KR20230120388A - 후박 추출물을 유효성분으로 함유하는 근육 질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
후박 추출물을 유효성분으로 함유하는 근육 질환 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 후박 추출물을 포함하는근육 질환 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 후박 추출물은 마그놀롤(Magnolol) 및 호노키올(honokiol) 외에 다양한 성분들을 함유하며, 항-종양 기능을 방해하지 않으면서 시스플라틴에 의한 체중 감소, 근육량 감소, 악력 감소 및 근섬유 손상을 억제하고 M1에서 M2로의 대식세포 분극화를 통해 손상된 근섬유의 복구를 촉진하므로, 이를 근육 질환, 특히, 항암제로 인한 근육 질환의 예방 및 치료 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 후박 추출물을 포함하는 근육 질환 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
근육(Muscle)은 인체에서 40% 정도를 담당하며 인체의 기능적 능력을 유지하고 대사성 질환을 예방하기 위해서는 적정 근육량의 확보가 필수적으로 요구된다. 크게 평활근(smooth muscle), 심장근(cardiac muscle), 골격근(skeletal muscle)으로 나누어지고, 골격근은 우리 몸 전체에서 상당한 부분을 차지하면서 골격의 움직임을 촉진한다. 골격근은 인체에서 가장 큰 부분을 차지하는 기관으로 총 몸무게의 40-50%를 차지하며 에너지 항상성 및 열생성 등을 비롯한 체내 여러 대사 기능에도 중요한 역할을 한다. 사람의 근육은 40세 이후부터 매년 1% 이상씩 감소하며, 80세가 되면 최대 근육량의 50% 수준이 감소되며, 노년의 근육 감소는 전반적인 신체기능을 떨어뜨리는 가장 중요한 요소로 인식되어지고 있다.
근육질환은 골격근의 약화로 인해 점차 보행 및 이동기능의 장애가 오고 일상생활 동작(activities of daily living, ADL)이 어려워지면서 독립적인 생활이 불가능해지는 경과를 거친다. 더불어 심폐기능 장애를 초래하고 다른 합병증들을 유발한다. 이 중, 악액질(cachexia)은 암, 결핵, AIDS, 만성 폐색성 폐질환 등과 같은 만성질환에서 흔하게 동반되는 증후군으로 지속적인 식욕부진과 체중감소를 보이며 이로 인한 영양실조나 대사불균형, 근육이나 지방의 감소를 동반한 체내대사의 이화현상(catabolic state)을 의미하는데, 암 환자의 경우 다른 만성 질환자와는 달리 악액질뿐만 아니라 암의 치료에 이용되는 다양한 항암치료법의 부작용까지 동반되는 특성이 있다 (Fearon K. 등, Lancet Oncol 2011;12(5):489-495).
악액질은 소화기암 및 폐암환자의 50-80%에서 발생하며 악액질에 의한 사망률은 20-30%에 이른다. 암성 악액질은 다양한 사이토카인들이 일으키는 염증반응 및 대사변화에 따른 이화반응의 증가로 근육 손실을 초래하여 체중감소가 나타나는 것이 특징으로, 근육 소모가 12 개월 이하 내에 5% 초과의 체중 감소를 야기할 때 발생한다. 이러한 변화는 항암화학요법이나 방사선치료에 대한 반응율을 낮추고 효과적인 항암치료의 진행을 어렵게하며 환자의 삶의 질을 저하시키고 생존을 단축시킨다. 근손실은 악액질의 가장 큰 특징 중의 하나이며, 다양한 사이토카인의 과활성화로 인한 단백질 이화작용의 증가와 단백질 생성의 감소 때문으로 알려져 있다. 악액질은 근손실(근감소증)을 포함하고 있는 증상으로 서로 겹치는 부분이 많다. 악액질을 가지고 있는 환자의 대부분이 근손실(근감소증)을 가지고 있으나, 근손실을 보이는 모든 환자가 악액질 증상을 보이지는 않는다. 임상적으로 표현하면 근손실(근감소증)은 악액질의 전구증상으로 말할 수 있다. 악액질에 작용하는 염증성 사이토카인은 근육의 대사를 조절하는 인슐린과 테스토스테론에 영향을 미쳐 근육 단백질 합성에 이상을 일으킨다 (류승완, J. Clin. Nutr. 2017;9:2-6).
