CN102245180A - 用于治疗改变的α-突触核蛋白功能的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
提供了用于治疗以α-突触核蛋白功能障碍和/或脂类代谢改变为特征的疾病的组合物和方法。
Description
交叉引用
本申请要求2008年11月14日提交的美国临时申请No.61/199,243的优先权,该美国临时申请在此引用作为参考。
背景技术
已经报告在α-突触核蛋白病(α-synucleinopathies)和脂类代谢疾病之间,例如在帕金森病(PD)和非神经原性(1型)戈谢病之间,存在临床和神经病理学关联。在帕金森病和几种其它神经元疾病中,α-突触核蛋白失调,这些疾病通常被称为α-突触核蛋白病。已经证明人体中高于正常的α-突触核蛋白表达水平导致神经变性(Singleton等人,2003,Chartier-Harlin等人,2004,Farrer等人,2004,Fuchs等人,2007),并且在体外和体内PD模型中α-突触核蛋白水平的变化与毒性相关(Manning-Bog等人2002;Vila等人2001;Sherer等人2003)。因此,根据细胞条件,α-突触核蛋白改变可能是神经元功能障碍甚至变性的危险因素。戈谢病(GD)由葡糖脑苷脂酶(GCase)的缺乏引起,在正常条件下,葡糖脑苷脂酶将葡糖脑苷脂(GC)水解为葡萄糖和神经酰胺(Butters,2007,Choy等人,2007,Guggenbuhl等人,2008,Hruska等人,2008)。
临床报告提示了1型戈谢病与早发帕金森病(PD)形式具有相关性,后者通常对左旋多巴的响应性较差(Neudorfer等人,1996,Machaczka等人,1999,Tayebi等人,2001,Varkonyi等人,2002,Bembi等人,2003)。后来,针对编码GCase的基因(GBA)的序列变体,对被诊断为PD和PD样疾病(通称为帕金森症)的患者的大量遗传筛选也支持这种相关性(Tayebi等人,2003,Goker-Alpan等人,2004,Lwin等人,2004,Aharon-Peretz等人,2005,Clark等人,2005,Sato等人,2005,Sidransky,2006,Kono等人,2007)。这些研究表明,某些GBA突变可能是PD的遗传危险因素,并且提高了甚至GCase基因的小的变异或杂合变化都可能导致神经元更易发生变性性变化的可能性。
PD和戈谢病之间相关性的进一步的证据来自于对具有纯合GBA突变的戈谢病患者的神经病理学研究。该研究报告了4名被诊断为1型戈谢病(经过遗传确认)、帕金森症和痴呆的患者。揭示了在包涵体沉积(α-突触核蛋白病-路易体样包涵体)模型和异常GCase免疫反应性之间的相关性。
最后,实验研究支持了α-突触核蛋白可能提供戈谢病与帕金森症之间的生物学关联的观点。GC降解的缺陷导致糖脂在溶酶体内积累,溶酶体是蛋白质清除以及脂质分解代谢的细胞内部位。在细胞内,α-突触核蛋白代谢至少部分地是通过溶酶体清除途径发生的(Gosavi等人,2002,Lee等人,2004,Ravikumar等人,2005,Lee等人,2008),在溶酶体内,α-突触核蛋白结合含脂质物质,包括鞘糖脂(Schlossmacher等人,2005)和脂褐素,在PD脑(Braak等人,2001)和该疾病的小鼠模型(Meredith等人,2002)中都得到此发现。需要治疗剂和治疗方法来治疗与改变的α-突触核蛋白、溶酶体储存和清除以及脂类代谢有关的病症和疾病。本发明提供满足这些需求的方法和组合物和方法。
发明内容
本发明描述了利用调节α-突触核蛋白功能、溶酶体储存和脂类代谢、特别是鞘糖脂代谢的药剂调节α-突触核蛋白功能、脂类代谢和溶酶体储存的方法。
本发明描述了调节α-突触核蛋白和脂类代谢以治疗疾病的方法。
一方面,本发明提供一种通过施用改变脂类代谢的药剂来治疗以α-突触核蛋白功能障碍为特征的疾病的方法。在一个实施方案中,所述疾病选自帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易体痴呆症、阿尔茨海默病的路易体变型、亨廷顿病、阿尔茨海默病伴帕金森症和多系统萎缩。在一个实施方案中,α-突触核蛋白功能障碍在星形胶质细胞中。在另一实施方案中,α-突触核蛋白功能障碍的特征在于α-突触核蛋白原纤维形成(fibrillation)、遍在蛋白化、运输、亚细胞区室化、突触靶向、溶酶体储存或脂质相互作用中的功能障碍。在另一实施方案中,通过利用MDR抑制剂降低神经酰胺水平来改变脂类代谢。在相关实施方案中,通过降低至少一种鞘糖脂的积累(buildup)或通过改变鞘糖脂代谢来改变脂类代谢。在一个具体实施方案中,鞘糖脂是葡糖脑苷脂。在相关实施方案中,改变脂类代谢的药剂选自MDR抑制剂、葡糖脑苷脂酶和HMG-CoA还原酶抑制剂。在一个实施方案中,HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。在另一实施方案中,所述药剂是MDR抑制剂,该MDR抑制剂选自具有以下所示通式的式1a、1b或2的咪唑衍生物和化合物,其形式为游离化合物或其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐。
式1为游离化合物或其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐的形式,其中取代基R1、R2、R3和R4如以下(a)和(b)中所述定义:
(a)当R1选自:
(i)取代的C1-11烷基或取代的C2-11烯基,其中取代基选自羟基、C1-6烷氧基;或
(ii)单-、二-和三-取代的芳基-C0-11烷基,其中芳基选自苯基、呋喃基、噻吩基,其中取代基选自:
(a)苯基、反式-2-苯基乙烯基、2-苯基乙炔基、2-苯基乙基,其中所述苯基是用选自羟基、卤代、C1-4烷基和C1-4烷氧基的成员单取代或二取代的,
(b)取代的C1-6烷基、取代的C2-6烷氧基、取代的C2-6烷硫基、取代的C2-6烷氧基羰基,其中取代基选自C1-6烷氧基和C1-6烷硫基;和
(c)C1-11CO2R5、C1-11CONHR5、反式-CH=CHCO2R5或反式-CH=CHCONHR5,其中R5为C1-11烷基或苯基C1-11烷基、C1-6烷氧基羰基亚甲基氧基;
则R2和R3各自独立地选自单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(i)取代的C1-6烷基,
(ii)取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基,
(iii)取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基,
(iv)C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基、二(取代的C3-6烯基)氨基,
(v)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基,
其中取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷基烷氧基、C1-6烷基氨基
(b)C3-6烯基氧基、C3-6烯基氨基,或
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基,
或者R2和R3一起构成芳基或取代的芳基,其中取代基如以上(i)-(v)中定义;
且R4选自:
(i)氢;
(ii)取代的C1-11烷基或C2-11烯基,其中取代基独立地选自氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、苯基-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基;或
(iii)取代的芳基C0-11烷基,其中芳基选自苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基,其中取代基选自A(a-c);或者
(b)当R1选自:
单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基、噻吩基,且取代基选自:
(a)反式-2-取代的苯并咪唑基乙烯基、反式-2-取代的苯并噁唑基乙烯基、反式-2-取代的苯并噻唑基乙烯基,其中取代基选自氢、羟基、卤代、三卤代甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-6烯基氨基、二(C3-6烯基)氨基、C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基、取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基羰基、取代的C1-4烷基氨基、二(取代的C1-4烷基)氨基、取代的C3-6烯基氨基、二(取代的C3-6烯基)氨基,其中取代基如以上定义,
(b)反式-2-氰基乙烯基、反式-2-烷基磺酰基乙烯基、反式-2-烯基磺酰基乙烯基、反式-2-取代的烷基磺酰基乙烯基、反式-2-取代的烯基磺酰基乙烯基,其中取代基如以上定义,
(c)C1-6CO2R5、反式-CH=CHCO2R5、C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONHR5,其中R5为C1-6烷氧基C2-6烷基、氨基C2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基、C1-6烷硫基C2-6烷基、取代的C1-6烷氧基C2-6烷基、取代的C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(取代的C1-6烷基)氨基C2-6烷基、取代的C1-6烷硫基C2-6烷基,其中取代基选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基、咪唑基、噁唑基、噻唑基,
(d)C1-6CONR6R7或反式-CH=CHCONR6R7,其中R6和R7独立地选自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基亚甲基氧基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、氨基C2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基、C1-6烷硫基C2-6烷基、取代的C1-6烷氧基C2-6烷基、取代的C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(取代的C1-6烷基)氨基C2-6烷基、取代的C1-6烷硫基C2-6烷基,其中取代基选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基、咪唑基、噁唑基、噻唑基,
(e)R7C(O)C1-6烷基、R7C(O)C2-6烯基,其中R7如以上[2(d)]定义,
(f)HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基,其中R6和R7如以上[2(d)]定义,
(g)R7-O-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7NH-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R6R7N-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7NH-C(O)-O-C0-3 C3-6环链烷-1-基、R6R7N-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7O-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7O-C(O)-Co-3烷基-C3-6环链烷-1-基,其中R7如以上[B(d)]定义;
则R2和R3各自独立地选自:
(1)氢、卤代、三卤代甲基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6烯基、取代的C1-6烯基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基、C1-6烷基氨基、取代的C1-6烷基氨基、C3-6烯基氨基、取代的C3-6烯基氨基,
(2)单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(i)卤代、三氟甲基、取代的C1-6烷基,
(ii)C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基,
(iii)C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基、二(取代的C3-6烯基)氨基,或
(iv)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基,
其中取代基选自:
(a)氢、羟基、卤代、三氟甲基,
(b)C1-6烷基烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基,
(c)C3-6烯基氧基、C3-6烯基氨基、C3-6烯基硫基,或
(d)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;
条件是R2和R3基团中的至少一个选自[B(2)]和苯基,取代基选自以上(ii)-(v);或者R2和R3一起构成芳基如苯基、吡啶基,其中芳基可以任选地被取代,其中取代基如以上(i)-(iv)定义;
且R4选自:
(a)氢;
(b)取代的C1-11烷基或C2-11烯基其中取代基独立地选自:
(i)氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、苯基-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基;
(ii)取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基,
(iii)二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基、二(取代的C3-6烯基)氨基;和
(iv)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、和4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;和
(a)芳基C0-11烷基,其中芳基选自苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基。
在有些实施方案中,本发明提供用于本发明的方法中的式1a的化合物,其形式为游离化合物或其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐,其中:
其中取代基R1、R2、R3和R4如A或B中定义:
(A)R1选自:
(i)取代的C1-11烷基或取代的C2-11烯基,其中取代基选自羟基和C1-6烷氧基;和
(ii)单-、二-或三-取代的芳基-C0-11烷基,其中芳基选自苯基、呋喃基和噻吩基,其中取代基选自:
(a)苯基、反式-2-苯基乙烯基、2-苯基乙炔基或2-苯基乙基,其中苯基为单-或二取代的,其中取代基选自羟基、卤代、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
(b)取代的C1-6烷基、取代的C2-6烷氧基、取代的C2-6烷硫基或取代的C2-6烷氧基羰基,其中取代基选自C1-6烷氧基和C1-6烷硫基;和
(c)C1-11CO2R5、C1-11CONHR5、反式-CH=CHCO2R5或反式-CH=CHCONHR5,其中R5为C1-11烷基、苯基C1-11烷基或C1-6烷氧基羰基亚甲基氧基;
R2和R3各自独立地选自单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(i)取代的C1-6烷基;
(ii)取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基或取代的C3-6烯基氧基;
(iii)取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基;
(iv)C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基;和
(v)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;
其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)的取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;
(b)C3-6烯基氧基或C3-6烯基氨基;和
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;
或者R2和R3一起构成芳基或取代的芳基,其中取代基如以上(i)-(iv)中定义;
且R4选自:
(i)氢;
(ii)取代的C1-11烷基或C2-11烯基其中取代基独立地选自氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、苯基-C1-6烷基氨基、和C1-6烷氧基羰基;和
(iii)取代的芳基C0-11烷基,其中芳基选自苯基、咪唑基、呋喃基和噻吩基,其中取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;
(b)C3-6烯基氧基或C3-6烯基氨基;和
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;或者
(B)R1选自:
单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基和噻吩基,取代基选自:
(i)反式-2-取代的苯并咪唑基乙烯基、反式-2-取代的苯并噁唑基乙烯基或反式-2-取代的苯并噻唑基乙烯基,其中取代基选自氢、羟基、卤代、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-6烯基氨基、二(C3-6烯基)氨基、C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基、取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基羰基、取代的C1-4烷基氨基、二(取代的C1-4烷基)氨基、取代的C3-6烯基氨基、和二(取代的C3-6烯基)氨基,其中取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;
(b)C3-6烯基氧基或C3-6烯基氨基;和
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;
(ii)反式-2-氰基乙烯基、反式-2-烷基磺酰基乙烯基、反式-2-烯基磺酰基乙烯基、反式-2-取代的烷基磺酰基乙烯基、和反式-2-取代的烯基磺酰基乙烯基,其中取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;
(b)C3-6烯基氧基或C3-6烯基氨基;和
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;
(iii)C1-6CO2R5、反式-CH=CHCO2R5、C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONHR5,其中R5为C1-6烷氧基-C2-6烷基、氨基-C2-6烷基、C1-6烷基氨基-C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C2-6烷基、C1-6烷硫基-C2-6烷基、取代的C1-6烷氧基-C2-6烷基、取代的C1-6烷基氨基-C2-6烷基、二(取代的C1-6烷基)氨基-C2-6烷基或取代的C1-6烷硫基-C2-6烷基,其中取代基选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基、咪唑基、噁唑基和噻唑基;
(iv)C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONR6R7,其中R6和R7独立地选自C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基亚甲基氧基、羟基-C2-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基、氨基-C2-6烷基、C1-6烷基氨基-C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C2-6烷基、C1-6烷硫基-C2-6烷基、取代的C1-6烷氧基-C2-6烷基、取代的C1-6烷基氨基-C2-6烷基、二(取代的C1-6烷基)氨基-C2-6烷基、取代的C1-6烷硫基-C2-6烷基,其中取代基选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基、咪唑基、噁唑基和噻唑基;
(v)R7-C(O)-C1-6烷基或R7-C(O)-C2-6烯基,其中R7如以上[B(iv)]中定义;
(vi)HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基,其中R6和R7如以上[B(iv)]中定义;和
(vii)R7-O-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7NH-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R6R7N-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7NH-C(O)-O-C0-3C3-6环烷-1-基、R6R7N-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7O-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7O-C(O)-Co-3烷基-C3-6环烷-1-基,其中R7和R6如以上B(iv)]中定义;
R2和R3各自独立地选自:
(viii)氢、卤代、三卤代甲基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基、C1-6烷基氨基、取代的C1-6烷基氨基、C3-6烯基氨基或取代的C3-6烯基氨基;和
(ix)单-、二-或三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(a)卤代、三氟甲基或取代的C1-6烷基;
(b)C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基;
(c)C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基;和
(d)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;
其中(a)、(b)、(c)和(d)的取代基选自:
(1)氢、羟基、卤代或三氟甲基;
(2)C1-6烷基烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6烷硫基;
(3)C3-6烯基氧基、C3-6烯基氨基或C3-6烯基硫基;和
(4)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;
条件是a)R2和R3中的至少一个选自[B(ix)]且其中取代基选自以上的[B(ix)(b)-(d)];或者b)R2和R3一起构成任选取代的芳基,其中取代基如以上[B(ix)(a)-(d)]中定义;
且R4选自:
(i)氢;
(ii)取代的C1-11烷基或C2-11烯基,其中取代基独立地选自:
(a)氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、苯基-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基;
(b)取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基或取代的C3-6烯基氧基;
(c)二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基;和
(d)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;和
(iii)芳基C0-11烷基,其中芳基选自苯基、咪唑基、呋喃基或噻吩基。
在本发明的某些实施方案中,式1a的化合物是这样一种化合物,其中R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基和噻吩基,取代基选自:
(a)C1-6CO2R5、反式-CH=CHCO2R5、C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONHR5;
(b)C1-6CONR6R7或反式-CH=CHCONR6R7;
(c)R7C(O)C1-6烷基或R7C(O)C2-6烯基;和
(d)HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基。
在其它实施方案中,式1a的化合物是这样一种化合物,其中R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基和噻吩基,取代基选自:
(a)C1-6CO2R5、反式-CH=CHCO2R5、C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONHR5;
(b)C1-6CONR6R7或反式-CH=CHCONR6R7;
(c)R7C(O)C1-6烷基或R7C(O)C2-6烯基;和
(d)HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基。
在本发明的各个实施方案中,式1a的化合物是这样一种化合物,其中R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基和噻吩基,且取代基为HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基。
在其它实施方案中,R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基-C0-6烷基为苯基-C0-6烷基。在有些实施方案中,R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基-C0-6烷基为芳基-C0烷基,即不含直接连接到芳基上的烷基的芳基。
在各个实施方案中,R2和R3各自独立地选自:单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(i)C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、或取代的C3-6烯基氧基;
(ii)C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基,和
(iii)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基。
在有些实施方案中,R2和R3各自独立地选自:单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基、和二(取代的C3-6烯基)氨基。在有些实施方案中,R4为氢。
在有些实施方案中,式1a的化合物为式1b的化合物:
其中每一个Ra独立地为C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基;且
Rb为HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基。
在有些实施方案中,式1或1a的化合物(如式1b或2的化合物)为游离化合物或作为其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐的形式,且选自:(2-[4-(3-乙氧基-1-丙烯基)苯基]--4,5-双(4-(2-丙基氨基)苯基)-1H-咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4,5-双(4-N,N-二乙基氨基苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-(4-N,N-二乙基氨基苯基)-5-(4-N-甲基氨基苯基)咪唑;2-[4-(3-甲氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4,5-双(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4,5-双(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-(4-N-二甲基氨基苯基)-5--(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-(4-N-甲基氨基苯基)-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4,5-双(4-N-吗啉代苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-(4-N-二甲基氨基苯基)-5-(4-N-吗啉代苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-(4-N-甲基氨基苯基)-5-(4-N-吗啉代苯基)咪唑;和2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-4-N-甲基氨基苯基)-5-(4-N-异丙基氨基苯基)咪唑。
