JP2018127429A - インドール酢酸アミド誘導体 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
Description
例えば、筋委縮性側索硬化症(ALS)はその発症原因が未だ不明であり、症状として全身の著しい筋萎縮を引き起こし、運動障害、嚥下困難、呼吸不全をきたす予後不良の疾患である。ALS治療剤としては、例えばリルゾール等が知られているが、症状の進行を数か月遅らせる程度の効果を示すにとどまっている。また、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、サルコペニア、廃用性筋萎縮等の疾患も、有効な治療法がないのが現状である。
〔1〕 下記式(I):
Xa、Xb、XcおよびXdは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、またはピリジル基を表すか、または;
XbおよびXcは、それらが結合する炭素原子と一緒になって1〜2個の酸素原子を含有する5員もしくは6員の飽和ヘテロ環を形成してもよく;
Zは、水素原子、メチル基、エチル基、シクロヘキシル基、またはフェニル基(該基は、フッ素またはメトキシで置換されていてもよい)を表し;
Aは、
(1)3〜5個のフッ素原子で置換されているC4−6アルキル基、
(2)ジフルオロシクロヘキシル−エチル基、
(3)下記式(II):
−CH2−Wは、−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−、−CH2−CH2O−、または下記式(III):
Ya、Yb、Yc、YdおよびYeは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1−4アルキル基、メトキシ基、シクロヘキシル基、メチルチオ基、フェノキシ基、またはジメチルアミノ基を表すか、または;
YbおよびYcは、それらが結合する炭素原子と一緒になって1〜2個の酸素原子を含有する5員もしくは6員の飽和ヘテロ環を形成してもよい)で表される基、または
(4)下記式(IV):
−CH2−Wが、−CH2−C(O)−である、〔1〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモエート[1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]等の有機酸塩が挙げられる。
塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩;トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
さらに、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩も挙げることができる。
好ましい塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩ならびにマグネシウム塩が挙げられる。
以下に、本発明における式(I)で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式(I)で表される化合物のうち、式(A1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は化合物(a1)に種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、無水マレイン酸を反応させることにより化合物(a3)を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、ハロゲン化金属等のルイス酸、リン酸、ポリリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウムや塩化鉄(III)、塩化チタン(IV)が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは塩化メチレンが挙げられる。反応時間は、通常5分間〜48時間であり、好ましくは10分間〜24時間である。反応温度は、通常、−78℃〜150℃、好ましくは、−20℃〜100℃である。
本工程は化合物(a2)に対し種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、グリオキシル酸を反応させることにより化合物(a3)を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、酢酸、リン酸、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩酸が挙げられる。溶媒としては、1,4−ジオキサンのようなエーテル類、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常5分間〜48時間であり、好ましくは10分間〜24時間である。反応温度は、通常、−20℃〜150℃、好ましくは、20℃〜100℃である。
本工程は上記A−1又はA−2工程で得られた化合物(a3)に、種々の酸の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、インドール化合物(a4)を反応させることにより、化合物(a5)を得る工程である。本工程において必要な場合、使用される酸としては、例えば、酢酸等のブレンステッド酸、塩化アルミニウム、塩化鉄(III)や塩化チタン(IV)等のルイス酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩化鉄(III)が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはベンゼン又はトルエンが挙げられる。反応時間は、通常、0.5時間〜48時間であり、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は、通常、−20℃〜150℃、好ましくは、20℃〜130℃である。
本工程は上記A−1又はA−2工程で得られた化合物(a3)をP1で保護する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記A−4工程で得られた化合物(a6)を上記A−3工程に準じた条件で化合物(a7)に変換する工程である。
本工程は上記A−5で得られた化合物(a7)の保護基P1を脱保護して、カルボン酸(a5)を製造する工程である。本工程は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物(a7)を作用させることにより行われる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本工程において使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられる。本工程において使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応時間は、通常、0.5時間〜48時間であり、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜150℃、好ましくは、20℃〜100℃である。
本工程は上記A−3工程またはA−6工程で得られた化合物(a5)のカルボキシ基を活性化した後、アンモニアまたはその塩と反応させて化合物(A1)を製造する工程である。カルボキシ基の活性化方法としては、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、酸アジドに変換する方法または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
