TW200815374A - 2-pyrazinecarboxamide derivatives - Google Patents

2-pyrazinecarboxamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200815374A
TW200815374A TW096121665A TW96121665A TW200815374A TW 200815374 A TW200815374 A TW 200815374A TW 096121665 A TW096121665 A TW 096121665A TW 96121665 A TW96121665 A TW 96121665A TW 200815374 A TW200815374 A TW 200815374A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
phenyl
propyl
compound
formula
Prior art date
Application number
TW096121665A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Hebeisen
Hans Iding
Matthias Heinrich Nettekoven
Ulrike Obst Sander
Stephan Roever
Urs Weiss
Beat Wirz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38616576&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200815374(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200815374A publication Critical patent/TW200815374A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

200815374 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本Is明係關於新穎2 - °比ρ井甲醯胺衍生物、其製造、含有 其之醫藥組合物及其作為藥物之用途。本發明之活性化合 物適用於治療肥胖及其他病症。 f 詳言之，本發明係關於以下通式之化合物：
1 R /2 N—R 其中 r1 係選自由以下各基團組成之群： 未經取代或經選自羥基、低碳數烷氧基及低碳數 羥基烷基之基團取代之環烷基， -CH2_(CR9R1Q)m-環烷基，其中該環烷基未經取代 〇 或經羥基或低碳數羥基烷基取代， 哌啶基及-CRuR12-COOR13 ; • m為0或1 ; • R9係選自由氫、低碳數烷基及環烷基組成之群； R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 群； R11及R12彼此獨立地為氫或低碳數烷基； R13為低碳數烷基； I2l579.doc 200815374 R2 為氫； R3 為-OR14，其中R14係選自由以下各基團組成之 群： R4 及 R8 ’ R5 及 R7 低碳數燒基、低碳數函烧基、 環烷基、低碳數環烷基烷基、 低碳數雜環基烷基、低碳數雜芳基烷基、 低碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基；或 〜R15R16，其中R15為氫或低碳數烷基，且 R16係選自由以下各基團組成之群： 低碳數烷基、環烷基、 低碳數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及 低碳數烷氧基烷基；或 R15及R16連同其所連接之氮原子形成選自由吖丁 唆、ϋ比咯啶、哌啶及氮雜環庚烷組成之群之雜 環，該雜環未經取代或經烷氧基取代； 彼此獨立地為氫或鹵素； 彼此獨立地選自由氫、函素、低碳數鹵烷基、低 碳數鹵烷氧基及氰基組成之群； R6 係選自由氫、鹵素、低碳數鹵烷基、低碳數鹵烷 氧基及氰基組成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之式I化合物為（：心受體之調節劑。 【先前技術】 已刀離出兩種不同亞型之大麻驗（cannabin〇id)受體（cBi 121579.doc 200815374 及CB2)且二者均屬於G蛋白偶合受體超家族。亦已描述 CBi、CB1A& CB1Bi替代剪接形式，但其在所測試之組織 中僅以低含量表現。（D.Shire，C· Carrillon，M. Kaghad，B. Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.LeFur，D.Caput，P. Ferrara, J· Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-3 1 ; Ε· Ryberg， Η. K· Vu，N· Larsson，T. Groblewski，S. Hjorth，T. Elebring， S. Sjogren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264)。CBi受體主要位於大腦中且在較低程度上位於若干 周邊器官中，而CB2受體主要分布在主要位於脾臟之周邊 及免疫系統之細胞中（8.1^11111*0，1^丄.丁]10111&8，1^1.八1311-Shaar，Nature 365 (1993) 61-61)。因此為避免副作用，需 要061選擇性化合物。 A9-四氫大麻盼（A9-THC)為印度大麻（Indian hemp)(Y. Gaoni，R. Mechoulam，J. Am. Chem. Soc·，86 (1964) 1646)-大麻sai/va，marijuanan)中之主要精神作用性化 合物，且具有醫藥用途（R· Mechoulam(編） "Cannabinoids as therapeutic Agents”，1986，第 1-20 頁， CRC Press)。A9-THC為非選擇性CB1/2受體促效劑且在美國 可作為屈大麻盼（dronabinol，marinol®)獲得用於減輕癌症 化療誘發之嘔吐（CIE)及經由食慾刺激逆轉AIDS患者所經 歷之體重減輕。在英國，將納波列酮（Nabolinone，LY-109514，Cesamet®)(—種V-THC之合成類似物）用於 CIE(R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303- 121579.doc 200815374 1314)。 安南醯胺（Anandamide)(花生四浠酿乙醇胺）已鑑別為CBi 之内源性配位體（促效劑）（R.G. Pertwee，Curr, Med. Chem·， 6 (8) (1999) 635-664 ； W.A. Devane, L. Hanus? A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum，A· Etinger，R· Mechoulam，Science 258 (1992) 1946-9)。安南醯胺及2-花生四烯醯甘油（2-AG)在突觸前神 經末端負調節腺苷酸環化酶及電壓敏感性Ca2+通道且活化 () 内向整流 K+通道（V· Di Marzo，D. Melck，T. Bisogno，L. De
Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8) j 由此影響神經傳遞素釋放及/或作用，此減少神經傳遞素 之釋放（A. C· Porter，C.C· Felder，Pharmacol. Ther·，90 (1) (2001) 45-60)。 作為Δ9_ΤΗ(3之安南醯胺亦經由CBi受體介導之機制增加 進食。CBi選擇性拮抗劑阻斷與投與安南醯胺有關之進食 增加（C.M. Williams，T.C· Kirkham，Psychopharmacology l 143 (3) (1999) 315-317 ； C. C. Felder, E. M. Briley, J.
Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl· Acad. Sci. U. S. A· 90 (16) (1993) 7656-60)且引起食 慾抑制及體重減輕（G. Colombo，R. Agabio，G. Diaz，C. Lobina，R· Reali，G· L. Gessa，Life Sci· 63 (8) (1998) L113- PL117)。 痩素（leptin)為下視丘藉以感知營養狀態且調節食物攝取 及能量平衡之主要信號。暫時食物限制後，CBi受體剔除 121579.doc 200815374 小鼠吃得比其野生型同窩出生小鼠少，且CBi拮抗劑 SR141716A使野生型而非剔除小鼠之食物攝取減少。此 外，缺陷型瘦素信號轉導與肥胖db/db及ob/ob小鼠及 Zucker大氣中内生性大麻素（endocannabinoid)之下視丘而 非小腦之含量的上升有關。正常大鼠及ob/ob小鼠之急性 痩素處理使下視丘中之安南醯胺及2-花生四烯醯甘油減 少。此等發現結果表明：下視丘中之内生性大麻素可強力 活化CB!受體以維持食物攝取且形成由瘦素調控之神經迴 路之部分（V· Di Marzo，S· K. Goparaju，L. Wang，J. Liu，S. Bitkai，Z. Jarai，F. Fezza，G. I. Miura，R. D. Palmiter，T_ Sugiura，G. Kunos，Nature 410 (6830) 822-825)。 當前至少兩種CBi選擇性拮抗劑/反向促效劑（SR-141716 及SLV-319)正經歷治療肥胖及/或戒煙之臨床試驗。在雙盲 安慰劑對照研究中，在每日10及20 mg劑量下，SR 141716 相較於安慰劑顯著降低體重（F· Barth，M. Rinaldi-Carmona， Μ· Arnone， H. Heshmati， G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs.f, Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL，United States，August 26-30，2001)。在若干 III 期研究 中，SR-141716降低體重、減少腰圍且改良代謝參數（血漿 HDL、甘油三酉旨及騰島素敏感性）(RI〇-脂質、Ri〇-Europe 及 RIO-North America)。此外，SR-141716已在戒煙之ΙΠ 期 試驗中展示功效（STRATUS-US)。 在美國專利申請案US 04/0259887中及在PCT專利申請案 121579.doc -10- 200815374
WO 03/05 1850、WO 03/051851、WO 03/084930、WO 04/110453 、WO 04/111033 、WO 04/111034 、WO 04/11103 8、WO 04/111039及在專利申請案 FR 2856684 中 揭示具有針對大麻鹼受體之活性的經取代之吡啶、嘧啶及 口比口井。 分別提出作為CBi受體拮抗劑及反向促效劑之其他化合 物為如美國專利5624941、6028084及6509367、PCT專利 申請案 WO 98/031227、WO 98/041519、WO 98/043636、 (') WO 98/043635、WO 04/192667、WO 04/0099157及專利申 請案EP 658546所揭示的經取代之吡唑或胺基烷基吲哚 (AAI ； M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183)。胺基烷基吲哚之實例為6-溴普拉朵林（6-bromopravadoline)(WIN54661 ； F. M. Casiano，R. Arnold， D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6)或 6_ 碘普拉朵林（AM630，K· Hosohata，R· M· Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, Η. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118 ; R. Pertwee, G. Griffin，S. Fernando，X. Li，A.
Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55)。此外，已知如WO 96/02248或US5596106中所揭示之 芳基苯幷[b]噻吩及苯幷[b]呋喃衍生物（LY320135，C. C. Felder, K. Ε. Joyce, Ε. Μ. Briley, Μ. Glass, Κ. Ρ. Mackie, Κ. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, 121579.doc -11- 200815374 Μ. Ο. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther_ 284 (1) (1998) 291-7)、3-烷基-(5,5-二苯基）咪 口坐口定二酮（M. Kanyonyo，S. J. Govaerts，Ε· Hermans，J. Η· Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236)以及3-烷基_5-芳基咪唑啶二酮（F· Ooms， J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt，B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756)拮抗分別充當hCB!受體之反向促效劑之 CBi 受體。在 WO 00/15609(FR2783246-Al)、WO 01/64634 (FR2805817-A1)、WO 02/28346、WO 01/64632(FR2805818-A1) 及\¥0 01/64633(卩112805810_八1)中揭示作為€61之拮抗劑的 經取代之1-雙（芳基）甲基·吖丁啶衍生物。在WO 01/70700 中描述作為CB1拮抗劑之4,5-二氫-1H-吡唑衍生物。在若干 專利文獻中揭示橋式及非橋式1，5-二苯基-3-吡唑甲醯胺衍 生物作為CBi拮抗劑/反向促效劑（WO 01/32663、WO 00/46209、WO 97/19063、EP 658546、EP 656354、US 5624941、EP 5763 57 及 US3940418)。然而，仍存在對適用 作人類醫藥品之具有改良之藥物動力學及藥效學特性之有 效低分子量CB1調節劑的需要。 【發明内容】 因此本發明之一目標為提供選擇性直接作用的CB i受體 拮抗劑/反向促效劑。該等拮抗劑/反向拮抗劑適用於醫學 療法中，尤其適用於治療及/或預防與08!受體之調節有關 之疾病。 121579.doc -12- 200815374 除非另外指出，否則陳述以下定義以說明及定義各種用 於描述本發明之術語的含義及範疇。 在本說明書中，使用術語，，低碳數，，意指由一至七個碳原 子，較佳由一至四個碳原子組成之基團。 單獨或與其它基團組合之術語，，烷基”係指支鏈或直鏈單 價飽和脂族烴基，其具有丨至汕個碳原子，較佳丨至“個碳 原子，更佳1至10個碳原子。 單獨或與其他基團組合之術語"低碳數烷基，，或烷基” 係指具有一至七個碳原子，較佳一至四個碳原子之支鏈或 直鏈單價烷基。該術語進一步由諸如以下基團之基團例 示：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 異丁基、第三丁基、正戊基、弘甲基丁基、正己基、2-乙 基丁基及其類似基團。 術浯烧氧基"係指基團，其中R，為烧基。術語"低 石反數烧氧基’’或”C^7-烷氧基”係指基團R，_〇_，其中R，為低 石反數烷基。低碳數烷氧基之實例為（例如）甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及己氧基，其 中甲氧基尤其較佳。 、 術語”低碳數烷氧基烷基”或”Cl_7_烷氧基-Ci 7_烷基”係指 經如上文所定義之低碳數烷氧基單取代或多取代之如上文 所定義之低碳數烷基。低碳數烷氧基烷基之實例為例 如-CH2_〇-CH3、-ch2-ch2-o_ch3、-ch2-o-ch2-ch3 及本 文特定例示之基團。最佳地，低碳數烷氧基烷基為甲氧基 乙基。 121579.doc •13· 200815374 術語’’低碳數m基烷基’’或”經基-d·?-烷基，’係指如上定義 之低碳數烧基，其中低碳數燒基之至少一個氫原子經經基 置換。低碳數羥基烷基之實例為羥基甲基、2_羥基丁基、 3-經基-2,2-二甲基丙基及本文特定例示之基團。 術語π鹵素π係指氟、氣、溴及峨。較佳”鹵素"基團為氟 或氣。 術語π低碳數鹵烷基”或”鹵素-Ci·7-烷基"係指經_素，較 佳經鼠或氣’最佳經氟單取代或多取代之低碳數烧基。低 碳數鹵烧基之實例為例如-CF3、-CHF2、-CH2C：1、、 -CH(CF3)2、-CF2-CF3及本文特定例示之基團。 術語”低碳數鹵烷氧基”或"_素-C1_7_烷氧基”係指如上文 所定義之低碳數烷氧基，其中低碳數烷氧基之至少一個氫 原子經IS素原子，較佳經氟或氣，最佳經氟置換。較佳鹵 化低碳數烷基為三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基及氣 甲氧基，其中三氟甲氧基尤其較佳。 術語"環烧基π或nC3環烧基M係指具有3至7個碳原子， 較佳3至5個碳原子之單價碳環基。該術語進一步由諸如環 丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基之基團例示，其 中環丙基尤其較佳。 術語’’低碳數環烷基烷基”或”C3·7-環烷基-C!·”烷基”係指 經如上文所定義之環烷基單取代或多取代之如上文所定義 之低碳數烧基。低碳數環烧基烧基之實例為例如-Ch2_環 丙基、-CH^CH2-環丙基、-CH2-環戊基及本文特定例示之 基團。 121579.doc -14- 200815374 術語"雜環基”係指可包含一個、兩個或三個選自氮、氧 及/或硫之原子的飽和或部分不飽和3員、4員、5員、6員 或7員裱。雜環之實例包括哌啶基、哌畊基、吖丁啶基、 氮呼基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁 唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、 氧呒基、噻二唑啶基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、二氫 夫南基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基及硫代嗎 啉基。較佳雜環基為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及二 氧戊環基，其中四氫呋喃基尤其較佳。 術語π低碳數雜環基烷基”或”雜環基_Ci_8_烷基，，係指如上 文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原 子經如上文所定義之雜環基置換。 術語，’雜芳基”係指可包含一個、兩個或三個選自氮、氧 及/或硫之原子的5員或6員芳族環。雜芳基之實例為呋喃 基、吡啶基、哌畊基、嘧啶基、噠畊基、噻吩基、異噁唑 基、喧嗤基、異嗟嗤基、。惡嗤基、π米ϋ坐基、σ比唾基、r。坐 基、噁二唑基、噁三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。雜 芳基可視情況經低碳數烷基單取代或二取代。術語，，雜芳 基π亦包括具有9至10個環原子及1至3個雜原子之雙環狀芳 族部分，諸如苯幷呋喃基、苯幷噻唑基、吲哚基、苯幷嚼 唑基、喹啉基、異喹啉基、苯幷咪唑基、苯幷異噁唑基及 苯幷σ塞吩基。較佳雜芳基為異噁ϋ坐基、α比淀基、吼ρ井基、 嘴17定基、嚏ρ井基、咪唾基、三唾基及ϋ塞唾基，該等基團可 視情況經低碳數烧基單取代或二取代。尤其較佳為。比σ定 121579.doc -15- 200815374 基、°比命基、噠畊基及嘧啶基。 術語’，低碳數雜芳基烷基"或”雜芳基-c^烷基”係指如上 文所疋義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原 子經如上文所定義之雜芳基置換。 1 ’、 術語，，醫藥學上可接受之鹽”包含式工化合物與以下無機或 有機酉夂形成之鹽：諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷 酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙酸、反丁稀二酸、號 1酸、酒石酸、甲烷磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸及其類^ 酉夂’ 5亥等鹽對活生物體無毒性。與酸形成之較佳鹽為甲酸 鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及甲烷 磺酸鹽，其中鹽酸鹽尤其較佳。 詳δ之’本發明係關於以下通式之化合物 R7
其中
