KR102580507B1 - 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 판토텐산 칼슘, 또는 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 유효 성분으로 함유하는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 본 발명의 판토텐산 칼슘은 MHC, 미오게닌 4-EBP 및 p70S6K의 발현을 증가시켜 근육 분화 및 근육 생성을 촉진시킴으로써 근위축성 측색 경화증 환자의 생존 기간을 연장시키고, 뒤센 근이영양증 마우스의 MSC의 생장을 촉진시키는 효과가 있으며, 이와 같은 효과는 디멘하이드리네이트와의 병용 처리의 병용 처리에 의해 시너지적으로 증가하므로, 이들을 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 판토텐산 칼슘, 또는 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 유효 성분으로 함유하는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
근이영양증은 염증을 통한 근섬유의 약화 및 파괴뿐 아니라 폐색된 근육 재생으로 인해 결핍 된 근육 섬유 기능을 유발하는 유전 근육 장애 그룹이다. 뒤센 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)은 폐색된 dystrophin 유전자와 관련된 심한 근육병(myopathy)이며 증가된 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines), 미토콘드리아 기능장애 및 손상된 위성 세포(근육 줄기세포) 극성과 관련된 근육막 결손을 초래한다.
한편, 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)은 1830년 Bell에 의해 처음으로 기술되었으며, 1874년 Charcot에 의해 ALS로 명명되었다. ALS는 질환명이 의미하는 바와 같이 임상적으로 근위축, 근력 약화, 섬유속성연축 등을 특징으로 하는 퇴행성 신경계 병변이다. ALS에서는 대외 및 척수의 운동신경원이 선택적으로 파괴되기 때문에 "운동신경원 질환"으로도 불리며, 1930년대 이 질병을 앓았던 운동선수의 이름에 기원하여 "Lou Gehrig씨 병" 또는 “루게릭병”으로도 불린다. ALS는 위 운동 뉴런 (UMN) 및 하위 운동 뉴런(LMN) 모두의 축퇴를 동반하고, 신경성 위축, 쇄약, 및 섬유속연축의 증상이 나타난다. 병태생리적으로 ALS에서는 중추신경계의 운동신경세포(motor neuron)가 파괴됨으로써 근육들이 운동신경의 자극에 대해 적절한 운동 기능을 나타내지 못하게 된다. 반면 신체에 분포된 감각신경, 자율신경 등은 거의 침범되지 않으므로 임상적으로 감각이상 또는 자율신경 장애는 거의 나타나지 않는다. 근위축성 측색 경화증의 발병기전으로는 약 10%는 가족 내 일정한 유전성을 보이지만, 대부분에서는 산발성 여러 퇴행성 신경계 병변에서와 마찬가지로 아직 명확하게 밝혀지지 않은 상태이다. 현재까지 알려진 발병기전은 다음과 같다. 첫째, 흥분성 독성물질을 들 수 있다. 대뇌, 뇌간 척수등 중추신경계에는 신호를 전달하는 신경세포 (neuron)와 신경세포의 생물학적 기능을 유지하는데 필요한 신경아교세포(neuroglia)들로 구성되어 있으며, 이들 신경세포와 신경세포사이, 또는 신경세포와 신경아교세포 사이에는 특정한 신경전달물질의 역할이 중요하다. 지금까지의 몇몇 연구에 따르면 ALS에서는 운동 신경세포의 접합부 위치에 여러 신경전달물질 중 특히, 흥분성 신경전달물질인 글루탐산염이 고농도로 존재하며, 이 물질이 이차적으로 신경세포 등에 독성작용을 나타내어 운동신경세포를 파괴할 것이라는 설명이다. 이때 어떤 기전에 의해 글루탐산염의 농도가 비정상적으로 증가되며, 어떤 생물학적 과정을 통해 이들 글루탐산염이 운동신경세포에 과다한 흥분성 신경독성을 야기한다 (Rothstein. Clin. Neurosci.3:348-359 (1995); Ikonomidou, Qin, Labruyere, and Olney J. Neuropathol. Exp. Neurol.55:211-224 (1996)). 둘째, 자가면역성 발병기전을 들 수 있다. 일반적으로 면역계는 세포성 또는 체액성 면역기전을 통해 내외 침입으로부터 신체를 보호한다. 