TW200815374A - 2-pyrazinecarboxamide derivatives - Google Patents
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200815374 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本Is明係關於新穎2 - °比ρ井甲醯胺衍生物、其製造、含有 其之醫藥組合物及其作為藥物之用途。本發明之活性化合 物適用於治療肥胖及其他病症。 f 詳言之,本發明係關於以下通式之化合物:
1 R /2 N—R 其中 r1 係選自由以下各基團組成之群: 未經取代或經選自羥基、低碳數烷氧基及低碳數 羥基烷基之基團取代之環烷基, -CH2_(CR9R1Q)m-環烷基,其中該環烷基未經取代 〇 或經羥基或低碳數羥基烷基取代, 哌啶基及-CRuR12-COOR13 ; • m為0或1 ; • R9係選自由氫、低碳數烷基及環烷基組成之群; R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 群; R11及R12彼此獨立地為氫或低碳數烷基; R13為低碳數烷基; I2l579.doc 200815374 R2 為氫; R3 為-OR14,其中R14係選自由以下各基團組成之 群: R4 及 R8 ’ R5 及 R7 低碳數燒基、低碳數函烧基、 環烷基、低碳數環烷基烷基、 低碳數雜環基烷基、低碳數雜芳基烷基、 低碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基;或 〜R15R16,其中R15為氫或低碳數烷基,且 R16係選自由以下各基團組成之群: 低碳數烷基、環烷基、 低碳數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及 低碳數烷氧基烷基;或 R15及R16連同其所連接之氮原子形成選自由吖丁 唆、ϋ比咯啶、哌啶及氮雜環庚烷組成之群之雜 環,該雜環未經取代或經烷氧基取代; 彼此獨立地為氫或鹵素; 彼此獨立地選自由氫、函素、低碳數鹵烷基、低 碳數鹵烷氧基及氰基組成之群; R6 係選自由氫、鹵素、低碳數鹵烷基、低碳數鹵烷 氧基及氰基組成之群; 及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之式I化合物為(:心受體之調節劑。 【先前技術】 已刀離出兩種不同亞型之大麻驗(cannabin〇id)受體(cBi 121579.doc 200815374 及CB2)且二者均屬於G蛋白偶合受體超家族。亦已描述 CBi、CB1A& CB1Bi替代剪接形式,但其在所測試之組織 中僅以低含量表現。(D.Shire,C· Carrillon,M. Kaghad,B. Calandra,M.Rinaldi-Carmona,G.LeFur,D.Caput,P. Ferrara, J· Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-3 1 ; Ε· Ryberg, Η. K· Vu,N· Larsson,T. Groblewski,S. Hjorth,T. Elebring, S. Sjogren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264)。CBi受體主要位於大腦中且在較低程度上位於若干 周邊器官中,而CB2受體主要分布在主要位於脾臟之周邊 及免疫系統之細胞中(8.1^11111*0,1^丄.丁]10111&8,1^1.八1311-Shaar,Nature 365 (1993) 61-61)。因此為避免副作用,需 要061選擇性化合物。 A9-四氫大麻盼(A9-THC)為印度大麻(Indian hemp)(Y. Gaoni,R. Mechoulam,J. Am. Chem. Soc·,86 (1964) 1646)-大麻sai/va,marijuanan)中之主要精神作用性化 合物,且具有醫藥用途(R· Mechoulam(編) "Cannabinoids as therapeutic Agents”,1986,第 1-20 頁, CRC Press)。A9-THC為非選擇性CB1/2受體促效劑且在美國 可作為屈大麻盼(dronabinol,marinol®)獲得用於減輕癌症 化療誘發之嘔吐(CIE)及經由食慾刺激逆轉AIDS患者所經 歷之體重減輕。在英國,將納波列酮(Nabolinone,LY-109514,Cesamet®)(—種V-THC之合成類似物)用於 CIE(R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303- 121579.doc 200815374 1314)。 安南醯胺(Anandamide)(花生四浠酿乙醇胺)已鑑別為CBi 之内源性配位體(促效劑)(R.G. Pertwee,Curr, Med. Chem·, 6 (8) (1999) 635-664 ; W.A. Devane, L. Hanus? A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum,A· Etinger,R· Mechoulam,Science 258 (1992) 1946-9)。安南醯胺及2-花生四烯醯甘油(2-AG)在突觸前神 經末端負調節腺苷酸環化酶及電壓敏感性Ca2+通道且活化 () 内向整流 K+通道(V· Di Marzo,D. Melck,T. Bisogno,L. De
Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8) j 由此影響神經傳遞素釋放及/或作用,此減少神經傳遞素 之釋放(A. C· Porter,C.C· Felder,Pharmacol. Ther·,90 (1) (2001) 45-60)。 作為Δ9_ΤΗ(3之安南醯胺亦經由CBi受體介導之機制增加 進食。CBi選擇性拮抗劑阻斷與投與安南醯胺有關之進食 增加(C.M. Williams,T.C· Kirkham,Psychopharmacology l 143 (3) (1999) 315-317 ; C. C. Felder, E. M. Briley, J.
Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl· Acad. Sci. U. S. A· 90 (16) (1993) 7656-60)且引起食 慾抑制及體重減輕(G. Colombo,R. Agabio,G. Diaz,C. Lobina,R· Reali,G· L. Gessa,Life Sci· 63 (8) (1998) L113- PL117)。 痩素(leptin)為下視丘藉以感知營養狀態且調節食物攝取 及能量平衡之主要信號。暫時食物限制後,CBi受體剔除 121579.doc 200815374 小鼠吃得比其野生型同窩出生小鼠少,且CBi拮抗劑 SR141716A使野生型而非剔除小鼠之食物攝取減少。此 外,缺陷型瘦素信號轉導與肥胖db/db及ob/ob小鼠及 Zucker大氣中内生性大麻素(endocannabinoid)之下視丘而 非小腦之含量的上升有關。正常大鼠及ob/ob小鼠之急性 痩素處理使下視丘中之安南醯胺及2-花生四烯醯甘油減 少。此等發現結果表明:下視丘中之内生性大麻素可強力 活化CB!受體以維持食物攝取且形成由瘦素調控之神經迴 路之部分(V· Di Marzo,S· K. Goparaju,L. Wang,J. Liu,S. Bitkai,Z. Jarai,F. Fezza,G. I. Miura,R. D. Palmiter,T_ Sugiura,G. Kunos,Nature 410 (6830) 822-825)。 當前至少兩種CBi選擇性拮抗劑/反向促效劑(SR-141716 及SLV-319)正經歷治療肥胖及/或戒煙之臨床試驗。在雙盲 安慰劑對照研究中,在每日10及20 mg劑量下,SR 141716 相較於安慰劑顯著降低體重(F· Barth,M. Rinaldi-Carmona, Μ· Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs.f, Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL,United States,August 26-30,2001)。在若干 III 期研究 中,SR-141716降低體重、減少腰圍且改良代謝參數(血漿 HDL、甘油三酉旨及騰島素敏感性)(RI〇-脂質、Ri〇-Europe 及 RIO-North America)。此外,SR-141716已在戒煙之ΙΠ 期 試驗中展示功效(STRATUS-US)。 在美國專利申請案US 04/0259887中及在PCT專利申請案 121579.doc -10- 200815374
WO 03/05 1850、WO 03/051851、WO 03/084930、WO 04/110453 、WO 04/111033 、WO 04/111034 、WO 04/11103 8、WO 04/111039及在專利申請案 FR 2856684 中 揭示具有針對大麻鹼受體之活性的經取代之吡啶、嘧啶及 口比口井。 分別提出作為CBi受體拮抗劑及反向促效劑之其他化合 物為如美國專利5624941、6028084及6509367、PCT專利 申請案 WO 98/031227、WO 98/041519、WO 98/043636、 (') WO 98/043635、WO 04/192667、WO 04/0099157及專利申 請案EP 658546所揭示的經取代之吡唑或胺基烷基吲哚 (AAI ; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183)。胺基烷基吲哚之實例為6-溴普拉朵林(6-bromopravadoline)(WIN54661 ; F. M. Casiano,R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6)或 6_ 碘普拉朵林(AM630,K· Hosohata,R· M· Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, Η. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118 ; R. Pertwee, G. Griffin,S. Fernando,X. Li,A.
Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55)。此外,已知如WO 96/02248或US5596106中所揭示之 芳基苯幷[b]噻吩及苯幷[b]呋喃衍生物(LY320135,C. C. Felder, K. Ε. Joyce, Ε. Μ. Briley, Μ. Glass, Κ. Ρ. Mackie, Κ. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, 121579.doc -11- 200815374 Μ. Ο. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther_ 284 (1) (1998) 291-7)、3-烷基-(5,5-二苯基)咪 口坐口定二酮(M. Kanyonyo,S. J. Govaerts,Ε· Hermans,J. Η· Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236)以及3-烷基_5-芳基咪唑啶二酮(F· Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt,B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756)拮抗分別充當hCB!受體之反向促效劑之 CBi 受體。在 WO 00/15609(FR2783246-Al)、WO 01/64634 (FR2805817-A1)、WO 02/28346、WO 01/64632(FR2805818-A1) 及\¥0 01/64633(卩112805810_八1)中揭示作為€61之拮抗劑的 經取代之1-雙(芳基)甲基·吖丁啶衍生物。在WO 01/70700 中描述作為CB1拮抗劑之4,5-二氫-1H-吡唑衍生物。在若干 專利文獻中揭示橋式及非橋式1,5-二苯基-3-吡唑甲醯胺衍 生物作為CBi拮抗劑/反向促效劑(WO 01/32663、WO 00/46209、WO 97/19063、EP 658546、EP 656354、US 5624941、EP 5763 57 及 US3940418)。然而,仍存在對適用 作人類醫藥品之具有改良之藥物動力學及藥效學特性之有 效低分子量CB1調節劑的需要。 【發明内容】 因此本發明之一目標為提供選擇性直接作用的CB i受體 拮抗劑/反向促效劑。該等拮抗劑/反向拮抗劑適用於醫學 療法中,尤其適用於治療及/或預防與08!受體之調節有關 之疾病。 121579.doc -12- 200815374 除非另外指出,否則陳述以下定義以說明及定義各種用 於描述本發明之術語的含義及範疇。 在本說明書中,使用術語,,低碳數,,意指由一至七個碳原 子,較佳由一至四個碳原子組成之基團。 單獨或與其它基團組合之術語,,烷基”係指支鏈或直鏈單 價飽和脂族烴基,其具有丨至汕個碳原子,較佳丨至“個碳 原子,更佳1至10個碳原子。 單獨或與其他基團組合之術語"低碳數烷基,,或烷基” 係指具有一至七個碳原子,較佳一至四個碳原子之支鏈或 直鏈單價烷基。該術語進一步由諸如以下基團之基團例 示:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 異丁基、第三丁基、正戊基、弘甲基丁基、正己基、2-乙 基丁基及其類似基團。 術浯烧氧基"係指基團,其中R,為烧基。術語"低 石反數烧氧基’’或”C^7-烷氧基”係指基團R,_〇_,其中R,為低 石反數烷基。低碳數烷氧基之實例為(例如)甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及己氧基,其 中甲氧基尤其較佳。 、 術語”低碳數烷氧基烷基”或”Cl_7_烷氧基-Ci 7_烷基”係指 經如上文所定義之低碳數烷氧基單取代或多取代之如上文 所定義之低碳數烷基。低碳數烷氧基烷基之實例為例 如-CH2_〇-CH3、-ch2-ch2-o_ch3、-ch2-o-ch2-ch3 及本 文特定例示之基團。最佳地,低碳數烷氧基烷基為甲氧基 乙基。 121579.doc •13· 200815374 術語’’低碳數m基烷基’’或”經基-d·?-烷基,’係指如上定義 之低碳數烧基,其中低碳數燒基之至少一個氫原子經經基 置換。低碳數羥基烷基之實例為羥基甲基、2_羥基丁基、 3-經基-2,2-二甲基丙基及本文特定例示之基團。 術語π鹵素π係指氟、氣、溴及峨。較佳”鹵素"基團為氟 或氣。 術語π低碳數鹵烷基”或”鹵素-Ci·7-烷基"係指經_素,較 佳經鼠或氣’最佳經氟單取代或多取代之低碳數烧基。低 碳數鹵烧基之實例為例如-CF3、-CHF2、-CH2C:1、、 -CH(CF3)2、-CF2-CF3及本文特定例示之基團。 術語”低碳數鹵烷氧基”或"_素-C1_7_烷氧基”係指如上文 所定義之低碳數烷氧基,其中低碳數烷氧基之至少一個氫 原子經IS素原子,較佳經氟或氣,最佳經氟置換。較佳鹵 化低碳數烷基為三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基及氣 甲氧基,其中三氟甲氧基尤其較佳。 術語"環烧基π或nC3環烧基M係指具有3至7個碳原子, 較佳3至5個碳原子之單價碳環基。該術語進一步由諸如環 丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基之基團例示,其 中環丙基尤其較佳。 術語’’低碳數環烷基烷基”或”C3·7-環烷基-C!·”烷基”係指 經如上文所定義之環烷基單取代或多取代之如上文所定義 之低碳數烧基。低碳數環烧基烧基之實例為例如-Ch2_環 丙基、-CH^CH2-環丙基、-CH2-環戊基及本文特定例示之 基團。 121579.doc -14- 200815374 術語"雜環基”係指可包含一個、兩個或三個選自氮、氧 及/或硫之原子的飽和或部分不飽和3員、4員、5員、6員 或7員裱。雜環之實例包括哌啶基、哌畊基、吖丁啶基、 氮呼基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁 唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、 氧呒基、噻二唑啶基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、二氫 夫南基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基及硫代嗎 啉基。較佳雜環基為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及二 氧戊環基,其中四氫呋喃基尤其較佳。 術語π低碳數雜環基烷基”或”雜環基_Ci_8_烷基,,係指如上 文所定義之低碳數烷基,其中低碳數烷基之至少一個氫原 子經如上文所定義之雜環基置換。 術語,’雜芳基”係指可包含一個、兩個或三個選自氮、氧 及/或硫之原子的5員或6員芳族環。雜芳基之實例為呋喃 基、吡啶基、哌畊基、嘧啶基、噠畊基、噻吩基、異噁唑 基、喧嗤基、異嗟嗤基、。惡嗤基、π米ϋ坐基、σ比唾基、r。坐 基、噁二唑基、噁三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。雜 芳基可視情況經低碳數烷基單取代或二取代。術語,,雜芳 基π亦包括具有9至10個環原子及1至3個雜原子之雙環狀芳 族部分,諸如苯幷呋喃基、苯幷噻唑基、吲哚基、苯幷嚼 唑基、喹啉基、異喹啉基、苯幷咪唑基、苯幷異噁唑基及 苯幷σ塞吩基。較佳雜芳基為異噁ϋ坐基、α比淀基、吼ρ井基、 嘴17定基、嚏ρ井基、咪唾基、三唾基及ϋ塞唾基,該等基團可 視情況經低碳數烧基單取代或二取代。尤其較佳為。比σ定 121579.doc -15- 200815374 基、°比命基、噠畊基及嘧啶基。 術語’,低碳數雜芳基烷基"或”雜芳基-c^烷基”係指如上 文所疋義之低碳數烷基,其中低碳數烷基之至少一個氫原 子經如上文所定義之雜芳基置換。 1 ’、 術語,,醫藥學上可接受之鹽”包含式工化合物與以下無機或 有機酉夂形成之鹽:諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷 酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙酸、反丁稀二酸、號 1酸、酒石酸、甲烷磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸及其類^ 酉夂’ 5亥等鹽對活生物體無毒性。與酸形成之較佳鹽為甲酸 鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及甲烷 磺酸鹽,其中鹽酸鹽尤其較佳。 詳δ之’本發明係關於以下通式之化合物 R7
其中
