KR20090026294A - 2-피라진카르복스아마이드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 비만과 같은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다:
화학식 I
Figure 112008087380020-PCT00018
상기 식에서,
R1 내지 R8은 본원 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

2-피라진카르복스아마이드 유도체{2-PYRAZINECARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 2-피라진카르복스아마이드 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만과 기타 질환 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008087380020-PCT00001
상기 식에서,
R1은 하이드록시, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 사이클로알킬이 하이드록시 또는 저급 하이드록시알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -CH2-(CR9R10)m-사이클로알 킬, 피페리디닐 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
R9는 수소, 저급 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, 하이드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R13은 저급 알킬이고;
R2는 수소이고;
R3은 -OR14 또는 -NR15R16이고;
R14는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬, 저급 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소 또는 저급 알킬이고;
R16은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아세티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤 테로사이클릭 고리는 알콕시로 치환되거나 치환되지 않고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 CB1 수용체의 조절자(modulataor)이다.
카나비노이드 수용체의 두 가지 다른 아형(CB1 및 CB2)이 분리되었고, 이들은 모두 수용체 상과(superfamily)와 쌍을 이루는 G 단백질에 속한다. CB1, CB1A 및 CB1B의 선택적으로 스플라이스된 형태도 기술되어 있으나, 시험한 조직에서 낮은 수준으로만 발현된다(문헌[디.샤이어(D. Shire), 씨.카릴론(C. Carrillon), 엠.카하드(M. Kaghad), 비.칼란드라(B. Calandra), 엠.리날디-카르모나(M. Rinaldi-Carmona), 지.르 푸르(G. Le Fur), 디.카푸트(D. Caput), 피.페라라(P. Ferrara), J.Biol.Chem. 270(8)(1995) 3726-31; 이.리버그(E. Ryberg), 에이치.케이.부(H.K.Vu), 엔.라르손(N. Larsson), 티.그로블루스키(T. Groblewski), 에스.요르트(S. Hjorth), 티.엘레브링(T. Elebring), 에스.스외그렌(S. Sjoegren), 피.제이. 그리슬리(P.H. Greasley), 펩스 레터스(FEBS Lett.) 579(2005) 259-264]). CB1 수용체는 주로 뇌에 위치하고 다소 적게 몇몇 말초 기관에 위치하는 반면, CB2 수용체는 주로 비장에 본래 국지화된 말초 및 면역 시스템의 세포에 분포되어 있다(문헌[에스.문로(S. Munro), 케이.엘.토마스(K. L. Thomas), 엠.아부-샤르(M. Abu-Shaar), 네이처(Nature) 365(1993) 61-61]). 그러므로 부작용을 피하기 위해서 CB1-선택성 화합물이 바람직하다.
Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-THC)은 인도대마(Indian hemp)(문헌[와이.가오니(Y. Gaoni), 알.메초우람(R.Mechoulam), 미국화학학회지(J.Am.Chem.Soc.), 86(1964) 1646]), 카나비스 사티바(cannabis sativa)(마리화나)의 주요 정신활성 화합물이고, 의약 용도를 갖는다(문헌[알.메초우람(편저), "치료제로서 카나비노이드(Cannabinoids as therapeutic Agents)", 1986, 1-20쪽, 씨알씨 프레스(CRC Press)]). Δ9-THC는 비선택성 CB1/2 수용체 작용제이고, 미국에서는 항암 화학요법-유발성 구토(CIE) 완화 및 식욕을 자극하여 AIDS 환자가 겪고 있는 체중 감소를 역전시키기 위한 드로나비놀(dronabinol)(마리놀(marinol; 등록상표명))로서 시판중이다. 영국에서는 Δ9-THC의 합성 유사체인 나빌론(Nabilone)(LY-109514, 세사메트(Cesamet; 등록상표명)이 CIE에 사용되고 있다(문헌[알.지.퍼트위(R. G. Pertwee), Pharmaceut. Sci., 3(11)(1997) 539-545, 이.엠.윌리엄슨(E. M. Williamson), 에프.제이.에반스(F. J. Evans), 약물(Drugs) 60(6)(2000) 1303- 1314]).
아난드아마이드(anandamide)(아라키도닐에탄올아마이드)(arachidonylethanolamide)는 CB1에 대한 내인성 리간드(endogenous ligand)(작용제)로서 동정되었다(문헌[알.지.퍼트위, Curr.Med.Chem., 6(8) (1999) 635-664; 더블유.에이.디베인(W. A. Devane), 엘.하너스(L. Hanus), 에이.브로이어(A. Breuer), 알.지.퍼트위, 엘.에이.스티븐슨(L. A. Stevenson), 지.그리핀(G. Griffin), 디.깁슨(D. Gibson), 에이.만델바움(A. Mandelbaum), 에이.에팅어(A. Etinger), 알.메초우람, 사이언스(Science) 258(1992) 1946-9]). 아난드아마이드와 2-아라키도닐글라이세롤(2-AG)은 시냅스전 신경 말단(presynaptic nerve terminal)에서 음성적으로 아데닐산 사이클라제와 전압-감응성 Ca2+ 채널(voltage-sensitve Ca2+ channnel)을 조절하여 내향성 정류형 K+ 채널(inwardly rectifying K+ channnel)을 활성화함으로써(문헌[브이.디 마르조(V. Di Marzo), 디.멀크(D. Melck), 티.비조뇨(T. Bisogno), 엘.드 페트로셀리스(L. De Petrocellis), 신경과학경향 21(Trends in Neuroscience 21) (12) (1998) 521-8]) 신경전달물질 방출 및/또는 신경전달물질의 방출을 감소시키는 작용에 영향을 미친다(문헌[에이.씨.포터(A. C. Porter), 씨.씨.펠더(C. C. Felder), Pharmacol.Ther., 90(1) (2001) 45-60]).
Δ9-THC로서 아난드아마이드도 CB1 수용체 매개 기전을 통한 공급을 증가시킨다. CB1 선택성 작용제는 아난드아마이드 투여와 관련하여 공급의 증가를 방해하 여(문헌[씨.엠.윌리암스(C. M. Williams), 티.씨.커크햄(T.C. Kirkham), 정신약리학(Psychopharmacology) 143 (3) (1999) 315-317; 씨.씨.펠더, 이.엠.브릴리(E.M. Briley), 제이.액설로드(J. Axelrod), 제이.티.심슨(J. T. Simpson), 케이.막키(K. Mackie), 더블유.에이.디베인, 미국 과학아카데미 학회(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.) 90 (16) (1993) 7656-60]), 식욕을 억제하여 체중을 감소시킨다(문헌[지.콜롬보(G. Colombo), 알.아가비오(R. Agabio), 지.디아즈(G. Diaz), 씨.로비나(C. Lobina), 알.레알리(R. Reali), 지.엘.게사(G. L. Gessa), 생명과학(Life Sci.) 63(8) (1998) L113-PL117]).
렙틴은 1차 신호로 이를 통해서 시상하부가 영양 상태를 감지하여 음식 섭취와 에너지 균형을 조절한다. 한시적으로 먹이를 제한 후에 CB1 수용체 넉아웃(knockout) 쥐는 이들의 야생형(wild-type) 한 배 새끼들보다 적게 먹었고, CB1 길항제(antagonist) SR141716A는 야생형의 먹이 섭취를 감소시켰으나, 넉아웃 마수스에서는 그렇지 않았다. 또한, 비만 db/db 및 ob/ob 마우스와 주커 래트(Zucker rat)에서 불완전한 렙틴 신호는 소뇌가 아닌 시상하부의 엔도카나비노이드(endocannabinoid) 수준 상승과 연관되어 있다. 정상 래트와 ob/ob 마우스는 급성 렙틴 치료(acute leptin treatment)에 의하여 시상하부에서 아난드아마이드와 2-아라키도닐 글라이세롤을 감소시킨다. 이러한 발견은 시상하부의 엔도카나비노이드가 CB1 수용체를 긴장적으로 활성화하여 음식 섭취를 유지시켜 렙틴에 의해 조절되는 신경 회로(neural circuitry)의 일부를 형성할 수 있음을 나타낸다(문헌[브이.디.마르조, 에스.케이.고파라주(S. K. Goparaju), 엘.왕(L. Wang), 제이.리 우(J. Liu), 에스.비트카이(S. Bitkai), 제트.자라이(Z. Jarai), 에프.페자(F. Fezza), 지.아이.미우라(G. I. Miura), 알.디.팔미터(R. D. Palmiter), 티.슈기우라(T. Sugiura), 지.쿠노스(G. Kunos), 네이처 410 (6830) 822-825]).
두 개 이상의 CB1 선택적 길항제/역 길항제(SR-141716 및 SLV-319)를 최근 비만 및/또는 금연 치료에 대하여 임상 실험을 하였다. 이중 맹검 위약 연구(Double blind placebo-controlled study)에서, 위약과 비교할 때 매일 10 및 20㎎ 복용함으로써 SR 141716은 체중을 상당히 감소시켰다(문헌[에프.바쓰(F. Barth), 엠.리날디-카르모나, 엠.아논(M. Arnone), 에이치.헤쉬매티(H. Heshimati), 지.르 퍼, "카나비노이드 길항제 : 리서치 툴로부터 유망한 신약까지(Cannainoid antagonists : From research tools to potential new drugs)", 논문 초록(Abstracts of Papers), 222회 미국 화학회(ACS National Meeting), 미국 일리노이주 시카고(Chicago, IL, United States), 2001년 8월 26-30일]). SR-141716은 몇몇 제3상(phase Ⅲ) 연구(RIO-리피드, RIO-유럽 및 RIO-북아메리카)에서 체중과 허리둘레를 감소시키고 대사 파라미터(metabolic parameters)(혈장 HDL, 중성 지방 및 인슐린 민감성)를 개선시켰다. 또한 SR-141716은 금연에 대한 제3상 시험(STRATUS-US)에서 효능을 보였다.
카나비노이드 수용체에 대하여 활성을 갖는 치환된 피리딘, 피리미딘 및 피라진은 예를 들면, 미국 특허 출원 US 04/0259887과 PCT 국제 출원 WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/111039 및 특허 출원 FR 2856684에 개시되어 있다.