Rl 係選自由以下各基團組成之群： 未經取代或經選自羥基、低碳數烷氧基及低碳數 經基烷基之基團取代之環烷基， -CH2-(CR9R1Q)m-環烷基，其中該環烷基未經取代 或經羥基或低碳數羥基烷基取代， °底咬基及-CRuR12-COOR13 ; 121579.doc -16 - 200815374 R2 m為〇或i ; R9係選自由氫、低碳數烷基及環烧基組成之群； R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 群； R11及R12彼此獨立地為氫或低碳數烷基； R13為低碳數烷基； 為氫； R3 f、 為-OR14，其中R14係選自由以下各基團組成之 群： ϋ 低石炭數烧基、低碳數函烧基、 環烧基、低碳數環烧基烧基、 低碳數雜環基烧基、低碳數雜芳基烧基、 低碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基；或 -NR15R16，其中R15為氫或低碳數烧基，且 R16係選自由以下各基團組成之群： 低碳數烷基、環烷基、 低碳數環烧基烧基、低碳數經基烧基及 低碳數烷氧基烷基；或 R15及R16連同其所連接之氮原子形成選自由吖丁 啶、吡咯啶、哌啶及氮雜環庚烷組成之群之雜 環，該雜環未經取代或經烷氧基取代； R4及 R8 彼此獨立地為氫或鹵素； R5 及 R7 彼此獨立地選自由氫、適素、低碳數_烷基、低 碳數_烷氧基及氰基組成之群； 121579.doc -17- 200815374 R 係選自由氫、鹵素、低碳數函烷基、低碳數鹵烷 氧基及氰基組成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽。 較佳為本發明之式I化合物，其中Ri為未經取代或經選 自經基、低碳數烷氧基及低碳數羥基烷基之基團取代之環 烧基，其中Ri為經羥基取代之環烷基的彼等化合物尤其較 佳。更佳地，R1為未經取代或經選自羥基、低碳數烷氧基 及低碳數羥基烷基之基團取代之環己基。最佳地，Ri為經 羥基取代之環己基。 進一步較佳為本發明之式I化合物，其中R1為-CH2-(CR9R10)m-環烧基且其中環烷基未經取代或經羥基或低碳數羥基烷基 取代’ m為0或1，R9係選自由氫、低碳數烷基及環烷基組 成之群，且R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 群。 更佳為式I化合物，其中R1為-CH2-(CR9R10)m-環烷基且 其中m為1，R9為氫或低碳數烷基且rig為羥基。 亦較佳為本發明之式I化合物，其中Ri為_CH2_(CR9Ri〇)nr 環烧基且其中環烷基經羥基或低碳數羥基烷基取代且瓜為 0 〇 此外，本發明之式I化合物較佳，其中R1為哌唆基。 車父佳本發明式I化合物之另一群組為彼等群組，其中R3 為-OR14且其中R14係選自由低碳數烷基、低碳數函烷基、 環烷基、低碳數環烷基烷基、低碳數雜環基烷基、低碳數 雜芳基烷基、低碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基組成之 121579.doc • 18 - 200815374 群。 在該群組内，其中R3為_〇R“且Rl4為低碳數烷基或環烷 基之彼等式I化合物較佳。 進一步較佳為本發明之式I化合物，其中尺3為_〇1114且rM 為低碳數烷氧基烷基或低碳數羥基烷基。 尤其較佳為本發明之式I化合物，其中尺3為-〇1^14且Ri4為 2-甲氧基乙基。 亦較佳為如請求項1至8中任一項之式I化合物，其中R3 、 為-OR14且R14係選自由低碳數鹵烷基、低碳數環烷基烷 基、低碳數雜環基烷基及低碳數雜芳基烷基組成之群。 更佳為式I化合物，其中R3為—OR"且R"為低碳數鹵烷 基’其中R14為2,2,2·三氟乙基之彼等化合物尤其較佳。 亦較佳為式I化合物，其中R3為_〇Rl4且Rl4為低碳數雜環 基烧基。尤其較佳為式I化合物，其中Rl4為低碳數四氫吱 喃基烧基。 進一步較佳為式I化合物，其中&3為-〇1^4且R14為低碳數 雜芳基烧基。尤其較佳為式I化合物，其中R14係選自由低 碳數吡啶基烷基、低碳數嘧啶基烷基、低碳數吡畊基烷基 及低碳數噠畊基烷基組成之群。 較佳本發明之式I化合物之另一群組為彼等群組，其中 R為-NR15R16且其中R15為氫或低碳數烷基且Ri6係選自由 低碳數烷基、環烷基、低碳數環烷基烷基、低碳數羥基烷 基及低礙數烧氧基烧基組成之群；或Rl5及Rl6連同其所連 接之氮原子形成選自由吖丁啶、吡咯啶、哌啶及氮雜環庚 121579.doc •19· 200815374 烷組成之群之雜環，該雜環未經取代或經烷氧基取代。 在"亥群組内’彼等式I化合物較佳，其中R3為-NR15R16， 其中R15為氫或低碳數烷基且係選自由低碳數烷基、環 烷基低奴數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及低碳數烷氧 基烷基組成之群。 此外， R15 及 R16 本發明之式I化合物較佳，其中r3為-NR1 Sr1 6且 連同其所連接之氮原子形成選自由吖丁啶、吡洛
定斤唆及氮雜環庚烧組成之群之雜環，該雜環未經取代 或經烷氧基取代。 進步較佳之本發明之式Ϊ化合物為彼等化合物，其中 R6係選自由齒素、低碳數函烷基、低碳數齒烷氧基及氰基 組成之群。 最佳地，R6係選自由氟、[填、三說甲基及三銳甲氧 基組成之群。尤其較佳為其中r6為三氟甲氧基之化合物。 亦較佳為本發明之式J化合物，其中R4、R5、R7及Μ為 氫。 ，
孕父隹之本發明之通式〗化合物為以下化合物： 5-氮雜環庚烷_^基_6_(4_氟_苯基 土）比井-2-甲酸（2_環丙 丞-2-羥基-丙基）_醯胺， 6 (4-氯-苯基）-5-旅唆-1-基-吡p井_2_曱酸（2产 笪工& τ敗V ^丙基-2-羥 基-丙基）-醯胺， 兩基-2-經 丙基_2-經 6_(4-氣_苯基）_5-略唆_1_基-。比啡_2_甲酸（（s)_2产 暴-丙基）-醯胺， 6_(4-氣_苯基）-5-哌啶·；[-基-吡畊_2_甲酸qr)_2環 121579.doc -20- 200815374 基-丙基）-酸胺， 6 - (4 -氣-苯基）-5 - 0比洛唆-1 _基-17比p井-2 -甲酸（（R) - 2 -壞丙 基-2 -經基-丙基）-酿胺， 5- 氮雜環庚烷-1-基-6-(4-氯-苯基）-吡畊-2-曱酸（(R)-2-環丙 基-2 -經基-丙基）-酿胺， 6- (4-氣-苯基）-5-[(2 -甲氧基-乙基）-甲基·胺基]-ϋ比啡-2-甲酸 ((R) - 2 -壞丙基-2 -技基-丙基）-酿胺’ 6-(4 -氣-苯基）-5-[甲基-(3 -曱基-丁基）-胺基]-σ比啡-2-甲酸 (， ((R)-2 -壞丙基-2-經基-丙基）-酿胺’ 6-(4 -氣-苯基）-5-(己基-甲基-胺基）-σ比啡-2-甲酸（(R)-2-壞丙 基-2 -經基-丙基）-S藍胺， 6-(4 -氣-苯基）-5-(¾丙基甲基-胺基）-12比呼-2-曱酸（(R)-2-^ 丙基-2 -經基-丙基）-酿胺， 5- ϋ丫丁咬-1 -基-6-(4·氣-苯基）-°比p井-2-甲酸（（R)-2-壞丙 基-2 -經基-丙基）-胺， 6- (4-氣-苯基）-5-(3-甲乳基-0丫 丁 17定-1 -基）-°比呼-2-甲酸 ( ((R)-2 -壤丙基-2-經基-丙基）-酿胺’ 6-(4-氯-苯基）-5-(3-乙乳基-σ丫丁 °定-1 -基）-α比啡-2-甲酸 ((R)-2-i^丙基-2-經基-丙基）-酿胺’ 6-(4 -氯-苯基）-5-(¾丙基-曱基-胺基井-2·甲酸（(R)-2·環 丙基-2 -經基-丙基）-S&胺， 6-(4-氣-苯基）-5-(¾丙基甲基-甲基-胺基）-0比哨- 2-甲酸 ((R)-2-i^丙基-2-經基-丙基）-酿胺， 6-(4 -氣-苯基）-5-[(2_經基-乙基）-甲基-胺基]-ϋ比啡-2 ·甲酸 121579.doc -21 - 200815374 ((R)-2-i^丙基-2-經基-丙基）-酿胺5 6 -苯基-5 -旅唆-1-基- utb啡-2-甲酸（2-環丙基-2-經基-丙 基）-醯胺， 5-[甲基-(3-甲基-丁基）-胺基]-6·(4-三氟甲基-苯基）-吼 畊-2-甲酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 5-(環丙基甲基-甲基-胺基）-6-(4-三氟甲基-苯基）-吼畊-2-甲 酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 5 -(壞丙基·"甲基·"胺基）-6-(4-二亂曱基-苯基）-17比啡-2-甲酸 ((R)-2-ί哀丙基-2-沒基-丙基）-酿胺’ 5 -(壞丙基·"甲基-胺基）-6-(4-二氣甲氧基-苯基）-σ比啡-2 -甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 5-(環丙基曱基-甲基-胺基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-°比 畊-2-曱酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 5-[甲基-(3 -甲基-丁基）-胺基]-6-(4-二象甲氧基-苯基）-°比 畊-2-甲酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 5-(¾丙基-甲基-胺基）_6-(4•二氣甲氧基·苯基）_ϋ比啡·2·甲酸 ((R)-2 -壞丙基-2·經基-丙基）-胺， 5- (環丙基甲基-甲基-胺基）-6-(4-三氣甲氧基-苯基）-°比 p井-2 -甲酸（(R) - 2 -壤丙基-2 -姓基-丙基）-酿胺’ 6- (4-氣-苯基）-5-(2·甲氧基-乙乳基）-。比啡-2-甲酸（（8)-2-環 丙基-2-羥基-丙基醯胺， 6-(4 -氣-苯基）-5-(2-甲乳基-乙氧基）-11比p井-2-甲酸（(R)-2 -環 丙基-2 -控基-丙基）-酿胺， 6 - ( 4 -鼠-苯基）-5 -壤戍基甲乳基-^比p井-2 -甲酸（2 -壞丙基· 2 -經 121579.doc -22- 200815374 基-丙基）-酿胺， 6-(4-氯-苯基）-5-環戊基甲氧基-吡畊-2-f酸（（1R，2R)-1經 基-環己基）-醯胺， 6-(4-氯-苯基）_5_(2_甲氧基乙氧基）-0比甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， . 6-(2,4-二氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）_吡啫-2-甲酸（2-環 丙基-2-經基-丙基）-醯胺， 6-(2,4- 一^氣-苯基）_5-(2·曱氧基-乙氧基）-0比呼-2-甲酸 (' ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 6-(4-氯-苯基）-5-(3-甲氧基-丙氧基）·π比畊_2-甲酸（2-環丙 基-2-經基-丙基）-酿胺， 6-(4-氣-苯基）-5-(3-曱基-丁氧基）-η比畊_2-甲酸（2-環丙 基-2-經基-丙基）-醢胺， 6-(4-氣-苯基）-5_(3-曱基-丁氧基）-吡畊-2-甲酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 6-(4-氟-苯基）-5_(3-甲基-丁氧基）_。比呼_2-曱酸旅唆-1-基酿 (； … 胺， 6-(4 -氣-苯基）-5-(2-曱氧基-乙氧基〇比甲酸（1-經基甲 基-環丙基）-醯胺， ’ 6_(4·氣-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）·吡畊甲酸哌啶-1-基 醯胺， 6-(4-氣-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）_ϋ比呼_2_甲酸（1-經基-環 丙基曱基：l·醯胺， 5-¾丙基曱氧基-6-(4-敗-苯基比啡_2_甲酸（2-環丙基-2-經 121579.doc -23- 200815374 基-丙基）_醯胺， 6-(4-氟-苯基）-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基）_吡畊_2_甲酸（2_環 丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 6-(4-氯-苯基）-5-[(R)-l-(四氫呋喃_2_基）甲氧基比畊|甲 酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺， 6-(4-氣-苯基）-5-(2 -甲氧基_乙氧基）_n比畊_2_甲酸（2,2_二環 丙基-2-羥基-乙基）_醯胺， 6-(4-氯-苯基）-5-甲氧基_吡啡-2-甲酸（2,2-二環丙基-2_羥 基-乙基）-酿胺， 6-(4-氣-苯基）-5-(2-甲氧基_乙氧基）_„比畊·2·曱酸（1_羥基甲 基-環丙基曱基）-醢胺， 6-(4-氯-苯基）_5-[(S)-l-(四氫呋喃_2_基）甲氧基]_〇比畊_2_甲 酸（(R)-2-¾丙基-2-經基-丙基）_醯胺， 6-(4_氣-苯基）-5-(2-羥基-乙氧基比畊_2_甲酸（(κ)·2_環丙 基-2-經基-丙基）-醢胺， 5- 丁氧基-6-(4-氣-苯基）-啦啼-2_甲酸（(R)_2_環丙基_2_羥 基-丙基）-酿胺， 6- (4-氣-笨基）-5-(2,2,2-三氟_乙氧基）_吡畊_2_甲酸（(&)_2_環 丙基-2-經基-丙基）-酿胺， 6-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟·ι_甲基-乙氧基）_吡畊_2_甲酸 ((尺)-2-壤丙基_2_羧基-丙基）_醢胺， 5-J哀丙基曱氧基-6-(4-氟-苯基）_吡畊_2_甲酸環丙 基-2-沒基-丙基）-龜胺， 5-¾丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基 >吡畊·2·甲酸環丙 121579.doc -24· 200815374 基-2-J%基-丙基）-酿胺， 6-(4•氟-苯基）_5-(2,2,2-三氟-乙氧基比畊_2_甲酸（(R)-2-環 丙基-2-經基-丙基）_酿胺， 6-(4-氟-苯基）-5-(2,2,2-三I -乙氧基〇比4-2-甲酸 ((lR，2R)-2-羥基·環己基）_醯胺， 6-(4-氟-苯基）-5_(2_甲氧基_乙氧基）_吼畊_2_甲酸 ((lR，2R)-2-經基·環己基）_醯胺， 5-(2-甲氧基-乙氧基）_6_(4_三i甲基_苯基）_ 0比+2-甲酸 (2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺， 5-環戊基甲氧基-6-(4-三氟甲基-苯基比畊甲酸（2-環丙 基-2-經基-丙基）_醯胺， 5-(3-甲氧基_丙氧基）_6_(4_三氟甲基苯基）_ σ比畊甲酸 (2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺， 5-[(R)-l·(四氫呋喃_2_基）甲氧基]_6_(4_三氟甲基_苯基）·σ比 畊-2-甲酸（2-環丙基羥基_丙基）_醯胺， 5-(3-甲基-丁氧基）_6-(4_三氟甲基_苯基比畊_2_甲酸（2-環 丙基-2-經基-丙基）_醯胺， 5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基）_吡畊_2_甲酸環丙基_2-羥 基-丙基）-酿胺， 5-[⑻小（四氫咬痛_2基π氧基】_6_(4•三氣p基·苯基）_〇比 哨一2-甲酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺， 5-(2,2,2-三氟-乙氧基）·6_(4三氟f基_苯基）♦井_2岬酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺， 5-(2- F氧基-乙氧基>6_(4_三氟f氧基_苯基）令井_2·尹酸 121579.doc -25- 200815374 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 5-環丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-吼啡-2-甲酸 ((1R，2R)_2_羥基-環己基）-醯胺， 5-(2-甲氧基-乙氧基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-处畊-2·甲酸 ((R)-2-壞丙基-2_經基-丙基）-酿胺’ 5- 環丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-吼畊-2-甲酸 ((R)-2 -壞丙基-2-經基-丙基）-酿胺’ 6- (4 -氣-苯基）-5-(0比唆_2-基甲氧基）-σ比口井_2-甲酸（(R)-2-環 C - 丙基-2 -經基-丙基）-酿胺’ 6-(4 -氣-苯基）-5-(σ密淀-2-基甲氧基）-°比喷-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2 -經基-丙基）-酿胺， 6-(4 -氣-苯基）·5-(健井-3-基甲乳基）-ϋ比喷-2_甲酸（(化)-2_環 丙基-2 -經基-丙基）-酿胺， 6-(4 -氣-苯基）-5-(口密ϋ定-4-基甲氧基）-吼喷-2-甲酸（(R)-2·環 丙基-2 -經基-丙基）-酿胺， 6-(4 -氣-苯基）-5_(12比呼_2_基甲氧基）0比呼_2_甲酸（(R)_2 -環 ί , 丙基-2 -經基-丙基）-酷胺， 6-(4 -氣-苯基）-5-(鳴淀-2-基甲氧基）-°比p井-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 5- (u密σ定-2-基甲氧基）-6-(4-三氟曱氧基-苯基曱酸 ((R)-2 -壤丙基-2-經基-丙基）-酸胺， 6- (4-氟-苯基）-5-(吼啶-2-基甲氧基）-吼畊-2-曱酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 6-(4-氟-苯基）-5-(嘧啶-2-基甲氧基）·吼畊-2-甲酸 121579.doc -26- 200815374 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）_醯胺， 5-(°比啶-2-基甲氧基）-6-(4-三氧甲氧基-苯基吼畊_2_甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）_醯胺， 5-(嘧啶-2-基甲氧基）_6_(4-三氟甲氧基-苯基比畊_2_甲酸 ((lR，2R)-2-羥基·環己基）_醯胺， 5- (嘧啶-4-基甲氧基）_6_(4•三氟甲氧基-苯基）-17比畊-2_甲酸 ((lR，2R)-2-經基-環己基）_醯胺， 5·(吼畊_2_基甲氧基）_6_(4_三氟曱氧基_苯基比畊_2-曱酸 〔 （（1R，2R)-2_經基-環己基）-醯胺， 6- (4-氣-苯基）-5-(嘧啶-2-基甲氧基）^比畊_2_甲酸（（s)_2_環 丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 及所有其醫藥學上可接受之鹽。 較佳化合物之群組係如下： 6-(4-氣-苯基）-5_[甲基-(3•甲基_ 丁基）_胺基;|_π比畊·2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2_經基-丙基）_醯胺， 6-(4-氣-苯基）-5-(環丙基甲基-甲基-胺基吡畊_2·甲酸 ^ ((R)-2-環丙基_2_經基-丙基）酸胺， 5-(環丙基甲基-甲基-胺基）_6_(4_三氟甲氧基-苯基）-吼 畊-2-甲酸（（1R，2R)_2-經基-環己基）_醯胺， 5·[曱基-(3-曱基·丁基）-胺基卜6_(4_三氟甲氧基-苯基）-π比 口井-之-甲酸“^^二…^-經基-環己基卜酿胺， 5-(環丙基-甲基-胺基）-6-(4-三氟甲氧基·苯基比畊-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基> 醯胺， 5-(環丙基曱基-甲基-胺基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-0比 121579.doc -27- 200815374 畊-2-甲酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 6-(4 -氣-苯基）_5-(2-甲氧基-乙氧基比p井—2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2-經基-丙基）-酿胺， 6-(4-氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）-〇比p井_2_甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 5- 環丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2_甲酸（2·環丙基·2_經 基-丙基）-酿胺， 6- (4-氣-苯基）-5_[(R)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]比畊_2_甲 酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 6-(4-氣-苯基）-5-[(S)-l-(四氫吱喃-2-基）甲氧基]-η比畊甲 酸（(R)-2-環丙基-2_羥基-丙基）-醯胺， 5- 丁氧基-6-(4-氯-苯基）·吡畊-2-甲酸（(R)-2-環丙基-2-羥 基-丙基）-醯胺， 6- (4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基比畊_2_甲酸（化)_2_環 丙基- 2-^基-丙基）-酿胺， 5-環丙基曱氧基_6_(4_氟-苯基）-吡畊-2-甲酸（(R)-2-環丙 基-2-經基-丙基）-酿胺， 5_(2_甲氧基-乙氧基）-6_(4-三氟甲基-苯基）-吡畊-2-甲酸 (2-環丙基-2-經基-丙基）_醯胺， 5_(2,2,2_三氟-乙氧基）-6-(4•三氟甲基-苯基）·η比畊-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺， 5-(2-甲氧基-乙氧基）_6_(4_三氟甲氧基-苯基）_σ比畊_2_甲酸 ((R)_2-環丙基_2_經基-丙基[醯胺， 5_環丙基甲氧基-6-(4-三氟曱氧基-苯基）-π比畊_2_曱酸 121579.doc -28- 200815374 ((R)-2 -壤丙基-2-經基-丙基）-酿胺， 6-(4 -氣-苯基）-5-(ϋ比唆-2 -基曱氧基）-°比啡-2-甲酸（(R)-2 -環 丙基-2 -經基-丙基）-酿胺， 6-(4-氣-苯基）-5-(ϋ比p井-2-基甲氧基）-σ比啡-2-甲酸（(R)-2 -環 丙基-2 -經基-丙基）-酿胺， . 6-(4-氯-苯基）-5-(嘧啶-2-基甲氧基）-吼畊-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2 -經基-丙基）-酿胺， 及所有其醫藥學上可接受之鹽。 ( 尤其較佳為選自由以下各化合物組成之群之化合物： 5- (環丙基甲基-甲基-胺基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-吼 畊-2-甲酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 6- (4 -氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）-°比呼-2-甲酸（(R)-2_環 丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 6-(4 -氯-苯基）-5-(2，2,2·二氣-乙氧基井-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2 -經基-丙基）-S篮胺， 5 -壞丙基甲乳基_6-(4-亂-苯基）-σ比啡_2_甲酸（(R)-2 -環丙 基-2 -輕基-丙基）-酿胺5 5-¾丙基甲氧基-6-(4-二氣曱氧基-苯基卜吼啡-2-甲酸 ((尺)-2-壞丙基-2-經基-丙基）-酿胺， ‘及所有其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦係關於製造如上文所定義之式I化合物之方 法，該方法包含： 使下式化合物： 121579.doc -29- 200815374 R7