악액질의 특징 중 하나인 근감소증(sarcopenia)은 골격근의 수축을 유도하는 운동신경이 퇴행하여 골격근의 수축이 진행되지 않거나 골격근 내에서 근육의 수축에 관여하는 단백질의 발현이 감소 혹은 변형되어 정상적인 골격근의 수축이 진행되지 않으며, 장기적으로는 상기 운동신경 또는 골격근이 섬유성 조직으로 변형되는 것으로, 노화, 호르몬 이상, 영양 부족, 신체 활동 부족, 염증 및 퇴행성 질환 등 다양한 원인에 의해 발생되는데, 그 중 암, 항암 화학요법 치료가 주요 원인이될 수 있는 것으로 알려져 있다. 현재 근감소증에는 운동, 단백질 및 칼로리보충이 도움이 된다고 알려져 있으나, 근감소증 환자의 대부분을 차지하는 환자 및 노인들에서는 크게 도움이 되지 않아 근감소증 치료제가 절실히 필요하다. 그러나, 현재 근감소증에 사용되는 치료제들은 근육감소 개선 및 근육량 증진에 직접적인 효과를 나타내는 약물은 아직까지 임상실험 수준의 단계이며, 현재 최종적으로 FDA 승인을 받은 약제는 없는 상황이다. 때문에 근감소증 치료를 위해서 일부 선택적 안드로겐 수용체 모듈러(selective androgen receptor modulator), 엑티빈 수용체 안타고니스트(activin receptor antagonist), 빠른 골격근 트로포닌 억제제(fast skeletal muscle troponin inhibitor) 등을 근감소증 치료제로 개발하려는 노력들은 있으나, 현재 초기 임상을 시도하는 수준이다. 현재 상기 근감소증의 치료 방법으로는 주로 근감소증의 일종인 근육세포의 퇴행 또는 진행성 변이에 의해 유발되는 근위축증을 억제하는 방법이 사용되고 있다. 예를 들어, WO 2007/088123에는 니트록시 유도체를 유효성분으로 포함하는 근위축증 치료제가 개시되어 있고, WO 2006/081997에는 아트라릭산 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 근위축증 치료제가 개시되어 있다. 그러나, 화합물을 유효성분으로 포함하는 이들 치료제는 근위축증이 발병된 골격근 뿐만 아니라, 근위축증과 관련되지 않은 내장근 또는 심근에도 작용하기 때문에, 크고 작은 다양한 부작용이 유발될 수 있어, 실질적인 치료에 사용되지 못하고 있다. 한편, 호르몬 제제는 화합물 제제보다 부작용이 현저하게 감소되고, 호르몬 제제의 특성상 생체친화적이기 때문에, 호르몬 제제를 이용한 근위축증 또는 근감소증 치료 약물의 개발이 가속화되고 있는 실정이다.
또한, 근위축(muscle atrophy)은 근육의 사용 감소와 같은 기계적 자극의 부재에 의한 근육 조직의 손상, 직접적인 상해나 물리적 요인에 의한 근육의 파괴, 노화에 의한 근육 세포의 회복력 장애, 그리고 근육의 작용을 조절하는 신경의 손상으로 인한 근육 사용의 장애와 같은 요인에 의해 발생한다 (Booth FW., J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol., 1982). 일반적인 경우 장애나 사고에 의해 장기간 해당 부위와 주변부의 근육을 사용하지 않아 근육 강도의 소실로 인해 점차 근위축으로 진행되는 무용성근위축(disuse atrophy)이 나타나며, 근육 자체의 질병으로 인한 중증 근무력증(myasthenia gravis), 근이영양증(dystrophy): 진행성 근이영양증, 근긴장성 근이영양증, 듀센형, 베커형, 지대형, 안면견갑상완형, 근육 자체에 발생하는 염증, 근육을 지배하는 신경의 손상으로 인한 근위축인 척수성 근위축(spinal musclular amyotrophy) : 베라드니히-호프만형, 쿠겔베르그, 벨란더병, 근위축성 축삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) : 루게릭병, 척수구근 근위축(sphinobular muscular atrophy) : 케네디병 등의 형태로도 발병된다.
이와 같은 근육 소실은 항암 환자에게서 가장 흔히 나타나는 증상으로 암 자체 또는 항암제의 독성에 의해 근육이 염증 상황에 노출되면서 나타난다. 근육의 소실은 환자의 활동과 항암 치료를 제한하고, 삶의 질을 크게 떨어뜨리거나 심하게는 사망에 이르게 하므로 이를 제어하기 위한 연구들이 증가하고 있다.
한편, 대식세포는 항염증성(anti-inflammatory) M2 대식세포와 염증성(pro-inflammatory) M1 대식세포로 분극화(polarization)된다. 이 중 M1 대식 세포는 IL-1, TNF-α 및 IL-6와 같은 전-염증성 사이토카인들을 생산하고 근육 소모를 유발하며 근섬유 용해를 통한 단백질 분해를 증가시키는 반면, M2 대식세포는 TGF-β 및 IL-10과 같은 여러 항염증성 사이토카인을 분비하여 근육 회복 및 재생을 유도하고 근섬유 합성을 촉진한다. 대식세포 유래 IGF-1은 높은 수준의 기질 메탈로프로테이나제-8(MMP-8), CD163 및 CD206을 발현하여 세포외 기질 리모델링 및 근육 치유에 관여하는 대식세포 집단인 M2a 및 M2c 표현형으로 극성을 이동시켜 근육 회복을 촉진하고 근이영양증으로부터 보호하므로, M1과 M2 대식세포 집단 사이의 균형은 근육 회복에 중요하다.
본 발명의 목적은 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 항암제 부작용 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 항염증성 대식세포 분화 촉진용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 후박(Magnolia officinalis) 추출물을 유효성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제 부작용 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증성 대식세포 분화 촉진용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 후박 추출물은 마그놀롤(Magnolol) 및 호노키올(honokiol) 외에 다양한 성분들을 함유하며, 항-종양 기능을 방해하지 않으면서 시스플라틴에 의한 체중 감소, 근육량 감소, 악력 감소 및 근섬유 손상을 억제하고 M1에서 M2로의 대식세포 분극화를 통해 손상된 근섬유의 복구를 촉진하므로, 이를 근육 질환, 특히, 항암제로 인한 근육 질환의 예방 및 치료 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 후박 추출물의 성분을 HPLC로 분석한 도이다.
