BRPI0713706A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação dos receptores de cbi e uso dos compostos - Google Patents

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Ulrike Obst Sander
Stephan Roever
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MéTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE ENFERMIDADES QUE ESTãO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DOS RECEPTORES DE CB1 E USO DOS COMPOSTOS. Refere-se a presente invenção aos compostos da fórmula em que R1 a R8 são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são de utilidade para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de CB1, tais como obesidade.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA O TRATA- MENTO E/OU PROFILAXIA DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCI- ADAS COM A MODULAÇÃO DOS RECEPTORES DE CBl E USO DOS
COMPOSTOS
Refere-se a presente invenção a novos de- rivados de 2-pirazinacarboxamida, à sua manufatura, composições farmacêuticas que os contêm e sua utiliza- ção como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são de utilidade no tratamento de obesidade e de outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção refere- se aos compostos da fórmula geral
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em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de cicloalquila que é não-substituído ou substituído por um grupo selecionado a partir de hidroxila, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, -CH2-(CR9R10)m-cicloalquila em que o cicloalquila é não-substituído ou substituído por hidroxila ou hidroxialquila inferior, piperidinila e -Cri1R12-COOR13; m é O ou 1;
R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogênio, alquila inferior e cicloalquila;
R10 é selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogênio, hidroxila e alcoxila inferior;
R11 e R12 independentemente a partir um do outro são
hidrogênio ou alquila inferior;
R13 é alquila inferior;
é hidrogênio;
é -OR14, em que R14 é selecionado a partir do grupo que consiste de
alquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquila, cicloalquila inferior, heterociclilalquila inferior, heteroarilalquila inferior,
alcoxialquila inferior, e hidroxialquila infe- rior; ou
-NR15R16, em que R15 é hidrogênio ou alquila inferi- or e
R16 é selecionado a partir do grupo que consiste de
alquila inferior, cicloalquila,
cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila in- ferior e
alcoxialquila inferior; ou
R15 e R16 em conjunto com o átomo de hidrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionados a partir do grupo que consiste de acetidina, pirrolidina, piperi- dina e azepano, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por alcoxila;
R4 e R8 independentemente um do outro são hidro- gênio ou halogênio;
R5 e R7 independentemente um do outro são sele- cionados a partir do grupo que consiste de hidro- gênio, halogênio, halogenalquila inferior, haloge- nalcoxila inferior e ciano;
R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior e ciano;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I da presente in- venção são moduladores do receptor de CBi.
Dois subtipos diferentes de receptores de canabinóides (CBi e CB2) foram isolados e os dois per- tencem à superfamília receptora acoplada à proteína G. Formas divididas alternativas de CB1, CBia, e CBib tam- bém foram descritas, mas elas são expressas apenas sob baixos níveis nos tecidos testados. (D.Shire, C. Car- rillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 27 0 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, Η. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjõgren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264) . 0 receptor de CBi fica localizado principalmente no cérebro, en- quanto que o receptor de CB2 é predominantemente dis- tribuído na periferia e localizado principalmente no baço e células do sistema imune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61) . Conseqüente- mente, a fim de se evitarem efeitos colaterais, é dese- jável um composto seletivo de CBi.
O A9-tetraidrocanabinol (A9-THC) é o com- posto psicoativo principal no cânhamo indiano (Y. Gao- ni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis savita (marijuanan), e tem vários usos medici- nais (R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinóidess as thera- peutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press). A9-THC é um agonista receptor de CBx/2 não seletivo e encontra- se disponível nos Estados Unidos como dronabinol (Mari- nol®) para o alívio da êmese induzida por quimiotera- pia de câncer (CIE) e a inversão da perda de peso cor- póreo experimentada pelos pacientes de AIDS através do estímulo do apetite. Na Grã-Bretanha, utiliza-se Nabo- linone (LY-109514, Cesamet®) , um análogo sintético de A9-THC, para a CIE (R. G. Pertwee, Farmaceut. Sei. 3 (11) (1997) 539-545, Ε. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314).
A anandamida (araquidoniletanolamida) foi identificada como o ligante endógeno (agonista) para o receptor de CBi (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664;W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Man- delbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9). A anandamida e o 2-araquidonoil-glicerol (2- AG) modulam no terminal do nervo pré-sináptico negati- vamente a ciclase de adenilate e canais Ca2+ sensíveis à tensão e estimula o canal de retificação K+ interna- mente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petro- cellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), afetando, desta forma, a liberação e/ou ação de neuro- transmissor, o que diminui a liberação de neurotrans- missor (A. C. Porter, C.C. Felder, Farmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60).
A anandamida como A9-THC também aumenta a alimentação através do mecanismo mediado por receptor de CBi · Os antagonistas seletivos de receptor de CBi bloqueiam o aumento na alimentação associada com a ad- ministração de anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychofarmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, Ε. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60) e provocam a supressão de apetite e perda de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobi- na, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sei. 63 (8) (1998) L113-PL117).
A leptina é o sinal principal através do qual o hipotálamo detecta o estado nutricional e modula a ingestão de alimento e equilíbrio de energia. Em se- guida à restrição temporária de alimento, os camundon- gos amansados por receptor de CBl comem menos do que os seus semelhantes do tipo arisco, e o antagonista de CBl SR141716A reduz a ingestão de alimento nos camundongos do tipo arisco, mas não dos amansados. Além disso, a sinalização de leptina deficiente está associada com níveis de endocanabinóides hipotalâmicos, mas não cere- belares, elevados, em camundongos e ratos Zucker db/db e ob/ob obesos. 0 tratamento de ratos e de camundongos ob/ob normais com leptina intensa reduz o glicerol 2- araquidonoil no hipotálamo. Estas descobertas indicam que os endocanabinóides no hipotálamo podem ativar to- nicamente os receptores de CB1 para manter a ingestão de alimento e formar parte do circuito neural regulado por leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822- 825).
Pelo menos dois antagonistas / agonistas inversos seletivos de CBl (SR-141716 e SLV-319), estão sendo atualmente submetidos a testes clínicos para o tratamento de obesidade e/ou com a finalidade de parar de fumar. Em um estado controlado por placebo cego du- pio, sob as doses de 10 e 20 mg diárias, o SR 141716 reduziu de forma significativa o peso corpóreo quando comparado ao placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, nCannabinoides antago- nists: From research tools to potential new drugs." Ab- stracts de Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001). O SR-141716 reduziu o peso corporal, a circunferência de cintura e parâmetros metabólicos aperfeiçoados (HDL de plasma, triglicérides e sensibilidade a insulina) em diversos estudos de fase III (RIO-lipids, RIO-Europe e RIO-North America). Adicionalmente, o SR-141716 mostrou ser efi- caz em uma experiência de fase III com a finalidade de parar de fumar (STRATUS-US).
Piridinas, pirimidinas e pirazinas substi- tuídas que são dotadas de atividade contra os recepto- res de canabinóides encontram-se expostos no pedido de patente US 04/0259887 e nos Pedidos de patente do PCT WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/111039 e no pedido de patente FR 2856684.
Outros compostos que foram propostos como antagonistas receptores de CBi, respectivamente, ago- nistas inversos, são pirazóis substituídos tais como expostos nas patentes US 5624941, 6028084 e 6509367, nos pedidos de patentes do PCT WO 98/03122 7, WO .98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO 04/192667, WO .04/0099157 e no pedido de patente EP 658546 ou aminoal- quilindóis (AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Farmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183). Exemplos de aminoalquilindóis são 6- bromo- (WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) . 295-6) OU 6-iodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R.M; Hosohata, Τ. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, Η. I. Yamamura, Life Sei. 61 (1997) 115 - 118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, Α. Hill, Α. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). Além disso, derivados de aril- benzo [b]tiofeno e benzo[b]furan (LY320135, C. C. Felder, Κ. E. Joyce, Ε. M. Briley, M. Glass, Κ. P.
Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Farmaeol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) como ex- posto em W09602248 ou US5596106, 3-alquil-(5,5- difenil)imidazolidino-dionas (M. Kanyonyo, S. J. Gova- erts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bio- org. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233 - 2236.), bem como 3-alquil-5-arilimidazolidina-dionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756) são conhecidos como antagonistas do receptor de CBi , respectivamente, funcionam como um agonista inverso no receptor de hCBx. Em WO 00/15609 (FR2783246-A1), WOOl/64634 (FR2805817-A1), WO 02/28346, WO 01/64632 (FR2805818-A1), e WO 01/64633 (FR2805810- Al) encontram-se expostos derivados de 1- bis(aril)metil-azetidinas substituídos como antagonis- tas de CB1. Na WO 01/70700 estão descritos derivados de 4,5-diidro-ΙΗ-pirazol como antagonistas de CBi. Em várias patentes encontram-se descritos derivados de .1, 5-difenil-3-pirazol-carboxamida ligados e não ligados como antagonistas /agonistas inversos de CBi (WO .01/32663, WO 00/46209, WO 97/19063, EP 658546, EP .656354, US 5624941, EP 576357, e US 3940418). Entre- tanto, permanece ainda uma necessidade quanto a modula- dores de CBl de baixo peso molecular potentes que sejam dotados de propriedades farmacocinéticas e farmacodinâ- micas aperfeiçoadas adequadas para o uso como produtos farmacêuticos para seres humanos.
Constitui, portanto, um objetivo da pre- sente invenção proporcionar antagonistas/agonistas in- versos receptores de CB1 seletivos, capazes de atuarem diretamente. Esses antagonistas/ antagonistas inversos são de utilidade em terapia medicinal, com particulari- dade no tratamento e/ou na prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de recepto- res de CBi.
A não ser que de outro modo indicado, as definições apresentadas em seguida são expostas de for- ma a ilustrarem e definirem o significado e escopo dos vários termos utilizados para se descrever a invenção neste contexto.
Neste relatório, o termo "inferior" é uti- lizado no sentido de significar um grupo que consiste de um a sete, de preferência de um a quatro átomos de carbono.
0 termo "alquila", individualmente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia ramificada ou normal com de um a vinte átomos de carbo- no, de preferência de um a dezesseis átomos de carbono, com maior preferência de um a dez átomos de carbono. O termo "alquila inferior" ou "C1-7- alquila", individualmente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de alquila monovalente de cadeia ramificada ou normal, de um a sete átomos de carbono, de preferência de um a quatro átomos de carbo- no. Este termo é ainda exemplificado por radicais tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s- butila, t-butila, n-pentila, 3-metilbutila, n-hexila, 2-etilbutila e outros assemelhados.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'- O-, em que R' é alquila. O termo "alcoxila inferior" ou "C1-7-alcoxila", refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é alquila inferior. Exemplos de grupos de alcoxila in- ferior são, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, isobutoxila e hexiloxila, com o metoxila sendo especialmente preferido.
O termo "alcoxialquila inferior" ou "C1-7- alcoxi-Ci-7-alquila" refere-se a um grupo de alquila in- ferior tal como definido anteriormente, que é mono- ou multiplamente substituído com um grupo de alcoxila in- ferior, tal como definido anteriormente. Exemplos de grupos de alcoxialquila inferior são, por exemplo, - CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 e os grupos es- pecificamente exemplificados neste contexto. Com maior preferência, alcoxialquila inferior é metoxietila.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hi- droxi-C1-7-alquila" refere-se aos grupos de alquila in- ferior tais como definidos anteriormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo hidroxila. Exem- plos de grupos de hidroxialquila inferior são hidroxi- metila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropila e os grupos que se encontram especificamente exemplifica- dos neste contexto.
0 termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Grupos de halogênio preferidos compreendem flúor ou cloro. 0 termo "halogenalquila inferior" ou "ha-
logênio-Ci-7-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferior que são mono- ou multiplamente substituídos com halogênio, preferentemente com fluoro ou cloro, com maior preferência com fluoro. Exemplos de grupos de halogenalquila inferior são, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 e os grupos especi- ficamente exemplificados neste contexto.
0 termo "halogenalcoxila inferior" ou "ha- logênio-Ci-v-alcoxila" refere-se aos grupos de alcoxila inferior, tais como definidos anteriormente, em que pe- lo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alco- xila inferior é substituído por um átomo de halogênio, preferentemente fluoro ou cloro, com maior preferência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior preferidos halogenados encontram-se trifluorometoxi, difluorometo- xi, fluormetoxi and clorometoxi, com trifluorometoxi sendo especialmente preferido.
O termo "cicloalquila" ou "C3-7- cicloalquila" refere-se a um radical carbocíclico mono- valente de três a sete, preferentemente de três a cinco átomos de carbono. Este termo é ainda exemplificado por radicais tais como ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, cicloexila e cicloeptila, com o ciclopropi- la sendo especialmente preferido.
0 termo "cicloalquilalquila inferior" ou "C3-7-cicloalquil-C1-7-alquila" refere-se ao a grupo de alquila inferior tal como definido anteriormente que é mono- ou multiplamente substituído, com um grupo de ci- cloalquila, tal como definido anteriormente. Exemplos de grupos de cicloalquilalquila inferior são, por exem- plo, -CH2-ciclopropila, -CH2-CH2-ciclopropila, -CH2- ciclopentila e os grupos especificamente exemplificados neste contexto.
0 termo "heterociclila" refere-se a um a- nel de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-elementos, saturado ou par- cialmente insaturado, que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigê- nio e/ou enxofre. Exemplos de anéis de heterociclila incluem piperidinila, piperazinila, azetidinila, azepi- nila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, i- midazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfo- linila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxiranila, ti- adiazolilidinila, oxetanila, dioxolanila, diidrofurila, tetraidrofurila, diidropiranila, tetraidropiranila, e tiomorfolinila. Os grupos de heterociclila preferidos são oxetanila, tetraidrofurila e [1,3] dioxolanila, com o tetraidrofurila sendo especialmente preferido.
O termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclil-C1-8-alquila" refere-se aos grupos de al- quila inferior tais como definidos anteriormente em que pelo menos dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo de heterociclila, tal como definido anteriormente.