그러나 특별한 경우에는 우리의 몸 속에 존재하는 항원에 대해 자가항체를 형성하게 된다. 즉, 다른 신체의 자가면역성 질환에서와 같이 ALS에서도 신체 내에 존재하는 항원에 대해 자가 항체가 생성되며 이차적으로 운동신경세포가 손상받게 될 것이라는 이론이다. ALS 환자에서 운동신경세포막에 위치한 "전위 의존성 칼슘통로"에 대한 항체(Anti-VGCC)가 형성되며, 이어 항원-항체 반응에 따른 일련의 생물학적 과정이 일어나며, 결국 운동신경세포가 파괴될 수 있을 것이다. Appel등은 산발성 ALS환자의 약 80%에서 항-VGCC 항체를 검출하였고 이들 항체 역가가 높을수록 질병의 진행이 빠르다고 주장한 바 있다. 그러나 자가면 역성 발병기전도 아직 규명되어야 될 부분이 많은 것으로 평가되고 있다. 셋째, 자유 라디칼을 발병원인으로 들 수 있다. 1933년 Rosen등이 가족성 ALS 환자에서 SOD(superoxide dismutase) 효소의 유전자 돌연변이(mutation) 현상을 보고한 이래, 이 분야에 대한 연구가 매우 활발하게 진행되고 있다. 지금까지 SOD 유전자 이식 마우스에 시술함으로써 인간의 ALS 질병과 유사한 실험동물의 재현이 가능하였다. 최근 서울대학교병원 ALS 연구소에서는 돌연변이 유전자를 운동신경 포주에 감염시키는 등의 일련의 실험을 통하여 ALS 발병기전에서의 자유기의 역할을 규명하고자 활발히 연구를 진행하고 있다. 넷째, 신경영양인자의 결핍을 들 수 있다. 다른 신체내의 세포들과 마찬가지로 운동신경세포도 원활한 기능을 유지하기 위해서는 적절한 신경영양인자의 역할이 필요하다. 경우에 따라서는 이들 신경영양인자의 공급이 차단되거나 이용이 제한될 수 있으며 따라서 운동신경세포가 파괴될 수 있다는 것이다. 운동신경 세포의 발달, 재생, 치유에 중요한 대표적인 신경영양인자 물질로 IGF-1, CNTF, BDNF 등이 있으며, 특히 IGF-1은 신경의 발아과정에 매우 중요한 기능을 나타내는 것으로 알려져 있다. 마지막으로 운동신경세포의 골격의 이상을 들 수 있다. ALS 환자의 척수 운동신경세포 미세구조에서는 정상적으로 관찰되지 않는 응집(aggregate) 또는 신경세사(neurofilaments)가 관찰된다. 그러나 실제 이들이 ALS의 원인적 요소로 작용한 것인지, 또는 ALS 병변의 진행에 따른 산물인지는 분명하지 않다. 결론적으로 근위축성 측색 경화증이 어떤 원인에 의해 시작되며, 어떤 과정에 의해 점차 악순환의 회로를 밟게되며, 여러 세포들 중 운동신경세포가 선택적으로 파괴되는 이유 등에 대한 의문을 해결해야 한다. ALS는 생물학적으로 취약한 상태에 있는 개인이, 특정한 외부적 환경에 노출되고, 앞서 언급한 여러 원인인자에 노출됨으로써 운동신경세포가 손상받게 되는 "다발성 발병기전"에 의할 것으로 생각되고 있다. 가족내 일정한 유전성을 보이는 가족성 근위축 경화증(Familiar amyotrophic lateral sclerosis: ALS)은 ALS가 유전적으로 전달되어 발병하는 것을 말하며, 전체 근위축성 측색 경화증의 약 10%에 달한다. 최근의 발표에 따르면 ALS는 멘델의 법칙에 따라 유전되는 복합성 유전적 질병으로 ALS 환자의 10%는 유전적(가족력)인 원인에 의해 발병하며 이 중 20%는 Cu-Zn superxoide dismutase 1(SOD1) 유전자와 관련되어 있다고 밝혀져 있다. 특히 SOD(Superoxide dismutase)는 초과산화이온이 가지고 있는 자유 라디칼 음이온은 세포에 해로운 영향을 미치기 때문에, 초과산화이온을 산소와 과산화수소로 바꿔 줌으로써 독성으로부터 세포를 방어하는 역할 을 한다. 산소에 노출되는 거의 모든 세포에서 이러한 SOD에 의한 항산화방어기작이 중요하며, 일부 유산균들의 경우 다른 방어기작을 사용하는 것으로 알려져 있다. SOD1은 항산화효소이며 세포질, 미토콘드리아. 핵에서 발견되며 153개 아미노산으로 구성되었으며 32 kDa 호모다이머(homodimer)로 작용한다. 현재까지 ALS를 야기하는 SOD1 내의 돌연변이가 105개 이상이 알려져 있다. 