Rl 係選自由以下各基團組成之群: 未經取代或經選自羥基、低碳數烷氧基及低碳數 經基烷基之基團取代之環烷基, -CH2-(CR9R1Q)m-環烷基,其中該環烷基未經取代 或經羥基或低碳數羥基烷基取代, °底咬基及-CRuR12-COOR13 ; 121579.doc -16 - 200815374 R2 m為〇或i ; R9係選自由氫、低碳數烷基及環烧基組成之群; R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 群; R11及R12彼此獨立地為氫或低碳數烷基; R13為低碳數烷基; 為氫; R3 f、 為-OR14,其中R14係選自由以下各基團組成之 群: ϋ 低石炭數烧基、低碳數函烧基、 環烧基、低碳數環烧基烧基、 低碳數雜環基烧基、低碳數雜芳基烧基、 低碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基;或 -NR15R16,其中R15為氫或低碳數烧基,且 R16係選自由以下各基團組成之群: 低碳數烷基、環烷基、 低碳數環烧基烧基、低碳數經基烧基及 低碳數烷氧基烷基;或 R15及R16連同其所連接之氮原子形成選自由吖丁 啶、吡咯啶、哌啶及氮雜環庚烷組成之群之雜 環,該雜環未經取代或經烷氧基取代; R4及 R8 彼此獨立地為氫或鹵素; R5 及 R7 彼此獨立地選自由氫、適素、低碳數_烷基、低 碳數_烷氧基及氰基組成之群; 121579.doc -17- 200815374 R 係選自由氫、鹵素、低碳數函烷基、低碳數鹵烷 氧基及氰基組成之群; 及其醫藥學上可接受之鹽。 較佳為本發明之式I化合物,其中Ri為未經取代或經選 自經基、低碳數烷氧基及低碳數羥基烷基之基團取代之環 烧基,其中Ri為經羥基取代之環烷基的彼等化合物尤其較 佳。更佳地,R1為未經取代或經選自羥基、低碳數烷氧基 及低碳數羥基烷基之基團取代之環己基。最佳地,Ri為經 羥基取代之環己基。 進一步較佳為本發明之式I化合物,其中R1為-CH2-(CR9R10)m-環烧基且其中環烷基未經取代或經羥基或低碳數羥基烷基 取代’ m為0或1,R9係選自由氫、低碳數烷基及環烷基組 成之群,且R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 群。 更佳為式I化合物,其中R1為-CH2-(CR9R10)m-環烷基且 其中m為1,R9為氫或低碳數烷基且rig為羥基。 亦較佳為本發明之式I化合物,其中Ri為_CH2_(CR9Ri〇)nr 環烧基且其中環烷基經羥基或低碳數羥基烷基取代且瓜為 0 〇 此外,本發明之式I化合物較佳,其中R1為哌唆基。 車父佳本發明式I化合物之另一群組為彼等群組,其中R3 為-OR14且其中R14係選自由低碳數烷基、低碳數函烷基、 環烷基、低碳數環烷基烷基、低碳數雜環基烷基、低碳數 雜芳基烷基、低碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基組成之 121579.doc • 18 - 200815374 群。 在該群組内,其中R3為_〇R“且Rl4為低碳數烷基或環烷 基之彼等式I化合物較佳。 進一步較佳為本發明之式I化合物,其中尺3為_〇1114且rM 為低碳數烷氧基烷基或低碳數羥基烷基。 尤其較佳為本發明之式I化合物,其中尺3為-〇1^14且Ri4為 2-甲氧基乙基。 亦較佳為如請求項1至8中任一項之式I化合物,其中R3 、 為-OR14且R14係選自由低碳數鹵烷基、低碳數環烷基烷 基、低碳數雜環基烷基及低碳數雜芳基烷基組成之群。 更佳為式I化合物,其中R3為—OR"且R"為低碳數鹵烷 基’其中R14為2,2,2·三氟乙基之彼等化合物尤其較佳。 亦較佳為式I化合物,其中R3為_〇Rl4且Rl4為低碳數雜環 基烧基。尤其較佳為式I化合物,其中Rl4為低碳數四氫吱 喃基烧基。 進一步較佳為式I化合物,其中&3為-〇1^4且R14為低碳數 雜芳基烧基。尤其較佳為式I化合物,其中R14係選自由低 碳數吡啶基烷基、低碳數嘧啶基烷基、低碳數吡畊基烷基 及低碳數噠畊基烷基組成之群。 較佳本發明之式I化合物之另一群組為彼等群組,其中 R為-NR15R16且其中R15為氫或低碳數烷基且Ri6係選自由 低碳數烷基、環烷基、低碳數環烷基烷基、低碳數羥基烷 基及低礙數烧氧基烧基組成之群;或Rl5及Rl6連同其所連 接之氮原子形成選自由吖丁啶、吡咯啶、哌啶及氮雜環庚 121579.doc •19· 200815374 烷組成之群之雜環,該雜環未經取代或經烷氧基取代。 在"亥群組内’彼等式I化合物較佳,其中R3為-NR15R16, 其中R15為氫或低碳數烷基且係選自由低碳數烷基、環 烷基低奴數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及低碳數烷氧 基烷基組成之群。 此外, R15 及 R16 本發明之式I化合物較佳,其中r3為-NR1 Sr1 6且 連同其所連接之氮原子形成選自由吖丁啶、吡洛
定斤唆及氮雜環庚烧組成之群之雜環,該雜環未經取代 或經烷氧基取代。 進步較佳之本發明之式Ϊ化合物為彼等化合物,其中 R6係選自由齒素、低碳數函烷基、低碳數齒烷氧基及氰基 組成之群。 最佳地,R6係選自由氟、[填、三說甲基及三銳甲氧 基組成之群。尤其較佳為其中r6為三氟甲氧基之化合物。 亦較佳為本發明之式J化合物,其中R4、R5、R7及Μ為 氫。 ,
孕父隹之本發明之通式〗化合物為以下化合物: 5-氮雜環庚烷_^基_6_(4_氟_苯基 土)比井-2-甲酸(2_環丙 丞-2-羥基-丙基)_醯胺, 6 (4-氯-苯基)-5-旅唆-1-基-吡p井_2_曱酸(2产 笪工& τ敗V ^丙基-2-羥 基-丙基)-醯胺, 兩基-2-經 丙基_2-經 6_(4-氣_苯基)_5-略唆_1_基-。比啡_2_甲酸((s)_2产 暴-丙基)-醯胺, 6_(4-氣_苯基)-5-哌啶·;[-基-吡畊_2_甲酸qr)_2環 121579.doc -20- 200815374 基-丙基)-酸胺, 6 - (4 -氣-苯基)-5 - 0比洛唆-1 _基-17比p井-2 -甲酸((R) - 2 -壞丙 基-2 -經基-丙基)-酿胺, 5- 氮雜環庚烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡畊-2-曱酸((R)-2-環丙 基-2 -經基-丙基)-酿胺, 6- (4-氣-苯基)-5-[(2 -甲氧基-乙基)-甲基·胺基]-ϋ比啡-2-甲酸 ((R) - 2 -壞丙基-2 -技基-丙基)-酿胺’ 6-(4 -氣-苯基)-5-[甲基-(3 -曱基-丁基)-胺基]-σ比啡-2-甲酸 (, ((R)-2 -壞丙基-2-經基-丙基)-酿胺’ 6-(4 -氣-苯基)-5-(己基-甲基-胺基)-σ比啡-2-甲酸((R)-2-壞丙 基-2 -經基-丙基)-S藍胺, 6-(4 -氣-苯基)-5-(¾丙基甲基-胺基)-12比呼-2-曱酸((R)-2-^ 丙基-2 -經基-丙基)-酿胺, 5- ϋ丫丁咬-1 -基-6-(4·氣-苯基)-°比p井-2-甲酸((R)-2-壞丙 基-2 -經基-丙基)-胺, 6- (4-氣-苯基)-5-(3-甲乳基-0丫 丁 17定-1 -基)-°比呼-2-甲酸 ( ((R)-2 -壤丙基-2-經基-丙基)-酿胺’ 6-(4-氯-苯基)-5-(3-乙乳基-σ丫丁 °定-1 -基)-α比啡-2-甲酸 ((R)-2-i^丙基-2-經基-丙基)-酿胺’ 6-(4 -氯-苯基)-5-(¾丙基-曱基-胺基井-2·甲酸((R)-2·環 丙基-2 -經基-丙基)-S&胺, 6-(4-氣-苯基)-5-(¾丙基甲基-甲基-胺基)-0比哨- 2-甲酸 ((R)-2-i^丙基-2-經基-丙基)-酿胺, 6-(4 -氣-苯基)-5-[(2_經基-乙基)-甲基-胺基]-ϋ比啡-2 ·甲酸 121579.doc -21 - 200815374 ((R)-2-i^丙基-2-經基-丙基)-酿胺5 6 -苯基-5 -旅唆-1-基- utb啡-2-甲酸(2-環丙基-2-經基-丙 基)-醯胺, 5-[甲基-(3-甲基-丁基)-胺基]-6·(4-三氟甲基-苯基)-吼 畊-2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 5-(環丙基甲基-甲基-胺基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吼畊-2-甲 酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 5 -(壞丙基·"甲基·"胺基)-6-(4-二亂曱基-苯基)-17比啡-2-甲酸 ((R)-2-ί哀丙基-2-沒基-丙基)-酿胺’ 5 -(壞丙基·"甲基-胺基)-6-(4-二氣甲氧基-苯基)-σ比啡-2 -甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 5-(環丙基曱基-甲基-胺基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-°比 畊-2-曱酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 5-[甲基-(3 -甲基-丁基)-胺基]-6-(4-二象甲氧基-苯基)-°比 畊-2-甲酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 5-(¾丙基-甲基-胺基)_6-(4•二氣甲氧基·苯基)_ϋ比啡·2·甲酸 ((R)-2 -壞丙基-2·經基-丙基)-胺, 5- (環丙基甲基-甲基-胺基)-6-(4-三氣甲氧基-苯基)-°比 p井-2 -甲酸((R) - 2 -壤丙基-2 -姓基-丙基)-酿胺’ 6- (4-氣-苯基)-5-(2·甲氧基-乙乳基)-。比啡-2-甲酸((8)-2-環 丙基-2-羥基-丙基醯胺, 6-(4 -氣-苯基)-5-(2-甲乳基-乙氧基)-11比p井-2-甲酸((R)-2 -環 丙基-2 -控基-丙基)-酿胺, 6 - ( 4 -鼠-苯基)-5 -壤戍基甲乳基-^比p井-2 -甲酸(2 -壞丙基· 2 -經 121579.doc -22- 200815374 基-丙基)-酿胺, 6-(4-氯-苯基)-5-環戊基甲氧基-吡畊-2-f酸((1R,2R)-1經 基-環己基)-醯胺, 6-(4-氯-苯基)_5_(2_甲氧基乙氧基)-0比甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, . 6-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡啫-2-甲酸(2-環 丙基-2-經基-丙基)-醯胺, 6-(2,4- 一^氣-苯基)_5-(2·曱氧基-乙氧基)-0比呼-2-甲酸 (' ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-丙氧基)·π比畊_2-甲酸(2-環丙 基-2-經基-丙基)-酿胺, 6-(4-氣-苯基)-5-(3-曱基-丁氧基)-η比畊_2-甲酸(2-環丙 基-2-經基-丙基)-醢胺, 6-(4-氣-苯基)-5_(3-曱基-丁氧基)-吡畊-2-甲酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 6-(4-氟-苯基)-5_(3-甲基-丁氧基)_。比呼_2-曱酸旅唆-1-基酿 (; … 胺, 6-(4 -氣-苯基)-5-(2-曱氧基-乙氧基〇比甲酸(1-經基甲 基-環丙基)-醯胺, ’ 6_(4·氣-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)·吡畊甲酸哌啶-1-基 醯胺, 6-(4-氣-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)_ϋ比呼_2_甲酸(1-經基-環 丙基曱基:l·醯胺, 5-¾丙基曱氧基-6-(4-敗-苯基比啡_2_甲酸(2-環丙基-2-經 121579.doc -23- 200815374 基-丙基)_醯胺, 6-(4-氟-苯基)-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)_吡畊_2_甲酸(2_環 丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 6-(4-氯-苯基)-5-[(R)-l-(四氫呋喃_2_基)甲氧基比畊|甲 酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺, 6-(4-氣-苯基)-5-(2 -甲氧基_乙氧基)_n比畊_2_甲酸(2,2_二環 丙基-2-羥基-乙基)_醯胺, 6-(4-氯-苯基)-5-甲氧基_吡啡-2-甲酸(2,2-二環丙基-2_羥 基-乙基)-酿胺, 6-(4-氣-苯基)-5-(2-甲氧基_乙氧基)_„比畊·2·曱酸(1_羥基甲 基-環丙基曱基)-醢胺, 6-(4-氯-苯基)_5-[(S)-l-(四氫呋喃_2_基)甲氧基]_〇比畊_2_甲 酸((R)-2-¾丙基-2-經基-丙基)_醯胺, 6-(4_氣-苯基)-5-(2-羥基-乙氧基比畊_2_甲酸((κ)·2_環丙 基-2-經基-丙基)-醢胺, 5- 丁氧基-6-(4-氣-苯基)-啦啼-2_甲酸((R)_2_環丙基_2_羥 基-丙基)-酿胺, 6- (4-氣-笨基)-5-(2,2,2-三氟_乙氧基)_吡畊_2_甲酸((&)_2_環 丙基-2-經基-丙基)-酿胺, 6-(4-氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟·ι_甲基-乙氧基)_吡畊_2_甲酸 ((尺)-2-壤丙基_2_羧基-丙基)_醢胺, 5-J哀丙基曱氧基-6-(4-氟-苯基)_吡畊_2_甲酸環丙 基-2-沒基-丙基)-龜胺, 5-¾丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基 >吡畊·2·甲酸環丙 121579.doc -24· 200815374 基-2-J%基-丙基)-酿胺, 6-(4•氟-苯基)_5-(2,2,2-三氟-乙氧基比畊_2_甲酸((R)-2-環 丙基-2-經基-丙基)_酿胺, 6-(4-氟-苯基)-5-(2,2,2-三I -乙氧基〇比4-2-甲酸 ((lR,2R)-2-羥基·環己基)_醯胺, 6-(4-氟-苯基)-5_(2_甲氧基_乙氧基)_吼畊_2_甲酸 ((lR,2R)-2-經基·環己基)_醯胺, 5-(2-甲氧基-乙氧基)_6_(4_三i甲基_苯基)_ 0比+2-甲酸 (2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺, 5-環戊基甲氧基-6-(4-三氟甲基-苯基比畊甲酸(2-環丙 基-2-經基-丙基)_醯胺, 5-(3-甲氧基_丙氧基)_6_(4_三氟甲基苯基)_ σ比畊甲酸 (2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺, 5-[(R)-l·(四氫呋喃_2_基)甲氧基]_6_(4_三氟甲基_苯基)·σ比 畊-2-甲酸(2-環丙基羥基_丙基)_醯胺, 5-(3-甲基-丁氧基)_6-(4_三氟甲基_苯基比畊_2_甲酸(2-環 丙基-2-經基-丙基)_醯胺, 5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)_吡畊_2_甲酸環丙基_2-羥 基-丙基)-酿胺, 5-[⑻小(四氫咬痛_2基π氧基】_6_(4•三氣p基·苯基)_〇比 哨一2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺, 5-(2,2,2-三氟-乙氧基)·6_(4三氟f基_苯基)♦井_2岬酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺, 5-(2- F氧基-乙氧基>6_(4_三氟f氧基_苯基)令井_2·尹酸 121579.doc -25- 200815374 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 5-環丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吼啡-2-甲酸 ((1R,2R)_2_羥基-環己基)-醯胺, 5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-处畊-2·甲酸 ((R)-2-壞丙基-2_經基-丙基)-酿胺’ 5- 環丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吼畊-2-甲酸 ((R)-2 -壞丙基-2-經基-丙基)-酿胺’ 6- (4 -氣-苯基)-5-(0比唆_2-基甲氧基)-σ比口井_2-甲酸((R)-2-環 C - 丙基-2 -經基-丙基)-酿胺’ 6-(4 -氣-苯基)-5-(σ密淀-2-基甲氧基)-°比喷-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2 -經基-丙基)-酿胺, 6-(4 -氣-苯基)·5-(健井-3-基甲乳基)-ϋ比喷-2_甲酸((化)-2_環 丙基-2 -經基-丙基)-酿胺, 6-(4 -氣-苯基)-5-(口密ϋ定-4-基甲氧基)-吼喷-2-甲酸((R)-2·環 丙基-2 -經基-丙基)-酿胺, 6-(4 -氣-苯基)-5_(12比呼_2_基甲氧基)0比呼_2_甲酸((R)_2 -環 ί , 丙基-2 -經基-丙基)-酷胺, 6-(4 -氣-苯基)-5-(鳴淀-2-基甲氧基)-°比p井-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 5- (u密σ定-2-基甲氧基)-6-(4-三氟曱氧基-苯基曱酸 ((R)-2 -壤丙基-2-經基-丙基)-酸胺, 6- (4-氟-苯基)-5-(吼啶-2-基甲氧基)-吼畊-2-曱酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)·吼畊-2-甲酸 121579.doc -26- 200815374 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)_醯胺, 5-(°比啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氧甲氧基-苯基吼畊_2_甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)_醯胺, 5-(嘧啶-2-基甲氧基)_6_(4-三氟甲氧基-苯基比畊_2_甲酸 ((lR,2R)-2-羥基·環己基)_醯胺, 5- (嘧啶-4-基甲氧基)_6_(4•三氟甲氧基-苯基)-17比畊-2_甲酸 ((lR,2R)-2-經基-環己基)_醯胺, 5·(吼畊_2_基甲氧基)_6_(4_三氟曱氧基_苯基比畊_2-曱酸 〔 ((1R,2R)-2_經基-環己基)-醯胺, 6- (4-氣-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)^比畊_2_甲酸((s)_2_環 丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 及所有其醫藥學上可接受之鹽。 