O termo "heteroarila" refere-se a um anel de 5- ou 6-elementos aromáticos que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitro- gênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de grupos de heteroarila são, por exemplo, furila, piridila, pirazi- nila, pirimidinila, piridazinila, tienila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, tetra- zolila, pentazolila, ou pirrolila. 0 grupo de heteroa- rila pode ser opcionalmente mono- ou di-substituído por alquila inferior. 0 termo "heteroarila" também inclui metades aromáticas bicíclicas dotadas de 9 a 10 átomos de anel com 1 a 3 heteroátomos tais como benzofuranila, benzotiazolila, indolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, e benzotienila. Os grupos de heteroarila preferidos são isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, imida- zolila, triazolila, e tiazolila, grupos estes que podem opcionalmente ser mono- ou bi-substituídos por alquila inferior. Especialmente preferidos são piridila, pira- zinila, piridazinila e pirimidinila. O termo "heteroarilalquila inferior" ou "heteroaril-Ci-8-alquila" refere-se aos grupos de alqui- Ia inferior, tais como definidos anteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al- quila inferior é substituído por um grupo de heteroari- Ia tal como definido anteriormente.
0 termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" abrange sais dos compostos da fórmula I com áci- dos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídri- co, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartári- co, ácido metanossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, e outros assemelhados, os quais são não tóxicos para os organismos vivos. Sais com ácidos preferidos são for- matos, maleatos, citratos, cloridratos, bromidratos, e sais de ácido metanossulfônico, com os cloridratos sen- do especialmente preferidos.
Em detalhes, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
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em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de cicloalquila que é não-substituído ou substituído por um grupo selecionado a partir de hidroxila, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, -CH2-(CR9R10)m-cicloalquila em que o cicloalquila é não-substituído ou substituído por hidroxila ou hidroxialquila inferior, piperidinila e -CriiR12-COOR13; m é 0 ou 1;
R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogênio, alquila inferior e cicloalquila;
R10 é selecionado a partir do grupo que consiste de
hidrogênio, hidroxila e alcoxila inferior;
R11 e R12 independentemente a partir um do outro são
hidrogênio ou alquila inferior;
R13 é alquila inferior;
é hidrogênio;
é -OR14, em que R14 é selecionado a partir do grupo que consiste de
alquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquila, cicloalquila inferior, heterociclilalquila inferior, heteroarilalquila inferior,
alcoxialquila inferior, e hidroxialquila infe- rior; ou
-NR15R16, em que R15 é hidrogênio ou alquila inferi- or e
R16 é selecionado a partir do grupo que consiste de
alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila in- ferior e
alcoxialquila inferior; ou
R15 e R16 em conjunto com o átomo de hidrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocíclico selecionados a partir do grupo que consiste de acetidina, pirrolidina, piperi- dina e azepano, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por alcoxila;
R4 e R8 independentemente um do outro são hidro- gênio ou halogênio;
R5 e R7 independentemente um do outro são sele- cionado a partir do grupo que consiste de hidrogê- nio, halogênio, halogenalquila inferior, haloge- nalcoxila inferior e ciano; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior e ciano; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos são os compostos da fórmula I da invenção, em que R1 é cicloalquila o qual é não- substituído ou substituído por um grupo selecionado a partir de hidroxila, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, com aqueles compostos sendo especialmente preferidos, em que R1 é cicloalquila substituído por hidroxila. Com maior preferência, R1 é cicloexila que é não-substituído ou substituído por um grupo selecio- nado a partir de hidroxila, alcoxila inferior e hidro- xialquila inferior. Com maior preferência, R1 é ciclo- exila substituído por hidroxila.
Ainda preferidos são os compostos da fór- mula I de acordo com a presente invenção, em que R1 é - CH2-(CR9R10) m-cicloalquila e em que o cicloalquila é não-substituído ou substituído por hidroxila ou hidro- xialquila inferior, m é 0 ou 1, R9 é selecionado a par- tir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila infe- rior e cicloalquila e R10 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila e alcoxila inferior.
De maior preferência são os compostos da fórmula I, em que R1 é -CH2-(CR9R10) m-cicloalquila e em que m é 1, R9 é hidrogênio ou alquila inferior e R10 é hidroxila.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em que R1 é -CH2- (CR9R10)m-Cicloalquila e em que cicloalquila é substitu- ído por hidroxila ou hidroxialquila inferior e m é 0.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a invenção em que R1 é piperi- dinila.
Outro grupo de compostos preferidos da fórmula I da presente invenção são aqueles em que R3 é -OR14 e em que R14 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, heterocicli- lalquila inferior, heteroarilalquila inferior, alcoxi- alquila inferior, e hidroxialquila inferior.
Dentro deste grupo, são preferidos aqueles compostos da fórmula I em que R3 é -OR14 e R14 é alquila inferior ou cicloalquila.
Ainda preferidos são os compostos da fór- mula I da presente invenção, em que R3 é -OR14 e R14 é alcoxialquila inferior ou hidroxialquila inferior.
Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I da invenção, em que R3 é -OR14 e R14 é 2- metoxietila.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, em que R3 é -OR14 e R14 é selecionado a par- tir do grupo que consiste de halogenalquila inferior, cicloalquilalquila inferior, heterociclilalquila infe- rior e heteroarilalquila inferior.
De maior preferência são os compostos da fórmula I, em que R3 é -OR14 e R14 é halogenalquila in- ferior, sendo especialmente preferidos aqueles compos- tos em que R14 é 2 , 2 ,2-trifuoroetila.
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R3 é -OR14 e R14 é heterociclilalquila inferior. Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R14 é tetraidrofuranilalquila inferi- or.
Ainda preferidos são os compostos da fór- mula I, em que R3 é -OR14 e R14 é heteroarilalquila in- ferior. Especialmente preferidos são os compostos da fórmula I, em que R14 é selecionado a partir do grupo que consiste de piridilalquila inferior, pirimidinilal- quila inferior, pirazinilalquila inferior e piridazini- lalquila inferior.
Outro grupo decompostos preferidos da fór- mula I da presente invenção são aqueles, em que R3 é - NR15R16 e em que R15 é hidrogênio ou alquila inferior e R16 é selecionados a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila in- ferior, hidroxialquila inferior e alcoxialquila inferi- or; ou R15 e R16 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterocí- clico selecionado a partir do grupo que consiste de a- cetidina, pirrolidina, piperidina e azepano, sendo o dito anel heterociclico não-substituído ou substituído por alcoxila.
Dentro deste grupo, são preferidos aqueles compostos da fórmula I, em que R3 é -NR15R16, em que R15 é hidrogênio ou alquila inferior e R16 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, ci- cloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior e alcoxialquila inferior.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I da presente invenção em que R3 é -NR15R16 e R15 e R16 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual e- Ies estão vinculados formam um anel heterociclico sele- cionado a partir do grupo que consiste de acetidina, pirrolidina, piperidina e azepano, sendo o dito anel heterocíclico não-substituído ou substituído por alco- xila.
Ainda outros compostos preferidos da fór- mula I de acordo com a presente invenção são aqueles, em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de halogênio, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior e ciano.
Com maior preferência, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, trifluorometila e trifluorometoxila. Especialmente preferidos são os compostos, em que R6 é trifluorometo- xila .
Igualmente preferidos são os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que R4, R5, R7 e R8 são hidrogênio.
Compostos preferidos da fórmula geral I da presente invenção são os seguintes compostos:
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- azepan-l-il-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2 ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4 -cloro-fenil)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- azepan-l-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]- pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[metil-(3-metil-butil)-amino]- pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(hexil-metil-amino)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-amino)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- azetidin-l-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(3-metoxi-azetidin-l-il)-pirazina-2- carboxílico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(3-hetoxi-azetidin-l-il)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(ciclopropil-metil-amino)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)- pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]- pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- fenil-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- [metil-(3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluorometil- fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluorometil- fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluorometil-fenil)- pirazina-2-carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi-fenil) pirazina-2-carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-[metil (3-metil-butil)-amino] -6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5 (ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi-fenil) pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5 (ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi- fenil) -pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6 (4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6 (4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-ciclopentylmetoxi-pirazina-2- carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2- carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(2,4- dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(2,4- dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(3-metoxi-propoxi)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
piperidin-l-ilamida de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(3- metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(1-hidroximetil-ciclopropil)-amida de ácido 6-(4-cloro- fenil) -5- (2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
piperidin-l-ilamida de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2- metoxi-hetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-amida de ácido 6-(4-cloro fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida 6-(4-fluoro- fenil)-5-(tetraidro-furan-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi] pirazina-2-carboxílico,
(2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida de ácido 6-(4 cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
(2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida de ácido 6-(4 cloro-fenil)-5-metoxi-pirazina-2-carboxílico,
(1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi] pirazina-2-carboxílico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2-hidroxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- butoxi-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2 , 2 , 2-trifluoro-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2, 2,2-trifluoro-1-metil-hetoxi)- pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(2 , 2 , 2-trifluoro-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- fluoro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- fluoro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-(2- metoxi-hetoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopentilmetoxi-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-(Β- metoxi-propoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-[(R) 1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi]-6-(4-trifluorometil- fenil) -pirazina-2-carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-(3- metil-butoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amidade ácido 5- butoxi-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- [(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi]-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (2,2,2-trifluoro-hetoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)- pirazina-2-carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-(2- metoxi-hetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina 2-carboxilico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (2-metoxi-hetoxi) -6- (4-trifluorometoxi-fenil) -pirazina 2-carboxílico
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina 2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4 - flúoro-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4 -fluoro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4 -fluoro-fenil)-5-(piridazin-3-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(pirimidin-4-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6 (4 -fluoro-fenil)-5-(pirazin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6 (4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5 (pirimidin-2-ilmetoxi) -6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- fluoro-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- fluoro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (piridin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxllico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (pirimidin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (pirimidin-4-ilmetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil) - pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (pirazin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico,
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo de compostos preferidos compreen- de os seguintes:
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[metil-(3-metil-butil)-amino]- pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-metil-amino) - pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-[metil- (3-metil-butil)-amino] -6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxilico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi] pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi] pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- butoxi-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-(2- metoxi-hetoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (2,2,2-trifluoro-hetoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)- pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (2-metoxi-hetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina 2-carboxílico
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina 2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4 -fluoro-fenil)-5-(pirazin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especialmente preferidos são os compostos selecionados a partir do grupo que consiste de:
((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2,2 , 2-trifluoro-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico,
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxilico,
e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também se refere a um processo para a manufatura de compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, processo este que compreende:
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que R3 até R8 são tais como definidos anterior- mente neste contexto, com uma amina da fórmula
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormente neste contexto, com o auxílio de um agente de ativação sob condições básicas, e, se desejado, converter o composto resultante da fór- mula I em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
coplamento para a reação dos compostos da fórmula II com aminas da fórmula III tais como, por exemplo, N,N' - carbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)metileno]- IH-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio-3-óxido hexafluorofos- fato (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT), ou 0- benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio tetrafluo- roborato (TBTU). 0 agente de acoplamento preferido é TBTU. Além disso, o termo "agente de ativação" também
Agentes de ativação incluem agentes de a- inclui (l-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina que con- verte o ácido da fórmula II em um cloreto de ácido, o qual é então levado a reagir com a amina da fórmula III sob condições básicas para a obtenção do composto da fórmula I.
Bases que são adequadas incluem trietila- mina, diisopropiletilamina e, preferentemente, a base de Hünig.
Alternativamente, a presente invenção tam- bém se refere a um processo para a manufatura de com- postos da fórmula I tais como definidos anteriormente, processo este que compreende
acoplar um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 36</formula> IV
em que R1, R2 e R4 até R8 são tais como definidos anteriormente neste contexto, com uma aminada fórmula
<formula>formula see original document page 36</formula> V
em que R15 e R16 são tais como definidos anterior- mente neste contexto, com o auxílio de um agente de a- tivação sob condições básicas,
e, se desejado, converter o composto resultante da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
Alternativamente, a presente invenção tam- bém se relaciona com um processo para a manufatura de compostos da fórmula I tal como definida anteriormente, processo este que compreende
acoplar um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R1, R2 e R4 até R8 são tais como definidos anteriormente neste contexto, com um álcool da fórmula
R14-OH VI
em que R14 é tal como definido anteriormente neste contexto, na presença de um hidreto de metal ou carbo- nato de metal,
e, se desejado, converter o composto resultante da fór- mula I em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferentemente, o hidreto de metal é hi- dreto de sódio. 0 carbonato de metal preferido é car- bonato de césio.
Desta forma, os compostos da fórmula I po- dem ser manufaturados pelos métodos fornecidos adiante, pelos métodos apresentados nos exemplos ou por proces- sos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas daquele versado na técnica. Materiais de partida são ou encon- trados disponíveis comercialmente ou podem ser prepara- dos por meio de métodos análogos aos métodos apresenta- dos adiante ou nos exemplos ou por meio de métodos que são conhecidos na técnica.
A síntese dos compostos com a estrutura geral I, pode ser realizada de acordo com os esquemas seguintes 1 a 3. 10 Um composto da fórmula 1 pode ser trans-
formado para um composto da fórmula 2 por reação com ácidos aril borônicos (exemplificados, mas de forma al- guma não restringidos, por ácido fenilborônico; ácido 4-fluorofenilborônico; ácido 4-clorofenilborônico, áci- 15 do (4 -trifluorometil) fenilborônico ou ácido 4- trifluorometoxifenilborônico) em um solvente apropria- do, tal como 1,2-dimetoxietano na presença de um cata- lisador adequado tal como tetraquis (trifenilfosfina) paládio (O) e uma base adequada, tal como carbonato de 20 sódio a temperaturas variáveis tipicamente, de O0C a 12 0°C; um protocolo comumente conhecido como a reação de Suzuki.