其中R至R係如上文定義，與下式之胺： H-NR^2 m 其中R1及R2係如上文定義，在活化劑幫助下在鹼性條件 ,、 下偶合， C ^ 且若需要，則將所得式I化合物轉化為其醫藥學上可接 受之鹽。 活化劑包括用於式II化合物與式m胺之反應的偶合劑， 例如N，N’-羰基二咪唑（CDI)、N，N，-二環己基碳化二醯亞胺 (DCC)、1-(3-二曱胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、1-[雙（二甲胺基）亞甲基唑幷[4,5_b] 吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽（HATU)、^羥基_U2,3•苯幷三唑 (j (H0BT)或〇-苯幷三唑卜基-N，N，N，，N，-四甲基錁四氟硼酸 鹽（TBTU)。較佳偶合劑為TBTU。此外，術語，，活化劑，，亦 • 包括（1_氯I甲基-丙烯基）二甲胺，其使式II酸轉化為酸氯 • 化物，接著使酸氣化物與式⑴胺在驗性條件下反應以獲得 式I化合物。 合適驗包括三乙胺、二異丙基乙胺且較佳為許尼㈣ (Htinig’s base) 〇 或者’本發明亦係關於製造如上文所定義之式ι化合物 121579.doc -30- 200815374 之方法，該方法包含： 使下式化合物：
IV 其中R、R及R4至R8係如上文定義，與下式之胺：
h-nr15r16 V 其中R及R16係如上文定義，在活化劑幫助下在鹼性條 件下偶合， 且若而要’則將所得式j化合物轉化為其醫藥學上可接 受之鹽。 或者，本發明亦係關於製造如上文所定義之式ϊ化合物 之方法，該方法包含··
R7
/R1 N 12 R 使下式化合物： 其中R1 121579.doc
R及R至R8係如上文定義，與下式之醇 r14-oh
VI -31 · 200815374 其中R14係如上文定義，在金屬氫化物或金屬碳酸鹽存 在下偶合， 且若需要’則將所得式丨化合物轉化為其醫藥學上可接 受之鹽。 車乂佳地，金屬氫化物為氫化鈉。較佳金屬碳酸鹽為碳酸 鉋。 因此，式I化合物可由以下給出之方法、由實例中給出
之方法或由類似方法製造。個別反應步驟之適當反應條件 為熟習此項技術者所已知。起始物質可市面上購得或可由 與下文或實例給出之方法類似的方法或由此項技術中已知 之方法製備。 可根據以下流程1至3實現通式結構〗化合物之合成。 可藉由使式1化合物與芳基g朋酸（例如但不限於苯基_ 西夂4氟苯基g崎、4_氯苯基_酸、（心三氟甲基）苯基蝴酸 或4-三氟甲氧基苯基g朋酸)在諸如i，二甲氧基乙烷之適當 /合Μ中在諸如肆（三苯基膦）把（〇)之合適催&劑及諸如碳酸 納之合適驗存在下在通常代至範圍内之溫度下反應 徒而將”轉化為式2化合物；此為通常稱作鈴木反應 (Suzuki reaction)之方案。 ▲式2化合物至式3化合物之轉化可藉由在含有諸如甲醇之 醇的1中在-氧化碳氣氛下在通常}巴至删巴範圍内之 堅力下在通吊」0(：至15〇。〇範圍内之溫度下使一氧化碳經 鈀催化插入至芳基_溴鍵中來實現。 121579.doc -32- 200815374 流程1
可猎由使式3化合物血55 JS^i gtt 'rr / + 二 一亞为酉文酉曰源（較佳亞硝酸異戊酯） 在諸如金屬溴化物或含溴溶劑（ ^ /合片U渚如一溴甲烷）之溴源及諸 如氫/臭或二甲基/臭;^燒之活化劑存在下在至8代範 圍内之溫度下’通常在環境溫度下反應而將其轉化為式4 化合物。 式4化合物至式5化合物之皂化可在諸如金屬氫氧化物， 較佳氫氧化鋰之合適鹼存在下在諸如四氫呋喃及其與水之 混合物的適當溶劑中在(TC至10(rcs圍内之溫度下，較佳 在2〇C下進行。 121579.doc • 33 - 200815374 L式5化口物與胺偶合以產生通式6化合物可藉由用於形 成肽鍵之方法進行。在本發明之—特定態樣巾，通式V化 。物可精由與（1-氯_2_甲基_丙烯基）_二甲基_胺在諸如二氯 '一 N丨生;谷知彳中反應而轉化為其酸氯化物，且隨後在諸 如三乙胺或許尼希鹼之合適鹼存在下與胺偶合。 一可使通式6化合物與多種醇及胺在諸如二甲基甲醯胺或 二甲亞砜之合適溶劑中在較佳為過量之胺本身或例如三乙 胺、許尼希鹼或卿，，_四甲基胍之三級胺鹼的合適鹼 存在下（在與胺反應之狀況下）或在諸如金屬氫化物，較佳 氫化鈉或諸如碳酸铯之金屬碳酸鹽的合適鹼存在下（在與 醇反應之狀況下）反應產生通式以匕合物。 ^ 流程2
通式2化合物可藉由用與上文所述用於使通式純 或者 大體上相同的條件轉化為 合物轉化為通式4化合物之條件 121579.doc -34- 200815374 L式8化σ物。可使式8化合物與胺或醇在上文所述用於使 式6化合物轉化為幻化合物之條件下反應從而優先產生式 9之化合物。此外，通式9化合物至通式“匕合物之轉化可 、’二由通式10中間物及通式U化合物使用上文所述用於使通 式2化合物轉化為通式3化合物及使通式4化合物經由通式5 化合物轉化為通式6化合物之方法實現。 在本發明之另一態樣中，通式9化合物可藉由在適當胺 存在下在與上文所述使通式2化合物轉化為通式3化合物之 條件類似的條件下經鈀催化羰基化直接轉化為通式〗化合 物。 流程3 R3= -N-y
U-Q
通式2化合物可藉由與通式15化合物反應來轉化為通式 12化合物’其中縮寫Lg表示合適離去基，諸如鹵基或曱磺 酸酯基’且Q表示由2至3個亞甲基單元組成之碳鏈或由亞 121579.doc •35- 200815374 甲基單元、氧原子及另一亞甲基單元組成之鏈。此外，形 成通式Ι-A化合物之轉化法可類似於通式9化合物至通式五 化合物之轉化進行。 本發明進一步係關於根據上文所述方法製造之上文所述 之式I化合物。 一些式I化合物可具有不對稱中心且因此可以一種以上 立體異構形式存在。本發明因此係關於關於在一或多個不 對稱中心上呈大體上純之異構形式的化合物，以及其混合 物，包括外消旋混合物。該等異構體可藉由（例如）使用對 掌性中間物不對稱合成製備，或可藉由例如層析法（以對 革性吸附劑或溶離劑層析）之習知方法或使用解析劑 (solving agent)拆分混合物。 應瞭解，本發明之通式〗化合物可在官能基處衍生以提 供能活體内轉化回母體化合物之衍生物。 如上文所述，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用 作供治療及/或預防與CBi受體之調節有關之疾病的藥物。 因此本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫藥 學上可接受之載劑及/或佐劑的醫藥組合物。 此外’本發明係關於如上文所定義之化合物，其係用作 治療活性物質，尤其用作供治療及/或預防與CBi受體之調 節有關之疾病的治療活性物質。 在另一實施例中，本發明係關於治療及/或預防與（：；81受 體之調節有關之疾病之方法，該方法包含對人類或動物投 與如上文所定義之化合物。 121579.doc -36- 200815374 本發明進一步係關於如上文所定義之化合物之用途，其 係用於治療及/或預防與CB i受體之調節有關之疾病。 此外，本發明係關於如上文所定義之化合物之用途，其 係用於製造供治療及/或預防與08!受體之調節有關之疾病 的藥物。該等藥物包含如上文所定義之化合物。 在本文中’表述與CB i受體之調節有關之疾病，，意謂可 藉由調節CBi受體來治療及/或預防之疾病。該等疾病包含 (但不限於）精神病症，尤其焦慮、精神病、精神分裂症、 抑鬱；精神藥物濫用，例如物質濫用及/或上瘾，包括酒 精上瘾及煙鹼上癮；神經病、多發性硬化症、偏頭痛、壓 力症、癲癇症、運動障礙、帕金森病（Parkins〇n,s disease)、健忘症、認知病症、記憶缺失、老年性癌呆、 阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)、飲食病症、肥胖、Μ 型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病（NIDD)、胃腸道疾病、 ϋ區吐、腹瀉、泌尿病症、心血管病症、不育症、炎症、感 染、癌症、神經炎症、尤其動脈粥樣硬化或格林·巴利 (Guillain-Barr6)症候群、病毒性腦炎、腦血管意外及顱部 創傷。 在一較佳態樣中，表述，，與CBi受體之調節有關之疾病” 係指飲食病症、肥胖、II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿 病（NIDD)、神經炎症、腹瀉、包括酒精上瘾及煙鹼上瘾之 物質溢用及/或上瘾。在一更佳態樣中，該術語係關於飲 食病症、肥胖、II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病 (NIDD)、包括酒精上瘾及煙驗上癮之物質濫用及/或上 121579.doc -37- 200815374 瘾，其中肥胖尤其較佳。 另一較佳目標為提供治療或預防肥胖及肥胖相關病症之 方法，其包含與治療有效量之其他治療肥胖或飲食病症之 藥物組合或聯合投與治療有效量之式I化合物，以便其共 同產生有效緩解。合適之其他藥物包括（但不限於）食慾抑 制劑、脂肪酶抑制劑及選擇性企清素再攝取抑制劑 (SSRI)。上述藥劑之組合或聯合可包含單獨、連續或同時 投藥。
較佳脂肪酶抑制劑為四氫泥泊司他汀 (tetrahydrolipstatin) 〇 與本發明化合物組合使用之合適食慾抑制劑之實例包括 (但不限於）阿米雷斯（aminorex)、安非克羅拉 (amphechloral)、安非他命（amphetamine)、苄非他明 (benzphetamine)、氯苯丁胺（chlorphentermine)、氯苄雷司 (clobenzorex)、氯福雷司（cloforex)、氣胺雷司 (clominorex)、氯特胺（clortermine)、塞可唆 (cyclexedrine)、右旋氟苯丙胺（dexfenfluramine)、右旋安 非他命 （dextroamphetamine)、 二乙胺苯丙酮 (diethylpropion)、苯苄略乙醇（diphemethoxidine)、N-乙基 安非他命、芬布醋（fenbutrazate)、 氟苯丙胺 (fenfluramine)、非尼雷司（fenisorex)、芬普雷司 (fenproporex)、氟多雷司（fludorex)、氟胺雷司 (fluminorex) 、 糠基 甲基安 非他命 (furfurylmethylamphetamine)、左苯丙胺（levamfetamine)、 121579.doc -38 - 200815374 左法略醋（levophacetoperane)、嗎u弓卜朵（mazindol)、美芬雷 司（mefenorex)、甲胺苯丙酮（metamfepramone)、甲安非他 命（methamphetamine)、去曱假麻黃（norpseudoephedrine)、 喷托雷司（pentorex)、苯雙甲嗎（phendimetrazine)、苯甲嗎 (phenmetrazine)、芬他命（phentermine)、苯基丙醇胺 (phenylpropanolamine)、匹西雷司（picilorex)及西布曲明 (sibutramine)，及其醫藥學上可接受之鹽。 最佳之食慾抑制劑為西布曲明及芬他命。 與本發明化合物組合使用之合適選擇性血清素再吸收抑 制劑包括：氣西汀（fluoxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、 帕羅西汀（paroxetine)及舍曲林（sertraline)，及其醫藥學上 可接受之鹽。 另一較佳目標為提供治療或預防人類中II型糖尿病（非胰 島素依賴性糖尿病（NIDDM))之方法，其包含與治療有效 量之脂肪酶抑制劑組合或聯合投與治療有效量之式I化合 物，特定言之，其中脂肪酶抑制劑為奥利司他（orlistat)。 本發明之目標亦為同時、單獨或連續投與式I化合物及脂 肪酶抑制劑，尤其四氫利普司他汀之上文所述之方法。 另一較佳目標為提供治療或預防人類中II型糖尿病（非胰 島素依賴性糖尿病（NIDDM))之方法，其包含與治療有效 量的選自由以下各物組成之群之抗糖尿病劑組合或聯合投 與治療有效量的式I化合物：1)諸如吡格列酮（pioglitazone) 或羅格列酮（rosiglitazone)及其類似物之PPARy促效劑；2) 諸如二甲雙胍（metformin)及其類似物之雙脈；3)諸如格列 121579.doc -39- 200815374 本脲（glibenclamide)及其類似物之續醯脲·’ 4)諸如 GW-233 1及其類似物之PPARa/γ促效劑；5)諸如 LAF-237(維達立平（Vildagliptin))或MK-043 1及其類似物之 DPP-IV-抑制劑；6)諸如WO 00/58293 A1中所揭示之化合 物及其類似物之葡萄糖激酶活化劑。本發明之目標亦為如 上文所述同時、單獨或連續投與式I化合物及治療有效量 之抗糠尿病劑之方法，該抗糖尿病劑如：1)諸如吡格列酮 或羅格列酮及其類似物之ΡΡΑΙΙγ促效劑；2)諸如二甲雙胍 及其類似物之雙胍；3)諸如格列本脲及其類似物之磺醯 脲；4)諸如GW-2331 GW-2331及其類似物之PPARa/γ促效 劑；5)諸如LAF-237(維達立平）或ΜΚ-0431及其類似物之 DPP-IV-抑制劑；6)諸如WO 00/58293 A1中所揭示之化合 物及其類似物之葡萄糖激酶活化劑。 另一較佳目標為提供治療或預防人類中血脂異常之方 法，其包含與治療有效量之降脂劑組合或聯合投與治療有 效量之式I化合物，該降脂劑如：1)諸如消膽胺 (cholestyramine)及其類似物之膽汁酸錯隔劑；2)諸如阿托 伐他汀（atorvastatin)及其類似物之HMG-CoA還原酶抑制 劑；3)諸如依澤替米貝（ezetimibe)及其類似物之膽固醇吸 收抑制劑；4)諸如托切普（torcetrapib)、JTT 705及其類似 物之CETP抑制劑；5)諸如倍氯貝特（beclofibrate)、非諾貝 特（fenofibrate)及其類似物之PPARa-促效劑；6)諸如煙驗 酸（niacin)及其類似物之脂蛋白合成抑制劑；及7)煙驗酸受 體促效劑。本發明之目標亦為如上文所述同時、單獨或連 121579.doc -40· 200815374 續投與式i化合物及治療有效量之降脂劑之方法，該降脂 劑如1)諸如消膽胺及其類似物之膽汁酸錯隔劑；2)諸如阿 托伐他汀及其類似物之HMG-CoA還原酶抑制劑；3)諸如依 澤替米貝及其類似物之膽固醇吸收抑制劑；4)諸如托切 普、JTT 705及其類似物之CETP抑制劑；5)諸如倍氣貝 特、非諾貝特及其類似物之PPARa_促效劑；6)諸如煙鹼酸 及其類似物之脂蛋白合成抑制劑；及7)煙鹼酸受體促效 劑。 本發明化合物之其他生物活性之證明可經由此項技術中 熟知之活體外、離體及活體内檢定完成。舉例而言，可使 用以下檢定證明醫藥劑治療以下病症之功效：肥胖相關病 症，諸如糖尿病、X症候群或動脈粥樣硬化疾病及相關病 症’諸如高甘油三酯血症及高膽固醇血症。 量測血糖含量之方法 抽取 db/db 小鼠（獲自 jackson Laboratories，Bar Harbor， ME)之血樣（經眼或尾靜脈）且根據當量平均血糖含量進行 分組。經口（藉由管飼於醫藥學上可接受之媒劑中）給其服 用測试化合物，每日一次，歷時7至14天。此時，將該等 動物再次經眼或尾靜脈抽血且測定血糖含量。 量測甘油三酯含量之方法 抽取 hApoAl小鼠（獲自 jacks〇n Laboratories，Bar Harbor， ME)之血樣（經眼或尾靜脈）且根據當量平均血清甘油三酯 含量進行分組。經口（藉由管飼於醫藥學上可接受之媒劑 中）給其服用測試化合物，每日一次，歷時7至天。將該 121579.doc -41 - 200815374 專動物再-人經眼或尾靜脈抽血且測定血清甘油三酿含量。 量測HDL-膽固醇含量之方法 為測定血漿HDL-膽固醇含量，抽取hAp〇A1小鼠之血樣 且根據當量平均血漿HDL_膽固醇含量進行分組。經口給 小鼠服用媒劑或測試化合物，每日一次，歷時7至Μ天， 且Ik後在第二天抽血。分析血漿之Hdl-膽固醇。 此外’為證明本發明化合物之CNS活性，可使用以下活 體内檢定。 測試任務學習及空間記憶之方法 吊規使用莫裏斯水迷宮（M〇rris Water Maze)來評估任務 予潙及工間 5己十思（JasPers 荨人，Neurosci·Lett.ll7·149- 153, 1990 ; Morris，J· Neurosci. Methods 11:47-60, 1984)。 在此檢定中，將動物置於分成四分部之水池中。將一個平 堂隱藏於該等四分部之一者中。將動物置於水池中且希望 其在預定時間内確定隱藏平臺之位置。在多次訓練試驗 中，動物意識到平臺之位置且自水池中逃出。在此任務中 動物接受多次試驗。對每個動物記錄總旅行距離、確定平 臺位置之試驗次數、發現平臺之等待時間及泳道。由為找 到fe藏平$所需之時間長度或試驗次數來量測動物之學習 月b力由在楝測到後預定延遲時間發現平臺之試驗次數或 等待時間來確定記憶缺失或改善。可由探測階段中動物穿 過平臺所在四分部的次數來量測學習及記憶能力。 測試藥物上瘾性之方法 動物之自身投藥預示於人類中之化合物濫用可能性。亦 121579.doc •42- 200815374 可使用此程序之修正程序來鑑別預防或阻斷具有濫用可能 性之藥物之增強性質的化合物。壓製藥物自身投藥之化合 物可防止藥物濫用或藥物上瘾。（Ranaldi等人，
