苯基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸甲酯开始，得到标题化合物，为淡黄色固体(95％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝283.1和285.1
实施例18
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例8，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺开始，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝465.5。
原料，5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，是由下列顺序的步骤得到的：
实施例18a：5-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基胺
类似于对于实施例1a所述的程序，但是通过用(4-三氟甲基)苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸，得到标题化合物，为微黄色固体(69％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝317.9和320.0。
实施例18b：5-氨基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
类似于实施例2e，但是通过由5-溴-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基胺开始，得到标题化合物，为淡褐色固体(61％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝298.1。
实施例18c：5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
类似于对于实施例2f所述的程序，通过由5-氨基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯开始，得到标题化合物，为灰白色油状物(59％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝361.0和363.0。
实施例18d：5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸
类似于实施例2g，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯开始，得到标题化合物，为灰白色固体(100％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝346.9和348.9。
实施例18e：5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例2h，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸开始，得到标题化合物，为白色固体(47％收率)MS(ISP)(M+H+)＝443.9和445.9。
实施例18f和18g：5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于对于实施例3a和4a的合成所述的程序，由5-溴-6-(4-三氟-甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺的手性制备HPLC得到标题化合物，为白色泡沫(43.2％和43.6％Th)。MS(ISP)(M+H+)＝444.3和446.2；MS(ISP)(M+H+)＝444.1和446.0。
实施例19
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例15，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺开始，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)(M+H+)＝449.3。
实施例20
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例14，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺开始，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)(M+H+)＝435.3。
实施例21
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
向0.052g的5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺在2ml二甲亚砜中的溶液中，于室温加入0.024g的环丙基-甲基-胺盐酸盐和0.04ml N-乙基二异丙胺。将混合物于室温搅拌72小时。将反应混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机层用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由硅胶色谱纯化，得到0.033g(61％收率)的标题化合物，为无色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝451.1。
原料5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺是由下列反应顺序制备：
实施例21a：5-溴-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺
向10.0g 3，5-二溴-吡嗪-2-基胺在100.0ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中，于室温加入2.285g的四(三苯膦)钯，并且将混合物搅拌0.5小时。向得到的橙红溶液中，加入10.5g碳酸钠在50.0ml水中的溶液和8.96g 4-三氟-甲氧基苯基硼酸。在搅拌下，将混合物加热至100℃6小时。将得到的黄色溶液冷却至室温，并且在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由使用100％庚烷至100％乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到10.42g(79％Th)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)(M+H+)＝334.1和336.4。
实施例21b：5-氨基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
向10.20g(0.029mol)5-溴-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺在100ml甲醇和40ml乙酸乙酯中的溶液中，加入0.500g(0.0006mol)PdCl2dppf CH2Cl2([1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷加成物，化学文摘服务处(Cas)登记号[95464-05-4])和8.113ml(5.9g，0.058mol)三乙胺，并且将混合物于110℃、在70巴一氧化碳压力下搅拌4h。蒸发溶剂，并且将剩余物由用100％庚烷至100％乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到6.800g(73％收率)的标题化合物，为灰白色结晶固体。MS(ISP)(M+H+)＝314.0。
实施例21c：5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
向6.8g(0.022mol)5-氨基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯在150ml二溴甲烷中的悬浮液中，加入3.50ml(3.052g；0.026mol)亚硝酸异戊酯。向得到的悬浮液中，在30分钟的期间，于0℃，滴加3.38ml(3.38g；0.026mol)三甲基溴硅烷在5ml二溴甲烷中的溶液。将混合物于0℃搅拌0.5小时，并且于室温搅拌2小时。向得到的混浊反应混合物中，在搅拌下加入约150ml的10％碳酸氢钠水溶液。进行相分离，将有机相用硫酸镁干燥，蒸发，且由用100％庚烷至在庚烷中的10％乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到6.38g的标题化合物，为灰白色结晶固体。MS(ISP)(M+H+)＝377.0和379.0。
实施例21d：5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸
向6.38g(0.016mol)5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯在120ml四氢呋喃中的溶液中，于室温加入17ml的1M氢氧化锂水溶液(0.017mol)，并且将混合物于室温搅拌45分钟。将得到的清澈反应混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发，得到6.05g(99％收率)的标题化合物，为白色结晶固体。MS(ISP)(M+H+)＝363.0和364.9
实施例21e：5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