A transformação de um composto da fórmula 2 para um composto da fórmula 3 pode ser efetuada por 25 inserção de monóxido de carbono catalisado por paládio na ligação aril-bromo em um solvente que contém um ál- cool, tal como metanol sob uma atmosfera de monóxido de carbono sob pressão variável tipicamente, desde 1 bar até 200 bar e temperaturas variando tipicamente de 20°C até 150°C.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os compostos da fórmula 3 podem ser con- vertidos para os compostos da fórmula 4 por reação com uma fonte de nitrito, preferentemente nitrito de isoa- mil na presença de uma fonte de brometo, tais como bro- metos metálicos ou brometo que contém solventes tais como dibromo-metano e um agente de ativação, tal como ácido bromídrico ou trimetilbromossilana sob temperatu- ras variáveis de -20°C até 80°C, tipicamente, sob tem- peratura ambiente.
A saponificação dos compostos da fórmula 4 para os compostos da fórmula 5 pode ser realizada na presença de uma base adequada tal como um hidróxido de metal, preferentemente hidróxido de lítio, em um sol- vente apropriado tal como tetraidrofurano e suas mistu- ras com água sob temperaturas variáveis de 0°C até .100°C, preferentemente a 20°C.
O acoplamento de compostos da fórmula ge- ral 5 com aminas para proporcionar compostos da fórmula geral 6 pode ser realizado por métodos usados para a formação de ligações de peptideos. De acordo com um aspecto particular da invenção, os compostos da fórmula geral V podem ser convertidos para os seus cloretos á- cidos pela reação com (l-cloro-2-metil-propenil)- dimetil-amina em um solvente inerte, tal como dicloro- metano e subseqüentemente acoplado a aminas na presença de bases adequadas, tais como trietilamina ou base de Huenig.
Os compostos da fórmula geral 6 podem ser levados a reagir com um ampla variedade de álcoois e aminas em solventes adequados tais como dimetilformami- da ou dimetilsulfóxido na presença de uma base adequa- da, preferentemente um excesso da própria amina ou ba- ses de aminas terciárias exemplificadas por trietilami- na, base de Huenig ou Ν,Ν,N',N'-tetrametilguanidina, no caso de reação com aminas ou no caso de reação com ál- coois, na presença de bases adequadas, tais como hidre- tos de metais, preferentemente hidreto de sódio ou car- bonatos de metais, tais como carbonato de césio, para proporcionar compostos da fórmula geral I.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 41</formula>
Alternativamente, os compostos da fórmula geral 2 podem ser transformados em compostos da fórmula geral 8 por essencialmente as mesmas condições tais co- mo descritas anteriormente para a conversão de compos- tos da fórmula geral ,3 para compostos da fórmula geral 4. Os compostos da fórmula 8 podem ser levados a rea- gir com aminas ou álcoois sob as condições descritas anteriormente para conversão de compostos da fórmula 6 em compostos da fórmula I proporcionando preferencial- mente compostos da fórmula 9. Outra transformação dos compostos da fórmula geral 9 em compostos da fórmula geral I pode ser realizada via intermediários da fórmu- la geral 10, e compostos da fórmula geral I1I utilizan- do· se os métodos descritos para a transformação de compostos da fórmula geral 2 em compostos da fórmula geral 3 e de compostos da fórmula geral 4 em compostos da fórmula geral 6 via compostos da fórmula geral 5.
De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos da fórmula geral £ podem ser transformados em compostos da fórmula geral I diretamente por carbo- nilação catalisada por paládio na presença de aminas apropriadas sob condição de outro modo semelhante às transformações descritas anteriormente dos compostos da fórmula geral 2 em compostos da fórmula geral 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 42</formula> Os compostos da fórmula geral 2 podem ser transformados em compostos da fórmula geral 12. Por rea- ção com compostos da fórmula geral 15 em que a abrevia- tura Lg significa um grupo retirante adequado, tais co- mo um grupo de halogênio ou um grupo de mesilato e Q significa uma cadeia de carbono que consiste de 2 a 3 unidades de metileno ou uma cadeia que consiste de uma unidade de metileno, um átomo de oxigênio e mais outra unidade de metileno. Transformação adicional em com- postos da fórmula geral I-A pode ser realizada em ana- logia à transformação de compostos da fórmula geral 9 em compostos da fórmula geral I.
A invenção refere-se ainda aos compostos da fórmula I tais como definidos anteriormente, quando manufaturados de acordo com um processo tal como defi- nido anteriormente.
Alguns compostos da fórmula I podem possu- ir centros assimétricos e são, conseqüentemente, capa- zes de existir em mais do que uma forma estereoisoméri- ca. Desta maneira, a invenção também se refere aos compostos na forma isomérica substancialmente pura em um ou mais centros assimétricos, bem como na forma de misturas, incluindo as suas misturas racêmicas. Estes isômeros podem ser preparados por meio de síntese assi- métrica, por exemplo utilizando-se intermediários qui- rais ou misturas podem ser decompostos por meio de mé- todos convencionais, por exemplo, por cromatografia (cromatografia com um adsorvente ou eluente quiral), ou pelo uso de um agente de dissolução.
Será apreciado que os compostos de acordo com a fórmula geral I nesta invenção podem ser deriva- dos nos grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo.
Tal como se descreveu anteriormente, os compostos da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que se en- contram associadas com a modulação dos receptores de CBl.
Conseqüentemente, a invenção também se re- fere às composições farmacêuticas que compreendem um composto tal como definido anteriormente e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção refere-se aos com- postos tais como definidos anteriormente para o uso co- mo substâncias ativas terapêuticas, com particularidade como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que se encontram asso- ciadas com a modulação dos receptores de CBl.
De acordo com outra concretização, a in- venção refere-se a um método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de CBl, método este que compre- ende administrar um composto tal como definido anteri- ormente a um ser humano ou animal. A invenção refere-se ainda ao uso dos com- postos tais como definidos anteriormente, para o trata- mento e/ou profilaxia de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de CBl.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao uso de compostos tais como definidos anteriormente para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de CBl. Estes medicamen- tos compreendem um composto tal como ficou definido an- teriormente .
Neste contexto, a expressão "enfermidades associadas com a modulação de receptores de CBl" signi- fica enfermidades CBl que podem ser tratadas e/ou impe- didas por meio da modulação dos receptores de CBl. Es- tas enfermidades abrangem, sendo que não se fica limi- tado às mesmas, distúrbios psíquicos, especialmente an- siedade, psicose, esquizofrenia, depressão, abuso de psicotrópicos, por exemplo, abuso e/ou dependência de substâncias, incluindo dependência alcoólica e depen- dência de nicotina, neuropatias, enxaqueca, estresse, epilepsia, disquinesias, doença de Parkinson, amnésia, distúrbios cognitivos e de memória, demência senil, do- ença de Alzheimer, distúrbios de alimentação, obesida- de, diabetes do tipo II ou não dependentes de insulina (NIDD), enfermidades gastrintestinais, vômito, diarréi- a, distúrbios urinários, distúrbios cardiovasculares, distúrbios de infertilidade, inflamações, infecções, câncer, distúrbios relacionados com demielinisação, neuro-inflamação, com particularidade em aterosclerose, ou a síndrome de Guillain-Barré, encefalite virulenta, incidentes vasculares cerebrais e trauma craniano.
De acordo com um aspecto preferido, a ex- pressão "enfermidades associadas com modulação de re- ceptores de CB1" refere-se a distúrbios alimentares, obesidade, diabetes do tipo II ou diabetes não depen- dente de insulina (NIDD), neuro-inflamação, diarréia, abuso e/ou dependência de uma substância, incluindo de- pendência de álcool e dependência de nicotina. Em um aspecto de maior preferência, o referido termo está re- lacionado com distúrbios alimentares, obesidade, diabe- tes do tipo II ou diabetes não dependente de insulina (NIDD), abuso e/ou dependência de uma substância, in- cluindo dependência de álcool e de nicotina, com a obe- sidade sendo especialmente preferida.
Constitui mais outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de obesidade e distúrbios relacionados com obesidade, o qual compreende a administração de uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantida- de terapeuticamente efetiva de outras drogas para o tratamento de obesidade e distúrbios alimentares, de forma que em conjunto eles proporcionam um alívio efe- tivo. Outras drogas adequadas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, agentes anoréticos, inibi- dores de lípases, e inibidores de reapreensão de sero- tonin seletivos (SSRI). Combinações ou associações dos agentes supra podem abranger a administração separada, sucessiva ou simultânea.
0 inibidor de lípases preferido é tetrai- drolipstatin.
Agentes anoréticos que são adequados para o uso em combinação com um composto da presente inven- ção incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina clorfen- termina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermi- na, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbu- trazato, fenfluramina, fenissorex, fenproporex, fIudo- rex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetami- na, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepra- mona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fen- dimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanola- mina, picilorex e sibutramina, e os seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis.
Os agentes anoréticos de maior preferência compreendem sibutramina e fentermina.
Os inibidores de reapreensão de serotonin seletivos que são adequados para o uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: fluoxeti- na, fluvoxamina, paroxetina e sertralina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Constitui um outro objetivo preferido pro- porcionar um método de tratamento ou prevenção de dia- betes do tipo II (diabetes mellitus não dependentes de insulina (NIDDM)) em um ser humano; o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com a fórmula I em combina- ção ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lípases, com particularidade em que o inibidor de lípases é orlistat. Também um ob- jetivo da invenção é o método tal como descrito anteri- ormente para a administração simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e um inibidor de lípases, com particularidade tetraidrolips- tatin.
Constitui mais outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de diabetes do Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) em um ser humano, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com a fórmula I em combina- ção ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético selecionado a par- tir do grupo que consiste de 1) agonistas de PPARy tais como pioglitazona ou rosiglitazona, e assemelhados; 2) biguanidas tais como metformina, e assemelhados; 3) sulfoniluréias, tais como glibenclamida, e assemelha- dos; 4) agonistas de PPARa/γ tais como GW-2331, e asse- melhados 5) inibidores de DPP-IV- tais como LAF-237 (Vildagliptin) ou MK-0431, e assemelhados; 6) ativado- res de Glucokinase tais como os compostos expostos, por exemplo, em WO 00/58293 Al, e assemelhados. Igualmen- te, um objetivo da invenção é o método tal como descri- to anteriormente para a administração simultânea, sepa- rada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmu- la I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-diabético tal como 1) agonistas de PPARy, tais como pioglitazona ou rosiglitazona, e assemelha- dos; 2) biguanidas, tais como metformin, e assemelha- dos; 3) sulfoniluréias, tais como glibenclamida, e as- semelhados; 4) agonistas de PPARa/γ tais como GW-2331 GW-2331 e assemelhados; 5) inibidores de DPP-IV- tais como LAF-237 (Vildagliptin) ou MK-0431, e assemelhados; 6) ativadores de Glicoquinase, tais como os compostos expostos em, por exemplo, WO 00/58293 Al, e outros as- semelhados .
Constitui mais outro objetivo preferido proporcionar um método de tratamento ou prevenção de dislipidemias em um ser humano, o qual compreende a ad- ministração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efe- tiva de um agente de abaixamento de lipídeos, tal como 1) seqüestrantes de ácido de bílis, tais como colesti- ramina, e assemelhados; 2) inibidores de reductase HMG- CoA tais como atorvastatin, e assemelhados; 3) inibido- res de absorção de colesterol, tais como ezetimibe, e assemelhados; 4) inibidores de CETP tais como torcetra- pib, JTT 705, e assemelhados; 5) agonistas de PPARa-, tais como beclofibrato, fenofibrato, e assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como nia- cina, e assemelhados; e 7) agonistas receptores de nia- cina. Mais outro objetivo da invenção compreende o mé- todo tal como descrito anteriormente para a administra- ção simultânea, separada ou sucessiva de um composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamen- te efetiva de um agente de abaixamento de lipxdeos 1) seqüestrantes de ácido de bílis, tais como colestirami- na, e assemelhados; 2) inibidores de reductase HMG-CoA, tais como atorvastatin, e assemelhados; 3) inibidores de absorção de colesterol, tais como ezetimibe, e asse- melhados; 4) inibidores de CETP, tais como torcetrapib, JTT 705, e assemelhados; 5) agonistas de PPARa, tais como beclofibrato, fenofibrato, e outros assemelhados; 6) inibidores de síntese de lipoproteínas, tais como niacina, e assemelhados; e 7) agonistas aos receptores de niacina.
A demonstração de atividades biológicas adicionais dos compostos da presente invenção pode ser realizada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são amplamente conhecidos na técnica. Por e- xemplo, para se demonstrar a eficácia de um agente far- macêutico para o tratamento de distúrbios relacionados com obesidade tais como diabetes, Síndrome X, ou enfer- midade aterosclerótica e distúrbios relacionados, tais como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, podem utilizar-se os ensaios expostos em seguida.
Método para Medir Níveis de Glicose no Sangue
Camundongos db/db (obtidos a partir de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pela veia do olho ou da cauda) e agrupados de a- cordo com níveis de glicose no sangue médios. Eles são dosados oralmente (por dosagem em um veículo os seus sais farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez por dia durante de 7 a 14 dias. Neste ponto, os animais são sangrados novamente pela veia do olho ou da cauda e os níveis de glicose do sangue são determinados.
Método para Medição dos Níveis de Triglicerídeos
Camundongos hApoAl (obtidos a partir de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (seja pela veia do olho ou da cauda) e agrupados de a- cordo com níveis de triglicerídeos de soro médio equi- valentes . Eles são dosados oralmente (por dosagem em um veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste uma vez por dia durante de 7 a 14 dias. Os animais são então sangrados novamente pela veia do olho ou da cauda e os níveis de triglicérides do soro são determinados.
Método para Medição dos Níveis de Colesterol-HDL
Para se determinarem os níveis de coleste- rol-HDL do plasma, camundongos hApoAl são sangrados e agrupados com níveis de colesterol-HDL de plasma mé- dios. Os camundongos são dosados oralmente uma vez di- ariamente com veículo ou composto de teste durante 7 a .14 dias e, então, sangrados no dia seguinte. 0 plasma é analisado quanto ao colesterol-HDL.
Adicionalmente, para demonstrar as ativi- dades de CNS dos compostos da presente invenção, podem utilizar-se os seguintes ensaios in vivo.
