CN115417789A - 一种治疗帕金森氏病的新化合物、其制备方法以及复方药物组合物和应用 - Google Patents

一种治疗帕金森氏病的新化合物、其制备方法以及复方药物组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗帕金森氏病的新化合物、其制备方法以及复方药物组合物和应用，通过调节对苯二胺键联的酚酸和醌酸，以实现该类化合物对α‑突触核蛋白(α‑Syn)聚集的抑制作用、活性氧自由基清除能力及对包涵体形成的抑制作用。本发明具有的优点是该类化合物具有较小的细胞毒性，对双氧水诱导后的人神经胶质瘤细胞系(H4)有较明显抗氧化作用，对过表达α‑Syn的H4细胞中的包涵体形成具有显著的抑制作用；该类化合物可被制成适当的药物剂型用于治疗α‑Syn聚集引起的帕金森病，及与氧化应激相关的疾病。

Description

一种治疗帕金森氏病的新化合物、其制备方法以及复方药物 组合物和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种治疗帕金森氏病的新化合物、其制备方法以及复方药物组合物和应用。
背景技术
近年的调查显示，全世界已有数千万的神经退行性疾病患者，包括阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，运动神经元疾病(MND)，亨廷顿病(HD)，多发性硬化症(MS)等。世界帕金森病统计资料显示，PD处于神经退行性疾病的第二位。中国PD发生率约占老年人口的1％，65岁以上人群发病率已达1.7％左右，迄今已有200多万PD 患者，且每年新增病患近10万人。至2050年，中国将有800万PD 患者，占全世界该病患的一半以上。随着老龄人口的快速增加和寿命的延长，此类疾病呈高发趋势。
PD是一种以黑质纹状体通路神经退行性病变为主要特征的神经系统变性疾病，其临床特征主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势平衡障碍，且常伴有认知功能障碍。关于PD发病机制的研究，目前人们主要从线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性、基因突变和α-突触核蛋白的纤维化等方面展开，尚不清楚他们之间的确切联系。近年以来，基于PD患者的脑部黑质的神经元细胞质中的路易小体(LB)的主要成分是发散的α-Syn纤维状聚集体的事实，α-Syn的纤维化导致PD的机制研究逐渐成主要方向。
正常的α-Syn是由140个氨基酸组成的高度可溶的核蛋白，其调节着神经递质的合成、贮存与释放，在大脑获得性突触重排期间对突触前终端的离散分布有特定的上调作用。而纤维化的α-Syn则是不溶的，进而不断在LB中沉积。已有证据证明α-Syn纤维状聚集体的形成是由多种诱因参与的α-Syn的非正常折叠、聚集和纤维化，而这种α-Syn聚集体还能够在神经元之间传输并诱导正常α-Syn发生聚集。人们普遍认为，正是这些非正常折叠的α-Syn的纤维化造成了神经元及神经突触的死亡或功能障碍。所以，α-Syn是PD的最重要的特异性靶点。
美国FDA批准的抗PD药物涉及到11个药物靶点：多巴胺能系统、 5-羟色胺能系统、胆碱能系统及其他靶点。处于研究阶段的作用于α -Syn靶点的抗PD药物有7种处于临床试验阶段。尽管人们从不同角度包括抗体、肽等来寻找α-Syn纤维化抑制剂，但对于PD的防治来说，发现对α-Syn高效动态结合，阻止其聚集甚至解聚的功能小分子，才是至关重要的。
近来发现的一些可以抑制α-Syn聚集的小分子化合物如 HPN-100、NPT200-11、RG-7935、PD-03A、BIIB-054、尼罗红、尼罗蓝、多酚类物质、姜黄素、黄芩黄酮、尼古丁、维生素A、表没食子儿茶素没食子酸酯等，但其抑制α-Syn聚集的效果不够显著。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种治疗帕金森氏病的新化合物、其制备方法以及复方药物组合物和应用，该新化合物对α-Syn的体外聚集具有显著的抑制作用，对成熟α-Syn纤维具有优良的解聚作用，具有H4细胞内的自由基清除作用；具有低细胞毒性，抑制神经细胞内包涵体的形成，阻断LB的生成；该类杂合体分子能够发展成为PD防治的靶向性药物。
本发明是通过以下技术方案实现的：一方面，提供一种治疗帕金森氏病如式(I)结构的新化合物：
Figure BDA0003830953770000031
式(Ⅰ)中，
A代表
Figure BDA0003830953770000032
其中R1为H或F，R2为H或F，R3为F或OH； PDP-为3,4-二羟基苯基，2,5-二羟基苯基中的一种。
