BR112020001935A2 - novos inibidores de braf e uso destes para o tratamento de reações cutâneas - Google Patents

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Abstract

A presente invenção descreve novos inibidores de BRaf, composições compreendendo estes inibidores e usos destes para o tratamento, melhora e/ou prevenção de reações cutâneas.

Description

NOVOS INIBIDORES DE BRAF E USO DESTES PARA O
TRATAMENTO DE REAÇÕES CUTÂNEAS Referência cruzada com Pedidos Relacionados
[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório US nº de série 62/538.675, depositado em 29 de julho de 2017, o conteúdo completo do qual é aqui incorporado como referência em sua totalidade. Campo da Invenção
[0002] A presente invenção refere-se a inibidores da proteína quinase serina/treonina B-Raf (doravante “B-Raf” ou “BRaf”) e a composições e usos destes. Antecedentes
[0003] A atividade anormal do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (“Epidermal Growth Factor Receptor” - EGFR) está envolvida em várias doenças, em particular, em vários tipos de cânceres tais como câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço e câncer pancreático. Antagonistas do EGFR tais como anticorpos monoclonais (por exemplo, cetuximab, panitumumab) e inibidores de quinase tirosina de molécula pequena (por exemplo gefitinib, erlotinib, lapatinib) são utilizados para o tratamento de muitos cânceres mediados pelo EGFR. Embora estes antagonistas de EGFR sejam úteis para o tratamento de câncer, estão também associados a efeitos colaterais severos. Um tal efeito adverso dos antagonistas de EGFR são reações cutâneas. Reações cutâneas adversas aos inibidores de EGFR incluem erupção cutânea acneiforme (pápulo-pustular), couro cabeludo anormal, crescimento capilar facial e/ou cílio, paroníquia com ou sem granulomas piogênicos e telangiectasia.
[0004] Várias quinases tais como a fosfatidilinositol-3-quinases (PI 3-quinases), proteínas quinase ativadas por mitógeno (MAPK), e quinases a montante de MAPK tais como MEK e MKK, atuam como efetores a jusante de EGFR e muitos outros receptores de tirosina quinases e estão envolvidas em funções celulares tais como crescimento, proliferação, mobilidade, sobrevivência celular e tráfico intracelular.
Agentes terapêuticos que são direcionados para estas rotas são também utilizados no tratamento de um número de doenças proliferativas, tais como melanoma, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer cerebral, mieloma múltiplo, câncer pancreático e neurofibromatose. Agentes terapêuticos típicos que são direcionados para estas rotas incluem inibidores de quinase tais como Trametinib e Cobimetinib. No entanto, os inibidores destas quinases são também associados a efeitos colaterais adversos. Por exemplo, eventos cutâneos adversos causados por inibidores de MEK foram repostados, e incluem erupção cutânea acneiforme (pápulo-pustular), couro cabeludo anormal, crescimento capilar facial e/ou de cílio, paroníquia com ou sem granulomas piogênicos e telangiectasia.
[0005] A BRaf é uma proteína quinase envolvida na regulação da rota de sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). Mutações na BRaf podem induzir sinalização constitutiva através da rota de MAPK, o que pode resultar na proliferação celular descontrolada. Foi demonstrado que o uso de inibidores de BRaf está associado com a inibição da sinalização de MAPK, tal como pode ser determinado pela redução dos níveis de ERK fosforilada, que é o efetor a jusante de BRaf. Ainda, foi observado que os inibidores de BRaf podem paradoxalmente induzir um efeito oposto de ativação da sinalização de MAPK de BRaf em células do tipo selvagem (tal como determinado pelos níveis aumentados de ERK fosforilado). Os mecanismos subjacentes da ativação paradoxal de MAPK foram atribuídos à dimerização da BRaf do tipo selvagem e c-Raf e à trans ativação da proteína Raf não inibida levando à ativação subsequente da rota de MAPK.
[0006] Não obstante o(s) mecanismo(s) subjacentes que causam as reações cutâneas adversas, estas reações adversas são uma desvantagem séria do tratamento com inibidores de EGFR, PI3K e/ou MEK, e podem levar à descontinuação do tratamento e/ou baixa aceitação pelo paciente.
[0007] Carnahan J. et al. (Mol. Cancer Ther. 9(8) agosto 2010) encontraram que inibidores de Raf seletivos e potentes podem paradoxalmente estimular a proliferação celular normal. Uma série de inibidores de quinase biodisponíveis oralmente descritos por Smith A.L. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 6189-6192 mostraram atividade bioquímica potente. Por exemplo, o Composto 1 da série (C- 1) mostrou potência significativa (WTB-Raf Ki = 1 nmol/L, V600EB-Raf Ki = 1 nmol/L, e C-Raf Ki = 0,3 nmol/L).
[0008] Carnahan et al. Encontraram que em células com B-Raf do tipo selvagem e K-ras mutada, a exposição a inibidores de Raf resultou em uma ativação paradoxal dependente de dose e sustentada da sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). A inibição da Raf levou à entrada no ciclo celular e proliferação aumentada.
[0009] N. Shelach mostrou em um pedido de patente co-pendente PCT/IL2017/050301 com o título de “Use of BRaf Inibitors for Treating Cutaneous Reactions” que esta ativação paradoxal de MAPK pode ser utilizada para o tratamento de reações cutâneas adversas induzidas pelo tratamento com inibidores de EGFR ou PI3K.
[0010] Existe ainda uma necessidade na técnica do desenvolvimento de novos compostos, composições e métodos terapêuticos para o tratamento, para auxiliar no alívio das reações cutâneas adversas mencionadas acima e associadas com a administração de inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes. Sumário da Invenção
[0011] O presente relatório provê inibidores de BRaf de fórmulas (I), (II) e (III) tal como definidas aqui. O presente relatório provê também composições compreendendo os compostos de fórmula (I), (II) e (III) e métodos para o tratamento de reações dermatológicas adversas induzidas por agentes quimioterápicos tais como inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes pela utilização dos compostos e composições do presente relatório presente relatório. Breve Descrição dos Desenhos
[0012] As FIGs. 1A-1D mostram a Fosforilação de ERK induzida em células HEKa pelos compostos - LUT014, LUT015 e LUT017. A FIG. 1A mostra a Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com
0,3 µM dos compostos de teste. A FIG. 1B mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 1A com base no cálculo da proporção Phospho-ERK/ERK total. A FIG. 1C mostra a Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 1 µM dos compostos de teste. A FIG. 1D mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 1C com base no cálculo da proporção Phospho- ERK/ERK total.
[0013] As FIGs. 2A-2D mostram a Fosforilação de ERK induzida em células HEKa pelos compostos - LUT012, LUT016 e C-1. A FIG. 2A mostra a Phospho- ERK (painel superior) e a ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 0,3 µM dos compostos de teste. A FIG. 2B mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 2A com base no cálculo da proporção Phospho-ERK/ERK total. A FIG. 2C mostra a Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 1 µM dos compostos de teste. A FIG. 2D mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 2C com base no cálculo da proporção Phospho- ERK/ERK total.
[0014] As FIGs. 3A-3D mostram a Fosforilação de ERK induzidas em in HEKa pelos compostos - LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017, LUT020 e C-1. A FIG. 3A mostra a Phospho-ERK (painel superior) e a ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 0,3 µM dos compostos de teste. A FIG. 3B mostra a Phospho-ERK (painel superior) e a ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 1 µM dos compostos de teste. A FIG. 3C mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 3A com base no cálculo da proporção Phospho- ERK/ERK total. A FIG. 3D mostra a análise densiométrica do ponto na FIG. 3B com base no cálculo da proporção Phospho-ERK/ERK total.
[0015] As FIGs. 4A e 4B mostram a Fosforilação de ERK induzida em HEKa pelos compostos - LUT014, LUT017 e C-1. A FIG. 4A mostra a Phospho-ERK (painel superior) e a ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 0,003 µM, 0,03 µM e 0,3 µM dos compostos de teste. A FIG. 4B mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 4A com base no cálculo da proporção Phospho- ERK/ERK total.
[0016] As FIGs. 5A-5J mostram os efeitos dos compostos - C-1 (FIG. 5A), LUT- 012 (FIG. 5B), LUT-014 (FIG. 5C), Vemurafenib (FIG. 5D), LUT-013 (FIG. 5E), LUT-015 (FIG. 5F), LUT-016 (FIG. 5G), LUT-019 (FIG. 5H), LUT-017 (FIG. 5I) e LUT-020 (FIG. 5J) – sobre a proliferação de células MIA PaCa.
[0017] A FIG. 6 mostra o fluxograma do Processo Sintético em Escala Aumentada de LUT014 (C17071479-F).
[0018] As FIGs. 7A-7C mostram o efeito de LU014 sobre a Phospho-ERK após a administração de EGFR (resultados in vitro). A FIG. 7A mostra a Phospho-ERK e a FIG. 7B mostra a ERK total no tratamento com os compostos de teste. A FIG. 7C mostra a análise densiométrica de pontos nas FIGs. 7A e 7B com base no cálculo da proporção Phospho-ERK/ERK total. Descrição Detalhada da Invenção
[0019] São providos aqui compostos de fórmula (I), (II) e (III) e composições os compreendendo. São também providos métodos para o tratamento de reações cutâneas adversas pela utilização dos compostos e composições do presente relatório. Compostos
[0020] Em uma realização, é provido aqui um composto de fórmula (I): (I), onde R é selecionado do grupo consistindo em 3-etinilfenil, 3-cloro-4- fluorfenil, 2-fluor-4-iodofenil, 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil, 3-(1,1-dimetiletil)-1- metil-1H-pirazol-5-il, 3-(trifluormetoxi)fenil, 3,5-dihidroxifenil ou fenil-3- sulfonamide, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[0021] Em uma outra realização, é provido aqui um composto de fórmula (II):
(II), onde R é NHR1, onde R1 é 2-fluor-4-iodofenil ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[0022] Em uma outra realização, é provido aqui um composto de fórmula (III): (III), onde R é NHR1, onde R1 é 3-etinilfenil, 3-cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4- iodofenil ou 4-cloro-3-(trifluormetil) fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[0023] Em uma realização, os compostos do presente relatório inibem a atividade de BRaf. Em uma realização, os compostos do presente relatório podem apresentar um IC50 para BRaf de cerca de 0,5 x 10-8 M a cerca de 5 x 10-8 M, cerca de 1 x 10- 8 M a cerca de 5 x 10-8 M, cerca de 1 x 10-8 M a cerca de 3,5 x 10-8 M, ou cerca de 1x10-8 M a cerca de 3 x 10-8 M.
[0024] Em uma realização, os compostos do presente relatório aumentam a atividade das Proteínas Quinase Ativadas por Mitógeno (MAPK).
[0025] Em uma realização, os compostos do presente relatório aumentam a atividade de MAPK e simultaneamente inibem a atividade de BRaf.
[0026] Em uma realização, a atividade de MAPK é determinada pela medição da fosforilação de Quinase Regulada por Sinal Extracelular (ERK) e cálculo de uma proporção de Phospho-ERK para ERK total.
[0027] Em uma realização, os compostos do presente relatório aumentam a proporção de Phospho-ERK para ERK total em pelo menos cerca de 1,025 vezes, 1,05 vezes, 1,10 vezes, 1,15 vezes, 1,20 vezes, 1,25 vezes, 1,30 vezes, 1,35 vezes, 1,40 vezes, 1,45 vezes, 1,5 vezes, 1,6 vezes, 1,7 vezes, 1,8 vezes, 2 vezes, 2,25 vezes, 2,5 vezes, 2,75 vezes, 3 vezes, 3,25 vezes, 3,5 vezes, 3,75 vezes, 4 vezes, 4,25 vezes, 4,5 vezes, 4,75 vezes, 5 vezes, 5,25 vezes, 5,50 vezes, 5,75 vezes, 6 vezes, 6,25 vezes, 6,50 vezes, 6,75 vezes, 7 vezes, 7,25 vezes, 7,5 vezes, 8 vezes, 8,5 vezes, 9 vezes, 9,5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 25 vezes, 30 vezes, 40 vezes, 50 vezes, 75 vezes, 100 vezes, 150 vezes, ou em cerca de 200 vezes, incluindo valores e faixas entre estes, em comparação com células não tratadas ou tratadas com controle.
[0028] Em uma realização, os compostos do presente relatório aumentam a proporção de Phospho-ERK para ERK total em cerca de 1,5 vezes a cerca de 50 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 25 vezes, 1,5 vezes a cerca de 20 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 15 vezes, cerca de 2,5 vezes a cerca de 15 vezes, cerca de 2,5 vezes a cerca de 10 vezes, cerca de 3 vezes a cerca de 20 vezes, cerca de 3 vezes a cerca de 15 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 20 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 15 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 10 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 20 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 15 vezes, incluindo valores e faixas entre estes, em comparação com células não tratadas ou tratadas com controle.
[0029] Em uma realização, os compostos do presente relatório aumentam o nível de Phospho-ERK em relação a ERK total em pelo menos cerca de 2,5%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 325%, 350%, 375% 400%, 425%, 450%, 475%, 500%, 550%, 600%, 650%, 700%, 750%, 800%, 850%, 900%, 950%, 1000%, 1100%, 1200%, 1300%, 1400%, 1500%, 1600%, 1700%, 1800%, 1900%, 2000%, 2250%, 2500%, 2750%, 3000%,
3250%, 3500%, 4000%, 4500%, 4750%, 5000%, 5500%, 6,000%, 6500%, 7,000%, 7500%, 8,000%, 9,000% ou 10,000%, incluindo valores e faixas entre estes, em comparação com células não tratadas ou tratadas com controle.