Psychopharmacol· 161:442-448，2002 ; Campbell 等人， Exp· Clin. Psychopharmacol· 8:312_25, 2000)。在自身投藥 測試中，將動物置於含有活動及非活動槓桿之操作室中。 對活動槓桿之各反應產生欲自身投與之測試化合物或已知 藥物之灌輸。按壓非活動槓桿無效應但亦記錄。接著藉由 在每日一定時期内使其接近藥物歷時設定時期來訓練動物 自身投與化合物/藥物。操作室房間燈照亮表示時期開始 及化合物/藥物可得。當時期結束時關閉房間燈。最初， 每次按壓活動槓桿時發生藥物灌輸。一旦形成按壓槓桿行 為，則增加產生藥物灌輸之按壓次數。獲得穩定的化合物 /藥物自身投藥後，可評估第二化合物對藥物增強行為 (dmg-reinf0rced behavi〇r)之影響。在此時期之前投與此第 二化合物可加強、壓製或不影響自身投藥行為。 進行以下測試以測定式〗化合物之活性： 使用人類胚腎（HEK)細胞之膜製劑來測定本發明化合物 對大麻鹼CBi受體之親和力，其中該人類大麻CBi受體係 使用Semliki森林病毒系統結合作為放射性配位體之 [3Η]_^55,940進行瞬時轉染。在添加或未添加本發明化 a物之惝況下將新鮮製備之細胞膜製劑與[3Η]_配位體一 起培育後，藉由經玻璃纖維過濾器過濾來分離已結合之配 位體與游離配位體。藉由液體閃爍計數來量測過濾器上之 121579.doc -43 - 200815374 放射性。 使用人類胚腎（HEK)細胞之膜製劑來測定本發明化合物 對大麻鹼CB2受體之親和力，其中該人類大麻CB2受體係 使用Semliki森林病毒系統結合作為放射性配位體之 [3H]-CP-55,940進行瞬時轉染。在添加或未添加本發明化 合物之情況下將新鮮製備之膜製劑與[3H]-配位體一起培 育後，藉由經玻璃纖維過濾器過濾來分離已結合之配位體 與游離配位體。藉由液體閃爍計數來量測過濾器上之放射 性。 藉由使用其中穩定表現人類大麻鹼CBi受體之CHO細胞 之功能性研究來測定本發明化合物之大麻鹼CBj#抗活性 (參見，M. Rinaldi-Carmona等人，J. Pharmacol· Exp. Ther· 278 (1996) 871)。在 Nature 1990，346，561-564 (CB1)& Nature 1993，365，61-65 (CB2)中分別首次描述細胞系統中 人類大麻驗受體之穩定表現。使用弗斯可林（forskolin)刺 激腺苷醯基環化酶且其藉由量化累積環AMP之量來量測。 CBi受體由CBi受體促效劑（例如CP-55,940或（R)-WIN-55212-2)之伴隨活化可削弱弗斯可林誘發之cAMP以隨濃度 變化之方式累積。該CBi受體介導之反應可由諸如本發明 化合物之CBi受體拮抗劑拮抗。 式（I)化合物展示對CB:受體之極佳親和力，該親和力係 以 Devane 等人 Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613 所述之實 驗條件測定。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽為拮 抗劑且對CB1受體具有選擇性，其中親和力係低於Ki=0.5 121579.doc • 44- 200815374 μΜ，較佳低於200 nM，更佳1 nM至100 nM。其展示針對 CB2受體之至少10倍選擇性。 實例之化合物 Ki [μΜ] 實例2 1 0.0354 實例27 0.0475 實例69 0.0122 CBi受體拮抗劑/反向促效劑對NMRI小鼠中CP 55,940誘 發之體溫過低之影響 動物 在本研究中使用雄性NMRI小鼠且其係獲自 Fiillinsdorf(Switzerland)之 Research Consulting Company Ltd (RCC)。在本研究中使用重30-31 g之小鼠。環境溫度 約為20-21 °C且相對濕度為55-65%。在房間中維持12小時 之亮-暗週期且所有測試均在亮階段進行。隨意使用自來 水及食物。 方法 所有量測均在上午12:00與下午5:00之間進行。在此環境 中飼養小鼠且在開始實驗前使其至少熟悉兩小時。其一直 自由攝取食物及水。對於各劑量使用8隻小鼠。藉助於直 腸探針（Physitemp之RET2)及數位體溫計（Cole Parmer， Chicago USA之Digi-sense η0 8528-20)記錄直腸體溫量測結 果。探針在各小鼠體内插入約3.5 cm。 在投與媒劑或CBi受體拮抗劑/反向促效劑前15 min測體 121579.doc •45- 200815374 溫。分別在腹膜内（i.p·)或經口（ρ·0·)投與此化合物3〇或9〇 min後記錄直腸體溫以評估化合物自身之任何影響。立即 靜脈内投與CB受體促效劑CP 55,940(0·3 mg/kg)，接著在 靜脈内投與CP 55940 20 min後再次量測體溫。 藉由記錄剝奪食物之動物的食物消耗而評估式⑴化合物 • 調控進食行為之能力的活體内活性。 訓練大鼠每日接近食物2小時且剝奪食物22小時。當其 、 按此時程進行訓練時，在此等2小時食物攝取期間每2進 ( 食量一天天地保持一致。 為測試式I化合物減少食物攝取之能力，在交叉研究中 使用8隻動物。大鼠單獨圈養於地板上具有格栅之 Plexiglas也_且將紙置於籠底以收集任何溢出物。向其提 供填充有預稱量之量的食物之食物分配器（燒杯）歷時2小 時。在食物攝取時間結束時，使大鼠返回其居住籠。在實 驗開始七稱里各大鼠且§己錄在此2小時食物攝取期間所消 耗之食物量。在2小時食物攝取時間前6〇分鐘經口投與各 種劑置之測試化合物或媒劑。在該實驗中包括陽性對照利 莫那班（Rim〇nabant)(SR141716)。使用重複量測下之方差 分析’隨後進行後續測試test student Neumann_Keuls。* 與經鹽水處理之大鼠相比p<0 05。 此外，可在已於文獻中報導之動物疾病模型中證明式工 化合物在疾病或病症中之效用。以下為該等動物疾病模型 之實例：a)狨猿中減少甜食攝取（Behavi〇ural pharm，1998, 9，179_181) ; b)小鼠中減少蔗糖及乙醇攝取（Psych〇pharm 121579.doc •46- 200815374 1997，132，104-106) ; c)大鼠中肌動活動及場地訓練增加 (Psychopharm. 1998? 1353 324-332; Psychopharmacol 2000, 151· 25_30)，d)小鼠中自發運動活性（J. Pharm. Exp. Ther. 1996，277，586-594) ; e)小鼠中減少鵃片劑自身投藥（Sci· 1999, 2835 401-404) 〇 f)
式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可（例如）以適於 腸内、非經腸或局部投藥之醫藥製劑形式用作藥物。舉例 而言，其可（例如）以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠 膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與； (例如）以技劑形式經直腸投與；（例如）以注射溶液或灌輸 溶液形式非經腸投與；或（例如）以軟膏、乳膏或油狀物形 式局部投與。經口投藥較佳。 可以沾習此項技術者熟知之方式藉由使所述式j化合物 及/或其醫藥學上可接受之鹽（視情況與其他具有治療價值 之物貝組合）與合適、無毒、惰性、治療上相容之固體或 液體載劑物質及（若需要）常用醫藥佐劑一起形成蓋倫 (galenical)投藥形式來實現醫藥製劑之製備。 口適載劑物質不僅為無機載劑物質，而且亦為有機載劑 物貝。因此，可使用（例如）乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 /月石籾、硬脂酸或其鹽作為用於錠劑、包衣錠劑、糖衣藥 丸及硬明膠膠囊之載劑物質。用於軟明膠膠囊之合適載劑 物貝為（例如）植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（然 “在軟明膠膠囊狀況下，視活性成分之性質而定可能不 而要载劑）。用於製備溶液及糖漿之合適載劑物質為（例如） 121579.doc •47. 200815374 水、多元醇、蔗糖、轉化糖及其類似物。用於注射溶液之 合適載劑物質為（例如）水、醇、多元醇、甘油及植物油。 用於栓劑之合適載劑物質為（例如）天然或硬化油、蠟、脂 肪及半固體或液體多元醇。用於局部製劑之合適載劑物質 為甘油i旨、半合成及合成甘油醋、氫化油、液體蝶、液體 石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 可考慮以常用穩定劑、防腐劑、潤濕劑及乳化劑、稠度 改良劑、香味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質、 增溶劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 視所欲控制之疾病、患者年齡及個體狀況及投藥方式而 定，式I化合物之劑量可在廣範範圍内變化且當然將適於 各特定狀況下之個別要求。對於成年患者而言，可考慮曰 劑篁為約1至1000 mg，尤其為約1至1 〇〇 mg。視疾病之嚴 重性及精確藥物動力學概況而定，化合物可以一或數個曰 劑量單位投與，例如1至3個劑量單位。 醫藥製劑適當含有約1-500 mg，較佳ι-loo mg之式I化合 物。 【實施方式】 以下實例用以更詳細說明本發明。然而，其並非旨在以 任何方式限制本發明之範_。 實例 MS=質譜；ISP=離子喷霧，對應於ESI(電喷霧）；NMr資 料係以相對於内部四甲矽烷之百萬分率（5)報導且參看來自 樣品溶劑之鼠鎖定信號（d^DMSO，除非另外說明）；偶合 121579.doc -48- 200815374 常數（J)係以赫茲（Hertz)計，mp =溶點；點。 實例1 5_氮雜環庚烷-1-基_6_(4_氟·苯基）_吼p井·2_甲酸^環丙 基-2-經基-丙基）_醯胺
在室溫下向0.050 g 5-演-6_(4_氟·苯基）+井_2_甲酸仏環 丙基-2-經基-丙基）_酿胺於2 ml二甲亞碾中之溶液中添Z 0.063 g六亞甲基亞胺且將混合物在室溫下攪拌2小時= 反應混合物在10%擰檬酸水溶液與乙酸乙酯之間分溶。八 離各相且將有機相以1()%碳酸氫納水溶液及鹽水洗條，、: 硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法（庚烷至庚烷中 25%乙酸乙S旨之梯度）純化產生請9 g呈白色泡珠狀之標題 化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=413·5。 起始物質製備如下： 實例la· 5_漠_3-(4_氟-苯基）比呼基胺 在室溫下向5.058 g 3,5-二溴_吡畊_2_基胺於1〇〇 〇 ml n 二甲氧基乙烷中之溶液中添加1156 g肆（三苯基膦）鈀⑺）且 攪拌0.5小時。向所得混合物中添加53〇 g碳酸鈉於5〇〇 mi 水及3.078 g 4-氟苯基_酸中之溶液。將混合物加熱至 100 C歷時5小時。使所得黃色溶液在丨〇%檸檬酸水溶液與 乙酸乙酯之間分溶。將有機層以丨〇%碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法（庚 烧至二氯甲燒之梯度）純化以產生3 22g呈白色晶體狀之標 遞化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=268·1 及 270.1。 實例lb · 5_胺基-6-(4 -氟-苯基）-0比ρ井·2_甲酸甲酯 121579.doc -49- 200815374 向1·87 g 5-溴_3-(4-氟-苯基）_吡畊-2-基胺於35 ml甲醇中 之溶液中添加15 ml乙酸乙酯、0·260 g [丨，广雙（二苯基膦 基）二茂鐵]氯化鈀（π)與二氯甲烷之1:1複合物及195如三 乙胺，且將混合物在11(TC下在7〇巴一氧化碳下攪拌18小 時。蒸發反應混合物且將殘餘物以矽膠層析法（庚烷··乙酸 乙酯=1:1)純化產生1.26 g呈白色晶體狀之標題化合物。Ms (ISP) (Μ+Η+)=248·3。 實例lc · 5_>臭_6_(4_氟-苯基）比哨甲酸甲酯 向1.26 g 5-胺基-6-(4-氟_苯基）·吡畊_2_甲酸甲酯於25.〇 ml —溴甲烧中之懸浮液中添加〇·85 mi亞硝酸異戊酯。在室 溫下在30分鐘期間向所得懸浮液中添加〇·82 w三甲基漠石夕 烷於5 ml二溴甲烷中之溶液。室溫下攪拌混合物2小時。 向所得渾濁溶液中添加10%碳酸氫鈉水溶液，分離各相且 使有機層經硫酸鎂乾燥，蒸發且經矽膠層析法使用庚烧至 庚烧中10%乙酸乙酯之梯度純化產生〇·8丨g呈白色晶體狀 之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=311·1 及 313.0。 實例Id : 5_溴-6-(4_氟-苯基）-ϋ比叫:_2•甲酸 在室溫下向0.81 g 5-溴-6·(4-氟-苯基y吡甲酸甲醋 於10 ml四氫呋喃中之溶液中添加2·6 ml i M氫氧化鋰於水 中之溶液且將混合物檟:拌1 5分鐘。使所得溶液在1 〇%檸檬 酸水溶液與乙酸乙S旨之間分溶。分離各相且使有機層經水 及鹽水洗滌。使有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發產生〇78 g呈 白色晶體狀之標題化合物。MS (ISP) (m+H+)=297 2及 299.0 ° 121579.doc -50- 200815374 實例le : 5·溴-6_(4-氟-苯基）_吡畊_2_甲酸（2_環丙基 基-丙基）_醯胺 在室溫下向0.78 g 5-溴-6-(4-氟-苯基）_吡畊_2_甲酸於 15_0 ml二氯甲烷中之溶液中添加〇·39 g (1_氯_2_甲基·丙烯 基）-二甲基-胺且將混合物在室溫下攪拌〇·5小時。向所得 白色懸浮液中添加〇·333 g 4_胺基_2_環丙基_丁_2_醇及 ml N-乙基二異丙胺且將混合物在室溫下攪拌2小時。使所 付混合物在10%檸檬酸水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離 各相且使有機層經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠2析 法使用庚烷至庚烷中25%乙酸乙酯之梯度純化產生070 g 呈白色晶體狀之標題化合物。MS (ISP) (m+h+)==394 1& 396.0。 * 實例2 6-(4-亂-苯基）-5_派啶基_0比甲酸（2_環丙基_2_羥 基-丙基）-醯胺 在至/皿下向〇·050 g(〇〇〇〇16 m〇1)6(4氯苯基）_5_吡咯 m%啡甲酸於2 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添加 ,g(0’00032 mol)l，lf_羰基_二咪唑且在室溫下將混合物 ，拌30刀鐘。向所得混合物中添加㈣72柳綱〇则1)卜 〜土 2 %丙基·丙-2-醇，且將混合物在室溫下攪拌17小 、, 斤得此合物在10°/〇擰檬酸水溶液與乙酸乙酯之間分 a刀離各相且使有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以 少曰析法使用庚烧至乙酸乙酯之梯度純化產生〇 〇43 §(66/°產率）呈微黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) 121579.doc -51- 200815374 (Μ+Η+)=415 ο 藉由以下步驟順序獲得起始物質5_溴_6_(4_氯-苯基）-吡 呼-2-曱酸（2-環丙基-2-沒基-丙基）-酸胺： 實例2a · 臭-3_(4_氯-苯基）-u比哨 -2-基胺 以類似於實例U之方法，改用4-氯苯基蝴酸替代4_氟苯 基蝴酸獲得呈黃色固體狀之標題化合物，產率78%。ms (ISP) (Μ+Η+)=284·0及 286.0。 實例2b · 5_漠-3_(4_氯-苯基）_2•旅π定基比口井 在室溫下向0.5 g(0.0018 mol)5-溴-3_(4_氯_苯基）吡畊·2_ 基胺於10 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添加於油（〇 〇〇6 m〇1) 及〇·49 g 1-溴-5-氯-戊烷（0.0025 mol)中之〇·24〇 g氫化鈉 (5 5 % )且將混合物在室溫下授拌〇 · 5小時。再添加於油中之 0.130 g氫化鈉（55%)且將混合物在室溫下攪拌2·5小時。使 所得混合物在10%檸檬酸水溶液與乙酸乙酯之間分溶。分 離各相，使有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以石夕膠層 析法使用於庚烷中30%乙酸乙酯至乙酸乙酯之梯度純化產 生0.043 g(83%產率）呈微淺褐色油狀之標題化合物。ms (ISP) (M+H+)=354.1 及 356.0。 實例2c : 6-(4_氣-苯基）_5-旅咬-1-基-η比甲酸甲酉旨 類似於實例lb中之轉化自5-溴-3-(4-氯-苯基）-2-哌咬_ι· 基-吡畊獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物，產率85〇/〇。 MS (ISP) (M+H+)=332.2及 334.2。 實例2d · 6-(4-氣-本基）-5-旅咬-1 -基-11比p井-2-甲酸甲酉旨 類似於實例Id之轉化自6-(4-氣·苯基）-5-哌啶-丨—基-吼 121579.doc -52· 200815374 井-2-甲酸甲酯獲得呈灰白色結晶固體狀之標題化合物，產 率 93%。MS (ISP) (Μ+Η+)=318·0及 320.0。 或者，實例2之化合物6_(4_氯-苯基）_5_哌啶-基-吡 井2甲酸（2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺可由與實例丨所述相 同之方法自5-溴-6-(4-氯-苯基）-吡畊_2_甲酸（2_環丙基-2_羥 基-丙基l·醯胺製備。 藉由以下步驟順序製備起始物質5_溴-6_(4_氯_苯基）_〇比 呼-2-甲酸（2_環丙基_2_羥基_丙基 > 醯胺。 ^ ' 實例2e · 5_胺基_6_(4-氯-苯基）-σ比畊_2_甲酸甲酯 類似於實例lb自5_ >臭_3-(4_氯苯基）_ϋ比基胺（實例 2約獲得呈灰白色結晶固體狀之標題化合物，其熔點為186_ 188°C，產率 82%。MS (ISP) (Μ+Η+)=264 α266 2。 實例2f : 溴_6_(4_氯_苯基）比啡-；2_甲酸甲酯 類似於實例lc自5-胺基-6-(4-氣-苯基）_吡畊_2_甲酸甲酯 獲得呈灰白色結晶固體狀之標題化合物，其溶點為丨〇4一 l〇5°C，產率 82%。 r : 丨 實例2 g · 5 -漠-6 _ (4 -氣-苯基）_。比喷_ 2 -甲酸 類似於實例Id自5-溴-6-(4-氯_苯基）_吡畊_2_甲酸甲酯獲 付呈灰白色結晶固體狀之標題化合物，其炼點為19〇_ 191°C，產率 97.5%。 實例2h : 5-溴-6-(4-氯-苯基）-吡畊·2-甲酸（2-環丙基·2-羥 基-丙基）-醯胺 向 〇·7〇〇 g(0.00223 mol)5-溴-6-(4-氯-苯基）-吡畊_2-曱酸 於7.0 mi二氣曱烷中之懸浮液中添加〇 35 g(〇 〇()262 121579.doc -53- 200815374 mol)(l-氯I甲基-丙烯基）_二甲基-胺之溶液且將混合物在 室溫下攪拌45分鐘。在15分鐘内向所得黃色溶液中逐滴添 加 0.296 g(0.00257 m〇l)l-胺基 _2_ 環丙基 _丙_2_ 醇及 〇·433 g 乙基二異丙胺於4.0 ml二氯甲烷中之溶液且將混合物在室 溫下攪拌1小時。使所得混合物在10%檸檬酸水溶液與乙 酸乙醋之間分溶。分離各相且使有機相經硫酸鎂乾燥且蒸 發。殘餘物以矽膠層析法（庚烷：乙酸乙酯=7:3)純化產生 0.748 g(81% Th)呈微黃色泡沫狀之標題化合物。MS (Isp) (Μ+Η.)=410·1 及 412.0 〇 實例3及4 6-(4-氯_苯基）-5-哌啶_1_基·吡畊_2_甲酸（（s)-2-環丙基-2-羥 基-丙基）-醯胺及6-(4-氣-苯基）-5-哌啶-1-基-吡p井_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基）-酿胺 藉由Chiral Pack AD管柱層析法使用庚烷與乙醇之混合 物作為溶離劑將外消旋6-(4•氯-苯基）-5 -旅咬-1·基比0井_2_ 甲酸（2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺（實例2)分離為㈠及（+)對 映異構體。獲得呈白色泡沫狀之實例3之化合物，MS (ISP) 415.3 (M+H+) ; 397.0 (M_H20+H+)。獲得呈白色泡沫 狀之實例 4之化合物。MS (ISP): 415.3 (M+H+) ; 397.0 (M-H20+H+)。立體化學係由與實例3a及4a之相關性指派。 實例3a及4a 5·漠-6-(4 -氯-苯基）-。比0井-2_甲酸（（S)-2-環丙基_2_經基-丙 基）-醯胺及5-溴-6-(4-氯-苯基）-。比畊-2_曱酸（(R-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 121579.doc -54- 200815374 或者，可在5-溴-6-(4-氯-苯基）-n比畊_2_甲酸（2_環丙基_2_ 羥基_丙基）-醯胺（實例2h)階段再次藉由Chiral pack ad管 柱層析法使用庚烧與乙醇之混合物作為溶離劑實現對映異 構體之分離。獲得呈結晶固體狀之純對映異構體且藉 射線單晶分析指派絕對立體化學。較快溶離之㈠對映異構 體判定為5_溴-6-(4-氣-苯基）-吡畊-2-甲酸（(S)_2_環丙基 羥基-丙基）-醯胺（3a)(熔點：127_128t)且較慢溶離之（+)對 映異構體判定為5-溴-6-(4-氯-苯基）-吡畊_2_甲酸（(R_2_環丙 基-2-羥基-丙基）_醯胺（4a)(熔點·· 125-126。〇。 實例5 6_(4-氣-苯基）_5_吼咯啶基·吡畊_2_甲酸（(R)_2_環丙基_2_ 羥基-丙基）-醯胺 在室溫下向0.020 g 5-溴-6_(4-氣-苯基）_吡畊-2_甲酸 ((R-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺（4a)於2 mi二甲亞砜中之 溶液中添加0.017 g吡咯啶。將混合物攪拌6小時。如HpLc 及TLC所證明，起始物質完全消耗。使反應混合物在ι〇% 檸檬酸與乙酸乙酯之間分溶。分離各相且使有機層經1〇% 碳酸氫納及鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以石夕 膠層析法純化產生0.017 g(89%產率）呈白色泡沫狀之標題 化合物。MS (ISP) ( M+H+)=401.3。 實例6 5_氮雜環庚烷-1-基-6·(4-氣-苯基）-吡啡_2_甲酸（(R)_2_環丙 基-2-經基-丙基）_醢胺 類似於實例5，然而以六亞甲基亞胺替代吡咯啶獲得呈 121579.doc -55- 200815374 無色油狀之標題化合物（96%產率）。MS (ISP) (M+H+)=429.5 0 實例7 6-(4-氣-苯基）-5-[(2-曱氧基-乙基）_甲基-胺基]^比畊-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 . 類似於實例5，然而以N-(2-曱氧基乙基）甲胺替代吡咯啶 獲得呈油狀之標題化合物（46%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=419·3。 Ο 實例8 6-(4-氣-苯基）-5-[甲基-(3-甲基-丁基）-胺基]-π比畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例5，然而以甲基異戊胺替代吡咯啶獲得呈淡 黃色油狀之標題化合物（89%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=431·4。 實例9 6-(4-氣-苯基）-5-(己基-甲基-胺基）-吼畊-2-甲酸（(R)-2-環丙 (； 基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例5，然而以N·甲基己胺替代吡咯啶獲得呈淡 黃色固體狀之標題化合物（98%產率）。MS (ISP) • (Μ+Η+)=445·3 〇 實例10 6-(4-氣-苯基）-5-(環丙基甲基-胺基）^比畊-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2-經基-丙基）-酿胺 類似於實例5，改用胺基甲基環丙烷替代吡咯啶獲得呈 121579.doc -56- 200815374 無色油狀之標題化合物（69%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=401·3。 實例11 5-吖丁啶-1-基-6-(4-氣-苯基）-吡畊-2-甲酸（(Rl·2·環丙基 經基-丙基）-醯胺 類似於實例5，改用吖丁啶替代吡咯啶獲得呈無色油狀 之標題化合物（25%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=3 87·3。 實例12 6-(4-氯-苯基）_5_(3-甲氧基-吖丁啶基）-吡畊曱酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基）_酿胺 類似於實例5，然而以3-甲氧基-吖丁啶替代吡咯啶獲得 呈無色油狀之標題化合物（84%Th)。MS (ISP) (Μ+Η+)=417·5。 實例13 6 (4-氯-苯基）-5-(3_乙氧基_吖丁啶-卜基）_吡畊_2•曱酸 ((R)-2-環丙基_2-羥基_丙基）_醯胺 、仏於實例5，改用3 -乙氧基_。丫丁咬替代π比洛咬獲得呈 …色/由狀之標題化合物（93%產率）。MS (ISP) (M+H+)=43l 4 〇 實例14 6·(4’_苯基）-5-(環丙基 丙基羥基_丙基）_醯胺