通过上述技术方案，基于血脑屏障的通过性，本发明的新化合物的分子量在500以下，极性(logP)在1.5-3.5之间，易被大脑神经细胞吸收；并且本发明基于分子内含有较长的共轭体系，使得参与共轭的杂原子形成强的电子离域效应和氢键结合能力，并提高该新化合物的氧化还原性能；故本发明的新化合物基于共轭体系的影响能够加强微观分子与α-Syn聚集结构中β-折叠片的动态结合，阻止α-Syn 高聚物的形成，还能够使聚集体解聚并恢复单体α-Syn的功能，结合其抗氧化能力，抑制过表达α-Syn的H4细胞内包涵体形成。
优选地，PDP-为3,4-二羟基苯基，R1和R2为H，R3为F；或，PDP- 为3,4-二羟基苯基，R1和R2为H，R3为OH；或，PDP-为3,4-二羟基苯基，R1为H，R2和R3为F；或，PDP-为3,4-二羟基苯基，R2为H， R1和R3为F。
提供了一种治疗帕金森氏病如式(Ⅱ)结构的新化合物：
Figure BDA0003830953770000041
式(Ⅱ)中，
B代表
Figure BDA0003830953770000042
其中R1为H、OH或F，R2为H或F，R3为H、F 或OH，R4为H或OH；n＝0或1；PDP-为3,4-二羟基苯基，2,5-二羟基苯基中的一种。
通过上述技术方案，基于血脑屏障的通过性，本发明的新化合物的分子量在500以下，极性(logP)在1.5-3.5之间，易被大脑神经细胞吸收；并且本发明基于分子内含有较长的共轭体系，使得参与共轭的杂原子形成强的电子离域效应和氢键结合能力，并提高该新化合物的氧化还原性能；故本发明的新化合物基于共轭体系的影响能够加强微观分子与α-Syn聚集结构中β-折叠片的动态结合，阻止α-Syn 高聚物的形成，还能够使聚集体解聚并恢复单体α-Syn的功能，结合其抗氧化能力，抑制过表达α-Syn的H4细胞内包涵体形成。
优选地，PDP-为2,5-二羟基苯基，n＝0，R1、R2、R4均为H，R3为 F；或，PDP-为2,5-二羟基苯基，n＝0，R1、R4都为H，R2、R3都为F；或，PDP-为2,5-二羟基苯基，n＝0，R1、R3都为F，R2、R4都为H；或， PDP-为2,5-二羟基苯基，n＝0，R1、R2、R4均为H，R3为OH；或，PDP- 为2,5-二羟基苯基，n＝1，R1、R4均为OH，R2、R3均为H。
提供了一种治疗帕金森氏病如式(Ⅲ)结构的新化合物：
Figure BDA0003830953770000051
式(Ⅲ)中，
C代表
Figure BDA0003830953770000052
其中R1为H或F，R2为H或F；sBq-为取代对苯醌。
通过上述技术方案，基于血脑屏障的通过性，本发明的新化合物的分子量在500以下，极性(logP)在1.5-3.5之间，易被大脑神经细胞吸收；并且本发明基于分子内含有较长的共轭体系，使得参与共轭的杂原子形成强的电子离域效应和氢键结合能力，并提高该新化合物的氧化还原性能；故本发明的新化合物基于共轭体系的影响能够加强微观分子与α-Syn聚集结构中β-折叠片的动态结合，阻止α-Syn 高聚物的形成，还能够使聚集体解聚并恢复单体α-Syn的功能，结合其抗氧化能力，抑制过表达α-Syn的H4细胞内包涵体形成。
优选地，sBq-为对苯醌，R1、R2均为H；或，sBq-为对苯醌，R1为H，R2为F；或，sBq-为对苯醌，R1为F，R2为H。
又提供了，一种制备上述治疗帕金森氏病的新化合物的方法，以 2,5-二甲氧基肉桂酸，或者3,4-二甲氧基肉桂酸作为起始原料。
进一步地，包括以下具体步骤：
步骤1)使2,5-二甲氧基肉桂酸或者3,4-二甲氧基肉桂酸在 HATU和三乙胺条件下和对苯二胺缩合反应，得到单酰胺中间体A；
步骤2)将步骤1)所得单酰胺中间体A在HATU和三乙胺的同等条件下，与芳香酸发生二次缩合反应，得到双酰胺中间体B；
步骤3)将步骤2)所得双酰胺中间体B经三溴化硼脱甲基得到酚酸产物，所述酚酸产物具有式(I)结构或具有式(Ⅱ)结构；
步骤4)将步骤3)所述酚酸产物经过氧单磺酸钾氧化得到具有式(Ⅲ)结构的醌酸杂合体。
通过上述技术方案，本发明以2,5-二甲氧基肉桂酸或3,4-二甲氧基肉桂酸为原料，在HATU和三乙胺条件下和对苯二胺缩合，中间体为单酰胺中间体A，在同样条件下与不同的芳香酸发生二次缩合反应得到双酰胺中间体B，经三溴化硼脱甲基得到具有式(Ⅰ)结构或具有式(Ⅱ)结构的酚酸产物，再经过氧单磺酸钾(Oxone)氧化得到具有式(Ⅲ)结构的醌酸杂合体。
进一步地，在步骤1)中，所得单酰胺中间体A的具体反应方程式如下：
Figure BDA0003830953770000061
Figure BDA0003830953770000071