[0030] Em uma realização, os compostos do presente relatório não mostram fototoxicidade ou mostram fototoxicidade reduzida. O nível de fototoxicidade pode ser determinado pela medição de um Fator de Foto Irritação (PIF) ou um Foto Efeito Médio (MPE).
[0031] Em uma realização, um PIF pode ser calculado utilizando-se a seguinte fórmula: PIF = IC50(-Irr) / IC50(+Irr), onde PIF > 5 indica fototoxicidade; 2 < PIF < 5 indica fototoxicidade provável; PIF < 2 indica sem fototoxicidade. Em uma realização, os compostos do presente relatório apresentam um PIF de menos de 5. Em uma outra realização, os compostos do presente relatório apresentam um PIF de menos de 2.
[0032] Em uma realização, o MPE pode ser calculado por comparação das curvas de resposta a concentração completas. O MPE é uma média temporal da diferença em resposta de doses equivalentes normalizadas pela troca em IC50. Um MPE > 0,15 indica fototoxicidade; 0,1 < MPE < 0,15 indica fototoxicidade provável; MPE < 0,1 indica nenhuma fototoxicidade. Em uma realização, os compostos do presente relatório apresentam um MPE de menos de 0,15. Em uma outra realização, os compostos do presente relatório apresentam um MPE de menos de 0,1. Composições
[0033] Em uma realização, são providas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I): (I),
onde R é selecionado do grupo consistindo em p-clorofenil, 3-etinilfenil, 3- cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4-iodofenil, 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil, 3-(1,1- dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5-il, 3-(trifluormetoxi)fenil, 3,5-dihidroxifenil, fenil-3-sulfonamida ou 3-(trifluormetil)fenil ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou uma combinação destes; e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0034] Em uma realização, são providas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (II) ou (III) ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0035] Em uma outra realização, são providas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I), (II) ou (III) ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou uma combinação destes e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0036] Em uma realização, uma composição farmacêutica pode compreender cerca de 1% em peso a cerca de 5% em peso de um composto de fórmula (I), (II) ou (III) ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou uma combinação destes, com base no peso total da composição. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, ou 5% em peso, incluindo valores e faixas entre estes, de qualquer um dos compostos descritos aqui. Em algumas realizações, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 1% a cerca de 3%, cerca de 1% a cerca de 4%, cerca de 1,5% a cerca de 5%, cerca de 1,5% a cerca de 4,5%, cerca de 1,5% a 3,5%, cerca de 1,5% a cerca de 3%, cerca de 2% a cerca de 5%, cerca de 2% a cerca de 4,5%, cerca de 2% a cerca de 4%, cerca de 2,5% a cerca de 5%, cerca de 2,5% a cerca de 4,5%, cerca de 2,5% a cerca de 4%, cerca de 3% a cerca de 5%, cerca de 3,5% a cerca de 5% em peso, incluindo valores e faixas entre estes, de qualquer um dos compostos descritos aqui.
[0037] Em uma realização, uma composição farmacêutica pode compreender cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso de um composto de fórmula (I), (II) ou (III) ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou uma combinação destes, com base no peso total da composição. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 5%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%, 8%, 8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%, 8,5%, 8,6%, 8,7%, 8,8%, 8,9%, 9%, 9,1%, 9,2%, 9,3%, 9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%, 9,8%, 9,9%, ou 10% em peso, incluindo valores e faixas entre estes, de qualquer um dos compostos descritos aqui. Em algumas realizações, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 5% a cerca de 9%, cerca de 5% a cerca de 8,5%, cerca de 5% a cerca de 8%, cerca de 5% a cerca de 7,5%, cerca de 5% a cerca de 7%, cerca de 6% a cerca de 10%, cerca de 6% a cerca de 9%, cerca de 6% a cerca de 8,5%, cerca de 6% a cerca de 8%, cerca de 7% a cerca de 10%, cerca de 7% a cerca de 9,5%, cerca de 7% a cerca de 8,5%, cerca de 7,5% a cerca de 10%, cerca de 8% a cerca de 10% em peso, incluindo valores e faixas entre estes, de qualquer um dos compostos descritos aqui.
[0038] Em algumas outras realizações, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 1% a cerca de 10%, cerca de 1% a cerca de 8%, cerca de 1% a cerca de 7%, cerca de 2% a cerca de 8%, cerca de 2% a cerca de 7%, cerca de 2% a cerca de 6%, cerca de 2,5% a cerca de 7,5%, cerca de 2,5% a cerca de 5,5%, cerca de 3% a cerca de 8%, cerca de 3% a cerca de 7%, cerca de 4% a cerca de 8%, cerca de 4% a cerca de 7%, cerca de 4,5% a cerca de 7,5%, cerca de 4,5% a cerca de 7%, ou cerca de 4,5% a cerca de 6,5% em peso, incluindo valores e faixas entre estes, de qualquer um dos compostos descritos aqui.
[0039] Em uma realização, a composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui é formulada para administração sistêmica. A administração sistêmica pode ser por via enteral ou rota parenteral de administração. Em uma realização, a administração sistêmica é administração oral e a composição farmacêutica é formulada para administração oral (composição farmacêutica oral).
[0040] Em uma realização, é provida aqui uma composição farmacêutica oral compreendendo um composto de fórmula (I), (II) ou (III) ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou uma combinação destes, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas orais do presente relatório podem estar na forma de uma forma de dosagem sólida ou uma forma de dosagem líquida e podem compreender qualquer um dos compostos descritos aqui em qualquer uma das quantidades descritas aqui.
[0041] Em uma realização, a composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui é formulada para administração tópica. A administração tópica compreende aplicação local da composição à pele, unhas, olhos, cílios, pálpebras e/ou cabelo do indivíduo.
[0042] Em uma realização, é provida aqui uma composição farmacêutica tópica compreendendo um composto de fórmula (I), (II) ou (III) ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou uma combinação destes, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições para administração tópica (composições tópicas) podem estar na forma de um gel, um hidrogel, um unguento, um creme, uma espuma, um spray, uma loção, um líquido ou um emplastro dérmico e podem compreender qualquer um dos compostos descritos aqui em qualquer uma das quantidades descritas aqui.
[0043] Em uma realização, uma composição farmacêutica oral ou tópica compreende um composto de fórmula: LUT014 em qualquer uma das quantidades descritas aqui e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0044] Em uma realização, é provida aqui uma composição farmacêutica tópica compreendendo LUT014 em qualquer uma das quantidades em percentagem em peso descritas aqui e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição tópica compreendendo LUT014 pode ser formulada em uma forma de dosagem selecionada de unguento, creme, gel, hidrogel, espuma, spray, loção, líquido e emplastro dérmico.
[0045] Em uma realização, é provida aqui uma composição farmacêutica oral compreendendo LUT014 em qualquer uma das quantidades em percentagem em peso descritas aqui e a veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica oral compreendendo LUT014 pode estar na forma de uma forma de dosagem sólida ou uma forma de dosagem líquida.
[0046] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, tabletes, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente inerte (ou veículo) tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio ou (a) cargas ou extensores, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, manitol e ácido salicílico; (b) ligantes, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; (c) umectantes, por exemplo, glicerol; (d) agentes de desintegração, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio; (a) retardantes de solução, por exemplo, parafina; (f) aceleradores de absorção, por exemplo, compostos de amônio quaternário; (g) agentes umectantes, por exemplo, álcool cetílico e monostearato de glicerol; (h) adsorventes, por exemplo, caulim e bentonita; e (i) lubrificantes, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurel sulfato de sódio, ou misturas destes. No caso de cápsulas e tabletes, as formas de dosagem podem compreender também agentes tampão.
[0047] Uma forma de dosagem em cápsula típica pode compreender cápsulas cheias de gelatina mole ou dura compreendendo um ou mais compostos do presente relatório e excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, polietileno glicóis de alto peso molecular, e semelhantes.
[0048] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, a forma de dosagem líquida pode conter diluentes inertes comumente utilizados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de semente de gergelim, glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitana, ou misturas destas substâncias e semelhantes.
[0049] Além de tais diluentes inertes, as formas de dosagem líquidas podem incluir também adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes. As suspensões, em adição ao composto ativo, podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitana, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar- ágar e tragacanto, ou misturas destas substâncias e semelhantes.
[0050] Uma forma de dosagem líquida típica para administração oral pode compreender um xarope compreendendo um ou mais compostos do presente relatório e excipientes como glicerol, propileno glicol e sacarose.
[0051] As composições tópicas úteis no presente relatório podem ser formuladas como uma solução. Tais composições podem compreender um emoliente preferivelmente contendo de cerca de 1% a cerca de 50% de um emoliente. Tal como utilizado aqui, o termo “emoliente” refere-se a materiais utilizados para a prevenção ou redução de secura, bem como para a proteção da pele. Um número de emolientes adequados é conhecido e pode ser utilizado no presente relatório. Por exemplo, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2ª Edição, Vol. 1, pp.
32-43 (1972) e o International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger & McEwen, pp. 1656-61, 1626, e 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7ª Edição, 1997) (doravante “ICI Handbook”) contêm numerosos exemplos de matérias adequados.
[0052] Uma loção pode ser feita a partir de tal solução. Loções tipicamente compreendem de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um ou mais emolientes e de cerca de 50% a cerca de 90% (por exemplo, de cerca de 60% a cerca de 80%) de água.
[0053] Um outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um creme. Um creme tipicamente compreende de cerca de 5% a cerca de 50% (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20%) de um ou mais emolientes e de cerca de 45% a cerca de 85% (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 75%) de água.
[0054] Ainda um outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um unguento. Um unguento pode compreender uma base simples de óleos animais ou vegetais ou hidrocarbonetos semi-sólidos. Um unguento pode compreender de cerca de 2% a cerca de 10% de um ou mais emolientes mais de cerca de 0,1% a cerca de 2% de um ou mais agentes espessantes. Uma descrição mais completa dos agentes espessantes ou agentes de aumento de viscosidade úteis aqui pode ser encontrada em Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2ª Edição, Vol. 1, pp. 72-73 (1972) e no ICI Handbook pp. 1693-1697.
[0055] As composições tópicas úteis no presente relatório podem ser formuladas como emulsões. Se o veículo para uma composição tópica é uma emulsão, de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) do veículo compreende um ou mais emulsificantes. Os emulsificantes podem ser não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Emulsificantes adequados são descritos, por exemplo, em McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, Edição Norte Americana, pp. 317-324 (1986), e no ICI Handbook, pp,1673-1686.
[0056] Loções e cremes podem ser formulados como emulsões. Tais loções podem compreender de 0,5% a cerca de 5% de um ou mais emulsificantes. Os cremes podem compreender de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um ou mais emolientes; de cerca de 20% a cerca de 80% (por exemplo, de 30% a cerca de 70%) de água; e de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) de um ou mais emulsificantes.
[0057] As composições tópicas deste relatório podem ser também formuladas como um gel (por exemplo, um gel aquoso, em álcool, em álcool/água, ou em óleo utilizando-se um ou mais agentes gelificantes adequados). Agentes gelificantes adequados para géis aquosos incluem, mas não se limitam a, gomas naturais, ácido acrílico e polímeros e copolímeros de acrilato e derivados de celulose (por exemplo, hidroximetil celulose e hidroxipropil celulose). Agentes gelificantes adequados para óleos incluem, mas não se limitam a, copolímero de butileno/etileno/estireno hidrogenados e copolímeros de etileno/propileno/estireno hidrogenados. As composições em gel podem compreender entre cerca de 0,1% e 5%, em peso, de tais agentes gelificantes.
[0058] Em adição aos veículos e excipientes acima, outros emolientes e agentes surfactantes podem ser incorporados nas composições tópicas, incluindo trioleato de glicerol, diestearato de sacarose acetilado, trioleato de sorbitana, monoestearato de polioxietileno (1), monooleato de glicerol, diestearato de sacarose, monoestearato de polietileno glicol (50), octilfenoxipoli (etilenoxi) etanol, penta- isoestearato de decaglicerina, sesquioleato de sorbitana, lanolina hidroxilada, lanolina, diisoestearato de triglicerila, éter de polioxietileno (2) oleil, estearoil-2- lactilato de cálcio, metil glicosídeo sesquiestearato, monopalmitato de sorbitana, copolímero de metoxi polietileno glicol-22/dodecil glicol (Elfacos E200), copolímero de polietileno glicol-45/dodecil glicol (Elfacos ST9), diestearato de polietileno glicol 400, e extratos de esterol derivados de lanolina, estearato de glicol e estearato de glicerol; álcoois, tais como álcool cetílico e álcool de lanolina; miristatos, tais como miristato de isopropila; cetil palmitato; colesterol; ácido esteárico; propileno glicol; glicerina, sorbitol e semelhantes. Métodos
[0059] São providos aqui métodos para o tratamento, prevenção e/ou melhora de condições dermatológicas.
[0060] Em uma realização, a condição dermatológica é uma reação dermatológica adversa ou reações cutâneas adversas induzidas por agentes quimioterápicos tais como inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes.