각각 역 작용제인 CB1 수용체 길항제로서 제안된 기타 화합물은 미국 특허 5624941, 6028084 및 6509367, PCT 특허 출원 WO 98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO 04/192667, WO 04/0099157 및 특허 출원 EP 658546에 개시된 바와 같은 치환된 피라졸 또는 아미노알킬인돌이다(문헌[미국 면역 학회(AAI); 엠.파체코(M. Pacheco), 에스.알.칠더스(S. R. Childers), 알.아놀드(R. Arnold), 에프.카시아노(F. Casiano), 에스.제이.워드(S. J. Ward), J. Pharmacol. Exp. Ther. 257(1) (1991) 170-183]). 아미노알킬인돌의 예는 6-브로모- (WIN54661; 문헌[에프.엠.카시아노(F. M. Casiano), 알.아놀드, 디.헤이코크(D. Haycock), 제이.쿠스터(J. Kuster), 에스.제이.워드, NIDA Res. Monogr. 105(1991) 295-6]) 또는 6-요오도프라바돌린(AM630; 문헌[케이.호소하타(K. Hosohata), 알.엠.쿼크(R. M. Quock), 알.엠(R. M); 호소하타, 티.에이치.버키(T. H. Burkey), 에이.마크리야니스(A. Makriyannis), 피.콘스뢰(P. Consroe), 더블유.알.뢰스케(W. R. Roeskoe), 에이치.아이.야마무라(H. I. Yamamura), Life Sci. 61(1997) 115-118; 알.퍼트위, 지.그리핀(G. Griffin), 에스.페르난도(S. Fernando), 엑스.리(X. Li), 에이.힐(A. Hill), 에이.마크리야니스, Life Sci. 56(23-24) (1995) 1949-55])이다. 또한, 국제 특허 공보 WO 96/02248 또는 미국 특허 5596106에 개시된 바와 같은 아릴벤조[b]티오펜 및 벤조[b]퓨란 유도체(LY320135; 문헌[씨.씨.펠더, 케이.이.조이스(K. E. Joyce), 이.엠.브릴리, 엠.글래스(M. Glass), 케이.피.마키(K. P. Mackie), 케이.제이.파헤이(K. J. Fahey), 지.제이.쿨리난(G. J. Cullinan), 디.시.훈덴(D. C. Hunden), 디.더블유.존슨(D. W. Johnson), 엠.오.채 니(M. O. Chaney), 지.에이.코펠(G. A. Koppel), 엠.브라운슈타인(M. Brownstein), J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1) (1998) 291-7]), 3-알킬-(5,5-다이페닐)이미다졸리딘다이온(문헌[엠.카뇨뇨(M. Kanyonyo), 에스.제이.고배르츠(S. J. Govaerts), 이.헤르만스(E. Hermans), 제이.에이치.포우패르츠(J. H. Poupaert), 디.엠.람버르트(D. M. Lambert), Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.]), 또한 3-알킬-5-아릴이미다졸리딘다이온(문헌[에프.옴스(F. Ooms), 제이.와우터스(J. Wouters), 오.오스카로(O. Oscaro), 티.하패르츠(T. Happaerts), 지.부차드(G. Bouchard), 피.에이.캐럽트(P. A. Carrupt), 비.테스타(B. Testa), 디.엠.람버르트(D. M. Lambert), J. Med. Chem. 45(9) (2002) 1748-1756])은 hCB1 수용체에 역 작용제로서 각기 작용하는 CB1 수용체를 길항하는 것으로 알려져 있다. 국제 특허 공보 WO 00/15609(프랑스 특허 FR2783246-A1), 국제 특허 공보 WO 01/64634(프랑스 특허 FR2805817-A1), 국제 특허 공보 WO 02/28346, 국제 특허 공보 WO 01/64632(프랑스 특허 FR2805818-A1) 및 국제 특허 공보 WO 01/64633(프랑스 특허 FR2805810-A1)에 CB1 길항제로서 치환된 1-비스(아릴)메틸-아제티딘 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 01/70700에는 CB1의 길항제로서 4,5-다이하이드로-1H-피라졸 유도체가 기술되어 있다. 몇몇 특허 문서에서 가교된 및 비가교된 1,5-다이페닐-3-피라졸카르복스아마이드 유도체가 CB1 길항제/역 작용제로서 개시되어 있다(국제 특허 공보 WO 01/32663, 국제 특허 공보 WO 00/46209, 국제 특허 공보 WO 97/19063, 유 럽 특허 공보 EP 658546, 유럽 특허 공보 EP 656354, 미국 특허 US 5624941, 유럽 특허 공보 EP 576357 및 미국 특허 US 3940418). 그러나, 인체 의약품 용도로 적합한 약물동태학적 및 약역학적 특성이 향상된 강력한 저분자량 CB1 조절자에 대한 필요성은 여전히 남아 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 직접 작용하는 선택적 CB1 수용체 길항제/역 작용제를 제공하는 것이다. 상기 길항제/역 작용제는 약물 치료, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
달리 명시하지 않는다면 이하의 정의는 여기서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하는 것으로 한다.
본 명세서 상의 "저급"이란 용어는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하는 것으로 사용된다.
단독으로 또는 다른 기와 결합하는 "알킬"이란 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 다른 기와 결합하는 "저급 알킬" 또는 "C1-7-알킬"이란 용어는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄의 1가 알킬 라디칼을 말한다. 저급 알킬 또는 C1-7-알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 이소뷰틸, t-뷰틸, n-뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-헥실, 2-에틸뷰틸 등과 같은 라디칼이 더 예시된다.
"알콕시"라는 용어는 R'-O- 기를 말하고, 여기서 R'는 알킬이다. "저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"라는 용어는 R'-O- 기를 말하고, 여기서 R'는 저급 알킬이다. 저급 알콕시 기의 예는 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 뷰톡시, 이소뷰톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같이 저급 알콕시 기로 단치환 또는 다치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 저급 알콕시알킬 기의 예는 예컨대, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 및 여기에 구체적으로 예시된 기들이다. 가장 바람직하게는 저급 알콕시알킬은 메톡시에틸이다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필 및 여기에 구체적으로 예시된 기들이다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다. 바람직하게는 "할로겐" 기는 불소 또는 염소이다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-7-알킬"이란 용어는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소로 단치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 말한다. 저급 할로겐알킬 기의 예는 예컨대, -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 및 여기에 구체적으로 예시된 기들이다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"란 용어는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 말한다. 이 중에서 바람직한 할로겐화 저급 알킬 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7, 바람직하게는 3 내지 5개 탄소 원자의 1가 카보사이클릭 라디칼을 말한다. 사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 라디칼이 더 예시되고, 사이클로프로필이 특히 바람직하다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"이란 용어는 상기 정의된 바와 같이 사이클로알킬 기로 단치환 또는 다치환된 상기 정의된 바와 같이 저급 알킬 기를 말한다. 저급 사이클로알킬알킬 기의 예는 예컨대 -CH2-사이클로프로필, -CH2-CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로펜틸 및 여기에 구체적으로 예시된 기들이다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있는 포화된 또는 부분 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 말한다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥시라닐, 티아다이아졸일리디닐, 옥세타닐, 다이옥소라닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 티오모폴리닐을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 옥세타닐, 테트라하이드로퓨릴 및 [1,3]다이옥소라닐이고, 테트라하이드로퓨릴이 특히 바람직하다.
"저급 헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 말한다. 헤테로아릴 기의 예는 퓨릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 옥사트라이아졸일, 테트라졸일, 펜타졸일 또는 피롤일이다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 저급 알킬에 의해 1치환되거나 2치환될 수 있다. "헤테로아릴"이란 용어도 벤조퓨라닐, 벤조티아졸일, 인돌일, 벤족사졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈이소옥사졸일 및 벤조티에닐과 같은 헤테로원자가 1 내지 3개인 9 내지 10 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족 부분을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 기들이 선택적으로 저급 알킬로 1치환되거나 2치환될 수 있는 이소옥사졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸일, 트라이아졸일 및 티아졸일이다. 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리이미디닐이 특히 바람직하다.
"저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같이 헤테로아릴 기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기산을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 포함하고, 이들은 생물에 독성이 없다. 바람직한 산의 염은 포름산염, 말레산염, 시트르산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 메탄설폰산염이고, 염산염이 특히 바람직하다.
상세하게는 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008087380020-PCT00002
상기 식에서,
R1은 하이드록시, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬에서 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 사이클로알킬이 하이드록시 또는 저급 하이드록시알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -CH2-(CR9R10)m-사이클로알킬, 피레리디닐 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
R9는 수소, 저급 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, 하이드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R13은 저급 알킬이고;
R2는 수소이고;
R3은 -OR14 또는 -NR15R16이고;
R14는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬, 저급 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소 또는 저급 알킬이고;
R16은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아세티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 알콕시에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 R1이 하이드록시, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬기가 바람직하고, R1이 하이드록시로 치환된 사이클로알킬인 화화물들이 특히 바람직하다. R1이 하이드록시, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실이 더 바람직하다. R1이 하이드록시로 치환된 사이클로헥실이 가장 바람직하다.
R1이 -CH2-(CR9R10)m-사이클로알킬이되, 상기 사이클로알킬이 하이드록시 또는 저급 하이드록시알킬로 치환되거나 치환되지 않고, m이 0 또는 1이고, R9가 수소, 저급 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10이 수소, 하이드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물이 더 바람직하다.
R1이 -CH2-(CR9R10)m-사이클로알킬이고, m이 1이고, R9가 수소 또는 저급 알킬이고, R10이 하이드록시인 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하다.
또한, R1이 -CH2-(CR9R10)m-사이클로알킬이되, 상기 사이클로알킬이 하이드록시 또는 저급 하이드록시알킬로 치환되고, m이 0인 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.
또한, R1이 피페리디닐인 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 군은 R3이 -OR14이고, R14가 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬, 저급 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
상기 군 내에서 R3이 -OR14이고, R14가 저급 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.
R3이 -OR14이고, R14가 저급 알콕시알킬 또는 저급 하이드록시알킬인 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물이 더 바람직하다.
R3이 -OR14이고, R14가 2-메톡시에틸인 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하다..
또한 R3이 -OR14이고, R14가 저급 할로겐알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬 및 저급 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 청구항 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.
R3이 -OR14이고, R14가 저급 할로겐알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하고, R14가 2,2,2-트라이플루오로에틸인 화합물이 특히 바람직하다.
또한 R3이 -OR14이고, R14가 저급 헤테로사이클릴알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하다. R14가 저급 테트라하이드로퓨라닐알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하다.
R3이 -OR14이고, R14가 저급 헤테로아릴알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하다. R14가 저급 피리딜알킬, 저급 피리미디닐알킬, 저급 피라지닐알킬 및 저급 피라다지닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 군은 R3이 -NR15R16이고, R15가 수소 또는 저급 알킬이고, R16이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16이 이들의 부착된 질소 원자와 함께 아세티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리가 알콕시로 치환되거나 치환되지 않는 화합물이다.
상기 군 내에서 R3이 -NR15R16이고, R15가 수소 또는 저급 알킬이고, R16이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.
또한 R3이 -NR15R16이고, R15 및 R16이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아세티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리가 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.
R6이 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하다.
가장 바람직하게는 R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. R6이 트라이플루오로메톡시인 화합물이 특히 바람직하다.
또한 R4, R5, R7 및 R8이 수소인 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기의 화합물과 같다:
5-아제판-1-일-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-아제판-1-일-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(헥실-메틸-아미노)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-아미노)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-아제티딘-1-일-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-페닐-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-메틸)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸메톡시-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸메톡시-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산 피페리딘-1-일아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 피페리딘-1-일아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (2,2-다이사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 (2,2-다이사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-하이드록시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-뷰톡시-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로펜틸메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(3-메톡시-프로폭시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메톡시]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(3-메틸-뷰톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-뷰톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리다진-3-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-4-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피라진-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(피리딘-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(피리미딘-4-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(피라진-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드, 및
약학적으로 허용가능한 이들의 모든 염.
바람직한 화합물의 기는 이하와 같다:
6-(4-클로로-페닐)-5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-뷰톡시-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피라진-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드, 및
약학적으로 허용가능한 이들의 모든 염.
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드, 및
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 모든 염이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 염기성 조건하에서 활성화제의 도움으로 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 아민을 커플링하는 단계, 및 필요한 경우 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환하는 단계를 포함한다:
Figure 112008087380020-PCT00003
Figure 112008087380020-PCT00004
상기 식에서,
R1 내지 R8은 상기 정의된 바와 같다.
활성화제는 예를 들면, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 화학식 Ⅲ의 아민과 화학식 Ⅱ의 화합물 반응에 대한 커플링제를 포함한다. 바람직한 커플링제는 TBTU이다. 또한, "활성화제"라는 용어도 화학식 Ⅱ의 산을 염산으로 전환시킨 다음 염기성 조건하에서 화학식 Ⅲ의 아민과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성하는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이메틸아민을 포함한다.
적합한 염기는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민을 포함하고, 바람직하게는 휘니히 염기(Hunig's base)를 포함한다.