向1.0g(0.0028mol)的5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸在80.0ml二氯甲烷中的溶液中，于室温加入0.4ml(0.405g0.0030mol)(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺，并且将混合物搅拌0.5小时。向得到的深色溶液中，加入0.35g(0.0030mol)(1R，2R)-2-氨基-环己醇和0.94ml(0.712g，0.0060mol)N-乙基二异丙胺，并且将混合物于室温搅拌2小时。然后，将反应混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由用100％庚烷至具有40％乙酸乙酯的庚烷的梯度的硅胶色谱纯化，得到1.107g的标题化合物，为白色蜡状固体。MS(ISP)(M+H+)＝360.0和362.0。
实施例22
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例21，通过用环丙基甲基-甲基-胺盐酸盐代替环丙基-甲基-胺盐酸盐，得到标题化合物，为灰白色泡沫(22％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝465.4。
实施例23
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例21，通过用甲基-(3-甲基-丁基)-胺盐酸盐代替环丙基-甲基-胺盐酸盐，得到标题化合物，为灰白色泡沫(22％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝481.4。
实施例24
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例14，通过由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺开始，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝451。
原料5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺是类似于实施例2h和实施例4a，由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(实施例21d)得到的。
实施例25
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例24，通过用环丙基甲基-甲基-胺盐酸盐代替环丙基-甲基-胺盐酸盐，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝465。
实施例26
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
向0.05g(0.0006mol)乙二醇单甲醚在2ml二甲亚砜中的溶液中，于室温加入在油中的0.015g(0.0004mol)氢化钠55％，并且于室温将混合物搅拌30分钟。向得到的悬浮液中，加入0.050g(0.00012mol)5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，并且将混合物于室温搅拌2小时。然后，将反应混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机层用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由用100％庚烷至100％乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到0.028g(57％收率)的标题化合物，为无色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝406.4
实施例27
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺开始，得到标题化合物。MS(ISP)(M+H+)＝406.4。
实施例28
6-(4-氯-苯基)-5-环戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺开始并且由环戊基甲醇代替乙二醇单甲醚，制备标题化合物。MS(ISP)(M+H+)＝430.1。
实施例29
6-(4-氯-苯基)-5-环戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例26，由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺开始并且由环戊基甲醇代替乙二醇单甲醚，制备标题化合物。MS(ISP)(M+H+)＝430.1。
实施例29a：5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例21e，通过用5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸代替5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸，制备原料。MS(ISP)(M+H+)＝410.0和412.0。
实施例30
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例26，通过使用5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺代替5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，制备标题化合物。MS(ISP)(M+H+)＝406.1。
实施例31
6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
向0.030g(0.0009mol)的6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸在2.0ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于室温加入0.029g(0.0018mol)的1，1′-羰基二咪唑，并且将混合物于室温搅拌1小时。向得到的褐色溶液中，加入0.020g(0.0018mol)1-氨基-2-环丙基-丙-2-醇，并且将混合物搅拌3小时。然后，将反应混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机层用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发。将剩余物由使用庚烷至乙酸乙酯梯度的硅胶色谱纯化，得到0.021g的标题化合物，为无色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝440.4。
原料6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸是由下列顺序的反应制备的：
实施例31a：5-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-吡嗪-2-基胺
类似于实施例1a，通过由2，4-二氯苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3，δ ppm)4.53(s，2H)；7.37-7.43(m，2H)；7.54(d，J＝1.5Hz，1H)；8.12(s，1H)。
实施例31b：2，5-二溴-3-(2，4-二氯-苯基)-吡嗪
由5-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-吡嗪-2-基胺开始，类似于实施例21c中的转变，制备标题化合物，并且得到在128-130℃熔化的无色晶体。
实施例31c：5-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪
向0.077g(0.001mol)2-甲氧基乙醇在2ml二甲亚砜中的溶液中，于室温加入0.088g(0.002mol)氢化钠(55％的油溶液)，并且将混合物于室温搅拌1h。向得到的溶液中，加入0.352g 2，5-二溴-3-(2，4-二氯-苯基)-吡嗪，并且将混合物于室温搅拌3h。将得到的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，进行相分离，并且将有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并且蒸发。将剩余物由使用二氯甲烷:庚烷＝3:1至二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，得到0.090g(24％收率)的标题化合物，其是较快洗脱的化合物，为白色晶体，在92-93℃熔化，和0.171g(45％收率)它的异构体2-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪，其为较慢洗脱的化合物，为淡黄色油状物。
实施例31d：3-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
由5-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪，类似于实施例21b中的转变，得到标题化合物。MS(ISP)(M+H+)＝357.0和359.1。
实施例31e：6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸
由3-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸甲酯，类似于实施例2d中所述的转变，得到标题化合物。MS(ISP)(M+H+)＝343.1和344.9。
实施例32
6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例31，通过用(1R，2R)-2-氨基-环己醇代替1-氨基-2-环丙基-丙-2-醇，得到标题化合物，为淡黄色油状物(50％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝440.4。
实施例33
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由丙二醇单甲醚代替乙二醇单甲醚，得到标题化合物。MS(ISP)(M+H+)＝420.1。