較佳化合物之群組係如下: 6-(4-氣-苯基)-5_[甲基-(3•甲基_ 丁基)_胺基;|_π比畊·2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2_經基-丙基)_醯胺, 6-(4-氣-苯基)-5-(環丙基甲基-甲基-胺基吡畊_2·甲酸 ^ ((R)-2-環丙基_2_經基-丙基)酸胺, 5-(環丙基甲基-甲基-胺基)_6_(4_三氟甲氧基-苯基)-吼 畊-2-甲酸((1R,2R)_2-經基-環己基)_醯胺, 5·[曱基-(3-曱基·丁基)-胺基卜6_(4_三氟甲氧基-苯基)-π比 口井-之-甲酸“^^二…^-經基-環己基卜酿胺, 5-(環丙基-甲基-胺基)-6-(4-三氟甲氧基·苯基比畊-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基> 醯胺, 5-(環丙基曱基-甲基-胺基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-0比 121579.doc -27- 200815374 畊-2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 6-(4 -氣-苯基)_5-(2-甲氧基-乙氧基比p井—2-甲酸((R)-2-環 丙基-2-經基-丙基)-酿胺, 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-〇比p井_2_甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 5- 環丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2_甲酸(2·環丙基·2_經 基-丙基)-酿胺, 6- (4-氣-苯基)-5_[(R)-l-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]比畊_2_甲 酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 6-(4-氣-苯基)-5-[(S)-l-(四氫吱喃-2-基)甲氧基]-η比畊甲 酸((R)-2-環丙基-2_羥基-丙基)-醯胺, 5- 丁氧基-6-(4-氯-苯基)·吡畊-2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥 基-丙基)-醯胺, 6- (4-氣-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基比畊_2_甲酸(化)_2_環 丙基- 2-^基-丙基)-酿胺, 5-環丙基曱氧基_6_(4_氟-苯基)-吡畊-2-甲酸((R)-2-環丙 基-2-經基-丙基)-酿胺, 5_(2_甲氧基-乙氧基)-6_(4-三氟甲基-苯基)-吡畊-2-甲酸 (2-環丙基-2-經基-丙基)_醯胺, 5_(2,2,2_三氟-乙氧基)-6-(4•三氟甲基-苯基)·η比畊-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺, 5-(2-甲氧基-乙氧基)_6_(4_三氟甲氧基-苯基)_σ比畊_2_甲酸 ((R)_2-環丙基_2_經基-丙基[醯胺, 5_環丙基甲氧基-6-(4-三氟曱氧基-苯基)-π比畊_2_曱酸 121579.doc -28- 200815374 ((R)-2 -壤丙基-2-經基-丙基)-酿胺, 6-(4 -氣-苯基)-5-(ϋ比唆-2 -基曱氧基)-°比啡-2-甲酸((R)-2 -環 丙基-2 -經基-丙基)-酿胺, 6-(4-氣-苯基)-5-(ϋ比p井-2-基甲氧基)-σ比啡-2-甲酸((R)-2 -環 丙基-2 -經基-丙基)-酿胺, . 6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吼畊-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2 -經基-丙基)-酿胺, 及所有其醫藥學上可接受之鹽。 ( 尤其較佳為選自由以下各化合物組成之群之化合物: 5- (環丙基甲基-甲基-胺基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吼 畊-2-甲酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 6- (4 -氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-°比呼-2-甲酸((R)-2_環 丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 6-(4 -氯-苯基)-5-(2,2,2·二氣-乙氧基井-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2 -經基-丙基)-S篮胺, 5 -壞丙基甲乳基_6-(4-亂-苯基)-σ比啡_2_甲酸((R)-2 -環丙 基-2 -輕基-丙基)-酿胺5 5-¾丙基甲氧基-6-(4-二氣曱氧基-苯基卜吼啡-2-甲酸 ((尺)-2-壞丙基-2-經基-丙基)-酿胺, ‘及所有其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦係關於製造如上文所定義之式I化合物之方 法,該方法包含: 使下式化合物: 121579.doc -29- 200815374 R7
其中R至R係如上文定義,與下式之胺: H-NR^2 m 其中R1及R2係如上文定義,在活化劑幫助下在鹼性條件 ,、 下偶合, C ^ 且若需要,則將所得式I化合物轉化為其醫藥學上可接 受之鹽。 活化劑包括用於式II化合物與式m胺之反應的偶合劑, 例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N,-二環己基碳化二醯亞胺 (DCC)、1-(3-二曱胺基丙基)_3_乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基唑幷[4,5_b] 吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、^羥基_U2,3•苯幷三唑 (j (H0BT)或〇-苯幷三唑卜基-N,N,N,,N,-四甲基錁四氟硼酸 鹽(TBTU)。較佳偶合劑為TBTU。此外,術語,,活化劑,,亦 • 包括(1_氯I甲基-丙烯基)二甲胺,其使式II酸轉化為酸氯 • 化物,接著使酸氣化物與式⑴胺在驗性條件下反應以獲得 式I化合物。 合適驗包括三乙胺、二異丙基乙胺且較佳為許尼㈣ (Htinig’s base) 〇 或者’本發明亦係關於製造如上文所定義之式ι化合物 121579.doc -30- 200815374 之方法,該方法包含: 使下式化合物:
IV 其中R、R及R4至R8係如上文定義,與下式之胺:
h-nr15r16 V 其中R及R16係如上文定義,在活化劑幫助下在鹼性條 件下偶合, 且若而要’則將所得式j化合物轉化為其醫藥學上可接 受之鹽。 或者,本發明亦係關於製造如上文所定義之式ϊ化合物 之方法,該方法包含··
R7
/R1 N 12 R 使下式化合物: 其中R1 121579.doc
R及R至R8係如上文定義,與下式之醇 r14-oh
VI -31 · 200815374 其中R14係如上文定義,在金屬氫化物或金屬碳酸鹽存 在下偶合, 且若需要’則將所得式丨化合物轉化為其醫藥學上可接 受之鹽。 車乂佳地,金屬氫化物為氫化鈉。較佳金屬碳酸鹽為碳酸 鉋。 因此,式I化合物可由以下給出之方法、由實例中給出
之方法或由類似方法製造。個別反應步驟之適當反應條件 為熟習此項技術者所已知。起始物質可市面上購得或可由 與下文或實例給出之方法類似的方法或由此項技術中已知 之方法製備。 可根據以下流程1至3實現通式結構〗化合物之合成。 可藉由使式1化合物與芳基g朋酸(例如但不限於苯基_ 西夂4氟苯基g崎、4_氯苯基_酸、(心三氟甲基)苯基蝴酸 或4-三氟甲氧基苯基g朋酸)在諸如i,二甲氧基乙烷之適當 /合Μ中在諸如肆(三苯基膦)把(〇)之合適催&劑及諸如碳酸 納之合適驗存在下在通常代至範圍内之溫度下反應 徒而將”轉化為式2化合物;此為通常稱作鈴木反應 (Suzuki reaction)之方案。 ▲式2化合物至式3化合物之轉化可藉由在含有諸如甲醇之 醇的1中在-氧化碳氣氛下在通常}巴至删巴範圍内之 堅力下在通吊」0(:至15〇。〇範圍内之溫度下使一氧化碳經 鈀催化插入至芳基_溴鍵中來實現。 121579.doc -32- 200815374 流程1
可猎由使式3化合物血55 JS^i gtt 'rr / + 二 一亞为酉文酉曰源(較佳亞硝酸異戊酯) 在諸如金屬溴化物或含溴溶劑( ^ /合片U渚如一溴甲烷)之溴源及諸 如氫/臭或二甲基/臭;^燒之活化劑存在下在至8代範 圍内之溫度下’通常在環境溫度下反應而將其轉化為式4 化合物。 式4化合物至式5化合物之皂化可在諸如金屬氫氧化物, 較佳氫氧化鋰之合適鹼存在下在諸如四氫呋喃及其與水之 混合物的適當溶劑中在(TC至10(rcs圍内之溫度下,較佳 在2〇C下進行。 121579.doc • 33 - 200815374 L式5化口物與胺偶合以產生通式6化合物可藉由用於形 成肽鍵之方法進行。在本發明之—特定態樣巾,通式V化 。物可精由與(1-氯_2_甲基_丙烯基)_二甲基_胺在諸如二氯 '一 N丨生;谷知彳中反應而轉化為其酸氯化物,且隨後在諸 如三乙胺或許尼希鹼之合適鹼存在下與胺偶合。 一可使通式6化合物與多種醇及胺在諸如二甲基甲醯胺或 二甲亞砜之合適溶劑中在較佳為過量之胺本身或例如三乙 胺、許尼希鹼或卿,,_四甲基胍之三級胺鹼的合適鹼 存在下(在與胺反應之狀況下)或在諸如金屬氫化物,較佳 氫化鈉或諸如碳酸铯之金屬碳酸鹽的合適鹼存在下(在與 醇反應之狀況下)反應產生通式以匕合物。 ^ 流程2
通式2化合物可藉由用與上文所述用於使通式純 或者 大體上相同的條件轉化為 合物轉化為通式4化合物之條件 121579.doc -34- 200815374 L式8化σ物。可使式8化合物與胺或醇在上文所述用於使 式6化合物轉化為幻化合物之條件下反應從而優先產生式 9之化合物。此外,通式9化合物至通式“匕合物之轉化可 、’二由通式10中間物及通式U化合物使用上文所述用於使通 式2化合物轉化為通式3化合物及使通式4化合物經由通式5 化合物轉化為通式6化合物之方法實現。 在本發明之另一態樣中,通式9化合物可藉由在適當胺 存在下在與上文所述使通式2化合物轉化為通式3化合物之 條件類似的條件下經鈀催化羰基化直接轉化為通式〗化合 物。 流程3 R3= -N-y
U-Q
通式2化合物可藉由與通式15化合物反應來轉化為通式 12化合物’其中縮寫Lg表示合適離去基,諸如鹵基或曱磺 酸酯基’且Q表示由2至3個亞甲基單元組成之碳鏈或由亞 121579.doc •35- 200815374 甲基單元、氧原子及另一亞甲基單元組成之鏈。此外,形 成通式Ι-A化合物之轉化法可類似於通式9化合物至通式五 化合物之轉化進行。 本發明進一步係關於根據上文所述方法製造之上文所述 之式I化合物。 一些式I化合物可具有不對稱中心且因此可以一種以上 立體異構形式存在。本發明因此係關於關於在一或多個不 對稱中心上呈大體上純之異構形式的化合物,以及其混合 物,包括外消旋混合物。該等異構體可藉由(例如)使用對 掌性中間物不對稱合成製備,或可藉由例如層析法(以對 革性吸附劑或溶離劑層析)之習知方法或使用解析劑 (solving agent)拆分混合物。 應瞭解,本發明之通式〗化合物可在官能基處衍生以提 供能活體内轉化回母體化合物之衍生物。 如上文所述,式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用 作供治療及/或預防與CBi受體之調節有關之疾病的藥物。 因此本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫藥 學上可接受之載劑及/或佐劑的醫藥組合物。 此外’本發明係關於如上文所定義之化合物,其係用作 治療活性物質,尤其用作供治療及/或預防與CBi受體之調 節有關之疾病的治療活性物質。 在另一實施例中,本發明係關於治療及/或預防與(:;81受 體之調節有關之疾病之方法,該方法包含對人類或動物投 與如上文所定義之化合物。 121579.doc -36- 200815374 本發明進一步係關於如上文所定義之化合物之用途,其 係用於治療及/或預防與CB i受體之調節有關之疾病。 此外,本發明係關於如上文所定義之化合物之用途,其 係用於製造供治療及/或預防與08!受體之調節有關之疾病 的藥物。該等藥物包含如上文所定義之化合物。 在本文中’表述與CB i受體之調節有關之疾病,,意謂可 藉由調節CBi受體來治療及/或預防之疾病。該等疾病包含 (但不限於)精神病症,尤其焦慮、精神病、精神分裂症、 抑鬱;精神藥物濫用,例如物質濫用及/或上瘾,包括酒 精上瘾及煙鹼上癮;神經病、多發性硬化症、偏頭痛、壓 力症、癲癇症、運動障礙、帕金森病(Parkins〇n,s disease)、健忘症、認知病症、記憶缺失、老年性癌呆、 阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、飲食病症、肥胖、Μ 型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDD)、胃腸道疾病、 ϋ區吐、腹瀉、泌尿病症、心血管病症、不育症、炎症、感 染、癌症、神經炎症、尤其動脈粥樣硬化或格林·巴利 (Guillain-Barr6)症候群、病毒性腦炎、腦血管意外及顱部 創傷。 在一較佳態樣中,表述,,與CBi受體之調節有關之疾病” 係指飲食病症、肥胖、II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿 病(NIDD)、神經炎症、腹瀉、包括酒精上瘾及煙鹼上瘾之 物質溢用及/或上瘾。在一更佳態樣中,該術語係關於飲 食病症、肥胖、II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病 (NIDD)、包括酒精上瘾及煙驗上癮之物質濫用及/或上 121579.doc -37- 200815374 瘾,其中肥胖尤其較佳。 另一較佳目標為提供治療或預防肥胖及肥胖相關病症之 方法,其包含與治療有效量之其他治療肥胖或飲食病症之 藥物組合或聯合投與治療有效量之式I化合物,以便其共 同產生有效緩解。合適之其他藥物包括(但不限於)食慾抑 制劑、脂肪酶抑制劑及選擇性企清素再攝取抑制劑 (SSRI)。上述藥劑之組合或聯合可包含單獨、連續或同時 投藥。
較佳脂肪酶抑制劑為四氫泥泊司他汀 (tetrahydrolipstatin) 〇 與本發明化合物組合使用之合適食慾抑制劑之實例包括 (但不限於)阿米雷斯(aminorex)、安非克羅拉 (amphechloral)、安非他命(amphetamine)、苄非他明 (benzphetamine)、氯苯丁胺(chlorphentermine)、氯苄雷司 (clobenzorex)、氯福雷司(cloforex)、氣胺雷司 (clominorex)、氯特胺(clortermine)、塞可唆 (cyclexedrine)、右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)、右旋安 非他命 (dextroamphetamine)、 二乙胺苯丙酮 (diethylpropion)、苯苄略乙醇(diphemethoxidine)、N-乙基 安非他命、芬布醋(fenbutrazate)、 氟苯丙胺 (fenfluramine)、非尼雷司(fenisorex)、芬普雷司 (fenproporex)、氟多雷司(fludorex)、氟胺雷司 (fluminorex) 、 糠基 甲基安 非他命 (furfurylmethylamphetamine)、左苯丙胺(levamfetamine)、 121579.doc -38 - 200815374 左法略醋(levophacetoperane)、嗎u弓卜朵(mazindol)、美芬雷 司(mefenorex)、甲胺苯丙酮(metamfepramone)、甲安非他 命(methamphetamine)、去曱假麻黃(norpseudoephedrine)、 喷托雷司(pentorex)、苯雙甲嗎(phendimetrazine)、苯甲嗎 (phenmetrazine)、芬他命(phentermine)、苯基丙醇胺 (phenylpropanolamine)、匹西雷司(picilorex)及西布曲明 (sibutramine),及其醫藥學上可接受之鹽。 最佳之食慾抑制劑為西布曲明及芬他命。 與本發明化合物組合使用之合適選擇性血清素再吸收抑 制劑包括:氣西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、 帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline),及其醫藥學上 可接受之鹽。 另一較佳目標為提供治療或預防人類中II型糖尿病(非胰 島素依賴性糖尿病(NIDDM))之方法,其包含與治療有效 量之脂肪酶抑制劑組合或聯合投與治療有效量之式I化合 物,特定言之,其中脂肪酶抑制劑為奥利司他(orlistat)。 本發明之目標亦為同時、單獨或連續投與式I化合物及脂 肪酶抑制劑,尤其四氫利普司他汀之上文所述之方法。 另一較佳目標為提供治療或預防人類中II型糖尿病(非胰 島素依賴性糖尿病(NIDDM))之方法,其包含與治療有效 量的選自由以下各物組成之群之抗糖尿病劑組合或聯合投 與治療有效量的式I化合物:1)諸如吡格列酮(pioglitazone) 或羅格列酮(rosiglitazone)及其類似物之PPARy促效劑;2) 諸如二甲雙胍(metformin)及其類似物之雙脈;3)諸如格列 121579.doc -39- 200815374 本脲(glibenclamide)及其類似物之續醯脲·’ 4)諸如 GW-233 1及其類似物之PPARa/γ促效劑;5)諸如 LAF-237(維達立平(Vildagliptin))或MK-043 1及其類似物之 DPP-IV-抑制劑;6)諸如WO 00/58293 A1中所揭示之化合 物及其類似物之葡萄糖激酶活化劑。本發明之目標亦為如 上文所述同時、單獨或連續投與式I化合物及治療有效量 之抗糠尿病劑之方法,該抗糖尿病劑如:1)諸如吡格列酮 或羅格列酮及其類似物之ΡΡΑΙΙγ促效劑;2)諸如二甲雙胍 及其類似物之雙胍;3)諸如格列本脲及其類似物之磺醯 脲;4)諸如GW-2331 GW-2331及其類似物之PPARa/γ促效 劑;5)諸如LAF-237(維達立平)或ΜΚ-0431及其類似物之 DPP-IV-抑制劑;6)諸如WO 00/58293 A1中所揭示之化合 物及其類似物之葡萄糖激酶活化劑。 另一較佳目標為提供治療或預防人類中血脂異常之方 法,其包含與治療有效量之降脂劑組合或聯合投與治療有 效量之式I化合物,該降脂劑如:1)諸如消膽胺 (cholestyramine)及其類似物之膽汁酸錯隔劑;2)諸如阿托 伐他汀(atorvastatin)及其類似物之HMG-CoA還原酶抑制 劑;3)諸如依澤替米貝(ezetimibe)及其類似物之膽固醇吸 收抑制劑;4)諸如托切普(torcetrapib)、JTT 705及其類似 物之CETP抑制劑;5)諸如倍氯貝特(beclofibrate)、非諾貝 特(fenofibrate)及其類似物之PPARa-促效劑;6)諸如煙驗 酸(niacin)及其類似物之脂蛋白合成抑制劑;及7)煙驗酸受 體促效劑。本發明之目標亦為如上文所述同時、單獨或連 121579.doc -40· 200815374 續投與式i化合物及治療有效量之降脂劑之方法,該降脂 劑如1)諸如消膽胺及其類似物之膽汁酸錯隔劑;2)諸如阿 托伐他汀及其類似物之HMG-CoA還原酶抑制劑;3)諸如依 澤替米貝及其類似物之膽固醇吸收抑制劑;4)諸如托切 普、JTT 705及其類似物之CETP抑制劑;5)諸如倍氣貝 特、非諾貝特及其類似物之PPARa_促效劑;6)諸如煙鹼酸 及其類似物之脂蛋白合成抑制劑;及7)煙鹼酸受體促效 劑。 本發明化合物之其他生物活性之證明可經由此項技術中 熟知之活體外、離體及活體内檢定完成。舉例而言,可使 用以下檢定證明醫藥劑治療以下病症之功效:肥胖相關病 症,諸如糖尿病、X症候群或動脈粥樣硬化疾病及相關病 症’諸如高甘油三酯血症及高膽固醇血症。 量測血糖含量之方法 抽取 db/db 小鼠(獲自 jackson Laboratories,Bar Harbor, ME)之血樣(經眼或尾靜脈)且根據當量平均血糖含量進行 分組。經口(藉由管飼於醫藥學上可接受之媒劑中)給其服 用測试化合物,每日一次,歷時7至14天。此時,將該等 動物再次經眼或尾靜脈抽血且測定血糖含量。 量測甘油三酯含量之方法 抽取 hApoAl小鼠(獲自 jacks〇n Laboratories,Bar Harbor, ME)之血樣(經眼或尾靜脈)且根據當量平均血清甘油三酯 含量進行分組。經口(藉由管飼於醫藥學上可接受之媒劑 中)給其服用測試化合物,每日一次,歷時7至天。將該 121579.doc -41 - 200815374 專動物再-人經眼或尾靜脈抽血且測定血清甘油三酿含量。 量測HDL-膽固醇含量之方法 為測定血漿HDL-膽固醇含量,抽取hAp〇A1小鼠之血樣 且根據當量平均血漿HDL_膽固醇含量進行分組。經口給 小鼠服用媒劑或測試化合物,每日一次,歷時7至Μ天, 且Ik後在第二天抽血。分析血漿之Hdl-膽固醇。 此外’為證明本發明化合物之CNS活性,可使用以下活 體内檢定。 測試任務學習及空間記憶之方法 吊規使用莫裏斯水迷宮(M〇rris Water Maze)來評估任務 予潙及工間 5己十思(JasPers 荨人,Neurosci·Lett.ll7·149- 153, 1990 ; Morris,J· Neurosci. Methods 11:47-60, 1984)。 在此檢定中,將動物置於分成四分部之水池中。將一個平 堂隱藏於該等四分部之一者中。將動物置於水池中且希望 其在預定時間内確定隱藏平臺之位置。在多次訓練試驗 中,動物意識到平臺之位置且自水池中逃出。在此任務中 動物接受多次試驗。對每個動物記錄總旅行距離、確定平 臺位置之試驗次數、發現平臺之等待時間及泳道。由為找 到fe藏平$所需之時間長度或試驗次數來量測動物之學習 月b力由在楝測到後預定延遲時間發現平臺之試驗次數或 等待時間來確定記憶缺失或改善。可由探測階段中動物穿 過平臺所在四分部的次數來量測學習及記憶能力。 測試藥物上瘾性之方法 動物之自身投藥預示於人類中之化合物濫用可能性。亦 121579.doc •42- 200815374 可使用此程序之修正程序來鑑別預防或阻斷具有濫用可能 性之藥物之增強性質的化合物。壓製藥物自身投藥之化合 物可防止藥物濫用或藥物上瘾。(Ranaldi等人,