선택적으로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 염기성 조건하에서 활성화제의 도움으로 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 하기 화학식 Ⅴ의 아민을 커플링하는 단계, 및 필요한 경우 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환하는 단계를 포함한다:
Figure 112008087380020-PCT00005
Figure 112008087380020-PCT00006
상기 식에서,
R1, R2, R4 내지 R8, R15 및 R16은 상기 정의된 바와 같다.
선택적으로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 제조 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 금속 수소화물 또는 금속 탄소염의 존재하에서 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 하기 화학식 Ⅵ의 알콜을 커플링하는 단계, 및 필요한 경우 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환하는 단계를 포함한다:
화학식 IV
Figure 112008087380020-PCT00007
Figure 112008087380020-PCT00008
상기 식에서,
R1, R2 및 R4 내지 R8 및 R14는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는 상기 금속 수소화물은 수산화 나트륨이다. 바람직한 금속 탄소염은 탄산세슘이다.
따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 이하에 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 이들에 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에 대하여 적절한 반응 조건은 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 이하에 제공된 방법과 유사한 방법 또는 당해 기술 분야에 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 3에 따라 달성될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 1,2-다이메톡시에탄과 같은 적절한 용매 중 테트라키스(트라이페닐포스파인)팔라듐(0)과 같은 적합한 촉매 및 탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 0℃ 내지 120℃의 통상적인 범위의 온도에서 아릴보론산(페닐보론산; 4-플루오로페닐보론산; 4-클로로페닐보론산, (4-트라이플루오로메틸)페닐보론산 또는 4-트라이플루오로메톡시페닐보론산이 예시되지만 이에 한정되지 않는다)과 반응하여 화학식 2의 화합물로 변환될 수 있고, 이는 통상 스즈키 반 응(Suzuki reaction)으로 알려진 프로토콜이다.
화학식 2의 화합물의 화학식 3의 화합물으로의 변환은 메탄올과 같은 알콜을 함유하는 용매 중 1바(bar) 내지 200바인 통상적인 범위의 압력 및 20℃ 내지 150℃인 통상적인 범위의 온도에서 일산화탄소 대기하에 아릴-브롬 결합에 일산화탄소 삽입을 촉매작용하는 팔라듐에 의해 영향받을 수 있다.
Figure 112008087380020-PCT00009
화학식 3의 화합물은 금속 브롬 또는 다이브로모메탄과 같은 용매를 함유하는 브롬화물원 및 하이드로브롬산 또는 트라이메틸브로모실란과 같은 활성화제의 존재하에 -20℃ 내지 80℃의 범위의 온도, 통상적인 상온에서 아질산염원, 바람직 하게는 이소아밀 아질산염과 반응하여 화학식 4의 화합물로 변환될 수 있다.
화학식 4의 화합물의 화학식 5의 화합물로의 비누화는 금속 수산화물, 바람직하게는 리튬 수산화물과 같은 적합한 염의 존재하에서 테트로하이드로퓨란 및 이의 물과의 혼합물과 같은 적절한 용매 중 0℃ 내지 100℃의 범위의 온도, 바람직하게는 20℃에서 실시될 수 있다.
화학식 5의 화합물과 아민의 커플링에 의한 화학식 6의 화합물 생성은 펩타이드 결합 형성에 사용되는 방법으로 실시될 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 양태에 있어서 화학식 V의 화합물은 트라이에틸아민 또는 휘니히 염과 같은 적합한 염의 존재하에서 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매 중 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이메틸-아민과 반응함으로써 화학식 V의 화합물의 산염화물로 전환되고, 이어서 아민과 커플링될 수 있다.
화학식 6의 화합물은 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭사이드와 같은 적절한 용매 중에서 적절한 염, 바람직하게는 과량의 아민 그 자체 또는 트라이에틸아민, 휘니히 염 또는 N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘으로 예시되는 3급 아민 염의 존재하에 각종의 알콜과 아민과 반응하여, 아민과 반응하는 경우 또는 알콜과 반응하는 경우에 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 탄산 세슘과 같은 금속 탄산염과 같은 적합한 염 존재하에서 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성할 수 있다.
Figure 112008087380020-PCT00010
선택적으로, 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물의 화학식 4의 화합물로의 전환에 대하여 상술한 것과 기본적으로 동일한 조건으로 화학식 8의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 8의 화합물은 화학식 6의 화합물이 우선적으로 화학식 9의 화합물을 생성하는 화학식 Ⅰ의 화합물로의 전환에 대하여 상술한 조건하에서 아민 또는 알콜과 반응할 수 있다. 화학식 10의 중간체를 거쳐 화학식 9의 화합물이 화학식 Ⅰ로 더 변환될 수 있고, 화학식 11의 화합물은 화학식 2의 화합물의 화학식 3의 화합물로의 변환 및 화학식 5를 거쳐 화학식 4의 화합물의 화학식 6의 화합물로의 변환에 대하여 기술한 방법을 사용한다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 9의 화합물은 적절한 아민의 존재하에서 다른 방법으로 상술한 화학식 2의 화합물의 화학식 3의 화합물로의 변환과 유사한 조건하에 카보닐화에 촉매작용하는 팔라듐에 의해 직접 화학식 Ⅰ의 화합물로 변환될 수 있다.
Figure 112008087380020-PCT00011
화학식 2의 화합물은 화학식 15의 화합물(여기서, 약어 Lg가 할로겐 기 또는 메실레이트(mesylate) 기와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, Q가 2 내지 3 메틸렌 단위 또는 메틸렌 단위, 산소 원자 및 다른 메틸렌 단위로 이루어진 쇄를 나타낸다)과 반응하여 화학식 12의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 Ⅰ-A의 화합물로 더 변환하는 것은 화학식 9의 화합물이 화학식 Ⅰ의 화합물로의 변환과 유사하게 실시될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 공정에 따라 제조되는 경우, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 일부는 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 하나 이상의 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명도 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물뿐만 아니라 이들의 하나 이상의 비대칭 중심에서 실질적으로 순수 이성질체인 화합물에 관한 것이다. 상기 이성질체는 예를 들면, 키랄 중간체를 사용하는 비대칭 합성으로 제조될 수 있고, 또는 혼합물은 예컨대, 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용하는 크로마토그래피) 등의 종래의 방법 또는 용해제 사용으로 용해될 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 작용기에서 유도되어서 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 알 수 있다.
상술한 바와 같이 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용되는 상기 정의된 바와 같은 화합물, 특히 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 양태에 있어서, 본 발명은 CB1 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이되, 상기 방법은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 CB1 수용체의 조절과 관련된 치료 및/또는 예방에 대한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 CB1 수용체의 조절과 관련된 치료 및/또는 예방에 대한 약제 제조에 대하여 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약 제는 상기 정의된 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 "CB1 수용체의 조절과 관련된 질병"이란 표현은 CB1 수용체의 조절로 치료 및/또는 예방될 수 있는 질병을 의미한다. 그러한 질병들은 정신적 장애 특히 분노, 정신병, 정신분열증, 우울, 정신안정제의 남용, 예를 들면, 알콜 의존 및 니코틴 의존을 포함하는 물질의 남용 및/또는 의존, 신경 장애, 다발성 경화증, 편두통, 스트레스, 간질, 운동 장애, 파킨슨병, 건망증, 인지 장애, 기억력 감퇴, 노인성 치매, 알츠하이머병, 섭식 장애, 비만, 제Ⅱ형 당뇨병 또는 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDD), 위장 질환, 구토, 설사, 비뇨기 장애, 심혈관 질환, 불임, 염증, 감염, 암, 신경염증을 포함하고, 특히 죽상동맥경화증, 또는 길랭-바레 증후군, 바이러스 뇌염, 뇌혈관 사고 및 두개골 외상을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 양태에 있어서, "CB1 수용체의 조절과 관련된 질병"이란 표현은 섭식 장애, 비만, 제Ⅱ형 당뇨병 또는 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 알콜 의존 및 니코틴 의존을 포함한 물질의 남용 및/또는 의존에 관한 것이다. 더 바람직한 양태에 있어서, 상기 용어는 섭식 장애, 비만, 제Ⅱ형 당뇨병 또는 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDD), 알콜 의존 및 니코틴 의존을 포함한 물질의 남용 및/또는 의존에 관한 것이고, 비만이 특히 바람직하다.
더 바람직한 목적은 비만 및 비만 관련 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 함께 효과적인 경감을 하도록 치료 유효량의 화학식 Ⅰ에 따른 화합물과 치료 유효량의 비만 또는 섭식 장애 치료용 다른 약물을 병용 또 는 회합하여 투여하는 것을 포함한다. 적합한 다른 약물은 식욕 억제제, 리파제 억제제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake inhibitor)(SSRI)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제제의 병용 또는 회합은 별도, 순차 또는 동시 투여를 포함할 수 있다.
바람직한 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴이다.
본 발명의 화합물과 병용하기에 적합한 식욕 억제제는 아미노렉스(aminorex), 암페클로랄(amphechloral), 암페타민(amphetamine), 벤즈페타민( benzphetamine), 클로르펜터민(chlorphentermine), 클로벤조렉스(clobenzorex), 클로포렉스(cloforex), 클로미노렉스(clominorex), 클로터민(clortermine), 사이클렉세드린(cyclexedrine), 덱스펜풀루라민(dexfenfluramine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 다이에틸프로피온(diethylpropion), 다이페멕톡시딘(diphemethoxidine), N-에틸암페타민(N-ethylamphetamine), 펜부트라제이트(fenbutrazate), 펜플루라민(fenfluramine), 페니소렉스(fenisorex), 펜프로포렉스(fenproporex), 플루도렉스(fludorex), 플루미노렉스(fluminorex), 퍼퓨릴메틸암페타민(furfurylmethylamphetamine), 레밤페타민(levamfetamine), 레보파세톤페란(levophacetoperane), 마진돌(mazindol), 메페노렉스(mefenorex), 메탐페프라몬(metamfepramone), 메스암페타민(methamphetamine), 노르슈도에페드린( norpseudoephedrine), 펜토렉스(pentorex), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 펜터민(phentermine), 페닐프로파놀아민(phenylpropanolamine), 피실로렉스(picilorex)와 시브트라민(sibutramine) 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
가장 바람직한 식욕 억제제는 시부트라민 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 병용하기에 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루오세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine)과 세르트랄린(sertraline) 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함한다.
더 바람직한 목적은 인간의 제Ⅱ형 당뇨병(인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM: non-insulin dependent diabetes mellitus))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 Ⅰ에 의한 화합물과 치료 유효량의 리파제 억제제를 병용 또는 회합하여 투여하는 것을 포함하고, 특히 상기 리파제 억제제는 올리스타트(orlistat)이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ에 의한 화합물과 리파제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴의 동시, 별도 또는 순차 투여에 대하여 상술한 바와 같은 방법을 제공하는 것이다.