Método para Testar Aprendizado de Tarefa e Memória Espacial
0 Morris Water Maze é usado rotineiramente para se avaliar aprendizado de tarefas e memória espa- cial (Jaspers et al. , Neurosci. Lett. 117:149-153, .1990; Morris, J. Neurosci. Métodos 11:47-60, 1984). Neste ensaio, os animais são colocados em uma piscina com água que é dividida em quadrantes. Uma plataforma fica oculta em um dos quadrantes. 0 animal é colocado na piscina com água e fica-se esperando que localize a plataforma oculta dentro de um tempo predeterminado. Durante um número de tentativas de adestramento, o ani- mal aprende a localização da plataforma e escapa da piscina. 0 animal passa por várias tentativas nesta tarefa. A distância total percorrida, número de tenta- tivas para localizar a plataforma, latência para encon- trar a plataforma e o percurso que o animal nadou é re- gistrado para cada animal. A capacidade de aprendiza- gem do animal é medida pela extensão de tempo ou número de tentativas requeridas para encontrar a plataforma oculta. 0 déficit ou aperfeiçoamento de memória é de- terminado pelo número de tentativas ou pela latência para encontrar a plataforma em um nível de tempo prede- terminado depois da aquisição. A propensão e memória podem ser medidas pelo número de vezes que o animal percorre o quadrante onde a plataforma estava localiza- da durante a fase de aquisição.
Método para Testar a Dependência de Drogas
A auto-administração em animais é um pro- cedimento para prognosticar o potencial de abuso do composto em seres humanos. Modificações para este pro- cedimento também podem ser usadas para identificar com- postos que impedem ou que bloqueiam as propriedades de reforço de drogas que têm potencial de abuso. Um com- posto que suprime a auto-administração de uma droga po- de impedir o abuso dessa droga ou a sua dependência. (Ranaldi et al. , Psychopharmacol. 161:442-448, 2002; Campbell et al. , Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, .2000) . Em um teste de auto-administração, animais são colocados nas câmaras operantes que contêm uma alavanca ativa e inativa. Cada resposta na alavanca ativa faz com que uma infusão, seja ela do composto de teste ou de uma droga conhecida, seja auto-administrada. Pres- sões na alavanca inativa não têm efeito, mas elas tam- bém são registradas. Os animais são então treinados para auto-administrarem composto /droga durante um pe- ríodo de tempo fixado em que têm acesso à droga em cada sessão diária. A iluminação da luz das câmaras assina- la o início da sessão e a disponibilidade do composto /droga. Quando a sessão termina, a luz da casa é des- ligada. Inicialmente, a infusão de droga ocorre com ca- da uma das pressões da alavanca ativa. Uma vez que te- nha sido estabelecido o comportamento de prensagem de alavanca, o número de prensagens de alavanca para pro- duzir uma infusão de droga é aumentado. Depois que se obtém uma auto-administração de composto /droga está- vel, o efeito de um segundo composto no efeito reforça- do por droga poderá ser avaliado. A administração des- te segundo composto antes da sessão poderá ou potenci- ar, ou extinguir, ou não produzir alteração no compor- tamento de auto-administração.
Os testes seguintes foram realizados com a finalidade de se determinar a atividade dos compostos da fórmula I.
A afinidade dos compostos da invenção com os receptores de CB1 canabinóides foi determinada uti- lizando-se preparados de membrana de rim embrionário humano (HEK) em que o receptor de CBl canábis humano é transitoriamente transfectado utilizando-se o sistema Semliki Forest Virus em conjunto com [3H]-CP-55.940 co- mo rádio-ligante. Depois de incubação de um preparado de membrana de células recém preparadas com o ligante [3H], com ou sem adição de compostos da invenção, rea- lizou· se a separação do ligante aglutinado e livre por filtragem sobre filtros de fibra de vidro. A radioati- vidade no filtro foi medida por meio de contagem por cintilação de líquido.
A afinidade dos compostos da invenção com os receptores de CB2 canabinóides foi determinada uti- lizando-se preparados de membrana de rim embrionário humano (HEK) em que o receptor de CB2 canábis humano é transitoriamente transfectado utilizando-se o sistema Semliki Forest Virus em conjunto com [3H]-CP-55.940 co- mo rádio-ligante. Depois de incubação de um preparado de membrana de células recém preparadas com o ligante [3H], com ou sem adição de compostos da invenção, rea- lizou-se a separação do ligante aglutinado e livre por filtragem sobre filtros de fibra de vidro. A radioati- vidade no filtro foi medida por meio de contagem de cintilação de líquido.
A atividade antagonista de CBl canabinóide dos compostos da invenção foi determinada por meio de estudos funcionais utilizando-se células de CHO em que receptores de CBl canabinóide humano são expressos de maneira estável (vide M. Rinaldi-Carmona et. al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871). A expressão es- tável do receptor canabinóide humano em sistemas de cé- lulas foi primeiro descrito em Nature 1990, 346, 561-564 (CBl) e em Nature 1993, 365, 61-65 (CB2), respecti- vãmente. A ciclase de denilil foi estimulada utilizan- do-se forskolin e medida pela quantificação da quanti- dade de AMP cíclica acumulada. A ativação concomitante dos receptores de CBl pelos agonistas dos receptores de CBl (por exemplo, CP-55,940 ou (R)-WIN-55212-2) pode atenuar o acúmulo de cAMP induzido por forskolin de uma maneira dependente de concentração. Esta resposta me- diada por receptor de CBl pode ser antagonizada pelos antagonistas dos receptores de CBl, tais como os com- postos da invenção.
Os compostos da fórmula (I) exibem uma ex- celente afinidade para o receptor de CBl, determinada com as condições experimentais descritas em Devane et.al. Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Os compostos da presente invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são antagonistas e seletivos para o receptor de CBl com afinidades abaixo de Ki = 0,5 μΜ, de prefe- rência abaixo de 200 nM, com maior preferência 1 nM a 100 nM. Eles exibem pelo menos uma seletividade de 10 vezes contra o receptor de CB2.
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Efeito do antagonista receptor de CBl /agonista inverso em hipotermia induzida por CP 55.940- em camundongos NMRI Animais Utilizaram-se camundongos NMRI macho neste estudo, os quais foram obtidos a partir da Research Consulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf (Switzer- land). Neste estudo utilizaram-se camundongos, pesando 30-3Ig. A temperatura ambiente é de aproximadamente 20-21°C e a umidade relativa 55-65%. Mantém-se um ci- clo de claro-escuro de 12 horas nos recintos, com todos os testes sendo realizados durante clara. 0 acesso a água corrente e alimento é mantido à vontade.
Método
Todas as medições foram realizadas entre 12:00 am e 5:00 pm. Os camundongos foram trazidos para este ambiente e aclimatados durante pelo menos duas ho- ras antes de se iniciar a experiência. Eles tiveram sempre livre acesso ao alimento e à água. Para cada dose, utilizaram-se 8 camundongos. As medições de tem- peratura corpórea retal foram registradas por meio de uma sonda retal (RET2 da Physitemp) e de um termômetro digital (Digi-sense n°8528-20 da Cole Parmer, Chicago USA) . A sonda foi inserida cerca de 3,5 cm em cada ca- mundongo.
A temperatura do corpo foi tirada 15 minu- tos antes da administração, seja do Veículo ou do anta- gonista/agonista inverso ao receptor de CBl. 30 ou 90 minutos depois i.p. ou p.o. da administração deste com- posto, respectivamente, a temperatura corpórea retal foi registrada a fim de se avaliar qualquer influência do composto propriamente dito. 0 agonista ao receptor de CB, CP 55.940 (0.3 mg/kg) foi imediatamente adminis- trado de forma intravenosa, então, 20 minutos depois da administração i.v. de CP 55.940, a temperatura do corpo foi medida novamente.
A atividade in vivo dos compostos de fór- mula (1) foi avaliada quanto à sua capacidade de regu- lar o comportamento de alimentação pelo registro de consumo de alimento em animais privados de alimento.
Treinaram-se ratos para terem acesso a a- limento durante 2h por dia e foram privados de alimento durante 22 horas. Quando eles foram treinados dentro deste programa, a quantidade de alimento tomada a cada dia durante esta sessão de ingestão de alimento de 2h foi sistemática, dia após dia.
Para se testar a capacidade dos compostos da fórmula I diminuir a ingestão de alimento, utiliza- ram-se 8 animais em um estudo de cruzamento. Os ratos foram alojados individualmente em caixas de Plexiglas com uma grade no piso e colocou-se um papel abaixo do fundo da gaiola para coletar qualquer material vazado. Um distribuidor de alimento (comedouro) preenchido com uma quantidade de alimento pré-pesada foi apresentado aos animais durante 2 horas. Ao final da sessão de in- gestão de alimento, os ratos retornaram para a sua gai- ola de base. Cada um dos ratos foi submetido a pesagem antes do início da experiência e registrou-se a quanti- dade de alimento consumido durante esta sessão de in- gestão de alimento de 2h. Uma de diferentes doses de composto de teste ou de veículo foi administrada oral- mente 60 minutos antes da sessão de ingestão de alimen- to de 2h. Um controle positivo Rimonabant (SR141716) foi incluído na experiência. Utilizou-se uma análise Anova com medições repetidas seguidas por um teste pos- thoc Student Neumann-Keuls. * P < 0,05 comparado com ratos tratados com solução salina.
Além disso, a utilidade dos compostos da fórmula (1) em distúrbios ou enfermidades pode ser de- monstrada em modelos de enfermidades em animais que fo- ram reportados na literatura. Os seguintes são exem- plos desses modelos de enfermidades em animais: a) re- dução de ingestão de alimento açucarado em sagüis (Be- havioural Pharm, 1998, 9,179-181); b) redução de inges- tão de sacarina e de etanol em camundongos (Psycho- pharm. 1997, 132, 104-106); c) atividade motora aumen- tada e condicionamento local em ratos (Psychopharm.1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30) ;2 0 d) atividade locomotora espontânea em camundongos (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594); e) redução na auto-administração de opiato em camundongos (Sei. 1999,283, 401-404).
Os compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como me- dicamentos, por exemplo, na forma de preparados farma- cêuticos para administração entérica, parenteral ou tó- pica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, ou seja, na forma de comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou solu- ções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. Prefere-se a adminis- tração por via oral.
A produção dos preparados farmacêuticos poderá ser realizada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem os compostos descritos na fórmula (I) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; opcionalmente em combina- is ção com outras substâncias terapeuticamente valiosas, a uma forma de administração galênica, em conjunto com materiais condutores sólidos ou líquidos terapeutica- mente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêu- ticos usuais.
Materiais carreadores que são adequados são não somente os materiais condutores inorgânicos, mas também materiais condutores orgânicos. Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser uti- lizados como materiais condutores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhum carreador será requerido no caso das cápsulas de gela- tina macia). Os materiais carreadores que são adequa- dos para a produção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelhados. Os materiais carreadores que são adequados para soluções injetáveis compreendem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege- tais. Os materiais carreadores que são adequados para supositórios compreendem, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa- dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro- genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri- vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes de umedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa- mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento de aroma, sais para variação de pressão osmótica, substân- cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentes dissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside- ração como adjuvantes farmacêuticos. A dosagem dos compostos da fórmula I pode- rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en- fermidade a ser controlada, da idade e da condição in- dividual do paciente, bem como da modalidade de admi- nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos, entra em consideração uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cerca de 1 a 100 mg. Na dependência da gravidade da enfermidade e do perfil fármaco-cinético exato, o composto poderá ser administrado com uma ou várias unidades de dosagem diá- ria, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu- ticos contêm cerca de 1-500 mg, de preferência 1-100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção de maneira mais detalhada. Não obstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es- copo de forma alguma.
Exemplos
MS = espectrometria de massa; ISP = spray de íons, corresponde a ESI (eletro-spray); dados de NMR são re- portados em partes por milhão (δ) em relação ao tetra- metilsilano interno e são referenciados com o sinal de bloqueio de deutério proveniente do solvente de amostra (d6-DMSO a não ser que de outro modo estabelecido) ; as constantes de acoplamento (J) são em Hertz, pf = ponto de fusão; bp = ponto de ebulição.
Exemplo 1
.5-Azepan-l-il-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico acid (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
A uma solução de 0,050 g de (2- ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6- (4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico em 2 ml dime- tilsulfoxido adicionou-se sob temperatura ambiente .0,063 g de hexametilenoimina e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi dividida entre ácido cítrico a- quoso a 10% e acetato de etila. As fases foram separa- das e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de só- dio aquoso a 10% e salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi puri- ficado por cromatografia em gel de sílica com um gradi- ente de heptano para 25% de acetato de etila em hepta- no, para proporcionar 0,049 g do composto do título na forma de uma espuma branca. MS (ISP) (M+H+) = 413,5.
O material de partida foi preparado como se segue: Exemplo la: 5-Bromo-3-(4-fluoro-fenil)-pirazin-2- iIamina
A uma solução de 5,058 g de 3,5-dibromo- pirazin-2-ilamina in 100,0 ml 1,2-dimetoxiethane adi- cionou-se sob temperatura ambiente 1,156 g de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) e submeteu-se a agitação durante 0,5 hora. À mistura resultante adicionou-se uma solução de 5,3 0 g de carbonato de sódio em 50,0 ml de água e 3,078 g de ácido 4-fluorofenilburônico. A mistura foi aquecida para 110°C durante 5 h. A solução amarela resultante foi dividida entre ácido cítrico a- quoso a 10% e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 10% e salmou- ra, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio e e- vaporada. 0 resíduo was purificado por cromatografia em gel de sílica com um gradiente de heptano para di- clorometano para proporcionar 3,22g de composto do tí- tulo, na forma de cristais brancos. MS (ISP) (M+H+) = 268,1 e 270,1.
Exemplo lb: Ester metílico de ácido 5-amino-6-(4- fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxíIico
A uma solução de 1,87 g de 5-bromo-3-(4- fluoro-fenil)-pirazin-2-ilamina em 35 ml de metanol a- dicionaram-se 15 ml de acetato de etila, 0,260 g de complexo de cloreto de[1,1'-bis(difenilfosfino)ferro- cen] paládio (II) 1:1 com diclorometano e 1,95 ml de trietilamina e a mistura foi submetida a agitação a 110°C sob monóxido de carbono a 70 bar durante 18h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia em gel de sílica com heptano : acetato de etila =1:1 para proporcionar 1,26 g de composto do título na forma de cristais brancos. MS (ISP) (Μ+Η+) = 248,3.