进一步地，在步骤2)中，所得双酰胺中间体B的具体反应方程式如下：
Figure BDA0003830953770000072
具体地合成路线通式如下：
Figure BDA0003830953770000073
具体制备方法内容如下：
步骤1)使2,5-二甲氧基肉桂酸或3,4-二甲氧基肉桂酸在HATU 和三乙胺条件下和对苯二胺缩合反应，得到单酰胺中间体A；
具体地，将2,5-二甲氧基肉桂酸或3,4-二甲氧基肉桂酸(1.0eq)、 HATU(1.2eq)及三乙胺(2.0eq)加入10mL二氯甲烷，室温搅拌 30min左右；随后，在冰浴条件将其滴加到对苯二胺(1.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中反应2小时，加入10mL蒸馏水淬灭反应，抽滤除杂；有机相依次用(1.0M)稀盐酸、碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。经柱色谱(200-300目)分离纯化[石油醚：乙酸乙酯＝2:1]得单酰胺中间体A(浅黄色固体，产率：50％～65％)。
步骤2)将步骤1)所得单酰胺中间体A在HATU和三乙胺的同等条件下，与芳香酸发生二次缩合反应，得到双酰胺中间体B；
具体地，对氟苯甲酸(1.0eq)、HATU(1.2eq)及三乙胺(2.0 eq)加入10mL二氯甲烷中，室温搅拌30min。随后，加入单酰胺中间体A(1.0eq)反应3h，可观察到有固体析出；加入10mL蒸馏水淬灭反应；抽滤并收集固体，石油醚和乙酸乙酯重结晶，真空干燥得到双酰胺中间体B(白色固体，产率：78％)。
步骤3)将步骤2)所得双酰胺中间体B经三溴化硼脱甲基得到酚酸产物，所述酚酸产物具有式(Ⅰ)结构或具有式(Ⅱ)结构；
具体地，以(E)-N-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基) 苯基)-4-氟苯甲酰胺(1.0eq)为双酰胺中间体B中的一种，在氮气保护条件下，加入10mL二氯甲烷，在-78℃加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，4eq)反应1h后转移到室温搅拌过夜。在4℃搅拌下向该体系加入2mL甲醇淬灭剩余三溴化硼。浓缩，二氯甲烷和石油醚重结晶，真空干燥得(E)-N-(4-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(具有式(I)结构的酚酸产物，并满足式(Ⅰ)结构的PDP-为3,4-二羟基苯基，R1和R2为H，R3为F；白色固体，产率：85％)。
步骤4)将步骤3)所述酚酸产物经过氧单磺酸钾氧化得到具有式(Ⅲ)结构的醌酸杂合体。
具体地，将具有式(Ⅱ)结构的酚酸产物(E)-N-(4-(3-(2,5- 二羟基苯基)丙烯酰胺)苯基)-4-氟苯甲酰胺，并满足PDP-为2,5- 二羟基苯基，n＝0，R1、R2、R4均为H，R3为F的新化合物e(0.2mmol) 加入乙腈和水(5mL，v/v＝10:1)，再加入氧化剂过氧单磺酸钾(0.01eq)室温搅拌30min。浓缩，石油醚和二氯甲烷重结晶得到目标产物(具有式(Ⅲ)结构的醌酸杂合体，并满足sBq-为取代对苯醌， R1、R2均为H；暗红色固体，产率：90％)
又提供了一种复方药物组合物，其特征在于，包括含有上述治疗帕金森氏病的新化合物的有效成分，以及医学上能接受的辅料。
通过上述技术方案，优选地，该复方药物组合物的药用形式是结晶形式。
最后，提供了如上述的复方药物组合物在制备治疗帕金森的药物中的应用。
通过上述技术方案，该复方药物组合物优选为富含上述治疗帕金森氏病的新化合物的盐化药物类以及载体或赋形剂，能够为增强药物在受试者体内生物利用度或在生物体内部包括血脑屏障的传输而进行修饰。
优选地，盐化药物类为母体，通过加酸或加碱以增强其溶解性，如盐酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐和富马酸、草酸以及柠檬酸等有机酸盐，如加钠、钾等无机碱加成盐和乙二胺、碱性氨基酸等有机碱加成盐。
进一步地，所述药物能够抑制过表达α-Syn的H4细胞内包涵体的形成。
通过上述技术方案，本发明经细胞层面评价，发现化合物细胞毒性小，对过表达α-Syn的H4细胞中的包涵体形成有抑制能力，并且能够清除细胞内过量的活性氧自由基保护细胞免受损伤；能够进一步开发成为用于治疗帕金森和缓解氧化应激有关疾病的药物。
本发明的有益效果在于：本发明以对苯二胺为连接，经两次HATU 缩合反应，三溴化硼脱甲基反应和过氧单磺酸钾氧化反应，进而制备出酚酸产物和醌酸杂合体，具有低成本，高产率和纯化方法简便等优点。