더 바람직한 목적은 인간의 제Ⅱ형 당뇨병(인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 Ⅰ에 의한 화합물과 치료 유효량의 항당뇨제를 병용 또는 회합하여 투여하는 것을 포함하고, 상기 항당뇨제는 (1) 피오글리타존(pioglitazone) 또는 로시글리타존(rosiglitazone) 등과 같은 PPARγ 작용제; (2) 메트포르민(metformin) 등과 같은 비구아니드(biguanide); (3) 글리벤클아마이드(glibenclamide) 등과 같은 설폰일우레아(Sulfonylurea); (4) GW-2331 등과 같은 PPARα/γ 작용제; (5) LAF-237(빌다글립틴(vildagliptin)) 또는 MK-0431 등과 같은 DPP-Ⅳ-억제제; (6) 예컨 대 국제 특허 공보 WO 00/58293 A1 등에 개시된 화합물들과 같은 글루코키나아제(Glucokinase) 활성화제 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 본 발명의 목적은 (1) 피오글리타존 또는 로시글리타존 등과 같은 PPARγ 작용제; (2) 메트포르민 등과 같은 비구아니드; (3) 글리벤클아마이드 등과 같은 설폰일우레아; (4) GW-2331 등과 같은 PPARα/γ 작용제; (5) LAF-237(빌다글립틴) 또는 MK-0431 등과 같은 DPP-Ⅳ-억제제; (6) 예컨대 국제 특허 공보 WO 00/58293 A1 등에 개시된 화합물들과 같은 글루코키나아제 활성화제 등의 치료 유효량의 항당뇨제와 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 동시, 별도 또는 순차 투여에 대하여 상술한 바와 같은 방법을 제공하는 것이다.
더 바람직한 목적은 인간의 이상지혈증(dyslipidemia)의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 치료 유효량의 지질강하제(lipid lowering agent)와 치료 유효량의 화학식 Ⅰ에 의한 화합물을 병용 또는 회합하여 투여하는 것을 포함하고, 상기 지질강하제는 (1) 콜레스티르아민(cholestyramine) 등과 같은 담즙산 격리제(bile acid sequestrant); (2) 아토르바스타틴(atorvastatin) 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제; (3) 이제티마이브(ezetimibe) 등과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; (4) 토르세트라피브(torceptrapib), JTT 705 등과 같은 CETP 억제제; (5) 베클로피브레이트(beclofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate) 등과 같은 PPARα-작용제; (6) 니아신(niacin) 등과 같은 리포단백질 합성 억제제; 및 (7) 니아신 수용체 작용제 등이다. 또한, 본 발명의 목적은 치료 유효량의 지질강하제와 치료 유효량의 화학식 Ⅰ에 의한 화합물의 동시, 별도 또는 순차 투여에 대하여 상 술한 바와 같은 방법을 제공하는 것이되, 상기 지질강하제는 (1) 콜레스티르아민 등과 같은 담즙산 격리제; (2) 아토르바스타틴 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제; (3) 이제티마이브 등과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; (4) 토르세트라피브, JTT 705 등과 같은 CETP 억제제; (5) 베클로피브레이트, 페노피브레이트 등과 같은 PPARα-작용제; (6) 니아신 등과 같은 리포단백질 합성 억제제; 및 (7) 니아신 수용체 작용제 등이다.
본 발명의 화합물의 추가적인 생물 활성의 증명은 해당 기술분야에 주지된 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 분석을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들면, 당뇨병, X 증후군 또는 죽상동맥경화성 질병과 같은 비만 관련 질병, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 및 과콜레스트롤혈증(hypercholesteremia)과 같은 관련 질병 치료에 대한 약학 제제의 효능을 증명하기 위하여 하기의 분석을 이용할 수 있다.
혈당 수준 측정 방법
db/db 마우스(미국 메인 주 바하버(Bar Harbor, ME)의 잭슨 연구소(Jackson Laboratories)에서 구입)에서 채혈(안정맥 또는 미정맥에서)하여 등가의 평균 혈당 수준에 따라서 군을 나누고, 시험 화합물을 7 내지 14일 동안 1일 1회 경구 투여(약학적으로 허용가능한 부형약을 위관 영양법으로)하였다. 이 시점에서 상기 동물의 안정맥 또는 미정맥에서 다시 채혈하여 혈당 수준을 측정하였다.
중성 지방 수준 측정 방법
hApoAl 마우스(미국 메인 주 바하버의 잭슨 연구소에서 구입)에서 채혈(안정 맥 또는 미정맥에서)하여 등가의 평균 혈청 내 중성 지방 수준에 따라서 군을 나누고, 시험 화합물을 7 내지 14일 동안 1일 1회 경구 투여(약학적으로 허용가능한 부형약을 위관 영양법으로)하였다. 이 시점에서 상기 동물의 안정맥 또는 미정맥에서 다시 채혈하여 혈청 내 중성 지방 수준을 측정하였다.
HDL-콜레스테롤 수준 측정 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 측정하기 위하여, hApoAl 마우스에서 채혈하여 등가의 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준에 따라서 군을 나누었다. 상기 마우스에 부형약 또는 시험 화합물을 7 내지 14일 동안 1일 1회 경구 투여한 다음, 다음날 채혈하였다. 혈장을 HDL-콜레스테롤에 대하여 분석하였다.
또한, 본 발명의 화합물의 CNS 활성을 증명하기 위하여 하기의 생체 내 분석을 이용할 수 있다.
학습 및 공간 기억 검증 방법
모리스 수중 미로(Morris Water Maze)는 통상 과제 학습 및 공간 기억 평가에 사용된다(문헌[야스퍼스(Jaspers) 외, 뉴로사이언스 레터(Neurosci. Lett.) 117:149-153, 1990; 모리스(Morris), 뉴로사이언스 메쏘드 저널(J. Neurosci. Methods) 11:47-60, 1984]). 이 평가에서 동물을 사분된 워터 풀(water pool)에 넣는다. 사분면 중의 하나에 한 개의 플랫폼이 숨겨있다. 동물을 상기 워터 풀에 넣으면 일정 시간 내에 숨겨진 플랫폼의 위치를 찾아낼 것이다. 수차례 훈련을 하면서 동물은 플랫폼의 위치를 학습하여 풀을 빠져나간다. 이 과제를 수행하면서 동물은 다수의 시도를 한다. 각 동물마다 총 이동 거리, 플랫폼의 위치를 찾는 시 도 횟수, 플랫폼을 찾는데 걸리는 시간 및 수영 경로를 기록한다. 동물의 학습능력은 숨겨진 플랫폼을 찾는데 필요한 시간 또는 시도 횟수에 의해 측정된다. 기억 장애 또는 향상은 인지 후 일정 지연 시간에 플랫폼을 찾기 위한 시도 횟수 또는 시간에 의해 결정된다. 학습 및 기억은 인지 단계(acquisition phase) 동안 동물이 플랫폼이 위치하는 영역을 가로지르는 횟수로 측정될 수 있다.
약제 의존 시험 방법
동물의 자기 투여는 인간의 화합물 남용 가능성의 예측 판단 재료이다. 이 과정의 변경도 남용 가능성을 갖는 약물의 강화작용(reinforcing properties)을 예방 또는 차단하는 화합물 동정에 사용될 수 있다. 약물의 자기 투여를 진화하는 화합물은 약물 남용 또는 그 의존을 예방할 수 있다(문헌[라날디(Ranaldi) 외, Psychopharmacol. 161:442-448, 2002; 캠벨(Campbell) 외, 실험 및 임상 정신약리학(Exp. Clin. Psychopharmacol), 8:312-25, 2000]). 자기 투여 시험에서 동물을 활성 및 불활성 레버를 모두 구비한 조작 상자(operant chamber)에 넣는다. 활성 레버에 대한 각 반응으로 자기 투여되는 것으로 알려진 시험 화합물 또는 약물 중 하나를 주입된다. 비활성 레버를 누르면 효과가 없으나 역시 기록한다. 다음으로 매일의 각 세션 동안 일정 시간 동안 약물에 접근시켜 동물을 자기 투여 화합물/약물에 대하여 훈련시켰다. 챔버 하우스 라이트의 조도가 세션의 시작 및 화합물/약물의 사용을 알려준다. 세션이 종료하면 하우스 라이트가 꺼진다. 처음에는 활성 레버를 누를 때마다 약물이 주입된다. 일단 레버를 누르면, 약물 주입이 이뤄지는 누르는 횟수가 증가된다. 안정적인 화합물/약물 자기 투여가 된 후, 약물 강화 행 동(drug-reinforced behavior)에 대한 2차 화합물의 효과가 평가될 수 있다. 상기 세션 전에 이 2차 화합물의 투여는 자기 투여 행동에 대한 약효를 강화시키거나, 소멸시키거나 또는 아무런 변화를 주지 않을 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기의 시험을 하였다:
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력을 방사성 리간드로서 [3H]-CP-55,940과 함께 SFV(Semliki Forest virus) 시스템을 사용하여 사람의 대마초 CB1 수용체가 일시적으로 형질전환되는 사람 태아 신장(HEK) 세포의 막표본(membrane prepartion)을 사용하여 측정하였다. 새로이 제조된 세포 막표본을 [3H]-리간드와 배양한 후, 본 발명의 화합물의 첨가 또는 첨가없이 결합 리간드 및 유리 리간드의 분별을 유리섬유 필터 여과에 의하여 실시하였다. 필터의 방사능을 액체 섬광 계수(liquid scintillation counting)에 의해 측정하였다.
카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력을 방사성 리간드로서 [3H]-CP-55,940과 함께 SFV 시스템을 사용하여 사람의 대마초 CB2 수용체가 일시적으로 형질전환되는 사람 태아 신장(HEK) 세포의 막표본을 사용하여 측정하였다. 새로이 제조된 세포 막표본을 [3H]-리간드와 배양한 후, 본 발명의 화합물의 첨가 또는 첨가없이 결합 리간드 및 유리 리간드의 분별을 유리섬유 필터 여과에 의하여 실시하였다. 필터의 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.
본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB1 길항제 활성을 인간 카나비노이드 CB1 수용체가 안정적으로 발현되는 CHO 세포를 사용하는 기능 연구로 측정하였다(문헌[엠. 리날디-카르모나 외, J. Pharmacol.Exp.Ther. 278(1996) 871] 참조). 세포계 에서 인간 카노비노이드 수용체의 안정적 발현은 문헌[네이쳐 1990, 346, 561-564(CB1) 및 네이쳐 1993, 365, 61-65(CB2)]에 각각 처음으로 기술되었다. 아데닐릴 사이클라제(adenylyl cyclase)를 포스콜린(forskolin)을 사용하여 촉진하여 환상 AMP의 축적량을 정량하여 측정하였다. CB1 수용체 작용제(예, CP-55,940 또는 (R)-WIN-55212-2)에 의한 CB1 수용체의 동시활성화(concomitant activation)는 농도 의존 방식으로 cAMP의 포스콜린-유발(forskolin-induced) 축적을 감소시킬 수 있다. 이러한 CB1 수용체 매개 반응은 본 발명의 화합물과 같은 CB1 수용체 길항제에 의하여 길항될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 CB1 수용체에 대한 뛰어난 친화력을 보이고, 이는 문헌[디베인 등, Mol. Pharmacol. 34(1988) 605-613]에 기술된 실험 조건으로 측정된 것이다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 길항제이고, Ki=0.5μM 이하, 바람직하게는 200nM 이하, 더 바람직하게는 1nM 내지 100nM의 친화력을 갖는 CB1 수용체에 대해서 선택적이다. 이들은 CB2 수용체에 대하여 10배 이상의 선택도를 보인다.
실시예의 화합물 Ki[μM]
실시예 21 0.0354
실시예 27 0.0475
실시예 69 0.0122
NMRI 쥐의 CP 55,940-유발 고체온(hyperthermia)에 대한 CB1 수용체 길항제/역 작용제의 효과
동물
이 연구에 사용한 마우스는 수컷 NMRI 마우스로서 스위스 퓔인스도르 프(Fuellinsdorf)에 소재하는 RCC(Research Consulting Company Ltd)에서 구입하였다. 체중이 30 내지 31g인 마우스를 이 연구에 사용하였다. 상온은 약 20 내지 21℃이고 상대 습도는 55 내지 65%이다. 밝은 단계(light phase) 동안 실시되는 모든 시험에 있어서 방안은 12시간 명암 사이클(light-dark cycle)이 유지된다. 수돗물 및 먹이에 대한 접근은 자유롭다.