Exemplo lc: Ester metílico de ácido 5-bromo-6-(4- fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
A uma suspensão de 1,26 g de éster metíli- co de ácido 5-amino-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico em 25,0 ml de dibromometano adicionou-se 0,85 ml de nitrito de isoamila. À suspensão resultante adicionou-se durante 3 0 minutes uma solução de 0,82 ml de bromossilano de trimetila em 5 ml dibromometano sob temperatura ambiente. A mistura foi submetida a agita- ção sob temperatura ambiente durante 2 horas. À solu- ção turva resultante adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso a 10%, as fases foram separadas e a camada orgâ- nica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, evaporada e purificada por cromatografia em gel de sí- Iica utilizando-se um gradiente de heptano para acetato de etila a 10% em heptano para proporcionar 0,81 g de composto do título na forma de cristais brancos. MS (ISP) (M+H+) = 311,1 e 313,0.
Exemplo ld: Ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina- 2-carboxílico
A uma solução de 0,81 g de éster metílico de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico em 10 ml de tetraidrofurano adicionou-se sob temperatura ambiente 2,6 ml de uma solução IM de hidróxido de lítio em água e a mistura foi submetida a agitação durante 15 minutos. A solução resultante foi dividida entre ácido cítrico aquoso a 10% e acetato de etila. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio e evapo- rado para proporcionar 0,78g de composto do título na forma de cristais brancos. MS (ISP) (M+H+) = 297,2 e .299,0.
Exemplo le: (2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
A uma solução de 0,78 g de ácido 5-bromo- .6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico em 15,0 ml de diclorometano adicionou-se sob temperatura ambiente .0,39 g (l-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina e a mistura foi submetida a agitação durante 0,5 hora sob temperatura ambiente. À suspensão branca resultante adicionou-se 0,333 g 4-amino-2-ciclopropil-butan-2-ol e .0,45 ml de N-etildiisopropilamina e a mistura foi sub- metida a agitação durante 2 horas sob temperatura ambi- ente. A mistura resultante foi dividida entre ácido cítrico aquoso a 10% e diclorometano. As fases foram separadas e a camada orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizan- do- se um gradient de heptano para acetato de etila a .25% em heptano para proporcionar 0,70g de composto do título na forma de cristais brancos. MS (ISP) (M+H+) = .394,1 e 396,0. Exemplo 2
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico
A uma solução de 0,050 g (0,00016 mol) de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-pirrolidin-l-il-pirazina-2- carboxílico em 2 ml dimetilformamida adicionou-se sob temperatura ambiente 0,055 g (0,00032 mol) 1,1'- carbo- nil-diimidazol e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 3 0 min. À mistura resul- tante adicionou-se 0,072g (0,00063 mol) de l-amino-2- ciclopropil-propan-2-ol, e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura resultante foi dividida entre ácido cítrico a- quoso a 10% e acetato de etila. As fases foram separa- is das e a fase orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purifi- cada por cromatografia em gel de sílica utilizando-se um gradiente de heptano para acetato de etila para pro- porcionar 0,043g (66% de rendimento) de composto do tí- tulo na forma de um óleo levemente amarelado. MS (ISP) (M+H+) = 415.
O material de partida (2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil) -pirazina-2-carboxílico foi obtido pela seguinte seqüência de etapas:
Exemplo 2a: 5-Bromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazin-2-ilamina
O composto do título foi obtido em analo- gia ao exemplo Ia pela substituição de ácido 4- fluorofenilburônico com ácido 4-clorofenilburônico na forma de um sólido amarelo em 78% de rendimento. MS (ISP) (M+H+) = 284,0 e 286,0.
Exemplo 2b: 5-Bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-piperidin-l-il- pirazina
A uma solução de 0, 5g (0,0018 mol) 5- bromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazin-2-ilamina em 10 ml de dimetilformamida adicionou-se sob temperatura ambiente 0,240 g de hidreto de sódio 55% em óleo (0,006 mol) e 0,49 g l-bromo-5-cloro-pentano (0,0025 mol) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 0,5 hora. Adicionou-se outro 0,13 0 g de hidreto de sódio a 55% em óleo e a mistura foi submetida a agi- tação sob temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistu- ra resultante foi dividida entre ácido cítrico aquoso a 10% e acetato de etila. As fases foram separadas, a fase orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando-se um gradi- ente de acetato de etila a 3 0% em heptano para acetato de etila para proporcionar 0,043 g (83% de rendimento) de composto do título na forma de um óleo levemente a- castanhado. MS (ISP) (M+H+) = 354,1 e 356.0.
Exemplo 2c: Ester metílico de ácido 6-(4-cloro-fenil)- 5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico
O composto do título foi obtido a partir de 5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-piperidin-l-il-pirazina em analogia à transformação no exemplo Ib na forma de uma espuma incolor com 85% de rendimento. MS (ISP) (M+H+) = 332,2 and 334,2.
Exemplo 2d: Ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-l-il- pirazina-2-carboxílico
O composto do título foi obtido a partir de éster metílico de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5- piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico em analogia à 10 transformação no exemplo Id na forma de um sólido cris- talino incolor com 93% de rendimento. MS (ISP) (M+H+) = 318,0 e 320,0.
Alternativamente o composto do exemplo 2, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico
pode ser preparado a partir de (2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil) -pirazina-2-carboxílico pela mesma metodologia tal como descrita no exemplo 1.
O material de partida, (2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil) -pirazina-2-carboxílico, foi preparado pela se- guinte seqüência de etapas.
Exemplo 2e: Éster metílico de ácido 5-amino-6-(4-cloro- fenil)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título foi obtido a partir de 5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazin-2-ilamina (exemplo 2a) em analogia ao exemplo Ib na forma de um sólido cristalino incolor com um ponto de fusão a 186-188°C com 82% de rendimento. MS (ISP) (M+H+) = 264,1 e 266,2.
Exemplo 2f: Ester metílico de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil) -pirazina-2-carboxílico
0 composto do título foi obtido a partir de éster metílico de ácido 5-amino-6-(4-cloro-fenil)- pirazina-2-carboxílico, em analogia ao exemplo Ic na forma de um sólido cristalino incolor fundindo a 104-105℃ com 82% de rendimento.
Exemplo 2g: Ácido 5-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2- carboxílico
0 composto do título foi obtido a partir de éster metílico de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)- pirazina-2-carboxílico em analogia ao exemplo Id na forma de um sólido cristalino incolor fundindo a 190-1910℃ com 97,5% de rendimento.
Exemplo 2h: (2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
A uma suspensão de 0,700 g (0,00223 mol) ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico em 7,0 ml diclorometano adicionou-se uma solução de 0,35g (0,00262 mol) de (l-cloro-2-metil-propenil)- dimetil-amina e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 45 minutos. À solução a- marela resultante adicionou-se gota a gota durante 15 minutos uma solução de 0,296 g (0,00257 mol) l-amino-2- ciclopropil-propan-2-ol e 0,433 g etildiisopropilamina em 4,0 ml de diclorometano e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi dividida entre ácido cítrico a- quoso a 10% e acetato de etila. As fases foram separa- das e a fase orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purifi- cada por cromatografia em gel de sílica com heptano pa- ra acetato de etila =7:3 para proporcionar 0,748 g (81% Th) de composto do título na forma de uma espuma levemente amarela. MS (ISP) (M+H+) = 410,1 e 412,0.
Exemplos 3 e 4
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico e ((R)-2 ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2- carboxílico
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2- carboxílico racêmico (exemplo 2) foi separado no enan- tiômero (-) e (+) por meio de cromatografia em uma co- luna Chiral Pack AD utilizando-se uma mistura de hepta- no e etanol como eluente. O composto do exemplo 3 foi obtido na forma de uma espuma branca MS (ISP) 415,3 (Μ+Η+) ; 397,0 (Μ-Η20+Η+) . O composto do exemplo 4 foi obtido na forma de uma espuma branca. MS (ISP) : 415,3 (M+H+) ; 397,0 (M-H2Oh-H+). A estequiometria foi designa- da por meio da correlação com os exemplos 3a e 4a.
Exemplos 3a e 4a
((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico e ((R-2- ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
Alternativamente, a separação de enantiô- meros pode ser realizada no estágio de (2-ciclopropil- 2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil) -pirazina-2-carboxxlico (exemplo 2h) ; novamente por cromatografia em uma coluna Chiral Pack AD utili- zando-se uma mistura de heptano e etanol como eluente. Os enantiômeros puros foram obtidos como sólidos cris- talinos e a estereoquímica absoluta foi atribuída por análise de cristal simples por raio-X. 0 enantiômero de eluição mais rápido (-) foi determinado como ((S)-2- ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico (3a) (p.f.:127- 128 °C) e o enantiômero de eluição mais lento ( + ) foi determinado como sendo ((R-2-ciclopropil-2-hidroxi- propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)- pirazina-2-carboxílico (4a) (p.f.: 125-126°C).
Exemplo 5
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-pirrolidin-l-il-pirazina-2- carboxílico
A uma solução de 0,020 g de ((R-2- ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico (4a) em 2 ml de dimetilsulfóxido adicionou-se sob temperatura ambiente 0,017 g de pirrolidina. A mistura foi submetida a agi- tação durante 6 horas. 0 material de partida foi com- pletamente consumido, conforme evidenciado por HPLC e TLC. A mistura de reação foi dividida entre ácido cí- trico a 10% e acetato de etila. As fases foram separa- das e a camada orgânica foi lavada com 10% bicarbonato de sódio e salmoura e submetida a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para proporcionar 0,017g (89% de rendimento) de composto do título na forma de uma espuma branca. MS (ISP) ( M+H+) = 4 01,3.
Exemplo 6
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- azepan-l-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 5, entretanto subs- tituindo-se a pirrolidina por hexametileno imina, obte- ve -se o composto do título na forma de um óleo incolor (96% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 429,5.
Exemplo 7
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amina]- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 5, entretanto subs tituindo-se a pirrolidina por N-(2-metoxietil) metila- mina, obteve-se o composto do título na forma de um ó- leo (46% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 419,3.
Exemplo 8
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-Cloro-fenil)-5-[metil-(3-metil-butil)-amino]- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 5, entretanto subs tituindo-se a pirrolidina por metil isoamilamina, o composto do título foi obtido na forma de um óleo ama- relo claro (89% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) =431,4 .
Exemplo 9
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(hexil-metil-amino)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 5, entretanto subs tituindo-se a pirrolidina por N-metil hexilamina, o composto do título foi obtido na forma de um sólido a- marelo claro (98% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) =445,3 .
Exemplo 10
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-amino)-pirazina-2- carboxílico
0 composto do título foi obtido na forma de um óleo incolor (69% de rendimento) em analogia ao exemplo 5 pela substituição de pirrolidina por aminome- tilciclopropano. MS (ISP) (M+H+) = 401,3.
Exemplo 11
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- azetidin-l-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título foi obtido na forma de um óleo incolor (25% de rendimento) em analogia ao exemplo 5 substituindo-se pirrolidina por azetidina. MS (ISP) (M+H+) = 387,3.
Exemplo 12
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-Cloro-fenil)-5-(3-metoxi-azetidin-l-il)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 5, entretanto subs- tituindo-se a pirrolidina por 3-metoxi-azetidina, o composto do título foi obtido na forma de um óleo inco- Ior (84% Th). MS (ISP) (M+H+) = 417,5.
Exemplo 13
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-Cloro-fenil)-5-(3-etoxi-azetidin-l-il)-pirazina-2- carboxílico
0 composto do título foi obtido na forma de um óleo incolor (93% de rendimento) em analogia ao exemplo 5 pela substituição de pirrolidina por 3-etoxi azetidina. MS (ISP) (M+H+) = 431,4.
Exemplo 14
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(ciclopropil-metil-amino)-pirazina-2 carboxílico
Em analogia ao exemplo 5, entretanto subs tituindo-se a pirrolidina por ciclopropil-metil-amina, o composto do titulo foi obtido na forma de um óleo in color (43% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 401,5.
Exemplo 15
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4 -cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 5, entretanto subs tituindo-se a pirrolidina por ciclopropilmetil-metil- amina, o composto do título foi obtido na forma de um óleo incolor (43% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 415,5.
Exemplo 16
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]- pirazina-2-carboxílico
O composto do título foi obtido na forma de um óleo incolor (99% de rendimento) em analogia ao exemplo 5 utilizando-se 2-(metilamino) etanol em vez de pirrolidina. MS (ISP) (M+H+) = 405,3.
Exemplo 17
(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 2, entretanto par- tindo-se de ácido 6-fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2- carboxílico o composto do título foi obtido na forma de um óleo incolor. MS (ISP) (M+H+) = 381,5.
0 material de partida ácido 6-fenil-5- piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico foi obtido pela seguinte seqüência de etapas:
Exemplo 17a: 5-Bromo-3-fenil-pirazin-2-ilamina
Em analogia ao exemplo la, entretanto substituindo-se ácido 4-fluorofenilburônico por ácido fenilburônico, o composto do título foi obtido na forma de um sólido amarelado (71% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 252,1 e 253,1.
Exemplo 17b: 5-Bromo-3-fenil-2-piperidin-l-il-pirazina
Em analogia ao exemplo 2b, entretanto par- tindo-se de 5-bromo-3-fenil-pirazin-2-ilamina, composto do título foi obtido as yellowish solid (86% de rendi- mento) . MS (ISP) (M+H+) = 318.0 and 320.1.
Exemplo 17c: 6-Fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2- carboxílico acid metil ester Em analogia ao exemplo 2c, entretanto par- tindo-se de 5-bromo-3-fenil-pirazin-2-ilamina, composto do título foi obtido as yellowish solid (86% de rendi- mento) . MS (ISP) (M+H+) = 297.2 and 299.1.