Psychopharmacol· 161:442-448,2002 ; Campbell 等人, Exp· Clin. Psychopharmacol· 8:312_25, 2000)。在自身投藥 測試中,將動物置於含有活動及非活動槓桿之操作室中。 對活動槓桿之各反應產生欲自身投與之測試化合物或已知 藥物之灌輸。按壓非活動槓桿無效應但亦記錄。接著藉由 在每日一定時期内使其接近藥物歷時設定時期來訓練動物 自身投與化合物/藥物。操作室房間燈照亮表示時期開始 及化合物/藥物可得。當時期結束時關閉房間燈。最初, 每次按壓活動槓桿時發生藥物灌輸。一旦形成按壓槓桿行 為,則增加產生藥物灌輸之按壓次數。獲得穩定的化合物 /藥物自身投藥後,可評估第二化合物對藥物增強行為 (dmg-reinf0rced behavi〇r)之影響。在此時期之前投與此第 二化合物可加強、壓製或不影響自身投藥行為。 進行以下測試以測定式〗化合物之活性: 使用人類胚腎(HEK)細胞之膜製劑來測定本發明化合物 對大麻鹼CBi受體之親和力,其中該人類大麻CBi受體係 使用Semliki森林病毒系統結合作為放射性配位體之 [3Η]_^55,940進行瞬時轉染。在添加或未添加本發明化 a物之惝況下將新鮮製備之細胞膜製劑與[3Η]_配位體一 起培育後,藉由經玻璃纖維過濾器過濾來分離已結合之配 位體與游離配位體。藉由液體閃爍計數來量測過濾器上之 121579.doc -43 - 200815374 放射性。 使用人類胚腎(HEK)細胞之膜製劑來測定本發明化合物 對大麻鹼CB2受體之親和力,其中該人類大麻CB2受體係 使用Semliki森林病毒系統結合作為放射性配位體之 [3H]-CP-55,940進行瞬時轉染。在添加或未添加本發明化 合物之情況下將新鮮製備之膜製劑與[3H]-配位體一起培 育後,藉由經玻璃纖維過濾器過濾來分離已結合之配位體 與游離配位體。藉由液體閃爍計數來量測過濾器上之放射 性。 藉由使用其中穩定表現人類大麻鹼CBi受體之CHO細胞 之功能性研究來測定本發明化合物之大麻鹼CBj#抗活性 (參見,M. Rinaldi-Carmona等人,J. Pharmacol· Exp. Ther· 278 (1996) 871)。在 Nature 1990,346,561-564 (CB1)& Nature 1993,365,61-65 (CB2)中分別首次描述細胞系統中 人類大麻驗受體之穩定表現。使用弗斯可林(forskolin)刺 激腺苷醯基環化酶且其藉由量化累積環AMP之量來量測。 CBi受體由CBi受體促效劑(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)之伴隨活化可削弱弗斯可林誘發之cAMP以隨濃度 變化之方式累積。該CBi受體介導之反應可由諸如本發明 化合物之CBi受體拮抗劑拮抗。 式(I)化合物展示對CB:受體之極佳親和力,該親和力係 以 Devane 等人 Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613 所述之實 驗條件測定。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽為拮 抗劑且對CB1受體具有選擇性,其中親和力係低於Ki=0.5 121579.doc • 44- 200815374 μΜ,較佳低於200 nM,更佳1 nM至100 nM。其展示針對 CB2受體之至少10倍選擇性。 實例之化合物 Ki [μΜ] 實例2 1 0.0354 實例27 0.0475 實例69 0.0122 CBi受體拮抗劑/反向促效劑對NMRI小鼠中CP 55,940誘 發之體溫過低之影響 動物 在本研究中使用雄性NMRI小鼠且其係獲自 Fiillinsdorf(Switzerland)之 Research Consulting Company Ltd (RCC)。在本研究中使用重30-31 g之小鼠。環境溫度 約為20-21 °C且相對濕度為55-65%。在房間中維持12小時 之亮-暗週期且所有測試均在亮階段進行。隨意使用自來 水及食物。 方法 所有量測均在上午12:00與下午5:00之間進行。在此環境 中飼養小鼠且在開始實驗前使其至少熟悉兩小時。其一直 自由攝取食物及水。對於各劑量使用8隻小鼠。藉助於直 腸探針(Physitemp之RET2)及數位體溫計(Cole Parmer, Chicago USA之Digi-sense η0 8528-20)記錄直腸體溫量測結 果。探針在各小鼠體内插入約3.5 cm。 在投與媒劑或CBi受體拮抗劑/反向促效劑前15 min測體 121579.doc •45- 200815374 溫。分別在腹膜内(i.p·)或經口(ρ·0·)投與此化合物3〇或9〇 min後記錄直腸體溫以評估化合物自身之任何影響。立即 靜脈内投與CB受體促效劑CP 55,940(0·3 mg/kg),接著在 靜脈内投與CP 55940 20 min後再次量測體溫。 藉由記錄剝奪食物之動物的食物消耗而評估式⑴化合物 • 調控進食行為之能力的活體内活性。 訓練大鼠每日接近食物2小時且剝奪食物22小時。當其 、 按此時程進行訓練時,在此等2小時食物攝取期間每2進 ( 食量一天天地保持一致。 為測試式I化合物減少食物攝取之能力,在交叉研究中 使用8隻動物。大鼠單獨圈養於地板上具有格栅之 Plexiglas也_且將紙置於籠底以收集任何溢出物。向其提 供填充有預稱量之量的食物之食物分配器(燒杯)歷時2小 時。在食物攝取時間結束時,使大鼠返回其居住籠。在實 驗開始七稱里各大鼠且§己錄在此2小時食物攝取期間所消 耗之食物量。在2小時食物攝取時間前6〇分鐘經口投與各 種劑置之測試化合物或媒劑。在該實驗中包括陽性對照利 莫那班(Rim〇nabant)(SR141716)。使用重複量測下之方差 分析’隨後進行後續測試test student Neumann_Keuls。* 與經鹽水處理之大鼠相比p<0 05。 此外,可在已於文獻中報導之動物疾病模型中證明式工 化合物在疾病或病症中之效用。以下為該等動物疾病模型 之實例:a)狨猿中減少甜食攝取(Behavi〇ural pharm,1998, 9,179_181) ; b)小鼠中減少蔗糖及乙醇攝取(Psych〇pharm 121579.doc •46- 200815374 1997,132,104-106) ; c)大鼠中肌動活動及場地訓練增加 (Psychopharm. 1998? 1353 324-332; Psychopharmacol 2000, 151· 25_30),d)小鼠中自發運動活性(J. Pharm. Exp. Ther. 1996,277,586-594) ; e)小鼠中減少鵃片劑自身投藥(Sci· 1999, 2835 401-404) 〇 f)
式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可(例如)以適於 腸内、非經腸或局部投藥之醫藥製劑形式用作藥物。舉例 而言,其可(例如)以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠 膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與; (例如)以技劑形式經直腸投與;(例如)以注射溶液或灌輸 溶液形式非經腸投與;或(例如)以軟膏、乳膏或油狀物形 式局部投與。經口投藥較佳。 可以沾習此項技術者熟知之方式藉由使所述式j化合物 及/或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他具有治療價值 之物貝組合)與合適、無毒、惰性、治療上相容之固體或 液體載劑物質及(若需要)常用醫藥佐劑一起形成蓋倫 (galenical)投藥形式來實現醫藥製劑之製備。 口適載劑物質不僅為無機載劑物質,而且亦為有機載劑 物貝。因此,可使用(例如)乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 /月石籾、硬脂酸或其鹽作為用於錠劑、包衣錠劑、糖衣藥 丸及硬明膠膠囊之載劑物質。用於軟明膠膠囊之合適載劑 物貝為(例如)植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇(然 “在軟明膠膠囊狀況下,視活性成分之性質而定可能不 而要载劑)。用於製備溶液及糖漿之合適載劑物質為(例如) 121579.doc •47. 200815374 水、多元醇、蔗糖、轉化糖及其類似物。用於注射溶液之 合適載劑物質為(例如)水、醇、多元醇、甘油及植物油。 用於栓劑之合適載劑物質為(例如)天然或硬化油、蠟、脂 肪及半固體或液體多元醇。用於局部製劑之合適載劑物質 為甘油i旨、半合成及合成甘油醋、氫化油、液體蝶、液體 石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 可考慮以常用穩定劑、防腐劑、潤濕劑及乳化劑、稠度 改良劑、香味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質、 增溶劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 視所欲控制之疾病、患者年齡及個體狀況及投藥方式而 定,式I化合物之劑量可在廣範範圍内變化且當然將適於 各特定狀況下之個別要求。對於成年患者而言,可考慮曰 劑篁為約1至1000 mg,尤其為約1至1 〇〇 mg。視疾病之嚴 重性及精確藥物動力學概況而定,化合物可以一或數個曰 劑量單位投與,例如1至3個劑量單位。 醫藥製劑適當含有約1-500 mg,較佳ι-loo mg之式I化合 物。 【實施方式】 以下實例用以更詳細說明本發明。然而,其並非旨在以 任何方式限制本發明之範_。 實例 MS=質譜;ISP=離子喷霧,對應於ESI(電喷霧);NMr資 料係以相對於内部四甲矽烷之百萬分率(5)報導且參看來自 樣品溶劑之鼠鎖定信號(d^DMSO,除非另外說明);偶合 121579.doc -48- 200815374 常數(J)係以赫茲(Hertz)計,mp =溶點;點。 實例1 5_氮雜環庚烷-1-基_6_(4_氟·苯基)_吼p井·2_甲酸^環丙 基-2-經基-丙基)_醯胺
在室溫下向0.050 g 5-演-6_(4_氟·苯基)+井_2_甲酸仏環 丙基-2-經基-丙基)_酿胺於2 ml二甲亞碾中之溶液中添Z 0.063 g六亞甲基亞胺且將混合物在室溫下攪拌2小時= 反應混合物在10%擰檬酸水溶液與乙酸乙酯之間分溶。八 離各相且將有機相以1()%碳酸氫納水溶液及鹽水洗條,、: 硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法(庚烷至庚烷中 25%乙酸乙S旨之梯度)純化產生請9 g呈白色泡珠狀之標題 化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=413·5。 起始物質製備如下: 實例la· 5_漠_3-(4_氟-苯基)比呼基胺 在室溫下向5.058 g 3,5-二溴_吡畊_2_基胺於1〇〇 〇 ml n 二甲氧基乙烷中之溶液中添加1156 g肆(三苯基膦)鈀⑺)且 攪拌0.5小時。向所得混合物中添加53〇 g碳酸鈉於5〇〇 mi 水及3.078 g 4-氟苯基_酸中之溶液。將混合物加熱至 100 C歷時5小時。使所得黃色溶液在丨〇%檸檬酸水溶液與 乙酸乙酯之間分溶。將有機層以丨〇%碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗滌,經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法(庚 烧至二氯甲燒之梯度)純化以產生3 22g呈白色晶體狀之標 遞化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=268·1 及 270.1。 實例lb · 5_胺基-6-(4 -氟-苯基)-0比ρ井·2_甲酸甲酯 121579.doc -49- 200815374 向1·87 g 5-溴_3-(4-氟-苯基)_吡畊-2-基胺於35 ml甲醇中 之溶液中添加15 ml乙酸乙酯、0·260 g [丨,广雙(二苯基膦 基)二茂鐵]氯化鈀(π)與二氯甲烷之1:1複合物及195如三 乙胺,且將混合物在11(TC下在7〇巴一氧化碳下攪拌18小 時。蒸發反應混合物且將殘餘物以矽膠層析法(庚烷··乙酸 乙酯=1:1)純化產生1.26 g呈白色晶體狀之標題化合物。Ms (ISP) (Μ+Η+)=248·3。 實例lc · 5_>臭_6_(4_氟-苯基)比哨甲酸甲酯 向1.26 g 5-胺基-6-(4-氟_苯基)·吡畊_2_甲酸甲酯於25.〇 ml —溴甲烧中之懸浮液中添加〇·85 mi亞硝酸異戊酯。在室 溫下在30分鐘期間向所得懸浮液中添加〇·82 w三甲基漠石夕 烷於5 ml二溴甲烷中之溶液。室溫下攪拌混合物2小時。 向所得渾濁溶液中添加10%碳酸氫鈉水溶液,分離各相且 使有機層經硫酸鎂乾燥,蒸發且經矽膠層析法使用庚烧至 庚烧中10%乙酸乙酯之梯度純化產生〇·8丨g呈白色晶體狀 之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=311·1 及 313.0。 實例Id : 5_溴-6-(4_氟-苯基)-ϋ比叫:_2•甲酸 在室溫下向0.81 g 5-溴-6·(4-氟-苯基y吡甲酸甲醋 於10 ml四氫呋喃中之溶液中添加2·6 ml i M氫氧化鋰於水 中之溶液且將混合物檟:拌1 5分鐘。使所得溶液在1 〇%檸檬 酸水溶液與乙酸乙S旨之間分溶。分離各相且使有機層經水 及鹽水洗滌。使有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發產生〇78 g呈 白色晶體狀之標題化合物。MS (ISP) (m+H+)=297 2及 299.0 ° 121579.doc -50- 200815374 實例le : 5·溴-6_(4-氟-苯基)_吡畊_2_甲酸(2_環丙基 基-丙基)_醯胺 在室溫下向0.78 g 5-溴-6-(4-氟-苯基)_吡畊_2_甲酸於 15_0 ml二氯甲烷中之溶液中添加〇·39 g (1_氯_2_甲基·丙烯 基)-二甲基-胺且將混合物在室溫下攪拌〇·5小時。向所得 白色懸浮液中添加〇·333 g 4_胺基_2_環丙基_丁_2_醇及 ml N-乙基二異丙胺且將混合物在室溫下攪拌2小時。使所 付混合物在10%檸檬酸水溶液與二氯甲烷之間分溶。分離 各相且使有機層經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠2析 法使用庚烷至庚烷中25%乙酸乙酯之梯度純化產生070 g 呈白色晶體狀之標題化合物。MS (ISP) (m+h+)==394 1& 396.0。 * 實例2 6-(4-亂-苯基)-5_派啶基_0比甲酸(2_環丙基_2_羥 基-丙基)-醯胺 在至/皿下向〇·050 g(〇〇〇〇16 m〇1)6(4氯苯基)_5_吡咯 m%啡甲酸於2 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添加 ,g(0’00032 mol)l,lf_羰基_二咪唑且在室溫下將混合物 ,拌30刀鐘。向所得混合物中添加㈣72柳綱〇则1)卜 〜土 2 %丙基·丙-2-醇,且將混合物在室溫下攪拌17小 、, 斤得此合物在10°/〇擰檬酸水溶液與乙酸乙酯之間分 a刀離各相且使有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以 少曰析法使用庚烧至乙酸乙酯之梯度純化產生〇 〇43 §(66/°產率)呈微黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) 121579.doc -51- 200815374 (Μ+Η+)=415 ο 藉由以下步驟順序獲得起始物質5_溴_6_(4_氯-苯基)-吡 呼-2-曱酸(2-環丙基-2-沒基-丙基)-酸胺: 實例2a · 臭-3_(4_氯-苯基)-u比哨 -2-基胺 以類似於實例U之方法,改用4-氯苯基蝴酸替代4_氟苯 基蝴酸獲得呈黃色固體狀之標題化合物,產率78%。ms (ISP) (Μ+Η+)=284·0及 286.0。 實例2b · 5_漠-3_(4_氯-苯基)_2•旅π定基比口井 在室溫下向0.5 g(0.0018 mol)5-溴-3_(4_氯_苯基)吡畊·2_ 基胺於10 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添加於油(〇 〇〇6 m〇1) 及〇·49 g 1-溴-5-氯-戊烷(0.0025 mol)中之〇·24〇 g氫化鈉 (5 5 % )且將混合物在室溫下授拌〇 · 5小時。再添加於油中之 0.130 g氫化鈉(55%)且將混合物在室溫下攪拌2·5小時。使 所得混合物在10%檸檬酸水溶液與乙酸乙酯之間分溶。分 離各相,使有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以石夕膠層 析法使用於庚烷中30%乙酸乙酯至乙酸乙酯之梯度純化產 生0.043 g(83%產率)呈微淺褐色油狀之標題化合物。ms (ISP) (M+H+)=354.1 及 356.0。 實例2c : 6-(4_氣-苯基)_5-旅咬-1-基-η比甲酸甲酉旨 類似於實例lb中之轉化自5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-哌咬_ι· 基-吡畊獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物,產率85〇/〇。 MS (ISP) (M+H+)=332.2及 334.2。 實例2d · 6-(4-氣-本基)-5-旅咬-1 -基-11比p井-2-甲酸甲酉旨 類似於實例Id之轉化自6-(4-氣·苯基)-5-哌啶-丨—基-吼 121579.doc -52· 200815374 井-2-甲酸甲酯獲得呈灰白色結晶固體狀之標題化合物,產 率 93%。MS (ISP) (Μ+Η+)=318·0及 320.0。 或者,實例2之化合物6_(4_氯-苯基)_5_哌啶-基-吡 井2甲酸(2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺可由與實例丨所述相 同之方法自5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡畊_2_甲酸(2_環丙基-2_羥 基-丙基l·醯胺製備。 藉由以下步驟順序製備起始物質5_溴-6_(4_氯_苯基)_〇比 呼-2-甲酸(2_環丙基_2_羥基_丙基 > 醯胺。 ^ ' 實例2e · 5_胺基_6_(4-氯-苯基)-σ比畊_2_甲酸甲酯 類似於實例lb自5_ >臭_3-(4_氯苯基)_ϋ比基胺(實例 2約獲得呈灰白色結晶固體狀之標題化合物,其熔點為186_ 188°C,產率 82%。MS (ISP) (Μ+Η+)=264 α266 2。 實例2f : 溴_6_(4_氯_苯基)比啡-;2_甲酸甲酯 類似於實例lc自5-胺基-6-(4-氣-苯基)_吡畊_2_甲酸甲酯 獲得呈灰白色結晶固體狀之標題化合物,其溶點為丨〇4一 l〇5°C,產率 82%。 r : 丨 實例2 g · 5 -漠-6 _ (4 -氣-苯基)_。