방법
모든 측정은 오전 12시와 오후 5시 사이에 이루어졌다. 쥐는 이러한 환경에서 사육되었고 시험 시작 전에 2시간 이상 적응시켰다. 쥐들은 언제든 자유롭게 먹이와 물에 접근할 수 있다. 각 투약량에 대하여 8마리를 사용하였다. 직장체온(rectal body temperature) 측정을 직장 탐침(rectal probe)(직장체온계(Physitemp)의 RET2)과 디지털 온도계(미국 시카고 소재 콜 파머(Cole-Parmer)사의 디지-센스(Digi-Sense) 8528-20)로 기록하였다. 탐침은 각 쥐에 약 3.5㎝ 삽입하였다.
부형약 또는 CB1 수용체 길항제/역 작용제 중의 어느 하나를 투여하기 15분 전, 이 화합물을 복강 내 또는 경구 투여하고 30분 또는 90분 후에 각각 체온을 측정하고, 화합물 그 자체의 모든 영향을 평가하기 위하여 직장 체온을 기록하였다. CB 수용체 작용제 CP 55,940(0.3㎎/㎏)을 정맥 내로 즉시 투여하고, CP 55,940의 정맥 투여 20분 후에 체온을 다시 측정하였다.
먹이를 주지 않은 동물의 먹이 소비를 기록함으로써 화학식 1의 화합물의 생체 내 활성이 이들의 섭식 행동(feeding behavior) 조절능에 대하여 평가되었다.
마우스를 하루에 2시간 동안 먹이에 접근할 수 있도록 하고 22시간 동안은 먹이를 주지않는 훈련을 시켰다. 이러한 스케쥴하에 마우스들이 훈련되면 이 2시간의 먹이 섭취 시간 동안 매일 섭취하는 음식량이 항상 일정하였다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 음식 섭취량 감소능을 시험하기 위하여 8마리 동물을 교차 연구에 사용하였다. 래트를 바닥이 격자로 된 플렉시 유리 상자에 각각 수용하고, 우리 바닥 아래에 종이를 두어 모든 유출물을 수거하였다. 칭량하기전(pre-weighed)의 양의 먹이를 채운 사료 디스펜서(food dispenser)(베허(becher))를 2시간 동안 래트에게 제공하였다. 먹이 섭취 시간이 종료되면 래트를 본래의 우리로 되돌려 넣었다. 각각의 래트는 실험 개시 전에 무게를 달고, 2시간 먹이 섭취 시간 동안 소비된 먹이량을 기록하였다. 시험 화합물 또는 부형약 중 어느 하나를 투약량을 다양하게 하여 2시간의 먹이 섭취 시간 60분 전에 경구 투여하였다. 양성 대조군 리모나반트(Rimonabant)(SR141716)를 실험에 사용하였다. 반복 측정하는 분산분석(Anova anaylsis)을 이용한 다음 사후검증 SNK(Student Neumann-Keuls)를 실시하였다. *P<0.05를 염수 처리된 래트와 비교하였다.
또한, 질환 또는 장애에 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용은 논문에 보고되는 동물 질환 모델로 증명될 수 있다. 상기 동물 질환 모델의 예는 다음과 같다: (a) 마모셋(marmoset) 원숭이의 감미 먹이 섭취량 감소(문헌[행동 약리학(Behavior Pharm.), 1998, 9, 179-181]); (b) 마우스의 수크로스 및 에탄올 섭취량 감소(문헌[Pscychopharm. 1997, 132, 104-106]); (c) 래트의 증가된 운동 활동 및 위치 조정(문헌[Pscychopharm. 1998, 135, 324-332; Pscychopharm. 2000, 151:25-30]); (d) 마우스의 자발 운동 활성(spontaneous locomotor activity)(문헌[J. Pharmacol.Exp.Ther. 1996, 277, 586-594]); (e) 마우스의 아편제 자기 투여 감소(문헌[사이언스, 1999, 283, 401-404]).
화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태의 약물로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면, 정제, 당의정, 드라줴, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 에멀젼 또는 현탁액 등의 형태로 경구적으로, 좌약의 형태로 직장 내로, 주사액 또는 수액 등의 형태로 비경구적으로, 또는 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 전술한 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 약리학적으로 유용한 물질과 결합하여 비독성, 불활성의 치료적으로 사용가능한 적절한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시에는 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당업계의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질도 적합한 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 당의정, 드라줴 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐의 적합한 담체 물질은 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용제 및 시럽 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 경화 오일, 액상 왁스, 액상 파라핀, 액상 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상의 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화 제제, 경도 개선제, 향미 개선제제, 삼투압 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제(masking agents) 및 산화 방지제가 약학적 보조제로서 고려된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 투약량은 억제하려는 질환, 환자의 나이 및 개별 증상 및 투여 방식에 따라 광범위한 한도 내에서 다양화될 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에 있어 개별적인 필요조건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우, 일일 투약량으로 약 1 내지 1000㎎, 특히 약 1 내지 100㎎을 고려할 수 있다. 질환의 심각성 및 정확한 약물동태학적 프로파일에 따라 화합물은 일일 또는 수일 투약량 단위, 예컨대 1 내지 3 투약량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편의적으로 화학식 Ⅰ의 화합물 약 1 내지 500㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 예시한다. 그러나, 하기 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
MS는 질량 분광계(mass spectrometer)이고; ISP는 ESI(전기 분무기)에 상응하는 이온 분무기(ion spray)이고; NMR 데이타는 내부 테트라메틸실란에 관하여 ppm(δ)으로 보고되고 시료 용매로부터 중수소 잠금 신호에 참조되고; 커플링률(J)은 헤르츠로 나타내고, mp는 융점이고; bp는 비등점이다.
실시예 1
5-아제판-1-일-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
2㎖ 다이메틸설폭사이드 중 0.050g 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 용액에 0.063g 헥사메틸렌이민을 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기상을 10% 수성 탄화수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물은 헵탄 중에 25% 에틸 아세테이트에 대한 헵탄 구배를 갖는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물 0.049g을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=413.5.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1a
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민
100.0㎖ 1,2-다이메톡시에탄 중 5.058g 3,5-다이브로모-피라진-2-일아민의 용액에 1.156g 테트라키스(트라이페닐포스파인)팔라듐(0)을 실온에서 첨가하여 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 50.0㎖ 물 중 5.30g 탄산나트륨 수용액과 3.078g 4-플루오로페닐보론산을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 100℃까지 가열하였다. 생성된 황색 용액을 10% 수성 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상기 유기층을 10% 수성 탄화수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에 대한 헵탄 구배를 갖는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 3.22g을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=268.1 및 270.1.
실시예 1b
5-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
35㎖ 메탄올 중 1.87g 5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-일아민 용액에 15㎖ 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)클로라이드 1:1 착물 0.260g 및 1.95㎖ 트라이에틸아민을 첨가하고, 그 혼합물을 70바 일산화탄소하에 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 헵탄:에틸 아세테이트 1:1인 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 1.26g을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=248.3.
실시예 1c
5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
25.0㎖ 다이브로모메탄 중 1.26g 5-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-메틸 에스터 현탁액에 0.85㎖ 아질산 이소아밀을 첨가하였다. 수득된 현탁액에 30분 동안 5㎖ 다이브로모메탄 중 0.82㎖ 트라이메틸 브로모실란 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼탁액(turbid solution)에 10% 수성 탄화수소 나트륨을 첨가하여 상을 분별하고 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트에 대한 헵탄의 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 0.81g을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=311.1 및 313.0.
실시예 1d
5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산
10㎖ 테트라하이드로퓨란 중 0.81g 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터 용액에 실온에서 1M의 수산화 리튬 수용액 2.6㎖를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수득된 용액을 10% 수성 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물 0.78g을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=297.2 및 299.0.
실시예 1e
5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록 시-프로필)-아마이드
15.0㎖ 다이클로로메탄 중 0.78g 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 용액에 실온에서 0.39g (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이메틸-아민을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 생성된 백색 현탁액에 0.333g 4-아미노-2-사이클로프로필-뷰탄-2-올 및 0.45㎖ N-에틸다이이소프로필아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 10% 수성 시트르산 및 다이클로로메탄 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중 25% 에틸 아세테이트에 대한 헵탄의 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 0.70g을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=394.1 및 396.0.
실시예 2
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
2㎖ 다이메틸포름아마이드 중 0.050g(0.00016몰) 6-(4-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 용액에 0.055g(0.00032몰) 1,1'-카보닐-다이이미다졸을 실온에서 첨가하여 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 0.072g(0.00063몰) 1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 10% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기상을 황산 마그네슘상 에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 대한 헵탄 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 0.043g(66% 수율)을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=415.
출발 물질 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드를 하기 일련의 단계에 의하여 수득하였다.
실시예 2a
5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민
4-플루오로페닐보론산을 4-클로로페닐보론산으로 치환하여 실시예 1a와 유사하게 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(78% 수율). MS(ISP)(M+H+)=284.0 및 286.0.
실시예 2b
5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-피페리딘-1-일-피라진
10㎖ 다이메틸포름아마이드 중 0.5g(0.0018몰) 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민 용액에 55% 유성 수소화 나트륨 0.240g(0.006몰) 및 0.49g 1-브로모-5-클로로-펜탄(0.0025몰)을 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 55% 유성 수소화 나트륨 0.130g을 또 첨가하고, 그 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 10% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 대한 헵탄 중 30% 에틸 아세테 이트의 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 오일로서 표제 화합물 0.43g(83% 수율)을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=354.1 및 356.0.
실시예 2c
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
실시예 1b의 변형과 유사하게 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-피페리딘-1-일-피라진으로부터 표제 화합물을 회색을 띤 백색 포말로서 85% 수율로 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=332.2 및 334.2.
실시예 2d
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산
실시예 1d의 변형과 유사하게 6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회색을 띤 백색 결정성 고체로서 93% 수율로 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=318.0 및 320.0.
선택적으로, 실시예 2의 화합물 6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드가 실시예 1에 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드로 제조될 수 있다.
출발 물질 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드는 하기 일련의 단계에 의하여 제조되었다.
실시예 2e
5-아미노-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
실시예 1b와 유사하게 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 2a)로부터 표제 화합물을 융점이 186 내지 188℃인 회색을 띤 백색 결정성 고체로서 82% 수율로 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=264.1 및 266.2.
실시예 2f
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
실시예 1c와 유사하게 5-아미노-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 융점이 104 내지 105℃인 회색을 띤 백색 결정성 고체로서 82% 수율로 수득하였다.
실시예 2g
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산
실시예 1d와 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 융점이 190 내지 191℃인 회색을 띤 백색 결정성 고체로서 97.5% 수율로 수득하였다.
실시예 2h
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
7.0㎖ 다이클로로메탄 중 0.700g(0.00223몰) 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산의 현탁액에 0.35g(0.00262몰) (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이 메틸-아민의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액에 15분 동안 4.0㎖ 중 0.296g(0.00257몰) 1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올과 0.4333g 에틸다이이소프로필아민의 용액을 적하하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 10% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트 7:3인 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 포말로서 0.748g(81% Th) 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=410.1 및 412.0.
실시예 3 및 4
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
라세미 6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 2)를 용리액으로서 헵탄과 에탄올의 혼합물을 사용하는 키랄 팩 AD 컬럼(Chiral Pack AD column) 크로마토그래피에 의해 (-)와 (+)광학이성질체(enantiomer)로 분별하였다. 실시예 3의 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP)415.3 (M+H+); 397.0(M-H2O+H+). 실시예 4의 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): 415.3(M+H+); 397.0(M-H2O+H+). 입체 화학은 상관관계에 의해 실시예 3a 및 4a에 지정되었다.