式(I)で表される化合物のうち、式(A2)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は化合物(a8)に対して保護基P2を導入する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は、塩基とともに、添加剤の存在下あるいは非存在下、適当な溶媒中、上記A−7工程で得られた化合物(a9)に対して化合物(a10)を反応させることにより化合物(a11)を製造する工程である。本工程において使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類、これらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドのような有機金属塩基類、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドが挙げられ、より好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。本工程において必要な場合に使用される添加剤は、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N,N-ジメチルプロピレン尿素が挙げられ、より好ましくはヘキサメチルリン酸トリアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分間〜48時間であり、好ましくは10分間〜24時間である。反応温度は、通常、−78℃〜100℃、好ましくは、−78℃〜20℃である。
本工程は上記A−9工程で得られた化合物(a11)の保護基P2を、脱保護することにより、化合物(a12)を製造する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記A−10工程で得られた化合物(a12)から上記A−6工程と同様の方法で化合物(a13)を製造する工程である。
本工程は上記A−11工程で得られた化合物(a13)から上記A−7工程と同様の方法で化合物(A2)を製造する工程である。
Me:メチル
Et:エチル
tBu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO−D6:重ジメチルスルホキシド
Boc:tert−ブトキシカルボニル
(Boc)2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
HMPA:ヘキサメチルリン酸トリアミド
検出機器:島津 LCMS−2020
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50mm×2.10mm)
Solvent:A液:0.05% TFA/H2O、B液:CH3CN
Gradient Condition:
0.0−1.7分;A/B=90:10〜1:99(liner gradient)
1.7−1.9分;A/B=1:99
1.9−3.0分;A/B=90:10
Flow rate:0.5mL/分
UV:220nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters2695
カラム:ヤマト科学 Prima Sil C18HC(5μm,4.6x75mm)
Solvent:A液:0.1%ギ酸/H2O、B液:0.1%ギ酸/CH3CN
Gradient Condition:
0.0−6.0分;A/B=90:10〜0:100(liner gradient)6.0−8.0分;A/B=0:100
Flow rate:1.0mL/分
UV:220、254nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters ACQUITY UltraPerformance LC H−Class System
カラム:Waters ACQUITYTM UPLC HSS T3
(1.8μm,2.1x50mm)
Solvent:A液:0.1%ギ酸/H2O、B液:0.1%ギ酸/CH3CN
Gradient Condition:
0.0−2.4分;A/B=90:10〜0:100(liner gradient)
2.4−3.2分;A/B=0:100
Flow rate:1.0mL/分
UV:220、254nm
カラム温度:40℃
測定機器:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム:Waters ACQUITYTM UPLC BEH C18
(1.7μm,2.1x30mm)
Solvent:A液:0.05%ギ酸/H2O、B液:CH3CN
Gradient Condition:
0.0−1.3分;A/B=90:10〜5:95(liner gradient)
1.3−1.5分;A/B=90:10
Flow rate:0.80mL/分
UV:220、254nm
カラム温度:40℃
2−(2H−インドール−3−イル)−4−(4−メトキシフェニル)−4−オキソブタノイック アシッド(化合物1C)の製造
LC−MS:測定法C、[M+H]+=324.2、Rt=1.78min
対応する原料化合物を用い、参考例1と同様の方法で、参考例2〜56の化合物を得た。
化合物2A(199mg)、化合物2B(465mg)、トルエン(3.4mL)、酢酸(0.34mL)の混合物を13時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にジイソプロピルエーテル(5.0mL)を加え析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、化合物2C(593mg)を得た。
LC−MS:測定法B、[M+H]+=391.3、Rt=6.44min
化合物2C(593mg)、THF(15mL)と水(7.5mL)の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(70.1mg)を加え、60℃にて1.5時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、減圧留去によりTHFを除去し、2mol/L塩酸を加えて溶液のpHを4にした後、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール)で精製した。得られた固体にアセトン(4.0mL)を加え溶解させ、水(3.0mL)を加え析出した固体をろ取し、アセトンで洗浄、乾燥し、表題化合物2D(245mg)を得た。
LC−MS:測定法B、[M+H]+=363.2、Rt=5.52min
対応する原料化合物を用い、参考例57と同様の方法で、参考例58〜60の化合物を得た。
化合物3A(4.00g)のtert−ブチルアルコール溶液(65mL)に、(Boc)2O(12.8g)、DMAP(238mg)を加えた後、室温にて1時間撹拌した後、DMAP(2.38g)を反応混合物に加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に、水を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し表題化合物3B(4.60g)を得た。
LC−MS:測定法D、[M+H]+=362.1、Rt=1.29min
−78℃の化合物3B(1.50g)、HMPA(1.45mL)のTHF溶液(30mL)にLHMDS/THF溶液(1.0mol/L、6.23mL)を加え30分間撹拌した。−78℃にて、反応液に、化合物3C(1.20g)のTHF溶液(15mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に、2mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し表題化合物3D(1.57g)を得た。
LC−MS:測定法D、[M+H]+=522.5、Rt=1.45min