도 2는 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델에서 후박 추출물 투여에 의한 체중 감소 및 식이 섭취 변화를 확인한 도이다:
A: 체중 변화;
B: 대조군 대비 체중 변화;
C: 결장 길이;
D: 평균 일 식이 섭취량;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS: 시스플라틴 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 3은 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델에서 후박 추출물 투여에 의한 근육 소모 억제 효과를 확인한 도이다:
A: 다리 근육 중량;
B: 대표 다리 이미지 (스캐일 바 0.5 cm);
C: TA 근육 중량;
D: 앞다리 및 모든 다리에서 행동기능검사로 측정된 악력;
E: TA 근육의 H&E 염색 (스캐일 바 200 μ m);
F: CSA(cross-sectional area) 분석;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS+PBS: 시스플라틴 및 PBS 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 4는 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델에서 후박 추출물에 의한 골격근 내 M1 및 M2 대식세포 분극화 조절을 M1-특이적 유전자 및 M2-특이적 유전자의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다:
A 및 B: M1 대식세포 특이적 마커;
C 내지 F: M2 대식세포 특이적 마커;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS+PBS: 시스플라틴 및 PBS 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 5는 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델의 TA 근육에서 후박 추출물에 의한 대식세포 수 및 IGF-1 발현 증가 효과를 확인한 도이다:
A: TA 근육에서 CD68 (대식세포, 그린), IGF-1 (레드), DAPI (핵, 블루), 및 이들을 머지하여 확인한 CD68 및 IGF-1을 모두 발현하는 세포 (하얀색 화살표)를 나타내는 IHC 이미지 (Magnification: 40×, scale bar 50 μm);
B: IGF-I, CD68 및 DAPI 양성 세포의 수;
C: IGF-1의 mRNA 발현 수준;
D: IGF-1 단백질 발현 수준;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS+PBS: 시스플라틴 및 PBS 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 6은 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델에서 후박 추출물에 의한 M2a 및 M2c 대식세포의 비율 증가 효과를 확인한 도이다:
A 및 B: CD11b+F4/80+ 및 CD45+ 세포에서 CD206 및 CD163의 FACS 닷 플롯 (CD206-CD163-: M1 대식세포; CD206+CD163-: M2a 대식세포; 및 CD206+CD163+: M2c 대식세포);
C 내지 E: M1 대식세포, M2a 대식세포 및 M2c 대식세포 그래프 (CD11b+F4/80+ 세포의 %로 표시);
F: 비장세포에서 CD45+ 세포의 CD4+/CD8 비율;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS+PBS: 시스플라틴 및 PBS 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 7은 후박 추출물의 시스플라틴의 항-종양 활성에 미치는 영향을 확인한 도이다:
A: 종양 크기;
B: 종양 이미지;
C: 종양 무게;
Control: 대조군;
CIS: 시스플라틴 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군.
도 2는 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델에서 후박 추출물 투여에 의한 체중 감소 및 식이 섭취 변화를 확인한 도이다:
A: 체중 변화;
B: 대조군 대비 체중 변화;
C: 결장 길이;
D: 평균 일 식이 섭취량;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS: 시스플라틴 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 3은 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델에서 후박 추출물 투여에 의한 근육 소모 억제 효과를 확인한 도이다:
A: 다리 근육 중량;
B: 대표 다리 이미지 (스캐일 바 0.5 cm);
C: TA 근육 중량;
D: 앞다리 및 모든 다리에서 행동기능검사로 측정된 악력;
E: TA 근육의 H&E 염색 (스캐일 바 200 μ m);
F: CSA(cross-sectional area) 분석;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS+PBS: 시스플라틴 및 PBS 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 4는 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델에서 후박 추출물에 의한 골격근 내 M1 및 M2 대식세포 분극화 조절을 M1-특이적 유전자 및 M2-특이적 유전자의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다:
A 및 B: M1 대식세포 특이적 마커;
C 내지 F: M2 대식세포 특이적 마커;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS+PBS: 시스플라틴 및 PBS 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 5는 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델의 TA 근육에서 후박 추출물에 의한 대식세포 수 및 IGF-1 발현 증가 효과를 확인한 도이다:
A: TA 근육에서 CD68 (대식세포, 그린), IGF-1 (레드), DAPI (핵, 블루), 및 이들을 머지하여 확인한 CD68 및 IGF-1을 모두 발현하는 세포 (하얀색 화살표)를 나타내는 IHC 이미지 (Magnification: 40×, scale bar 50 μm);
B: IGF-I, CD68 및 DAPI 양성 세포의 수;
C: IGF-1의 mRNA 발현 수준;
D: IGF-1 단백질 발현 수준;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS+PBS: 시스플라틴 및 PBS 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 6은 시스플라틴에 의해 유도된 근감소증 마우스 모델에서 후박 추출물에 의한 M2a 및 M2c 대식세포의 비율 증가 효과를 확인한 도이다:
A 및 B: CD11b+F4/80+ 및 CD45+ 세포에서 CD206 및 CD163의 FACS 닷 플롯 (CD206-CD163-: M1 대식세포; CD206+CD163-: M2a 대식세포; 및 CD206+CD163+: M2c 대식세포);
C 내지 E: M1 대식세포, M2a 대식세포 및 M2c 대식세포 그래프 (CD11b+F4/80+ 세포의 %로 표시);
F: 비장세포에서 CD45+ 세포의 CD4+/CD8 비율;
Control (PBS): PBS 투여 대조군;
CIS+PBS: 시스플라틴 및 PBS 투여군;
CIS+MAG: 시스플라틴 및 마스놀롤 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군 (50, 100 및 200 mg/kg).