[0061] Em uma realização, é provido aqui um método para o tratamento, melhora e/ou prevenção de uma reação cutânea adversa a inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes em um indivíduo necessitando de tal, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) (I), onde R é selecionado do grupo consistindo em p-clorofenil, 3-etinilfenil, 3- cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4-iodofenil, 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil, 3-(1,1- dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5-il, 3-(trifluormetoxi)fenil, 3,5-dihidroxifenil, fenil-3-sulfonamida ou 3-(trifluormetil)fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; um composto de fórmula (II): (II),
onde R é NHR1, onde R1 é 2-fluor-4-iodofenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; um composto de fórmula (III): (III), onde R é NHR1, onde R1 é 3-etinilfenil, 3-cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4- iodofenil, ou 4-cloro-3-(trifluormetil) fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; ou uma combinação destes; e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0062] Em uma realização, os métodos para o tratamento, melhora e/ou prevenção de uma reação cutânea adversa a inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes em um indivíduo necessitando de tal compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), onde R é selecionado do grupo consistindo em p-clorofenil, 3-etinilfenil, 3-cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4- iodofenil, 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil, 3-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5- il, 3-(trifluormetoxi)fenil, 3,5-dihidroxifenil, fenil-3-sulfonamida ou 3- (trifluormetil)fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou uma combinação destes; e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0063] Em uma realização, os métodos para o tratamento, melhora e/ou prevenção de uma reação cutânea adversa a inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes em um indivíduo necessitando de tal compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição compreendendo um composto de fórmula (II), onde R é NHR1, onde
R1 é 2-fluor-4-iodofenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0064] Em uma realização, os métodos para o tratamento, melhora e/ou prevenção de uma reação cutânea adversa a inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes em um indivíduo necessitando de tal compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição compreendendo um composto de fórmula (III), onde R é NHR1, onde R1 é 3-etinilfenil, 3-cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4-iodofenil, ou 4-cloro-3- (trifluormetil) fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou uma combinação destes; e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0065] Em uma realização, os métodos para o tratamento, melhora e/ou prevenção a reação cutânea adversa a inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes em um indivíduo necessitando de tal compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição compreendendo uma combinação de qualquer um dos compostos descritos aqui e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0066] Em uma realização, os métodos para o tratamento, melhora e/ou prevenção de uma reação cutânea adversa a inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes em um indivíduo necessitando de tal compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição compreendendo um composto de fórmula LUT014,
em qualquer uma das quantidades em percentagem em peso descritas aqui e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0067] Reações dermatológicas adversas ou reações cutâneas adversas induzidas por agentes quimioterápicos tais como inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes, incluem erupção cutânea acneiforme, erupção cutânea pápulo-pustular, crescimento anormal de cabelo no couro cabeludo, crescimento anormal de cabelo na face, crescimento anormal de cabelo, crescimento anormal de cílios, xerose, prurido, paroníquia com ou sem granulomas piogênicos e telangiectasia. Os métodos descritos aqui tratam, melhoram e/ou previnem uma ou mais destas reações adversas.
[0068] Em uma realização, uma reação cutânea adversa a inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes que é tratada, melhorada e/ou prevenida pelos compostos/composições do presente relatório é a erupção cutânea acneiforme.
[0069] Em uma realização, o indivíduo é um mamífero tal como um humano, cão e/ou gato.
[0070] Em uma realização, o indivíduo que recebe um inibidor de EGFR, inibidor de PI3K, inibidor de MEK ou uma combinação destes recebe no momento da administração os compostos/composições do presente relatório. Em uma outra realização, os compostos/composições do presente relatório são administrados ao indivíduo antes ou depois da administração de um inibidor de EGFR, inibidor de PI3K, inibidor de MEK ou uma combinação destes.
[0071] Em algumas realizações, os métodos descritos aqui compreendem a administração sistêmica ou tópica de uma quantidade terapeuticamente efetiva dos compostos/composições do presente relatório.
[0072] Os métodos compreendendo a administração tópica compreendem a administração ou aplicação local de qualquer uma das composições descritas aqui à pele, unhas, olhos, cílios, pálpebras e/ou cabelo do indivíduo. Em algumas realizações, a administração tópica compreende a administração tópica de uma composição formulada em uma forma de dosagem selecionada de um gel, um hidrogel, um unguento, um creme, um spray, um emplastro dérmico, uma espuma, uma loção e um líquido.
[0073] A administração sistêmica compreende a administração enteral ou administração parenteral. Em algumas realizações dos métodos descritos aqui, a administração sistêmica compreende a administração oral. Em algumas realizações dos métodos descritos aqui, a administração oral compreende a administração de uma forma de dosagem oral selecionada de tablete, cápsula, líquido, suspensão e pós.
[0074] Em uma realização, os métodos descritos aqui compreendem a administração sistêmica ou tópica de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 1 mg/dia de um ou mais compostos do presente relatório. Em algumas realizações, os métodos descritos aqui compreendem a administração sistêmica ou tópica de cerca de 0,1 mg/dia, cerca de 0,2 mg/dia, cerca de 0,3 mg/dia, cerca de 0,4 mg/dia, cerca de 0,5 mg/dia, cerca de 0,6 mg/dia, cerca de 0,7 mg/dia, cerca de 0,8 mg/dia, cerca de 0,9 mg/dia, ou cerca de 1 mg/dia, incluindo valores e faixas entre estes, de um ou mais compostos do presente relatório. Em algumas realizações, os métodos descritos aqui compreendem a administração sistêmica ou tópica de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 0,5 mg/dia, cerca de 0,2 mg/dia a cerca de 0,8 mg/dia, cerca de 0,2 mg/dia a cerca de 0,5 mg/dia, ou cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 1 mg/dia, incluindo valores e faixas entre estes, de um ou mais compostos do presente relatório.
[0075] Em uma realização, os métodos descritos aqui compreendem a administração sistêmica ou tópica de cerca de 1 mg/dia a cerca de 5 mg/dia de um ou mais compostos do presente relatório. Em algumas realizações, os métodos descritos aqui compreendem a administração sistêmica ou tópica de cerca de 1 mg/dia, 1,5 mg/dia, 2 mg/dia, 2,5 mg/dia, 3 mg/dia, 3,5 mg/dia, 4 mg/dia, 4,5 mg/dia, ou 5 mg/dia, incluindo valores e faixas entre estes, de um ou mais compostos do presente relatório.
[0076] Em uma realização, os métodos descritos aqui compreendem a administração sistêmica ou tópica de cerca de 5 mg/dia a cerca de 10 mg/dia de um ou mais compostos do presente relatório. Em algumas realizações, os métodos descritos aqui compreendem a administração sistêmica ou tópica de cerca de 5 mg/dia, cerca de 5,5 mg/dia, cerca de 6 mg/dia, cerca de 6,5 mg/dia, cerca de 7 mg/dia, cerca de 7,5 mg/dia, cerca de 8 mg/dia, cerca de 8,5 mg/dia, cerca de 9 mg/dia, cerca de 9,5 mg/dia, ou cerca de 10 mg/dia, incluindo valores e faixas entre estes, de um ou mais compostos do presente relatório.
[0077] Em algumas realizações, os métodos descritos aqui compreendem a administração sistêmica ou tópica de cerca de 1 mg/dia a cerca de 10 mg/dia, cerca de 1 mg/dia a cerca de 8 mg/dia, cerca de 2 mg/dia a cerca de 8 mg/dia, cerca de 2,5 mg/dia a cerca de 7,5 mg/dia, cerca de 3 mg/dia a cerca de 8 mg/dia, cerca de 3 mg/dia a cerca de 6 mg/dia, ou cerca de 4 mg/dia a cerca de 8 mg/dia, incluindo valores e faixas entre estes, de um ou mais compostos do presente relatório.
[0078] Em uma realização, a quantidade do composto administrado depende da natureza do composto, do modo de administração e/ou da severidade da reação cutânea. A quantidade terapeuticamente efetiva que necessita ser administrada a um paciente pode ser determinada por estudos clínicos de variação de dose conhecidos na técnica.
[0079] Em algumas realizações dos métodos descritos aqui, um inibidor de EGFR é selecionado de Iressa (gefitinib), Tarceva (erlotinib), Tykerb (Lapatinib), Erbitux (cetuximab), Vectibix (panitumumab), Caprelsa (vandetanib), Portrazza (necitumumab), Tagrisso (osimertinib) e combinações destes.
[0080] Em algumas realizações dos métodos descritos aqui, um inibidor de PI3K é selecionado de GDC-0980 (Apitolisib), GDC-0941 (Pictilisib), BAY 80-6946 (Copanlisib), BKM120 (Puparlisib), NVP-BEZ235 (Dactolisib), IPI 145 (Duvelisib), Idelalisib (GS-1101 ou CAL-101), Wortmannin, LY294002 e combinações destes.
[0081] Em algumas realizações dos métodos descritos aqui, um inibidor de MEK é selecionado de Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (XL518), Binimetinib (MEK162), Selumetinib, PD-325901, CI-1040, PD035901, UO126, TAK-733, e combinações destes.
[0082] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas.
[0083] O sistema mais comumente utilizado para classificar a severidade das reações cutâneas é a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) do National Cancer Institute versão 4.0, que reconhece 4 graus mostrados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1 Escala de classificação NCI-CTCAE versão 4.0 de distúrbios da pele e de tecido subcutâneo Grau 1 Pápulas e/ou pústulas cobrindo < 10% da BSA associada ou não com sintomas de prurido ou sensibilidade Pápulas e/ou pústulas cobrindo 10–30% da BSA associada ou não com Grau 2 sintomas de prurido ou sensibilidade; impacto psicossocial; instrumental limitante de ADL Pápulas e/ou pústulas cobrindo > 30% da BSA associada ou não com prurido Grau 3 ou sensibilidade; autocuidado limitante de ADL, associada com superinfecção local (indicados antibióticos orais) Cobrindo qualquer percentagem da BSA associada ou não com prurido ou Grau 4 sensibilidade; associada com superinfecção severa (indicados antibióticos intravenosos); consequências de risco à vida BSA = Área superficial do corpo; ADL = atividade da vida diária
[0084] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 4 para o grau 3, 2, 1 ou 0, tal como definidos pela National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 4.0.
[0085] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 3 para o grau 2, 1 ou 0, tal como definidos pela NCI-CTCAE versão 4.0.
[0086] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 2 para o grau 1 ou 0, tal como definidos pela NCI-CTCAE versão 4.0.
[0087] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 1 para o grau 0, tal como definidos pela NCI- CTCAE versão 4.0.
[0088] Em uma realização, os métodos descritos aqui previnem, parcialmente ou completamente, o desenvolvimento de reações cutâneas adversas.
[0089] Em uma realização, os métodos descritos aqui previnem, parcialmente ou completamente, o desenvolvimento do grau 4, grau 3, grau 2, ou grau 1 das reações cutâneas adversas, tal como definidos pela NCI-CTCAE versão 4.0.
[0090] Em uma realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa. Por exemplo, em uma realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 0 para o grau 1, 2, 3 ou 4, tal como definidos pela NCI-CTCAE versão 4.0. Em uma outra realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 1 para o grau 2, 3 ou 4, tal como definidos pela NCI-CTCAE versão
4.0. Em uma outra realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 2 para o grau 3 ou 4, tal como definidos pela NCI-CTCAE versão 4.0. Em uma outra realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 3 para o grau 4, tal como definidos pela NCI-CTCAE versão 4.0.
[0091] Um outro sistema que pode ser utilizado para classificar a severidade das reações cutâneas adversas é a escala de classificação de Lacouture mostrada na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2 Evento Adverso Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Erupção pápulo- 1A Pápulas ou 1B Pápulas ou 2A Pápulas ou 2B Pápulas ou 3A Pápulas ou 3B Pápulas ou pustular pústulas < 5 pústulas < 5; pústulas 6-20; pústulas 6-20; pústulas > 20; ou pústulas > 20; ou Classificação ou 1 área de ou 1 área de ou 2-5 áreas ou 2-5 áreas mais de 5 áreas mais de 5 áreas individual para eritema ou eritema ou de eritema ou de eritema ou de eritema ou de eritema ou face, couro edema < 1 cm edema < 1 cm edema < 1 cm edema < 1cm edema < 1cm de edema < 1cm de cabeludo, peito ou de tamanho de tamanho e de tamanho de tamanho e tamanho tamanho e dor, costa) dor ou prurido dor, prurido, prurido, ou ou efeitos efeito sobre emoções ou emoções ou funcionamento funcionamento Alterações nas Onicólise ou sulcos sem dor Onicólise com dor Alterações de placa de unha unhas - Placas nas branda/moderada; qualquer interferindo com ADL de unhas sessão de placa de unha autocuidado interferindo com ADL instrumental Alterações na Rompimento ou ausência de Granuloma Abcesso periungueal: ou alterações unha – Dobra da cutícula; ou eritema eritematoso/sensível/dolorido; de dobramento interferindo com unha ou piogênico; ou lesões com ADL de autocuidado crosta ou qualquer lesão de dobramento interferindo com ADL instrumental Alterações na Xerose e/ou eritema sem dor Xerose e/ou eritema com dor ou Lesões de ponta de dedo unha – Ponta do ardência branda/moderada; ou interferindo com ADL de dedo fissuras na ponta do dedo; ou autocuidado qualquer leão de ponta de dedo interferindo com ADL instrumental Eritema Eritema dolorido, Eritema dolorido, Eritema dolorido, sem branqueamento; eritema branqueamento; eritema branqueamento; eritema cobrindo > cobrindo < 10% da BSA cobrindo 10-30% da BSA 30% da BSA
Evento Adverso Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Prurido Brando ou localizado, 2A Moderado 2B Moderado Severo, constante disseminado e intermitente, não requerendo localizado ou localizado ou interferindo com o sono terapia. intermitente constante disseminado disseminado E requerendo E requerendo intervenção intervenção Xerose Com escamas/flocos cobrindo < 2A Com 2B Com 3A Com 3B Com 10% da BSA SEM escamas/flocos escamas/flocos escamas/flocos escamas/flocos eritema/prurido/efeito sobre cobrindo + prurido cobrindo > 30% cobrindo > 30% emoções ou funcionamento 10-30% cobrindo da BSA e da BSA e da BSA + 10-30% da prurido e eritema prurido e eritema prurido ou BSA e efeito e efeito sobre e efeito sobre efeito sobre sobre emoções/ emoções/ emoções/ emoções/ funcionamento e funcionamento e funcionamento funcionamento fissura/rachadura fissura/rachadura + eritema + fissura/ + sinais de super rachadura infecção
Evento Adverso Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Alterações no Perda de cabelo terminal < 50% 2A: Perda de 2B: Perda cabelo; Perda de do normal para este indivíduo cabelo marcada de cabelo no couro que pode ou não ser observável associada com pelo menos cabeludo ou a outros, mas é associada com aumento 75% de cabelo alopecia aumento de perda e sensação marcado na em global de perda de volume. perda e 50%- comparação Pode requerer diferente estilo de 74% de perda com o normal penteado para cobrir, mas não em para este requer aplique capilar para comparação indivíduo com camuflagem com o normal incapacidade para este de indivíduo. camuflagem Perda de exceto com cabelo é uma peruca aparente para completa ou outros, pode nova perda ser difícil de capilar camuflar com cicatricial alteração do documentada estilo de por biópsia penteado e que cobre pelo pode requerer menos 5% da aplique superfície do capilar. couro cabeludo área.