化合物3D(1.10g)と塩化水素−酢酸エチル溶液(4mol/L、80mL)の混合物を室温にて3時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残査(1.10g)のメタノール(20mL)溶液に、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、室温で8時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に、4mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣(929mg)を得た。得られた残査をメタノール(30mL)に溶解し、50℃にて1.5時間、その後室温にて12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物3E(618mg)を得た。
LC−MS:測定法D、[M+H]+=366.1、Rt=0.88min
対応する原料化合物を用い、参考例61と同様の方法で、参考例62〜71の化合物を得た。
−78℃の化合物4A(500mg)、HMPA(0.600mL)のTHF溶液(10mL)にLHMDS/THF溶液(1.0mol/L、2.10mL)を加え5分間撹拌した。−78℃にて、反応液に、化合物4B(598mg)のTHF溶液(2.0mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し化合物4C(420mg)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.53 (2H, m),7.34-7.20 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.84 (1H, t, J = 7.4 Hz),3.67 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.55-2.43 (1H, m), 2.29-2.17 (1H, m), 1.67 (9H, s), 1.31 (9H, s)
化合物4C(450mg)と塩化水素−酢酸エチル溶液(4mol/L、10mL)の混合物を室温にて3時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残査のTHF(5.0mL)と水(5.0mL)の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(126mg)を加え、室温で7時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に、2mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物4D(180mg)を得た。
LC−MS:測定法A、[M+H]+=336.2、Rt=2.14min
対応する原料化合物を用い、参考例72と同様の方法で、参考例73〜75の化合物を得た。
−78℃の化合物5A(300mg)、HMPA(0.361mL)のTHF溶液(10mL)にLHMDS/THF溶液(1.3mol/L、0.957mL)を加え30分間撹拌した。−78℃にて、反応液に、化合物5B(184mg)のTHF溶液(3.0mL)を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に、水を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し化合物5C(420mg)を得た。
LC−MS:測定法C、[M+H]+=436.7、Rt=2.59min
化合物5C(50.0mg)のメタノール(5.7mL)と水(1.7mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(48.0mg)を加え、60℃で92時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチル/メタノール)で精製し化合物5D(23.4mg)を得た。
LC−MS:測定法C、[M+H]+=322.3、Rt=1.73min
LC−MS:測定法A、[M+H]+=392.2、Rt=2.05min
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.89 (1H, s), 8.00-7.93 (2H, m), 7.74 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10-6.93 (4H, m), 6.75 (1H, s), 4.31 (1H, dd, J = 9.7, 4.5 Hz), 3.97-3.84 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.23-3.12 (1H, m).
実施例1と同様の方法で、参考例2〜77の化合物より実施例2〜77の化合物を得た。
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
本発明化合物に関して、リー脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するために、グルタチオン合成阻害剤BSO(L-Buthionine sulphoximine)で処理したリー脳症患者由来線維芽細胞を化合物存在下で培養し、細胞生存率を測定した。
96穴細胞培養プレートに1ウェルあたり6.4×103個のリー脳症患者由来線維芽細胞を撒いた後、24時間培養し、グルタチオン合成阻害剤BSOを、10μmol/Lとなるように培養液中に混和した。BSO存在下で24時間培養した後、各実施例化合物を3または10μmol/Lとなるように培養液中に混和した。化合物存在下で2日間(実施例74、77の評価)または3日間(実施例1、6、11、12、19、20、23、61、70の評価)培養した後、生細胞数をCell Counting Kit-8(同仁化学研究所社製)を用いて測定し、細胞の生存率を算出した。なお、酸化ストレス負荷のコントロールとしてBSOと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてBSO添加ウェルを用いた。
各化合物のリー脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を表6に示す。各化合物のリー脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を示した化合物濃度が、3μmol/Lの場合は、++、10μmol/Lの場合は、+で表す。この結果は、これらの化合物が、リー脳症等のミトコンドリア病患者の酸化ストレスによる細胞死を抑制できることを示しており、本発明化合物がリー脳症等のミトコンドリア病を治療できることを示唆している。
Claims (13)
- 下記式(I):
Xa、Xb、XcおよびXdは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、C1−3アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、またはピリジル基を表すか、または;
XbおよびXcは、それらが結合する炭素原子と一緒になって1〜2個の酸素原子を含有する5員もしくは6員の飽和ヘテロ環を形成してもよく;
Zは、水素原子、メチル基、エチル基、シクロヘキシル基、またはフェニル基(該基は、フッ素またはメトキシで置換されていてもよい)を表し;
Aは、
(1)3〜5個のフッ素原子で置換されているC4−6アルキル基、
(2)ジフルオロシクロヘキシル−エチル基、
(3)下記式(II):
−CH2−Wは、−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−、−CH2−CH2O−、または下記式(III):