比喷_ 2 -甲酸 類似於實例Id自5-溴-6-(4-氯_苯基)_吡畊_2_甲酸甲酯獲 付呈灰白色結晶固體狀之標題化合物,其炼點為19〇_ 191°C,產率 97.5%。 實例2h : 5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡畊·2-甲酸(2-環丙基·2-羥 基-丙基)-醯胺 向 〇·7〇〇 g(0.00223 mol)5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡畊_2-曱酸 於7.0 mi二氣曱烷中之懸浮液中添加〇 35 g(〇 〇()262 121579.doc -53- 200815374 mol)(l-氯I甲基-丙烯基)_二甲基-胺之溶液且將混合物在 室溫下攪拌45分鐘。在15分鐘内向所得黃色溶液中逐滴添 加 0.296 g(0.00257 m〇l)l-胺基 _2_ 環丙基 _丙_2_ 醇及 〇·433 g 乙基二異丙胺於4.0 ml二氯甲烷中之溶液且將混合物在室 溫下攪拌1小時。使所得混合物在10%檸檬酸水溶液與乙 酸乙醋之間分溶。分離各相且使有機相經硫酸鎂乾燥且蒸 發。殘餘物以矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=7:3)純化產生 0.748 g(81% Th)呈微黃色泡沫狀之標題化合物。MS (Isp) (Μ+Η.)=410·1 及 412.0 〇 實例3及4 6-(4-氯_苯基)-5-哌啶_1_基·吡畊_2_甲酸((s)-2-環丙基-2-羥 基-丙基)-醯胺及6-(4-氣-苯基)-5-哌啶-1-基-吡p井_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)-酿胺 藉由Chiral Pack AD管柱層析法使用庚烷與乙醇之混合 物作為溶離劑將外消旋6-(4•氯-苯基)-5 -旅咬-1·基比0井_2_ 甲酸(2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺(實例2)分離為㈠及(+)對 映異構體。獲得呈白色泡沫狀之實例3之化合物,MS (ISP) 415.3 (M+H+) ; 397.0 (M_H20+H+)。獲得呈白色泡沫 狀之實例 4之化合物。MS (ISP): 415.3 (M+H+) ; 397.0 (M-H20+H+)。立體化學係由與實例3a及4a之相關性指派。 實例3a及4a 5·漠-6-(4 -氯-苯基)-。比0井-2_甲酸((S)-2-環丙基_2_經基-丙 基)-醯胺及5-溴-6-(4-氯-苯基)-。比畊-2_曱酸((R-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 121579.doc -54- 200815374 或者,可在5-溴-6-(4-氯-苯基)-n比畊_2_甲酸(2_環丙基_2_ 羥基_丙基)-醯胺(實例2h)階段再次藉由Chiral pack ad管 柱層析法使用庚烧與乙醇之混合物作為溶離劑實現對映異 構體之分離。獲得呈結晶固體狀之純對映異構體且藉 射線單晶分析指派絕對立體化學。較快溶離之㈠對映異構 體判定為5_溴-6-(4-氣-苯基)-吡畊-2-甲酸((S)_2_環丙基 羥基-丙基)-醯胺(3a)(熔點:127_128t)且較慢溶離之(+)對 映異構體判定為5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡畊_2_甲酸((R_2_環丙 基-2-羥基-丙基)_醯胺(4a)(熔點·· 125-126。〇。 實例5 6_(4-氣-苯基)_5_吼咯啶基·吡畊_2_甲酸((R)_2_環丙基_2_ 羥基-丙基)-醯胺 在室溫下向0.020 g 5-溴-6_(4-氣-苯基)_吡畊-2_甲酸 ((R-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺(4a)於2 mi二甲亞砜中之 溶液中添加0.017 g吡咯啶。將混合物攪拌6小時。如HpLc 及TLC所證明,起始物質完全消耗。使反應混合物在ι〇% 檸檬酸與乙酸乙酯之間分溶。分離各相且使有機層經1〇% 碳酸氫納及鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以石夕 膠層析法純化產生0.017 g(89%產率)呈白色泡沫狀之標題 化合物。MS (ISP) ( M+H+)=401.3。 實例6 5_氮雜環庚烷-1-基-6·(4-氣-苯基)-吡啡_2_甲酸((R)_2_環丙 基-2-經基-丙基)_醢胺 類似於實例5,然而以六亞甲基亞胺替代吡咯啶獲得呈 121579.doc -55- 200815374 無色油狀之標題化合物(96%產率)。MS (ISP) (M+H+)=429.5 0 實例7 6-(4-氣-苯基)-5-[(2-曱氧基-乙基)_甲基-胺基]^比畊-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 . 類似於實例5,然而以N-(2-曱氧基乙基)甲胺替代吡咯啶 獲得呈油狀之標題化合物(46%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=419·3。 Ο 實例8 6-(4-氣-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-胺基]-π比畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例5,然而以甲基異戊胺替代吡咯啶獲得呈淡 黃色油狀之標題化合物(89%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=431·4。 實例9 6-(4-氣-苯基)-5-(己基-甲基-胺基)-吼畊-2-甲酸((R)-2-環丙 (; 基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例5,然而以N·甲基己胺替代吡咯啶獲得呈淡 黃色固體狀之標題化合物(98%產率)。MS (ISP) • (Μ+Η+)=445·3 〇 實例10 6-(4-氣-苯基)-5-(環丙基甲基-胺基)^比畊-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2-經基-丙基)-酿胺 類似於實例5,改用胺基甲基環丙烷替代吡咯啶獲得呈 121579.doc -56- 200815374 無色油狀之標題化合物(69%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=401·3。 實例11 5-吖丁啶-1-基-6-(4-氣-苯基)-吡畊-2-甲酸((Rl·2·環丙基 經基-丙基)-醯胺 類似於實例5,改用吖丁啶替代吡咯啶獲得呈無色油狀 之標題化合物(25%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=3 87·3。 實例12 6-(4-氯-苯基)_5_(3-甲氧基-吖丁啶基)-吡畊曱酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)_酿胺 類似於實例5,然而以3-甲氧基-吖丁啶替代吡咯啶獲得 呈無色油狀之標題化合物(84%Th)。MS (ISP) (Μ+Η+)=417·5。 實例13 6 (4-氯-苯基)-5-(3_乙氧基_吖丁啶-卜基)_吡畊_2•曱酸 ((R)-2-環丙基_2-羥基_丙基)_醯胺 、仏於實例5,改用3 -乙氧基_。丫丁咬替代π比洛咬獲得呈 …色/由狀之標題化合物(93%產率)。MS (ISP) (M+H+)=43l 4 〇 實例14 6·(4’_苯基)-5-(環丙基 丙基羥基_丙基)_醯胺
得I無 色油 •甲基胺基)_吡畊-2-甲酸((R)_2·環 5,然而改用環丙基-甲基-胺替代吡咯啶獲 狀之標題化合物(43%產率)。MS (ISP) 121579.doc -57- 200815374 (Μ+Η+)=401·5。 實例15 6-(4-氯-苯基)-5-(環丙基曱基-甲基_胺基^比畊·2_曱酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例5,然而改用環丙基甲基-甲| 〜^ τ | ·胺替代π比洛 啶獲得呈無色油狀之標題化合物(43%產率)。ms (isp) (Μ+Η+)=415·5 〇 實例16
6-(4-氯-苯基)-5-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]_ d比畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例5藉由使用2-(甲基胺基)乙醇替代吡洛唆獲得 MS (ISP) 呈無色油狀之標題化合物(99%產率 (Μ+Η+)=405·3。 實例17 6-苯基-5-哌啶-1-基-吡畊-2-甲酸(2-環丙基_2•羥基_丙 基)-醯胺 類似於實例2,然而藉由自6-苯基-5-哌啶-^基^比味_2_ 曱酸起始獲得呈無色油狀之標題化合物。ms (isp) (M+H+) = 381.5。 自以下步驟順序獲得起始物質6-笨基-5_哌咬基-吼 畊-2-甲酸: 實例l7a: 5·溴·3_苯基-吡畊·2_基胺 類似於實例la,然而改用苯基蝴酸替代4_氟苯基蝴酸獲 得呈淺黃色固體狀之標題化合物(71%產率)。MS (ISp) 121579.doc -58- 200815374 (Μ+Η+)=252·1 及 253.1。 實例l7b : 5·溴-3-苯基-2-派咬_1_基比口井 類似於實例2b,然而藉由自5 -漠_3_苯基-吼啡-2-基胺起 始獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(86%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=318·0及 320.1 〇 實例17c : 6-苯基-5-旅咬-1-基比0井_2_甲酸甲酯 胃 類似於實例2C,然而藉由自5-漠-3-苯基-σ比啡-2-基胺起 始獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(86%產率)。MS i (ISP) (Μ+Η+)=297·2及 299.1。 實例l7d · 6-苯基- 5-。底唆-1 -基-υ比_甲酸 類似於實例2d,然而藉由自6_苯基_5_哌啶-^基―吡畊_2_ 曱酸甲酯起始獲得呈微黃色固體狀之標題化合物(95%產 率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=283·1 及 285.1。 實例18 5-[甲基-(3-甲基-丁基)_胺基]_6_(‘三氟曱基_苯基)_〇比啼_2_ 曱酸((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)_醯胺 類似於實例8,藉由自5_溴_6_(4_三氟甲基_苯基)_吡畊_2_ , 甲酸((R)-2_環丙基_2-羥基-丙基)-醯胺起始獲得呈無色油 狀之標題化合物。Ms (Isp)(M+H+)=465 5。 , 藉由以下步驟順序獲得起始物質5-溴-6-(4-三氟甲基·苯 基)-吼畊-2-甲酸((R)_2-環丙基_2_羥基_丙基)_醯胺: 實例18a : 5·溴_3-(4_三氟甲基_苯基)_吡畊_2_基胺 類似於實例la所述之程序,然而改用(4_三氟曱基)苯基 麵酉文替代4-1苯基酬酸獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物 121579.doc 59- 200815374 (69%產率)。MS (ISP) (M+H+)=317.9及 320.0。 實例18b : 5-胺基- 6-(4•三氟甲基-苯基)_σ比啡甲酸甲酯 類似於實例2e,然而自5-溴-3-(4•三氟曱基-苯基)-吡 畊-2-基胺起始獲得呈淡褐色固體狀之標題化合物(61 %產 率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=298·1 〇 實例18c : 5-漠-6-(4-三氣甲基-苯基)_。比-曱酸曱醋 類似於實例2f所述之程序,藉由自5-胺基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-吡畊-2·甲酸曱酯起始獲得呈灰白色油狀之標題化 〇 合物(59%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=361·0及 363.0。 實例18d : 5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡畊甲酸 類似於實例2g,藉由自5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-咄 畊-2-甲酸甲酯起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物 (100%產率)。MS (ISP) (Μ+Η.)=346·9及 348.9。 實例18e : 5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)-η比畊-2-甲酸(2_環丙 基-2-經基-丙基)-酿胺 類似於實例2h,藉由自5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)_外匕 I 畊-2-甲酸起始獲得呈白色固體狀之標題化合物(47%產 率)° MS (ISP) (Μ+Η+)=443·9及 445·9 ° 實例18f及18g : 5 -漠-6-(4•三氟甲基-苯基比ρ井_2_甲酸 ((S)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺及5-溴-6·(4-三氟甲基_苯 基甲酸((R)-2-i^丙基-2-經基-丙基)-酿胺 類似於合成實例3a及4a所述之程序,藉由對%漠_6_(4_ 三氤-甲基-苯基)-呢畊-2-甲酸(2-環丙基-2_羥基_丙基)_醯胺 進行對掌性製備型HPLC獲得呈白泡沫狀之標題化合物 121579.doc -60 - 200815374
(43.2%及 43.6%Th)。MS (ISP) (Μ+Η+)=444·3及 446.2 ; MS (ISP) (Μ+Η+)=444·1 及 446.0 ° 實例19 5-(環丙基甲基-曱基-胺基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡畊·2·甲 酸((R)-2_環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例1 5,藉由自5 ·漠-6-(4-三氟甲基-苯基)_ ο比 畊-2-曱酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺起始獲得呈淡 黃色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=449.3。 實例20 5-(環丙基-甲基-胺基)-6-(4-三氣甲基-苯基)-°比喷-2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例14,藉由自5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)·吡 畊-2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺起始獲得呈淡 黃色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=435.3。 實例21 5-(環丙基-甲基-胺基)_6-(4_三氟甲氧基-苯基>吡畊_2_曱酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)_醯胺 在室溫下向0.052 g 5-溴-6·(4-三氟甲氧基-苯基)_吡畊-2_ 曱酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)_醯胺於2 ml:曱亞砜中之溶 液中添加0.024 g環丙基-甲基_胺鹽酸鹽及ml N_乙基 二異丙胺。室溫下攪拌混合物72小時。使反應混合物在 10%#棣酸水溶液與乙酸乙酯之間分溶。分離各相且將有 機層以10 /〇奴酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,經硫酸鎂乾燥且 蒸發。殘餘物以矽膠層析法純化產生〇〇33 g(6i%產率)呈 121579.doc -61 - 200815374 無色油狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=45 1.1。 藉由以下反應順序製備起始物質5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)^比畊-2-甲酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)·醯胺: 實例21a : 5-溴_3-(4-三氟甲氧基·苯基)_吼p井基胺 在室溫下向1〇·〇 g 3,5_二溴-吡畊_2_基胺於1〇〇.〇 ml 1,2-二甲氧基乙烷中之溶液中添加2.285 g肆(三苯基膦)鈀且將 混合物攪拌0·5小時。向所得橙紅色溶液中添加10·5 g碳酸 銅於50.0 ml水及8.96 g 4-三氟-甲氧基苯基_酸中之溶液。 在攪拌下將混合物加熱至i 00°C歷時6小時。使所得黃色溶 液冷卻至室溫且使其在丨〇%檸檬酸水溶液與乙酸乙酯之間 分溶。將有機層以1 〇%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,經硫 酸鎖乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法使用100%庚烷至 100%乙酸乙酯之梯度純化產生10.42 g(79%Th)呈淡黃色固 體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=334·1及336.4。 實例21b : 5-胺基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)·吡畊-2-曱酸甲酯 向10.20 g(0.029 mol)5-溴-3·(4-三氟曱氧基-苯基)-吡 基胺於1〇〇 mi曱醇及4〇 ml乙酸乙酯中之溶液中添加 〇·500 g(〇.〇〇〇6 mol)PdCl2 dppf CH2C12([1,1’-雙(二苯基膦 基)二茂鐵]氯化鈀(II)二氯甲烷加合物,Cas登記號[95464-〇5_4])及 8.113 ml(5.9 g,0.058 mol)三乙胺且在 70 巴一氧化 碳壓力下在1 l〇°C下將混合物攪拌4小時。蒸發溶劑且殘餘 物以矽膠層析法(1 〇〇%庚烷至1 〇〇%乙酸乙酯之梯度)純化 產生6.800 g(73%產率)呈灰白色結晶固體狀之標題化合 物。MS (ISP) (Μ+Η+)=314·0。 121579.doc -62- 200815374 實例21c · 5-溴_6-(4-三氟甲氧基-苯基)_吡畊_2_甲酸甲酯 向6.8 g(〇.〇22 mol)5·胺基-6_(4_三氟曱氧基笨基)吡 井甲^^甲酉曰於15 〇 ml —溴曱烧中之懸浮液中添加3.5 〇 ηι1(3·052 g; 〇.026 mol)亞硝酸異戊酯。在〇〇c下在3〇分鐘内 向所得懸浮液中逐滴添加3·38 ml(3 38 g; 〇 〇26 m〇1)三甲基 溴矽烷於5 ml二溴甲烷中之溶液。將混合物在〇。〇下攪拌 〇·5小時且在室溫下攪拌2小時。在攪拌下向所得渾濁反應 混合物中添加約15〇 ml 10%碳酸氫鈉水溶液。分離各相, 將有機相經硫酸鎂乾燥、蒸發且藉由矽膠層析法(1〇〇%庚 烧至庚燒中10%乙酸乙酯之梯度)純化產生6·38 g呈灰白色 結晶固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=377·0及 379.0。 