Pode impactar sobre o funcionamento em situações sociais, pessoais ou profissionais.
Evento Adverso Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Alterações Alguma distorção do 2A: Distorção 2B: Distorção capilares: crescimento capilar, mas não do do rompimento do causa sintomas ou requer crescimento crescimento crescimento intervenção. capilar em capilar da capilar normal muitos cabelos maioria dos (específico): em uma dada cabelos em - Cabelo facial área, que uma dada área (difuso, não apenas causa com sintomas nas áreas da desconforto ou ou resultante barba/bigode sintomas de de problemas masculino) que possam requerendo a -Cílios requerer que remoção de -Sobrancelhas cabelos cabelos -Cabelo corporal individuais múltiplos. -Barba e bigode sejam removidos.
Evento Adverso Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Alterações Aumento no comprimento, 2A: Aumento 2B: Aumento capilares: alterações espessura e/ou densidade do no marcado na capilares cabelo que o paciente é capaz comprimento, densidade, aumentadas de camuflar por barbear espessura e/ou espessura e/ou (específica): periódico, branqueamento ou densidade do comprimento - Cabelo facial remoção dos cabelos cabelos que é capilar que (difuso, não individuais. muito visível e requer ou apenas em áreas requer barbear barbear de barba/bigode regular ou frequente ou masculino) remoção dos retirada do -Cílios cabelos de cabelo para -Sobrancelhas maneira a camuflagem. -Cabelo Corporal camuflar.
Pode Pode causar -Cabelo de barba causar sintomas e bigode sintomas relacionados (hirsutismo) brandos ao crescimento relacionados capilar ao crescimento excessivo. capilar Sem remoção excessivo. do cabelo, incapacidade em funcionar normalmente em situações sociais, pessoais ou profissionais.
Ardência 1A. 1B. 2A. 2B. 3A. 2B.
Face ou peito, Qualquer Sintomática na Sintomática na Face e peito, Face e peito, assintomática, local, face, ou peito, face, ou peito, transiente, permanente, transiente assintomática, transiente permanente sintomática sintomática permanente
Evento Adverso Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Telanglectasia Uma área (< 1 cm de diâmetro) 2A 2B Mais de 6 NÃO afetando emoções ou 2-5 (< 1 cm de 2-5 (< 1 cm de (< 1 cm de funcionamento diâmetro) diâmetro) diâmetro) áreas áreas NÃO áreas afetando ou áreas afetando emoções ou confluentes emoções ou funcionamento afetando funcionamento emoções ou funcionamento Hiperpigmentação Uma área (< 1 cm de diâmetro) 2A 2B More de 6 NÃO afetando emoções ou 2-5 (< 1 cm de 2-5 (< 1 cm e (< 1 cm de diâmetro) áreas ou áreas funcionamento diâmetro) diâmetro) confluentes afetando emoções ou áreas NÃO áreas afetando funcionamento afetando emoções ou emoções ou funcionamento funcionamento Mucosite Eritema brando ou edema, e Sintomática (dor branda, não Dor requerendo analgésico opioide; eritema e ulceração, -Oral assintomática requer opioide); eritema ou eritema e ulceração, não pode não pode tolerar -Anal ulceração limitada, pode ingerir ingerir sólidos, pode engolir líquidos ingestão PO; requer alimentos sólidos e tomar (Apenas mucosite oral) alimentação por tubo medicação oral (apenas ou hospitalização mucosite oral) (Apenas mucosite oral) Dermatite por Eritema fraco ou descamação Eritema de moderado a ativo; Descamação úmida outra que não Necrose da pele ou radiação seca descamação úmida irregular, nas dobras e vincos da pele; ulceração da derme principalmente confinada às sangramento induzido por trauma de espessura total; dobras e vincos da pele; edema pequeno ou abrasão sangramento moderado espontâneo do local envolvido
Evento Adverso Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Hipossalivação Pode ingerir, mas requer Saliva moderada/espessa: não Sem saliva, incapaz de falar sem líquidos, nenhum efeito sobre a pode ingerir alimentos secos, água, sem ingestão oral sem água fala prejuízo brando da fala (língua, lábios pegajosos, afetando a fala) Paladar Paladar alterado ou reduzido; Paladar alterado ou reduzido Anormalidades no paladar, requer sem impacto sobre a ingestão afetando o interesse e a intervenção oral capacidade em comer, nenhuma intervenção requerida
[0092] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 4 para o grau 3B, 3A, 2B, 2A, 1B, ou 1A, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture.
[0093] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 3B para o grau 3A, 2B, 2A, 1B, ou 1A, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture.
[0094] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 3A para o grau 2B, 2A, 1B, ou 1A, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture.
[0095] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 2B para o grau 2A, 1B, ou 1A, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture.
[0096] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 2A para o grau 1B ou 1A, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture.
[0097] Em uma realização, os métodos descritos aqui reduzem a severidade das reações cutâneas adversas do grau 1B para o grau 1A, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture.
[0098] Em uma realização, os métodos descritos aqui previnem, parcialmente ou completamente, o desenvolvimento do grau 4, grau 3B, grau 3A, grau 2B, grau 2A, grau 1B, ou grau 1A das reações cutâneas adversas, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture.
[0099] Em uma realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 1A para o grau 1B, 2A, 2B, 3A, 3B ou 4, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture. Em uma outra realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 1B para o grau 2A, 2B, 3A, 3B ou 4, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture. Em uma realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 2A para o grau 2B, 3A, 3B ou 4, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture. Em uma realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 2B para o grau 3A, 3B ou 4, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture. Em uma realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 3A para o grau 3B ou 4, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture. Em uma realização, os métodos descritos aqui previnem o escalonamento da reação cutânea adversa do grau 3B para o grau 4, tal como definidos pela escala de classificação de Lacouture. Exemplos
[0100] Os exemplos a seguir ilustram certas realizações da invenção, mas não se destinam a limitar o escopo das reivindicações de forma alguma. Os exemplos a seguir são apresentados de maneira a prover o técnico no assunto com uma descrição completa de como realizar e utilizar a invenção descrita e não se destinam, a limitar o escopo do que os inventores entendem como ser sua invenção nem pretendem representar que os experimentos abaixo sejam todos e apenas os experimentos realizados. Esforços foram feitos para assegurar a precisão em relação aos números utilizados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), no entanto, alguns erros e desvios experimentais devem ser contabilizados. A não ser que indicado de forma diferente, partes são partes em peso, peso molecular é o peso molecular médio ponderal, temperatura é em graus Centígrados, e pressão é a atmosférica ou próxima a esta. Métodos típicos para a síntese dos compostos de fórmula I (LUT012-LUT017 e LUT019-LUT020) são descritos nos Exemplos 1-9.
[0101] O composto C-1 conhecido foi preparado de acordo com o procedimento sintético detalhado em Smith A.L. et al., J. Med. Chem. 2009,52, 6189-6192. Exemplo 1 Síntese do composto de fórmula I, R = 3-etinilfenil (composto LUT012) Preparação do intermediário 3B-2
[0102] A uma mistura do composto 3B-1 (2,00 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) em isopropanol (20 mL) foi adicionado o composto 3B-3 (1,26 g, 10,8 mmol, 1,2 eq) e ácido trifluoracético (1,02 g, 8,98 mmol, 665 uL, 1,0 eq) a 20 °C sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida para 90°C e posta sob agitação a 90°C por 16 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1, Rf-SM = 0,43, Rf-DP = 0,24) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com diclorometano (10 mL), a torta de filtro foi coletada e secada a vácuo para produzir o composto 3B-2 (2,60 g, 8,57 mmol, 95,4% de rendimento) como um sólido amarelo, o qual foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H NMR: ET15201-1-P1A 400 MHz MeOD δ 8,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 4H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,61 (s, 3H). Preparação do intermediário 3B
[0103] A uma mistura do composto 3B-2 (2,60 g, 8,57 mmol, 1,0 eq) em etanol (26 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (9,67 g, 42,9 mmol, 5,0 eq) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida para 85°C e posta sob agitação a 85°C por 16 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 2:1, Rf-SM = 0,43, Rf-DP =
0,30) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada para 20°C e derramada em NaOH aquoso 5 N (50 mL) e posta sob agitação por 5 min, filtrada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL, 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto 3B (2,30 g, bruto) como um sólido marrom, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR: ET15201-4-P1A 400 MHz DMSO-d6 δ 8,96 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,13 (s, 1H), 2,26 (s, 3H). Preparação do intermediário 4B
[0104] A uma mistura do composto 3 (1,00 g, 3,34 mmol, 1,0 eq) e composto 3B (913 mg, 3,34 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado LiHMDS (1 M, 16,7 mL, 5,0 eq) a 0°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi posta sob agitação a 0°C por 1 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 2:1, Rf-SM = 0,25, Rf-DP = 0,40) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi interrompida com a adição em gotas de água gelada (2 mL) a 0°C resultando em uma solução laranja clara contendo um sólido branco em suspensão. A mistura foi concentrada para produzir um sólido amarelo que foi suspendido em acetato de etila (50 mL), seco com Na2SO4, filtrado através de um plugue de Celite para produzir uma solução amarela que foi concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com éter metil tert-butílico (20 mL), filtrado para produzir a torta de filtro e a torta de filtro foi secada a vácuo para produzir o composto 4B (1,10 g, 1,99 mmol, 59,6% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1 H NMR: ET15201-9-P1A 400 MHz DMSO-d6 δ 11,69 (s, 1H), 9,66 (dd, J = 6,0, 1,6 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, 1H), 7,93- 7,96 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (q, J = 3,2 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02-4,14 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 2,36 (s, 4H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,10 (s, 1H). Preparação do composto de fórmula I, R = 3-etinilfenil (composto LUT012)
[0105] O composto 4B (1,10 g, 1,99 mmol, 1,0 eq) foi suspendido em HCl (0,5 M, 35,8 mL, 9,0 eq) a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida para 100°C e posta sob agitação por 1 hora. LCMS (ET15201-11-P1A1) mostrou que a reação estava completa. A solução quente foi filtrada, lavando com água fervente (2 x 20 mL). A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo e o produto foi cristalizado a partir da solução como um sólido amarelo. O sólido foi filtrado e adicionado a Na2CO3 aquoso saturado (100 mL). A mistura foi posta sob agitação por 10 min e então foi filtrada, a torta filtrada foi lavada com água (50 mL) e coletada como produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,4) para produzir LUT012 (110 mg, 230 umol, 11,6% de rendimento, 98,1% de pureza) como um sólido amarelo. 1 HNMR: ET15201-11-P1A2 400 MHz DMSO-d6 δ 13,84 (br. s, 1H), 11,84 (s, 1H), 9,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (q, J = 4,8 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 2,37 (s, 3H). Exemplo 2 Síntese do composto de fórmula I, R = 1,1-dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5- il (LUT013) Preparação do intermediário 3C-2
[0106] O composto 3B-1 (1,00 g, 4,49 mmol, 1,0 eq), 5-tert-butil-2-metil- pirazol-3-amina (1,38 g, 8,98 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3 (82,3 mg, 89,8 umol, 0,02 eq), DavePhos (70,7 mg, 180 umol, 0,04 eq) e LiHMDS (1 M, 9,10 mL, 2,0 eq) foram colocados em um tubo de micro-ondas em dioxano (10 mL). O tubo vedado foi aquecido a 150°C por 30 min sob micro-ondas. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1, Rf = 0,71), LCMS (ET15300-11-P1A, produto RT = 0,972), LCMS (ET15300-11-P1B, produto RT = 0,973) mostrou que o material de partida tinha sido consumido completamente. As duas misturas reacionais foram combinadas e concentradas em pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (malha 100-200 de sílica gel), eluido com éter de petróleo:acetato de etila (80:1 ~ 0:1) para produzir o composto 3C-2 (1,00 g, 2,95 mmol, 32,8% de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15300-11-P1A 400 MHz CDCl3 δ 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
Preparação do intermediário 3C
[0107] A uma mistura do composto 3C-2 (1,00 g, 2,95 mmol, 1,0 eq) em álcool etílico (20 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (3,32 g, 14,7 mmol, 5,0 eq) em uma parte a 20°C sob nitrogênio e então a mistura reacional foi aquecida para 80°C por 12 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1, Rf = 0,24) e LCMS (ET15300-12-P1A, produto: RT = 0,793) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada para 40°C e concentrada em pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi derramado em diclorometano (20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa 5 N de NaOH (10 mL) e posta sob agitação por 5 min, a mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL, 10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (malha 100-200 de sílica gel), eluído com éter de petróleo:acetato de etila (50:1 ~ 0:1) para produzir o composto 3C bruto (700 mg, 2,26 mmol, 76,8% de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15300-12-P1A 400 MHz CDCl3 δ 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,27 (s, 9H). Preparação do intermediário 4C
[0108] A uma solução do composto 3C (310 mg, 1,00 mmol, 1,0 eq) e composto 3 (300 mg, 1,00 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (4,0 mL) foi adicionado Li- HMDS (1 M, 5,0 mL, 5,0 eq) em gotas a 0°C por um período de 60 min sob nitrogênio. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1, Rf = 0,34) e LCMS (ET15300-15-P1A, produto RT = 0,922) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada em pressão reduzida a 40°C para produzir o composto 4C bruto (1,00 g, bruto) como um sólido amarelo.