도 7은 후박 추출물의 시스플라틴의 항-종양 활성에 미치는 영향을 확인한 도이다:
A: 종양 크기;
B: 종양 이미지;
C: 종양 무게;
Control: 대조군;
CIS: 시스플라틴 투여군; 및
CIS+M.C: 시스플라틴 및 후박 추출물 투여군.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 '%'는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (w/w) %, 고체/액체는 (w/v) %, 그리고 액체/액체는 (v/v) %이다.
일 측면에서, 본 발명은 후박(Magnolia officinalis) 추출물을 유효성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 근육 질환은 근기능 저하, 근조직 손상, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환일 수 있으며, 암에 의한 근육 질환일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 근육 질환은 근위축증(muscular atrophy), 육병증(myopathy), 근육 퇴화증, 근무력증(myasthenia), 근육 손상(muscular injury), 디스트로핀병증(dystrophinopathy), 근육병증(myopathy), 근이영양증(muscular dystrophy), 악액질(cachexia), 및 근감소증(sacopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 추출물은 물, 유기용매, 아임계 유체 및 초임계 유체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매로 추출될 수 있으며, 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 헥산(n-헥산), 에테르, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 사이클로헥산, 석유에테르(petroleum ether), 벤젠 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있고,
일 구현예에서, 상기 후박 추출물은 에탄올 추출물일 수 있으며, 70% 에탄올 추출물인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 마그놀롤(Magnolol) 및 호노키올(honokiol)을 2:1 내지 4:1 (w/w)의 비율로 함유할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 후박 추출물은 마그놀롤 및 호노키올 외에 다양한 성분들을 함유함으로써 (도 1 참조), 50 mg/kg 초과 농도에서 마그놀롤 단독 투여에 비해 현저한 근육 질환, 특히, 항암제 투여에 의해 유발된 근육 질환 치료 효과를 가진다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 후박 추출물을 60 내지 500 mg/kg의 농도로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 체중 감소, 근육량 감소, 악력 감소 또는 근섬유 손상을 억제할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "추출물(extract)"이란 천연물로부터 분리된 활성성분 즉, 목적하는 활성을 보이는 물질을 의미한다. 상기 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 이용하는 추출과정으로 획득할수 있으며, 추출물 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화된 모든 형태를 포함한다. 또한, 상기 추출물에는 상기 추출과정을 거친 추출물을 분획한 것도 포함된다. 추출물의 추출 방법은 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 교반 추출, 진탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법으로 추출될 수 있다. 추출 용매로는 물, C1-C4의 저급 알코올과 같은 극성 용매나 헥산, 클로로 포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 사용할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 후박 추출물 뿐 아니라 이와 동일 또는 유사한 기능을 지닌 다른 유효성분을 추가로 함유하거나, 또는 상기 성분들과 상이한 기능을 지닌 다른 유효성분을 추가로 함유함으로써, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 제조될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제 부작용 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 항암제는 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 메토트랙세이트 (methotrexate), 5-플루오로우라실(fluorouracil), 독소루비신(Doxorubicin), 무스틴(Mustine), 비크리스틴(vincristine), 프로카바진(procarbazine), 프레드니솔론(prednisolone), 블레오마이신(bleomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 다카르바진(dacarbazine), 에토포시드 (etoposide), 시스플라틴(cisplatin), 에피루비신(Epirubicin), 시스플라틴(cisplatin), 카페시타빈(capecitabine) 또는 옥살리플라틴(oxaliplatin)일 수 있으며, 시스플라틴인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 항암제 부작용 질환은 항암제 부작용에 의한 근육 질환일 수 있으며, 항암제 부작용에 의한 근위축증, 근육 퇴화증, 근육 손상, 근이영양증, 악액질 및 근감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 더욱 바람직하고, 항암제 부작용에 의한 악액질 또는 근감소증인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 항암제에 의한 체중 감소, 근육량 감소, 악력 감소 또는 근섬유 손상을 억제할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 항암제와 별개로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 항암제 부작용 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 항암보조제로 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 M1에서 M2로의 대식세포 분극화를 통해 항암제에 의해 손상된 근섬유의 복구를 촉진할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 근육 질환 또는 항암제 부작용 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물성물의 투여로 근육 질환 또는 항암제 부작용 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 근육 질환 또는 항암제 부작용 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 근육 질환 또는 항암제 부작용 질환의 종류, 근육 질환 또는 항암제 부작용 질환의 발병 원인, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으며, 경구형 또는 주사 제형이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 개체 또는 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 근육 질환 또는 항암제 부작용 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 근육 질환은 암에 의해 발생한 근육 질환이거나 항암제 치료에 의해 발생한 근육 질환일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 근육 질환은 근위축증(muscular atrophy), 육병증(myopathy), 근육 퇴화증, 근무력증(myasthenia), 근육 손상(muscular injury), 디스트로핀병증(dystrophinopathy), 근육병증(myopathy), 근이영양증(muscular dystrophy), 악액질(cachexia), 및 근감소증(sacopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증성 대식세포 분화 촉진용 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 M2 대식세포 분극화(polarization)를 유도하고, IGF-1(like growth factor-1)의 발현을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 M1 대식세포 (CD206+CD163-) 집단을 감소시키고, M2a 대식세포 (CD206+CD163-) 집단 및 M2c 대식세포 (CD206+CD163+) 집단을 증가시킬 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 후박 추출물의 제조
에탄올:물 (7:3, v/v) 혼합 용매 (70% 에탄올) 1000 mL을 후박(Magnolia officinalis Rehder et Wilson) (Sunchen, Korea) 200 g과 혼합한 뒤 70℃의 환류 시스템(reflux system)에서 2회 추출하고 여과하였다. 이 후 40 내지 45℃에서 감압 농축하고 3일 동안 동결건조하여 후박 추출물 (M.C)을 10.91% (21.82 g)의 수율로 제조하였다.