돌연변이 항산화효소 SOD1은 기능상실(Loss of function)이 아니라 기능획득(Gain of function)으로 운동뉴런의 사멸을 야기하는 것으로 보고되었다. SOD1의 기능획득으로 인해, 돌연변이 SOD1은 미 토콘드리아의 기능적 결함, 단백질의 미스폴딩(misfolding), 유비퀴틴 프로테오좀 시스템의 약화(ubiquitin proteasome system), 다른 단백질의 기능 저하, 부적절한 성장요소의 신호체계(growth factor signalling)와 같은 여러 가지 메카니즘의 조합을 통해서 운동신경의 사멸을 야기할 것으로 추정되고 있다. 현재 ALS 치료제에 대한 많은 연구가 진행되고 있으나, ALS 그 자체의 근본적인 치료법은 존재하지 않는다. 일반적으로 ALS 환자들에게는 환자들이 호소하는 증세를 완화시키기 위한 대증요법이 추천된다. 현재 임상에서 처방되는 약물들로는, ALS 병의 진행을 지연시키는 약제로서 해외에서 생명을 연장시키는 효과가 있다고 인정되기 시작한 ALS 치료제로 '리루졸'이 있다. '리루졸'은 운동 신경세포(neuron)를 파괴하는 원인의 하나로 여겨지는 과도한 글루타민산을 억제시키는 약이다.
본 발명의 목적은 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 판토텐산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 판토텐산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 판토텐산 칼슘은 MHC, 미오게닌 4-EBP 및 p70S6K의 발현을 증가시켜 근육 분화 및 근육 생성을 촉진시킴으로써 근위축성 측색 경화증 환자의 생존 기간을 연장시키고, 뒤센 근이영양증 마우스의 MSC의 생장을 촉진시키는 효과가 있으며, 이와 같은 효과는 디멘하이드리네이트와의 병용 처리의 병용 처리에 의해 시너지적으로 증가하므로, 이들을 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 루게릭 동물모델 마우스의 전체 중앙 생존기간을 나타낸 도이다:
Control: PBS 투여군;
OC-501: 디멘하이드리네이트 투여군;
OC-504: 판토텐산 칼슘 투여군; 및
OC-501+OC-504: 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 병용투여군.
도 2는 루게릭 동물모델 마우스에서 루게릭 증상이 나타난 후의 중앙 생존 기간을 나타낸 도이다:
Control: PBS 투여군;
OC-501: 디멘하이드리네이트 투여군;
OC-504: 판토텐산 칼슘 투여군; 및
OC-501+OC-504: 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 병용투여군.
도 3은 근육 분화(Myogenesis)를 억제한 조건에서 약물 처리에 의한 근육세포주의 근육 분화를 현미경을 확인한 도이다:
Control: PBS 투여군;
DMSO: 대조군;
OC-501: 디멘하이드리네이트; 및
OC-504: 판토텐산 칼슘.
도 4는 근육 생성과 연관된 AKT/mTOR 경로의 단백질들의 발현을 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 5는 근육 생성과 연관된 AKT/mTOR 경로를 나타낸 모식도이다.
도 6은 MSC(muscle satellite cell)의 세포 생장 촉진 효과를 확인단 도이다.
Control: PBS 투여군;
OC-501: 디멘하이드리네이트 투여군;
OC-504: 판토텐산 칼슘 투여군; 및
OC-501+OC-504: 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 병용투여군.
도 2는 루게릭 동물모델 마우스에서 루게릭 증상이 나타난 후의 중앙 생존 기간을 나타낸 도이다:
Control: PBS 투여군;
OC-501: 디멘하이드리네이트 투여군;
OC-504: 판토텐산 칼슘 투여군; 및
OC-501+OC-504: 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 병용투여군.
도 3은 근육 분화(Myogenesis)를 억제한 조건에서 약물 처리에 의한 근육세포주의 근육 분화를 현미경을 확인한 도이다:
Control: PBS 투여군;
DMSO: 대조군;
OC-501: 디멘하이드리네이트; 및
OC-504: 판토텐산 칼슘.
도 4는 근육 생성과 연관된 AKT/mTOR 경로의 단백질들의 발현을 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 5는 근육 생성과 연관된 AKT/mTOR 경로를 나타낸 모식도이다.