[0109] Nota: Evitar contato com água. 1 H NMR: ET15300-15-P1A 400 MHz MeOD δ 9,72 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98-8,00 (m, 1H), 7,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,90 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,92 (dd, J = 10,8 Hz, J = 13,2, 1H), 4,15-4,18 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,14-2,17 (m, 2H), 1,84-2,14 (m, 2H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Preparação do composto de fórmula I, R = 1,1-dimetiletil)-1-metil-1H- pirazol-5-il (LUT013)
[0110] Uma mistura do composto 4C (250 mg, 425 umol, 1,0 eq) em HCl/MeOH (4 mL, 4 M) foi posta sob agitação por 1 hora a 20°C.
TLC (diclorometano:metanol = 10:1, Rf = 0,24) e LCMS (ET15300-18-P1A, produto RT = 2,384) mostraram que o material de partida havia sido completamente consumido.
A mistura foi concentrada em pressão reduzida a 40°C.
O valor do pH foi ajustado para 9 com NaHCO3 aquoso e a fase aquosa foi derramada em acetato de etila (10 mL). A mistura foi posta sob agitação por 5 min.
A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 10 mL de H2O, secada a vácuo.
O licor do filtro foi extraído com acetato de etila (10 mL, 6 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo.
O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: YMC-Actus Triart C18 100*30 mm*5 um; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-60%, 12 min) para produzir LUT013 (150 mg, 295 umol, 69,6% de rendimento, 99,4% de pureza) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15300-18-P1A 400 MHz DMSO-d6 δ 13,83 (br. s, 1H), 11,80 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). Exemplo 3 Síntese do composto de fórmula I, R = 3-(trifluormetoxi)fenil (LUT014) – processo em escala de laboratório Preparação do intermediário 3D-2
[0111] A uma mistura do composto 3B-1 (2,00 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) e composto 3D-1 (1,91 g, 10,8 mmol, 1,2 eq) em isopropanol (20 mL) foi adicionado TFA (1,02 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) em uma porção a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 90°C por 18 horas. LC-MS (ET15060-21-P1A1) mostrou que a reação estava completa. A suspensão resultante foi resfriada e o produto foi separado por filtração, lavado com um pequeno volume de diclorometano (10 mL) para produzir o composto 3D-2 (3,00 g, 8,26 mmol, 91,9 % de rendimento) como um sólido amarelo que foi utilizado diretamente para a etapa seguinte. 1 H NMR: ET15060-21-P1A1 400 MHz DMSO-d6 9,68 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4, Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H). Preparação do intermediário 3D
[0112] A uma mistura do composto 3D-2 (3,00 g, 8,26 mmol, 1,0 eq) em etanol (30 mL) foi adicionado SnCl2,2H2O (9,32 g, 41,3 mmol, 5,0 eq) em uma porção a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 85°C por 16 horas. LC-MS (ET15060-24-P1A) mostrou que a reação estava completa. A solução escura foi concentrada, diluída com DCM (30 mL), lavada com NaOH aquoso (1,30 mol/L, 40 mL). A mistura foi posta sob agitação por 10 min e filtrada. O filtrado foi separado e a fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto 3D (2,20 g, 6,60 mmol, 79,9% de rendimento) com um sólido vermelho que foi utilizado para a etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. 1 H NMR: ET15060-24-P1A1 400 MHz DMSO-d6 9,14 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,0, Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,4, Hz, 1H), 7,29 (s, J = 8,4, 1H), 6,88 (d, J = 7,6, 1H), 5,53 (d, 2H), 2,28 (s, 3H). Preparação do intermediário 4D
[0113] A uma mistura do composto 3 (850 mg, 2,84 mmol, 1,0 eq) e composto 3D (947 mg, 2,84 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (8,50 mL) foi adicionado em gotas LiHMDS (1 M, 14,2 mL, 5,0 eq) a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 0°C por 1 hora. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,48) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional vermelha profunda foi interrompida com a adição em gotas de água (1 mL – resfriamento com banho de gelo) resultando em uma solução laranja clara contendo um sólido branco em suspensão. A mistura foi concentrada para produzir um sólido amarelo que foi suspendido em acetato de etila (80 mL), secado (MgSO4) e filtrado através de um plugue de Celite para produzir uma solução amarela que foi concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em MTBE (15 mL) e posto sob agitação por 12 horas. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi secada a vácuo para produzir o composto 4D (1,50 g, 2,45 mmol, 86,2% de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15060-38-p1a1 400 MHz DMSO-d6
11,77 (s, 1H), 9,75 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 2H), 5,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,81-3,88 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 4H), 2,06-2,16 (m, 3H), 1,83- 1,86 (m, 1H). Preparação do composto de fórmula I, R = 3-(trifluormetoxi)fenil (LUT014)
[0114] O composto 4D (1,50 g, 2,45 mmol, 1,0 eq) foi suspendido em HCl aquoso (0,5 M, 44,1 mL, 9,0 eq) e aquecido para 100°C e posto sob agitação por 2 h. O volume do sólido foi dissolvido para produzir uma solução amarela. LC- MS (ET15060-42-P1A2) mostrou que a reação estava completa. A solução quente foi filtrada, lavada com água fervente (2 x 5,0 mL). A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo e o produto foi cristalizado a partir da solução como um sólido amarelo. O valor de pH foi ajustado para 9 com Na2CO3 (sólido). A mistura foi posta sob agitação por 10 min e filtrada e a torta de filtro foi lavada com água (5,0 mL) e coletada. O sólido foi adicionado diclorometano:metanol (10:1, 15 mL) e posto sob agitação por 5 min. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi coletada para produzir LUT014 (150 mg, 274 umol, 11,2% de rendimento, 96,7% de pureza) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15060-42-P1A2 400 MHz DMSO-d6 13,84 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,94-7,97
(m, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 4 Síntese do composto de fórmula I, R = 3-(trifluormetoxi)fenil (LUT014 ou C17071479-F) por um Processo Aperfeiçoado e Ampliado
[0115] O Exemplo 3 descreve um processo para a síntese do composto LUT014 em escala de laboratório.
[0116] Um processo de síntese aperfeiçoado e ampliado para a preparação de LUT014 foi conduzido em escala multi-Kg, de maneira a validar o processo aperfeiçoado em produção de larga escala e prover material para estudos clínicos. O processo aperfeiçoado e ampliado é descrito neste exemplo.
[0117] O processo de síntese aperfeiçoado e ampliado produziu 4,015 Kg de LUT014, uma escala ampliada muito grande, quando em comparação com o processo em escala de laboratório do Exemplo 3 acima, que resultou em 150 mg. O fluxograma da FIG. 6 mostra o processo aperfeiçoado ampliado para a preparação de LUT014 (C17071479-F), seus estágios, quantidades, rendimentos e purezas dos intermediários e do produto LUT014 (C17071479-F).
[0118] Este Exemplo valida a síntese aperfeiçoada ampliada do composto LUT014 em escala de quilograma em um processo de estágios múltiplos seguido de purificação por cristalização produzindo em produto com 99,3% de pureza. Estágios Sintéticos do Processo Aperfeiçoado Ampliado para a Manufatura de do Composto de Fórmula I, R = 3-(trifluormetoxi)fenil (LUT014 ou C17071479-F) Estágio 1
Estágio 2
Estágio 3
Estágio 4
Estágio 5
Estágio 6
[0119] O C17071479-F (composto LUT014) com alta pureza (99,3%) e ensaio 99,9%) foi obtido por este processo. Exemplo 5 Síntese do composto de fórmula I, R = 3-cloro-4-fluorfenil (LUT015) Preparação do intermediário 3E-2
[0120] A uma mistura do composto 3B-1 (2,00 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) e composto 3B-2 (1,57 g, 10,8 mmol, 1,2 eq) em isopropanol (20 mL) foi adicionado TFA (1,02 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) em uma porção a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 90°C por 18 horas. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1, Rf = 0,43) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada e a mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com um pequeno volume de diclorometano (10 mL) para produzir o composto 3E-2 (3,10 g, bruto) como um sólido amarelo que foi utilizado diretamente para a etapa seguinte. 1 H NMR: ET15060-4-P1A1 400 MHz DMSO-d6
10,75 (br. s, 1H), 8,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8, Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H). Preparação do intermediário 3E
[0121] A uma mistura do composto 3E-2 (3,10 g, 9,34 mmol, 1,0 eq) em etanol (30 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (10,5 g, 46,7 mmol, 5,0 eq) em uma porção a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 85°C por 16 horas. LCMS (ET15060-34-P1A1) mostrou que a reação estava completa. A solução escura foi concentrada, diluída com diclorometano (30 mL), lavada com NaOH aquoso (1,30 mol/L, 25,0 mL). A mistura foi posta sob agitação por 10 min e filtrada. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto 3E (2,50 g, 8,29 mmol, 88,7% de rendimento) como um sólido vermelho que foi utilizado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H NMR: ET15060-34-P1A1 400 MHz DMSO-d6 9,01 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81-7,87 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J =6,0, Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). Preparação do intermediário 4E
[0122] A uma mistura do composto 3 (2,00 g, 6,68 mmol, 1,0 eq) e composto 3E (2,02 g, 6,68 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado em gotas LiHMDS (1 M, 33,4 mL, 5,0 eq) a 0°C sob nitrogênio.
A mistura foi posta sob agitação a 0°C por 1 hora.
TLC (éter de petróleo:acetato de etila, Rf = 0,43) mostrou que a reação estava completa.
A mistura reacional vermelha profunda foi interrompida com a adição em gotas de água (2 mL - resfriamento em banho de gelo) resultando em uma solução laranja clara contendo um sólido branco em suspensão.
A mistura foi concentrada para produzir um sólido amarelo o qual foi suspendido em acetato de etila (200 mL), secado (MgSO4) e filtrado através de um plugue de Celite para produzir uma solução amarela que foi concentrada a vácuo.
O resíduo foi suspendido em MTBE (30,0 mL) e posto sob agitação por 12 h.
A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi secada a vácuo para produzir o composto 4E (2,00 g, 3,44 mmol, 51,5% de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15060-39-P1A1 400 MHz DMSO-d6 11,69 (s, 1H), 9,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93- 7,95 (m, 2H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,04-4,06 (m, 1H), 3,77 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,34-2,41 (m, 6H), 2,02-2,10 (m, 3H), 1,76-1,79 (m, 1H). Preparação do composto de fórmula I, R = 3-cloro-4-fluorfenil (LUT015)
[0123] O composto 4E (2,00 g, 3,44 mmol, 1,0 eq) foi suspendido em HCl aquoso (0,5 M, 62,0 mL, 9,0 eq) e aquecido para 100°C e posto sob agitação por 2 h.
O volume do sólido foi dissolvido para produzir uma solução amarela.
LCMS (ET15060-43-P1A2) mostrou que a reação estava completa.