실시예 2. 후박 추출물의 성분 분석
상기 실시예 1에서 제조한 후박 에탄올 추출물의 성분을 HPLC를 이용하여 분석하였으며, 후박 에탄올 추출물에 존재하는 마그놀롤(Magnolol) 및 호노키올(honokiol)을 Dong-eul Herbal Medicine Analysis Center (Busan, Korea)에서 분석하였다. 구체적으로, 마그놀롤 및 호노키올의 ODS(octadecyl silica)-크로마토그래피 분석을 UV-vis spectrophotometer (289 nm)가 장착된 DHAC-12-01 (Agilent, Santa Clara, CA, USA)를 이용하여 수행하였다. 마그놀롤 및 호노키올은 OSAKASODA C18 컬럼 (5 um 입자 크기, 4.6 × 250 mm; Osaka, Japan)을 사용하여 20℃에서 아세토나이트릴:증류수:아세트산 (70:30:1, v/v/v)을 이동상 구성 요소로 사용한 등용매 용리(isocratic elution)에 의해 분석되었고, 주입 부피와 유속은 각각 10 μL 및 0.3 mL/min이다. 마그놀롤 및 호노키올 표준 물질을 정량적 HPLC 분석을 위해 289 nm에서 검출하였다. 또한, 상기 실시예 1에서 제조한 후박 에탄올 추출물의 동결건조 분말 (0.1g)을 메탄올(100mL)에 녹인 후 20분 동안 초음파 처리 및 여과한 후, ODS-HPLC 분석에 사용하였다. 또한, 마그놀롤 및 호노키올 표준 물질을 각각 100% 메탄올에 100 mg/L의 농도로 녹여 HPLC 분석을 수행하였다.
그 결과, 후박 에탄올 추출물 (M.C) 내 마그놀롤 및 호노키올 함량은 각각 2.1% 및 0.8%인 것으로 확인되었다 (도 1).
실시예 3. 후박 추출물의 시스플라틴-매개 체중 감소 억제 효과
후박 추출물이 일반적인 화학요법 항암 치료제인 시스플라틴(cisplatin)에 의한 근위축(muscle atrophy) 및 급격한 체중 감소에 대해 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위해, 마우스에 시스플라틴을 투여하여 체중 감소를 유발하면서 상기 실시예 1의 후박 에탄올 추출물 (M.C)를 투여하여 그 효과를 확인하였다. 구체적으로, 마우스(C57BL/6, 7-8주령) (잭슨 연구소, 경기 라온바이오)들을 무작위로 우리에 가두어 12시간의 명암 주기로 음식과 물에 대한 자유롭게 접근 가능한 규제된 환경에서 사육한 뒤, 1 내지 5 및 26 내지 30일차에 생리식염수에 1 mg/mL로 녹인 시스플라틴 (Sigma-Aldrich, P4394; St. Louis, MO, USA) (2.5 mg/kg)을 매일 1회 복강 주사하였으며 (근감소증 마우스 모델), M.C (50, 100 및 200 mg/kg)을 3일마다 (총 12회) 경구 투여하였다. 또한, 대조군 (control) 및 음성대조군 (CIS+PBS)은 PBS를 3일마다 경구 투여하였으며, 양성대조군은 DMSO에 10 mM로 녹인 마그놀롤 (purity ≥ 95%) (Sigma (m3445; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) (10 mg/kg)을 3일마다 (총 12회) 복강 주사하였다. 이 때, 모든 실험 과정은 Kyung Hee Institutional Animal Care (KHUASP (SE)-20-529)의 승인을 받아 진행하였다. 그 결과, 시스플라틴 투여에 의해 15일차부터 급격한 체중 감소가 마우스에서 유발되었고, 이는 M.C 또는 마그놀롤 투여에 의해 현저히 완화되어 빠른 체중 회복을 나타냈다 (도 2). 이와 같은 CIS(cisplatin)+PBS 투여군 및 CIS+M.C 투여군 간의 유의한 차이가 6일 이상 지속되고 마우스의 체중이 30% 이상 감소하여 42일차에 실험을 종료하였다 (도 2A). 특히, M.C을 100 또는 200 mg/kg로 투여한 군의 경우 마그놀롤 투여군보다도 시스플라틴에 의한 체중 감소를 현저히 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 마지막 날 및 첫 날의 체중 변화를 확인한 결과, 시스플라틴 투여한 마우스는 체중이 현저히 유발된 반면, M.C 또는 마그놀롤 투여군의 경우 시스플라틴에 의해 유도된 체중 감소를 현저히 감소시킨 것으로 나타났다 (도 2B). 이와 같은 체중 감소가 소화 및 식욕 부진과 연관되었는지 확인하기 위해, 결장(colon) 길이 및 평균 일일 음식 섭취량을 측정한 결과, 상기 군들 간에 결장 길이 및 음식 섭취량에 차이가 없는 것으로 나타나 (도 2C 및 D), 시스플라틴에 의해 유도된 체중 감소가 비정상적인 소화 또는 식욕 변화와 관련없는 것임을 알 수 있었다.