本发明涉及的酚酸产物和醌酸杂合体，经活性评价实验，结果显示所述化合物对α-Syn的聚集和纤维化有明显的抑制作用；对H4细胞内活性氧自由基具有强清除能力；对过表达α-Syn的H4细胞中的包涵体形成具有抑制作用，并具有统计学意义，可被开发成为治疗帕金森病及氧化应激相关疾病的药物。
附图说明
图1为本发明体现具有式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)结构的新化合物；
图2为优选的化合物a的1H NMR和13C NMR；
图3为优选的化合物g的1H NMR和13C NMR；
图4为优选的化合物h的1H NMR和13C NMR；
图5为优选的化合物i的1H NMR和13C NMR；
图6为优选的化合物2a的1H NMR和13C NMR；
图7为优选的化合物2b的1H NMR和13C NMR；
图8为优选的化合物2c的1H NMR和13C NMR。
具体实施方式
下面将结合发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下为本发明的具体实施例，对于其中未详尽表述的试剂、设备、操作方法等，应当理解为采取本领域已有的普通及常规试剂、设备、操作方法等来予以实施。
实施例1：酚酸产物a的制备
Figure BDA0003830953770000111
(E)-N-(4-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(a).
试剂：双酰胺中间体B(210mg,0.5mmol)，三溴化硼(1.0M, 2mL,2mmol),按照反应通式合成方法处理得到淡黄色固体，产率 87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.28(s,1H),10.08(s,1H), 8.03–7.95(m,2H),7.65(td,J＝11.7,8.6,5.5Hz,6H),7.39 (d,J＝15.5Hz,1H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),6.91(dd,J＝ 8.3,1.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝15.6 Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.58,164.31,148.13, 146.07,140.99,136.75,136.01,134.69,134.12,130.04,128.90, 126.71,121.39,121.27,119.75,118.95,116.27,114.40.HRMS(positive ESI)Calced.For C22H18FN2O4[M+H]+393.1245,Found: 393.1246.
实施例2：酚酸产物b的制备
Figure BDA0003830953770000121
(E)-N-(4-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-4-羟基苯甲酰胺(b).
试剂：双酰胺中间体B(216mg,0.5mmol)，三溴化硼(1.0M, 3mL,3mmol),按照反应通式合成方法处理得到淡黄色固体，产率 80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.04(d,J＝11.5Hz,1H), 9.96(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.75–7.60(m,4H), 7.38(dd,J＝15.5,8.6Hz,1H),7.07–6.95(m,2H),6.95–6.81(m,3H),6.80–6.72(m,1H),6.57(t,J＝14.8Hz,1H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝165.35,164.29,160.90,148.10, 146.05,140.95,135.51,135.24,130.10,126.74,125.91,121.25, 119.77,118.98,116.29,115.36,114.40.HRMS(positive ESI)Calced.For C20H19N2O5[M+H]+391.1288,Found:391.1290.
实施例3：酚酸产物c的制备
Figure BDA0003830953770000131
(E)-N-(4-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-3,4二氟苯甲酰胺(c).