實例21d : 5_溴·6-(4-三氟曱氧基-苯基)_吡畊_2_甲酸 在室溫下向6·38 g(0.016 mol)5-溴_6-(4-三氟甲氧基-苯 基比叫^2-甲酸甲酯於120 ml四氫呋喃中之溶液中添加17 ml 1 Μ氫氧化鋰於水(〇〇17 m〇1)中之溶液且將混合物在室 溫下擾拌45分鐘。使所得澄清反應混合物在1〇%檸檬酸水 溶液與乙酸乙酯之間分溶。分離各相且將有機層經水及鹽 水洗務,經硫酸鎂乾燥且蒸發產生6.05 g(99%產率)呈白色 結晶固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=363·0及 364.9 〇 實例21e : 5-溴-6_(4-三氟甲氧基·苯基)·吡畊甲酸 ((1R,2R)·2-經基-環己基)-醯胺 在室溫下向1·〇 g(〇.〇〇28 mol)5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯 121579.doc -63- 200815374 基)-吡畊-2-曱酸於80·0 ml二氯甲烷中之溶液中添加〇·4 ml(0.405 g,0.0030 mol)(l-氯-2-甲基-丙烯基)_ 二曱基-胺 且將混合物攪拌0.5小時。向所得暗色溶液中添加〇·35 g(0.0030 mol)(lR,2R)-2-胺基-環己醇及 〇 94 ml(〇 712 g, 0.0060 mol)N-乙基二異丙胺且將混合物在室溫下攪拌2小 時。接著使反應混合物在1 〇%檸檬酸水溶液與乙酸乙酯之 間分溶。分離各相且將有機相以10%碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗滌,經硫酸鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法 (100%庚烷至庚烷中40%乙酸乙酯之梯度)純化產生1.107 g 呈白色蠟狀固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=360·0 及 362.0。 實例22 5 -(壤丙基甲基-甲基-胺基)-6-(4-三氣甲乳基·本基井-2_ 甲酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺 類似於實例2 1,改用環丙基甲基-甲基-胺鹽酸鹽替代環 丙基-甲基-胺鹽酸鹽獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(22% 產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=465·4 〇 實例23 5-[甲基-(3-甲基-丁基)-胺基]-6·(4-三氟甲氧基-苯基比 畊-2-甲酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺 類似於實例21,改用甲基-(3-甲基-丁基)胺鹽酸鹽替代 環丙基-甲基-胺鹽酸鹽獲得呈白色泡沐狀之標題化合物 (22%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=481·4 ° 實例24 121579.doc -64- 200815374 5-[環丙基-甲基-胺基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)_吼畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)_醯胺 類似於實例14,藉由自5_溴_6_(扣三氟甲氧基_苯基吡 畊-2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺起始獲得呈淡 黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=451。 類似於實例2h及實例4a,自5_溴-6-(4-三氟甲氧基-笨 基)-吼畊-2-甲酸(實例21幻獲得起始物質5-溴_6-(4-三氟甲 氧基-苯基)-咕畊-2-甲酸((R)_2-環丙基-2-羥基-丙基)·醯 胺0 實例25 5-(環丙基甲基-甲基-胺基)-6_(4-三i甲氧基_苯基)_比啡_2_ 曱酸((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)_醯胺 類似於實例24,改用環丙基甲基-甲基_胺鹽酸鹽替代環 丙基-甲基-胺鹽酸鹽獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。Ms (ISP) (M+H+)=465。 實例26 6-(4-氣-苯基)-5_(2-甲氧基_乙氧基比畊-2-甲酸((s)-2-環 丙基-2-經基-丙基)-醯胺 在室溫下向0.05 g(〇.〇〇〇6 mol)乙二醇單甲基醚於2 ml二 甲亞砜中之溶液中添加於油中之〇〇15 g(〇.〇〇〇4 m〇i)氫化 鈉(55%)且將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。向所得懸浮液 中添加 0.050 g(〇.〇〇〇l2 m〇l)5-溴-6-(4-氣-苯基)-吡畊-2-甲 酸((S)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺且將混合物在室溫下攪 拌2小時。接著使反應混合物在10%檸檬酸水溶液與乙酸 121579.doc -65- 200815374 乙酯之間分溶。分離各相且將有機層以1 〇%;δ炭酸氫納水溶 液及鹽水洗務,經硫酸鎮乾燥且蒸發。殘餘物以石夕膠層析 法(100%庚烷至100%乙酸乙酯之梯度)純化產生〇.〇28 g(57%產率)呈無色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=406·4 〇 實例27 6-(4 -氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)_σ比啡-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 D 類似於實例26,藉由自5-溴·6-(4-氣-苯基)-吡畊·2-曱酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺起始獲得標題化合物。 MS (ISP) (Μ+Η+)=406·4。 實例28 6-(4-氣-苯基)-5-環戊基甲氧基-吼畊-2-甲酸(2-環丙基-2-經 基-丙基)-酿胺 類似於實例26,自5-溴-6·(4-氯-苯基)-吡畊-2-曱酸(-2-環 丙基-2-羥基-丙基)_醯胺起始且以環戊基甲醇替代乙二醇 單甲基醚來製備標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=430.1。 實例29 6-(4-氣-苯基)-5_環戊基曱氧基-吡畊-2-甲酸((1R,2R)_2·羥 基-環己基)-醯胺 類似於實例26自5-溴-6-(4-氣-苯基)-吡畊-2-甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基兴醯胺起始且以環戊基甲醇替代乙 二醇單甲基醚來製備標題化合物。MS (ISP) (M+H+)= 430.1。 121579.doc -66 - 200815374 實例29a : 5·溴-6-(4_氣-苯基)-吡畊_2-曱酸((lR,2R)-2-羥 基-環己基)-醯胺 類似於實例21e,改用5-溴-6-(4-氣-苯基)-吡畊-2-曱酸替 代5_溴-6-(4-三氟甲氧基·苯基)-吡畊-2-甲酸製備起始物 質。MS (ISP) (Μ+Η+)=410·0及 412.0。 實例30 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡畊-2-甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺 類似於實例26藉由使用5-溴-6-(4-氣-苯基)-η比畊-2-曱酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺替代5-溴-6-(4-氣-苯基)-口比 畊-2-甲酸((S)-2-環丙基-2-羥基-丙基醯胺製備標題化合 物。MS (ISP) (Μ+Η+)=406·1。 實例31 6_(2,4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基比畊_2_甲酸(2_環 丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 在室溫下向 0.030 g(0.0009 mol)6-(2,4-二氯·苯基)-5-(2- 甲氧基-乙氧基)-吨喷-2 -曱酸於2.0 ml二曱基甲醢胺中之溶 液中添加0.029 g(0.0018 mol)l,l’-羰基二咪唑且將混合物 在室溫下攪拌1小時。向所得褐色溶液中添加〇 〇2〇 g(0.00 18 mol) 1 -胺基-2-環丙基-丙-2-醇且將混合物擾拌3小 時。接著使反應混合物在10 %捧樣酸水溶液與乙酸乙酯之 間分溶。分離各相且將有機層以10%碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗滌且經硫酸鈉乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法使用 庚烷至乙酸乙酯之梯度純化產生0.021 g呈無色油狀之標題 121579.doc -67· 200815374 化合物。MS (ISP) (Μ+ΙΤ>440·4。 藉由以下反應順序製備起始物質6_(2,4_二氯_苯基)_5_(2_ 甲氧基-乙氧基)-吼ρ井甲酸: 實例3U : 5-漠冬(2,4.二氣-苯基)_吼十2_基胺 類似於實例la,改用2,4-二氯苯基_酸替代4_氟苯基_ 酸製備標題化合物。i-NMR (CDC13, δ ppm)冬53 (S,2H); 7·37 7.43 (m,2H); 7.54 (d,J=l.5Hz,1H); 8·12 (s,lH)。 實例31b : 2,5-二溴-3-(2,4-二氣-苯基吡畊 類似於實例21c中之轉化法,自5•溴_3_(2,4_二氣_苯 基)_吡畊-2-基胺製備標題化合物且獲得呈無色晶體狀之標 題化合物,其熔點為128-13(TC:。 實例3lc : %溴·3_(2,4·二氣_苯基)_2_(2_曱氧基-乙氧 基)-°比啡 在室溫下向0.077 g(〇.〇〇i m〇i)2_甲氧基乙醇於2 mi二甲 亞硬中之溶液中添加0.088 g(0.002 m〇1)氫化鈉(於油中 5 5 /〇)且將混合物在室溫下攪拌1小時。向所得溶液中添加 0.352 g 2,5-二溴-3-(2,4_二氣_苯基)_吡畊且將混合物在室 溫下攪拌3小時。使所得反應混合物在水與乙酸乙酯之間 分溶’分離各相且將有機相以水洗;條兩次,經硫酸納乾燥 且蒸發。殘餘物以矽膠層析法使用二氯甲烷:庚烷=3 :丨至二 氯甲烷作為溶離劑純化產生0.090 g(24%產率)較快溶離之 化合物,為呈白色晶體狀的標題化合物,其炫點為92-93°C,及0.171 g(45%產率)較慢溶離之化合物,為呈淺黃 色油狀的異構體2-溴-3-(2,4_二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧 121579.doc -68- 200815374 基)-σ比啡。 實例31d : 3-(2,4-二氣-苯基)-5_(2-甲氧基-乙氧基)-吡畊-2_ 曱酸曱酯 類似於實例21b中之轉化自5-溴-3-(2,4-二氣-苯基)-2_(2-甲氧基-乙氧基)-吡畊獲得標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=357·0及 359.1。 實例31e : 6-(2,4-二氯-苯基)-5-(2_甲氧基-乙氧基)-。比畊-2- 甲酸 類似於實例2d所述之轉化自3-(2,4-二氣-苯基)-5-(2-甲氧 基-乙氧基)-吡畊-2-甲酸甲酯獲得標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=343·1 及 344.9。 實例32 6_(2,4-二氣-苯基)-5_(2-甲氧基-乙氧基)_吼畊_2-曱酸 ((1 R,2R)-2 -經基-ί哀己基)-酿胺 類似於實例31,改用(1R,2R)_2-胺基-環己醇替代1-胺 基-2-環丙基-丙-2-醇獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(5〇% 產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=440·4。 實例33 6-(4 -氣-本基)-5-(3 -甲氧基_丙氧基)_ 0比畊甲酸(2_環丙 基-2-經基-丙基)-醯胺 類似於實例26,改用丙二醇單甲基醚替代乙二醇單甲基 醚獲得標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=420.1。 實例34 6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基酸(2_環丙基冬 121579.doc -69- 200815374 羥基-丙基)-醯胺 類似於實例31,藉由自6_(4_氯-苯基)_5_(3_甲基-丁氧 基比畊-2-甲酸起始獲得呈無色油狀之標題化合物產 率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=418.3 〇 藉由以下反應順序製備起始物質6-(4-氯-苯基)_5_(3_甲 基· 丁氧基)-σ比p井-2-甲酸: 實例34a : 5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(3-曱基-丁氧基)_π比啩 向12.00 g(〇.〇33 mol)5·溴-3-(4-氯-苯基)·吡畊_2_基胺於 80 ml二溴甲烷中之懸浮液中添加5·93 g亞硝酸異戊酯。在 攪拌下在環境溫度下在約45分鐘内向所得混合物中逐滴添 加7·75 g三甲基溴矽烷於20 ml二溴甲烷中之溶液。將混合 物於室溫下攪拌2小時。向所得暗溶液中添加1〇〇瓜丨1〇% 碳酸氫鈉水溶液。分離各相且用鹽水洗滌有機相。向有機 相中添加矽膠(約1〇〇 g)且在抽氣器真空下移除溶劑。藉由 層析法(二氯甲烷:庚烷=1:3)純化產物產生1193 g(79%產 率)呈白色晶體狀之2,5·二溴-3-(4-氯_苯基比畊,其熔點 為123-125 C及作為副產物呈黃色油狀之〇·3〇〇 g 5_溴_3_(心 氯-苯基)-2·(3_甲基·丁氧基)_ σ比畊。MS (lsp) (m+h+卜 357.0及 355.0。 實例34b · 6_(4_氟_苯基甲基_丁氧基)_口比口井_2_甲酸 甲酯 類似於實例lb,藉由自5_溴_3_(4_氣_苯基)_2_(3_甲基_丁 氧基比畊起始獲得呈白色固體狀之標題化合物,產率 82% ° MS (ISP) (Μ+Η+)=335·2及 337.2。 121579.doc 200815374 實例34c : 6-(4_氯-苯基)_5-(3_甲基-丁氧基)-吡畊·2_甲酸 類似於實例1c,藉由自6_(4·氯-苯基)·5_(3_甲基-丁氧 基)-π比ρ井-2-甲酸甲酯起始以定量產率獲得呈白色固體狀之 標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=321·1 及 323.2。 實例35 6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-口比畊-2-曱酸((lR,2R)-2_ 羥基-環己基)-醯胺 類似於實例34,藉由自6-(4-氣-苯基)-5-(3-甲基-丁氧 基)-吡畊-2-甲酸及(lR,2R)-2-胺基-環己醇起始獲得呈白色 泡沫狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=418.4。 實例36 6-(4 -氯-苯基)-5-(3 -甲基-丁氧基井-2-甲酸〇辰淀-1-基 醯胺 類似於實例34,藉由自6-(4·氣-苯基)-5-(3-甲基-丁氧 基)-吡畊-2-曱酸及1·胺基哌啶起始獲得呈白色泡沫狀之標 題化合物。MS (ISP) (M+H+)=403.5。 實例37 6-(4-氣-苯基)_5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡畊-2-甲酸(1-羥基甲 基-環丙基)_醯胺 向 〇.〇5 g(〇.〇〇〇i6 m〇l)6-(4-氣-苯基)-5-(2_ 甲氧基_ 乙氧 基)-吡畊-2-甲酸於2·〇 ml二氯曱烷中之懸浮液中添加〇〇24 g 1氣-W,2-二曱基_ι_丙烯基胺且將混合物在室溫下擾拌 30刀鐘。向所得微褐色溶液中添加0.040 g (1-胺基-環丙 基)甲醇鹽酸鹽且逐滴添加q · 1 ml 乙基二異丙基-胺。將 121579.doc 71 · 200815374 混合物在環境溫度下㈣3G分鐘。使所得混合物在ι〇%轉 水溶液與乙酸乙§|之間分溶。分離各相且使有機相經 鎂乾燥且蒸發。殘餘物以矽膠層析法使用庚烷至乙酸 β乙醋之梯度純化產生〇.035 g(55%產率)呈自色固體狀之標 題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=378·3。 藉由以下反應順序獲得起始物質6_(4_氯-苯基)_5_(2_甲 乳基-乙氧基)-π比畊_2_甲酸: 實例37a · 5-溴-3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基_乙氧基比畊 向2.942 g(〇.〇35 mol)甲氧基乙醇(經分子篩3Α乾燥)於5〇 ml—甲亞砜(經分子篩3Α乾燥)中之溶液中添加於油(〇 〇77 mol)中之3.37 g氫化鈉(55%)且將混合物在室溫下攪拌3〇分 鐘。向所得溶液中添加10.00 g 2,5-二溴-3-(4-氯-苯基)-吡 畊(實例34a)且將混合物在環境溫度下攪拌1小時。使暗反 應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機相以1〇%擰檬 酸水溶液、10%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,經硫酸鎂乾 燥且藉由矽膠層析法(庚烷:二氣甲烷=3:1)純化產生2.2 g(18%Th)呈白色晶體狀之標題化合物,其熔點為79-80〇C。 實例37b : 6-(4-氣-苯基)-5-(2-甲氧基_乙氧基比畊_2•曱酸 甲酯 類似於實例lb,藉由自5·溴-3-(4-氣-苯基)-2-(2-甲氧 基-乙氧基)-吡畊起始獲得呈白色固體狀之標題化合物(82% 產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=323·3。 實例37c : 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡畊_2·曱酸 121579.doc -72- 200815374 類似於實例Id,藉由自6-(4-氣-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧 基)-吡畊-2-甲酸甲酯起始獲得呈結晶白色固體狀之標題化 合物(83%產率),其熔點為155_156°C。 實例38 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吼畊-2-曱酸哌啶-1-基 醯胺