A solução quente foi filtrada, lavada com água fervente (2 x 10 mL). O valor do pH foi ajustado para 9 com Na2CO3 (sólido). A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi purificada por prep-TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1, Rf = 0,46) para produzir LUT015 (170 mg, 332 umol, 9,64% de rendimento, 97,0% de pureza) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15060-43-P1A1 400 MHz DMSO-d6 13,84 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 6 Síntese do composto de fórmula I, R = 2-fluor-4-iodofenil (LUT016) Preparação do intermediário 3F-2
[0124] A uma mistura do composto 3B-1 (2,00 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) em isopropanol (20 mL) foi adicionado o composto 3F-3 (2,55 g, 10,8 mmol, 1,2 eq) e ácido trifluoracético (1,02 g, 8,98 mmol, 665 uL, 1,0 eq) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida para 90°C e posta sob agitação a 90°C por 16 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1, Rf-SM = 0,43, Rf-DP = 0,24) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com diclorometano (10 mL), a torta de filtro foi coletada e secada a vácuo para produzir o composto 3F-2 (2,80 g, 6,62 mmol, 73,7% de rendimento) como um sólido amarelo claro, o qual foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H NMR: ET15201-2-P1A 400 MHz MeOD δ 8,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). Preparação do intermediário 3F
[0125] A uma mistura do composto 3F-2 (2,80 g, 6,62 mmol, 1,0 eq) em etanol (28 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (7,47 g, 33,1 mmol, 5,0 eq) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida para 85°C e posta sob agitação a 85°C por 16 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 2:1, Rf-SM = 0,43, Rf-DP =
0,30) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada para 20°C e derramada em uma solução aquosa 5 N de NaOH (20 mL) e posta sob agitação por 3 min, filtrada e o filtrado foi extraído com diclorometano (20 mL, 15 mL). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto 3F (2,20 g, bruto) como um sólido vermelho, o qual foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H NMR: ET15201-6-P1A 400 MHz DMSO-d6 δ 7,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). Preparação do intermediário 3F
[0126] A uma mistura do composto 3 (1,00 g, 3,34 mmol, 1,0 eq) e composto 3F (1,31 g, 3,34 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado LiHMDS (1 M, 16,7 mL, 5,0 eq) a 0°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi posta sob agitação a 0°C por 1 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 2:1, Rf-SM = 0,25, Rf-DP = 0,40) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi interrompida com a adição em gotas de água gelada (2 mL) a 0°C, resultando em uma solução laranja clara contendo um sólido branco em suspensão. A mistura foi concentrada para produzir um sólido amarelo que foi suspendido em acetato de etila (50 mL), secado com Na2SO4, filtrado através de um plugue de Celite para produzir uma solução amarela que foi concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com éter metil tert-butílico (20 mL), filtrado para produzir a torta de filtro e a torta de filtro foi secada a vácuo para produzir o composto 4F (1,10 g, 1,64 mmol, 49,0% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1 H NMR: ET15201-10-P1A1 400 MHz DMSO-d6 δ 11,68 (s, 1H), 9,63-9,67 (m, 1H), 9,08-9,12 (m, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05-8,06 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,91 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,74-3,80 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,05 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,63-1,68 (m, 3H), 1,11 (s, 2H). Preparação do composto de fórmula I, R = 2-fluor-4-iodofenil (LUT016)
[0127] O composto 4F (1,10 g, 1,64 mmol, 1,0 eq) foi suspendido em HCl (0,5 M, 29 mL, 9,0 eq) a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida para 100°C e posta sob agitação a 100°C por 1 h. LCMS (ET15201-12-P1A1) mostrou que a reação estava completa. A solução quente foi filtrada, lavada com água fervente (2 x 20 mL). A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo e o produto foi cristalizado a partir da solução como um sólido amarelo. O sólido foi filtrado e adicionado a NaCO3 aquoso saturado (100 mL). A mistura foi posta sob agitação por 10 min e filtrada, a torta filtrada foi lavada com água (50 mL) e coletada como um produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)- ACN]; B%: 50%-80%, 11min) para produzir LUT016 (125 mg, 212 umol, 12,9% de rendimento, 99,6% de pureza) como um sólido amarelo 1 HNMR: ET15201-12-P1A1 400 MHz DMSO-d6 δ 13,81 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (q, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,57 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 4,8 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 7 Síntese do composto de fórmula I, R = 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil (LUT017) Preparação do intermediário 3G-2
[0128] A uma mistura do composto 3B-1 (2,00 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) e composto 3G-1 (2,11 g, 10,8 mmol, 1,2 eq) em isopropanol (20 mL) foi adicionado TFA (1,02 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) em uma porção a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 90°C por 18 horas. LCMS (ET15060-19-P1A1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada para 20°C e a mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com diclorometano (10 mL) e coletada como produto (3,20 g, 8,38 mmol, 93,3% de rendimento) como um sólido branco o qual foi utilizado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H NMR: ET15060-3-P1A1 400 MHz DMSO-d6 10,21 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H). Preparação do intermediário 3G
[0129] A uma mistura do composto 3G-2 (3,20 g, 8,38 mmol, 1,0 eq) em etanol (30 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (9,46 g, 41,9 mmol, 5,0 eq) em uma porção a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 85°C por 16 horas. LCMS (ET15060-22-P1A) mostrou que a reação estava completa. A solução escura foi concentrada, diluída com diclorometano (50 mL), lavada com NaOH aquoso (1,30 mol/ L, 50 mL). A mistura foi posta sob agitação por 10 min e filtrada. O filtrado foi separado e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto 3G (2,50 g, 7,11 mmol, 84,8% de rendimento) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15060-22-p1a1 400 MHz DMSO-d6 9,34 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). Preparação do intermediário 4G
[0130] A uma mistura do composto 3 (2,00 g, 6,68 mmol, 1,0 eq) e composto 3G (2,35 g, 6,68 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado em gotas LiHMDS (1 M, 33,4 mL, 5 eq) a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 0°C por 1 hora. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:1, Rf = 0,45) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional vermelha profunda foi interrompida com a adição em gotas de água gelada (3 mL) resultando em uma solução laranja clara contendo um sólido branco em suspensão. A mistura foi concentrada para produzir um sólido amarelo o qual foi suspendido em acetato de etila (150 mL), secado (MgSO4) e filtrado através de um plugue de Celite para produzir uma solução amarela que foi concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em MTBE (150 mL) e posto sob agitação por 12 h. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi secada a vácuo para produzir o composto 4G (1,50 g, 1,47 mmol, 22,1% de rendimento, 62,0% de pureza) como um sólido vermelho. (LCMS:ET15060-32-P1A1) 1 H NMR: ET15060-32-P1A1 400 MHz DMSO-d6 11,69 (s, 1H), 9,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33-8,41 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,03-4,06 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,99-2,07 (m, 2H), 1,62-1,80 (m, 3H). Preparação do composto de fórmula I, R = 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil (LUT017)
[0131] O composto 4G (1,50 g, 2,38 mmol, 1,0 eq) foi suspendido em HCl aquoso (0,5 M, 28,5 mL, 6,0 eq) e aquecido para 100°C e posto sob agitação por
2 h. O volume do sólido foi dissolvido para produzir uma solução amarela. LCMS (ET15060-36-P1A2) mostrou que a reação estava completa. A solução quente foi filtrada, lavada com água fervente (2 x 10 mL). O valor do pH foi ajustado para 9 com Na2CO3 (sólido). A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi purificada por prep-TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1, Rf = 0,65) para produzir 0,3 g de sólido. O sólido foi purificado por prep-HPLC (coluna: YMC- Actus Triart C18 100*30mm*5um; fase líquida: [A-10mM NH4HCO3 em H2O; B-ACN]B%: 50%-95%,12 min]) para produzir LUT017 (150 mg, 269 umol, 11,3% de rendimento, 98,0% de pureza) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15060-36-P1A1 400 MHz DMSO-d6 13,84 (br. s, 1H), 11,83 (br. s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 8 Síntese do composto de fórmula I, R = 3,5-dihidroxifenil (LUT019) Preparação do intermediário 3H-2
[0132] A uma mistura do composto 3B-1 (3,00 g, 13,5 mmol, 1,0 eq) em isopropanol (30 mL) foi adicionado o composto 3H-3 (2,48 g, 16,2 mmol, 1,2 eq) e ácido trifluoracético (1,54 g, 13,5 mmol, 996 mL, 1,0 eq) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida para 90°C e posta sob agitação a 90°C por 16 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1, Rf-SM = 0,43, Rf-DP = 0,24) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com diclorometano (10 mL), a torta de filtro foi coletada e secada a vácuo para produzir o composto 3H-2 (4,50 g, 13,3 mmol, 98,4% de rendimento) como um sólido amarelo, o qual foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H NMR: ET15201-5-P1A 400 MHz MeOD δ 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,86 (s, 6H), 2,6 (s, 3H). Preparação do intermediário 3H
[0133] A uma mistura do composto 3H-2 (4,50 g, 13,3 mmol, 1,0 eq) em etanol (45 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (15,0 g, 66,3 mmol, 5,0 eq) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida para 85°C e posta sob agitação a 85°C por 16 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 3:1, Rf-SM = 0,43, Rf-DP = 0,30) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada para 20°C e derramada em uma solução aquosa 5 N de NaOH (20 mL) e posta sob agitação por 5 min, filtrada e o filtrado foi extraído com diclorometano (20 mL, 15 mL). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto 3H (3,80 g, bruto) como um sólido vermelho, o qual foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H NMR: ET15201-7-P1A 400 MHz DMSO-d6 δ 8,77 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 3H), 6,12 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,26 (s, 3H).
Preparação do intermediário 4H
[0134] A uma mistura do composto 3 (2,00 g, 6,68 mmol, 1,0 eq) e composto 3H (2,07 g, 6,68 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado LiHMDS (1 M, 33 mL, 5,0 eq) a 0°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi posta sob agitação a 0°C por 1 h. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 2:1, Rf-SM = 0,43, Rf-DP = 0,30) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi interrompida com a adição em gotas de água gelada (2,0 mL) a 0°C, resultando em uma solução laranja clara contendo um sólido branco em suspensão. A mistura foi concentrada para produzir um sólido amarelo o qual foi suspendido em acetato de etila (50 mL), secado com Na2SO4, filtrado através de um plugue de Celite para produzir uma solução amarela que foi concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com éter metil tert-butílico (20 mL), filtrado para produzir a torta de filtro e a torta de filtro foi secada a vácuo para produzir o composto 4H (2,30 g, bruto) como um sólido marrom. 1 H NMR: ET15201-13-P1A 400 MHz DMSO-d6 δ 11,69 (s, 1H), 9,66 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H), 6,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,63-1,81 (m, 3H), 1,10 (s, 1H).
Preparação do composto de fórmula I, R = 3,5-dihidroxifenil (LUT019)
[0135] A uma solução do composto 4H (1,20 g, 2,04 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (10 mL) foi adicionado BBr3 (5,11 g, 20,4 mmol, 2,0 mL, 10,0 eq) a 0°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida para 25°C e posta sob agitação por 16 h. LCMS (ET15201-18-P1A2) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e derramada em uma solução aquosa saturada de NH4Cl (10 mL), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônio v/v)- MeOH]; B%: 15%-50%, 11min) para produzir o produto LUT019 (20,0 mg, 40,8 umol, 2,00% de rendimento, 97,1% de pureza) como um sólido amarelo. 1 HNMR: ET15201-18-P1A2 400 MHz MeOD δ 9,60 (br. s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,07 (q, J = 2,0 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H). Exemplo 9 Preparação do composto de fórmula I, R = fenil-3-sulfonamida (LUT020) Preparação do intermediário 3I-2
[0136] A uma mistura do composto 3B-1 (2,00 g, 8,98 mmol, 1,0 eq) e 3I-1 (1,86 g, 10,8 mmol, 1,2 eq) em isopropanol (50 mL) foi adicionado TFA (3,07 g, 26,9 mmol, 3,0 eq) em uma porção a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 90°C por 18 horas. LCMS (ET15060-20-P1A1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada para 20°C e a mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com diclorometano (10 mL) e coletada para produzir o composto produto 3I-2 (3,20 g, 8,93 mmol, 99,4% de rendimento) como um sólido branco o qual foi utilizado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H NMR: ET15060-5-P1A1 400 MHz DMSO-d6 10,19 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8, Hz, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H). Preparação do intermediário 3I
[0137] A uma mistura do composto 3I-2 (3,20 g, 8,93 mmol, 1,0 eq) em etanol (32 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (10,1 g, 44,7 mmol, 5,0 eq) em uma porção a 20°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 85°C por 16 horas. LCMS (ET15060-23-P1A) mostrou que a reação estava completa. A solução escura foi concentrada, diluída com diclorometano (50 mL), lavada com NaOH aquoso (1,30 mol/L, 20 mL). A mistura foi posta sob agitação por 10 min e filtrada. O filtrado foi separado e a fase aquosa foi concentrada a vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano:metanol (8:1, 200 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto 3I (2,50 g, 7,61 mmol, 85,3% de rendimento) como um sólido vermelho. 1 H NMR: ET15060-23-P1A1 400 MHz DMSO-d6 8,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, J = 6,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,0, Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,4, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,23 (s, 3H). Preparação do intermediário 4I
[0138] A uma mistura do composto 3 (2,00 g, 6,68 mmol, 1,0 eq) e composto 3I (2,19 g, 6,68 mmol, 1,0 eq) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado em gotas LiHMDS (1 M, 33,4 mL, 5,0 eq) a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi posta sob agitação a 0°C por 1 hora. TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1, Rf = 0,20) mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional vermelha profunda foi interrompida com a adição em gotas de água (3 mL - resfriamento em banho de gelo) resultando em uma solução laranja clara contendo um sólido branco em suspensão. A mistura foi concentrada pata produzir um sólido amarelo o qual foi suspendido em acetato de etila (100 mL), secado (MgSO4) e filtrado através de um plugue de Celite para produzir uma solução amarela que foi concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em MTBE (30 mL) e posto sob agitação por 12 h. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi secada a vácuo para produzir o composto 4I (2,20 g, bruto) como um sólido amarelo.