试剂：双酰胺中间体B(219mg,0.5mmol)，三溴化硼(1.0M, 2mL,2mmol),按照反应通式合成方法处理得到淡黄色固体，产率 80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.26(s,1H),10.06(s,1H), 8.05–7.96(m,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.74–7.53 (m,5H),7.37(d,J＝15.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.52 (d,J＝15.6Hz,1H).HRMS(positive ESI)Calced.For C22H17F2N2O4 [M+H]+411.1151,Found:411.1153.
实施例4：酚酸产物d的制备
Figure BDA0003830953770000132
(E)-N-(4-(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-2,4-双氟苯甲酰胺(d).
试剂：双酰胺中间体B(219mg,0.5mmol)，三溴化硼(1.0M, 2mL,2mmol),按照反应通式合成方法处理得到淡黄色固体，产率 80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.33(d,J＝19.7Hz,1H), 10.15–10.01(m,1H),7.87–7.54(m,5H),7.45–7.31(m, 3H),7.28–7.16(m,1H),6.98(dd,J＝18.3,7.2Hz,2H),6.90 (dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.82–6.70(m,1H),6.64–6.48 (m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝164.36,162.06,148.15, 146.07,141.06,136.07,134.55,132.15,126.73,121.31,120.74, 119.90,118.93,116.29,114.42,112.40,112.37,112.19,112.16,105.33,105.07,104.81.HRMS(positive ESI)Calced.For C22H17F2N2O4[M+H]+411.1151,Found:411.1154.
实施例5：酚酸产物e的制备
Figure BDA0003830953770000141
(E)-N-(4-(3-(2,5-二羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(e).
试剂：双酰胺中间体B(210mg,0.5mmol)，三溴化硼(1.0M, 2mL,2mmol),按照反应通式合成方法处理得到淡黄色固体，产率 82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29(s,1H),10.14(s,1H), 9.42(s,1H),8.91(s,1H),8.06–7.92(m,2H),7.78–7.65 (m,5H),7.65–7.53(m,2H),6.86(d,J＝2.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.77–6.71(m,1H),6.67(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.58,164.46,150.37,149.84, 136.76,136.47,136.00,134.75,134.14,130.03,128.91,122.15, 121.66,121.38,119.82,118.79,117.47,113.67.HRMS(positive ESI)Calced.For C22H18FN2O4[M+H]+393.1245,Found:393.1246.
实施例6：酚酸产物f的制备
Figure BDA0003830953770000151
(E)-N-(4-(3-(2,5-二羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-3,4-二氟苯甲酰胺(f).
试剂：双酰胺中间体B(219mg,0.5mmol)，三溴化硼(1.0M, 2mL,2mmol),按照反应通式合成方法处理得到淡黄色固体，产率 80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29(s,1H),10.15(s,1H), 8.03(dd,J＝3.5,2.2Hz,1H),7.94–7.81(m,1H),7.78– 7.67(m,5H),7.67–7.57(m,1H),6.86(d,J＝2.8Hz,1H), 6.76(dd,J＝12.2,10.1Hz,2H),6.67(dd,J＝8.7,2.9Hz, 1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.01,162.92,150.40,150.27, 150.15,149.90,149.37,147.95,147.82,136.02,135.65,134.08, 132.29,125.23,125.20,125.16,121.67,121.18,120.96,119.36,118.32,117.69,117.52,117.18,117.00,113.20.HRMS(positive ESI)Calced.ForC22H17F2N2O4[M+H]+411.1151,Found:411.1151.
实施例7：酚酸产物g的制备
Figure BDA0003830953770000161
(E)-N-(4-(3-(2,5-二羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺(g).
试剂：双酰胺中间体B(219mg,0.5mmol)，三溴化硼(1.0M, 2mL,2mmol),按照反应通式合成方法处理得到淡黄色固体，产率 85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.38(d,J＝16.1,1H),10.13 (d,J＝16.1,1H),7.80–7.57(m,6H),7.41(td,J＝10.2,2.3, 1H),7.22(td,J＝8.4,2.0,1H),6.84(t,J＝8.7,1H),6.81– 6.71(m,2H),6.66(dd,J＝8.7,2.8,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6) δ164.31,161.89,158.63,158.50,150.21,149.68,136.33, 135.89,134.44,132.03,131.99,131.93,131.89,121.98,121.48, 120.54,119.77,118.63,117.31,113.51,112.25,112.22,112.04, 112.01,105.18,104.92,104.66.HRMS(positive ESI)Calced.For C22H17F2N2O4[M+H]+411.1151,Found:411.1151.