得I無 色油 •甲基胺基）_吡畊-2-甲酸（(R)_2·環 5，然而改用環丙基-甲基-胺替代吡咯啶獲 狀之標題化合物（43%產率）。MS (ISP) 121579.doc -57- 200815374 (Μ+Η+)=401·5。 實例15 6-(4-氯-苯基）-5-(環丙基曱基-甲基_胺基^比畊·2_曱酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例5，然而改用環丙基甲基-甲| 〜^ τ | ·胺替代π比洛 啶獲得呈無色油狀之標題化合物（43%產率）。ms (isp) (Μ+Η+)=415·5 〇 實例16
6-(4-氯-苯基）-5-[(2-羥基-乙基）-甲基-胺基]_ d比畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例5藉由使用2-(甲基胺基）乙醇替代吡洛唆獲得 MS (ISP) 呈無色油狀之標題化合物（99%產率 (Μ+Η+)=405·3。 實例17 6-苯基-5-哌啶-1-基-吡畊-2-甲酸（2-環丙基_2•羥基_丙 基）-醯胺 類似於實例2，然而藉由自6-苯基-5-哌啶-^基^比味_2_ 曱酸起始獲得呈無色油狀之標題化合物。ms (isp) (M+H+) = 381.5。 自以下步驟順序獲得起始物質6-笨基-5_哌咬基-吼 畊-2-甲酸： 實例l7a: 5·溴·3_苯基-吡畊·2_基胺 類似於實例la，然而改用苯基蝴酸替代4_氟苯基蝴酸獲 得呈淺黃色固體狀之標題化合物（71%產率）。MS (ISp) 121579.doc -58- 200815374 (Μ+Η+)=252·1 及 253.1。 實例l7b : 5·溴-3-苯基-2-派咬_1_基比口井 類似於實例2b，然而藉由自5 -漠_3_苯基-吼啡-2-基胺起 始獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（86%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=318·0及 320.1 〇 實例17c : 6-苯基-5-旅咬-1-基比0井_2_甲酸甲酯 胃 類似於實例2C，然而藉由自5-漠-3-苯基-σ比啡-2-基胺起 始獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物（86%產率）。MS i (ISP) (Μ+Η+)=297·2及 299.1。 實例l7d · 6-苯基- 5-。底唆-1 -基-υ比_甲酸 類似於實例2d，然而藉由自6_苯基_5_哌啶-^基―吡畊_2_ 曱酸甲酯起始獲得呈微黃色固體狀之標題化合物（95%產 率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=283·1 及 285.1。 實例18 5-[甲基-(3-甲基-丁基）_胺基]_6_(‘三氟曱基_苯基）_〇比啼_2_ 曱酸（(R)-2-環丙基-2-經基-丙基）_醯胺 類似於實例8,藉由自5_溴_6_(4_三氟甲基_苯基）_吡畊_2_ ， 甲酸（(R)-2_環丙基_2-羥基-丙基）-醯胺起始獲得呈無色油 狀之標題化合物。Ms (Isp)(M+H+)=465 5。 ， 藉由以下步驟順序獲得起始物質5-溴-6-(4-三氟甲基·苯 基）-吼畊-2-甲酸（(R)_2-環丙基_2_羥基_丙基）_醯胺： 實例18a : 5·溴_3-(4_三氟甲基_苯基）_吡畊_2_基胺 類似於實例la所述之程序，然而改用（4_三氟曱基）苯基 麵酉文替代4-1苯基酬酸獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物 121579.doc 59- 200815374 (69%產率）。MS (ISP) (M+H+)=317.9及 320.0。 實例18b : 5-胺基- 6-(4•三氟甲基-苯基）_σ比啡甲酸甲酯 類似於實例2e，然而自5-溴-3-(4•三氟曱基-苯基）-吡 畊-2-基胺起始獲得呈淡褐色固體狀之標題化合物（61 %產 率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=298·1 〇 實例18c : 5-漠-6-(4-三氣甲基-苯基）_。比-曱酸曱醋 類似於實例2f所述之程序，藉由自5-胺基-6-(4-三氟甲 基-苯基）-吡畊-2·甲酸曱酯起始獲得呈灰白色油狀之標題化 〇 合物（59%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=361·0及 363.0。 實例18d : 5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡畊甲酸 類似於實例2g，藉由自5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基）-咄 畊-2-甲酸甲酯起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物 (100%產率）。MS (ISP) (Μ+Η.)=346·9及 348.9。 實例18e : 5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基）-η比畊-2-甲酸（2_環丙 基-2-經基-丙基）-酿胺 類似於實例2h，藉由自5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基）_外匕 I 畊-2-甲酸起始獲得呈白色固體狀之標題化合物（47%產 率）° MS (ISP) (Μ+Η+)=443·9及 445·9 ° 實例18f及18g : 5 -漠-6-(4•三氟甲基-苯基比ρ井_2_甲酸 ((S)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺及5-溴-6·(4-三氟甲基_苯 基甲酸（(R)-2-i^丙基-2-經基-丙基）-酿胺 類似於合成實例3a及4a所述之程序，藉由對％漠_6_(4_ 三氤-甲基-苯基）-呢畊-2-甲酸（2-環丙基-2_羥基_丙基）_醯胺 進行對掌性製備型HPLC獲得呈白泡沫狀之標題化合物 121579.doc -60 - 200815374
(43.2%及 43.6%Th)。MS (ISP) (Μ+Η+)=444·3及 446.2 ; MS (ISP) (Μ+Η+)=444·1 及 446.0 ° 實例19 5-(環丙基甲基-曱基-胺基）-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡畊·2·甲 酸（(R)-2_環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例1 5，藉由自5 ·漠-6-(4-三氟甲基-苯基）_ ο比 畊-2-曱酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺起始獲得呈淡 黃色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=449.3。 實例20 5-(環丙基-甲基-胺基）-6-(4-三氣甲基-苯基）-°比喷-2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例14，藉由自5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基）·吡 畊-2-甲酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺起始獲得呈淡 黃色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=435.3。 實例21 5-(環丙基-甲基-胺基）_6-(4_三氟甲氧基-苯基>吡畊_2_曱酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）_醯胺 在室溫下向0.052 g 5-溴-6·(4-三氟甲氧基-苯基）_吡畊-2_ 曱酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）_醯胺於2 ml:曱亞砜中之溶 液中添加0.024 g環丙基-甲基_胺鹽酸鹽及ml N_乙基 二異丙胺。室溫下攪拌混合物72小時。使反應混合物在 10%#棣酸水溶液與乙酸乙酯之間分溶。分離各相且將有 機層以10 /〇奴酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且 蒸發。殘餘物以矽膠層析法純化產生〇〇33 g(6i%產率)呈 121579.doc -61 - 200815374 無色油狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=45 1.1。 藉由以下反應順序製備起始物質5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基）^比畊-2-甲酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）·醯胺： 實例21a : 5-溴_3-(4-三氟甲氧基·苯基）_吼p井基胺 在室溫下向1〇·〇 g 3,5_二溴-吡畊_2_基胺於1〇〇.〇 ml 1，2-二甲氧基乙烷中之溶液中添加2.285 g肆（三苯基膦）鈀且將 混合物攪拌0·5小時。向所得橙紅色溶液中添加10·5 g碳酸 銅於50.0 ml水及8.96 g 4-三氟-甲氧基苯基_酸中之溶液。 在攪拌下將混合物加熱至i 00°C歷時6小時。使所得黃色溶 液冷卻至室溫且使其在丨〇%檸檬酸水溶液與乙酸乙酯之間 分溶。將有機層以1 〇%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫 酸鎖乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法使用100%庚烷至 100%乙酸乙酯之梯度純化產生10.42 g(79%Th)呈淡黃色固 體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=334·1及336.4。 實例21b : 5-胺基-6-(4-三氟甲氧基-苯基）·吡畊-2-曱酸甲酯 向10.20 g(0.029 mol)5-溴-3·(4-三氟曱氧基-苯基）-吡 基胺於1〇〇 mi曱醇及4〇 ml乙酸乙酯中之溶液中添加 〇·500 g(〇.〇〇〇6 mol)PdCl2 dppf CH2C12([1，1’-雙（二苯基膦 基）二茂鐵]氯化鈀（II)二氯甲烷加合物，Cas登記號[95464-〇5_4])及 8.113 ml(5.9 g，0.058 mol)三乙胺且在 70 巴一氧化 碳壓力下在1 l〇°C下將混合物攪拌4小時。蒸發溶劑且殘餘 物以矽膠層析法（1 〇〇%庚烷至1 〇〇%乙酸乙酯之梯度）純化 產生6.800 g(73%產率）呈灰白色結晶固體狀之標題化合 物。MS (ISP) (Μ+Η+)=314·0。 121579.doc -62- 200815374 實例21c · 5-溴_6-(4-三氟甲氧基-苯基）_吡畊_2_甲酸甲酯 向6.8 g(〇.〇22 mol)5·胺基-6_(4_三氟曱氧基笨基）吡 井甲^^甲酉曰於15 〇 ml —溴曱烧中之懸浮液中添加3.5 〇 ηι1(3·052 g; 〇.026 mol)亞硝酸異戊酯。在〇〇c下在3〇分鐘内 向所得懸浮液中逐滴添加3·38 ml(3 38 g; 〇 〇26 m〇1)三甲基 溴矽烷於5 ml二溴甲烷中之溶液。將混合物在〇。〇下攪拌 〇·5小時且在室溫下攪拌2小時。在攪拌下向所得渾濁反應 混合物中添加約15〇 ml 10%碳酸氫鈉水溶液。分離各相， 將有機相經硫酸鎂乾燥、蒸發且藉由矽膠層析法（1〇〇%庚 烧至庚燒中10%乙酸乙酯之梯度）純化產生6·38 g呈灰白色 結晶固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=377·0及 379.0。 實例21d : 5_溴·6-(4-三氟曱氧基-苯基）_吡畊_2_甲酸 在室溫下向6·38 g(0.016 mol)5-溴_6-(4-三氟甲氧基-苯 基比叫^2-甲酸甲酯於120 ml四氫呋喃中之溶液中添加17 ml 1 Μ氫氧化鋰於水（〇〇17 m〇1)中之溶液且將混合物在室 溫下擾拌45分鐘。使所得澄清反應混合物在1〇%檸檬酸水 溶液與乙酸乙酯之間分溶。分離各相且將有機層經水及鹽 水洗務，經硫酸鎂乾燥且蒸發產生6.05 g(99%產率）呈白色 結晶固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=363·0及 364.9 〇 實例21e : 5-溴-6_(4-三氟甲氧基·苯基）·吡畊甲酸 ((1R，2R)·2-經基-環己基）-醯胺 在室溫下向1·〇 g(〇.〇〇28 mol)5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯 121579.doc -63- 200815374 基）-吡畊-2-曱酸於80·0 ml二氯甲烷中之溶液中添加〇·4 ml(0.405 g，0.0030 mol)(l-氯-2-甲基-丙烯基）_ 二曱基-胺 且將混合物攪拌0.5小時。向所得暗色溶液中添加〇·35 g(0.0030 mol)(lR，2R)-2-胺基-環己醇及 〇 94 ml(〇 712 g， 0.0060 mol)N-乙基二異丙胺且將混合物在室溫下攪拌2小 時。接著使反應混合物在1 〇%檸檬酸水溶液與乙酸乙酯之 間分溶。分離各相且將有機相以10%碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法 (100%庚烷至庚烷中40%乙酸乙酯之梯度）純化產生1.107 g 呈白色蠟狀固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=360·0 及 362.0。 實例22 5 -(壤丙基甲基-甲基-胺基）-6-(4-三氣甲乳基·本基井-2_ 甲酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺 類似於實例2 1，改用環丙基甲基-甲基-胺鹽酸鹽替代環 丙基-甲基-胺鹽酸鹽獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（22% 產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=465·4 〇 實例23 5-[甲基-(3-甲基-丁基）-胺基]-6·(4-三氟甲氧基-苯基比 畊-2-甲酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺 類似於實例21，改用甲基-(3-甲基-丁基）胺鹽酸鹽替代 環丙基-甲基-胺鹽酸鹽獲得呈白色泡沐狀之標題化合物 (22%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=481·4 ° 實例24 121579.doc -64- 200815374 5-[環丙基-甲基-胺基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基）_吼畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基）_醯胺 類似於實例14，藉由自5_溴_6_(扣三氟甲氧基_苯基吡 畊-2-甲酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺起始獲得呈淡 黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=451。 類似於實例2h及實例4a，自5_溴-6-(4-三氟甲氧基-笨 基）-吼畊-2-甲酸（實例21幻獲得起始物質5-溴_6-(4-三氟甲 氧基-苯基）-咕畊-2-甲酸（(R)_2-環丙基-2-羥基-丙基）·醯 胺0 實例25 5-(環丙基甲基-甲基-胺基）-6_(4-三i甲氧基_苯基）_比啡_2_ 曱酸（(R)-2-環丙基-2-經基-丙基）_醯胺 類似於實例24，改用環丙基甲基-甲基_胺鹽酸鹽替代環 丙基-甲基-胺鹽酸鹽獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。Ms (ISP) (M+H+)=465。 實例26 6-(4-氣-苯基）-5_(2-甲氧基_乙氧基比畊-2-甲酸（（s)-2-環 丙基-2-經基-丙基）-醯胺 在室溫下向0.05 g(〇.〇〇〇6 mol)乙二醇單甲基醚於2 ml二 甲亞砜中之溶液中添加於油中之〇〇15 g(〇.〇〇〇4 m〇i)氫化 鈉（55%)且將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。向所得懸浮液 中添加 0.050 g(〇.〇〇〇l2 m〇l)5-溴-6-(4-氣-苯基）-吡畊-2-甲 酸（（S)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺且將混合物在室溫下攪 拌2小時。接著使反應混合物在10%檸檬酸水溶液與乙酸 121579.doc -65- 200815374 乙酯之間分溶。分離各相且將有機層以1 〇%；δ炭酸氫納水溶 液及鹽水洗務，經硫酸鎮乾燥且蒸發。殘餘物以石夕膠層析 法（100%庚烷至100%乙酸乙酯之梯度）純化產生〇.〇28 g(57%產率）呈無色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=406·4 〇 實例27 6-(4 -氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）_σ比啡-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 D 類似於實例26，藉由自5-溴·6-(4-氣-苯基）-吡畊·2-曱酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺起始獲得標題化合物。 MS (ISP) (Μ+Η+)=406·4。 實例28 6-(4-氣-苯基）-5-環戊基甲氧基-吼畊-2-甲酸（2-環丙基-2-經 基-丙基）-酿胺 類似於實例26，自5-溴-6·(4-氯-苯基）-吡畊-2-曱酸（-2-環 丙基-2-羥基-丙基）_醯胺起始且以環戊基甲醇替代乙二醇 單甲基醚來製備標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=430.1。 