Exemplo 17d: 6-Fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2- carboxílico acid
Em analogia ao exemplo 2d, entretanto par- tindo-se de éster metilico de ácido 6-fenil-5- piperidin-l-il-pirazina-2-carboxílico, o composto do título foi obtido na forma de um sólido levemente ama- relo (95% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 283,1 e 285, 1
Exemplo 18
((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- [metil- (3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluorometil- fenil)-pirazina-2-carboxílico
Partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-trifluoro- metil-fenil)-pirazina-2-carboxílico, o composto do tí- tulo foi obtido na forma de um óleo incolor em analogia ao exemplo 8. MS (ISP) (M+H+) = 465,5.
O material de partida, ((R)-2-ciclopropil- 2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico, foi obti- do pela seguinte seqüência de etapas:
Exemplo 18a: 5-Bromo-3-(4-trifluorometil-fenil)- pirazin-2-ilamina
Em analogia ao procedimento tal como des- crito para o exemplo la, entretanto substituindo-se á- cido 4-fluorofenilburônico por ácido (4-trifluorome- til)fenilburônico, o composto do titulo foi obtido na forma de um sólido amarelado (69% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 317,9 e 320,0.
Exemplo 18b: Ester metilico de ácido 5-amino-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 2e, entretanto par tindo-se de 5-bromo-3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazin .2-ilamina, o composto do título foi obtido na forma de um sólido castanho claro (61% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 298,1.
Exemplo 18c: Ester metilico de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito para o exemplo 2f, o composto do título foi obtido pertindo se de éster metilico de ácido 5-amino-6-(4-trifluorome
til-fenil)-pirazina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor (59% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 361,0 e .363,0.
Exemplo 18d: Ácido 5-Bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 2g, o composto do título foi obtido partindo-se de éster metilico de áci do 5-bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico na forma de um sólido incolor (100% de ren- dimento) . MS (ISP) (M+H+) = 346,9 e 348,9.
Exemplo 18e: (2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 2h, o composto do título foi obtido partindo-se de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico na forma de um sólido branco (47% de rendimento) MS (ISP) (M+H+) = 443,9 e 445,9.
Exemplos 18f e 18g: ((S)-2-Ciclopropil-2-hidroxi- propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometil- fenil)-pirazina-2-carboxílico e ((R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese dos exemplos 3a e 4a, obtiveran-se compostos dos títulos por HPLC de preparação quiral de (2- ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6- (4-trifluoro-metil-fenil)-pirazina-2-carboxílico na
forma de espumas brancas (43,2% e 43,6% Th). MS (ISP) (Mh-H+) = 444,3 e 446,2; MS (ISP) (M+H+) = 444,1 e 446,0.
Exemplo 19
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluorometil- fenil)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 15, o composto do título foi obtido, partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-
trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico, na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP) (M+H+) = 449,3.
Exemplo 20
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluorometil-fenil)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 14, o composto do título foi obtido partindo-se de((R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP) (M+H+) = 435,3.
Exemplo 21
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico
A uma solução de 0,052 g de ((lR,2R)-2- hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico em 2 ml de dimetilsulfóxido adicionou-se sob temperatura ambi- ente 0,024 g de cloridrato de ciclopropil-metil-amina e 0,04 ml de N-etildiisopropilamina. A mistura foi sub- metida a agitação sob temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação foi dividida entre ácido cítrico aquoso a 10% e acetato de etila. As fases fo- ram separadas e a camada orgânica foi lavada com bicar- bonato de sódio aquoso a 10% e salmoura, submetidas a secagem durante a noite sulfato de magnésio e evapora- das . O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para proporcionar 0,033 g (61% de rendimento) de composto do título na forma de um óleo incolor. MS (ISP) (M+H+) = 451,1.
O material de partida ((IR,2R)-2-hidroxi- cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico foi preparado por meio da seguinte seqüência de reações:
Exemplo 21a: 5-Bromo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazin-2-ilamina
A uma solução de 10,0 g de 3,5-dibromo- pirazin-2-ilamina em 100,0 ml de 1,2-dimetoxietano adi- cionou-se sob temperatura ambiente 2,285 g de tetraquis (trifenilfosfina) paládio e a mistura foi submetida a agitação durante 0,5 horas. À solução de cor laranja- avermelhado resultante adicionou-se uma solução de 10,5 g de carbonato de sódio em 50,0 ml de água e 8,96 g de ácido 4-trifluoro-metoxifenilburônico. A mistura foi aquecida para IOO0C durante 6 horas com agitação. A solução amarela resultante foi refrigerada para a tem- peratura ambiente e dividida entre ácido cítrico aquoso a 10% e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 10% e salmoura, sub- metida a secagem durante a noite sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando-se a gradient de 100% de
heptano para 100% de acetato de etila para proporcionar 10,42 g (79%Th) de composto do título na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP) (M+H+) = 334,1 e 336,4.
Exemplo 21b: Ester metilico de ácido 5-amino-6-(4- trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico
A uma solução de 10,20 g (0,029 mol) 5- bromo-3- (4-trifluorometoxi-fenil)-pirazin-2-ilamina in 100 ml de metanol e 40 ml de acetato de etila adicio- nou- se 0,500 g (0,0006 mol) de PdCl2 dppf CH2Cl2 , adu- tor de diclorometano de cloreto de ( [1,11-Bis(difenil- fosfina)ferroceno]paládio (II) , Cas Registry No. [95464- 05-4]) e 8,113 ml (5,9 g, 0,058 mol) de trietilamina e a mistura foi submetida a agitação a IlOcC sob 70 bar de pressão de monóxido de carbono durante 4 h. Os sol- ventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com um gradient de 100% de heptano para 100% de acetato de etila para propor- cionar 6,800 g (73% de rendimento) do composto do títu- lo na forma de um sólido cristalino incolor. MS (ISP) (M+H+) = 314,0.
Exemplo 21c: Ester metilico de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico A uma suspensão de 6,8 g (0,022 mol) de éster metílico de ácido 5-amino-6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico em 150 ml dibromomethane adicionou-se 3,50 ml (3,052 g; 0,026 mol) de isoamilni- trito. À suspensão resultante adicionou-se drop wise durante 3 0 minutes uma solução de 3.3 8 ml (3.38 g; 0.026 mol) trimetilbromosilane in 5 ml dibromomethane at 0 °C. A mistura foi submetida a agitação at 0 0C for 0.5 hours and 2 hours sob temperatura ambiente. To the resulting turbid reaction mistura adicionou-se ca 150 ml de a 10% bicarbonato de sódio aquoso solution with stirring. As fases foram separadas a fase orgâni- ca was dried over sulfato de magnésio, evaporated and purificada por cromatografia em gel de sílica with a gradient de 100 % heptano to 10 % acetato de etila in heptano to yield 6.38 g de composto do título na forma de um sólido cristalino incolor. MS (ISP) (M+H+) = 377,0 e 379,0.
Exemplo 21d: Ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico
A uma solução de 6,38 g (0,016 mol) éster metílico de ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenil) - pirazina-2-carboxílico em 120 ml de tetraidrofurano a- dicionaram-se sob temperatura ambiente 17 ml de uma so- lução de hidróxido de lítio IM em água (0,017 mol) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante 45 minutos. A mistura de reação límpida resultante foi dividida entre solução de ácido cítrico aquoso a 10% e acetato de etila. As fases foram sepa- radas e a camada orgânica foi lavada com água e salmou- ra, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporadas para proporcionarem 6,05 g (99% de rendimen- to) de composto do título na forma de um sólido crista- lino branco. MS (ISP) (M+H+) = 363,0 e 364,9
Exemplo 21e: ((1R,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de á- cido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxílico
A uma solução de 1,0 g (0,0028 mol) de á- cido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxílico em 80,0 ml de diclorometano adicionou-se sob temperatura ambiente 0,4 ml (0,405 g 0,0030 mol) de (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina e a mistura foi submetida a agitação durante 0,5 hora. A solução escura resultante adicionou-se 0,35 g (0,0030 mol) de (1R,2R)-2-amino-cicloexanol e 0,94 ml (0,712 g, 0,0060 mol) de N-etildiisopropilamina e a mistura foi submeti- da a agitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi então dividida entre ácido cí- trico aquoso a 10% e acetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 10% e salmoura, submetidas a secagem over sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com um gradiente de 100 % heptano para heptano com 4 0% de ace- tato de etila para proporcionar l,107g do composto do título na forma de um sólido ceroso branco. MS (ISP) (M+H+) = 360,0 e 362,0.
Exemplo 22
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 21, o composto do título foi obtido por substituição de cloridrato de ci- clopropil-metil-amina com cloridrato de ciclopropilme- til-metil-amina na forma de uma espuma incolor (22% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 465,4.
Exemplo 23
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-[metil- (3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 21, o composto do título foi obtido pela pela substituição de cloridrato de ciclopropil-metil-amina com cloridrato de metil-(3- metil-butil)-amina na forma de uma espuma incolor (22% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 481,4.
Exemplo 24
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi-fenil) - pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 14, o composto do título foi obtido partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico na forma de um óleo amarelo claro. MS (ISP) (M+H+) = 451.
O material de partida ((R)-2-ciclopropil- 2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico foi obti- do a partir de ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 21d) em analogia ao exemplo 2h e exemplo 4a.
Exemplo 25
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino) -6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 24, o composto do título foi obtido na forma de um óleo amarelo claro pe- la substituição de cloridrato de ciclopropil-metil- amina com cloridrato de ciclopropilmetil-metil-amina. MS (ISP) (M+H+) = 465.
Exemplo 26
((S)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2- carboxílico
A uma solução de 0,05 g (0,0006 mol) eti- lenglicolmonometileter em 2 ml dimetilsulfoxido adicio- nou-se sob temperatura ambiente 0,015 g (0,0004 mol) de hidreto de sódio 55% em óleo e a mistura foi submetida a agitação durante 3 0 minutos sob temperatura ambiente. À suspensão resultante adicionou-se 0,050g (0,00012 mol) de ( (S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico e a mistura foi submetida a agitação durante 2 horas sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi en- tão dividida entre ácido cítrico aquoso a 10% e acetato de etila. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 10% e sal- moura, submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com um gradiente de 100% heptano para .100% acetato de etila para proporcionar 0,028 g (57% de rendimento) do composto do título na forma de um óleo incolor. MS (ISP) (M+H+) = 406,4
Exemplo 27
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido partindo-se de ( (R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil) -pirazina-2-carboxílico. MS (ISP) (M+H+) = 406,4.
Exemplo 2 8
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4- cloro-fenil)-5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxílico O composto do título foi preparado em ana- logia ao exemplo 26 partindo-se de (-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil)-pirazina-2-carboxílico e substituindo-se etilen- glicolmonometiléter por ciclopentilmetanol. MS (ISP) (M+H+) = 430,1.
Exemplo 29
((1R,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-carboxilico
O composto do título foi preparado em ana-
logia ao exemplo 26 partindo-se de ((IR,2R)-2-hidroxi- cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)- pirazina-2-carboxilico e substituindo-se etilenglicol- monometiléter por ciclopentilmetanol. MS (ISP) (M+H+) = 430,1.
Exemplo 29a: ((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de á- cido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
0 material de partida foi preparado em a- nalogia ao exemplo 2Ie pela substituição de ácido 5- bromo-6- (4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-
carboxílico com ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)- pirazina-2-carboxilico. MS (ISP) (M+H+) = 410,0 e 412,0.
Exemplo 3 0
((1R,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4-
cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxilico O composto do título foi preparado em ana- logia ao exemplo 26 pela utilização de ((lR,2R)-2- hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil)-pirazina-2-carboxílico em vez de ((S)-2- ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6- (4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico MS (ISP) (M+H+) = 406,1.
Exemplo 31
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(2,4- dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2- carboxílico
A uma solução de 0,03 0 g (0,0009 mol) de ácido 6- (2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina -2-carboxílico em 2,0 ml de dimetilformamida adicionou- se sob temperatura ambiente 0,029g (0,0018 mol) de 1,1'-carbonildiimidazol e a mistura foi submetida a a- gitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. À so- lução de cor castanha resultante adicionou-se 0,020 g (0,0018mol) de l-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol e a mistura foi submetida a agitação durante 3 horas. A mistura de reação foi então dividida entre ácido cítri- cô aquoso a 10% e acetato de etila. As fases foram se- paradas e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 10% e salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi pu- rificada por cromatografia em gel de sílica utilizando- se um gradiente de heptano para acetato de etila para proporcionar 0,021 g de composto do título na forma de um óleo incolor. MS (ISP) (M+H+) = 440,4.
0 material de partida ácido 6-(2,4- dicloro-fenil) -5- (2-metoxi-etoxi) -pirazina-2-carboxíli- co foi preparado pela seguinte seqüência de reações:
Exemplo 31a: 5-Bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-pirazin-2- ilamina
O composto do título foi preparado em ana- logia ao exemplo Ia pela substituição de ácido 4- fluorofenilburônico por ácido 2 , 4-diclorofenilburônico. 1H-NMR (CDCl3, δ ppm) 4,53 (s,2H); 7,37-7,43 (m,2H); 7,54 (d, J=I,5Hz, 1H); 8,12 (s,lH).
Exemplo 31b: 2,5-Dibromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-pirazina
O composto do título foi preparado a par- tir de 5-bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-pirazin-2-ilamina em analogia à transformação no exemplo 21c e obtido na forma de cristais incolores que fundiram a 128-130°C.
Exemplo 31c: 5-Bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-(2-metoxi- etoxi)-pirazina
A uma solução de 0,077 g (0,001 mol) 2- metoxietanol em 2 ml de dimetilsulfóxido adicionou-se sob temperatura ambiente 0,088 g (0,002 mol) de hidreto de sódio (55% em óleo) e a mistura foi submetida a agi- tação sob temperatura ambiente durante 1 h. À solução resultante adicionou-se 0,3 52 g de 2,5-dibromo-3-(2,4- dicloro-fenil)-pirazina e a mistura foi submetida a a- gitação sob temperatura ambiente durante 3 h. A mistu- ra de reação resultante foi dividida entre água e ace- tato de etila, as fases foram separadas e a fase orgâ- nica foi lavada duas vezes com água, submetida a seca- gem com sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizan- do-se diclorometano : heptano =3:1 para diclorometa- no na forma de um eluente para proporcionar 0,090 g (24% de rendimento) do composto do título como o com- posto de eluição mais rápido na forma de cristais bran- cos que fundiram a 92-930C e 0,171 g (45% de rendimen- to) de seu isômero 2-bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2- metoxi-etoxi)-pirazina como o composto de eluição mais lento na forma de um óleo amarelado.