实施例8：酚酸产物h的制备
Figure BDA0003830953770000171
(E)-N-(4-(3-(2,5-二羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-4-羟基苯甲酰胺(h).
试剂：双酰胺中间体B(216mg,0.5mmol)，三溴化硼(1.0M, 3mL,3mmol),按照反应通式合成方法处理得到淡黄色固体，产率 80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.08(d,J＝12.8,2H),9.95 (s,1H),9.41(s,1H),8.90(s,1H),7.84(d,J＝8.7,2H),7.76 –7.58(m,5H),6.85(dd,J＝5.9,2.7,3H),6.75(dd,J＝12.2, 8.4,2H),6.66(dd,J＝8.7,2.8,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6) δ164.85,163.95,160.45,149.91,149.35,135.89,135.07, 134.84,129.64,125.46,121.72,121.26,120.75,119.59,119.33, 118.30,117.01,114.89,113.19.HRMS(positive ESI)Calced.For C20H19N2O5[M+H]+391.1288,Found:391.1287.
实施例9：酚酸产物i的制备
Figure BDA0003830953770000172
(2E，2'E)-N，N'-(1,4-亚苯基)双(3-(2,5-二羟基苯基)丙烯酰胺)(i).
试剂：双酰胺中间体B(244mg,0.5mmol)，三溴化硼(1.0M, 4mL,4mmol),按照反应通式合成方法处理得到淡黄色固体，产率 81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.13(s,1H),7.80–7.61 (m,3H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.75(dd,J＝12.3,7.6Hz, 2H),6.67(dd,J＝8.6,2.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6) δ164.14,150.13,149.58,136.13,135.17,121.94,121.47, 119.78,118.52,117.23,113.42.HRMS(positive ESI)Calced.For C24H21N2O6[M+H]+433.1394,Found:433.1397.
实施例10：醌酸杂合体2a的制备
Figure BDA0003830953770000181
(E)-N-(4-(3-(3,6-二氧六环-1,4-二烯-1-基)丙烯酰胺基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(2a).
试剂：具有式(Ⅱ)结构的酚酸产物，并满足PDP-为2,5-二羟基苯基，n＝0，R1、R2、R4均为H，R3为F的新化合物(118mg,0.3mmol)，过氧单磺酸钾(0.03mmol),乙腈/水5mL(v/v＝10:1)按照反应通式合成方法处理得到暗红色固体，产率89％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.46(s,1H),10.26(s,1H), 8.07–8.00(m,2H),7.71(td,J＝9.2,2.9Hz,4H),7.42– 7.32(m,3H),7.27(d,J＝15.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),6.91(dt,J＝10.1,6.3Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6) δ＝188.29,187.05,164.67,164.62,164.47,162.84,150.35, 149.82,139.75,137.79,135.41,135.31,133.69,132.40,131.69, 130.85,130.76,121.36,120.08,119.82,115.88,115.67.HRMS(positive ESI)Calced.For C22H16FN2O4[M+H]+391.1089,Found: 391.1091.
实施例11：醌酸杂合体2b的制备
Figure BDA0003830953770000191
(E)-N-(4-(3-(3,6-二氧环六-1,4-二烯-1-基)丙烯酰胺基)苯基)-3,4-二氟苯甲酰胺(2b)
试剂：具有式(Ⅱ)结构的酚酸产物，并满足PDP-为2,5-二羟基苯基，n＝0，R1、R4均为H，R2、R3为F的新化合物(82mg,0.2mmol)，过氧单磺酸钾(0.02mmol),乙腈/水5mL(v/v＝10:1)按照反应通式合成方法处理得到暗红色固体，产率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.47(s,1H),10.31(s,1H), 8.08–7.99(m,1H),7.85(s,1H),7.76–7.57(m,4H),7.39 (d,J＝15.8Hz,1H),7.26(d,J＝15.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dt,J＝10.1,6.3Hz,2H).13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ＝188.29,187.07,163.45,162.86,139.73,137.82, 136.94,135.52,135.12,133.84,132.52,131.72,125.71,121.42, 120.10,118.19,118.01,117.67,117.49,112.00.HRMS(positive ESI)Calced.For C22H15F2N2O4[M+H]+409.0994,Found:409.0994.