式1或1a的化合物可以是在此引入作为参考的美国专利5,700,826和5,840,721所述的具体通式。优选的组合物和方法包括下式(式2)的化合物:
其形式为游离化合物或作为其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐。
在另一个相关实施方案中,所述药剂是一种MDR抑制剂,该MDR抑制剂选自:钙通道阻滞剂、钙调蛋白抑制剂、抗生素、心血管药物、蒽环类和长春花生物碱类的非细胞毒性类似物、环孢菌素A、FK-506,和环肽的衍生物。
在第二方面,本发明提供一种通过施用调节α-突触核蛋白的药剂来治疗以改变的脂类代谢为特征的疾病的方法。能够调节α-突触核蛋白的药剂可以选自但不限于表1中列出的那些。在某些实施方案中,调节可以包括但不限于改变的原纤维形成、折叠、遍在蛋白化、运输、突触靶向、溶酶体储存、表达、亚细胞区室化和脂质相互作用。在一个实施方案中,改变的脂类代谢在星形胶质细胞中。在一个实施方案中,改变的脂类代谢是葡糖脑苷脂的积累。在另一实施方案中,疾病选自:戈谢病、法布里病、溶酶体贮积病、脂质贮积病、糖蛋白贮积病、黏脂质累积病、神经节苷脂累积病、脑白质营养不良症、黏多糖累积病、尼曼-皮克病、泰-萨克斯病、亨特综合征、胡尔勒病、山德霍夫病和囊性纤维化。在特定实施方案中,矫正α-突触核蛋白功能障碍的药剂选自阿扑吗啡、连苯三酚、1,4-萘醌、顺铂、异丙肾上腺素、pyrogallin、西阿尼醇、柳氮磺吡啶、醌茜素、苄丝肼、六氯酚、恩波吡维铵、多巴酚丁胺、甲基-多巴、姜黄素、盐酸小檗碱、黄豆苷元、汞溴红、去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、卡比多巴、盐酸乙基去甲肾上腺素、单宁酸、elaidyphosphocholine、氢醌、脱植基叶绿素Cu络合物Na盐、甲基多巴、盐酸异丙肾上腺素、盐酸苄丝肼、多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、甲状腺激素、红紫素、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸钠、兰索拉唑、盐酸达克罗宁、盐酸丙吗卡因、偶氮苯、头孢孟多酯钠、头孢噻啶、杨梅黄酮、6,2’,3’-三羟基黄酮、5,7,3′,4′,5′-五羟基黄酮、7,3′,4′,5′-四羟基黄酮、(5,6,7,4′-四羟基黄酮)、黄芩素、圣草酚、7,3′,4′-三羟基异黄酮、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素、棉黄素(3,5,7,8,3′,4′-六羟基黄酮)、2′,3′-二羟基黄酮、3′,4′-二羟基黄酮、5,6-二羟基-7-甲氧基黄酮、黄芩素-7-甲醚、1-多巴、DOPAC、尿黑酸、6-羟基多巴胺、肾上腺素、3,4-二羟基肉桂酸、2,3-二羟基萘、3,4-二羟基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、1,2,3-三羟基苯甲酸、没食子酸酯(没食子酸)、苯醌、儿茶酚、利福平、迷迭香酸、黄芩苷、丹参酮I和II、大黄素、原花青素B4、白藜芦醇、芦丁、漆黄素、木犀草素、佛提素、表儿茶素没食子酸酯、儿茶素、茜素、单宁酸、eriodyctol、卡铂、红棓酚-4-羧酸、koparin、2,3,4-三羟基-4’-乙氧基二苯甲酮、羊角衣酸、苏木精(hamtoxylin)、iriginol六乙酸酯、4-乙酸基苯酚、茶黄素一没食子酸酯、茶黄素二没食子酸酯、斑点酸、红棓酚、2,5-二羟基-3,4-二甲氧基-4’-乙氧基二苯甲酮、盐酸异丙嗪、盐酸羟多巴胺、双羟萘酸噻嘧啶、elaidylphosphocholine、两性霉素B、没食子酸、富马原岛衣酸、茶黄素、苏木精五乙酸酯、4-甲氧基黄檀醌、表没食子儿茶素-3-一没食子酸酯、罗利环素、7,3’-二甲氧基黄酮、甘草素二甲醚、儿茶素五乙酸酯、芹菜素、3,4-双去甲基-5-脱羟基-3’-乙氧基scleroin(3,4-dedesmethyl-5-deshydroxy-3’-ethoxyscleroin)、它们的衍生物和类似物。
参考引用
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请在此引入作为参考,如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体且单独地引入作为参考。
附图说明
本发明的新特征在所附的权利要求书中详细阐述。参照以下说明利用本发明原理的示例性实施方案的详述和附图能够更好地理解本发明的特征和优点,附图中:
图1.显示在体外在SH-SY5Y细胞中牛弥菜醇B环氧化物处理的示例。
图2.显示在体内在C57Bl/6小鼠中牛弥菜醇B环氧化物施用的示例。
图3.神经母细胞瘤细胞中的α-突触核蛋白。(A)分化的SH-SY5Y细胞暴露于浓度逐渐升高的GCase抑制剂CBE 48h。Western印迹分析显示相对于载体处理的细胞,用50-200μM CBE处理的细胞中α-突触核蛋白水平升高。(B)在暴露于浓度逐渐升高的CBE 48小时的分化SH-SY5Y细胞中,利用RT-PCR检测α-突触核蛋白mRNA的表达。没有检测到α-突触核蛋白转录的变化。
图4.腹侧中脑中的α-突触核蛋白。向C57BL/6小鼠施用单剂量200mg/kg CBE或DMSO,并在48小时处死。腹侧中脑样品的Western印迹分析显示,相对于DMSO处理的小鼠,CBE处理的小鼠的P1部分中α-突触核蛋白水平升高,S1部分没有变化。
图5.小鼠脑中的α-突触核蛋白。向C57BL/6小鼠施用单剂量200mg/kg CBE或DMSO,并在48小时处死。(A)免疫组化实验显示相对于载体处理的小鼠,CBE处理的小鼠的黑质中GFAP(Cy3)和α-突触核蛋白(FITC)水平明显升高。线条=50μm。(B)在皮质中没有检测到蛋白质水平的变化。线条=20μm。
图6.黑质中的神经元和神经胶质α-突触核蛋白。在高倍放大下的分析清楚地证明了相对于载体处理的小鼠,CBE处理的小鼠黑质中细胞体内α-突触核蛋白(FITC)的积累和过程。GFAP免疫组化(Cy3)表明,神经胶质激活在神经毡内强烈,在CBE处理的小鼠的星形胶质细胞内观察到α-突触核蛋白免疫反应性的共区域化(箭头)。Hoescht染色(DAPI)用来识别核。线条=20μm。
图7.相对于DMSO处理,用CBE亚慢性处理的老龄小鼠的黑质内α-突触核蛋白表达提高。
图8.来自CBE处理的小鼠的黑质神经元中银粒积累,而DMSO处理的小鼠中没有积累。
图9.具有Gaucher突变的帕金森病患者的脑中存在α-突触核蛋白改变。图片是来自Gau+/-脑的样品的α-突触核蛋白的Western印迹分析。
发明详述
本发明描述利用调节α-突触核蛋白功能、溶酶体储存和脂类代谢,特别是鞘糖脂代谢的药剂来调节α-突触核蛋白功能、脂类代谢和溶酶体储存的方法。
α-突触核蛋白相关的疾病
突触核蛋白属于小的突触前神经元蛋白质的家族,该家族包括α-、β-和γ-突触核蛋白,其中只有α-突触核蛋白聚集已经与几种神经性疾病相关联(Ian等人,Clinical Neurosc.Res.1:445-455,2001;Trojanowski和Lee,Neurotoxicology 23:457-460,2002)。已经通过几个发现研究了突触核蛋白(特别是α-突触核蛋白)在许多神经变性和/或淀粉样蛋白病的病因学中的作用。在病理学上,α-突触核蛋白被确定为路易体(帕金森病的标志性包涵体)的主要成分,其片段从不同神经性疾病、阿尔茨海默病的淀粉质斑块中分离到。在生物化学上,已证明重组α-突触核蛋白形成淀粉样蛋白样原纤维,该原纤维概括了从患者中分离的α-突触核蛋白的超微结构特征。α-突触核蛋白相关病理学与多种神经性疾病的病因学有关,包括帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易体痴呆症、阿尔茨海默病的路易体变型、亨廷顿病、阿尔茨海默病伴帕金森症和多系统萎缩。异常蛋白质聚集是许多神经变性疾病的共同病理学特征。
α-突触核蛋白可能是诸如戈谢病和帕金森病的疾病之间的生物学联系,并且是此处所述的本发明的基础。α-突触核蛋白病理学是几种神经变性疾病共有的。基因倍增引起严重的和快速进展的帕金森症(Singleton等人2003)。α-突触核蛋白水平的改变与神经元易损性的提高有关(Vila等人2000;Manning-Bog等人2002;Sherer等人2003)。溶酶体降解是从细胞中清除α-突触核蛋白的主要的清除机制(Lee等人2004);这一和其它途径可能受到异常葡糖脑苷脂酶的影响(Hruska等人2006;Goker-Alpan等人2006)。α-突触核蛋白与含葡糖脑苷脂的脂质直接相互作用:该蛋白强烈结合来源于人的葡糖基神经酰胺(Schlossmacher等人2005)。
可用于调节α-突触核蛋白的药剂
能够调节α-突触核蛋白的药剂可以选自但不限于表1中列出的那些。在某些实施方案中,调节可以包括但不限于改变的原纤维形成、折叠、遍在蛋白化、运输、突触靶向、溶酶体储存、表达、亚细胞区室化和脂质相互作用。
表1-调节α-突触核蛋白功能的化合物
脂类代谢和脂质贮积病
a.鞘糖脂代谢(GSL)和溶酶体贮积病
鞘脂类具有的各种重要作用强调了治疗GSL代谢紊乱的重要性。鞘脂类是哺乳动物细胞中膜脂的普遍存在的成分。鞘脂类作为形成膜微结构域(所谓的脂质筏)所需的因子,参与膜运输和细胞内信号传导。除了作为生物膜的结构单元外,鞘糖脂似乎也参与细胞增殖(Hannun和Bell,Science,243:500-507(1989))、分化(Schwarz等人,J.Biol.Chem.270:10990-10998(1995);Harel和Futerman,J.Biol.Chem.268:14476-14481(1993))、致癌性转化(Hakomori,Annu.Rev.Biochem.50:733-764(1981);Morton等人,Prog.Brain Res.101:251-275(1994))和防止细胞凋亡发生(Nakamura等人,J.Biol.Chem..271:1255-1257(1996))。
鞘脂类的生物合成过程如下:第一步是L-丝氨酸与棕榈酰CoA的缩合反应。该反应被丝氨酸棕榈酰转移酶催化,生成3-酮二氢鞘氨醇。产生的3-酮二氢鞘氨醇然后被还原为二氢鞘氨醇。获得的二氢鞘氨醇然后经历N-酰化,随后去饱和,生成神经酰胺(Cer)。这些生成Cer的反应一般发生在内质网(ER)的胞质表面。Cer然后被认为输送到高尔基体的腔侧,并被催化磷酸胆碱从磷脂酰胆碱(PC)转移至Cer的SM合酶转化为鞘磷脂(SM)。Cer也被转化为葡糖基神经酰胺(GlcCer)。通过将葡萄糖从UDP-葡萄糖转移至神经酰胺的葡糖基神经酰胺合酶(GCS)产生葡糖基神经酰胺(Basu,等人,(1968)J.Biol.Chem 243:5802-5804)。在生理条件下GlcCer形成速率通常取决于UDP-葡萄糖的组织水平,UDP-葡萄糖的组织水平又取决于特定组织中的葡萄糖水平(Zador等人,J.Clin.Invest.91:797-803(1993))。基于内源神经酰胺的体外试验一般产生比含有添加的神经酰胺的混合物更低的合成速率,提示神经酰胺的组织水平通常也是限速性的(Brenkert等人,Brain Res.36:183-193(1972))。
然而,不同于许多其它GSL,GlcCer一般在高尔基双层的外部小叶上形成(Lannert等人,J.Biol.Chem 273:2939-2946(1998))。结果,为了糖基转移酶能够接近GlcCer以用于进一步的碳水化合物延伸,GlcCer一般需要易位或“翻转”到高尔基体的腔内。MDR1可以作为糖脂翻转酶起作用,并且似乎负责GlcCer向腔内的易位以用于进一步的碳水化合物延伸。MDR1易位似乎是天然GSL合成特有的(DeRosa等人,J.Biol.Chem.279:7867-7876(2004))。本发明的化合物能够特异性抑制MDR1的易位或翻转酶功能或者可能对于调节中性GSL合成、酸性GSL合成或两者是特异性的。例如,所述化合物可以抑制Gb3积累而不抑制神经节苷脂,而其它化合物抑制Gb3和神经节苷脂两者的积累。
大多数鞘糖脂(GSLs)来源于葡糖基神经酰胺(GlcCer)。GSL是含有氨基醇鞘氨醇的糖脂类的一个亚型,并且包括脑苷脂类、神经节苷脂类和红细胞糖苷脂类。脑苷脂类是动物和肌肉神经细胞的重要成分,包括髓磷脂。神经节苷脂是具有一个或多个唾液酸的GSL,常见的神经节苷脂是GD1a、GD1b、GD2、GD3、GM1、GM2、GM3和GT1b。神经节苷脂是质膜的成分,并且调节细胞信号转导事件。它们也存在于脂质筏中。红细胞糖苷脂类是具有N-乙酰半乳糖胺作为侧链的GSL。鞘磷脂存在于动物细胞膜中,并且可能在信号转导中起作用。GSL代谢的缺陷可导致不同的疾病,例如,葡糖脑苷脂降解的缺陷可导致戈谢病,半乳糖脑苷脂类的缺陷可导致Karbbe病。神经节苷脂在免疫学上是重要的,可能与神经变性疾病有关。切割红细胞糖苷脂和神经节苷脂侧链的β-己糖胺酶的缺陷可能导致山德霍夫病,鞘磷脂积累可能导致尼曼-皮克病。在其它实施方案中,疾病可包括帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易体痴呆症、阿尔茨海默病的路易体变型、亨廷顿病、阿尔茨海默病伴帕金森症和多系统萎缩。
此处所述的组合物和方法可有效治疗GSL代谢改变的GSL代谢病症或α-突触核蛋白介导的病症。在某些方面,可以治疗由于任何缺陷酶或GSL生物合成途径底物/产物水平异常引起的病症。这些病症包括戈谢病(GlcCer积累)和法布里病(三己糖基(globotraiosyl)或Gb3积累)以及其它溶酶体贮积病,包括但不限于尼曼-皮克病、泰-萨克斯病和山德霍夫病。其它具有受损的糖基化蛋白质的疾病,如囊性纤维化,也可以用本发明的组合物和方法治疗。
许多已知的溶酶体贮积病(LSDs)涉及类似的发病机理,即,溶酶体水解酶受损。通常,LSD由糖缀合物分解代谢的遗传缺陷引起,这可能是由于单溶酶体水解酶如特异性溶酶体糖水解酶或其激活蛋白的活性同时降低或缺乏引起的。受损的酶的底物在溶酶体中积累,不被消化,导致细胞结构的严重破坏和各种疾病表现。由对于鞘脂类降解关键的溶酶体酶活性缺陷引起的大量鞘脂类代谢障碍或LSD类型示于表2中,它们可以用本发明的组合物和方法治疗。例如,在“鞘糖脂类代谢障碍”中,积累一般导致形成阻止正常细胞功能的脂质包涵体和多层结构。LSD可以根据其储存材料的性质分类,如脂质贮积病(包括戈谢病和尼曼-皮克病)、神经节苷脂累积病(如泰-萨克斯病)、脑白质营养不良症、黏多糖累积病(包括亨特综合征和胡尔勒病)、糖蛋白贮积病和黏脂质累积病。