실시예 4. 후박 추출물의 시스플라틴-골격근 소모 완화 효과
4-1. 근육량 감소 억제 효과 확인
시스플라틴에 의한 골격근(skeletal muscle) 소모에 대한 후박 추출물의 효과를 확인하기 위해, 실험 42차에 각 군의 다리 무게 및 경골근(tibialis anterior, TA) 근육량을 측정하였다. 그 결과, M.C 투여군 및 마그놀롤 투여군 모두 시스플라틴에 의해 유도된 다리 무게 및 TA 근육량 감소를 현저하게 완화시켰으며, 이와 같은 효과는 마그놀롤 투여군에 비해 M.C 투여군에서 현저히 높은 것으로 나타났다 (도 3A 내지 C).
4-2. 악력 감소 억제 효과 확인
시스플라틴에 의한 악력(grip strength) 감소에 대한 후박 추출물의 효과를 확인하기 위해, 모든 다리의 근육 강도 및 앞다리의 근육 강도를 digital force gauge (DS2-5N; IMADA Inc., Northbrook, IL, USA)를 이용하여 측정하였다. 근육 강도는 마우스의 꼬리를 아래쪽으로 5회 당겨 마우스가 발을 놓았을 때 최대 장력(peak tension)을 기록하여 측정되었으며, 10분 간격으로 3회 반복 측정한 뒤 평균 5개의 값을 계산에 이용하였다. 그 결과, 시스플라틴 투여군에 비해 M.C 투여군 (100 및 200 mg/kg) 및 마그놀롤 투여군에서 당기는 힘(pulling force power)이 현저히 증가한 것으로 나타났으며, 이와 같은 효과는 M.C을 100 mg/kg 또는 200 mg/kg 투여한 군에서 마그놀롤 투여군에 비해 현저히 높게 나타났다 (도 3D).
4-3. 근섬유 손상 억제 효과 확인
시스플라틴에 의한 근섬유(muscle fiber) 손상에 대한 후박 추출물의 효과를 확인하기 위해, 골격근의 근섬유 형태를 H&E(hematoxylin and eosin) 염색을 통해 확인하였다. 구체적으로, TA 근육 조직 절편을 4% 포르말린에서 24시간 동안 고정한 뒤 파라핀 포매하여 4 μ m의 두께로 섹션하였다. 섹션한 절편을 Lee et al.,에 기재된 바와 같이 처리하고 H&E 염색을 수행하여 조직의 병리학적 변화를 평가하고 Eclipse Ci-L microscope (Nikon, Tokyo, Japan)로 이미지화되었다. 그 결과, M.C를 50 mg/kg 투여한 군과 달리 100 또는 200 mg/kg 투여한 군 모두에서 근섬유 변형 (근섬유 손상)이 방지된 것으로 나타나 (도 3E), 후박 추출물이 시스플라틴에 의해 유발되는 근감소증(sarcopenia)이 발병한 마우스에서 근육 손실 및 손상을 예방 또는 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 5. 골격근 내 M1 및 M2 대식세포 분극화 활성화 효과
손상된 근섬유의 복구는 M2 대식세포의 활성화를 필요로 하므로, 후박 추출물 투여에 의해 골격근에서 Arg-1, NOS2, TNF-α , MRC1, TGF-β 및 CD163를 포함하는 대식세포-특이적 마커 유전자의 발현이 변화하는지를 qPCR(real-time quantitative PCR)로 확인하였다. 구체적으로, easy-BLUE TM Total RNA Extraction Kit (17061; iNtRON, Biotechnology, Jungwon, Korea)를 이용하여 TA 근육에서 총 RNA를 추출한 뒤, Maxime RT-PCR PreMix Kit (25131; iNtRON Biotechnology, Jungwon, Korea)로 cDNA를 합성하였다. 이 후, 하기의 각 유전자에 대한 프라이머 세트 (5'->3') 및 SensiFAST™SYBR No-ROX Kit (BIO-98020; Medison bioline, Roma, Italia)를 이용하여 real-time qPCR를 수행하였으며, standard 2 δδCt 방법으로 분석하고 GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)로 정규화하였다: Nos2 (Forward: CAC CTT GGA GTT CAC CCA GT, Reverse: ACC ACT CGT ACT TGG GAT GC), Igf-1 (Forward: CTA CCA AAA TGA CCG CAC CT, Reverse: CAC GAA CTG AAG AGC ATC CA), Tgfb1 (Forward: CAA GGA AGG TTG GCA TTT GT, Reverse: AGG TAA CGC CAG GAA TTG CA), Tnfa (Forward: GCT GAG CTC AAA CCC TGG TA, Reverse: CCG GAC TCC GCA AAGTCT AA), Mrc1 (Forward: CAA GGA AGG TTG GCA TTT GT, Reverse: CCT TTC AGT CCT TTG CAA GC), Arg-1 (Forward: GGC TGG TCT GCT TGA GAA AC, Reverse: CTT TTC CCA CAG ACC TTG GA), Cd163 (Forward: TGG TGT GCA GGG AAT TAC AA, Reverse: ATC CCT GCT GTG GGT ACA AG) 및 Gapdh (Forward: ACC CAG AAG ACT GTG GAT GG, Reverse: CAC ATT GGG GGT AGG AAC AC).