Exemplo 31d: Ester metílico de ácido 3-(2,4-Dicloro- fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
O composto do título foi obtido a partir de 5-bromo-3-(2,4-dicloro-fenil)-2-(2-metoxi-etoxi)- pirazina em analogia à transformação no exemplo 21b. MS (ISP) (M+H+) = 357,0 and 359,1.
Exemplo 31e: Ácido 6-(2,4-Dicloro-fenil)-5-(2-metoxi- etoxi) -pirazina-2-carboxílico
O composto do título foi obtido a partir de éster metílico de ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2- metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico em analogia à transformação descrita no exemplo 2d. MS (ISP) (M+H+) = 343,1 e 344,9. Exemplo 32
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(2,4- dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 31, o composto do título foi obtido pela substituição de l-amino-2- ciclopropil-propan-2-ol com (IR,2R)-2-amino-cicloexanol na forma de um óleo amarelo claro (50% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 440,4.
Exemplo 33
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(3-metoxi-propoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido pela substituição de etilenglicolmo- nometiléter por propileneglicolmonometiléter. MS (ISP) (M+H+) = 420,1.
Exemplo 34
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 31, partindo-se de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2- carboxílico o composto do título foi obtido na forma de um óleo incolor (47% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) =418,3 .
O material de partida ácido 6-(4-cloro- fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico foi obtido pela seginte seqüência de reações:
Exemplo 34a: 5-Bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(3-metil- butoxi) -pirazina
A uma suspensão de 12,00 g (0,033 mol) 5- bromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazin-2-ilamina em 80 ml de dibromometano adicionou-se 5,93 g de nitrito de isoa- mil. À mistura resultante adicionou-se gota a gota du- rante cerca de 45 min uma solução de 7,75 g de trime- tilbromossilano em 20 ml de dibromometano com agitação sob temperatura ambiente. A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. À solu- ção escura resultante adicionaram-se 100 ml de bicarbo- nato de sódio aquoso a 10%. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura. À fase orgâ- nica adicionou-se silica gel (ca. 100 g) e o solvente foi removido sob vácuo de aspiração. O produto foi pu- rificado por cromatografia com diclorometano : heptano = 1:3 para proporcionar 11,93 g (79% de rendimento) de 2,5-dibromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazina na forma de cristais brancos que fundiram a 12 3-125°C e como um subproduto 0,300 g de 5-bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(3- metil-butoxi)-pirazina na forma de um óleo amarelo. MS (ISP) (M+H+) = 357,0 e 355,0.
Exemplo 34b: Ester metílico de ácido 6-(4-cloro-fenil)- 5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo Ib, o composto do título foi obtido partindo-se de 5-bromo-3-(4-cloro- fenil)-2-(3-metil-butoxi)-pirazina em 82% de rendimento na forma de um sólido branco. MS (ISP) (M+H+) = 3 35,2 e .337,2 .
Exemplo 34c: Ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil- butoxi) -pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo Ic, o composto do título foi obtido partindo-se de éster metílico de áci- do 6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2- carboxílico em rendimento quantitativo na forma de um sólido branco. MS (ISP) (M+H+) = 321,1 and, 323,2.
Exemplo 35
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 34, o composto do título foi obtido na forma de uma espuma branca partin- do-se de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)- pirazina-2-carboxílico e (IR,2R)-2-amino-cicloexanol. MS (ISP) (M+H+) = 418,4.
Exemplo 36
Piperidin-1-ilamida de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(3- metil-butoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 34, o composto do título foi obtido na forma de uma espuma branca, par- tindo-se de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)- pirazina-2-carboxílico e 1-aminopiperidine. MS (ISP) (Μ+Η+) = 403,5.
Exemplo 37
(1-Hidroximetil-ciclopropil)-amida de ácido 6-(4-cloro- fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
A uma suspensão de 0,05 g (0,00016 mol) de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2- carboxílico em 2,0 ml de diclorometano adicionou-se 0,024 g de l-cloro-J^,W, 2-trimetil-l-propenilamina e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambi- ente durante 30 minutos. À solução resultante levemen- te acastanhada adicionou-se 0,040 g de cloridrato de (1-amino-ciclopropil)-metanol e gota a gota 0,1 ml de .W-etildiisopropil-amina. A mistura foi submetida a a- gitação sob temperatura ambiente durante 3 0 minutos. A mistura resultante foi dividida entre ácido cítrico a- quoso a 10% e acetato de etila. As fases foram separa- das e a fase orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purifi- cado por cromatografia em gel de sílica utilizando-se um gradiente de heptano para acetato de etila para pro- porcionar 0,035 g (55% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido incolor. MS (ISP) (M+H+) = 378,3 .
O material de partida, ácido 6-(4-cloro- fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico foi obtido pela seguinte seqüência de reações:
Exemplo 37a: 5-Bromo-3-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi- etoxi)-pirazina
A uma solução de 2,942 g (0,035 mol) meto- xietanol (submetida a secagem sobre crivos moleculares 3A) em 50 ml de dimetilsulfóxido (submetida a secagem sobre crivos moleculares 3A) adicionou-se 3,37g de hi- dreto de sódio a 55% em óleo (0,077mol) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução resultante adicionou-se 10,00 g de 2,5-dibromo-3-(4-cloro-fenil)-pirazina (exemplo 34a) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação escura foi dividida entre água e acetato de etila. A fase orgâni- ca foi lavada com ácido cítrico aquoso a 10%, bicarbo- nato de sódio aquoso a 10% e salmoura, submetida a se- cagem sobre sulfato de magnésio e purificada por croma- tografia em gel de sílica com heptano : diclorometano =3 : 1 para proporcionar 2,2 g (18% Th) do composto do título na forma de cristais brancos que fundiram a 79-80℃.
Exemplo 37b: Ester metílico de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 1b, o composto do título foi obtido partindo-se de 5-bromo-3-(4-cloro- fenil) -2-(2-metoxi-etoxi)-pirazina na forma de um sóli- do branco (82% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 323,3.
Exemplo 37c: Ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi- etoxi) -pirazina-2-carboxílico Em analogia ao exemplo 1d, o composto do título foi obtido partindo-se de éster metílico de áci- do 6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2- carboxílico na forma de um sólido branco cristalino (83% de rendimento) fundindo a 155-156°C.
Exemplo 38
Piperidin-1-ilamida de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5- (2- metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 36, o composto do título foi obtido na forma de um an sólido incolor par- tindo-se de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)- pirazina-2-carboxílico (54% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 391,1.
Exemplo 39
(1-Hidroxi-ciclopropilmetil)-amida de ácido 6-(4-cloro- fenil) -5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 37, o composto do título foi obtido na forma de um sólido incolor, par- tindo-se de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)- pirazina-2-carboxílico e 1-(aminometil)-1-ciclopropanol (33% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 378,3.
Exemplo 40
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido partindo-se de (2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro- fenil)-pirazina-2-carboxílico e ciclopropilmetanol na forma de uma espuma branca (73% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 386,4.
Exemplo 41
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-(4- fluoro-fenil)-5-(tetraidro-furan-2-ilmetoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do
título foi obtido na forma de uma espuma branca, par- tindo-se de (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico e (tetraidrofuran-2-il)-metanol (47% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 416,5.
Exemplo 42
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi]- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do
título foi obtido na forma de uma espuma branca, par- tindo-se de ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxí- Iico e (R)-1-(tetraidro-furan-2-il)-metanol (75% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 432,3.
Exemplo 43 (2,2-Diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 32, o composto do titulo foi obtido na forma de uma espuma branca, par- tindo-se de ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)- pirazina-2-carboxilico (exemplo 37c) e 2-amino-l,l- diciclopropil-etanol (36% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 432,3.
O material de partida 2-amino-l,l- diciclopropil-etanol foi preparado pela seguinte se- qüência de etapas:
Exemplo 43a: 1,l-Diciclopropil-2-dibenzilamino-etanol
A 20 ml de uma solução de 0,5 M (0,010 mol) de cloreto de ciclopropilmagnésio em tetraidrofu- rano adicionou-se uma solução de 1,00 g (0,004 mol) de éster etxlico de ácido dibenzilamino-acético em 10 ml de tetraidrofurano e a mistura foi deixada em agitação sob temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi dividida entre cloreto de amônio aquoso a 10% e acetato de etila, as fases foram separadas e a fase orgânica foi purificada por cromatografia em gel de sílica com heptano : acetato de etila = 9:1 para 4:1 para proporcionar 0,29 g (26%Th) do composto do titulo na forma de um óleo amarelo claro. MS (ISP) (M+H+) = 322,3.
Exemplo 43b: 2-Amino-l,1-diciclopropil-etanol
A uma solução de 0,28 g de 1,1- diciclopropil-2-dibenzilamino-etanol (0,00087 mol) em 10 ml metanol adicionou-se 0,060 g Pd(OH)2 / carvão ve- getal (Fluka 7663; 20%) e a mistura foi hidrogenada sob pressão de hidrogênio de 8 bars a 600C durante 2 horas.
O catalisador foi removido por filtragem, o líquido mãe foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em gel de sílica com MeCl2/MeOH/NH3 90:10:1 para proporcionar 0,10 g (81% de rendimento) de composto do título na forma de um óleo incolor. 1H-NMR (CDCl3 3 00MHz,δ ppm) 0,28-0,45( m, 8H); 0,71-0,78 (m,2H); 2,77 (s,2H) ppm.
Exemplo 44
(2,2-Diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-metoxi-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título pode ser obtido na forma de um sólido branco partindo-se de (2 , 2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxí- lico e metanol. MS (ISP) (M+H+) = 388,3.
0 material de partida (2,2-diciclopropil- 2-hidroxi-etil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil) -pirazina-2-carboxílico pode ser preparado a par- tir de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2- carboxílico (exemplo 2g) e 2-amino-l,1-diciclopropil- etanol (exemplo 43b) em analogia ao exemplo 2h.
Exemplo 45 (1-Hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 37, o composto do título foi obtido partindo-se de (1-aminometil- ciclopropil)-metanol e ácido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2- metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico na forma de um só- lido branco cristalino fundindo-se a 93-94°C.
Exemplo 46
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi]- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil)-pirazina-2-carboxílico e (S)-1-(tetraidro-furan- 2-il)-metanol na forma de uma espuma branca (73% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 432,5.
Exemplo 47
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2-hidroxi-etoxi)-pirazina-2-carboxí- Iico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido partindo-se de ( (R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro- fenil)-pirazina-2-carboxílico e etilenoglicol na forma de um espuma branca (62% de rendimento) . MS (ISP) (M+H+) = 392,1
Exemplo 48
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- butoxi-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido na forma de uma espuma branca, par- tindo-se de ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxí- Iico e n-butanol (91% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = .404,4.
Exemplo 49
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxílico
A uma solução de 0,0041 g (0,0001 mol) ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxilico em 1,0 ml de 2,2,2-trifluoroetanol adicionou-se 0,2 00 g (0,0006 mol) de carbonato de césio e a mistura foi sub- metida a agitação sob temperatura ambiente durante 7 dias. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila, as fases foram separadas e a fase or- gânica foi purificada por cromatografia em gel de síli- ca com heptano : acetato de etila = 2:1 para propor- cionar 0,042 g (98% de rendimento) de composto do títu- lo na forma de um cristais brancos que fundiram a 96- 97°C.
Exemplo 50
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 49, o composto do título foi obtido na forma de uma espuma branca, par- tindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2- carboxílico e de 1,1,1-trifluoro-l-propanol (37% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 444,1.
Exemplo 51
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido na forma de uma espuma branca, par- tindo-se de ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxí- lico e ciclopropanol (91% de rendimento) . MS (ISP) (M+H+) = 386,3.
Exemplo 52
((S)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido na forma de uma espuma branca, par- tindo-se de ((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico e ciclopropanol (91% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 386,1.
Exemplo 53
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 49, o composto do título foi obtido partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro- fenil) -pirazina-2-carboxílico, na forma de um sólido cristalino branco (100% de rendimento) fundindo-se a 103 -104 ° C.
Exemplo 54
((1R,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- fluoro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 49, o composto do título foi obtido partindo-se de ((IR,2R)-2-hidroxi- cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)- pirazina-2-carboxílico, na forma de um sólido branco cristalino (97,5% de rendimento) fundindo-se a 133-134 °C.
O material de partida foi obtido como se segue: Exemplo 54a: ((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de á- cido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 21e, o composto do título foi obtido partindo-se de ácido 5-bromo-6-(4- fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo ld) na forma de um sólido branco cristalino (68% de rendimen- to) . MS (ISP) (M+H+) = 394,2 e 396,1.
Exemplo 55
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- fluoro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido partindo-se de ((IR,2R)-2-hidroxi- cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)- pirazina-2-carboxílico na forma de um sólido branco cristalino (78% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 390,4 .
Exemplo 56
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-(2- metoxi-etoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido partindo-se de (-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 18e) na forma de um óleo incolor (70% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 440,3. Exemplo 57
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopentilmetoxi-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina- 2-carboxíIico
Em analogia ao exemplo 28, o composto do título foi obtido partindo-se de (-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6- (4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 18e) na forma de um óleo incolor (91%Th) . MS (ISP) (M+H+) = 464,3.
Exemplo 58
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-(3- metoxi-propoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 33, o composto do título foi obtido partindo-se de (-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 18e) na forma de um óleo incolor (58% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 436,9.
Exemplo 59
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-[(R)- 1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi] -6-(4-trifluorometil- fenil) -pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 42, o composto do título foi obtido partindo-se de (-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 18e) na forma de um óleo incolor (55% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 466,1.