실시예 3a 및 4a
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
선택적으로, 광학이성질체의 분별은 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 2h)의 단계에서 효과적일 수 있고, 용리액으로서 다시 헵탄과 에탄올 혼합물을 사용하는 키랄 팩 AD 컬럼 크로마토그래피로 가능하다. 순수 광학이성질체를 결정성 고체로서 수득하였고, 절대 입체화학을 X-선 단결정 분석에 의해 지정하였다. 더 빠르게 용리하는 (-)광학이성질체는 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(3a)(융점: 127 내지 128℃)로 결정되었고, 더 느리게 용리하는 (+)광학이성질체는 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(4a)(융점: 125 내지 126℃)로 결정되었다.
실시예 5
6-(4-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
2㎖ 다이메틸설폭사이드 중 0.020g 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(4a)의 용액에 실 온에서 피롤리딘 0.017g을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모되었고, 이는 HPLC 및 TLC로 증명되었다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기층을 10% 탄화수소 나트륨과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물 0.017g(89% 수율)을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=401.3.
실시예 6
5-아제판-1-일-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
헥사메틸렌 이민으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(96% 수율). MS(ISP)(M+H+)=429.5.
실시예 7
6-(4-클로로-페닐)-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(46% 수율). MS(ISP)(M+H+)=419.3.
실시예 8
6-(4-클로로-페닐)-5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
메틸 이소아밀아민으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(89% 수율). MS(ISP)(M+H+)=431.4.
실시예 9
6-(4-클로로-페닐)-5-(헥실-메틸-아미노)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
N-메틸 헥실아민으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(98% 수율). MS(ISP)(M+H+)=445.3.
실시예 10
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-아미노)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
아미노메틸사이클로프로판으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(69% 수율). MS(ISP)(M+H+)=401.3.
실시예 11
5-아제티딘-1-일-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
아제티딘으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(25% 수율). MS(ISP)(M+H+)=387.3.
실시예 12
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
3-메톡시-아제티딘으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(84% Th). MS(ISP)(M+H+)=417.5.
실시예 13
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
3-에톡시-아제티딘으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(93% 수율). MS(ISP)(M+H+)=431.4.
실시예 14
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
사이클로프로필-메틸-아민으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(43% 수율). MS(ISP)(M+H+)=401.5.
실시예 15
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
사이클로프로필메틸-메틸-아민으로 피롤리딘을 대신하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(43% 수율). MS(ISP)(M+H+)=415.5.
실시예 16
6-(4-클로로-페닐)-5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
피롤리딘 대신 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(99% 수율). MS(ISP)(M+H+)=405.3.
실시예 17
6-페닐-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
6-페닐-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산으로부터 출발하는 것 외에 실시예 5와 유사하게 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=381.5.
출발 물질 6-페닐-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산을 하기 일련의 단계로 수득하였다:
실시예 17a
5-브로모-3-페닐-피라진-2-일아민
페닐보론산으로 4-플루오로페닐보론산으로 대신하는 것 이외에 실시예 1a와 유사하게 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다(71% 수율). MS(ISP)(M+H+)=252.1 및 253.1.
실시예 17b
5-브로모-3-페닐-2-피페리딘-1-일-피라진
5-브로모-3-페닐-피라진-2-일아민으로부터 출발하는 것 이외에 실시예 2b와 유사하게 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다(86% 수율). MS(ISP)(M+H+)=318.0 및 320.1.
실시예 17c
6-페닐-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
5-브로모-3-페닐-피라진-2-일아민으로부터 출발하는 것 이외에 실시예 2c와 유사하게 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다(86% 수율). MS(ISP)(M+H+)=297.2 및 299.1.
실시예 17d
6-페닐-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산
6-페닐-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터로부터 출발하는 것 외에 실시예 2d와 유사하게 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(95% 수율). MS(ISP)(M+H+)=283.1 및 285.1.
실시예 18
5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실 산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 8과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드로부터 출발하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=465.5.
출발 물질 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드를 하기 일련의 단계로 수득하였다:
실시예 18a
5-브로모-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일아민
(4-트라이플루오로메틸)페닐보론산으로 4-플루오로페닐보론산을 대신하는 것 이외는 실시예 1a에 기술된 바와 같은 공정과 유사하게 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다(69% 수율). MS(ISP)(M+H+)=317.9 및 320.0.
실시예 18b
5-아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
5-브로모-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-일아민으로부터 출발하는 것 이외에 실시예 2e와 유사하게 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(61% 수율). MS(ISP)(M+H+)=298.1.
실시예 18c
5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
실시예 2f에 기술된 바와 같은 공정과 유사하게 5-아미노-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터로부터 출발하여 표제 화합물을 회색을 띤 백색 오일로서 수득하였다(59% 수율). MS(ISP)(M+H+)=361.0 및 363.0.
실시예 18d
5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산
실시예 2g에 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터로부터 출발하여 표제 화합물을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다(100% 수율). MS(ISP)(M+H+)=346.9 및 348.9.
실시예 18e
5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 2h와 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(47% 수율). MS(ISP)(M+H+)=443.9 및 445.9.
실시예 18f 및 18g
5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 3a 및 4a의 합성에 대하여 기술된 공정과 유사하게 5-브로모-6-(4-트 라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 키랄 제조용 HPLC(chiral preparative HPLC)에 의하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(43.2% 및 43.6% Th). MS(ISP)(M+H+)=444.3 및 446.2; MS(ISP)(M+H+)=444.1 및 446.0.
실시예 19
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 15와 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드로부터 출발하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=449.3.
실시예 20
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 14와 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드로부터 표제 화합물을 출발하여 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=435.3.
실시예 21
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르 복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
2㎖ 다이메틸설폭사이드 중 0.052g 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드 용액에 실온에서 0.024g 사이클로프로필-메틸-아민 하이드로클로라이드와 0.04㎖ N-에틸다이이소프로필아민을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하여 유기층을 10% 수성 탄화수소 나트륨과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.033g을 무색 오일로서 수득하였다(61% 수율). MS(ISP)(M+H+)=451.1.
출발 물질 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드를 하기 일련의 반응으로 제조하였다:
실시예 21a
5-브로모-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일아민
100.0㎖ 1,2-다이메톡시에탄 중 10.0g 3,5-다이브로모-피라진-2-일아민 용액에 실온에서 2.285g 테트라키스(트라이페닐포스파인)팔라듐을 첨가하고 혼합물을 0.5시간 교반하였다. 수득된 오렌지-레드 용액에 50.0㎖ 물 중 10.5g 탄산나트륨 수용액 및 8.96g 4-트라이플루오로-메톡시페닐보론산을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 6시간 동안 100℃까지 가열하였다. 생성된 황색 용액을 실온까지 냉각시 키면 10% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 유기층을 10% 수성 탄화수소 나트륨과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 100% 에틸 아세테이트에 대한 100% 헵탄 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 10.42g의 표제 화합물을 수득하였다(79% Th). MS(ISP)(M+H+)=334.1 및 336.4.
실시예 21b
5-아미노-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
100㎖ 메탄올 및 40㎖ 에틸 아세테이트 중 10.20g(0.029몰) 5-브로모-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-일아민의 용액에 0.500g(0.0006몰) PdCl2 dppf CH2Cl2([1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 다이클로로메탄 부가물, Cas 등록 번호(Registry No.)[95464-05-4]) 및 8.113㎖(5.9g, 0.058몰) 트라이에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 70바 일탄화탄소 압력하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 100% 에틸 아세테이트에 대한 100% 헵탄의 구배를 갖는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 회색을 띤 백색 결정성 고체로서 표제 화합물 6.800g(73% 수율)을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=314.0.
실시예 21c
5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
150㎖ 다이브로모메탄 중 6.8g(0.022몰) 5-아미노-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터의 현탁액에 3.50㎖(3.052g; 0.026몰) 아질산 이소아밀을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 30분 동안 0℃에서 5㎖ 다이브로모메탄 중 3.38㎖(3.38g; 0.026몰) 트라이메틸브로모실란 용액을 적하하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼탁한 반응 혼합물에 약 150㎖의 10% 수성 탄화수소 나트륨 용액을 교반하면서 첨가하였다. 상을 분별하고 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시키고, 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트에 대한 100% 헵탄 구배를 갖는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 회색을 띤 백색 결정성 고체로서 6.38g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=377.0 및 379.0.
실시예 21d
5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산
120㎖ 테트라하이드로퓨란 중 6.38g(0.016몰) 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터의 용액에 실온에서 1M 수산화 리튬 수용액 17㎖를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 맑은 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물 6.05g(99% 수율)을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=363.0 및 364.9.
실시예 21e
5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
80.0㎖ 다이클로로메탄 중 1.0g(0.0028몰) 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 용액을 실온에서 0.4㎖(0.405g, 0.0030몰) (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-다이메틸-아민을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 용액에 0.35g(0.0030몰) (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 및 0.94㎖(0.712g, 0.0060몰) N-에틸다이이소프로필아민을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기상을 10% 수성 탄화수소 나트륨과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 40% 에틸 아세테이트을 갖는 헵탄에 대한 100% 헵탄의 구배를 갖는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형 밀랍으로서 표제 화합물 1.107g을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=360.0 및 362.0.
실시예 22
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 21과 유사하게 사이클로프로필메틸-메틸-아민 하이드로클로라이드로 사이클로프로필-메틸-아민을 대신하여 회색을 띤 백색 포말로서 표제 화합물을 수 득하였다(22% 수율). MS(ISP)(M+H+)=465.4.
실시예 23
5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 21과 유사하게 메틸-(3-메틸-뷰틸)-아민 하이드로클로라이드로 사이클로프로필-메틸-아민 하이드로클로라이드를 대신하여 회색을 띤 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(22% 수율). MS(ISP)(M+H+)=481.4.
실시예 24
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 14와 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드로부터 출발하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=451.
실시예 2h와 실시예 4a와 유사하게 출발 물질 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드를 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산(실시예 21d)로부터 수득하였다.
실시예 25
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2- 카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 24와 유사하게 사이클로프로필메틸-메틸-아민 하이드로클로라이드로 사이클로프로필-메틸-아민을 대신함으로써 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=465.
실시예 26
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
2㎖ 다이메틸설폭사이드 중 0.05g(0.0006몰) 에틸렌글라이콜모노메틸에터 용액에 실온에서 55% 유성 수소화 나트륨 0.015g(0.0004몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 0.050g(0.00012몰) 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기층을 10% 수성 탄화수소 나트륨과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 100% 에틸 아세테이트에 대한 100% 헵탄의 구배를 갖는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 0.028g(57% 수율) 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=406.4.
실시예 27
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로 필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=406.4.
실시예 28
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸메톡시-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드로부터 출발하여 사이클로펜틸메탄올로 에틸렌글라이콜모노메틸에터를 대신하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP)(M+H+)=430.1.
실시예 29
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸메톡시-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펙실)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드로부터 출발하여 사이클로펜틸메탄올로 에틸렌글라이콜모노메틸에터를 대신하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP)(M+H+)=430.1.
실시예 29a
5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 21e와 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산으로 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산을 대신함으로써 출발 물질을 제조하였다. MS(ISP)(M+H+)=410.0 및 412.0.
실시예 30
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펙실)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드를 대신하여 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(ISP)(M+H+)=406.1.