实施例34
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例31，通过由6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸开始，得到标题化合物，为无色油状物(47％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝418.3。
原料6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸是通过下列顺序的反应得到的：
实施例34a：5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪
向12.00g(0.033mol)5-溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基胺在80ml二溴甲烷中的悬浮液中，加入5.93g亚硝酸异戊酯。向得到的混合物中，在约45min的期间，于环境温度，在搅拌下滴加7.75g三甲基溴硅烷在20ml二溴甲烷中的溶液。将混合物于室温搅拌2h。向得到的深色溶液中，加入100ml的10％碳酸氢钠水溶液。进行相分离，并且将有机相用盐水洗涤。向有机相中，加入硅胶(约100g)，并且在抽真空下，除去溶剂。产物由用二氯甲烷:庚烷＝1:3的色谱纯化，得到11.93g(79％收率)2，5-二溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪，为白色晶体，在123-125℃熔化，和副产物0.300g 5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪，为黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝357.0和355.0。
实施例34b：6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
类似于实施例1b，通过由5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪开始，得到标题化合物，82％收率，为白色固体。MS(ISP)(M+H+)＝335.2和337.2。
实施例34c：6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸
类似于实施例1c，通过由6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸甲酯开始，以定量收率得到标题化合物，为白色固体。MS(ISP)(M+H+)＝321.1和323.2。
实施例35
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例34，通过由6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸和(1R，2R)-2-氨基-环己醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)(M+H+)＝418.4。
实施例36
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺
类似于实施例34，通过由6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸和1-氨基哌啶开始，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)(M+H+)＝403.5。
实施例37
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺
向0.05g(0.00016mol)的6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸在2.0ml二氯甲烷中的悬浮液中，加入0.024g 1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺，并且将混合物于室温搅拌30min。向得到的淡褐色溶液中，加入0.040g的(1-氨基-环丙基)-甲醇盐酸盐，并且滴加0.1ml N-乙基二异丙基-胺。将混合物于环境温度搅拌30min。将得到的混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相用硫酸镁干燥，并且蒸发。将剩余物由使用庚烷至乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到0.035g(55％收率)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)(M+H+)＝378.3。
原料6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸是通过下列顺序的反应得到的：
实施例37a：5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪
向2.942g(0.035mol)甲氧基乙醇(已用3A分子筛干燥)在50ml二甲亚砜(已用3A分子筛干燥)中的溶液中，加入在油中的3.37g氢化钠55％(0.077mol)，并且将混合物于室温搅拌30min。向得到的溶液中，加入10.00g 2，5-二溴-3-(4-氯-苯基)-吡嗪(实施例34a)，并且将混合物于环境温度搅拌1h。将深色反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用10％柠檬酸水溶液，10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且由用庚烷:二氯甲烷＝3:1的硅胶色谱纯化，得到2.2g(18％Th)的标题化合物，为白色晶体，在79-80℃熔化。
实施例37b：6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸甲酯
类似于实施例1b，通过由5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪开始，得到标题化合物，为白色固体(82％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝323.3。
实施例37c：6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸
类似于实施例1d，通过由6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸甲酯开始，得到标题化合物，为结晶白色固体(83％收率)，在155-156℃熔化。
实施例38
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺
类似于实施例36，通过由6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸开始，得到标题化合物，为灰白色固体(54％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝391.1。
实施例39
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基-环丙基甲基)-酰胺
类似于实施例37，通过由6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸和1-(氨基甲基)-1-环丙醇开始，得到标题化合物，为灰白色固体(33％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝378.3。
实施例40
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和环丙基甲醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(73％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝386.4。
实施例41
6-(4-氟-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和(四氢呋喃-2-基)-甲醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(47％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝416.5。
实施例42
6-(4-氯-苯基)-5-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(75％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝432.3。
实施例43
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2，2-二环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺
类似于实施例32，通过由6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(实施例37c)和2-氨基-1，1-二环丙基-乙醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(36％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝432.3。
原料2-氨基-1，1-二环丙基-乙醇是通过下列顺序的步骤制备的：
实施例43a：1，1-二环丙基-2-二苄基氨基-乙醇