Ya、Yb、Yc、YdおよびYeは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1−4アルキル基、メトキシ基、シクロヘキシル基、メチルチオ基、フェノキシ基、またはジメチルアミノ基を表すか、または;
YbおよびYcは、それらが結合する炭素原子と一緒になって1〜2個の酸素原子を含有する5員もしくは6員の飽和ヘテロ環を形成してもよい)で表される基、または
(4)下記式(IV):
- Aが、式(II)で表される基であり;
−CH2−Wが、−CH2−C(O)−である、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - Zが水素原子である、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
- ミトコンドリア機能障害に起因する疾患が、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患である、請求項5に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- ミトコンドリア病が、リー脳症、脳卒中様発作症候群(MELAS)、慢性進行性外眼筋麻痺症候群(CPEO)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群(MERRF)、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症(LHON)、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、または乳酸アシドーシスである、請求項6に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 神経変性疾患が、筋委縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、またはシャルコー・マリー・トゥース病である、請求項6に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、または重症筋無力症である、請求項6に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 脳虚血性疾患が脳梗塞である、請求項6に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 腎疾患が、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、IgA腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、または嚢胞腎である、請求項6に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 筋疾患が、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮(サルコペニア)、または廃用性筋委縮である、請求項6に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 心疾患が、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、または心筋症である、請求項6に記載の治療剤及び/又は予防剤。
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Cited By (3)
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WO2019107109A1 (ja) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | 大学共同利用機関法人情報・システム研究機構 | オーキシンデグロンシステムにおけるタンパク質分解阻害剤及びその使用 |
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US11795147B2 (en) | 2019-08-26 | 2023-10-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modulators of complex I |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014051463A (ja) * | 2012-09-07 | 2014-03-20 | Tohoku Univ | Lst−1及び/又はlst−2によって輸送される化合物 |
WO2014080640A1 (ja) * | 2012-11-26 | 2014-05-30 | 国立大学法人東北大学 | エリスロポエチン発現増強剤 |
-
2017
- 2017-02-10 JP JP2017023298A patent/JP6845565B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014051463A (ja) * | 2012-09-07 | 2014-03-20 | Tohoku Univ | Lst−1及び/又はlst−2によって輸送される化合物 |
WO2014080640A1 (ja) * | 2012-11-26 | 2014-05-30 | 国立大学法人東北大学 | エリスロポエチン発現増強剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HAYASHI KEN-ICHIRO ET AL.: "Rational Design of an Auxin Antagonist of the SCFTIR1 Auxin Receptor Complex", ACS CHEMICAL BIOLOGY, vol. 7(3), 590-598, JPN6019034007, 2012, ISSN: 0004432912 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019107109A1 (ja) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | 大学共同利用機関法人情報・システム研究機構 | オーキシンデグロンシステムにおけるタンパク質分解阻害剤及びその使用 |
JPWO2019107109A1 (ja) * | 2017-11-28 | 2020-11-26 | 大学共同利用機関法人情報・システム研究機構 | オーキシンデグロンシステムにおけるタンパク質分解阻害剤及びその使用 |
JP7398704B2 (ja) | 2017-11-28 | 2023-12-15 | 大学共同利用機関法人情報・システム研究機構 | オーキシンデグロンシステムにおけるタンパク質分解阻害剤及びその使用 |
US11795147B2 (en) | 2019-08-26 | 2023-10-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modulators of complex I |
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WO2023013756A1 (ja) * | 2021-08-06 | 2023-02-09 | 国立大学法人東北大学 | 4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(1h-インドール-3-イル)-4-オキソ-ブタン酸のr体 |
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