H NMR: ET15060-40-P1A1 400 MHz DMSO-d6 (bruto) Preparação do composto de fórmula I, R = fenil-3-sulfonamida (LUT020)
[0139] O composto 4I (2,00 g, 3,29 mmol, 1,0 eq) foi suspendido em HCl/EtOAc (4 M, 41,1 mL, 50 eq) e posto sob agitação a 30°C por 2 h. LCMS (ET15060-45-P1A1) mostrou que a reação estava completa. A solução foi filtrada, lavada com acetato de etila (2 x 10 mL). Ao sólido foi adicionada água (15 mL). O valor do pH foi ajustado para 9 com Na2CO3 (sólido). A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi purificada por prep-TLC (éter de petróleo:acetato de etila = 0:1, Rf = 0,10) para produzir 0,19 g do sólido. O sólido foi purificado por prep-HPLC (coluna: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; fase líquida: [A-10mM NH4HCO3 em H2O; B-ACN]B%: 25%-55%,12min] para produzir LUT020 (85,0 mg, 159 umol, 4,83% de rendimento, 98,0% de pureza) como um sólido amarelo. 1 H NMR: ET15060-45-P1A2 400 MHz DMSO-d6 13,83 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45-8,47 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 10 Atividade inibidora de BRaf dos compostos do presente relatório
[0140] Neste ensaio, a atividade inibidora de BRaf do composto de fórmula I, em que R é 3-(trifluormetoxi)fenil (LUT014) e Vemurafenib, um inibidor de BRAF conhecido contendo mutação V600E foi testada em BRaf do tipo selvagem e BRAF contendo a mutação V600E. Um inibidor conhecido de BRaf e CRaf, GW5074, foi incluído no ensaio como um controle. O LUT014 e o Vemurafenib foram testados no modo de IC50 de dose 10 com uma diluição em série de 3 vezes iniciando em 10 μM. O Composto de Controle, GW5074, foi testado no modo de IC50 de dose 10 com diluição em série de 3 vezes iniciando em 20 μM. As reações foram conduzidas a 10 μM de ATP.
[0141] Os valores de IC50 obtidos neste ensaio são mostrados na tabela abaixo.
Tabela 3 Composto IC50* (M): Composto ID BRAF BRAF (V600E) Lut014 1,17E-08 1,33E-08 Vemurafenib 2,87E-09 4,00E-08 GW5074 1,99E-08 5,87E-09 Exemplo 11 Fosforilação de ERK em queratinócitos humanos primários Procedimento geral
[0142] Sem se prender à teoria, o inventor acredita que os queratinócitos sejam provavelmente o local dos efeitos colaterais cutâneos, e a inibição de EGFR e/ou de seus efetores a jusante (MAPK, MEK, PI3K e semelhantes) em queratinócitos seja provavelmente o mecanismo subjacente deste efeito colateral. Neste experimento, foi estudado o efeito dos compostos do presente relatório sobre a fosforilação de ERK em queratinócitos humanos. A fosforilação de ERK indica sua ativação.
[0143] Células de queratinócitos normais humanos HEKa foram adquiridas da Gibco Rhenium e semeadas em placas de 10 cm (300000 células/placa) e incubadas durante a noite a 37°C, 5% de CO2. Na manhã seguinte, o meio foi substituído para um meio de jejum por 2 horas e então as células foram tratadas por mais 2 com os compostos de teste. Depois da incubação, as células foram lisadas com RIPA e os extratos de proteína foram analisados por western blot para Phospho-ERK e ERK total. As células não tratadas e células tratadas com
DMSO 0,1% foram utilizadas como controle negativo. Fatores de crescimento HKGS foram utilizados como controle positivo.
[0144] Western blot: 7,5 μg do extrato total foram carregados em gel de acrilamida 10%. Após a transferência, as membranas foram bloqueadas com TBST/leite desnatado 5% e então incubadas com Camundongo anti Phospho- ERK (1:1000 em TBST 5% BSA, ON a 4°C) e cabra anti Camundongo HRP (1:10,000 em TBST 5% BSA, 1 hora a TA). As membranas foram expostas utilizando-se o Substrato Quimioluminescente SuperSignal West Pico.
[0145] A HRP foi então desativada por incubação das membranas por 1 hora com azida de sódio 0,5%. Após lavagens e exposição a ECL de maneira a assegurar a ausência de sinal, as membranas foram novamente bloqueadas por 15 min com TBST/leite desnatado 5% e então incubadas com Coelho anti ERK total 2 (1:500 em TBST 5% BSA, ON a 4°C), cabra anti Coelho HRP (1:5,000 em TBST 5% BSA, 1 hora a TA) e finalmente expostas utilizando-se o Substrato Quimioluminescente SuperSignal West Pico. Os filmes foram escaneados e os sinais foram quantificados utilizando-se o software ImageJ. Os resultados foram calculados como Phospho-ERK/ERK total. Exemplo 12 Fosforilação de ERK induzida pelos compostos do presente relatório - LUT014, LUT015, LUT017
[0146] Células HEKa foram tratadas com LUT014, LUT015, LUT017, e Vemurafenib a 0,3 μM e 1 μM como descrito no Exemplo 11 e a análise Western dos lisados de célula HEKa foram conduzidas. Foram utilizados fatores de crescimento HKGS como controle positivo. A FIG. 1A mostra Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 0,3 µM do composto de teste. A FIG. 1B mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 1A com base no cálculo da proporção Phospho-ERK/ERK total. A FIG. 1C mostra Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 1 µM do composto de teste. A FIG. 1D mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 1C com base no cálculo da proporção Phospho- ERK/ERK total. Exemplo 13 Fosforilação de ERK induzida pelos compostos LUT012, LUT016 e C-1
[0147] Células HEKa foram tratadas com LUT012, LUT016, e os compostos conhecidos - Vemurafenib e C-1 (batelada antiga e batelada nova) a 0,3 μM e 1μM tal como descrito no Exemplo 11 e a análise Western dos lisados de célula HEKa foi conduzida. Fatores de crescimento HKGS foram utilizados como controle positivo. O composto C-1 apresenta a seguinte estrutura: C-1
[0148] A FIG. 2A mostra Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 0,3 µM dos compostos de teste. A FIG. 2B mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 2A com base no cálculo da proporção Phospho-ERK/ERK total. A FIG. 2C mostra Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 1 µM dos compostos de teste. A FIG. 2D mostra a análise densiométrica de pontos na FIG. 2C com base no cálculo da proporção Phospho-ERK/ERK total. Exemplo 14 Fosforilação de ERK induzida pelos compostos LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017, LUT020 e C-1
[0149] Células HEKa foram tratadas com Vemurafenib, C-1, LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017 e LUT020 a 0,3 μM e 1 μM como descrito no Exemplo 11 e a análise Western de lisados de célula HEKa foi conduzida. Fatores de crescimento HKGS foram utilizados como controle positivo. A FIG. 3A mostra Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 0,3 µM dos compostos de teste. A FIG. 3B mostra Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 1 µM dos compostos de teste. A FIG. 3C mostra a análise densiométrica de pontos nas FIGs. 3A e 3B com base no cálculo da proporção Phospho-ERK/ERK total. Exemplo 15 Fosforilação de ERK induzida pelos novos compostos LUT014, LUT017 vs. C-1
[0150] Células HEKa foram tratadas com C-1, LUT014 e LUT017 a uma concentração de 0,003 μM, 0,03 μM e 0,3 μM como descrito no Exemplo 11 e a análise Western blot de lisados de célula HEKa foi conduzida. Fatores de crescimento HKGS foram utilizados como controle positivo. A FIG. 4A mostra Phospho-ERK (painel superior) e ERK total (painel inferior) pelo tratamento com 0,003 µM, 0,03 µM e 0,3 µM dos compostos de teste. A FIG. 4B shows a análise densiométrica de pontos na FIG. 4A com base no cálculo da proporção Phospho-ERK/ERK total. Exemplo 16 Efeito dos compostos - LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017, LUT-019, LUT020, C-1 e Vemurafenib – sobre a proliferação de células MIA PaCa
[0151] Neste exemplo, o efeito dos compostos sobre a proliferação de células MIA PaCa2 K-ras foi estudado. Era esperado que os compostos que induzem a fosforilação de ERK também induziriam a proliferação de células Mia PaCa.
[0152] As células foram semeadas em meio de jejum a 5000 células/poço em uma placa de 96 poços por 24 horas a 37°C, 5% de CO2. Os compostos testados foram adicionados em diferentes concentrações variando de 0,002 µM a 10 µM. Os controles eram células não tratadas e veículo de DMSO 0,1%. As células foram incubadas a 37°C, 5% de CO2, por 72 horas e então a proliferação foi testada utilizando-se o kit de proliferação ATPlite (Perkin-Elmer). Cada resultado representa uma média de 6 poços. Os resultados são apresentados como a percentagem de sobre proliferação em comparação com o controle de DMSO. Ver FIG. 5.
[0153] A concentração dos compostos que produziram a proliferação mais alta foi comparada com DMSO. DMSO foi calculada como 100%. Após 72 horas, % de proliferação em comparação com o controle de DMSO induzida por C-1 foi de 30%, LUT013 foi de 173%, LUT014 foi de 116%, LUT015 foi de 29%, LUT016 foi de 110%, LUT017 foi de 174%, LUT012 foi de 20%, LUT019 foi de 7%, e LUT020 foi de 12%. Vemurafenib mostrou 12% de proliferação em comparação com DMSO. Exemplo 17 Ensaio de estudo da seletividade de quinase do composto I, R = 3- (trifluormetoxi)fenil (LUT014) Preparação do Composto e Controles do Ensaio
[0154] Todos os compostos foram preparados para uma concentração final de ensaio de 50x final em DMSO 100%. Este estoque de trabalho do composto foi adicionado ao poço de ensaio como o primeiro componente na reação, seguido dos componentes restantes. No serviço padrão KinaseProfiler™, não há etapa de pré-incubação entre o composto e a quinase antes do início da reação. Os poços de controle positivo contêm todos os componentes da reação, exceto o composto de interesse; no entanto, DMSO (a uma concentração final de 2%) é incluído nestes poços de maneira a controlar quando aos efeitos do solvente. Os poços contêm todos os componentes da reação, com um inibidor de referência substituindo o composto de interesse. Isto abole a atividade da quinase e estabelece a linha de base (0% de atividade de quinase remanescente). Os resultados são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4 – Estudo de ensaio da seletividade de quinase do composto de fórmula I, R = 3-(trifluormetoxi)fenil (LUT014)
Exemplo 18 Teste por varredura dos compostos para fototoxicicidade
[0155] Certos inibidores de BRaf são conhecidos por exibir fototoxicicidade. Desta forma, os compostos do presente relatório foram testados quanto a fototoxicidade utilizando-se o ensaio de absorção de vermelho natural 3T3.
[0156] Em resumo, fibroblastos de camundongo BALB/c-3T3 (originalmente obtidos do ATCC) foram semeados em placas de 96 poços a 12000 células por poço, e crescidos por 24 h. Os compostos de teste e o controle positivo (cloropromazina) foram solubilizados e diluídos em série em DMSO. O controle negativo (histidina) foi solubilizado e diluído em HBSS. Uma diluição para todos os testes foi então obtida em HBSS nas concentrações de teste finais. No início do ensaio, o meio de crescimento foi removido das placas e substituído pela diluição do agente de teste. Seis réplicas foram utilizadas para cada concentração. As células foram incubadas no escuro com o artigo de teste por 1 h, expostas à luz UVA (2,5 J/cm2 por 18 min) e incubadas por 24 h. no escuro. Uma placa paralela não irradiada foi tratada de forma assimilar, exceto que foi armazenada no escuro em vez de iluminada.
[0157] Para a marcação com Neutral Red, o meio foi removido e meio fresco contendo 25 μg/mL de Neutral Red (Sigma) foi adicionado. Após três horas de incubação, as células foram lavadas com PBS, e o corante celular foi solubilizado com ácido acético 1% em etanol50%. O Neutral Red celular foi medido por sua absorbância a 540 nm.
[0158] Dados da análise: Um IC50 (concentração que causa 50% de redução da viabilidade) foi calculado para cada condição por interpolação linear.
[0159] Um Fator de Foto-Irritação (PIF) foi calculado: PIF = IC50(-Irr) / IC50(+Irr)
[0160] PIF > 5 indica fototoxicidade; 2 < PIF < 5 indica fototoxicidade provável; PIF < 2 indica sem fototoxicidade.
[0161] Em adição, foi calculado o Foto Efeito Médio (MPE) por comparação doas curvas de resposta a concentração completas. O MPE é uma média ponderal da diferença em resposta de doses equivalentes normalizadas pela troca em IC50.
[0162] MPE > 0,15 indica fototoxicidade; 0,1 < MPE < 0,15 indica fototoxicidade provável; MPE < 0,1 indica sem fototoxicidade.
Tabela 5: Avaliação da Fototoxicicidade Viabilidade Celular IC50 Menos Artigo de Mais UVA PIE MPE UVA Comentário teste (µg/ml) Médio Médio (µg/ml) Não Histidina >1000 >1000 1 0,036 Fototóxico Clorpromazina 31,0 0,98 31,6 0,477 Fototóxico C-15 25,7 1,31 19,6 0,241 Fototóxico C-19 >62,5 0,18 >312,5 0,571 Fototóxico Sem C-1 14 18,12 0,8 -0,011 Fototoxicidade
[0163] C-15 e C-19 mostraram fototoxicidade. C-1 e LUT-104 não mostraram fototoxicidade. Exemplo 19 Efeito In Vitro de LUT014 sobre a Phospho-ERK Após Administração de Inibidores de EGFR
[0164] Células HEKa foram tratadas com LUT014 e inibidores de EGFR, erlotinib e cetuximab, como descrito no Exemplo 11. HKGS foi utilizado como controle positivo. O efeito de LUT014 e inibidores de EGFR sobre a Phospho- ERK foi medido por Western blot como descrito no Exemplo 11.