戈谢病是最常见的已知溶酶体贮积病之一。在三种公认的临床类型中,1型通常是最常见的,一般具有不累及神经系统的慢性病程。2型和3型都具有CNS成分,前者一般是急性婴儿形式,到两岁时死亡,后者是亚急性青少年形式。1型戈谢病的发病率大约为50,000个活新生儿中有一个,以及大约400个活德系犹太人新生儿中有一个(Kolodny等人,1998,″Storage Diseases of the ReticuloendothelialSystem″,In:Nathan and Oski′s Hematology of Infancy和Childhood,5th ed.,vol.2,David G.Nathan and Stuart H.Orkin,Eds.,W.B.Saunders Co.,1461-1507页)。戈谢病也被称为葡糖基神经酰胺脂沉积症,一般由葡糖脑苷脂酶失活和葡糖脑苷脂(也被称为GlcCer)积累引起。葡糖脑苷脂酶通常催化葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。在戈谢病中,葡糖脑苷脂在组织巨噬细胞中积累,组织巨噬细胞变得充盈。这些细胞一般发现于肝脏、脾脏和骨髓中,偶尔发现于肺、肾和肠中。继发性血液后遗症除了特征性的进行性肝脾肿大和骨骼并发症(包括继发病理性骨折的骨坏死和骨质减少)以外,还包括重度贫血和血小板减少。
尼曼-皮克病也被称为鞘磷脂沉积症,包括一类以网状内皮系统的泡沫细胞浸润为特征的疾病。尼曼-皮克病中的泡沫细胞变得充有鞘磷脂,以及较小程度地充有其它膜脂,包括胆固醇。A型和B型尼曼-皮克病一般由鞘磷脂酶的失活引起,B型中的残余酶活性高27倍。尼曼-皮克病的主要器官系统的病理生理学简要总结如下。脾脏是A型和B型患者中最广泛累及的器官。肺累及的程度各不相同,B型患者中的肺病理学是慢性支气管肺炎引起的死亡率的主要原因。肝累及各不相同,但是受到严重影响的患者可能具有危及生命的硬化、门静脉高压和腹水。淋巴结累及根据疾病的严重程度而不同。中枢神经系统(CNS)累及区别尼曼-皮克病的主要类型。大多数B型患者没有CNS累及,而CNS累及是A型患者特有的。尼曼-皮克病只中度累及肾脏。
法布里病是X连锁的隐性LSD,其特征在于缺乏α-半乳糖苷酶A(α-Gal A),也称为神经酰胺己三糖苷酶,该酶通过具有末端α-半乳糖基残基的鞘糖脂如三己糖基神经酰胺(GL-3或Gb3)的积累导致血管和其它疾病表现(总的参见Desnick R J等人,1995,α-galactosidase A Deficiency:Fabry Disease,In:The Metabolic andMolecular Bases of Inherited Disease,Scriver等人,eds.,McGraw-Hill,New York,7th ed.,2741-2784页)。症状可以包括无汗症(不出汗)、手指疼痛、左心室肥大、肾脏表现和局部缺血中风。症状的严重程度显著不同(Grewal,J.Neurol.241:153-15(1994))。表现局限于心脏的变型得到公认,其发病率可能比曾经认为的更高(Nakao.N.Engl.J.Med.333:288-293(1995))。
泰-萨克斯病也被称为GM2神经节苷脂沉积症或己糖胺酶A缺乏,是一种遗传疾病,其中最常见的变型婴儿泰-萨克斯病是致死性的。该疾病一般由HEXA基因的突变引起。HEXA基因编码溶酶体酶β-己糖胺酶A的α-亚基。GM2-神经节苷脂的水解一般需要三种蛋白质。己糖胺酶A的两个亚基和小糖脂转运蛋白,GM2激活蛋白(GM2A),后者作为酶的底物特异性辅因子。这些蛋白质中的任一种的缺乏都导致神经节苷脂的贮积,主要在神经元细胞的溶酶体中。由HEXA突变引起的己糖胺酶A的缺乏可导致泰-萨克斯病。
山德霍夫病患者具有与泰-萨克斯病相似的症状。山德霍夫病是一种脂质贮积病,导致神经细胞的进行性破坏。该疾病一般是遗传性的,并且涉及CNS和编码溶酶体酶β-己糖胺酶A和B的β-亚单位的HEXB基因的突变。因此,HEXB突变可以影响β-己糖胺酶A和B,并且阻止GM2神经节苷脂和其它分子的分解,导致这些分子的积累,引起神经细胞破坏和疾病。
LSD以外的疾病和病症也可用本发明的组合物和方法治疗。例如,可以治疗由鞘糖脂合成增多引起的或导致鞘糖脂合成增多的其它疾病,如囊性纤维化。囊性纤维化(CF)上皮细胞在其顶面上表达较高密度的去唾液酸化神经节苷脂(神经节苷脂四糖基神经酰胺,Gg4),表现为CF个体获得细菌感染的较高的易感性(Hart和Winstanley,British Medical Bulletin 61:81-96(2002))。
表2-主要鞘脂类代谢障碍
用于改变脂类代谢的药剂
在某些实施方案中,该公开内容提供了用于改变脂类代谢的化合物,如调节鞘糖脂水平的药剂,如MDR抑制剂,提高葡糖脑苷脂酶水平的化合物,和降胆固醇药物,如他汀类药物。
a.用于调节鞘糖脂(GSL)水平的药剂
i.咪唑衍生物或化合物
咪唑衍生物或化合物类别如式1所示:
其形式为游离化合物或其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐,其中取代基R1、R2、R3和R4如以下(a)和(b)所述定义:
(a)当R1选自:
(i)取代的C1-11烷基或取代的C2-11烯基,其中取代基选自羟基、C1-6烷氧基;或
(ii)单-、二-和三-取代的芳基-C0-11烷基,其中芳基选自苯基、呋喃基、噻吩基,其中取代基选自:
(a)苯基、反式-2-苯基乙烯基、2-苯基乙炔基、2-苯基乙基,其中所述苯基被选自羟基、卤代、C1-4烷基和C1-4烷氧基的成员单取代或二取代,
(b)取代的C1-6烷基、取代的C2-6烷氧基、取代的C2-6烷硫基、取代的C2-6烷氧基羰基,其中取代基选自C1-6烷氧基、和C1-6烷硫基;和
(c)C1-11CO2R5、C1-11CONHR5、反式-CH=CHCO2R5或反式-CH=CHCONHR5其中R5为C1-11烷基或苯基C1-11烷基、C1-6烷氧基羰基亚甲基氧基;
则R2和R3各自独立地选自单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(i)取代的C1-6烷基,
(ii)取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基,
(iii)取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基,
(iv)C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基、二(取代的C3-6烯基)氨基,
(vi)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基,
其中取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷基烷氧基、C1-6烷基氨基
(b)C3-6烯基氧基、C3-6烯基氨基,或
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基,
或R2和R3一起构成芳基或取代的芳基,其中取代基如以上(i)-(v)定义;
且R4选自:
(i)氢;
(ii)取代的C1-11烷基或C2-11烯基其中取代基独立地选自氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、苯基-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基;或
(iii)取代的芳基C0-11烷基,其中芳基选自苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基,其中取代基选自A(a-c);或者
(b)当R1选自:
单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基、噻吩基,取代基选自:
(a)反式-2-取代的苯并咪唑基乙烯基、反式-2-取代的苯并噁唑基乙烯基、反式-2-取代的苯并噻唑基乙烯基,其中取代基选自氢、羟基、卤代、三卤代甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-6烯基氨基、二(C3-6烯基)氨基、C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基、取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基羰基、取代的C1-4烷基氨基、二(取代的C1-4烷基)氨基、取代的C3-6烯基氨基、二(取代的C3-6烯基)氨基,其中取代基如以上定义,
(b)反式-2-氰基乙烯基、反式-2-烷基磺酰基乙烯基、反式-2-烯基磺酰基乙烯基、反式-2-取代的烷基磺酰基乙烯基、反式-2-取代的烯基磺酰基乙烯基,其中取代基如以上定义,
(c)C1-6CO2R5、反式-CH=CHCO2R5、C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONHR5,其中R5为C1-6烷氧基C2-6烷基、氨基C2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基、C1-6烷硫基C2-6烷基、取代的C1-6烷氧基C2-6烷基、取代的C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(取代的C1-6烷基)氨基C2-6烷基、取代的C1-6烷硫基C2-6烷基,其中取代基选自吡咯烷-1-基、哌啶子基吗啉代、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基、咪唑基、噁唑基、噻唑基,
(d)C1-6CONR6R7或反式-CH=CHCONR6R7,其中R6和R7独立地选自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基亚甲基氧基、羟基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、氨基C2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基、C1-6烷硫基C2-6烷基、取代的C1-6烷氧基C2-6烷基、取代的C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(取代的C1-6烷基)氨基C2-6烷基、取代的C1-6烷硫基C2-6烷基,其中取代基选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基、咪唑基、噁唑基、噻唑基,
(e)R7C(O)C1-6烷基、R7C(O)C2-6烯基,其中R7如以上[2(d)]定义,
(f)HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基,其中R6和R7如以上[2(d)]定义,
(g)R7-O-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7NH-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R6R7N-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7NH-C(O)-O-C0-3C3-6环链烷-1-基、R6R7N-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7O-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环链烷-1-基、R7O-C(O)-Co-3烷基-C3-6环链烷-1-基,其中R7和如以上[B(d)]定义;
则R2和R3各自独立地选自:
(1)氢、卤代、三卤代甲基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6烯基、取代的C1-6烯基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基、C1-6烷基氨基、取代的C1-6烷基氨基、C3-6烯基氨基、取代的C3-6烯基氨基,
(2)单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(i)卤代、三氟甲基、取代的C1-6烷基,
(ii)C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基,
(iii)C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基、二(取代的C3-6烯基)氨基,或
(iv)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基,
其中取代基选自:
(a)氢、羟基、卤代、三氟甲基,
(b)C1-6烷基烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基,
(c)C3-6烯基氧基、C3-6烯基氨基、C3-6烯基硫基,或
(d)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;
条件是R2和R3基团中的至少一个选自[B(2)]和苯基,取代基选自上述(ii)-(v);或者R2和R3一起构成芳基如苯基、吡啶基,其中该芳基可以任选地被取代,其中取代基如以上(i)-(iv)定义;且R4选自:
(a)氢;
(b)取代的C1-11烷基或C2-11烯基,其中取代基独立地选自:
(i)氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、苯基-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基;
(ii)取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基,
(iii)二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基、二(取代的C3-6烯基)氨基;和
(iv)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基、和4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;和
(b)芳基C0-11烷基,其中芳基选自苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基。
在有些实施方案中,本发明提供用于本发明的方法的式1a的化合物,其形式为游离化合物或其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐,其中:
其中取代基R1、R2、R3和R4如A或B中定义:
(B)R1选自:
(i)取代的C1-11烷基或取代的C2-11烯基,其中取代基选自羟基和C1-6烷氧基;和
(ii)单-、二-或三-取代的芳基-C0-11烷基,其中芳基选自苯基、呋喃基、和噻吩基,其中取代基选自:
(a)苯基、反式-2-苯基乙烯基、2-苯基乙炔基或2-苯基乙基,其中苯基是单-或二取代的,其中取代基选自羟基、卤代、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
(b)取代的C1-6烷基、取代的C2-6烷氧基、取代的C2-6烷硫基或取代的C2-6烷氧基羰基,其中取代基选自C1-6烷氧基和C1-6烷硫基;和
(c)C1-11CO2R5、C1-11CONHR5、反式-CH=CHCO2R5或反式-CH=CHCONHR5其中R5是C1-11烷基、苯基C1-11烷基或C1-6烷氧基羰基亚甲基氧基;
R2和R3各自独立地选自单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(i)取代的C1-6烷基;
(ii)取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基或取代的C3-6烯基氧基;
(iii)取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基;
(iv)C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基;和
(v)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;
其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)的取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;
(b)C3-6烯基氧基或C3-6烯基氨基;和
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;
或R2和R3一起构成芳基或取代的芳基,其中取代基如以上(i)-(iv)定义;
且R4选自:
(i)氢;
(ii)取代的C1-11烷基或C2-11烯基,其中取代基独立地选自氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、苯基-C1-6烷基氨基、和C1-6烷氧基羰基;和
(iii)取代的芳基C0-11烷基,其中芳基选自苯基、咪唑基、呋喃基和噻吩基,其中取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;
(b)C3-6烯基氧基或C3-6烯基氨基;和
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;或者
(B)R1选自:
单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基和噻吩基,取代基选自:
(i)反式-2-取代的苯并咪唑基乙烯基、反式-2-取代的苯并噁唑基乙烯基或反式-2-取代的苯并噻唑基乙烯基,其中取代基选自氢、羟基、卤代、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-6烯基氨基、二(C3-6烯基)氨基、C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基、取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基羰基、取代的C1-4烷基氨基、二(取代的C1-4烷基)氨基、取代的C3-6烯基氨基、和二(取代的C3-6烯基)氨基,其中取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;
(b)C3-6烯基氧基或C3-6烯基氨基;和
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;
(ii)反式-2-氰基乙烯基、反式-2-烷基磺酰基乙烯基、反式-2-烯基磺酰基乙烯基、反式-2-取代的烷基磺酰基乙烯基、和反式-2-取代的烯基磺酰基乙烯基,其中取代基选自:
(a)羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;
(b)C3-6烯基氧基或C3-6烯基氨基;和
(c)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基;
(iii)C1-6CO2R5、反式-CH=CHCO2R5、C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONHR5,其中R5为C1-6烷氧基-C2-6烷基、氨基-C2-6烷基、C1-6烷基氨基-C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C2-6烷基、C1-6烷硫基-C2-6烷基、取代的C1-6烷氧基-C2-6烷基、取代的C1-6烷基氨基-C2-6烷基、二(取代的C1-6烷基)氨基-C2-6烷基或取代的C1-6烷硫基-C2-6烷基,其中取代基选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基、咪唑基、噁唑基和噻唑基;
(iv)C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONR6R7,其中R6和R7独立地选自C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基亚甲基氧基、羟基-C2-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基、氨基-C2-6烷基、C1-6烷基氨基-C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C2-6烷基、C1-6烷硫基-C2-6烷基、取代的C1-6烷氧基-C2-6烷基、取代的C1-6烷基氨基-C2-6烷基、二(取代的C1-6烷基)氨基-C2-6烷基、取代的C1-6烷硫基-C2-6烷基,其中取代基选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基-C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基-C3-6烯基)哌嗪-1-基、咪唑基、噁唑基、和噻唑基;
(v)R7-C(O)-C1-6烷基或R7-C(O)-C2-6烯基,其中R7如以上[B(iv)]中定义;
(vi)HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基,其中R6和R7如以上[B(iv)]中定义;和
(vii)R7-O-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7NH-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R6R7N-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7NH-C(O)-O-C0-3C3-6环烷-1-基、R6R7N-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7O-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7-C(O)-O-C0-3烷基-C3-6环烷-1-基、R7O-C(O)-Co-3烷基-C3-6环烷-1-基,其中R7和R6如以上[B(iv)]定义;
R2和R3各自独立地选自:
(viii)氢、卤代、三卤代甲基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基、C1-6烷基氨基、取代的C1-6烷基氨基、C3-6烯基氨基或取代的C3-6烯基氨基;和
(ix)单-、二-或三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(a)卤代、三氟甲基或取代的C1-6烷基;
(b)C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基、取代的C3-6烯基氧基;
(c)C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基;和
(d)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;
其中(a)、(b)、(c)和(d)的取代基选自:
(1)氢、羟基、卤代或三氟甲基;
(2)C1-6烷基烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6烷硫基;
(3)C3-6烯基氧基、C3-6烯基氨基或C3-6烯基硫基;和
(4)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;
条件是a)R2和R3中的至少一个选自[B(ix)],其中取代基选自上述[B(ix)(b)-(d)];或者b)R2和R3一起构成任选取代的芳基,其中取代基如以上[B(ix)(a)-(d)]定义;
且R4选自:
(i)氢;
(ii)取代的C1-11烷基或C2-11烯基,其中取代基独立地选自:
(a)氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、苯基-C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基羰基;
(b)取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基或取代的C3-6烯基氧基;
(c)二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基;和
(d)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基;和
(iii)芳基C0-11烷基,其中芳基选自苯基、咪唑基、呋喃基或噻吩基。
在本发明的某些实施方案中,式1a的化合物是这样一种化合物,其中R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基和噻吩基,取代基选自:
(a)C1-6CO2R5、反式-CH=CHCO2R5、C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONHR5;
(b)C1-6CONR6R7或反式-CH=CHCONR6R7;
(c)R7C(O)C1-6烷基或R7C(O)C2-6烯基;和
(d)HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基。
在其它实施方案中,式1a的化合物是这样一种化合物,其中R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基和噻吩基、和取代基选自:
(a)C1-6CO2R5、反式-CH=CHCO2R5、C1-6CONHR5或反式-CH=CHCONHR5;
(b)C1-6CONR6R7或反式-CH=CHCONR6R7;
(c)R7C(O)C1-6烷基或R7C(O)C2-6烯基;和
(d)HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基。
在本发明的各个实施方案中,式1a的化合物是这样一种化合物,其中R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基选自苯基和噻吩基,取代基为HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基。
在其它实施方案中,R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基-C0-6烷基为苯基-C0-6烷基。在有些实施方案中,R1选自单-、二-和三-取代的芳基-C0-6烷基,其中芳基-C0-6烷基为芳基-C0烷基,即没有烷基直接连接到芳基上的芳基。
在各个实施方案中,R2和R3各自独立地选自:单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自:
(i)C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基或取代的C3-6烯基氧基;
(ii)C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基,和
(iv)吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、咪唑基、取代的咪唑基、哌嗪-1-基、4-N-C1-6烷基哌嗪-1-基、4-N-C3-6烯基哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C1-6烷基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷氧基C3-6烯基)哌嗪-1-基、4-N-(C1-6烷基氨基C1-6烷基)哌嗪-1-基或4-N-(C1-6烷基氨基C3-6烯基)哌嗪-1-基。
在有些实施方案中,R2和R3各自独立地选自:单-、二-和三-取代的苯基,其中取代基独立地选自C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基、和二(取代的C3-6烯基)氨基。在有些实施方案中,R4为氢。
在有些实施方案中,式1a的化合物是式1b的化合物:
其中每个Ra独立地为C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)氨基、取代的C1-6烷基-氨基、二(取代的C1-6烷基)氨基、C3-6烯基-氨基、二(C3-6烯基)氨基、取代的C3-6烯基-氨基或二(取代的C3-6烯基)氨基;及
Rb为HO-C1-6烷基-C2-6烯基、R7-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C1-6烷基-C2-6烯基、R7NH-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R6R7N-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基、R7O-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基或R7-C(O)-O-C1-6烷基-C2-6烯基。