实施例12：醌酸杂合体2c的制备
Figure BDA0003830953770000201
(E)-N-(4-(3-(3,6-二氧环六-1,4-二烯-1-基)丙烯酰胺基)苯基)-2,4-二氟苯甲酰胺(2c)
试剂：具有式(Ⅱ)结构的酚酸产物，并满足PDP-为2,5-二羟基苯基，n＝0，R1、R3均为F，R2、R4为H的新化合物(82mg,0.2mmol)，过氧单磺酸钾(0.02mmol),乙腈/水5mL(v/v＝10:1)按照反应通式合成方法处理得到暗红色固体，产率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.47(s,1H),10.41(s,1H), 7.86–7.64(m,5H),7.40(d,J＝15.4Hz,2H),7.26(d,J＝ 16.0Hz,2H),7.10(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(dt,J＝10.1,6.3 Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝188.29,187.07,162.84, 140.56,139.74,137.82,136.95,135.46,135.14,132.50,131.71, 120.70,120.20,112.00,105.09.HRMS(positive ESI)Calced.For C22H15F2N2O4[M+H]+409.0994,Found:409.0991.
效果实施例13：化合物对α-Syn的寡聚及纤维化抑制能力评价
1.硫黄素T(ThT)荧光检测—评价化合物对α-Syn的寡聚及纤维化抑制能力
(1)试剂：提取的α-Syn用PBS(pH 7.4,100mM)稀释，终浓度 40μM。ThT和化合物均用DMSO配制，终浓度分别为20μM和30μM。
(2)α-Syn的制备
将-80℃冻存于BL21甘油菌的质粒PT7-7(含有α-Syn编码基因SNCA)，加入30μg/ml羧苄青霉素、100μM IPTG(诱导α-Syn的表达)和LB肉汤，在37℃、180rpm恒温振荡培养箱中培养大肠杆菌至对数生长期(OD值为0.6-0.8)经碱裂解法，盐析得到α-Syn粗品，粗蛋白经C18色谱柱分离纯化和BCA试剂盒测试蛋白浓度，PBS(pH 7.4,100mM)溶解后，冻存于-80℃保存。
(3)寡聚和纤维化抑制能力测定
在α-Syn的PBS溶液(40μM)中分别加入待测化合物(30μM) 在37℃，180rpm转速的恒温摇床孵育72h，加入ThT(20μM)用荧光酶标仪(Ex/Em＝450/482nm)测试化合物对α-Syn的寡聚及纤维化的抑制能力。设定未给药对照组荧光强度为100％。
抑制率(％)＝100％-[(处理组FI值-本底)/(空白组FI值-本底)]
(4)化合物的IC50值测定
在α-Syn的PBS溶液(40μM)中分别加入不同浓度的化合物(0, 0.3,1,3,10,30,100μM)，37℃，180rpm转速的恒温摇床孵育72h，加入ThT(20μM)用荧光酶标仪测试(Ex/Em＝450/482nm)，软件 GraphPad Prism 7.0绘制荧光动力学曲线。
拟合公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/{1+10^[(LogIC50-X)*K]}
2.实验结果:多酚酸和醌酸杂合体对α-Syn的寡聚及纤维化有抑制聚集的作用，其中化合物a，g，h，i，2a，2b，2c效果较为显著，并计算出上述化合物的IC50值，见下表1：
Figure BDA0003830953770000221
表1为七个优选化合物经ThT荧光分析在30μM时对α-Syn聚集的抑制百分率和IC50值；30μM时对H4和SH-SY5Y的细胞毒性(细胞生存百分率)；10μM时在H4细胞中对H2O2诱导产生的氧自由基(ROS)清除百分率；10μM时对过表达α-Syn的H4细胞内包涵体形成的抑制百分率。
效果实施例14：酚酸产物和醌酸杂合体在细胞层面的生物评价
1.完全培养基的配制：在DMEM培养基中加入1％的双抗(100IU mL -1青霉素,100μgmL-1)，10％胎牛血清，即为完全培养基。
2.细胞培养
H4/SH-SY5Y细胞在DMEM完全培养基中培养，培养环境为37℃， 5％CO2，饱和湿度且无菌的培养箱内。细胞呈对数生长时进行细胞传代，细胞融合度达到80～90％时可以用于实验。传代时用0.05％胰酶消化。细胞接种96孔板时，每孔内接种密度为6×104个/mL的细胞悬液0.1mL；细胞接种到玻片时，接种密度为6×104个/mL的细胞悬液 1mL。
3.CCK8试剂测定细胞存活率测定