도 6은 MSC(muscle satellite cell)의 세포 생장 촉진 효과를 확인단 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 판토텐산(pantothenic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 판토텐산의 약학적으로 허용가능한 염은 판토텐산의 우선성(右旋性) 이성체의 칼슘염인 판토텐산 칼슘(calcium pantothenate)일 수 있으며, 판토텐산 칼슘은 하기 화학식 1로 표시되는 분자식 C18H32CaN2O10 및 분자량 476.536 g/mol의 화합물일 수 있다:
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 디멘하이드리네이트 (dimenhydrinate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있으며, 디멘하이드리네이트는 디펜히드라민 및 이에 대한 염, 및 8-클로로테오필린 및 이에 대한 염으로 구성될 수 있고, 디멘하이드리네이트는 하기 화학식 2로 표시되는 분자식 C24H28ClN5O3 및 분자량 469.97 g/mol의의 화합물일 수 있다:
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 판토텐산 칼슘, 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 유효성분으로 함유할 수 있으며, 뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디아이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 판토텐산을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로는 나트륨, 칼륜 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
일 구현예에서, 판토텐산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 250nM 내지 5μM로 포함될 수 있으며, 판토텐산 칼슘을 250nM 내지 5μM로 포함할 수 있고, 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 각각 250nM 내지 5μM로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 모두 포함할 수 있으며, 근위축성 측색 경화증 환자에게 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 순차적으로 또는 동시에 투여되도록 할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 근위축성 측색 경화증 환자의 생존 기간을 연장시킬 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 근육 분화 및 근육 생성을 촉진시킬 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 MHC, 미오게닌 4-EBP 및 p70S6K의 발현을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 근위축성 측색 경화증은 Cu/Zn SOD1(Superoxide Dismutase 1 gene) 돌연변이에 의한 가족성 근위축성 측색 경화증(familial ALS)일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증을 예방 또는 치료하는데 유효한 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 발병 원인, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으며, 경구형 또는 주사 제형이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 개체 또는 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 근위축성 측색 경화증이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 판토텐산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 판토텐산의 약학적으로 허용가능한 염은 판토텐산의 우선성(右旋性) 이성체의 칼슘염인 판토텐산 칼슘(calcium pantothenate)일 수 있으며, 판토텐산 칼슘은 하기 화학식 1로 표시되는 분자식 C18H32CaN2O10 및 분자량 476.536 g/mol의 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 디멘하이드리네이트 (dimenhydrinate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있으며, 디멘하이드리네이트는 디펜히드라민 및 이에 대한 염, 및 8-클로로테오필린 및 이에 대한 염으로 구성될 수 있고, 디멘하이드리네이트는 하기 화학식 2로 표시되는 분자식 C24H28ClN5O3 및 분자량 469.97 g/mol의의 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 판토텐산 칼슘, 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 유효성분으로 함유할 수 있으며, 뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 판토텐산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 250nM 내지 5μM로 포함될 수 있으며, 판토텐산 칼슘을 250nM 내지 5μM로 포함할 수 있고, 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 각각 250nM 내지 5μM로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 모두 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 근위축성 측색 경화증은 Cu/Zn SOD1(Superoxide Dismutase 1 gene) 돌연변이에 의한 가족성 근위축성 측색 경화증(familial ALS)일 수 있다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 판토텐산, 디펜하이드리네이트, 판토텐산 칼슘, 또는 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 판토텐산 또는 이의 염, 또는 판토텐산 칼슘 및 디멘하이드리네이트를 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 루게릭 치료 효과 확인
1-1. ALS 동물 모델에 대한 효과 확인
가족성 및 산발성 루게릭병(또는 척수성 근위축성 측색 경화증)(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)의 환자에서 임상적 조직병리적 특징을 모두 보이는 유일한 루게릭 마우스 모델인 SOD1 G93A 마우스 (B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J (Jackson Lab; stock no. 002726)를 약물 미투여군 (PBS 투여, n=23), 디멘하이드리네이트 (OC-501) 투여군 (30mpk, n=11), 판토텐산 칼슘 (OC-504) 투여군 (30mpk, n=11), 병용투여군 (OC-501+OC-504) (각각 30mpk, n=11)의 총 4군으로 나누어 마우스가 10주령 일때부터 약물을 복강내 투여하고 매일 행동 실험 세트를 통해서 증상 발현 여부와 폐사 여부를 확인하였다.