在有些实施方案中,式1或1a的化合物(如式1b或2的化合物)为游离化合物或作为其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐的形式,并且选自:(2-[4-(3-乙氧基-1-丙烯基)苯基]--4,5-双(4-(2-丙基氨基)苯基)-1H-咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4,5-双(4-N,N-二乙基氨基苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-(4-N,N-二乙基氨基苯基)-5-(4-N-甲基氨基苯基)咪唑;2-[4-(3-甲氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4,5-双(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4,5-双(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-(4-N-二甲基氨基苯基)-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基-]-4-(4-N-甲基氨基苯基)-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4,5-双(4-N-吗啉代苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-(4-N-二甲基氨基苯基)-5-(4-N-吗啉代苯基)咪唑;2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-(4-N-甲基氨基苯基)-5-(4-N-吗啉代苯基)咪唑;和2-[4-(3-乙氧基-反式-1-丙烯-1-基)苯基]-4-4-N-甲基氨基苯基)-5-(4-N-异丙基氨基苯基)咪唑。
式1或1a的化合物可以是如此处引入作为参考的美国专利Nos.5,700,826和5,840,721所述的具体通式。优选的组合物和方法包括下式(式2)的化合物:
其形式为游离化合物或作为其药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐。
式1或1a的化合物(如式1b或2的化合物)通过本领域已知的任何合适的方法合成。合成这类化合物和式2化合物的例子特别在美国专利No.5840721中公开,该专利在此引入作为参考。
ii.MDR抑制剂
本发明的化合物调节GSL合成和/或代谢和调节α-突触核蛋白功能。该化合物可阻止复杂GSL的积累。该化合物可抑制较长链GSL的形成或复杂GSL的形成。该化合物可通过调节参与GSL生物合成的ABC转运蛋白的活性调节GSL合成和/或代谢。ABC转运蛋白可以是由MDR1基因编码的P-糖蛋白。MDR1编码170kDa的膜糖蛋白(gp-170或Pgp),该膜糖蛋白一般作为ATP-依赖性流出泵起作用,将大量的无关有机化合物转运到细胞外(Juranka等人,FASEB J.3:2583-2592(1989))。已经证明gp-170的表达水平与抗药性程度有关(Raderer和Sscheitharer,Cancer 72:3553-3563(1993))。Gp-170似乎作为主动排出多种结构上无关的化合物(包括全部范围的抗肿瘤药物)的泵起作用。另一种ATP依赖性膜流出泵,即MRP基因的产物,也与MDR现象有关(Krishnamachary and Center,Cancer Res.53:3658-3661(1993)),因为具有其它ATP依赖性和酶机制。
在某些实施方案中,调节MDR的化合物可以调节GSL合成,包括但不限于长春碱、长春新碱、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、普卡霉素(光辉霉素)和放线菌素D(Jones等人,Cancer(Suppl)72:3484-3488(1993))。许多肿瘤内在地具有多重耐药性(例如,结肠和肾的腺癌),而其它肿瘤在治疗过程中获得MDR(例如,神经母细胞瘤和儿童白血病)。最近,已经证明MDR细胞,与药物敏感性细胞相反,显示提高的葡糖基神经酰胺水平(Lavie等人,J.Biol.Chem 271:19530-19536271:19530-19536(1996)),其它的MDR调节剂可能通过调节癌细胞中的神经酰胺代谢提高细胞对化疗剂的敏感性(Lavie等人,J.Biol.Chem 272:1682-1687(1997))。葡糖基神经酰胺(GlcCer)(神经酰胺的一种简单的糖基化形式)的积累是一些MDR癌细胞和来源于化疗低响应性患者的肿瘤的特征(Lavie等人,J.Biol.Chem.271:19530-19536(1996);Lucc等人,Anticancer Res.18:475-480(1998))。已经证明通过阻断糖基化途径对神经酰胺代谢的调节提高了癌细胞对细胞毒素的敏感性(Lucci等人,Int.J.Onc.15:541-546(1999);Lavie等人,J.Biol.Chem.272:1682-1687(1997);Lucci等人,Cancer 86:299-310(1999))。进一步地,已经证明提高神经酰胺产生和限制糖基化的药物组合在癌细胞模型中增强杀伤(Lavie等人,J.Biol.Chem.272:1682-1687(1997);Lucci等人,Cancer86:299-310(1999))。其它研究已经表明,在鼠Lewis肺癌的实验转移和人神经上皮瘤细胞中通过包含葡糖基神经酰胺合酶抑制剂能够赋予神经酰胺毒性(Inokuchi等人,Cancer Res.50:6731-6737(1990);Spinedi等人,Cell Death Differ.5:785-791(1998))。
在某些实施方案中,此处公开的化合物能够通过影响MDR1活性调节GSL水平。与调节MDR相比,所述化合物能够提供提高的调节GlcCer水平的特异性。例如,已经确定了多种结构上不同的药剂,它们能够部分恢复或有时完全恢复某些MDR肿瘤细胞的正常药物敏感性。这些化学致敏剂由于干扰gp-170的能力是有效的,导致药物流出增多的逆转,但是在这些药剂中有钙通道阻滞剂(例如维拉帕米)、钙调蛋白抑制剂(例如三氟拉嗪)、抗生素(例如红霉素)、心血管药物(例如奎尼丁)、蒽环类和长春花生物碱类的非细胞毒性类似物、环孢菌素A及其类似物、FK-506及其类似物,和环肽的衍生物(Lum等人,Cancer(Suppl)72:3502-3514(1993))。这些药剂中的许多由于对其它器官系统的显著药理学作用,对癌症治疗的化疗指数尚未提供显著的贡献。本发明的化合物对于影响GSL合成而不是MDR逆转的MDR1的易位或翻转活性可能是特异性的,并且也可能缺乏显著毒性和其它非特异性药理学效应。此外,化合物可能影响这两者,但是对GSL水平比对MDR具有更大的影响。
例如,显示异常GSL代谢的细胞可以用本发明的化合物以调节GlcCer水平但是不影响癌细胞中MDR的浓度或剂量处理。向具有GSL代谢紊乱的受试者施用的化合物能够改善GSL紊乱的症状,而不是癌症患者的MDR。治疗有效剂量的本发明化合物可能对GSL紊乱症状具有作用,但对MDR没有作用。在有些实施方案中,所述化合物可以特异性地调节不被其它MDR抑制剂调节的特定GSL例如中性GSL或酸性GSL或两者的水平。所述化合物与其它MDR抑制剂相比能够在影响GSL方面具有较高的特异性或提高的活性,因此在治疗GSL代谢紊乱方面更有效。与用MDR1抑制剂治疗MDR相比,用于治疗GSL紊乱的化合物的剂量和毒性也可以变化。
也提供了本发明的化合物的组合。在优选的实施方案中,组合具有协同效应。本发明涉及施用所述化合物与几种不同种类的化合物中的任一种。它们包括,例如,α-突触核蛋白功能调节剂,酶抑制治疗的底物竞争剂,用于酶替换治疗的酶、基因治疗和酶的陪伴分子。例如,本发明的组合物可以包含此处所述的第一式1化合物,以及第二化合物,即葡糖基神经酰胺合酶抑制剂。在有些实施方案中,葡糖基神经酰胺合酶抑制剂是麦格司他或1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇。另外一种能够使用的化合物是PDMP(1R-苯基-2R-癸酰氨基-3-吗啉代-1-丙醇),以前被确定为D-苏型异构体(Inokuchi等人,J.Lipid Res.28:565-571(1987)),已经发现PDMP在细胞和动物中产生多种化学和生理学变化(Radin等人,″Use of1-Phenyl-2-Decanoylamino-3-Morpholino-1-Propanol(PDMP),anInhibitor of Glucosylceramide Synthesis,″In NeuroProtocols,ACompanion to Methods in Neurosciences,S.K.Fisher等人,Ed.,(Academic Press,San Diego)3:145-155(1993)和Radin等人,″Metabolic Effects of Inhibiting Glucosylceramide Synthesis withPDMP and Other Substances,″In Advances in Lipid Research;Sphingolipids in Signaling,Part B.,R.M.Bell等人,Ed.(AcademicPress,San Diego)28:183-213(1993))。也可以使用PDMP的同源物、类似物或衍生物,如P4化合物(1-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吡咯烷-1-基-1-丙醇)。(Shayman等人,J.Biol.Chem.,277:18447-18453(2002);Asano,Glycobiology 13:93R-104R(2003);Jimbo等人,J.Biochem.(Tokyo)127:485-491(2000))。也可以使用基于亚氨基糖的葡糖基神经酰胺合酶抑制剂,如N-丁基脱氧野尻霉素。
iii.酶替代疗法
在有些实施方案中,GSL的调节包括施用组合物,该组合物包含本发明化合物以及酶替代治疗剂(ERT),如葡糖脑苷脂酶或调节葡糖脑苷脂酶的化合物,例如伊米苷酶(人β-葡糖脑苷酯酶的一种类似物)或α-半乳糖苷酶(Brady,Acta Paediatr.Suppl.92:19-24(2003);Heukamp等人,Pathol.Res.Pract.199:159-163(2003);Wilcox等人,Am.J.Hum.Genet.75:(65-74)(2004))。联合治疗也包括基因治疗,例如,法布里病患者可以用携带编码缺陷α-Gal A的cDNA的重组逆转录病毒以及本发明化合物治疗,该病毒用来转染从法布里病患者获得的皮肤成纤维细胞(Medin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:7917-7922(1996))。
在另一实施方案中,式1化合物与陪伴分子联合施用。陪伴分子在蛋白质折叠中具有重要作用。错误折叠的蛋白质一般被细胞质量控制机制清除或者积累并影响蛋白质运输。与本发明的化合物联合使用的人工陪伴分子包括非特异性化学陪伴分子,如高浓度的甘油、二甲亚砜、三甲基胺N-氧化物或重水,已经证明它们在几种疾病中稳定突变蛋白质并提高突变蛋白质的细胞内运输(Brown等人,Cell Stress Chaperones 1:117-125(1996);Burrows等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA;97:1796-1801(2000))。可以使用结合酶并促进该酶从内质网向溶酶体运输的药理学陪伴分子。在优选的实施方案中,式1的化合物与活性位点特异性陪伴分子(ASSC)一起施用。可以使用本领域已知的ASSC,如1-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)(美国专利Nos.6,274,597和6,774,135)。ASSC被认为稳定错误折叠的蛋白质,并且使蛋白质能够具有正确的构象以运输至溶酶体,因此ASSC有助于改善LSD(美国专利Nos.6,583,158、6,589,964、6,599,919)。其它ASSC包括葡糖咪唑(GIZ)和多羟基环己烯胺(PHCA)衍生物(美国专利公开No.20050137223),它们可以与本发明的化合物联合使用,用于治疗与突变葡糖脑苷脂酶有关的疾病,如戈谢病。羟基哌啶(HP)衍生物(美国专利申请20050130972)也可以与式1化合物联合应用,例如,治疗患有戈谢病的个体。
b.可用于改变脂类代谢的其它药剂
在某些实施方案中,可以利用其它药物改变限制代谢。在特定实施方案中,可以使用HMG Co A还原酶抑制剂或他汀类药物改变脂类代谢。在有关的实施方案中,调节胆固醇合成或脂肪酸合成的药剂可以用来改变脂类代谢。这些药剂可以是合成的或天然来源的。示例性的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
V.诊断方法
(a)帕金森病和相关疾病
在帕金森病(PD)的诊断方面,PD还没有特异性的检验或标志。一般而言,诊断是基于医疗史和通过亲自检查和观察患者进行的神经系统检查,包括使用统一的帕金森病评定量表。用于被称为DaTSCAN的SPECT扫描仪的放射性示踪剂专门用于诊断帕金森病特有的多巴胺丧失。该疾病可能难以精确诊断,特别是在早期,因为其症状与帕金森症的其它病因重叠。在一些实施方案中,进行运动前区诊断(premotor diagnosis)。在其它实施方案中,使用遗传检测。医生可能需要观察病人一段时间,直到症状明显地一直存在。PD患者的CT和MRI脑扫描是正常的,因此不能用于诊断。但是,医生有时可以要求进行脑扫描或实验室检查以便评估可能产生帕金森症指征的其它疾病。
为了诊断PD,医生一般进行标准神经系统检查,包括各种简单的反应、反射和运动测试。PD的诊断通常取决于至少存在以下三个主要指征中的两个:静止性震颤、强直和运动徐缓,以及不存在继发性病因,如抗精神病药治疗或控制运动的脑区的多次小中风。患者一般最容易察觉到震颤和运动徐缓,较少察觉到强直。运动徐缓通过确定受试者能够多快地一起扣击手指和拇指或向上及向下扣足进行检查。震颤通过简单的观察来确定。医生通过在患者放松的情况下转动颈、上肢和下肢,感觉对抗转动的阻力来评价强直。姿势不稳定利用“牵引试验”进行测试,其中检查者站在患者身后,要求患者在向后牵拉时保持平衡。检查者轻快地向后拉,以评价患者恢复的能力,小心防止患者摔倒。检查也包括记录详细医疗史,特别是与可能阻断脑中多巴胺功能的药物的接触。
在其它实施方案中,在症状发作之前或之后检查其它生理学标志如EKG、EEG、睡眠行为,以诊断PD。
在有些实施方案中,可以用本发明的方法治疗的受试者是具有一个或多个症状的患者,所述症状包括但不限于手、臂、腿、颌和面部的震颤,臂、腿和躯干的僵硬或强直,行动迟缓,平衡和协调差,以及姿势不稳定。在有些实施方案中,可以用本发明的方法治疗的受试者是已被医生诊断为帕金森病的患者。在有些实施方案中,可以用本发明的方法治疗的受试者是尚未被诊断为帕金森病,但是具有PD症状的患者。