그 결과, 시스플라틴 투여군에서 M1 대식세포 특이적 마커 유전자 (TNF-α 및 iNOS)의 발현이 증가하였으나, M.C 처리에 의해 현저히 감소하는 것으로 나타났다 (도 4A 및 B). 동시에, M2 대식세포 특이적 마커 유전자 (CD206, Arg-1, TGF-β 및 CD163)의 발현 수준은 M.C 투여군에서 시스플라틴 투여군에 비해 현저히 증가한 것으로 나타났다 (도 4C 내지 F). 이를 통해, 후박 추출물이 골격근 미세환경에서 M1 및 M2 대식세포 분극화(polarization)를 조절하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 6. 골격근 내 대식세포 수 및 IGF-1 발현 증가 효과
6-1. 골격근 내 대식세포 수 확인
후박 추출물 투여에 의해, 대식세포의 표현형을 M2a에서 M2c (세포외 기질 리모델링 및 근육 치유에 관여된 대식세포)로 분극화를 이동시키는 IGF-1(like growth factor-1) 및 대식세포의 수가 골격근에서 영향을 받는지 확인하였다. 구체적으로, 상기 실시예 4-3의 TA 근육 조직 절편을 1차 항체인 랫 항-마우스 CD68 항체 (1:250; MCA1957GA; Bio-Rad, Contra Costa County, CA, USA) 및 래빗 항-마우스 IGF-1 항체 (1:500; 40657; Abcam, Cambridge, UK)와 하룻밤 동안 인큐베이션한 뒤, 2차 항체인 Alexa Fluor 488-컨쥬게이트된 고트 항-랫 면역글로불린 IgG (A11006; Invitrogen, Carls-bad, CA, USA) 및 Alexa Fluor 594-컨쥬게이트된 고트 항-래빗 IgG (A32740; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)와 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후 절편을 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole) (H-1200, Vector, Torrance, CA, USA)를 포함하는 마운팅 미디어를 이용하여 마운팅한 뒤, 콘포칼 레이터 현미경 (FV10C-PSU; Olympus Corporation, Tokyo, Japan)으로 이미징하였다. 촬영한 이미지에서 최소 5개의 임의 필드에서 이미지 영역 당 IGF-I (red), CD68 (대식세포) (green) 및 DAPI (blue) 양성 세포의 수를 측정하였다.
그 결과, CD68 및 IGF-1을 모두 발현하는 세포의 수가 M.C 투여군 및 마그놀롤 투여군 모두에서 증가한 것으로 나타났다 (도 5A 및 B).
6-2. 골격근 내 IGF-1 발현 확인
상기 실시예 4-3의 TA 근육 조직 절편에서 IGF-1의 mRNA 발현 정도를 qPCR로 확인하고, IGF-1 단백질 발현 정도를 ELISA로 확인하였다. 구체적으로, qPCR은 상기 실시예 5에서와 같이 수행하였으며, ELISA는 TA 근육 조직 절편을 프로테이즈 억제제 칵테일(protease inhibitor cocktail)이 포함된 PRO-PREP™Protein Extraction Solution (17081; iNtRON Biotechnology, Jungwon, Korea)로 용해한 후, mechanical homogenizer (Precellys R24; Bertin, Montigny-le-Bretonneux, France)를 이용하여 균질화하였다. 그 후, IGF-1용 ELISA 키트 (DY791; R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 ELISA 분석을 수행하였다.
그 결과, IGF-1의 mRNA 및 단백질 발현 모두 M.C 투여군에서 시스플라틴 투여군에 비해 현저히 증가한 것으로 나타났다 (도 5C 및 D).
이를 통해, 후박 추출물이 골격근에서 대식세포 유래 IGF-1의 발현을 증가시켜 분극화를 M2a 및 M2c 표현형으로 이동시킴으로써, 시스플라틴에 의한 골격근 손상에서 근육 회복을 촉진하고 근이영양증( muscle dystrophy)으로부터 보호하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 7. 대식세포 아형 변화 효과
후박 추출물이 M1 대식세포 표현형 변화에 미치는 영향을 확인하기 위해, 상기 실시예 3의 근감소증 마우스 모델에서 각 군의 비장-유래 대식세포를 추출한 뒤 대식세포의 아형을 유세포 분석으로 확인하였다. 구체적으로, 각 군의 마우스의 비장을 적출한 뒤, 40 μm 나일론 메쉬 스트레이너(strainer)를 사용하여 단일 세포로 분리하였다. 그 후, 적혈구를 Pharmlyse buffer (555899; BD bioscience, San Jose, CA, USA)로 용해시키고, 단일 세포를 항-mCD8 APC-CY7 항체 (100713; BioLegend, San Diego, CA, USA), 항-mCD4 APC 항체 (100412; BioLegend, San Diego, CA, USA), anti-mCD45 Pacific Blue (MCD4528; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), 항-mF4/80 BV421 항체 (123131; BioLegend, San Diego, CA, USA), 항-mCD11b PerCP-Cy 5.5 항체 (101227; BioLegend, San Diego, CA, USA), 항-mCD163 PE 항체 (12-1631-82; e-bioscience; Thermo Fisher Scientific, Middlesex County, MA, USA) 및 항-mCD206 APC 항체 (141707; BioLegend, San Diego, CA, USA)와 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 염색하였다. 염색된 세포들을 FACS 버퍼로 2회 세척한 뒤 FACS Lyric instruments (BD bioscience, San Jose, CA, USA)로 분석하였다. 데이터는 FlowJo V10 software (Treestar Inc., San Carlos, CA, USA)로 분석하였다. 염색되지 않은 세포 (음성 대조군)을 게이팅 대조군으로 사용하였다. 세포의 표현형은 하기와 같다 (도 6A): CD45+및 CD11b+F4/80+로 게이팅된 세포들 중 M1 대식세포는 CD206-CD163-세포; M2a 대식세포는 CD206+CD163-세포; M2c 대식세포는 CD206+CD163+세포.