그 결과, 판토텐산 칼슘 (OC-504) 투여군 및 병용투여군 (OC-501&504)이 통계적으로 유의하게 전체 중앙 생존기간이 약물 미투여군에 비해서 증가한 것으로 나타났다 (도 1). 특히, 약물 미투여군에서 루게릭 증상이 나타난 후의 중앙 생존 기간이 약 5주로 나타났는데, 판토텐산 칼슘 (OC-504) 투여군은 약 2주의 생존 기간 연장을 나타냈고, 병용투여군 (OC-501&504)은 약 10일의 생존 기간 연장을 나타냈다 (도 2). 루게릭 환자에서 루게릭 증상 발현 후 중앙 생존 기간이 약 2년이라고 보면 (약물 미투여군의 중앙 생존 기간 5주), 상기 판토텐산 칼슘 (OC-504) 투여군에서 관찰된 약 2주간의 생명 연장은 약 9.6개월 정도의 생존 기간 연장임을 알 수 있다.
1-2. 근육 분화 및 생성 촉진 효과 확인
마우스 유래 C2C12 세포 (KCTC,생물자원센터)를 12웰 플레이트에 분주하고 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 10% FBS(fetal bovine serum)를 포함한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium )배지에서 5% CO2 및 37℃의 조건으로 배양하였다. 세포가 70-80%의 밀도가 되었을 때 분화용 배지 (2% H/S(horse serum)을 포함한 DMEM 배지)와 DMSO (대조군), 디멘하이드리네이트 (OC-501) 5uM 또는 10uM, 판토텐산 칼슘 (OC-504) 10uM, 또는 디멘하이드리네이트 + 판토텐산 칼슘 (5uM+10uM 또는 10uM+10uM)를 처리하였다. 이때, 분화 억제 조건을 조성하기 위해 분화용 배지에 H2O2(Hydrogen peroxide) 500uM을 함께 처리하였다. 그 후, 2일마다 H2O2가 포함된 분화용 배지와 약물을 교환하였다. 4-6일 후, 근관세포(myotube)의 형태가 확인되었을 때, 세포에 80ul의 용해 버퍼를 첨가한 후 볼텍싱한 뒤, 14000rpm으로 10분간 원심분리하고 얻은 단백질에 5X 샘플 버퍼를 첨가하여, 95℃의 끓는 물에 5분간 반응시켰다. 반응시킨 단백질 8ug을 8% 및 12% SDS-PAGE 젤에 로딩하여 전개한 후 막으로 옮겼다. 막은 상온에서 1시간 동안 5% 탈지분유가 포함된 PBST로 블로킹하였다. 1X PBST로 세척하고, 1차 항체를 1:1000으로 희석시켜 첨가한 후 4℃에서 O/N 반응시켰다. 다음날, 1X PBST로 10분씩 3번 세척하고 5% 탈지분유가 포함된 PBST에 1:5000로 희석된 2차 항체를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 막을 1X PBST로 10분씩 3번 세척한 후, ECL(Enhanced Chemiluminescent solution)에 반응시키고 X-Ray 필름에 노출시켜 웨스턴 블롯 분석 결과를 얻었다.
세포를 관찰한 결과, OC-504 10uM 투여군에서 근육 분화가 현저히 증가한 것으로 나타났으며, OC-501 5uM 및 OC-504 5uM 병용 투여군, OC-501 5uM 및 OC-504 10uM 병용 투여군, OC-501 10uM 및 OC-504 5uM 병용 투여군, 및 OC-501 10uM 및 OC-504 10uM 병용 투여 군에서도 근육 분화가 현저히 증가한 것으로 나타났다 (도 3). 또한, 세포에서의 근육 분화 마커인 MHC 및 미오게닌(Myogenin)을 확인한 결과, H2O2 500uM만 투여한 DMSO 군에서는 MHC 및 미오게닌(Myogenin)이 감소하는 것으로 나타났으나, OC-501 5uM 투여군, OC-501 10uM 투여군, OC-504 10uM 투여군, OC-501 5uM + OC-504 10uM 병용투여군, OC-501 10uM + OC-504 10uM 병용투여군에서 MHC 및 미오게닌 발현량이 늘어나는 것으로 나타났다 (도 4). 아울러, 근육 생성과 연관된 AKT/mTOR 경로의 하위 신호인 4-EBP 및 p70S6K의 발현을 확인한 결과, OC-504 10uM 투여군 및 OC-501 10uM + OC-504 10uM 투여군에서 4-EBP의 발현이 대조군 (DMSO)에 비해 증가하는 것으로 나타났고, P70S6K의 경우에도 마찬가지로 OC-504 10uM 투여군 및 OC-501 10uM + OC-504 10uM 투여군에서 발현이 증가하는 것으로 나타났다 (도 4). 이를 통해, 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘을 단독 또는 병용처리시 근육 분화가 촉진되고 근육 생성이 향상되어, 결론적으로 루게릭병의 생존 기간 연장을 야기하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2.