類似於實例36,藉由自6-(4-氯苯基)-5-(2-曱氧基-乙氧 基)-吼畊-2-曱酸起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物 (54%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=391·1。 實例39 6-(4-氣-苯基)-5-(2-甲氧基_乙氧基)_11比_-2-曱酸(1-經基_環 丙基甲基)-醯胺 類似於實例37,藉由自6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧 基)-吡畊-2-甲酸及1-(胺基甲基卜丨·環丙醇起始獲得呈灰白 色固體狀之標題化合物(33%產率)。MS (Isp) (Μ+Η+)=378·3。 實例40 5-¾丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基比畊甲酸環丙基-2_羥 基-丙基)-醯胺 類似於實例26,藉由自5_溴_6_(4•氟-苯基>吡畊_2_甲酸 (2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺及環丙基甲醇起始獲得呈白 色泡沫狀之標題化合物(73%產率)。Ms (isp) (Μ+Η+)=386·4。 實例41 121579.doc -73- 200815374 6-(4 -鼠-苯基)-5-(四氫σ夫喃-2 -基甲氧基〇比呼甲酸(2-環 丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 •類似於實例26,藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡畊_2_甲酸 (2 -ί衣丙基-2-經基-丙基)-醢胺及(四氫吱u南-2-基)-甲醇起始 獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(47%產率)。MS (Isp) (Μ+Η+)=416·5。 實例42 6-(4-氣-苯基)-5-[(R)-l-(四氫呋喃_2_基)曱氧基]_σ比畊_2_甲 〇 酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例26 ’糟由自5-漠·6-(4-氣-苯基)_ π比_ _2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)-醯胺及(R)_ ι_(四氫吱喃-2_基)_ 甲醇起始獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(75%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=432·3。 實例43 6-(4-氣-苯基)-5-(2_甲氧基_乙氧基)_吡畊甲酸(2,2_二環 丙基-2-經基-乙基)-醯胺 類似於實例32,藉由自6-(4-氯-苯基)_5-(2-甲氧基-乙氧 基)·吡畊-2-甲酸(實例37c)及2-胺基_1,1_二環丙基_乙醇起 始獲付呈白色泡沫狀之標題化合物(36%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=432·3。 藉由以下步驟順序製備起始物質孓胺基_u_二環丙 基-乙醇: 實例43a: 1,1-二環丙基_2-二苄基胺基_乙醇 向20 ml環丙基氣化鎂於四氫呋喃中之〇5 M(〇〇1〇 m〇1) 121579.doc -74- 200815374 溶液中添加1.00 g(〇.〇〇4 m0l)J;Lf基胺基_乙酸乙醋於i〇 mi 四氫呋喃中之溶液且將混合物在室溫下攪拌18小時。使反 應混合物在10%氣化銨水溶液與乙酸乙酯之間分溶,分離 各相且將有機相藉由矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=9:1至4:1) 純化產生0.29 g(26%Th)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=322·3 〇 實例43b· 2_胺基- ΐ,ι_二環丙基-乙醇 向〇·28 g 1,1-二環丙基二苄基胺基_乙醇(〇 〇〇〇87 m〇1) 於10 ml甲醇中之溶液中添加〇 〇6〇 g pd(〇H)2/木炭(Fluka 7663 ; 20%)且將混合物在8巴氫壓力下在6〇〇c下氫化2小 時。藉由過濾移除催化劑且濃縮母液且將殘餘物藉由矽膠 層析法(]^6<^12/]\^011/>1113 90:1〇:1)純化產生〇」〇§(81%產 率)呈無色油狀之標題化合物。iH-NMR (CDC13 300MHz,d ppm) 0.28-0.45 (m,8H); 0.71-0.78 (m,2H); 2.77 (s,2H) ppm 〇 實例44 6-(4-氯-苯基)_5-甲氧基-吡畊-2-甲酸(2,2-二環丙基_2-羥 基-乙基)-醯胺 類似於實例26,藉由自5-溴-6_(4-氯-苯基)-吡畊-2-甲酸 (2,2-二環丙基_2-經基-乙基)_醯胺及甲醇起始可獲得呈白 色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=3 8 8.3。 類似於實例2h,可自5-溴-6-(4-氣-苯基)-吡畊-2-曱酸(實 例2g)及2-胺基-1,1-二環丙基-乙醇(實例43b)製備起始物質 5-溴-6-(4-氯-苯基)-吡畊-2-甲酸(2,2-二環丙基-2-羥基-乙 121579.doc -75- 200815374 基)-醯胺。 實例45 6-(4 -氯-苯基)-5-(2·甲氧基_乙氧基)_n比畊·2_甲酸(卜經基曱 基-環丙基甲基)-醯胺 類似於實例37,藉由自(1-胺基甲基-環丙基>甲醇及 6-(4-氣-苯基)-5-(2-甲氧基_乙氧基)_吡畊_2_甲酸起始獲得 呈結晶白色固體狀之標題化合物,其溶點為9 3 _ 9 4 °C。 實例46 6_(4·氣-苯基)-5_[(S)-l-(四氫呋喃_2_基)甲氧基]-0比口井_2_甲 酸((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)-酿胺 類似於實例26 ’精由自5-漠-6-(4-氣·苯基)_ u比p井-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)-醯胺及(s)-i-(四氫π夫喃基)_ 甲醇起始獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(73%產率)。Ms (ISP) (Μ+Η+)=432·5 〇 實例47 6-(4-氯-苯基)-5-(2-羥基-乙氧基)·。比畊_2_甲酸((R)-2-環丙 基-2-經基-丙基)-醯胺 類似於實例26,藉由自5-溴-6-(4-氣-苯基)-吡啼-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺及乙二醇起始獲得呈白 色泡沫狀之標題化合物(62%產率)。MS (ISP) (M+H+) = 392_l 〇 實例48 5- 丁氧基-6-(4-氣-苯基)-吡畊-2-曱酸((R)-2-環丙基-2-羥 基-丙基)-酿胺 121579.doc -76- 200815374 類似於實例26,藉由自5_溴_6_(4_氣_苯基)_吡畊_2- 曱酸 ((R)-2 -環丙基-2-經基-丙基)_酿胺及 色泡珠狀之標題化合物(91 % (Μ+Η+)=404·4 〇 正丁醇起始獲得呈白 產率)。MS (ISP) 實例49 6-(4-乳-苯基)·5-(2,2,2-三氟-乙氧基)“比呼_2_甲酸(⑻_2-環 丙基-2-羥基-丙基)-醯胺
向 0.0041 g(0.000l m〇l)5_ 溴·6_(4| 苯基)吡畊 I 甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺於1〇 ml 2,2,2·三氟乙醇 中之洛液中添加0.200 g(〇.〇〇〇6 m〇1)碳酸铯且將混合物在 室溫下攪拌7天。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分 溶,分離各相且將有機相藉由矽膠層析法(庚烷:乙酸乙醋 =2:1)純化產生〇.042 g(98%產率)呈白色晶體狀之標題化合 物,其熔點為96-97°C。 實例50 6-(心氯-苯基)-5_(2,2,2•三氟+甲基_乙氧基)』^井_2_甲酸 ((R)-2-環丙基·2_經基-丙基)_醯胺 類似於實例49,藉由自5_溴_6_(‘氣_苯基)_吡畊_2_甲酸 ((R)_2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺及m —三氟-卜丙醇起始 獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(37%產率)。Ms (Up) (Μ+Η+)=444·1。 實例51 丙基甲氧基-6-(4-氟_苯基)_吡畊_2_甲酸環丙 基-2-羥基_丙基醯胺 121579.doc -77- 200815374 類似於實例26,藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基)_吡呼_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺及環丙醇起始獲得呈白 色泡沫狀之標題化合物(91%產率)。MS (isp) (m+h+)= 386.3 〇 實例52 5-環丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2-甲酸((s)_2-環丙 基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例26,藉由自5-溴-6-(4·氟·苯基)_咄啡甲酸 ((S)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺及環丙醇起始獲得呈白色 泡沫狀之標題化合物(91%產率)。(lsp) (Μ+Η+)=386·1〇 實例53 6-(4-氟-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)_η比畊-2-甲酸((R)_2-環 丙基-2-經基-丙基)-醯胺 類似於實例49,藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2-曱酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺起始獲得呈白色結晶固 體狀之標題化合物(100%產率),其熔點為1〇3-1〇4。〇。 實例54 6-(4氟·苯基)_5·(2,2,2_三氟·乙氧基)吼呼甲酸 ((1R,2R)_2-羥基-環己基)_醯胺 類似於實例49,藉由自5_溴_6_(4_氟-苯基兴吡畊_2_甲酸 ((lR,2R)-2-經基-環己基)_醯胺起始獲得呈白色結晶固體狀 之標題化合物(97.5。/。產率),其熔點為i33_134°c。 起始物質係如下獲得: 121579.doc -78- 200815374 實例54a : 5_溴-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2-甲酸((ir,2R)-2-羥 基-環己基)_醯胺 類似於實例21 e ’藉由自5-漠-6·(4_敗-苯基)-υ比p井-2_甲酸 (實例Id)起始獲得呈白色結晶固體狀之標題化合物(68%產 率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=394·2及 396.1 〇 實例55 6-(4-氟-苯基)-5-(2-曱氧基-乙氧基)_吼畊_2_曱酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)_醯胺 類似於實例26,藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2-甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺起始獲得呈白色結晶固體狀 之標題化合物(78%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=390·4。 實例56 5-(2-曱氧基-乙氧基)-6_(4-三氟曱基-苯基)-吼畊_2-曱酸(2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺 類似於實例26,藉由自5-溴-6_(4-三氟曱基-苯基)-吡呼-2-甲酸(-2-環丙基-2-羥基·丙基)-醯胺(實例I8e)起始獲得呈 無色油狀之標題化合物(70%產率)。MS (ISP) (M+H+)= 440.3 〇 實例57 5-環戍基甲氧基·6_(4-三氟曱基-苯基)-π比口井-2-甲酸(2-環丙 基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例28,藉由自溴_6_(4_三氟甲基·苯基)_吡 畊-2-甲酸(-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺(實例l8e)起始獲得 呈無色油狀之標題化合物(9i%Th)。MS (ISP) (M+H+)= 121579.doc -79- 200815374 464.3 ° 實例58 5-(3-甲氧基_丙氧基)_6_(4_三氟甲基-苯基)^比畊_2_甲酸(2_ 環丙基-2_羥基-丙基醯胺 類似於實例33,藉由自5-溴-6-(4-三氟甲基-苯基)_吡 呼-2-甲酸(-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺(實例18e)起始獲得 呈無色油狀之標題化合物(58%產率)。MS (ISP) (M+H+)= 436_9 ° 實例59 5-[(R)-l_(四氫呋喃-2-基)甲氧基]三氟甲基-苯基)_吼 畊-2-甲酸(2-環丙基_2_經基-丙基)_醯胺 類似於實例42,藉由自5-溴-6-(4-三氟曱基-苯基)·吡 井2甲西文(-2-環丙基_2_經基-丙基)_醯胺(實例ige)起始獲得 呈無色油狀之標題化合物(55%產率)。MS (ISP) (M+H+) =466.1。 實例60 5 (3曱基-丁氧基三氟甲基_苯基)_吼喷_2_曱酸(2_環 丙基-2-羥基-丙基醯胺 類似於實例56,然而改用3_曱基丁醇替代甲氧基乙醇獲 知呈無色油狀之標題化合物(87%產率)。MS (isp) (M+H+) =452.3 〇 實例61 5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)_吡畊_2_甲酸(2_環丙基_2_羥 基-丙基)-醯胺 121579.doc 200815374 類似於實例56,然而改用正丁醇替代甲氧基乙醇獲得呈 無色油狀之標題化合物(72%Th)。MS (Isp) (M+H+) = 438.1 〇 實例62 5_[(S)-1_(四氫呋喃基)甲氧基]_卜(‘三氟甲基-苯基卜吨 井-2-甲酉文((R)-2-¾丙基-2-經基-丙基)_醯胺 類似於實例46,藉由自5_溴_6_(4_三氟甲基_苯基)_吡 畊-2-甲酸((R)_2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺(實例18g)起始 獲得標題化合物’該標題化合物係作為無色油狀物獲得 (23%Th) 〇 MS (ISP) (Μ+Η+)=466·3。 實例63 5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-6-(4·三氟甲基-苯基)_吡畊_2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2_經基-丙基)_醯胺 類似於實例49 ’精由自5 -臭-6-(4-三氟甲基-苯基比 畊-2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺(實例i8g)起始 獲得呈無色油狀之標題化合物(23%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=466·3。 實例64 5-(2-甲氧基-乙氧基)_6-(4-三氟甲氧基-苯基)比畊_2_甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺 類似於實例30,藉由自5-溴·6-(4-三氟曱氧基-苯基)-吡 ρ井-2-甲酸((lR,2R)-2 -經基-環己基)-醯胺(實例21e)起始獲 得呈結晶固體狀之標題化合物(27%產率)。MS (ISP) (M+H+)=456.5 ° 121579.doc -81 - 200815374 實例65 5·環丙基甲氧基-6_(4_三氟甲氧基_苯基)_吡畊_2·甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基醯胺 類似於實例64,改用羥基曱基環丙烷替代甲氧基乙醇獲 得呈結晶固體狀之標題化合物(6〇%產率)。ms (Μ+Η,452·3。 實例66 5_(2·甲氧基-乙氧基)_6-(4_三氟甲氧基_苯基)_〇比畊_2_甲酸 ((R)-2·環丙基_2_羥基_丙基酿胺 類似於實例26,藉由自5_溴-6_(4_三氟甲氧基-苯基)_吡 畊-2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺(實例18g)起始 獲付呈無色油狀之標題化合物(6〇%產率)。ms (ISP) (Μ+Η.)=455·9。 實例67 5-環丙基曱氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基σ比畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基_2_羥基-丙基)醯胺 類似於實例51,藉由自5_溴-6·(4-三氟甲基-苯基)-吡 畊-2-曱酸((R)-2_環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺(實例18g)起始 獲得呈無色油狀之標題化合物(45%產率)。MS (ISP) (Μ+Η+)=452·0。 實例68 6·(4_氟-苯基)-5-(。比啶-2-基曱氧基)-啦畊-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2-¾基-丙基)-酿胺 類似於實例51,藉由自5·溴-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2-甲酸 121579.doc -82- 200815374 ((R)-2-%丙基-2-經基-丙基)_醢胺及π比淀-2-基-甲醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=423·2。 實例69 6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶_2-基甲氧基)-吡畊-2-甲酸((R)_2-環 丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 - 類似於實例51,藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2-甲酸 . ((R)_2_環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺及嘧啶-2-基-甲醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=424·2。 ί、 實例70 6-(4-氟-苯基)_5-(噠畊基曱氧基)^比畊-2-曱酸((R)-2-環 丙基-2-經基-丙基)-醢胺 類似於實例51,藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基)_吡畊-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺及噠畊-3-基-甲醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=424.2。 實例71 6-(4•氟-苯基)-5-(嘧唆-4-基甲氧基)-吡畊-2-甲酸((R)-2-環 ί : 丙基-2-經基-丙基)-酿胺 類似於實例51,藉由自5_溴-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2_甲酸 % ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺及嘧啶-4-基-甲醇起始獲 ' 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=424·2。 