向20ml的氯化环丙基镁在四氢呋喃中的0.5M(0.010mol)溶液中，加入1.00g(0.004mol)二苄基氨基-乙酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液，并且将混合物于室温搅拌18h。将反应混合物在10％氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相由用庚烷:乙酸乙酯＝9：1至4：1的硅胶色谱纯化，得到0.29g(26％Th)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝322.3。
实施例43b：2-氨基-1，1-二环丙基-乙醇
向0.28g 1，1-二环丙基-2-二苄基氨基-乙醇(0.00087mol)在10ml甲醇中的溶液中，加入0.060g Pd(OH)2/炭(Fluka 7663；20％)，并且在8巴氢气压力下，于60℃，将混合物氢化2小时。通过过滤除去催化剂，并且浓缩母液，且将剩余物由用MeCl2/MeOH/NH3 90：10：1的硅胶色谱纯化，得到0.10g(81％收率)的标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3300MHz，δ ppm)0.28-0.45(m，8H)；0.71-0.78(m，2H)；2.77(s，2H)ppm。
实施例44
6-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2，2-二环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2，2-二环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺和甲醇开始，可以得到标题化合物，为白色固体。MS(ISP)(M+H+)＝388.3
可以由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(实施例2g)和2-氨基-1，1-二环丙基-乙醇(实施例43b)，类似于实施例2h，制备原料5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2，2-二环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺。
实施例45
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)-酰胺
类似于实施例37，通过由(1-氨基甲基-环丙基)-甲醇和6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸开始，得到标题化合物，为结晶白色固体，在93-94℃熔化。
实施例46
6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(73％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝432.5。
实施例47
6-(4-氯-苯基)-5-(2-羟基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和乙二醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(62％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝392.1
实施例48
5-丁氧基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和正丁醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(91％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝404.4。
实施例49
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
向0.0041g(0.0001mol)5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺在1.0ml 2，2，2-三氟乙醇中的溶液中，加入0.200g(0.0006mol)碳酸铯，并且将混合物于室温搅拌7天。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，进行相分离，并且将有机相由用庚烷:乙酸乙酯＝2:1的硅胶色谱纯化，得到0.042g(98％收率)的标题化合物，为白色晶体，在96-97℃熔化。
实施例50
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例49，通过由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和1，1，1-三氟-1-丙醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(37％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝444.1。
实施例51
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和环丙醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(91％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝386.3。
实施例52
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和环丙醇开始，得到标题化合物，为白色泡沫(91％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝386.1。
实施例53
6-(4-氟-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例49，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺开始，得到标题化合物，为白色结晶固体(100％收率)，在103-104℃熔化。
实施例54
6-(4-氟-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例49，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺开始，得到标题化合物，为白色结晶固体(97.5％收率)，在133-134℃熔化。
如下得到原料：
实施例54a：5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例21e，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(实施例1d)开始，得到标题化合物，为白色结晶固体(68％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝394.2和396.1。
实施例55
6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺开始，得到标题化合物，为白色结晶固体(78％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝390.4。
实施例56
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例18e)开始，得到标题化合物，为无色油状物(70％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝440.3。
实施例57
5-环戊基甲氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例28，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例18e)开始，得到标题化合物，为无色油状物(91％Th)。MS(ISP)(M+H+)＝464.3。
实施例58
5-(3-甲氧基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例33，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例18e)开始，得到标题化合物，为无色油状物(58％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝436.9。
实施例59
5-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例42，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例18e)开始，得到标题化合物，为无色油状物(55％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝466.1。
实施例60
5-(3-甲基-丁氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例56，但是通过用3-甲基丁醇代替甲氧基乙醇，得到标题化合物，为无色油状物(87％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝452.3。
实施例61
5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例56，但是通过用正丁醇代替甲氧基乙醇，得到标题化合物，为无色油状物(72％Th)。MS(ISP)(M+H+)＝438.1。
实施例62
5-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
如下得到标题化合物：类似于实施例46，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例18g)开始，得到标题化合物，为无色油状物(23％Th)。MS(ISP)(M+H+)＝466.3。
实施例63