듀첸 근이영양증 치료 효과 확인
뒤센 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy)을 실험하는데 가장 대중적으로 사용하는 실험 모델인 MDX 마우스 (Jackso lab, stock no. 001801) (DMD 유전자에 점 돌연변이 포함)를 짝짓기 및 번식을 통해 균질한 형질전환(homogenous transgenic) 상태를 유지하는 40주령 이상의 고령 MDX 마우스와 야생형 마우스 (정상 마우스)를 이소플루란(isoflurane)으로 마취시킨 후 양쪽 TA(tibialis anterior) 근육에 26G 시린지(syringe) (한국백신, Cat no. 27-00024-01)로 각 30회 찔러(puncture) 물리적인 근육 파괴를 유발하였다. 근육 파괴 유발 후 3일째에 해당 마우스를 희생시켜 TA 근육을 분리하고 1X PBS (137mM NaCl, 2.7mM KCl, 10mM Na2HPO4, 20mM KH2PO4)로 2회 세척한 뒤 면도날로 5분 간 다져(chopping) 콜라게나제(collagenase) Ⅱ (ThermoFisher, Cat no. 17101015)를 2mg/ml의 농도로 희석한 무혈청 DMEM (GE healthcare, Cat no. SH30243.01)에 넣어 1시간 동안 소화(digestion)시켰다. 이 후 300 xg로 5분 간 원심분리하여 상등액을 제거한 후 무혈청 DMEM으로 1회 세척하고 70μm 여과기(strainer)에 통과시켰다. 여과된 용액을 300 xg로 5분 간 원심분리하여 얻어낸 펠릿(pellet)을 10% FBS (ThermoFisher, Cat no. 16000-044) 및 1X 페니실린/스트렙토마이신 (GE healthcare, Cat no. SV30010)이 포함된 DMEM에 현탁시켜 MSC(muscle satellite cell)를 분리하였다. 2~3회의 계대배양을 거쳐 확보된 MSC에 PBS (CON), 디멘하이드리네이트 (OC-501) (100μM), 판토텐산 칼슘 (OC-504) (100μM), 및 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 (OC-501+OC-504) (각각 100μM)을 처리한 후 48시간 뒤 세포 증식 및 성장을 확인하였다. 실험에서 3회 이상의 측정 결과의 평균과 각 표준편차를 구하고 T 검정을 통해 대조군과의 유의성을 판별하였다(* : p-val. < 0.05, ** : p-val. < 0.01, *** : p-val. < 0.001).
그 결과, OC-501은 야생형 마우스 유래 MSC의 증식을 유의미하게 촉진하였고 (OC-501: 1.55, Combi: 1.40), OC-504는 MDX 마우스 유래 MSC의 증식을 유의미하게 촉진하였다. 특히, OC-501 및 OC-504를 병용처리한 경우 야생형 마우스 유래 MSC보다 MDX 마우스 유래 MSC의 생장을 현저히 증가시키는 것으로 나타났다 (도 6). 이를 통해, OC-504 단독 및 OC-501+504 병용 투여 모두 뒤센 근이영양증에서 근육 증가 효과가 있는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (12)
- 판토텐산(pantothenic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 척수성 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) 또는 뒤센 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy)의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 판토텐산의 약학적으로 허용가능한 염은 판토텐산 칼슘(calcium pantothenate)인, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 2항에 있어서, 판토텐산 칼슘은 하기 화학식 1로 표시되는, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 1]
. - 제 1항에 있어서, 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 4항에 있어서, 디멘하이드리네이트는 하기 화학식 2로 표시되는, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 2]
. - 제 1항에 있어서, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증 환자의 생존 기간을 연장하는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 근육 분화 및 근육 생성을 촉진하는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 판토텐산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 8항에 있어서, 판토텐산의 약학적으로 허용가능한 염은 판토텐산 칼슘인, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 9항에 있어서, 판토텐산 칼슘은 하기 화학식 1로 표시되는, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
. - 제 8항에 있어서, 디멘하이드리네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 11항에 있어서, 디멘하이드리네이트는 하기 화학식 2로 표시되는, 척수성 근위축성 측색 경화증 또는 뒤센 근이영양증의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 2]
.
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