實例72 6·(4·氟-苯基)-5-(吼畊_2_基甲氧基比畊-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2_|^基-丙基)-酿胺 類似於貝例5 1 ’精由自$ -漠…6 - (4 ·氣-苯基)-°比井-2 _甲酸 121579.doc -83 - 200815374 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)_醯胺及η比啡_2_基-甲醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=424·2。 實例73 6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡畊-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2-經基-丙基)-酿胺 類似於實例26,藉由自5-溴-6-(4_氯·苯基)-吡畊_2·甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)_醯胺及嘧啶-2-基-曱醇起始獲 得呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=440.2。 實例74 5- (嘧啶-2-基曱氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-π比畊甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺 類似於實例66,藉由自5-溴-6-(4·三氟甲氧基-苯基)-吡 畊-2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺(實例18g)及嘧 啶-2-基-甲醇起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=490·2 ° 實例75 6- (4-氟-苯基)-5-(啦啶-2-基曱氧基) η比畊-2-曱酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺 類似於實例55,藉由自5-溴-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2-甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺及吡啶-2-基-曱醇起始獲得 呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)=423.2。 實例76 6-(4-氟苯基)-5-(嘧啶-2-基曱氧基)-吨畊甲酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺 121579.doc -84 - 200815374 類似於實例55,然而藉由自5_溴_6-(4·氟-苯基)-吡畊 曱酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)_醯胺及嘧啶-2-基·甲醇起始 獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=424·2 〇 實例77 啶-2-基甲氧基)-6_(4-三氟甲氧基-苯基比畊-2-曱酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺 類似於實例64,藉由自5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-咣 啡-2-曱酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺(實例21e)及咣 17定-2-基-甲醇起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=489·2 〇 實例78 5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吼畊-2·曱酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺 類似於實例64,然而藉由自5-溴-6-(4-三氟甲氧基-苯 基)·吡畊-2-甲酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺(實例21e)及 嘧啶-2-基·甲醇起始獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。 MS (ISP) (Μ+Η+)=490·2。 實例79 5·(嘧啶-4-基甲氧基)·6-(4-三氟甲氧基-苯基)〆比畊-2-甲酸 ((1 R,2R)-2 -經基-¾己基)_酿胺
類似於實例64,藉由自5-溴-6-(4•三氟曱氧基·苯基比 畊-2-甲酸((ir,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺(實例2le)及嘧 啶_4_基-甲醇起始獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS 121579.doc -85- 200815374 (ISP) (Μ+Η+)=490·2。 實例80 5- (吼啡-2·基甲氧基)_6-(4_三氟甲氧基-苯基)比畊甲酸 ((111,2尺)-2-經基-環己基)_醯胺 類似於實例64,藉由自5_溴_6-(心三氟甲氧基_苯基)_σ比 ’_2·甲酸((1R,2R)_2-羥基-環己基卜醯胺(實例21e)及吡 呼-2-基-曱醇起始獲得呈褐色油狀之標題化合物。MS (ISP) (Μ+Η+)=490·2 〇 Ο
實例81 6- (4-氯-苯基)-5_(嘧啶-2-基甲氧基>。比畊_2·甲酸((s)-2-環 丙基-2-輕基-丙基)-醯胺 類似於實例26,然而藉由自5_溴_6_(4_氯-苯基)_吡畊 甲酸((S)-2-環丙基-2-經基-丙基)_醯胺及η密唆-2-基-曱醇起 始獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ISP) (M+H+)= 440.2 〇 蓋倫製劑實例
實例A 可以習知方式製造含有以下成分之塗膜鍵劑 成分 核: 式(I)化合物 微晶纖維素 含水乳糖 每錠劑 10.0 mg 200.0 mg 23.5 mg 43.5 mg 60.0 mg 70.0 mg 121579.doc -86- 200815374 聚乙烯°比洛酮K30(Povidone K30) 12.5 mg 15.0 mg 羥乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核重量) 120.0 mg 350.0 mg 膜包衣: 羥丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石粉 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色) 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 將活性成分過篩且與微晶纖維素混和,且將該混合物用 聚乙烯吡咯啶酮之水溶液粒化。將顆粒與羥乙酸澱粉鈉及 硬脂酸鎂混和且將其壓縮以分別產生12〇或35〇 mg之核。 用上文長:及之膜包衣之水溶液/懸浮液塗覆該等核。
實例B CJ 可以習知方式製造含有以下成分之膠囊: 成分 每膠囊 式⑴化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg 將組分過篩且將其混合且填充入2號膠囊 實例c 121579.doc -87- 200815374 注射溶液可具有以下組成: 式⑴化合物 3.0 mg 聚乙二醇 400 150.0 mg 乙酸 適量添加以使pH值為5.0 用於注射溶液之水 補足至1.0 ml 一將活性成分溶解於聚乙二醇4〇〇與注射用水(部分)之混 合物中。藉由添加乙酸將pH值調節為5 〇。 旦 ·υ稭由添加剩餘 里之水將體積調節至1.0 ml。將溶液過濾, 5 „、、… 嗯田過ΐ填充 121579.doc 88 -
Claims (1)
- 200815374 十、申請專利範圍: 1 · 一種以下通式之化合物: R7其中 〇 Rl 係選自由以下各基團組成之群: 未經取代或經選自羥基、低碳數烷氧基及低碳 數羥基烷基之基團取代之環烷基, -CH2-(CR9R1G)m_環烷基,其中該環烷基未經取 代或經羥基或低碳數羥基烷基取代, 哌啶基及-CRuR12-COOR13 ; m為0或1 ; R9係選自由氫、低碳數烷基及環烷基組成之 () 群; R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 , 群; _ R11及R12彼此獨立地為氫或低碳數烷基; R13為低碳數烷基; R 為氫; r3 為-OR14,其中R14係選自由以下各基團組成之 群: 121579.doc 200815374 〇 低碳數烷基、低碳數函烷基、 環烷基、低碳數環烷基烷基、 低碳數雜環基烷基、低碳數雜芳基烷基、 低碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基;或 _NR15R16,其中R15為氫或低碳數烧基,且 R16係選自由以下各基團組成之群·· 低碳數烧基、環烧基、 低碳數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及 低石反數烧氧基烧基;或 R15及R16連同其所連接之氮原子形成選自由 4 丁咬、呢咯啶、哌啶及氮雜環庚烷組成之 群之雜環,該雜環未經取代或經烷氧基取 代; R4 及 R8 彼此獨立地為氮或鹵素; R5 及 R7 彼此獨立地選自由氫、鹵素、低碳數自烷基、 低石反數鹵烧氧基及氰基組成之群; V R6 係選自由氫、_素、低碳數_烷基、低碳數鹵 烷氧基及氰基組成之群; 及其醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之式I化合物,其中R1為未經取代或經選自羥 基、低碳數烧氧基及低碳數羥基燒基之基團取代之環烧 基。 3.如請求項1或2中任一項之式I化合物,其中Ri為經羥基取 代之環烷基。 121579.doc 200815374 4·如睛求項1之式i化合物,其中Ri為_CH2_(CR9Rl0)m_環烷 基且其中該環烧基未經取代或經經基或低碳數經基烧基 取代’ m為〇或1,R9係選自由氫、低碳數烷基及環烷基 組成之群且R1G係選自由氫、羥基及低碳數烷氧基組成之 群。 5·如請求項1或4之式I化合物,其中Ri為_CH2_(CR9RiG)m^ 烧基且其中m為1,R9為氫或低碳數烷基且rig為羥基。 6·如請求項1或4之式I化合物,其中1^為_cH2-(CR9R10)m-環 烧基且其中該環烷基係經羥基或低碳數羥基烷基取代且 m為〇。 7.如請求項i之式j化合物,其中Ri為哌啶基。 8·如請求項1或2之式I化合物,其中R3為-〇R14,其中係 選自由低碳數烷基、低碳數函烷基、環烷基、低碳數環 烷基烷基、低碳數雜環基烷基、低碳數雜芳基烷基、低 碳數烷氧基烷基及低碳數羥基烷基組成之群。 9.如請求項1或2之式I化合物,其中R3為-〇R14且r14為低碳 數烧基或環烧基。 10·如請求項1或2之式I化合物,其中R3為-OR14且為低碳 數烷氧基烷基或低碳數羥基烷基。 11.如請求項1或2之式I化合物,其中R3為-〇R14且r14係選自 由低碳數函烷基、低碳數環烷基烷基、低碳數雜環基烷 基及低碳數雜芳基烧基組成之群。 12·如請求項1或2之式I化合物,其中R3為-NR15R16,其中 R15為氫或低碳數烷基且R16係選自由低碳數烷基、環烷 121579.doc 200815374 基-低妷數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及低碳數烷氧 基烷基組成之群;或r15&r!6連同其所連接之氮原=形 成選自由。丫丁 σ定…比口各咬、旅σ定及氮雜環庚燒組成之群 之雜環,該雜環未經取代或經烷氧基取代。 13·如請求項之式j化合物,其中R3為·nr1Sr10,其中 Rl5為氫或低碳數烷基且R16係選自由低碳數烷基、環烷 . 基、低碳數環烷基烷基、低碳數羥基烷基及低碳數烷氧 基烷基組成之群。 ί Μ·如請求項1或2之式I化合物,其中R3為-NRi5Rl6aRl5及 R連同其所連接之氮原子形成選自由吖丁 σ定、σ比洛咬、 哌啶及氮雜環庚烷組成之群之雜環,該雜環未經取代或 經烷氧基取代。 15·如請求項1或2之式I化合物,其中R6係選自由鹵素、低碳 數鹵烧基、低碳數鹵烧氧基及氰基組成之群。 16. 如請求項1或2之式I化合物,其中、r5、Rw為氯。 17. 如請求項1之式I化合物,其係選自由以下各物組成之 k 群·· 6-(4-氣-苯基)-5-[曱基-(3-甲基-丁基)_胺基]·,比畊_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-經基-丙基)-醢胺, 6-(4-氯-本基)_5-(%丙基甲基-甲基-胺基)_0比哨:_2_甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 5·(環丙基甲基-甲基-胺基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)比 畊-2-甲酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 5-[甲基-(3-曱基-丁基)-胺基]-6_(4-三氟甲氧基_苯基)_吼 121579.doc 200815374 畊-2-甲酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 5-(環丙基-甲基-胺基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吼畊-2-甲 酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 5- (環丙基甲基-甲基-胺基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-口比 啡-2-曱酸((R)-2_環丙基-2-經基-丙基)-酿胺, 6- (4-氯-苯基)-5-(2-曱氧基-乙氧基)-。比畊-2-曱酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-啦畊-2-曱酸 ((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 5- 環丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吼畊_2_曱酸(2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 6- (4 -氯-苯基)-5-[(R)-l-(四氮咬喃-2-基)甲氧基]-^比11 井- 2-甲酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基)曱氧基比畊-2-曱酸((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基)-醯胺, 5 -丁乳基- 6·(4 -氣-苯基)-。比呼-2 -曱酸((R)-2-環丙基-2-爹里 基-丙基)-酿胺’ 6-(4-氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)“比畊-2-甲酸((R)-2-環丙基-2 -經基-丙基)-酿胺》 5-環丙基曱氧基-6-(4-氟-苯基)-吼畊-2-甲酸((R)-2-環丙 基-2 -輕基-丙基)-酿胺, 5-(2-甲乳基-乙乳基)-6-(4-二氣甲基-苯基)-σ比啡-2-甲酸 (2-¾丙基-2-經基-丙基)-酿胺’ 5-(2,2,2·二氣-乙氧基)-6_(4-二氣甲基-苯基)-σ比井-2 -甲酸 121579.doc 200815374 ((化)-2-壞丙基-2-¾基-丙基)-酿胺’ 5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟曱氧基-苯基)-π比畊_2_甲 酸((尺)-2-壞丙基-2-經基-丙基)-S篮胺, 5- 環丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吼畊-2-甲酸 ((R) ·2 -壞丙基-2 -經基-丙基)-酿胺, 6- (4-氟苯基)-5-(吼啶-2-基曱氧基)-啦畊-2-曱酸((R)-2-壤丙基-2 -經基-丙基)-S&胺, 6-(4-氟-苯基)-5-(吨畊-2·基曱氧基)-咐畊-2-甲酸((R)-2-環 丙基-2 -經基-丙基)-酿胺, 6·(4 -氣-苯基)-5-(^ °定-2 -基甲氧基井-2-甲酸((R)-2-壤丙基-2-姓基-丙基)-酿胺〗 及所有其醫藥學上可接受之鹽。 18.如請求項1之式I化合物,其係選自由以下各物組成之 群: 5- (¾丙基甲基-甲基-胺基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-ϋ比 畊-2-曱酸((lR,2R)-2-羥基-環己基)-醯胺, 6- (4 -氣-苯基)-5_(2-甲乳基-乙乳基)-ϋ比1:7井_2-甲酸((R)-2_ 壞丙基-2 -經基-丙基)-酿胺9 6-(4-氯-苯基)-5-(2,2,2·三氟-乙氧基)-比畊-2-甲酸((R)_2-壞丙基-2 -组基-丙基)-酸胺》 5-環丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡畊-2-曱酸((R)-2-環丙 基-2 -經基-丙基)-酿胺, 5 -壞丙基甲乳基-6-(4-二氣曱氧基-苯基比啡-2-甲酸 ((R)-2-環丙基-2-羥基·丙基)-醯胺, 121579.doc -6- 200815374 及所有其醫藥學上可接受之鹽。 H 種用於製造如請求項1至18中任一項之式I化合物之方 法,該方法包含·· a)使下式化合物··R7OH II 其中R至R8係如請求項i中所定義,與下式之胺·· H"NRlR2 οι, 其中R及R2係如請求項!中所定義,在活化劑幫助下 在鹼性條件下偶合, 且若需要則將所得式1化合物轉化為其醫藥學上可接受之 鹽,或b)使下式化合物其中R1、R2及R4至R8係如 之胺: 知求項1中所定義 與下式 121579.doc V200815374 h-nr15r16 義,在活化劑幫助下 其中R15及R16係如請求項i中所定 在鹼性條件下偶合, 醫藥學上可接受之 且若需要則將所得式I化合物轉化為其 鹽,或 c)使下式化合物··R 〆 2 NIR IV 其中R1、R2及R4至R8係 之醇 如請求項1中所定義,與下式 VI R14-OH 化物或金屬 其中R14係如請求項1中所定義,在金屬氫 碳酸鹽存在下偶合, 且若需要則將幻化合物轉化為其醫藥學mm 2〇·如請求項1或2之化合物,其係 于田如凊求項19之方法製 造。 21· -種醫藥組合物’其包含如請求項ία中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 、 22. 如請求項丨或2之化合物,i /、係用作治療活性物質。 23. 如請求項丄或〗之化合物,其係用作 、 用於〜療及/或預防與 121579.doc 200815374 受體之調節有關之疾病的治療活性物質。 24· —種如請求項1至18中任一項之化合物之用 於製備用於治療及/或預防與CB!受體之調節有關之疾, 的藥物。 25.如請求項24之用途,其係用於治療及/或預防飲食病症、 肥胖、II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病、物質濫用 及/或上瘾’包括酒精上瘾及煙驗上瘾。121579.doc 200815374 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:121579.doc
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