實例29 6-(4-氣-苯基）-5_環戊基曱氧基-吡畊-2-甲酸（（1R，2R)_2·羥 基-環己基）-醯胺 類似於實例26自5-溴-6-(4-氣-苯基）-吡畊-2-甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基兴醯胺起始且以環戊基甲醇替代乙 二醇單甲基醚來製備標題化合物。MS (ISP) (M+H+)= 430.1。 121579.doc -66 - 200815374 實例29a : 5·溴-6-(4_氣-苯基）-吡畊_2-曱酸（（lR，2R)-2-羥 基-環己基）-醯胺 類似於實例21e，改用5-溴-6-(4-氣-苯基）-吡畊-2-曱酸替 代5_溴-6-(4-三氟甲氧基·苯基）-吡畊-2-甲酸製備起始物 質。MS (ISP) (Μ+Η+)=410·0及 412.0。 實例30 6-(4-氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）-吡畊-2-甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺 類似於實例26藉由使用5-溴-6-(4-氣-苯基）-η比畊-2-曱酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺替代5-溴-6-(4-氣-苯基）-口比 畊-2-甲酸（（S)-2-環丙基-2-羥基-丙基醯胺製備標題化合 物。MS (ISP) (Μ+Η+)=406·1。 實例31 6_(2,4-二氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基比畊_2_甲酸（2_環 丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 在室溫下向 0.030 g(0.0009 mol)6-(2,4-二氯·苯基）-5-(2- 甲氧基-乙氧基）-吨喷-2 -曱酸於2.0 ml二曱基甲醢胺中之溶 液中添加0.029 g(0.0018 mol)l，l’-羰基二咪唑且將混合物 在室溫下攪拌1小時。向所得褐色溶液中添加〇 〇2〇 g(0.00 18 mol) 1 -胺基-2-環丙基-丙-2-醇且將混合物擾拌3小 時。接著使反應混合物在10 %捧樣酸水溶液與乙酸乙酯之 間分溶。分離各相且將有機層以10%碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗滌且經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法使用 庚烷至乙酸乙酯之梯度純化產生0.021 g呈無色油狀之標題 121579.doc -67· 200815374 化合物。MS (ISP) (Μ+ΙΤ>440·4。 藉由以下反應順序製備起始物質6_(2,4_二氯_苯基）_5_(2_ 甲氧基-乙氧基）-吼ρ井甲酸： 實例3U : 5-漠冬（2,4.二氣-苯基）_吼十2_基胺 類似於實例la，改用2,4-二氯苯基_酸替代4_氟苯基_ 酸製備標題化合物。i-NMR (CDC13, δ ppm)冬53 (S，2H); 7·37 7.43 (m，2H); 7.54 (d，J=l.5Hz，1H); 8·12 (s，lH)。 實例31b : 2,5-二溴-3-(2,4-二氣-苯基吡畊 類似於實例21c中之轉化法，自5•溴_3_(2,4_二氣_苯 基）_吡畊-2-基胺製備標題化合物且獲得呈無色晶體狀之標 題化合物，其熔點為128-13(TC：。 實例3lc : %溴·3_(2,4·二氣_苯基）_2_(2_曱氧基-乙氧 基）-°比啡 在室溫下向0.077 g(〇.〇〇i m〇i)2_甲氧基乙醇於2 mi二甲 亞硬中之溶液中添加0.088 g(0.002 m〇1)氫化鈉（於油中 5 5 /〇)且將混合物在室溫下攪拌1小時。向所得溶液中添加 0.352 g 2,5-二溴-3-(2,4_二氣_苯基）_吡畊且將混合物在室 溫下攪拌3小時。使所得反應混合物在水與乙酸乙酯之間 分溶’分離各相且將有機相以水洗;條兩次，經硫酸納乾燥 且蒸發。殘餘物以矽膠層析法使用二氯甲烷：庚烷=3 :丨至二 氯甲烷作為溶離劑純化產生0.090 g(24%產率）較快溶離之 化合物，為呈白色晶體狀的標題化合物，其炫點為92-93°C，及0.171 g(45%產率）較慢溶離之化合物，為呈淺黃 色油狀的異構體2-溴-3-(2,4_二氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧 121579.doc -68- 200815374 基）-σ比啡。 實例31d : 3-(2,4-二氣-苯基）-5_(2-甲氧基-乙氧基）-吡畊-2_ 曱酸曱酯 類似於實例21b中之轉化自5-溴-3-(2,4-二氣-苯基）-2_(2-甲氧基-乙氧基）-吡畊獲得標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=357·0及 359.1。 實例31e : 6-(2,4-二氯-苯基）-5-(2_甲氧基-乙氧基）-。比畊-2- 甲酸 類似於實例2d所述之轉化自3-(2,4-二氣-苯基）-5-(2-甲氧 基-乙氧基）-吡畊-2-甲酸甲酯獲得標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=343·1 及 344.9。 實例32 6_(2,4-二氣-苯基）-5_(2-甲氧基-乙氧基）_吼畊_2-曱酸 ((1 R，2R)-2 -經基-ί哀己基）-酿胺 類似於實例31，改用（1R，2R)_2-胺基-環己醇替代1-胺 基-2-環丙基-丙-2-醇獲得呈淡黃色油狀之標題化合物（5〇% 產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=440·4。 實例33 6-(4 -氣-本基）-5-(3 -甲氧基_丙氧基）_ 0比畊甲酸（2_環丙 基-2-經基-丙基）-醯胺 類似於實例26，改用丙二醇單甲基醚替代乙二醇單甲基 醚獲得標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=420.1。 實例34 6-(4-氯-苯基）-5-(3-甲基-丁氧基酸（2_環丙基冬 121579.doc -69- 200815374 羥基-丙基）-醯胺 類似於實例31，藉由自6_(4_氯-苯基）_5_(3_甲基-丁氧 基比畊-2-甲酸起始獲得呈無色油狀之標題化合物產 率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=418.3 〇 藉由以下反應順序製備起始物質6-(4-氯-苯基）_5_(3_甲 基· 丁氧基）-σ比p井-2-甲酸： 實例34a : 5-溴-3-(4-氯-苯基）-2-(3-曱基-丁氧基）_π比啩 向12.00 g(〇.〇33 mol)5·溴-3-(4-氯-苯基）·吡畊_2_基胺於 80 ml二溴甲烷中之懸浮液中添加5·93 g亞硝酸異戊酯。在 攪拌下在環境溫度下在約45分鐘内向所得混合物中逐滴添 加7·75 g三甲基溴矽烷於20 ml二溴甲烷中之溶液。將混合 物於室溫下攪拌2小時。向所得暗溶液中添加1〇〇瓜丨1〇% 碳酸氫鈉水溶液。分離各相且用鹽水洗滌有機相。向有機 相中添加矽膠（約1〇〇 g)且在抽氣器真空下移除溶劑。藉由 層析法（二氯甲烷：庚烷=1:3)純化產物產生1193 g(79%產 率）呈白色晶體狀之2,5·二溴-3-(4-氯_苯基比畊，其熔點 為123-125 C及作為副產物呈黃色油狀之〇·3〇〇 g 5_溴_3_(心 氯-苯基）-2·(3_甲基·丁氧基）_ σ比畊。MS (lsp) (m+h+卜 357.0及 355.0。 實例34b · 6_(4_氟_苯基甲基_丁氧基）_口比口井_2_甲酸 甲酯 類似於實例lb，藉由自5_溴_3_(4_氣_苯基）_2_(3_甲基_丁 氧基比畊起始獲得呈白色固體狀之標題化合物，產率 82% ° MS (ISP) (Μ+Η+)=335·2及 337.2。 121579.doc 200815374 實例34c : 6-(4_氯-苯基）_5-(3_甲基-丁氧基）-吡畊·2_甲酸 類似於實例1c，藉由自6_(4·氯-苯基）·5_(3_甲基-丁氧 基）-π比ρ井-2-甲酸甲酯起始以定量產率獲得呈白色固體狀之 標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=321·1 及 323.2。 實例35 6-(4-氯-苯基）-5-(3-甲基-丁氧基）-口比畊-2-曱酸（（lR，2R)-2_ 羥基-環己基）-醯胺 類似於實例34，藉由自6-(4-氣-苯基）-5-(3-甲基-丁氧 基）-吡畊-2-甲酸及（lR，2R)-2-胺基-環己醇起始獲得呈白色 泡沫狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=418.4。 實例36 6-(4 -氯-苯基）-5-(3 -甲基-丁氧基井-2-甲酸〇辰淀-1-基 醯胺 類似於實例34，藉由自6-(4·氣-苯基）-5-(3-甲基-丁氧 基）-吡畊-2-曱酸及1·胺基哌啶起始獲得呈白色泡沫狀之標 題化合物。MS (ISP) (M+H+)=403.5。 實例37 6-(4-氣-苯基）_5-(2-甲氧基-乙氧基）-吡畊-2-甲酸（1-羥基甲 基-環丙基）_醯胺 向 〇.〇5 g(〇.〇〇〇i6 m〇l)6-(4-氣-苯基）-5-(2_ 甲氧基_ 乙氧 基）-吡畊-2-甲酸於2·〇 ml二氯曱烷中之懸浮液中添加〇〇24 g 1氣-W，2-二曱基_ι_丙烯基胺且將混合物在室溫下擾拌 30刀鐘。向所得微褐色溶液中添加0.040 g (1-胺基-環丙 基）甲醇鹽酸鹽且逐滴添加q · 1 ml 乙基二異丙基-胺。將 121579.doc 71 · 200815374 混合物在環境溫度下㈣3G分鐘。使所得混合物在ι〇%轉 水溶液與乙酸乙§|之間分溶。分離各相且使有機相經 鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法使用庚烷至乙酸 β乙醋之梯度純化產生〇.035 g(55%產率）呈自色固體狀之標 題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=378·3。 藉由以下反應順序獲得起始物質6_(4_氯-苯基）_5_(2_甲 乳基-乙氧基）-π比畊_2_甲酸： 實例37a · 5-溴-3-(4-氯-苯基）-2-(2-甲氧基_乙氧基比畊 向2.942 g(〇.〇35 mol)甲氧基乙醇（經分子篩3Α乾燥）於5〇 ml—甲亞砜（經分子篩3Α乾燥）中之溶液中添加於油（〇 〇77 mol)中之3.37 g氫化鈉（55%)且將混合物在室溫下攪拌3〇分 鐘。向所得溶液中添加10.00 g 2,5-二溴-3-(4-氯-苯基）-吡 畊（實例34a)且將混合物在環境溫度下攪拌1小時。使暗反 應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機相以1〇%擰檬 酸水溶液、10%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥且藉由矽膠層析法（庚烷：二氣甲烷=3:1)純化產生2.2 g(18%Th)呈白色晶體狀之標題化合物，其熔點為79-80〇C。 實例37b : 6-(4-氣-苯基）-5-(2-甲氧基_乙氧基比畊_2•曱酸 甲酯 類似於實例lb，藉由自5·溴-3-(4-氣-苯基）-2-(2-甲氧 基-乙氧基）-吡畊起始獲得呈白色固體狀之標題化合物（82% 產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=323·3。 實例37c : 6-(4-氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）_吡畊_2·曱酸 121579.doc -72- 200815374 類似於實例Id，藉由自6-(4-氣-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧 基）-吡畊-2-甲酸甲酯起始獲得呈結晶白色固體狀之標題化 合物（83%產率），其熔點為155_156°C。 實例38 6-(4-氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）-吼畊-2-曱酸哌啶-1-基 醯胺
類似於實例36，藉由自6-(4-氯苯基）-5-(2-曱氧基-乙氧 基）-吼畊-2-曱酸起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物 (54%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=391·1。 實例39 6-(4-氣-苯基）-5-(2-甲氧基_乙氧基）_11比_-2-曱酸（1-經基_環 丙基甲基）-醯胺 類似於實例37，藉由自6-(4-氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧 基）-吡畊-2-甲酸及1-(胺基甲基卜丨·環丙醇起始獲得呈灰白 色固體狀之標題化合物（33%產率）。MS (Isp) (Μ+Η+)=378·3。 實例40 5-¾丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基比畊甲酸環丙基-2_羥 基-丙基）-醯胺 類似於實例26，藉由自5_溴_6_(4•氟-苯基>吡畊_2_甲酸 (2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺及環丙基甲醇起始獲得呈白 色泡沫狀之標題化合物（73%產率）。Ms (isp) (Μ+Η+)=386·4。 實例41 121579.doc -73- 200815374 6-(4 -鼠-苯基）-5-(四氫σ夫喃-2 -基甲氧基〇比呼甲酸（2-環 丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 •類似於實例26，藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基）-吡畊_2_甲酸 (2 -ί衣丙基-2-經基-丙基）-醢胺及（四氫吱u南-2-基）-甲醇起始 獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（47%產率）。MS (Isp) (Μ+Η+)=416·5。 實例42 6-(4-氣-苯基）-5-[(R)-l-(四氫呋喃_2_基）曱氧基]_σ比畊_2_甲 〇 酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例26 ’糟由自5-漠·6-(4-氣-苯基）_ π比_ _2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基）-醯胺及（R)_ ι_(四氫吱喃-2_基）_ 甲醇起始獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（75%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=432·3。 實例43 6-(4-氣-苯基）-5-(2_甲氧基_乙氧基）_吡畊甲酸（2,2_二環 丙基-2-經基-乙基）-醯胺 類似於實例32，藉由自6-(4-氯-苯基）_5-(2-甲氧基-乙氧 基）·吡畊-2-甲酸（實例37c)及2-胺基_1，1_二環丙基_乙醇起 始獲付呈白色泡沫狀之標題化合物（36%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=432·3。 藉由以下步驟順序製備起始物質孓胺基_u_二環丙 基-乙醇： 實例43a: 1，1-二環丙基_2-二苄基胺基_乙醇 向20 ml環丙基氣化鎂於四氫呋喃中之〇5 M(〇〇1〇 m〇1) 121579.doc -74- 200815374 溶液中添加1.00 g(〇.〇〇4 m0l)J；Lf基胺基_乙酸乙醋於i〇 mi 四氫呋喃中之溶液且將混合物在室溫下攪拌18小時。使反 應混合物在10%氣化銨水溶液與乙酸乙酯之間分溶，分離 各相且將有機相藉由矽膠層析法（庚烷：乙酸乙酯=9:1至4:1) 純化產生0.29 g(26%Th)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=322·3 〇 實例43b· 2_胺基- ΐ，ι_二環丙基-乙醇 向〇·28 g 1，1-二環丙基二苄基胺基_乙醇（〇 〇〇〇87 m〇1) 於10 ml甲醇中之溶液中添加〇 〇6〇 g pd(〇H)2/木炭（Fluka 7663 ; 20%)且將混合物在8巴氫壓力下在6〇〇c下氫化2小 時。藉由過濾移除催化劑且濃縮母液且將殘餘物藉由矽膠 層析法（]^6<^12/]\^011/>1113 90:1〇:1)純化產生〇」〇§(81%產 率）呈無色油狀之標題化合物。iH-NMR (CDC13 300MHz，d ppm) 0.28-0.45 (m，8H); 0.71-0.78 (m，2H); 2.77 (s，2H) ppm 〇 實例44 6-(4-氯-苯基）_5-甲氧基-吡畊-2-甲酸（2,2-二環丙基_2-羥 基-乙基）-醯胺 類似於實例26，藉由自5-溴-6_(4-氯-苯基）-吡畊-2-甲酸 (2,2-二環丙基_2-經基-乙基）_醯胺及甲醇起始可獲得呈白 色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=3 8 8.3。 類似於實例2h，可自5-溴-6-(4-氣-苯基）-吡畊-2-曱酸（實 例2g)及2-胺基-1，1-二環丙基-乙醇（實例43b)製備起始物質 5-溴-6-(4-氯-苯基）-吡畊-2-甲酸（2,2-二環丙基-2-羥基-乙 121579.doc -75- 200815374 基）-醯胺。 實例45 6-(4 -氯-苯基）-5-(2·甲氧基_乙氧基）_n比畊·2_甲酸（卜經基曱 基-環丙基甲基）-醯胺 類似於實例37，藉由自（1-胺基甲基-環丙基>甲醇及 6-(4-氣-苯基）-5-(2-甲氧基_乙氧基）_吡畊_2_甲酸起始獲得 呈結晶白色固體狀之標題化合物，其溶點為9 3 _ 9 4 °C。 實例46 6_(4·氣-苯基）-5_[(S)-l-(四氫呋喃_2_基）甲氧基]-0比口井_2_甲 酸（(R)-2-環丙基-2-經基-丙基）-酿胺 類似於實例26 ’精由自5-漠-6-(4-氣·苯基）_ u比p井-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基）-醯胺及（s)-i-(四氫π夫喃基）_ 甲醇起始獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（73%產率）。Ms (ISP) (Μ+Η+)=432·5 〇 實例47 6-(4-氯-苯基）-5-(2-羥基-乙氧基）·。比畊_2_甲酸（(R)-2-環丙 基-2-經基-丙基）-醯胺 類似於實例26，藉由自5-溴-6-(4-氣-苯基）-吡啼-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺及乙二醇起始獲得呈白 色泡沫狀之標題化合物（62%產率）。MS (ISP) (M+H+) = 392_l 〇 實例48 5- 丁氧基-6-(4-氣-苯基）-吡畊-2-曱酸（(R)-2-環丙基-2-羥 基-丙基）-酿胺 121579.doc -76- 200815374 類似於實例26，藉由自5_溴_6_(4_氣_苯基）_吡畊_2- 曱酸 ((R)-2 -環丙基-2-經基-丙基）_酿胺及 色泡珠狀之標題化合物（91 % (Μ+Η+)=404·4 〇 正丁醇起始獲得呈白 產率）。MS (ISP) 實例49 6-(4-乳-苯基）·5-(2,2,2-三氟-乙氧基）“比呼_2_甲酸（⑻_2-環 丙基-2-羥基-丙基）-醯胺