실시예 31
6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
2.0㎖ 다이메틸포름아마이드 중 0.030g(0.0009몰) 6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 용액에 실온에서 0.029g(0.0018몰) 1,1'-카보닐다이이미다졸을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액에 0.020g(0.0018몰) 1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기층을 10% 수성 탄화수소 나트륨과 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 대한 헵탄 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 0.021g을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=440.4.
출발 물질 6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산은 하기한 일련의 반응으로 제조하였다:
실시예 31a
5-브로모-3-(2,4-다이클로로-페닐)-피라진-2-일아민
실시예 1a와 유사하게 2,4-다이클로로페닐보론산으로 4-플루오로페닐보론산을 대신함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3, δppm) 4.53(s,2H); 7.37-7.43 (m,2H); 7.54(d, J=1.5hz, 1H); 8.12(s,1H).
실시예 31b
2,5-다이브로모-3-(2,4-다이클로로-페닐)-피라진
실시예 21c의 변형과 유사하게 5-브로모-3-(2,4-다이클로로-페닐)-피라진-2-일아민으로 표제 화합물을 제조하여 128 내지 130℃에서 용융하는 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 31c
5-브로모-3-(2,4-다이클로로-페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)-피라진
2㎖ 다이메틸설폭사이드 중 0.077g(0.001몰) 2-메톡시에탄올 용액에 실온에서 0.088g(0.002몰) 수산화 나트륨(55% 유성)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 용액에 0.352g 2,5-다이브로모-3-(2,4-다이클로로-페닐)-피라진을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 반응 혼합물은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분획되었고, 상을 분별하여 유기상을 두 번 수세하고, 황산 나트륨상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 용리액으서 다이클로로메탄에 대하여 다이클로로메탄:헵탄 3:1을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여, 더 빠르게 용리하는 화합물로서 92 내지 93℃에서 용융하는 백색 결정인 표제 화합물 0.090g(14% 수율), 및 이의 이성질체로서 더 느리게 용리하는 화합물인 2-브로모-3-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진 황색 오일 0.171g(45% 수율)을 수득하였다.
실시예 31d
3-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
실시예 21b의 변형과 유사하게 5-브로모-3-(2,4-다이클로로-페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)-피라진으로 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=357.0 및 359.1.
실시예 31e
6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산
실시예 2d에 기술된 변형과 유사하게 3-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시- 에톡시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터로 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=343.1 및 344.9.
실시예 32
6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 31과 유사하게 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올로 1-아미노-2-사이클로프로필-프로판-2-올을 대신함으로써 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(50% 수율). MS(ISP)(M+H+)=440.4.
실시예 33
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 프로필렌글라이콜모노메틸에터로 에틸렌글라이콜모노메틸에터를 대신함으로써 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=420.1.
실시예 34
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 31과 유사하게 6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산으로부터 출발함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(47% 수율). MS(ISP)(M+H+)=418.3.
출발 물질 6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산을 하기 일련의 반응으로 수득하였다:
실시예 34a
5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-(3-메틸-뷰톡시)-피라진
80㎖ 다이브로모메탄 중 12.00g(0.033몰) 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진-2-일아민의 현탁액에 5.93g 아질산 이소아밀을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20㎖ 다이브로모메탄 중 7.75g 트라이메틸브로모실란의 용액을 약 45분 동안 상온에서 교반하면서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 어두운 용액에 10% 수성 탄화수소 나트륨 100㎖를 첨가하였다. 상을 분별하고 유기상을 염수로 세척하였다. 유기상을 실리카겔(약 100g)에 첨가하여 용매를 진공 흡입기(aspirator vacuum)하에서 제거하였다. 생성물을 다이클로로메탄:헵탄 1:3인 크로마토그래피로 정제하여 123 내지 125℃에서 용융하는 백색 결정으로서 2,5-다이브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진 11.93g(79% 수율)을 수득하고, 부산물로서 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-(3-메틸-뷰톡시)-피라진 황색 오일 0.300g을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=357.0 및 355.0.
실시예 34b
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
실시예 1b와 유사하게 백색 고체로서 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-(3-메틸 -뷰톡시)-피라진으로부터 출발하여 표제 화합물을 82% 수율로 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=335.2 및 337.2.
실시예 34c
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산
실시예 1c와 유사하게 백색 고체로서 6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터로부터 출발하여 정량적인 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=321.1 및 323.2.
실시예 35
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 34와 유사하게 6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올로부터 출발하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=418.4.
실시예 36
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-카르복실산 피페리딘-1-일아마이드
실시예 34와 유사하게 6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카르복실산 및 1-아미노피페리딘으로부터 출발하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=403.5.
실시예 37
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-아마이드
2.0㎖ 다이클로로메탄 중 0.05g(0.00016몰) 6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 현탁액에 0.024g 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-1-프로페닐아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 담갈색 용액에 0.040g (1-아미노-사이클로프로필)-메탄올 하이드로클로라이드를 첨가하고 0.1㎖ N-에틸다이이소프로필 아민을 적하하였다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 10% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에서 분획되었다. 상을 분별하고 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 대한 헵탄의 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물을 0.035g(55% 수율) 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=378.3.
출발 물질 6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산을 하기 일련의 반응으로 수득할 수 있다:
실시예 37a
5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-(메톡시-에톡시)-피라진
50㎖ 다이메틸설폭사이드(분자체 3A로 건조됨) 중 2.942g(0.035몰) 메톡시에탄올(분자체 3A로 건조됨)의 용액에 55% 유성 수소화 나트륨 3.37g(0.077몰)을 첨 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 10.00g 2,5-다이브로모-3-(4-클로로-페닐)-피라진(실시예 34a)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 어두운 반응 혼합물을 물과 아세테산 에틸 사이에서 분획하였다. 유기상을 10% 수성 시트르산, 10% 수성 탄화수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 헵탄:다이클로로메탄 3:1인 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 79 내지 80℃에서 용융하는 백색 결정으로서 표제 화합물 2.2g(18% Th)을 수득하였다.
실시예 37b
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터
실시예 1b와 유사하게 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-2-(2-메톡시-에톡시)-피라진으로부터 출발하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(82% 수율). MS(ISP)(M+H+)=323.3.
실시예 37c
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산
실시예 1d와 유사하게 6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스터로부터 출발함으로써 155 내지 156℃에서 용융하는 결정성 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(83% 수율).
실시예 38
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 피페리딘-1-일아마이 드
실시예 36과 유사하게 6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산으로부터 출발함으로써 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(54% 수율). MS(ISP)(M+H+)=391.1.
실시예 39
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-아마이드
실시예 37과 유사하게 6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산과 1-(아미노메틸)-1-사이클로프로판올로부터 출발하여 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(33% 수율). MS(ISP)(M+H+)=378.3.
실시예 40
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 사이클로프로필메탄올로부터 출발함으로써 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(73% 수율). MS(ISP)(M+H+)=386.4.
실시예 41
6-(4-플루오로-페닐)-5-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 (테트라하이드로퓨란-2-일)-메탄올로부터 출발함으로써 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(47% 수율). MS(ISP)(M+H+)=416.5.
실시예 42
6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 (R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메탄올로부터 출발함으로써 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(75% 수율). MS(ISP)(M+H+)=423.3.
실시예 43
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (2,2-다이사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드
실시예 32와 유사하게 6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산(실시예 37c) 및 2-아미노-1,1-다이사이클로프로필-에탄올로부터 출발함으로써 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(36% 수율). MS(ISP)(M+H+)=432.3.
출발 물질 2-아미노-1,1-다이사이클로프로필-에탄올을 하기 일련의 단계에 의해 제조하였다:
실시예 43a
1,1-다이사이클로프로필-2-다이벤질아미노-에탄올
테트라하이드로퓨란의 사이클로프로필마그네슘 클로라이드 0.5M(0.010몰) 용액 20㎖에 10㎖ 테트라하이드로퓨란 중 1.00g(0.004몰) 다이벤질아미노-에틸 아세테이트 에스터의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 염화 암모늄과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였다. 상을 분별하고 유기상을 헵탄:에틸 아세테이트 9:1 내지 4:1인 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 0.29g(26% Th)을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=322.3.
실시예 43b
2-아미노-1,1-다이사이클로프로필-에탄올
10㎖ 메탄올 중 0.28g 1,1-다이사이클로프로필-2-다이벤질아미노-에탄올(0.00087몰)의 용액에 0.060g Pd(OH)2/숯(플루카(Fluka) 7663; 20%)을 첨가하고, 혼합물을 8바 수소압하의 60℃에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하여 모액은 농축하고, 잔류물은 MeCl2/MeOH/NH3 90:10:1인 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 0.10g(81% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 300MHz, δppm) 0.28-0.45(m,8H); 0.71-0.78(m,2H); 2.77(d(s,2H)ppm.
실시예 44
6-(4-클로로-페닐)-5-메톡시-피라진-2-카르복실산 (2,2-다이사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2,2-다이사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드 및 메탄올로부터 출발함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득할 수 있다. MS(ISP)(M+H+)=388.3.
실시예 2h와 유사하게 출발 물질 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2,2-다이사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드를 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산(실시예 2g) 및 2-아미노-1,1-다이사이클로프로필-에탄올(실시예 43b)로부터 제조할 수 있다.
실시예 45
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-아마이드
실시예 37과 유사하게 (1-아미노메틸-사이클로프로필)-메탄올 및 6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산으로부터 출발하여 93 내지 94℃에서 용융하는 결정성 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46
6-(4-클로로-페닐)-5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 (S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메탄올로부터 출발함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(73% 수율). MS(ISP)(M+H+)=432.5.
실시예 47
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-하이드록시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 에틸렌글라이콜로부터 출발함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(62% 수율). MS(ISP)(M+H+)=392.1.
실시예 48
5-뷰톡시-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 n-뷰탄올로부터 출발하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(91% 수율). MS(ISP)(M+H+)=404.4.
실시예 49
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2- 사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
1.0㎖ 2,2,2-트라이플루오로에탄올 중 0.0041g(0.0001몰) 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 용액에 0.200g(0.0006몰) 탄산 세슘을 첨가하고, 혼합물을 7일 동안 실온 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분획하였고, 상을 분별하여 유기상을 헵탄:에틸 아세테이트 2:1인 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 96 내지 97℃에서 용융하는 백색 결정으로서 표제 화합물 0.042g(98% 수율)을 수득하였다.
실시예 50
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 49와 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 1,1,1-트라이플루오로-1-프로판올로부터 출발함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(37% 수율). MS(ISP)(M+H+)=444.1.
실시예 51
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 사이클로프로판올로부터 출발함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(91% 수율). MS(ISP)(M+H+)=386.3.
실시예 52
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 사이클로프로판올로부터 출발함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(91% 수율). MS(ISP)(M+H+)=386.1.
실시예 53
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 49와 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드로부터 출발하여 103 내지 104℃에서 용융하는 백색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(100% 수율).
실시예 54
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 49와 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드로부터 출발하여 133 내지 134℃에서 용융하는 백색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(97.5% 수율).
출발 물질은 하기와 같이 수득하였다:
실시예 54a
5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 21e와 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산(실시예 1d)으로부터 출발함으로써 백색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(68% 수율). MS(ISP)(M+H+)=394.2 및 396.1.
실시예 55
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드로부터 출발함으로써 백색 결정성 고체로서 표제 화합물로 수득하였다(78% 수율). MS(ISP)(M+H+)=390.4.
실시예 56
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 18e)로부터 출발함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(70% 수율). MS(ISP)(M+H+)=440.3.
실시예 57
5-사이클로펜틸메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 28과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 18e)로부터 출발하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(91% Th). MS(ISP)(M+H+)=464.3.
실시예 58
5-(3-메톡시-프로폭시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 33과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 18e)로부터 출발하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(58% 수율). MS(ISP)(M+H+)=436.9.