细胞融合度达到70％～80％时，在培养液中加入同体积DMSO(存活率设为100％)或化合物(10μM)，48h后，更换为10％CCK8的培养基，于37℃培养箱内孵育0.5～1h，酶标仪测定450nm处的吸光值(OD)，并计算其细胞存活率。
存活率(％)＝(处理组OD值-本底)/(空白组OD值-本底)×100％
4.活性氧自由基清除能力测定
细胞融合度达到70％～80％时，更换成双氧水的DMEM培养基(500 μM)，37℃培养箱内孵育3h,按照活性氧检测试剂说明加入荧光探针DCFH-DA(10μM)，孵育20min，DMEM洗涤细胞两次，更换为含有化合物的DMEM(10μM)，孵育30min。PBS(pH 7.4,100mM) 洗涤两次,荧光酶标仪(Ex/Em＝488/525nm)测定化合物对细胞内的活性氧清除能力。
5.化合物对过表达α-Syn的H4细胞模型中的包涵体抑制能力测定
H4细胞种板在多聚赖氨酸(100μg mL-1)包被的玻片上，增强细胞贴壁能力。待细胞融合度达到70％～80％时，更换新的完全培养基，根据Lipo3000转染试剂说明，将质粒△155(含有α-Syn编码基因 SNCA)和质粒SNCAIP(含有synphilin-1编码基因)转染到H4中，10h后加入同体积DMSO或化合物(10μM)，37℃，5％CO2培养至48h，取出玻片用α-Syn抗体(ab138501)染色，倒置荧光显微镜拍照统计。
6.实验结果：a，g，h，i，2a，2b，2c七个化合物的细胞毒性小，自由基清除能力强，并对过表达α-Syn的H4细胞模型中的包涵体形成具有抑制能力(见上表1)。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗帕金森氏病如式(Ⅰ)结构的新化合物：
Figure FDA0003830953760000011
式(Ⅰ)中，
A代表
Figure FDA0003830953760000012
其中R1为H或F，R2为H或F，R3为F或OH；PDP-为3,4-二羟基苯基，2,5-二羟基苯基中的一种。
2.一种治疗帕金森氏病如式(Ⅱ)结构的新化合物：
Figure FDA0003830953760000013
式(Ⅱ)中，
B代表
Figure FDA0003830953760000014
其中R1为H、OH或F，R2为H或F，R3为H、F或OH，R4为H或OH；n＝0或1；PDP-为3,4-二羟基苯基，2,5-二羟基苯基中的一种。
3.一种治疗帕金森氏病如式(Ⅲ)结构的新化合物：
Figure FDA0003830953760000015
式(Ⅲ)中，
C代表
Figure FDA0003830953760000021
其中R1为H或F，R2为H或F；sBq-为取代对苯醌。
4.一种制备权利要求1-3任意一项所述治疗帕金森氏病的新化合物的方法，其特征在于，以2,5-二甲氧基肉桂酸，或者3,4-二甲氧基肉桂酸作为起始原料。
5.根据权利要求4所述的制备治疗帕金森氏病的新化合物的方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
步骤1)使2,5-二甲氧基肉桂酸或者3,4-二甲氧基肉桂酸在HATU和三乙胺条件下和对苯二胺缩合反应，得到单酰胺中间体A；
步骤2)将步骤1)所得单酰胺中间体A在HATU和三乙胺的同等条件下，与芳香酸发生二次缩合反应，得到双酰胺中间体B；
步骤3)将步骤2)所得双酰胺中间体B经三溴化硼脱甲基得到酚酸产物，所述酚酸产物具有式(Ⅰ)结构或具有式(Ⅱ)结构；
步骤4)将步骤3)所述酚酸产物经过氧单磺酸钾氧化得到具有式(Ⅲ)结构的醌酸杂合体。
6.根据权利要求5所述的制备治疗帕金森氏病的新化合物的方法，其特征在于，在步骤1)中，所得单酰胺中间体A的具体反应方程式如下：
Figure FDA0003830953760000022
Figure FDA0003830953760000031
7.根据权利要求5所述的制备治疗帕金森氏病的新化合物的方法，其特征在于，在步骤2)中，所得双酰胺中间体B的具体反应方程式如下：
Figure FDA0003830953760000032
8.一种复方药物组合物，其特征在于，包括含有权利要求1-3任一项所述治疗帕金森氏病的新化合物的有效成分，以及医学上能接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的复方药物组合物在制备治疗帕金森的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物能够抑制过表达α-突触核蛋白的H4细胞内包涵体的形成。
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