Exemplo 60
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-(3- metil-butoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxilico
0 composto do título foi obtido em analo gia ao exemplo 56, entretanto pela substituição de me toxietanol por 3-metil butanol na forma de um óleo in color (87% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 452,3.
Exemplo 61
(2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- butoxi-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico
o composto do título foi obtido em analo gia ao exemplo 56, entretanto pela substituição de me toxietanol por n-butanol na forma de um óleo incolor (72%Th). MS (ISP) (M+H+) = 438,1.
Exemplo 62
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5 [(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi]-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico
o composto do título foi obtido em analo gia ao exemplo 46 partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2 hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 18g) na forma de um óleo incolor (23%Th). MS (ISP) (M+H+) = 466,3.
Exemplo 63
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 49, o composto do título foi obtido partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometil-fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 18g) na forma de um óleo incolor (23% de rendimento).
MS (ISP) (M+H+) = 466,3.
Exemplo 64
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-(2 metoxi-etoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 30, o composto do título foi obtido partindo-se de ((1R,2R)-2-hidroxi- cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 21e) na forma d um sólido cristalino (27% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 456,5.
Exemplo 65
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- Ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina- 2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 64, o composto do título foi obtido pela substituição de metoxietanol com hidroximetilciclopropano na forma de um sólido crista- lino (60% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 452,3.
Exemplo 66
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (2-metoxi-etoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina- 2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido partindo-se de ( (R)-2-ciclopropil-2- hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4- trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxílico (exemplo 18g) na forma de um óleo incolor (60% de rendimento) . MS (ISP) (M+H+) = 455,9.
Exemplo 67
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina- 2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 51, o composto do título foi obtido na forma de um óleo incolor partindo- se de ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de á- cido 5-bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxílico (exemplo 18g) (45% de rendimento). MS (ISP) (M+H+) = 452,0. Exemplo 68
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 51, o composto do
título foi obtido na forma de um óleo amarelo claro partindo-se de ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)- amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico e de piridin-2-il-metanol. MS (ISP) (M+H+) = 423,2.
Exemplo 69
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 51, o composto do
título foi obtido na forma de um óleo amarelo claro partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)- amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico e pirimidin-2-il-metanol. MS (ISP) (M+H+)=424,2.
Exemplo 70
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(piridazin-3-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 51, o composto do
título foi obtido na forma de um óleo amarelo claro partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)- amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico e de piridazin-3-il-metanol. MS (ISP) (M+H+) = 424,2.
Exemplo 71
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(pirimidin-4-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxilico
Em analogia ao exemplo 51, o composto do título foi obtido na forma de um óleo amarelo claro, partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)- amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico e de pirimidin-4-il-metanol. MS (ISP) (M+H+) = 424,2.
Exemplo 72
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(pirazin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 51, o composto do título foi obtido na forma de um óleo amarelo claro partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)- amida de ácido 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico e de pirazin-2-il-methanol. MS (ISP) (M+H+) = 424,2.
Exemplo 73
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, o composto do título foi obtido na forma de um sólido amarelo claro partindo-se de ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)- amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2- carboxílico e de pirimidin-2-il-metanol. MS (ISP) (M+H+) = 440,2.
Exemplo 74
((R)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (pirimidin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 66, o composto do título foi obtido na forma de um sólido incolor partin do-se de ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxílico (exemplo 18g) e de pirimidin-2-il-metanol. MS (ISP) (M+H+) = 490,2.
Exemplo 75
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- fluoro-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 55, o composto do título foi obtido na forma de um sólido incolor partin do-se de ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6- (4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico e de piridin-2-il-metanol. MS (ISP) (Μ+Η+) = 423,2.
Exemplo 76
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- fluoro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 55, entretanto par- tindo-se de ( (IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de áci- do 5-bromo-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2-carboxílico e de pirimidin-2-il-methanol, o composto do título foi obtido na forma de um sólido incolor. MS (ISP) (M+H+) = .424,2 .
Exemplo 77
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (piridin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 64, o composto do título foi obtido na forma de um sólido incolor partin- do-se de ( (IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido .5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxílico (exemplo 21e) e de piridin-2-il-metanol. MS (ISP) (M+H+) = 489,2.
Exemplo 7 8
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (pirimidin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 64, entretanto par- tindo-se de ( (IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de áci- do 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxílico (exemplo 21e) e de pirimidin-2-il-metanol o composto do título foi obtido na forma de um sólido in- color. MS (ISP) (M+H+) = 490,2.
Exemplo 7 9
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-(pirimi- din-4-ilmetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxllico
Em analogia ao exemplo 64, o composto do título foi obtido na forma de um sólido amarelo claro partindo-se de ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxílico (exemplo 21e) e de pirimidin-4-il-metanol.
MS (ISP) (M+H+) = 490,2.
Exemplo 80
((IR,2R)-2-Hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (Pirazin-2-ilmetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico
Em analogia ao exemplo 64, o composto do título foi obtido na forma de um óleo castanho partin- do-se de ( (IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2- carboxílico (exemplo 21e) e de pirazin-2-il-metanol. MS
(ISP) (M+H+) = 490,2.
Exemplo 81 ((S)-2-Ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxílico
Em analogia ao exemplo 26, entretanto par- tindo-se de ((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-bromo-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2- carboxilico e de pirimidin-2-il-metanol, o composto do título foi obtido na forma de um sólido amarelo claro. MS (ISP) (M+H+) = 440,2.
Exemplos Galênicos
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten- do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu- faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 116</column></row><table> Talco
<table>table see original document page 117</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura- do com celulose microcristalina e a mistura é granulada granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se proporciona- rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução / suspensão do revestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos- tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 2 0,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura- is dos e preenchem-se cápsulas de tamanho 2 com os mes- mos .
com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0
Exemplo C Soluções para injeção podem ter a composi- ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3, 0 mg
Polyethylene Glycol 400 150,0 mg
Ácido acético para um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção aj . 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polyetilene glycol 400 e de água para in- jeção (parte). 0 pH é ajustado para 5,0 mediante adição de ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml pela adição da quantidade residual de água. A solu- ção é filtrada, vazada em frascos utilizando-se exce- dente apropriado e esterilizada.

Claims (27)

1. Compostos, caracterizados por compre- enderem a fórmula geral <formula>formula see original document page 119</formula> em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de cicloalquila que é não-substituido ou substituído por um grupo selecionado a partir de hidroxila, alcoxila inferior e hidroxialquila inferior, -CH2-(CR9R10) m-cicloalquila em que o cicloalquila é não-substituido ou substituído por hidroxila ou hidroxialquila inferior, piperidinila e -CriiR12-COOR13; m é 0 ou 1; R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior e cicloalquila;R10 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila e alcoxila inferior;R11 e R12 independentemente a partir um do outro são hidrogênio ou alquila inferior; R13 é alquila inferior; R2 é hidrogênio; R3 é -OR14, em que R14 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquila, cicloalquila inferior, heterociclilalquila inferior, heteroarilalquila inferior, alcoxialquila inferior, e hidroxialquila infe- rior; ou -NR15R16, em que R15 é hidrogênio ou alquila inferi- or e R16 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila in- ferior e alcoxialquila inferior; ou R15 e R16 em conjunto com o átomo de hidrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel heterociclico selecionados a partir do grupo que consiste de acetidina, pirrolidina, piperi- dina e azepano, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituído por alcoxila; R4 e R8 independentemente um do outro são hidro- gênio ou halogênio; R5 e R7 independentemente um do outro são sele- cionado a partir do grupo que consiste de hidrogê- nio, halogênio, halogenalquila inferior, haloge- nalcoxila inferior e ciano; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior e ciano; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por por R1 ser ciclo- alquila, o qual é não-substituido ou substituído por um grupo selecionado a partir de hidroxila, alcoxila infe- rior e hidroxialquila inferior.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados por R1 ser ci- cloalquila substituído por hidroxila.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R1 ser -CH2- (CR9R10) m-cicloalquila e em que o cicloalquila é não- substituido ou substituído por hidroxila ou hidroxial- quila inferior, m é 0 ou 1, R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila inferior e cicloalquila e R10 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila e alcoxila inferior.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por R1 ser -CH2- (CR9R10) m-cicloalquila e em que m é 1, R9 é hidrogênio ou alquila inferior e R10 é hidroxila.
6. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados por R1 ser -CH2- (CR9R10) m-cicloalquila e em que cicloal- quila é substituído por hidroxila ou hidroxialquila in- ferior e m é 0.
7. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R1 ser piperidi- nila.
8. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por R3 ser -OR14 , em que R14 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, halogenalquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, heterociclilalquila inferior, heteroarilalquila inferi- or, alcoxialquila inferior, e hidroxialquila inferior.
9. Compostos da fórmula Ireis 1 a 8, ca- racterizados por R3 ser -OR14 e R14 ser alquila inferior ou cicloalquila.
10. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por R3 ser -OR14 e R14 ser alcoxialquila inferior ou hi- droxialquila inferior.
11. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por R3 ser -OR14 e R14 ser selecionado a partir do grupo que consiste de halogenalquila inferior, cicloalquilal- quila inferior, heterociclilalquila inferior e heteroa- rilalquila inferior.
12. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados por R3 ser -NR15R16 , em que R15 é hidrogênio ou alquila inferior e R16 é selecionado a partir do grupo que con- siste de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilal- quila inferior, hidroxialquila inferior e alcoxialquila inferior; ou R15 e R16 em conjunto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão vinculados formam um anel he- terociclico selecionado a partir do grupo que consiste de acetidina, pirrolidina, piperidina e azepano, sendo o dito anel heterociclico não-substituido ou substituí- do por alcoxila.
13. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesreis 1 a 7 ou 12, carac- terizados por R3 ser -NR15R16, em que R15 é hidrogênio ou alquila inferior e R16 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila inferior, cicloalquila, ciclo- alquilalquila inferior, hidroxialquila inferior e alco- xialquila inferior.
14. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou 12, caracteri- zados por R3 ser -NR15R16 e R15 e R16 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados for- marem um anel heterociclico selecionado a partir do grupo que consiste de acetidina, pirrolidina, piperidi- na e azepano, sendo o dito anel heterociclico não- substituido ou substituído por alcoxila.
15. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados por R6 ser selecionado a partir do grupo que consiste de halogênio, halogenalquila inferior, halogenalcoxila inferior e ciano.
16. Compostos da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações Ia 15, caracterizados por R4, R5, R7 e R8 serem hidrogênio.
17. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de: ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[metil-(3-metil-butil)-amino]- pirazina-2-carboxílico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)- pirazina-2-carboxílico, ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxílico, ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5-[metil- (3-metil-butil)-amino]-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)- pirazina-2-carboxílico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxílico, ((IR,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 6-(4- cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxílico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi]- pirazina-2-carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-[(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metoxi]- pirazina-2-carboxílico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- butoxi-β-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2,2, 2-trifluoro-hetoxi)-pirazina-2- carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxilico, (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-(2- metoxi-hetoxi)-β-(4-trifluorometil-fenil)-pirazina-2- carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (2,2,2-trifluoro-hetoxi)-6-(4-trifluorometil-fenil)- pirazina-2-carboxílico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- (2-metoxi-hetoxi)-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-fluoro-fenil)-5-(pirazin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2- carboxilico, e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
18. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem seleciona- dos a partir do grupo que consiste de: ((1R,2R)-2-hidroxi-cicloexil)-amida de ácido 5- (ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-trifluorometoxi- fenil)-pirazina-2-carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-hetoxi)-pirazina-2- carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6- (4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-hetoxi)-pirazina-2- carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-fluoro-fenil)-pirazina-2- carboxilico, ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5- ciclopropilmetoxi-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazina-2-carboxilico, e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. tos da fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por o processo compreender:
19. Processo para a manufatura de compos em que R3 até R8 são tais como definidos na reivin- dicação 1, com uma amina da fórmula <formula>formula see original document page 14</formula> em que R1 e R2 são tais como definidos na reivindicação -1, com o auxilio de um agente de ativação sob condições básicas, e, se desejado, converter o composto resultante da fór- mula I em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou alternativamente, . b) acoplar um composto da fórmula em que R1, R2 e R4 até R8 são tais como definidos na reivindicação 1, com uma amina da fórmula <formula>formula see original document page 128</formula> em que R15 e R16 são tais como definidos na reivin- dicação 1, com o auxilio de um agente de ativação sob condições básicas, e, se desejado, converter o composto resultante da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou alternativamente, c) acoplar um composto da fórmula <formula>formula see original document page 129</formula> em que R1, R2 e R4 até R8 são tais como definidos na reivindicação 1, com um álcool da fórmula R14-OH VI em que R14 é tal como definido anteriormente neste contexto, na presença de um hidreto de metal ou carbo- nato de metal, e, se desejado, converter o composto resultante da fór- mula I em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados por serem ma- nufaturados por um processo de acordo com a reivindica- ção 19.
21. Composições farmacêuticas, caracteri- zadas por compreenderem um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e um carrea- dor e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
22. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias ativas terapêuticas.
23. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados por serem pa- ra o uso como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação do receptor de CBl.
24. Método para o tratamento e/ou profi- laxia de enfermidades que estão associadas com a modu- lação dos receptores de CBl, caracterizado por o método compreender administrar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 a um ser hu- mano ou animal.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser para o tratamento e/ou profi- laxia de distúrbios alimentares, obesidade, diabetes do tipo II ou diabetes não dependentes de insulina, abuso e/ou dependência de uma substância, incluindo dependên- cia alcoólica e dependência de nicotina.
26. Uso de compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por ser para a preparação de medicamentos para o trata- mento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associ- adas com a modulação de receptores de CBl.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por ser para o tratamento e/ou profi- laxia de distúrbios alimentares, obesidade, diabetes do tipo II ou diabetes não dependentes de insulina, abuso e/ou dependência de uma substância, incluindo dependên- cia alcoólica e dependência de nicotina.
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