向 0.0041 g(0.000l m〇l)5_ 溴·6_(4| 苯基）吡畊 I 甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺於1〇 ml 2,2,2·三氟乙醇 中之洛液中添加0.200 g(〇.〇〇〇6 m〇1)碳酸铯且將混合物在 室溫下攪拌7天。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分 溶，分離各相且將有機相藉由矽膠層析法（庚烷：乙酸乙醋 =2:1)純化產生〇.042 g(98%產率）呈白色晶體狀之標題化合 物，其熔點為96-97°C。 實例50 6-(心氯-苯基）-5_(2,2,2•三氟+甲基_乙氧基）』^井_2_甲酸 ((R)-2-環丙基·2_經基-丙基）_醯胺 類似於實例49，藉由自5_溴_6_(‘氣_苯基）_吡畊_2_甲酸 ((R)_2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺及m —三氟-卜丙醇起始 獲得呈白色泡沫狀之標題化合物（37%產率）。Ms (Up) (Μ+Η+)=444·1。 實例51 丙基甲氧基-6-(4-氟_苯基）_吡畊_2_甲酸環丙 基-2-羥基_丙基醯胺 121579.doc -77- 200815374 類似於實例26，藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基）_吡呼_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺及環丙醇起始獲得呈白 色泡沫狀之標題化合物（91%產率）。MS (isp) (m+h+)= 386.3 〇 實例52 5-環丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2-甲酸（（s)_2-環丙 基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例26，藉由自5-溴-6-(4·氟·苯基）_咄啡甲酸 ((S)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺及環丙醇起始獲得呈白色 泡沫狀之標題化合物（91%產率）。(lsp) (Μ+Η+)=386·1〇 實例53 6-(4-氟-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）_η比畊-2-甲酸（(R)_2-環 丙基-2-經基-丙基）-醯胺 類似於實例49，藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2-曱酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺起始獲得呈白色結晶固 體狀之標題化合物（100%產率），其熔點為1〇3-1〇4。〇。 實例54 6-(4氟·苯基）_5·(2,2,2_三氟·乙氧基）吼呼甲酸 ((1R，2R)_2-羥基-環己基）_醯胺 類似於實例49，藉由自5_溴_6_(4_氟-苯基兴吡畊_2_甲酸 ((lR，2R)-2-經基-環己基）_醯胺起始獲得呈白色結晶固體狀 之標題化合物（97.5。/。產率），其熔點為i33_134°c。 起始物質係如下獲得： 121579.doc -78- 200815374 實例54a : 5_溴-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2-甲酸（（ir，2R)-2-羥 基-環己基）_醯胺 類似於實例21 e ’藉由自5-漠-6·(4_敗-苯基）-υ比p井-2_甲酸 (實例Id)起始獲得呈白色結晶固體狀之標題化合物（68%產 率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=394·2及 396.1 〇 實例55 6-(4-氟-苯基）-5-(2-曱氧基-乙氧基）_吼畊_2_曱酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）_醯胺 類似於實例26，藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2-甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺起始獲得呈白色結晶固體狀 之標題化合物（78%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=390·4。 實例56 5-(2-曱氧基-乙氧基）-6_(4-三氟曱基-苯基）-吼畊_2-曱酸（2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺 類似於實例26，藉由自5-溴-6_(4-三氟曱基-苯基）-吡呼-2-甲酸（-2-環丙基-2-羥基·丙基）-醯胺（實例I8e)起始獲得呈 無色油狀之標題化合物（70%產率）。MS (ISP) (M+H+)= 440.3 〇 實例57 5-環戍基甲氧基·6_(4-三氟曱基-苯基）-π比口井-2-甲酸（2-環丙 基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例28，藉由自溴_6_(4_三氟甲基·苯基）_吡 畊-2-甲酸（-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺（實例l8e)起始獲得 呈無色油狀之標題化合物（9i%Th)。MS (ISP) (M+H+)= 121579.doc -79- 200815374 464.3 ° 實例58 5-(3-甲氧基_丙氧基）_6_(4_三氟甲基-苯基）^比畊_2_甲酸（2_ 環丙基-2_羥基-丙基醯胺 類似於實例33，藉由自5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基）_吡 呼-2-甲酸（-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺（實例18e)起始獲得 呈無色油狀之標題化合物（58%產率）。MS (ISP) (M+H+)= 436_9 ° 實例59 5-[(R)-l_(四氫呋喃-2-基）甲氧基]三氟甲基-苯基）_吼 畊-2-甲酸（2-環丙基_2_經基-丙基）_醯胺 類似於實例42，藉由自5-溴-6-(4-三氟曱基-苯基）·吡 井2甲西文（-2-環丙基_2_經基-丙基）_醯胺（實例ige)起始獲得 呈無色油狀之標題化合物（55%產率）。MS (ISP) (M+H+) =466.1。 實例60 5 (3曱基-丁氧基三氟甲基_苯基）_吼喷_2_曱酸（2_環 丙基-2-羥基-丙基醯胺 類似於實例56，然而改用3_曱基丁醇替代甲氧基乙醇獲 知呈無色油狀之標題化合物（87%產率）。MS (isp) (M+H+) =452.3 〇 實例61 5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基）_吡畊_2_甲酸（2_環丙基_2_羥 基-丙基）-醯胺 121579.doc 200815374 類似於實例56，然而改用正丁醇替代甲氧基乙醇獲得呈 無色油狀之標題化合物（72%Th)。MS (Isp) (M+H+) = 438.1 〇 實例62 5_[(S)-1_(四氫呋喃基）甲氧基]_卜(‘三氟甲基-苯基卜吨 井-2-甲酉文（(R)-2-¾丙基-2-經基-丙基）_醯胺 類似於實例46，藉由自5_溴_6_(4_三氟甲基_苯基）_吡 畊-2-甲酸（(R)_2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺（實例18g)起始 獲得標題化合物’該標題化合物係作為無色油狀物獲得 (23%Th) 〇 MS (ISP) (Μ+Η+)=466·3。 實例63 5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-6-(4·三氟甲基-苯基）_吡畊_2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2_經基-丙基）_醯胺 類似於實例49 ’精由自5 -臭-6-(4-三氟甲基-苯基比 畊-2-甲酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺（實例i8g)起始 獲得呈無色油狀之標題化合物（23%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=466·3。 實例64 5-(2-甲氧基-乙氧基）_6-(4-三氟甲氧基-苯基）比畊_2_甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺 類似於實例30，藉由自5-溴·6-(4-三氟曱氧基-苯基）-吡 ρ井-2-甲酸（（lR，2R)-2 -經基-環己基）-醯胺（實例21e)起始獲 得呈結晶固體狀之標題化合物（27%產率）。MS (ISP) (M+H+)=456.5 ° 121579.doc -81 - 200815374 實例65 5·環丙基甲氧基-6_(4_三氟甲氧基_苯基)_吡畊_2·甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基醯胺 類似於實例64，改用羥基曱基環丙烷替代甲氧基乙醇獲 得呈結晶固體狀之標題化合物（6〇%產率）。ms (Μ+Η，452·3。 實例66 5_(2·甲氧基-乙氧基）_6-(4_三氟甲氧基_苯基）_〇比畊_2_甲酸 ((R)-2·環丙基_2_羥基_丙基酿胺 類似於實例26，藉由自5_溴-6_(4_三氟甲氧基-苯基）_吡 畊-2-甲酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺（實例18g)起始 獲付呈無色油狀之標題化合物（6〇%產率）。ms (ISP) (Μ+Η.)=455·9。 實例67 5-環丙基曱氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基σ比畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基_2_羥基-丙基）醯胺 類似於實例51，藉由自5_溴-6·(4-三氟甲基-苯基）-吡 畊-2-曱酸（(R)-2_環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺（實例18g)起始 獲得呈無色油狀之標題化合物（45%產率）。MS (ISP) (Μ+Η+)=452·0。 實例68 6·(4_氟-苯基）-5-(。比啶-2-基曱氧基）-啦畊-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2-¾基-丙基）-酿胺 類似於實例51，藉由自5·溴-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2-甲酸 121579.doc -82- 200815374 ((R)-2-%丙基-2-經基-丙基）_醢胺及π比淀-2-基-甲醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=423·2。 實例69 6-(4-氟-苯基）-5-(嘧啶_2-基甲氧基）-吡畊-2-甲酸（(R)_2-環 丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 - 類似於實例51，藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2-甲酸 . ((R)_2_環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺及嘧啶-2-基-甲醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=424·2。 ί、 實例70 6-(4-氟-苯基）_5-(噠畊基曱氧基）^比畊-2-曱酸（(R)-2-環 丙基-2-經基-丙基）-醢胺 類似於實例51，藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基）_吡畊-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺及噠畊-3-基-甲醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=424.2。 實例71 6-(4•氟-苯基）-5-(嘧唆-4-基甲氧基）-吡畊-2-甲酸（(R)-2-環 ί : 丙基-2-經基-丙基）-酿胺 類似於實例51，藉由自5_溴-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2_甲酸 % ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺及嘧啶-4-基-甲醇起始獲 ' 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=424·2。 實例72 6·(4·氟-苯基）-5-(吼畊_2_基甲氧基比畊-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2_|^基-丙基）-酿胺 類似於貝例5 1 ’精由自$ -漠…6 - (4 ·氣-苯基）-°比井-2 _甲酸 121579.doc -83 - 200815374 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基）_醯胺及η比啡_2_基-甲醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=424·2。 實例73 6-(4-氯-苯基）-5-(嘧啶-2-基甲氧基）-吡畊-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2-經基-丙基）-酿胺 類似於實例26，藉由自5-溴-6-(4_氯·苯基）-吡畊_2·甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_醯胺及嘧啶-2-基-曱醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=440.2。 實例74 5- (嘧啶-2-基曱氧基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-π比畊甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺 類似於實例66，藉由自5-溴-6-(4·三氟甲氧基-苯基）-吡 畊-2-甲酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺（實例18g)及嘧 啶-2-基-甲醇起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=490·2 ° 實例75 6- (4-氟-苯基）-5-(啦啶-2-基曱氧基） η比畊-2-曱酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺 類似於實例55，藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2-甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺及吡啶-2-基-曱醇起始獲得 呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=423.2。 實例76 6-(4-氟苯基）-5-(嘧啶-2-基曱氧基）-吨畊甲酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺 121579.doc -84 - 200815374 類似於實例55，然而藉由自5_溴_6-(4·氟-苯基）-吡畊 曱酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）_醯胺及嘧啶-2-基·甲醇起始 獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=424·2 〇 實例77 啶-2-基甲氧基）-6_(4-三氟甲氧基-苯基比畊-2-曱酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺 類似於實例64，藉由自5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-咣 啡-2-曱酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺（實例21e)及咣 17定-2-基-甲醇起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=489·2 〇 實例78 5-(嘧啶-2-基甲氧基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-吼畊-2·曱酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺 類似於實例64，然而藉由自5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯 基）·吡畊-2-甲酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺（實例21e)及 嘧啶-2-基·甲醇起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。 MS (ISP) (Μ+Η+)=490·2。 實例79 5·(嘧啶-4-基甲氧基）·6-(4-三氟甲氧基-苯基）〆比畊-2-甲酸 ((1 R，2R)-2 -經基-¾己基）_酿胺
類似於實例64，藉由自5-溴-6-(4•三氟曱氧基·苯基比 畊-2-甲酸（（ir，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺（實例2le)及嘧 啶_4_基-甲醇起始獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS 121579.doc -85- 200815374 (ISP) (Μ+Η+)=490·2。 實例80 5- (吼啡-2·基甲氧基）_6-(4_三氟甲氧基-苯基）比畊甲酸 ((111，2尺)-2-經基-環己基）_醯胺 類似於實例64，藉由自5_溴_6-(心三氟甲氧基_苯基）_σ比 ’_2·甲酸（（1R，2R)_2-羥基-環己基卜醯胺（實例21e)及吡 呼-2-基-曱醇起始獲得呈褐色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=490·2 〇 Ο
實例81 6- (4-氯-苯基）-5_(嘧啶-2-基甲氧基>。比畊_2·甲酸（（s)-2-環 丙基-2-輕基-丙基）-醯胺 類似於實例26，然而藉由自5_溴_6_(4_氯-苯基）_吡畊 甲酸（（S)-2-環丙基-2-經基-丙基）_醯胺及η密唆-2-基-曱醇起 始獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)= 440.2 〇 蓋倫製劑實例
實例A 可以習知方式製造含有以下成分之塗膜鍵劑 成分 核： 式（I)化合物 微晶纖維素 含水乳糖 每錠劑 10.0 mg 200.0 mg 23.5 mg 43.5 mg 60.0 mg 70.0 mg 121579.doc -86- 200815374 聚乙烯°比洛酮K30(Povidone K30) 12.5 mg 15.0 mg 羥乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核重量） 120.0 mg 350.0 mg 膜包衣： 羥丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石粉 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵（黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 將活性成分過篩且與微晶纖維素混和，且將該混合物用 聚乙烯吡咯啶酮之水溶液粒化。將顆粒與羥乙酸澱粉鈉及 硬脂酸鎂混和且將其壓縮以分別產生12〇或35〇 mg之核。 用上文長：及之膜包衣之水溶液/懸浮液塗覆該等核。
實例B CJ 可以習知方式製造含有以下成分之膠囊： 成分 每膠囊 式⑴化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg 將組分過篩且將其混合且填充入2號膠囊 實例c 121579.doc -87- 200815374 注射溶液可具有以下組成： 式⑴化合物 3.0 mg 聚乙二醇 400 150.0 mg 乙酸 適量添加以使pH值為5.0 用於注射溶液之水 補足至1.0 ml 一將活性成分溶解於聚乙二醇4〇〇與注射用水（部分）之混 合物中。藉由添加乙酸將pH值調節為5 〇。 旦 ·υ稭由添加剩餘 里之水將體積調節至1.0 ml。將溶液過濾， 5 „、、… 嗯田過ΐ填充 121579.doc 88 -

Claims (1)

  1. 200815374 十、申請專利範圍： 1 · 一種以下通式之化合物： R7