그 결과, 후박 추출물 처리에 의해 CD11b+F4/80+대식세포 내의 M1 대식세포 (CD206-CD163-) 집단이 시스플라틴 투여군에 비해 현저히 감소한 것으로 나타났다 (도 6B 및 C). 또한, 후박 추출물 투여군에서 M2a 대식세포 (CD206+CD163-) 집단 및 M2c 대식세포 (CD206+CD163+)집단이 현저히 증가하였다 (도 6D 및 E). 아울러, T-세포 하위 집단에서의 변화를 나타내는 CD4+/CD8+T세포 비율을 측정한 결과 각 군 간의 차이가 없는 것으로 나타났다 (도 6F).
실시예 8. 후박 추출물의 시스플라틴의 항-종양 활성에 미치는 영향 확인
후박 추출물의 투여가 시스플라틴의 항-종양 활성을 방해하는지 확인하기 위해, 마우스 결장암 세포주인 CT26 (Korean Cell Line Bank, 80009; Seoul, Korea)를 마우스 당 3×105개씩 피하 주사하여 결장암을 보유한 마우스 모델을 제작한 뒤, 시스플라틴 또는 시스플라틴+후박 추출물(200 mg/kg)을 처리하고 종양의 크기 (부피) 및 무게를 3일마다 측정하였다. 그 결과, 시스플라틴이 종양 성장을 현저히 감소시켰으며, 후박 추출물을 시스플라틴과 함께 투여한 군에서도 시스플라틴 단독 투여에 의한 종양 성장 억제 효과와 유사한 정도로 나타나 (도 7), 후박 추출물이 시스플라틴의 항-종양 기능을 방해하지 않는 것을 확인하였다.
이를 통해 후박 추출물이 암 악액질(cancer cachexia), 특히 시스플라틴에 의한 근감소증(Sarcopenia)에 대한 예방 및 치료 효과를 가지고, 시스플라틴에 의한 항-종양 효과는 방해하지 않는 것을 확인하였다.
Claims (16)
- 후박(Magnolia officinalis) 추출물을 유효성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 근기능 저하, 근조직 손상, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 암에 의한 근육 질환인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 근육 질환은 근위축증(muscular atrophy), 육병증(myopathy), 근육 퇴화증, 근무력증(myasthenia), 근육 손상(muscular injury), 디스트로핀병증(dystrophinopathy), 근육병증(myopathy), 근이영양증(muscular dystrophy), 악액질(cachexia), 및 근감소증(sacopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 추출물은 물, 유기용매, 아임계 유체 및 초임계 유체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매로 추출된, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 후박 추출물은 마그놀롤(Magnolol) 및 호노키올(honokiol)을 2:1 내지 4:1 (w/w)의 비율로 함유하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 후박 추출물을 60 내지 500 mg/kg의 농도로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 체중 감소, 근육량 감소, 악력 감소 또는 근섬유 손상을 억제하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제 부작용 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 9항에 있어서, 항암제는 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 메토트랙세이트 (methotrexate), 5-플루오로우라실(fluorouracil), 독소루비신(Doxorubicin), 무스틴(Mustine), 비크리스틴(vincristine), 프로카바진(procarbazine), 프레드니솔론(prednisolone), 블레오마이신(bleomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 다카르바진(dacarbazine), 에토포시드 (etoposide), 시스플라틴(cisplatin), 에피루비신(Epirubicin), 시스플라틴(cisplatin), 카페시타빈(capecitabine) 또는 옥살리플라틴(oxaliplatin)인, 항암제 부작용 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 9항에 있어서, 항암제 부작용 질환은 근위축증, 근육 퇴화증, 근육 손상, 근이영양증, 악액질 및 근감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 항암제 부작용 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 9항에 있어서, 항암제에 의한 체중 감소, 근육량 감소, 악력 감소 또는 근섬유 손상을 억제하는, 항암제 부작용 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 9항에 있어서, 항암제와 별개로, 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 항암제 부작용 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 후박 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증성 대식세포 분화 촉진용 조성물.
- 제 15항에 있어서, M2 대식세포 분극화(polarization)를 유도하는, 항염증성 대식세포 분화 촉진용 조성물.
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