실시예 59
5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 42와 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 18e)로부터 출발하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(55% 수율). MS(ISP)(M+H+)=466.1.
실시예 60
5-(3-메틸-뷰톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
3-메틸 뷰탄올로 메톡시에탄올을 대신한 것 이외에 실시예 56과 유사하게 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(87% 수율). MS(ISP)(M+H+)=452.3.
실시예 61
5-뷰톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
n-뷰탄올로 메톡시에탄올을 대신하는 것 외에 실시예 56과 유사하게 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(72% Th). MS(ISP)(M+H+)=438.1.
실시예 62
5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 46과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 18g)로부터 출발함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(23% Th). MS(ISP)(M+H+)=466.3.
실시예 63
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 49와 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 18g)로부터 출발함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(23% 수율). MS(ISP)(M+H+)=466.3.
실시예 64
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 30과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드(실시예 21e)로부터 출발함으로써 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(27% 수율). MS(ISP)(M+H+)=456.5.
실시예 65
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 64와 유사하게 하이드록시메틸사이클로프로판으로 메톡시에탄올을 대 신함으로써 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(60% 수율). MS(ISP)(M+H+)=452.3.
실시예 66
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 18g)로부터 출발함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(45% 수율). MS(ISP)(M+H+)=455.9.
실시예 67
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 51과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 18g)로부터 출발함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(45% 수율). MS(ISP)(M+H+)=452.0.
실시예 68
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 51과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 피리딘-2-일-메탄올로부터 출발함으로써 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=423.2.
실시예 69
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 51과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 피리미딘-2-일-메탄올로부터 출발함으로써 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=424.2.
실시예 70
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리다진-3-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 51과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 피리다진-3-일-메탄올로부터 출발함으로써 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=424.2.
실시예 71
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-4-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 51과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 피리미딘-4-일-메탄올로부터 출발함으로써 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=424.2.
실시예 72
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피라진-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 51과 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 피라진-2-일-메탄올로부터 출발함으로써 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=424.2.
실시예 73
6-(4-클로로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 26과 유사하게 5-브로모-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 피리미딘-2-일-메탄올로부터 출발함으로써 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=440.2.
실시예 74
5-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
실시예 66과 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드(실시예 18g) 및 피리미딘-2-일-메탄올로부터 출발함으로써 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=490.2.
실시예 75
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 55와 유사하게 5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드 및 피리딘-2-일-메탄올로부터 출발함으로써 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=432.2.
실시예 76
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
5-브로모-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시- 사이클로헥실)-아마이드 및 피리미딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것 이외에 실시예 55와 유사하게 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=424.2.
실시예 77
5-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 64와 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드(실시예 21e) 및 피리딘-2-일-메탄올로부터 출발함으로써 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=489.2.
실시예 78
5-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드(실시예 21e) 및 피리미딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것 이외에 실시예 64와 유사하게 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=490.2.
실시예 79
5-(피리미딘-4-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 64와 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드(실시예 21e) 및 피리미딘-2-일-메탄올로부터 출발함으로써 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=490.2.
실시예 80
5-(피라진-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드
실시예 64와 유사하게 5-브로모-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드(실시예 21e) 및 피라진-2-일-메탄올로부터 출발함으로써 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=490.2.
실시예 81
6-(4-클로로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
5-브로모-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 피리미딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것 이외에 실시예 26과 유사하게 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP)(M+H+)=440.2.
생약예
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개 정제 당
핵(Kernel) :
화학식 Ⅰ의 화합물 10.0㎎ 200.0㎎
미세결정성 셀룰로스 23.5㎎ 43.5㎎
함수 락토스 60.0㎎ 70.0㎎
포비돈(Povidone) K30 12.5㎎ 15.0㎎
전분 글라이콜산 나트륨 12.5㎎ 17.0㎎
스테아르산 마그네슘 1.5㎎ 4.5㎎
(핵 중량) 120.0㎎ 350.0㎎
필름 코팅층 :
하이드록시-프로필 메틸 셀룰로스 3.5㎎ 7.0㎎
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8㎎ 1.6㎎
활석 1.3㎎ 2.6㎎
산화철(황색) 0.8㎎ 1.6㎎
이산화 티탄 0.8㎎ 1.6㎎
활성 성분을 체질하여 미세결정성 셀룰로스와 혼합하고, 그 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액을 사용하여 과립화하였다. 과립을 전분 글라이콜레이트 나트륨 과 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 압착하여 각각 120 또는 350㎎의 핵을 생성하였다. 핵을 상기 언급된 필름 코팅층의 수용액/현탁액으로 래커칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개 캡슐 당
화학식 Ⅰ의 화합물 25.0㎎
락토스 150.0㎎
옥수수 녹말 20.0㎎
활석 5.0㎎
상기 성분을 체질하여 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충진하였다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 Ⅰ의 화합물 3.0㎎
폴리에틸렌 글라이콜 400 150.0㎎
아세트산 최종 pH 5.0으로 되도록 하는 양
주사액용수 1.0㎖로 되도록 하는 양
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사액용수(water for injection)(부)의 혼합물에 용해하였다. pH를 아세트산을 첨가하여 5.0으로 조절하였다. 부피를 잔량의 물을 첨가하여 1.0㎖로 조절하였다. 용액을 여과하여 적합한 과량을 사용하는 유리병에 충진하여 멸균하였다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008087380020-PCT00012
    상기 식에서,
    R1은 하이드록시, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 사이클로알킬이 하이드록시 또는 저급 하이드록시알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -CH2-(CR9R10)m-사이클로알킬, 피페리디닐 및 -CR11R12-COOR13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1이고;
    R9는 수소, 저급 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, 하이드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R13은 저급 알킬이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 -OR14 또는 -NR15R16이고;
    R14는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬, 저급 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R16은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아세티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 알콕시로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하이드록시, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 하이드록시로 치환된 사이클로알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -CH2-(CR9R10)m-사이클로알킬이되, 상기 사이클로알킬이 하이드록시 또는 저급 하이드록시알킬로 치환되거나 치환되지 않고, m이 0 또는 1이고, R9가 수소, 저급 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10이 수소, 하이드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1이 -CH2-(CR9R10)m-사이클로알킬이고, m이 1이고, R9가 수소 또는 저급 알킬이고, R10이 하이드록시인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1이 -CH2-(CR9R10)m-사이클로알킬이되, 상기 사이클로알킬이 하이드록시 또는 저급 하이드록시알킬로 치환되고, m이 0인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 피페리디닐인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -OR14이고, R14가 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬, 저급 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -OR14이고, R14가 저급 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -OR14이고, R14가 저급 알콕시알킬 또는 저급 하이드록시알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -OR14이고, R14가 저급 할로겐알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬 및 저급 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -NR15R16이고, R15가 수소 또는 저급 알킬이고, R16이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아세티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리가 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 Ⅰ의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -NR15R16이고, R15가 수소 또는 저급 알킬이고, R16이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루 어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -NR15R16이고, R15 및 R16이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아세티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리가 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 Ⅰ의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R7 및 R8이 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    6-(4-클로로-페닐)-5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-피라진-2-카르복실 산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    6-(4-클로로-페닐)-5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-뷰톡시-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2- 하이드록시-프로필)-아마이드,
    6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    6-(4-플루오로-페닐)-5-(피라진-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드, 및
    6-(4-클로로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
    5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드, 및
    5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카르복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. (a) 염기성 조건하에서 활성화제의 도움으로 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 아민을 커플링하는 단계, 및 필요한 경우 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계; 또는
    (b) 염기성 조건하에서 활성화제의 도움으로 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 하 기 화학식 Ⅴ의 아민을 커플링하는 단계, 및 필요한 경우 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계; 또는
    (c) 금속 수소화물 또는 금속 탄소염의 존재하에서 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 하기 화학식 Ⅵ의 알콜을 커플링하는 단계, 및 필요한 경우 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008087380020-PCT00013
    화학식 III
    Figure 112008087380020-PCT00014
    화학식 IV
    Figure 112008087380020-PCT00015
    화학식 V
    Figure 112008087380020-PCT00016
    화학식 VI
    Figure 112008087380020-PCT00017
    상기 식에서,
    R1 내지 R8 및 R14 내지 R16은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 19 항에 따른 방법에 의하여 제조된 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    섭식 장애, 비만, 제Ⅱ형 당뇨병 또는 인슐린 비의존형 당뇨병, 알콜 의존 및 니코틴 의존을 포함하는 물질의 남용 및/또는 의존의 치료 및/또는 예방 방법.
  26. CB1 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 26 항에 있어서,
    섭식 장애, 비만, 제Ⅱ형 당뇨병 또는 인슐린 비의존형 당뇨병, 알콜 의존 및 니코틴 의존을 포함하는 물질의 남용 및/또는 의존의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  28. 실질적으로 상기한 바와 같은 신규한 화합물, 제조 방법, 치료 및/또는 예방 방법, 및 이러한 화합물의 용도.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7781593B2 (en) * 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2450350A1 (en) * 2006-10-04 2012-05-09 F. Hoffmann-La Roche AG 3-Pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
EP2076499B1 (en) 2006-10-04 2010-05-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8088920B2 (en) * 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US7897621B2 (en) * 2008-03-31 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
LT3354650T (lt) 2008-12-19 2022-06-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Junginiai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai
CR20170159A (es) 2009-12-01 2017-06-26 Abbvie Inc Nuevos compuestos tricíclicos
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
RU2012153675A (ru) 2010-05-12 2014-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, пригодные в качестве ингибиторов atr киназы
US8962631B2 (en) * 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
JP5815874B2 (ja) * 2011-09-12 2015-11-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｄｌコレステロール上昇剤としての３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド
CN103796997A (zh) * 2011-09-12 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 5-环烷基-或5-杂环基-烟酰胺
ES2751741T3 (es) 2011-09-30 2020-04-01 Vertex Pharma Procedimiento para fabricar compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
JP6162126B2 (ja) 2011-09-30 2017-08-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒ阻害剤による膵臓癌及び非小細胞肺癌の治療
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
SI2833973T1 (en) 2012-04-05 2018-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and their combination therapy
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
UA116894C2 (uk) * 2012-12-07 2018-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні піразину як агоністи канабіноїдного рецептора 2
CN103159687A (zh) * 2013-04-12 2013-06-19 苏州科捷生物医药有限公司 一种2-胺基吡嗪-5甲酸的合成方法
CN103467392B (zh) * 2013-10-09 2016-08-17 重庆工商大学 一种多卤代吡嗪甲酰胺衍生物及其盐类、制备方法和用途
JP7187308B2 (ja) 2015-09-30 2022-12-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940418A (en) 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
ES2213892T3 (es) 1997-01-21 2004-09-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos moduladores del receptor de canabinoides.
CA2283797A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Paul Elliot Bender Novel cannabinoid receptor agonists
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
DZ3335A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Solvay Pharm Bv Derives de 4,5-dihydro-1h-pyrazole ayant une activite antagoniste de cb1
FR2814678B1 (fr) 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
BRPI0410289A (pt) 2003-05-07 2006-05-16 Pfizer Prod Inc ligantes do receptor de canabinóides e suas utilizações
GB0314049D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20060135523A1 (en) 2003-06-18 2006-06-22 Astrazeneca Ab 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator
GB0314261D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0609685A2 (pt) * 2005-04-06 2010-04-20 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associados com a modulação de receptores de cb1, e utilização dos mesmos
WO2007011760A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2076499B1 (en) 2006-10-04 2010-05-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
US9130571B2 (en) * 2007-07-11 2015-09-08 Kyocera Corporation Initializing a capacitive sensing switch for a wireless device

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