    其中 〇 Rl 係選自由以下各基團組成之群： 未經取代或經選自羥基、低碳數烷氧基及低碳 數羥基烷基之基團取代之環烷基， -CH2-(CR9R1G)m_環烷基，其中該環烷基未經取 代或經羥基或低碳數羥基烷基取代， 哌啶基及-CRuR12-COOR13 ; m為0或1 ; R9係選自由氫、低碳數烷基及環烷基組成之 () 群； R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 ， 群； _ R11及R12彼此獨立地為氫或低碳數烷基； R13為低碳數烷基； R 為氫； r3 為-OR14，其中R14係選自由以下各基團組成之 群： 121579.doc 200815374 〇 低碳數烷基、低碳數函烷基、 環烷基、低碳數環烷基烷基、 低碳數雜環基烷基、低碳數雜芳基烷基、 低碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基；或 _NR15R16，其中R15為氫或低碳數烧基，且 R16係選自由以下各基團組成之群·· 低碳數烧基、環烧基、 低碳數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及 低石反數烧氧基烧基；或 R15及R16連同其所連接之氮原子形成選自由 4 丁咬、呢咯啶、哌啶及氮雜環庚烷組成之 群之雜環，該雜環未經取代或經烷氧基取 代； R4 及 R8 彼此獨立地為氮或鹵素； R5 及 R7 彼此獨立地選自由氫、鹵素、低碳數自烷基、 低石反數鹵烧氧基及氰基組成之群； V R6 係選自由氫、_素、低碳數_烷基、低碳數鹵 烷氧基及氰基組成之群； 及其醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之式I化合物，其中R1為未經取代或經選自羥 基、低碳數烧氧基及低碳數羥基燒基之基團取代之環烧 基。 3.如請求項1或2中任一項之式I化合物，其中Ri為經羥基取 代之環烷基。 121579.doc 200815374 4·如睛求項1之式i化合物，其中Ri為_CH2_(CR9Rl0)m_環烷 基且其中該環烧基未經取代或經經基或低碳數經基烧基 取代’ m為〇或1，R9係選自由氫、低碳數烷基及環烷基 組成之群且R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 群。 5·如請求項1或4之式I化合物，其中Ri為_CH2_(CR9RiG)m^ 烧基且其中m為1，R9為氫或低碳數烷基且rig為羥基。 6·如請求項1或4之式I化合物，其中1^為_cH2-(CR9R10)m-環 烧基且其中該環烷基係經羥基或低碳數羥基烷基取代且 m為〇。 7.如請求項i之式j化合物，其中Ri為哌啶基。 8·如請求項1或2之式I化合物，其中R3為-〇R14，其中係 選自由低碳數烷基、低碳數函烷基、環烷基、低碳數環 烷基烷基、低碳數雜環基烷基、低碳數雜芳基烷基、低 碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基組成之群。 9.如請求項1或2之式I化合物，其中R3為-〇R14且r14為低碳 數烧基或環烧基。 10·如請求項1或2之式I化合物，其中R3為-OR14且為低碳 數烷氧基烷基或低碳數羥基烷基。 11.如請求項1或2之式I化合物，其中R3為-〇R14且r14係選自 由低碳數函烷基、低碳數環烷基烷基、低碳數雜環基烷 基及低碳數雜芳基烧基組成之群。 12·如請求項1或2之式I化合物，其中R3為-NR15R16，其中 R15為氫或低碳數烷基且R16係選自由低碳數烷基、環烷 121579.doc 200815374 基-低妷數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及低碳數烷氧 基烷基組成之群；或r15&r!6連同其所連接之氮原=形 成選自由。丫丁 σ定…比口各咬、旅σ定及氮雜環庚燒組成之群 之雜環，該雜環未經取代或經烷氧基取代。 13·如請求項之式j化合物，其中R3為·nr1Sr10，其中 Rl5為氫或低碳數烷基且R16係選自由低碳數烷基、環烷 . 基、低碳數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及低碳數烷氧 基烷基組成之群。 ί Μ·如請求項1或2之式I化合物，其中R3為-NRi5Rl6aRl5及 R連同其所連接之氮原子形成選自由吖丁 σ定、σ比洛咬、 哌啶及氮雜環庚烷組成之群之雜環，該雜環未經取代或 經烷氧基取代。 15·如請求項1或2之式I化合物，其中R6係選自由鹵素、低碳 數鹵烧基、低碳數鹵烧氧基及氰基組成之群。 16. 如請求項1或2之式I化合物，其中、r5、Rw為氯。 17. 如請求項1之式I化合物，其係選自由以下各物組成之 k 群·· 6-(4-氣-苯基）-5-[曱基-(3-甲基-丁基）_胺基]·,比畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基）-醢胺， 6-(4-氯-本基）_5-(%丙基甲基-甲基-胺基）_0比哨:_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 5·(環丙基甲基-甲基-胺基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）比 畊-2-甲酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 5-[甲基-(3-曱基-丁基）-胺基]-6_(4-三氟甲氧基_苯基）_吼 121579.doc 200815374 畊-2-甲酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 5-(環丙基-甲基-胺基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-吼畊-2-甲 酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 5- (環丙基甲基-甲基-胺基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-口比 啡-2-曱酸（(R)-2_環丙基-2-經基-丙基）-酿胺， 6- (4-氯-苯基）-5-(2-曱氧基-乙氧基）-。比畊-2-曱酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 6-(4-氯-苯基）-5-(2-甲氧基-乙氧基）-啦畊-2-曱酸 ((lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 5- 環丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基）-吼畊_2_曱酸（2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 6- (4 -氯-苯基）-5-[(R)-l-(四氮咬喃-2-基）甲氧基]-^比11 井- 2-甲酸（（R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 6-(4-氯-苯基）-5-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）曱氧基比畊-2-曱酸（(R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-醯胺， 5 -丁乳基- 6·(4 -氣-苯基）-。比呼-2 -曱酸（(R)-2-環丙基-2-爹里 基-丙基）-酿胺’ 6-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）“比畊-2-甲酸（(R)-2-環丙基-2 -經基-丙基）-酿胺》 5-環丙基曱氧基-6-(4-氟-苯基）-吼畊-2-甲酸（(R)-2-環丙 基-2 -輕基-丙基）-酿胺， 5-(2-甲乳基-乙乳基）-6-(4-二氣甲基-苯基）-σ比啡-2-甲酸 (2-¾丙基-2-經基-丙基）-酿胺’ 5-(2,2,2·二氣-乙氧基）-6_(4-二氣甲基-苯基）-σ比井-2 -甲酸 121579.doc 200815374 ((化)-2-壞丙基-2-¾基-丙基）-酿胺’ 5-(2-甲氧基-乙氧基）-6-(4-三氟曱氧基-苯基）-π比畊_2_甲 酸（（尺)-2-壞丙基-2-經基-丙基）-S篮胺， 5- 環丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-吼畊-2-甲酸 ((R) ·2 -壞丙基-2 -經基-丙基）-酿胺， 6- (4-氟苯基）-5-(吼啶-2-基曱氧基）-啦畊-2-曱酸（(R)-2-壤丙基-2 -經基-丙基）-S&胺， 6-(4-氟-苯基）-5-(吨畊-2·基曱氧基）-咐畊-2-甲酸（(R)-2-環 丙基-2 -經基-丙基）-酿胺， 6·(4 -氣-苯基）-5-(^ °定-2 -基甲氧基井-2-甲酸（(R)-2-壤丙基-2-姓基-丙基）-酿胺〗 及所有其醫藥學上可接受之鹽。 18.如請求項1之式I化合物，其係選自由以下各物組成之 群： 5- (¾丙基甲基-甲基-胺基）-6-(4-三氟甲氧基-苯基）-ϋ比 畊-2-曱酸（（lR，2R)-2-羥基-環己基）-醯胺， 6- (4 -氣-苯基）-5_(2-甲乳基-乙乳基）-ϋ比1:7井_2-甲酸（(R)-2_ 壞丙基-2 -經基-丙基）-酿胺9 6-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2·三氟-乙氧基）-比畊-2-甲酸（(R)_2-壞丙基-2 -组基-丙基）-酸胺》 5-環丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基）-吡畊-2-曱酸（(R)-2-環丙 基-2 -經基-丙基）-酿胺， 5 -壞丙基甲乳基-6-(4-二氣曱氧基-苯基比啡-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基·丙基）-醯胺， 121579.doc -6- 200815374 及所有其醫藥學上可接受之鹽。 H 種用於製造如請求項1至18中任一項之式I化合物之方 法，該方法包含·· a)使下式化合物··
    R7
    OH II 其中R至R8係如請求項i中所定義，與下式之胺·· H"NRlR2 οι, 其中R及R2係如請求項！中所定義，在活化劑幫助下 在鹼性條件下偶合， 且若需要則將所得式1化合物轉化為其醫藥學上可接受之 鹽，或
    b)使下式化合物
    其中R1、R2及R4至R8係如 之胺： 知求項1中所定義 與下式 121579.doc V200815374 h-nr15r16 義，在活化劑幫助下 其中R15及R16係如請求項i中所定 在鹼性條件下偶合， 醫藥學上可接受之 且若需要則將所得式I化合物轉化為其 鹽，或 c)使下式化合物··
    R 〆 2 NIR IV 其中R1、R2及R4至R8係 之醇 如請求項1中所定義，與下式 VI R14-OH 化物或金屬 其中R14係如請求項1中所定義，在金屬氫 碳酸鹽存在下偶合， 且若需要則將幻化合物轉化為其醫藥學mm 2〇·如請求項1或2之化合物，其係 于田如凊求項19之方法製 造。 21· -種醫藥組合物’其包含如請求項ία中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 、 22. 如請求項丨或2之化合物，i /、係用作治療活性物質。 23. 如請求項丄或〗之化合物，其係用作 、 用於〜療及/或預防與 121579.doc 200815374 受體之調節有關之疾病的治療活性物質。 24· —種如請求項1至18中任一項之化合物之用 於製備用於治療及/或預防與CB!受體之調節有關之疾， 的藥物。 25.如請求項24之用途，其係用於治療及/或預防飲食病症、 肥胖、II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病、物質濫用 及/或上瘾’包括酒精上瘾及煙驗上瘾。
    121579.doc 200815374 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    121579.doc
TW096121665A 2006-06-19 2007-06-15 2-pyrazinecarboxamide derivatives TW200815374A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06115646 2006-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200815374A true TW200815374A (en) 2008-04-01

Family

ID=38616576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096121665A TW200815374A (en) 2006-06-19 2007-06-15 2-pyrazinecarboxamide derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7629346B2 (zh)
EP (1) EP2035394B1 (zh)
JP (1) JP5139425B2 (zh)
KR (1) KR101084451B1 (zh)
CN (1) CN101460468B (zh)
AR (1) AR061486A1 (zh)
AT (1) ATE440090T1 (zh)
AU (1) AU2007263150B9 (zh)
BR (1) BRPI0713706A2 (zh)
CA (1) CA2654781A1 (zh)
CL (1) CL2007001778A1 (zh)
DE (1) DE602007002070D1 (zh)
DK (1) DK2035394T3 (zh)
ES (1) ES2329312T3 (zh)
IL (1) IL195422A (zh)
MX (1) MX2008015933A (zh)
PL (1) PL2035394T3 (zh)
PT (1) PT2035394E (zh)
TW (1) TW200815374A (zh)
WO (1) WO2007147746A1 (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7781593B2 (en) * 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2076499B1 (en) 2006-10-04 2010-05-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
AU2007304365A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US7897621B2 (en) * 2008-03-31 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8088920B2 (en) * 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8841308B2 (en) 2008-12-19 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazin-2-amines useful as inhibitors of ATR kinase
BR112012013349B1 (pt) 2009-12-01 2019-10-22 Abbott Lab compostos tricíclicos
EP2569313A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8962631B2 (en) * 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2012031817A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
BR112014005634A2 (pt) * 2011-09-12 2017-03-28 Hoffmann La Roche hidrazidas de 3-piridina ácido carboxílico como agentes de aumento de colesterol hdl
WO2013037721A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-nicotinamides
US9035053B2 (en) 2011-09-30 2015-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
SG11201401095YA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Vertex Pharma Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
LT2833973T (lt) 2012-04-05 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Junginiai, tinkami naudoti kaip atr kinazės inhibitoriai, ir jų kombinuotas gydymas
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
IN2015DN03145A (zh) * 2012-12-07 2015-10-02 Hoffmann La Roche
CN103159687A (zh) * 2013-04-12 2013-06-19 苏州科捷生物医药有限公司 一种2-胺基吡嗪-5甲酸的合成方法
CN103467392B (zh) * 2013-10-09 2016-08-17 重庆工商大学 一种多卤代吡嗪甲酰胺衍生物及其盐类、制备方法和用途
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940418A (en) 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
ES2213892T3 (es) 1997-01-21 2004-09-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos moduladores del receptor de canabinoides.
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
WO2001070700A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
FR2814678B1 (fr) 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JP4041153B2 (ja) 2003-05-07 2008-01-30 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドとその使用
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2004111033A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
GB0314049D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314261D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2602787C (en) * 2005-04-06 2013-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
WO2007011760A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2076499B1 (en) 2006-10-04 2010-05-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
US9130571B2 (en) * 2007-07-11 2015-09-08 Kyocera Corporation Initializing a capacitive sensing switch for a wireless device

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007001778A1 (es) 2008-05-23
ES2329312T3 (es) 2009-11-24
JP2009541247A (ja) 2009-11-26
KR20090026294A (ko) 2009-03-12
CN101460468B (zh) 2012-05-30
AU2007263150B2 (en) 2012-05-17
US7629346B2 (en) 2009-12-08
WO2007147746A1 (en) 2007-12-27
US20070293509A1 (en) 2007-12-20
AU2007263150A1 (en) 2007-12-27
AU2007263150B9 (en) 2012-11-01
DE602007002070D1 (en) 2009-10-01
BRPI0713706A2 (pt) 2012-10-30
CA2654781A1 (en) 2007-12-27
EP2035394B1 (en) 2009-08-19
AR061486A1 (es) 2008-08-27
MX2008015933A (es) 2009-01-13
DK2035394T3 (da) 2009-10-05
CN101460468A (zh) 2009-06-17
JP5139425B2 (ja) 2013-02-06
PL2035394T3 (pl) 2010-01-29
KR101084451B1 (ko) 2011-11-21
ATE440090T1 (de) 2009-09-15
EP2035394A1 (en) 2009-03-18
IL195422A0 (en) 2009-08-03
PT2035394E (pt) 2009-10-13
IL195422A (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200815374A (en) 2-pyrazinecarboxamide derivatives
US7229999B2 (en) Pyridine-3-carboxamide derivatives as CB1 inverse agonists
EP1896445B1 (en) ( 6-FLU0R0-BENZ0[l, 3] DIOXOLYL) -MORPHOLIN-4-YL-METHANONES AND THEIR USE AS CBl LIGANDS
AU2007296691B2 (en) 5-phenyl-nicotinamide derivatives
JP4675969B2 (ja) ジベンゾスベロン誘導体