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例49，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例18g)开始，得到标题化合物，为无色油状物(23％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝466.3。
实施例64
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例30，通过由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺(实施例21e)开始，得到标题化合物，为结晶固体(27％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝456.5。
实施例65
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例64，通过用羟基甲基环丙烷代替甲氧基乙醇，得到标题化合物，为结晶固体(60％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝452.3。
实施例66
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例18g)开始，得到标题化合物，为无色油状物(60％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝455.9。
实施例67
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例51，通过由5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例18g)开始，得到标题化合物，为无色油状物(45％收率)。MS(ISP)(M+H+)＝452.0。
实施例68
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例51，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和吡啶-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝423.2。
实施例69
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例51，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和嘧啶-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝424.2。
实施例70
6-(4-氟-苯基)-5-(哒嗪-3-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例51，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和哒嗪-3-基-甲醇开始，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝424.2。
实施例71
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-4-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例51，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和嘧啶-4-基-甲醇开始，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝424.2。
实施例72
6-(4-氟-苯基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例51，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和吡嗪-2-基-甲醇开始，，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝424.2。
实施例73
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，通过由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和嘧啶-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)(M+H+)＝440.2。
实施例74
5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例66，通过由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺(实施例18g)和嘧啶-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)(M+H+)＝490.2。
实施例75
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例55，通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺和吡啶-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)(M+H+)＝423.2。
实施例76
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例55，但是通过由5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺和嘧啶-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)(M+H+)＝424.2。
实施例77
5-(吡啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例64，通过由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺(实施例21e)和吡啶-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)(M+H+)＝489.2。
实施例78
5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例64，但是通过由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺(实施例21e)和嘧啶-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(ISP)(M+H+)＝490.2。
实施例79
5-(嘧啶-4-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例64，通过由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺(实施例21e)和嘧啶-4-基-甲醇开始，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)(M+H+)＝490.2。
实施例80
5-(吡嗪-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例64，通过由5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺(实施例21e)和吡嗪-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为褐色油状物。MS(ISP)(M+H+)＝490.2。
实施例81
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例26，但是由5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和嘧啶-2-基-甲醇开始，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)(M+H+)＝440.2。
盖仑制剂实施例
实施例A
可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                                  每片
核：
式(I)化合物                           10.0mg   200.0mg
微晶纤维素                            23.5mg   43.5mg
含水乳糖                              60.0mg   70.0mg
Povidone K30                          12.5mg   15.0mg
羟基乙酸淀粉钠                        12.5mg   17.0mg
硬脂酸镁                              1.5mg    4.5mg
(核重量)                              120.0mg  350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                      3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000                          0.8mg    1.6mg
滑石                                  1.3mg    2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色)              0.8mg    1.6mg
二氧化钛                              0.8mg    1.6mg
筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/混悬液喷涂。
实施例B