[0165] As FIGs. 7A-7C e a Tabela 6 mostram os resultados do efeito de LUT014 sobre a Phospho-ERK após administração de inibidores de EGFR.
Tabela 6 – Efeito de LUT014 e EGFRI sobre Phospho-ERK Phospho- ERK Proporção % do Gel #3 ERK total Phospho/total controle
DMSO (3,75 µl) 539,971 7316,367 0,07 100,0 HKGS 9391,983 7094,569 1,32 1793,7
HKGS + Erlotinib + DMSO 7790,296 9117,004 0,85 1157,8 HKGS + Erlotinib + LUT014 10848,175 7696,983 1,41 1909,4 HKGS + Cetuximab + DMSO 6291,861 8346,569 0,75 1021,4 HKGS + Cetuximab + LUT014 11594,983 8095,397 1,43 1940,7
[0166] LUT014 aumentou a Phospho-ERK em 200-800% em comparação com as células tratadas com DMSO. Erlotinib reduziu a Phospho ERK em comparação comas células tratadas com HKGS. LUT014 aumentou a Phospho- ERK quando adicionado a células tratadas com Erlotinib. LUT014 aumentou a Phospho-ERK quando adicionado a células tratadas com cetuximab. Exemplo 20 Estudos de permeação utilizando uma composição tópica compreendendo LUT014
[0167] Um experimento ex vivo de permeação e penetração para uma composição tópica compreendendo LUT-014 foi conduzido utilizando-se fluxo contínuo MedFlux-HT™ por meio de células de difusão. Uma amostra de pele foi colocada entre compartimentos doador e receptor da célula de difusão. A difusão da composição tópica foi medida utilizando-se um tampão citrato/fosfato (pH 4,0) com Brij 0,01% como uma solução receptora. O LUT014 permeado para dentro da amostra de pele foi extraído utilizando-se acetonitrila/água 90/10 como solvente de extração.
[0168] O nível máximo acumulado de LUT014 observado na solução receptora após 24 horas foi menor que 2 ng/mL. Exemplo 21
[0169] Estudos de toxicidade para os presentes compostos utilizando-se LUT014 como um composto exemplificativo foram conduzidos. Os resultados estão resumidos abaixo.
[0170] A administração oral de LUT014, por 7 dias no rato Wistar a níveis de dose de 250, 500 e 1000 mg/kg/dia não resultou em mortalidade.
[0171] A administração dérmica de LUT014 foi bem tolerada em mini porcos a níveis de 5 mg/kg/dia por até 6 dias.
[0172] Os resultados do teste Ames in vitro mostraram que o LUT014 não é mutagênico no ensaio de mutação reversa de Salmonella typhimurium e no ensaio de mutação reversa de Escherichia coli.
[0173] Uma vez que o LUT014 induziu umIVIS ≤ 3, não é requerida qualquer classificação para irritação ocular ou dano sério ocular, como observado pelo estudo de BCOP.
[0174] O LUT014 é classificado como não fototóxico (3T3 NRU) Tabela 7 – Estudos de Toxicidade Estudo Resultados DRF oral Ratos Wistar A administração oral de LUT014, por 7 dias em rato Wistar a níveis de dose de 250, 500 e 1000 mg/kg/dia não resultou em mortalidade MTD Dérmica em Mini A administração dérmica de LUT014 foi bem tolerada em Porcos mini porcos a níveis de 5 mg/kg/dia por até 6 dias Sensibilização GP O artigo de teste não é um sensibilizador dérmico Teste Ames in vitro O LUT014 não é mutagênico no ensaio de mutação reversa em Salmonella typhimurium e no ensaio de mutação reversa de Escherichia coli 20145601 - BCOP O LUT014 induziu um IVIS ≤ 3, não é requerida qualquer classificação para irritação ocular ou dano ocular sério 3T3 NRU O LUT014 é classificado como não fototóxico Exemplo 22
[0175] Um estudo de duas fases multi-centro Fase 1/2 foi concebido. Objetivo Primário:
[0176] Avaliar a segurança e farmacocinética de LUT014 em pacientes com câncer colorretal que recebem inibidores de EGFR. Objetivos Secundários:
[0177] Estimar a eficácia de LUT014 no tratamento de lesões acneiformes grau 1 e 2 ocorrendo em pacientes com câncer colorretal que recebem inibidores de EGFR. População de Pacientes:
[0178] Pacientes com câncer colorretal que recebem inibidores de EGFR que desenvolveram lesões acneiformes. Metodologia:
[0179] Este é um estudo multi-centro, de rótulo aberto, com escalonamento de dose que irá determinar a dose tolerada máxima (MTD), estabelecer a farmacocinética de LUT014, e estimar a eficácia de LUT014 no tratamento de pacientes que estão submetidos à terapia com inibidor de EGFR e que desenvolveram lesões acneiformes.
[0180] O recrutamento irá inicialmente ocorrer em grupos de três indivíduos em um desenho de escalonamento de dose 3+3 convencional. Os pacientes que recebem inibidores de EGFR e que desenvolveram lesões acneiformes grau 1 ou 2 serão tratados com LUT014 por 4 semanas. O gel de LUT014 será aplicado cada manhã após o banho. A aplicação será na face e na parte superior do peito anterior e posterior. Uma camada fina do gel será aplicada.
[0181] No grupo inicial de LUT014 se não ocorrer uma toxicidade limitante da dose (DLT) nos 3 pacientes iniciais, ou em 1 de 6 pacientes se este grupo tiver 6 pacientes durante as 4 semanas de terapia, o segundo grupo irá iniciar. Para este segundo regime de dosagem, os pacientes receberão novamente LUT014 aplicado em suas faces, mais em seus peitos superiores anterior e posterior diariamente após o banho por 4 semanas. Se não forem observadas DLTs nestes 3 pacientes iniciais tratados neste grupo, ou em 1 de 6 pacientes se este segundo grupo tiver ainda 6 pacientes, um terceiro grupo de 3 pacientes, ou 6 pacientes se este terceiro grupo tiver ainda 6 pacientes, serão tratados. Estes pacientes também receberão LUT014 aplicado em suas faces, peitos anterior e posterior diariamente após o banho por 4 semanas.
[0182] Para cada grupo de dosagem, se nenhum dos indivíduos experienciar uma DLT, com base nos National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03, que constitui uma toxicidade Grau 3 ou acima, o grupo subsequente de três indivíduos irá receber o próximo regime de dosagem mais alto de LUT014. No entanto, se um de três indivíduos iniciais experienciar uma DLT, o grupo de indivíduos neste regime de dosagem será expandido para seis indivíduos. Se pelo menos dois de seis indivíduos experienciar uma DLT, esta será considerada como uma dose não tolerada.
[0183] A MTD é definida como a concentração de dosagem mais alta de LUT014 na qual menos de dois (de um grupo de até seis) indivíduos experiencia uma DLT.
[0184] A determinação de uma DLT irá requerer que uma toxicidade Grau 3 ou maior ocorra e seja determinada como sendo possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionada com o fármaco em estudo por um comitê de revisão de segurança independente.
[0185] Após completa a fase de escalonamento de dose do estudo, até 60 pacientes serão incluídos e randomizados para se ter ou LUT014 na MTD ou uma dose menor escolhida pelo patrocinador ou serão tratados com um veículo aparentemente idêntico. O LUT014 ou o veículo será aplicado em suas peles em todas as áreas com evidência de lesões acneiformes. Os pacientes serão tratados por 4 semanas.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado de: (i) um composto de fórmula (I): (I), onde R é selecionado do grupo consistindo em p-clorofenil, 3-etinilfenil, 3- cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4-iodofenil, 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil, 3-(1,1- dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5-il, 3-(trifluormetoxi)fenil, 3,5- dihidroxifenil, fenil-3-sulfonamida ou 3-(trifluormetil)fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; (ii) um composto de fórmula (II): (II), onde R é NHR1, onde R1 é 2-fluor-4-iodofenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; (iii) um composto de fórmula (III): (III),
onde R é NHR1, onde R1 é 3-etinilfenil, 3-cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4- iodofenil, ou 4-cloro-3-(trifluormetil) fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; ou uma combinação destes.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R ser 3-(trifluormetoxi)fenil.
3. Composto de fórmula I, II ou III de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de inibir a atividade de BRaf.
4. Composto de fórmula I, II ou III de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de aumentar a atividade de Proteína Quinase Ativada por Mitógeno (MAPK).
5. Composto de fórmula I, II ou III de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de aumentar a atividade de Proteína Quinase Ativada por Mitógeno (MAPK) e pelo fato da MAPK ser uma Quinase Relacionada a Sinal Extracelular (ERK).
6. Composto de fórmula I, II ou III de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar um fator de foto-irritação (PIF) de menos de 5.
7. Composto de fórmula I, II ou III de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar um foto-efeito médio (MPE) de menos de 0,15.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto selecionado de: (i) um composto de fórmula (I): (I),
onde R é selecionado do grupo consistindo em p-clorofenil, 3-etinilfenil, 3- cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4-iodofenil, 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil, 3-(1,1- dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5-il, 3-(trifluormetoxi)fenil, 3,5- dihidroxifenil, fenil-3-sulfonamida ou 3-(trifluormetil)fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; (ii) um composto de fórmula (II): (II), onde R é NHR1, onde R1 é 2-fluor-4-iodofenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; (iii) um composto de fórmula (III): (III), onde R é NHR1, onde R1 é 3-etinilfenil, 3-cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4- iodofenil, ou 4-cloro-3-(trifluormetil) fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; ou uma combinação destes; e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do composto ser o composto de fórmula (I), e onde R é 3- (trifluormetoxi)fenil.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do composto inibir a atividade de BRaf e aumentar a de Proteína Quinase Ativada por Mitógeno (MAPK).
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do composto inibir a atividade de BRaf e aumentar a atividade de Proteína Quinase Ativada por Mitógeno (MAPK), e onde a MAPK é uma Quinase Relacionada a Sinal Extracelular (ERK).
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser formulada para administração sistêmica.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser formulada para administração tópica.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser administrada por via oral na forma de um tablete, uma cápsula, um líquido, uma suspensão ou um pó.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser na forma de um gel, um hidrogel, um unguento, um creme, uma espuma, um spray, uma loção, um líquido ou um emplastro dérmico.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do composto estar presente a uma concentração de 1% em peso a 5% em peso do peso total da composição.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do composto estar presente a uma concentração de 5% em peso a 10% em peso do peso total da composição.
18. Método para o tratamento, melhora e/ou prevenção de uma reação cutânea adversa a inibidores de EGFR, inibidores de PI3K, inibidores de MEK ou combinações destes em um indivíduo necessitando de tal, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto selecionado de: (i) um composto de fórmula (I):
(I), onde R é selecionado do grupo consistindo em p-clorofenil, 3-etinilfenil, 3- cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4-iodofenil, 4-cloro-3-(trifluormetil)fenil, 3-(1,1- dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5-il, 3-(trifluormetoxi)fenil, 3,5- dihidroxifenil, fenil-3-sulfonamida ou 3-(trifluormetil)fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; (ii) um composto de fórmula (II):
(II), onde R é NHR1, onde R1 é 2-fluor-4-iodofenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; (iii) um composto de fórmula (III):
(III), onde R é NHR1, onde R1 é 3-etinilfenil, 3-cloro-4-fluorfenil, 2-fluor-4- iodofenil, ou 4-cloro-3-(trifluormetil) fenil, ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste; ou uma combinação destes; e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato do composto ser o composto de fórmula (I), e onde R é 3-(trifluormetoxi)fenil.
20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato da reação cutânea adversa ser selecionada de erupção cutânea acneiforme, erupção cutânea pápulo-pustular, crescimento anormal de cabelo no couro cabeludo, crescimento anormal de cabelo facial, crescimento capilar anormal, crescimento anormal de cílio, paroníquia com ou sem granulomas piogênicos e telangiectasia, e combinações destes.
21. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato da reação cutânea adversa ser erupção cutânea acneiforme.
22. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato do indivíduo ser tratado com um inibidor de EGFR, um inibidor de PI3K, um inibidor de MEK ou uma combinação destes, antes da administração da composição compreendendo um composto de fórmula (I), (II) ou (III).
23. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato do inibidor de EGFR ser selecionado de: Iressa (gefitinib), Tarceva (erlotinib), Tykerb (Lapatinib), Erbitux (cetuximab), Vectibix (panitumumab), Caprelsa (vandetanib), Portrazza (necitumumab), Tagrisso (osimertinib) e combinações destes.
24. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato do inibidor de PI3K ser selecionado de GDC-0980 (Apitolisib), GDC-0941 (Pictilisib), BAY 80-6946 (Copanlisib), BKM120 (Puparlisib), NVP-BEZ235 (Dactolisib), IPI 145 (Duvelisib), Idelalisib (GS-1101 ou CAL-101), wortmannin e LY294002 e combinações destes.
25. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato do inibidor de MEK ser selecionado de Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (XL518), Binimetinib (MEK162), Selumetinib, PD-325901, CI-1040, PD035901, UO126, TAK-733 e combinações destes.
26. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato da composição ser administrada topicamente.
27. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato da composição administrada topicamente estar na forma de um gel, um hidrogel, um unguento, um creme, um spray, um emplastro dérmico, uma espuma, uma loção ou um líquido.
28. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato da composição ser administrada sistemicamente e da administração sistêmica ser selecionada de administração enteral e administração parenteral.
29. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de reduzir a severidade ou prevenir o desenvolvimento da reação cutânea adversa.
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