(b)戈谢病和相关疾病
关于戈谢病或其它相关脂质贮积病的诊断,可能没有特异性的一种检验或诊断标志。一般而言,诊断基于医疗史和通过亲自检查和观察患者进行的检查,结合实验室检验和其它生理学变量。在戈谢病的特定病例中,利用遗传检测进行明确诊断。由于存在大量不同的突变,有时必须进行β-葡糖苷酶基因的测序以验证诊断。产前诊断可以采用,并且当存在已知的遗传危险因素时是有用的。
根据生物化学异常如高水平碱性磷酸酶、血管紧张素转换酶(ACE)和免疫球蛋白水平,或通过显示″皱纹纸″细胞质和负载糖脂的巨噬细胞的细胞分析,也可以隐含诊断。
VI.使用方法
用本发明的组合物治疗的“患者”、“受试者”或“宿主”可以是人或非人动物。本发明的化合物可用于治疗疾病和紊乱,例如但不限于神经性疾病和脂质贮积病。在一个实施方案中,本发明的组合物用于制备具有许多用途的药物,包括例如治疗神经性疾病和紊乱、溶酶体贮积病和紊乱、或脂类代谢疾病或紊乱。
此处使用的术语“治疗效果”包括治疗益处和/或预防益处。治疗益处意味着根除或改善需要治疗的基础疾病。同样,治疗益处通过根除或改善与基础疾病有关的一种或多种生理性症状而达到,由此观察到患者的改善,尽管患者可能仍遭受基础疾病的困扰。至于预防益处,所述组合物可以施用于具有发生特定疾病风险的患者,或者施用于报告有疾病的一种或多种生理性症状的患者,即使这一疾病的诊断可能还未完成。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现,延迟或消除疾病或病症的症状的发作,放慢、停止或逆转疾病或病症的发展,或其任意组合
本发明也具有提供用于本发明的新治疗方法的合适的局部、口服和肠胃外药物制剂的目的。本发明的化合物可以作为片剂、水或油悬浮液、锭剂、糖锭、粉末、颗粒、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂口服施用。用于口服的组合物可以含有一种或多种选自下组的试剂:甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂,以产生药学可口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的药学可接受的无毒性赋形剂混合的作用成分。这些赋形剂可以是,例如,(1)惰性稀释剂,如碳酸钙、乳糖、磷酸钙、羧甲基纤维素或磷酸钠;(2)成粒剂和崩解剂,如玉米淀粉或海藻酸;(3)粘合剂,如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和(4)润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可以不包衣或利用已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而在较长的时间内提供持续的作用。例如,可以使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。包衣可以利用美国专利Nos.4,256,108;4,160,452;和4,265,874所述的技术进行,以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
有效量的本发明的药剂可以以单剂量或多剂量,通过具有类似应用的任何可接受的给药方式施用,这些给药方式包括直肠、含服、鼻内和经皮途径,通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部、作为吸入剂或通过浸渍的或涂覆的装置如支架。
用于肠胃外给药的制剂包括无菌水或非水溶液、悬浮液和乳剂。非水溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、含水的、醇的、醇-水溶液、乳剂或悬浮剂,包括盐水和缓冲介质。肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、右旋糖和氯化钠,乳酸林格静脉内载体包括流体和营养补充物、电解质补充剂(如基于林格氏葡萄糖的那些)等等。也可以存在防腐剂和其它添加剂,例如,抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等等。
因此,本发明包括使用任何α-突触核蛋白调节化合物或脂类代谢调节化合物和足以抑制或改善细胞增殖或该疾病的量的化疗剂或药物改善疾病和病症的方法,所述疾病和病症包括但不限于与α-突触核蛋白功能障碍和改变的脂类代谢有关的疾病,所述化合物的形式为游离化合物或药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐。通常,此处使用的术语“治疗”等是指影响受试者、组织或细胞,以获得希望的药理学和/或生理学效果。这种效果可以可以是预防性的,完全或部分预防疾病或其指征或症状,和/或可以是治疗性的,部分或完全治愈疾病和/或其引起的副作用,例如,异常细胞增殖。此处使用的“治疗”涵盖脊椎动物、哺乳动物、特别是人类的疾病或紊乱的任何治疗或预防,包括:(a)预防可能易患疾病或紊乱但是尚未诊断患有该疾病或紊乱的受试者发生该疾病或紊乱;(b)抑制疾病或紊乱,即,阻止其发展;或(c)缓解或改善疾病或紊乱,即,引起疾病或紊乱的退行。
本发明包括可用于改善与α-突触核蛋白有关的疾病和紊乱和脂质相关疾病的各种药物组合物。根据本发明的一个实施方案的药物组合物利用此处提到的游离化合物或药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐形式的任何化合物和任选的一种或多种药剂或化合物组合进行制备,使用载体、赋形剂和添加剂或辅助剂制成适合施用于受试者的形式。常用的载体或辅助剂包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖,滑石、乳蛋白质、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇和溶剂,如无菌水、醇、甘油和多元醇。静脉内载体包括液体和营养补充剂。防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其它药学可接受的载体包括水溶液、无毒性赋形剂包括盐、防腐剂、缓冲剂等,例如如Remington′s Pharmaceutical Sciences,15th ed.Easton:Mack Publishing Co.,1405-1412,1461-1487(1975)和TheNational Formulary XIV.,14th ed.Washington:AmericanPharmaceutical Association(1975)所述,其内容在此引入作为参考。药物组合物的pH和各种成分的确切浓度根据本领域的常规技术进行调节。参见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis forTherapeutics(7th ed.)。
药物组合物优选地以剂量单位制备和施用。固体剂量单位是片剂、胶囊和栓剂。为了治疗受试者,根据化合物的活性、给药方式、疾病的性质和严重程度、受试者的年龄和体重,使用不同的每日剂量。但是在特定情况下,更高或更低的每日剂量可能是合适的。每日剂量的施用可以通过单独剂量单位形式或几个较小剂量单位的单次施用进行,也可以通过以特定间隔多次施用细分的剂量来进行。
本发明的药物组合物可以以治疗有效剂量局部施用或全身施用。用于此用途的有效量当然取决于疾病的严重程度和患者的体重和总体状态。一般而言,体外使用的剂量可以为用于原位施用药物组合物的量提供有用的指导,动物模型可用于确定用于治疗特定疾病的有效剂量。各种考虑因素记载在例如Langer,Science,249:1527,(1990);Gilman等人(eds.)(1990)中,均在此引入作为参考。通过将肠胃外剂量乘以适当的转换系数,用于肠胃外施用活性药物的剂量可以转化为相应的口服剂量。至于全身应用,以mg/m2为单位的肠胃外剂量乘以1.8等于相应的以毫克(″mg″)为单位的口服剂量。参见Miller-Keane Encyclopedia & Dictionary of Medicine,Nursing & AlliedHealth,5th Ed.,(W.B.Saunders Co.1992).pp.1708和1651。
为了口服应用而施用此处公开的化合物的方法将是,例如,硬明胶胶囊,其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们也可以是软明胶胶囊的形式,其中活性成分与水或油基质如花生油、流体石蜡或橄榄油混合。活性成分可以与共溶剂混合物如含有吐温-20的PEG 400混合。化合物也可以以无菌注射水或油溶液或悬浮液的形式施用。化合物通常可以静脉内施用或作为每12小时给予0.5-10mg/kg的口服剂量施用,每天1-3次,或者可以在另一药物给药前给予以及在之后给药1-3次,以及在其它药剂给药之前1-4小时至少给药一次,以及之后8-12小时内至少给药一次。
水悬浮液通常含有与适用于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂可以是(1)悬浮剂,如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶;(2)分散剂或湿润剂,其可以是(a)天然存在的磷脂如卵磷脂;(b)环氧烷与脂肪酸的缩合产物,例如,聚氧乙烯硬脂酸酯;(c)环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,例如,十七烷乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylenoxycetanol);(d)环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇产生的部分酯的缩合产物,如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯,或(e)环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐产生的部分酯的缩合产物,例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。
药物组合物可以是无菌注射水或油悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知的方法使用以上提到的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂可以是肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液,例如,作为1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中可以使用水、林格液和等渗氯化钠溶液。另外,常规使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的,可以使用任何温和的不挥发性油,包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外,脂肪酸如油酸可用于制备注射液。
此处公开的化合物也可以以用于直肠给药的栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合制备,这些赋形剂在常温下为固体,但是在直肠温度下为液体,因此在直肠内融化释放出药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。
本发明使用的化合物也可以以脂质体递送系统的形式施用,如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
为了局部应用,可以使用含有此处公开的化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。
本发明使用的此处公开的化合物的剂量水平可以处于大约0.5mg至大约20mg/kg体重的数量级,平均成人体重为70千克,优选的剂量范围为大约5mg至大约20mg/kg体重/天(每名患者每天大约0.3克至大约1.2克)。可以与载体材料联合生成单剂量的化合物的量将根据治疗的宿主和具体给药方式而不同。例如,旨在供人类口服给药的制剂可以含有大约5mg至1g此处公开的化合物以及适当及常规量的载体材料,该量可以从总组合物的大约5%到95%不等。剂量单位形式通常含有大约5mg至500mg的化合物的活性成分。
然而应当理解,用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素,包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物联合和经受治疗的具体疾病的严重程度。
另外,本发明的一些化合物可以与水或常用有机溶剂形成溶剂合物。这样的溶剂合物包括在本发明的范围内。
在进一步的实施方案中,本发明提供组合物,该组合物包含药学可接受的前药、代谢物、类似物、衍生物、溶剂合物或盐形式的此处公开的化合物,与之混合的活性药剂或化疗剂,以及药学可接受的稀释剂、佐剂或载体。
虽然这里说明和描述了本发明的优选实施方式,但是对于本领域技术人员明显的是,这些实施方式仅以举例的方式提供。本领域技术人员想到的各种变更、变化和替换不脱离本发明。应当理解:此处描述的本发明实施方式的不同替代方案可以在实施本发明时使用。意图的是,以下的权利要求限定本发明的范围,且这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物都包括在本发明范围内。
实施例
实施例1:材料与方法
体外牛弥菜醇B环氧化物处理:处理示例如图1所示。SH-SY5Y细胞在含有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺的Dulbecco改良Eagle培养基中生长,并使用标准组织培养技术,用TrypLE(GIBCO/Invitrogen;Carlsbad,CA)1∶5传代培养。细胞在补充有B-27和40μM视黄酸的神经细胞(neurobasal)培养基中分化7天(Pahlman等人,1984)。细胞暴露于在二甲亚砜(DMSO;Sigma Chemicals;St.Louis,MO)中剂量为0、12.5、25、50、100或200μM的CBE,37℃下48h。在此时,培养物用HBSS洗涤,并用胰蛋白酶消化10分钟,之后以1,000x g离心10分钟以沉淀细胞。除去培养基,将细胞在10mM Tris/1mM EDTA/蛋白酶抑制剂混合物(1∶1000;Sigma)中超声裂解。样品以1,000x g离心10分钟;从颗粒部分倾出上清液部分。利用BCA蛋白试验(Pierce Chemicals,Rockford,IL)确定蛋白质浓度后,冷冻样品直到用于Western印迹分析实验。