可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊：
组分                                         每个胶囊
式(I)化合物                                   25.0mg
乳糖                                          150.0mg
玉米淀粉                                      20.0mg
滑石                                          5.0mg
筛分组分并且混合，填充入尺寸为2的胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下面的组成：
式(I)化合物                                      3.0mg
聚乙二醇400                                    150.0mg
乙酸                                  适量添加至pH 5.0
注射液用水                                   加至1.0ml
将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物，通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，并且使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。

Claims (28)

1.通式I的化合物：
Figure A200780020810C00021
其中
R1 选自：
环烷基，所述的环烷基是未取代的或是被选自羟基、低级烷氧基和低级羟烷基中的基团取代的，
-CH2-(CR9R10)m-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或是被羟基或低级羟烷基取代的，
哌啶基和-CR11R12-COOR13；
m是0或1；
R9选自：氢，低级烷基和环烷基；
R10选自：氢，羟基和低级烷氧基；
R11和R12彼此独立地是氢或低级烷基；
R13是低级烷基；
R2 是氢；
R3 是-OR14，其中R14选自：
低级烷基，低级卤代烷基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，
低级烷氧基烷基，和低级羟烷基；或
-NR15R16，其中R15是氢或低级烷基，并且
R16选自：
低级烷基，环烷基，
低级环烷基烷基，低级羟烷基，和
低级烷氧基烷基；或
R15和R16与它们连接的氮原子一起形成选自：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和氮杂环庚烷中的杂环，所述的杂环是未取代的或被烷氧基取代的；
R4和R8 彼此独立地为氢或卤素；
R5和R7 彼此独立地选自：氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；
R6 选自：氢，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是环烷基，所述的环烷基是未取代的或是被选自羟基，低级烷氧基和低级羟烷基中的基团取代的。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1是被羟基取代的环烷基。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是-CH2-(CR9R10)m-环烷基，并且其中所述的环烷基是未取代的或是被羟基或低级羟烷基取代的，m是0或1，R9选自：氢，低级烷基和环烷基，并且R10选自：氢，羟基和低级烷氧基。
5.根据权利要求1或4的式I化合物，其中R1是-CH2-(CR9R10)m-环烷基，并且其中m是1，R9是氢或低级烷基，且R10是羟基。
6.根据权利要求1或4的式I化合物，其中R1是-CH2-(CR9R10)m-环烷基，并且其中环烷基是被羟基或低级羟烷基取代的，且m是0。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是哌啶基。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R3是-OR14，其中R14选自：低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级杂环基烷基，低级杂芳基烷基，低级烷氧基烷基，和低级羟烷基。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R3是-OR14，且R14是低级烷基或环烷基。
10.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R3是-OR14，且R14是低级烷氧基烷基或低级羟烷基。
11.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R3是-OR14，且R14选自：低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级杂环基烷基和低级杂芳基烷基。
12.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R3是-NR15R16，其中R15是氢或低级烷基和R16选自：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级羟烷基和低级烷氧基烷基；或R15和R16与它们连接的氮原子一起形成选自：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和氮杂环庚烷中的杂环，所述的杂环是未取代的或是被烷氧基取代的。
13.根据权利要求1至7或12中任何一项的式I化合物，其中R3是-NR15R16，其中R15是氢或低级烷基和R16选自：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级羟烷基和低级烷氧基烷基。
14.根据权利要求1至7或12中任何一项的式I化合物，其中R3是-NR15R16并且R15和R16与它们连接的氮原子一起形成选自：氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和氮杂环庚烷中的杂环，所述的杂环是未取代的或是被烷氧基取代的。
15.根据权利要求1至14中任何一项的式I化合物，其中R6选自：卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基。
16.根据权利要求1至15中任何一项的式I化合物，其中R4，R5，R7和R8是氢。
17.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-丁氧基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
及其全部药用盐。
18.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
及其全部药用盐。
19.制备如权利要求1至18中任何一项定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)在活化剂的帮助下，在碱性条件下，将式II化合物，
Figure A200780020810C00061
其中R3至R8如权利要求1中定义，与式III的胺偶合，
H-NR1R2              III
其中R1和R2如权利要求1中定义，
并且，如果需要，将获得的式I化合物转化为其药用盐，或备选地，
b)在活化剂的帮助下，在碱性条件下，将式IV化合物，
Figure A200780020810C00071
其中R1，R2和R4至R8如权利要求1中定义，与式V的胺偶合，
H-NR15R16           V
其中R15和R16如权利要求1中定义，
并且，如果需要，将获得的式I化合物转化为其药用盐，或备选地，
c)在金属氢化物或金属碳酸盐存在下，将式IV化合物，
Figure A200780020810C00072
其中R1，R2和R4至R8如权利要求1中定义，与式VI的醇偶合，
R14-OH               VI
其中R14如权利要求1中定义，
并且，如果需要，将获得的式I化合物转化为其药用盐。
20.通过权利要求19的方法制备的根据权利要求1至18中任何一项的化合物。
21.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
22.根据权利要求1至18中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
23.根据权利要求1至18中任何一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的治疗活性物质。
24.一种治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药根据权利要求1至18任何一项的化合物。
25.根据权利要求24的方法，其用于治疗和/或预防进食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，物质的滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。
26.根据权利要求1至18任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防与CB1受体调节有关的疾病的药物中的用途。
27.根据权利要求26的用途，其用于治疗和/或预防进食障碍，肥胖症，II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和尼古丁依赖。
28.基本上如上所述的新化合物、工艺和方法以及这些化合物的用途。
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