体内牛弥菜醇B环氧化物施用:施用示例如图2所示。小鼠(C57BL/6)保持在12h光暗循环中,并随意给予食物和饮用水。所有动物操作和护理方法都得到机构动物爱护和使用委员会的批准。在检测CBE对α-突触核蛋白影响的试验中,如以前所述(具有一些改变),使用8周龄的C57BL/6雄性小鼠(Kanfer等人,1975,Adachi和Volk,1977,Kanfer等人,1982)。小鼠(n=8/组)接受一次腹膜内注射DMSO中的200mg/kg CBE(Sigma)或单独的载体,并在注射后2天处死。为了Western印迹分析,移除脑,在冰上切开,并在干冰上冷冻,直到需要时(Manning-Bog等人,2002,Purisai等人,2005)。对于应用免疫组化的实验,将脑在4%低聚甲醛中浸没固定,并在72小时的过程内在10%和30%蔗糖中相继冷冻保护(Manning-Bog等人,2002,Manning-Bog等人,2003)。脑以40-μm间隔切片,并贮存在-20℃冷冻保藏溶液中直到需要时。
组织化学:中脑切片使用抗α-突触核蛋白(Syn-1;TransductionLaboratories;Lexington,KY)或神经胶质原纤维酸性蛋白质(GFAP;Chemicon;Temecula,CA)抗体进行免疫染色。然后如以前所述(Manning-Bog等人2003),切片与FITC-偶联的种特异性第二抗体一起孵育,并固定在载玻片上。
RT-PCR:使用RAN Stat 60(Testest;Friendswood,TX),按照厂商说明,从用不同剂量的CBE或载体处理24小时的人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)提取RNA。通过逆转录(Superscript III;Invitrogen)制备cDNA。使用ABI PRISM 7000序列检测系统和引物进行PCR。在扩增的对数期每个PCR反应达到显著阈值时的循环数(CT)用作转录物表达的相对量度。α-突触核蛋白基因的CT相对于参照基因小鼠HPRT进行校准。
免疫印迹法:通过离心分离的腹侧中脑的部分用于免疫印迹实验。在10mM Tris/1mM EDTA/蛋白酶抑制剂混合物(1∶1000;Sigma,St.Louis,MO)中超声匀浆后,样品以1,000x g离心10分钟。倾出并贮存上清液部分(S1),含有核和大膜片段的沉淀部分在匀浆缓冲液中重建(P1部分)。测定蛋白质浓度。通过SDS-PAGE分离蛋白质并转移到硝酸纤维素后,封闭印迹并在4℃与抗-α-突触核蛋白(Signet;Novus Biologicals,Littleton,CO;Abcam,Cambridge,MA;Santa CruzBiotechnology,Santa Cruz,CA)或抗-GAPDH(Sigma)孵育过夜。使用合适的与HRP偶联的第二抗体,印迹与化学发光底物(Pierce)一起孵育,并曝光于Kodak X-Omat Blue胶片(Kodak,Rochester,NY)。使用小鼠或兔IgG代替第一抗体以确保对照实验中的特异性。
实施例2:CBE暴露的体外效应
为了测试确定GCase的抑制是否将引起细胞α-突触核蛋白水平的变化,在未分化的SH-SY5Y细胞和分化为神经元表型的细胞中,在暴露于CBE后48小时,利用Western印迹分析评价蛋白质水平。在未分化的神经母细胞瘤细胞中没有检测到α-突触核蛋白的变化;然而,在分化的SH-SY5Y细胞中,观察到α-突触核蛋白水平升高,在50μM剂量时达到峰值(图3a)。为了确定蛋白质水平的提高是否是由于增强的转录,进行RT-PCR以测定用CBE处理的SH-SY5Y细胞中的转录物水平。在CBE处理后24小时检测的抑制剂的任何剂量下,没有检测到α-突触核蛋白基因表达的变化。这些发现表明在CBE暴露后观察到的升高的α-突触核蛋白水平不是由于增强的表达(图3b)。注意到在用GCase抑制剂处理的细胞内没有明显的毒性。在组织培养中,在CBE-暴露的分化为神经元表型的神经母细胞瘤细胞中观察到对于α-突触核蛋白的提高的免疫反应性。
实施例3:CBE暴露的体内效应
黑质中α-突触核蛋白的蛋白质水平:C57BL/6小鼠暴露于单次CBE注射,并在48小时时评价α-突触核蛋白的改变,以确定降低的GCase活性是否与体内特别是黑质内的蛋白质改变相关。选择该日程是因为以前的报告已经揭示在该时间点具有提高的α-突触核蛋白水平(Vila等人,2000,Manning-Bog等人,2002)。在来自CBE处理的相比DMSO(载体)处理的小鼠的腹侧中脑的组织匀浆中,通过Western印迹分析评价α-突触核蛋白免疫反应性。相比DMSO暴露,在暴露于CBE后48小时在颗粒部分中检测到更致密的α-突触核蛋白阳性带,其代表蛋白质的单体形式(19kDa),上清液部分没有改变(图4)。在这些条件下没有观察到对较高分子形式的α-突触核蛋白(即SDS-稳定的聚集物)的免疫反应性。
腹侧中脑中α-突触核蛋白的蛋白质水平:CBE暴露对腹侧中脑内α-突触核蛋白的效应也利用免疫组化进行组织学评价。在CBE或DMSO暴露后48小时,小鼠的含黑质冠状切片用抗α-突触核蛋白(即Syn-1)抗体进行免疫染色。随后的切片评价显示,相对于对照小鼠,在处理的小鼠的黑质致密部的细胞体内观察到强免疫反应性(图5a,6),并且在A9神经元的细胞质和细胞核内检测到增强的对α-突触核蛋白的免疫反应性(图5a,6),代表毒物暴露的PD模型中的α-突触核蛋白响应(Vila等人2000;Manning-Bog等人2002;Goers等人2004)。向小鼠单次施用CBE后48小时,在其它脑区如皮质(图5b)和海马中没有观察到明显的α-突触核蛋白变化。
星形胶质细胞中α-突触核蛋白的蛋白质水平:含黑质的组织切片用星形胶质细胞标志神经胶质原纤维酸性蛋白质(GFAP)的抗体进行免疫染色。进行单次系统性处理后48小时,通过GFAP免疫反应性观察到的星形神经胶质激活在黑质中是明显的(图6)。双标记免疫荧光分析揭示,在CBE暴露后激活的黑质星形胶质细胞内也检测到增强的α-突触核蛋白(图6),提示类似的机制(例如异常蛋白质积累和/或运输)可能作用于星形神经胶质以及神经元。在这些条件下星形胶质细胞内α-突触核蛋白的存在可能与戈谢病和PD和/或PD样疾病都相关。可能从神经元释放的细胞外α-突触核蛋白被吸收到周围的星形神经胶质中;实际上,已经假定这些事件促进星形胶质细胞激活(Croisier和Graeber,2006,Braak等人,2007,Lee,2008)。此外,上调可能引起星形胶质细胞中的α-突触核蛋白水平升高。α-突触核蛋白已经在培养的人星形胶质细胞中检测到,其表达水平响应于细胞因子暴露(Tanji等人,2001)。最近,Vitner和Futerman报告了用CBE攻击的星形神经胶质培养物具有增强的α-突触核蛋白mRNA表达,提示增强的转录可能至少部分地贡献于星形胶质细胞中增强的α-突触核蛋白水平(2008)。
单剂量后提高的α-突触核蛋白和星形胶质化的证据,表明甚至葡糖脑苷脂酶活性的微小变化也可改变细胞α-突触核蛋白代谢并引发变性事件级联。
老龄小鼠中α-突触核蛋白的蛋白质水平:图7显示与DMSO处理相比,用CBE亚慢性治疗的老龄小鼠的黑质内α-突触核蛋白表达提高。持续的葡糖脑苷脂酶抑制可能促进了α-突触核蛋白表达蛋白水平提高。
提高的α-突触核蛋白水平和α-突触核蛋白转录变化的缺乏可能是由于降解减少。遍在蛋白-蛋白酶体系统可能受到损害(综述见Hruska等人2006)。然而,另外或可替代地,改变的溶酶体功能可能干扰动物体内的α-突触核蛋白清除。使用CBE改变了α-突触核蛋白分布提示蛋白质的正常亚细胞定位(因而正常功能)在戈谢病中可能被破坏。
降低的溶酶体α-突触核蛋白清除和/或蛋白质与积累的糖脂的结合(Lee等人2004;Schlossmacher等人2005)也可能促进正常α-突触核蛋白代谢、运输及最终功能的改变。此处提供的数据支持这种可能性,其表明α-突触核蛋白的正常细胞分布在CBE抑制GCase后受到干扰。小鼠CBE暴露后,观察到神经元细胞体内蛋白质的积累(图3、4),进一步,颗粒部分的α-突触核蛋白的腹侧中脑水平提高(图4),提示α-突触核蛋白溶解性和/或其运输改变。在非病理条件下,α-突触核蛋白与介导其向突触递送的脂质筏共定位,但在脂类代谢改变的条件下,这种缔合被破坏(Fortin等人,2004)。结果,发生蛋白质向来自神经突的细胞体的再分布,该情况可能导致异常和潜在毒性的α-突触核蛋白类型的形成(Fortin等人,2004)。在此情况下,由于GCase活性降低或其它脂类代谢调节剂,正常α-突触核蛋白-脂质相互作用的破坏可以代表导致细胞变性和/或细胞死亡的途径。
细胞变性:图8显示来自CBE-处理的小鼠的黑质神经元中银粒的积累,而DMSO处理的小鼠中没有银粒积累。这表明CBE-处理的小鼠的黑质内的变性神经元,证明葡糖脑苷脂酶抑制导致动物中的黑质细胞死亡。
实施例4:人脑中α-突触核蛋白的改变
图9显示具有Gaucher突变的帕金森病患者的脑中α-突触核蛋白改变。图片是来自Gau+/-脑的样品的α-突触核蛋白的Western印迹分析。
实施例5:施用式2的药物组合物以治疗帕金森病
一名63岁的男性被诊断为帕金森病。他是在经历了一系列的运动测试后被诊断的。向该患者施用式2化合物的药物组合物,其中施用是单一口服片剂,每日三餐后各大约15分钟服用。继续药物治疗大约180天后,评价患者的运动状态。
实施例6:施用α-突触核蛋白调节剂的药物组合物以治疗戈谢
病
一名28岁的女性被诊断为戈谢病。除了生理学检查如轻度骨质疏松症、贫血、脾脏大小改变(脾大)和皮肤色素改变以外,还对她进行了遗传检查。遗传检查后,确定她在β-葡糖苷酶基因上携带纯合隐性点突变N370S。除了有时偶发的健忘以外(不能确定这必然是由该疾病过程引起的),她没有表现出明显的神经学症状。他加入双盲临床试验,在该试验中测试表1的5种化合物的药物组合物减轻戈谢病症状的能力,特别是通过调节α-突触核蛋白。给她施用一种化合物大约90天,期间中断其它的戈谢病相关药物治疗。每天舌下给药2次,共90天。在90天结束时,检测几个生理学变量,以确定她对临床试验的响应,包括脾脏测量、骨状态评估、贫血状态评估和皮肤色素沉着评估。
Claims (17)
1.一种治疗需要治疗的受试者的疾病的方法,包括向该受试者施用改变脂类代谢的药剂,其中所述疾病的特征在于α-突触核蛋白功能障碍。
2.权利要求1的方法,其中所述疾病选自:帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易体痴呆症、阿尔茨海默病的路易体变型、亨廷顿病、阿尔茨海默病伴帕金森症和多系统萎缩。
3.权利要求1的方法,其中所述α-突触核蛋白功能障碍的进一步特征在于α-突触核蛋白原纤维形成、遍在蛋白化、运输、亚细胞区室化、突触靶向、溶酶体储存或脂质相互作用的功能障碍。
4.权利要求1的方法,其中所述脂类代谢通过降低神经酰胺水平来改变。
5.权利要求4的方法,其中用MDR抑制剂降低神经酰胺水平。
6.权利要求1的方法,其中通过降低至少一种鞘糖脂的积累改变所述脂类代谢。
7.权利要求1的方法,其中通过改变鞘糖脂代谢改变所述脂类代谢。
8.权利要求6或7的方法,其中所述鞘糖脂是葡糖脑苷脂。
9.权利要求1的方法,其中所述改变脂类代谢的药剂选自:MDR抑制剂、葡糖脑苷脂酶和HMG-CoA还原酶抑制剂。
10.权利要求9的方法,其中所述药剂是HMG-CoA还原酶抑制剂,且所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。
11.权利要求9的方法,其中所述药剂是MDR抑制剂,且所述MDR抑制剂选自式1a、1b或2的咪唑衍生物和化合物。
13.权利要求9的方法,其中所述药剂是MDR抑制剂,且所述MDR抑制剂选自:钙通道阻滞剂、钙调蛋白抑制剂、抗生素、心血管药物、蒽环类和长春花生物碱类的非细胞毒性类似物、环孢菌素A、FK-506,和环肽的衍生物。
14.一种治疗需要治疗的受试者的疾病的方法,包括向该受试者施用矫正α-突触核蛋白功能障碍的药剂,其中所述疾病的特征在于改变的脂类代谢。
15.权利要求14的方法,其中所述改变的脂类代谢是葡糖脑苷脂的积累。
16.权利要求14的方法,其中所述疾病选自:戈谢病、法布里病、溶酶体贮积病、脂质贮积病、糖蛋白贮积病、黏脂质累积病、神经节苷脂累积病、脑白质营养不良症、黏多糖累积病、尼曼-皮克病、泰-萨克斯病、亨特综合征、胡尔勒病、山德霍夫病和囊性纤维化。
17.权利要求14的方法,其中所述矫正α-突触核蛋白功能障碍的药剂选自阿扑吗啡、连苯三酚、1,4-萘醌、顺铂、异丙肾上腺素、pyrogallin、西阿尼醇、柳氮磺吡啶、醌茜素、苄丝肼、六氯酚、恩波吡维铵、多巴酚丁胺、甲基-多巴、姜黄素、盐酸小檗碱、黄豆苷元、汞溴红、去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、卡比多巴、盐酸乙基去甲肾上腺素、单宁酸、elaidyphosphocholine、氢醌、脱植基叶绿素Cu络合物Na盐、甲基多巴、盐酸异丙肾上腺素、盐酸苄丝肼、多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、甲状腺激素、红紫素、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸钠、兰索拉唑、盐酸达克罗宁、盐酸丙吗卡因、偶氮苯、头孢孟多酯钠、头孢噻啶、杨梅黄酮、6,2’,3’-三羟基黄酮、5,7,3′,4′,5′-五羟基黄酮、7,3′,4′,5′-四羟基黄酮、(5,6,7,4′-四羟基黄酮)、黄芩素、圣草酚、7,3′,4′-三羟基异黄酮、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素、棉黄素(3,5,7,8,3′,4′-六羟基黄酮)、2′,3′-二羟基黄酮、3′,4′-二羟基黄酮、5,6-二羟基-7-甲氧基黄酮、黄芩素-7-甲醚、1-多巴、DOPAC、尿黑酸、6-羟基多巴胺、肾上腺素、3,4-二羟基肉桂酸、2,3-二羟基萘、3,4-二羟基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、1,2,3-三羟基苯甲酸、没食子酸酯(没食子酸)、苯醌、儿茶酚、利福平、迷迭香酸、黄芩苷、丹参酮I和II、大黄素、原花青素B4、白藜芦醇、芦丁、漆黄素、木犀草素、佛提素、表儿茶素没食子酸酯、儿茶素、茜素、单宁酸、eriodyctol、卡铂、红棓酚-4-羧酸、koparin、2,3,4-三羟基-4’-乙氧基二苯甲酮(ethexybenzophenone)、羊角衣酸、苏木精、iriginol六乙酸酯、4-乙酸基苯酚、茶黄素一没食子酸酯、茶黄素二没食子酸酯、斑点酸、红棓酚、2,5-二羟基-3,4-二甲氧基-4’-乙氧基二苯甲酮、盐酸异丙嗪、盐酸羟多巴胺、双羟萘酸噻嘧啶、elaidylphosphocholine、两性霉素B、没食子酸、富马原岛衣酸、茶黄素、苏木精五乙酸酯、4-甲氧基黄檀醌、表没食子儿茶素-3-一没食子酸酯、罗利环素、7,3’-二甲氧基黄酮、甘草素二甲醚、儿茶素五乙酸酯、芹菜素、3,4-双去甲基-5-脱羟基-3’-乙氧基scleroin、它们的衍生物和类似物。
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