ES2908602T3

ES2908602T3 - Nuevos inhibidores de BRaf y uso de los mismos para el tratamiento de reacciones cutáneas

Info

Publication number: ES2908602T3
Application number: ES18841422T
Authority: ES
Inventors: Noa Shelach
Original assignee: Lutris Pharma Ltd
Current assignee: Lutris Pharma Ltd
Priority date: 2017-07-29
Filing date: 2018-07-26
Publication date: 2022-05-03
Anticipated expiration: 2038-07-26
Also published as: CA3070542A1; AU2018311538B2; US20190389862A1; WO2019026065A3; JP2020528933A; ZA202000354B; US20210070757A1; CN111132680A; EP3661515A4; JP6912667B2; IL272312A; KR20200035990A; HRP20220609T1; DK3661515T3; CN111132680B; RU2020108782A3; EP3661515B1; WO2019026065A2; US10927112B2; SI3661515T1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-yodofenilo, 4-cloro-3- (trifluorometil)fenilo, 3-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.

Description

D E S C R IP C IÓ N

N u e vo s in h ib id o re s de B R af y u so de los m ism o s p a ra el tra ta m ie n to de re a cc io n e s cu tá n e a s

C a m p o d e la d e s c rip c ió n

La p re se n te d e sc rip c ió n se re fie re a in h ib id o re s de la s e r in a /tre o n in a -p ro te ín a c in a sa B -R a f (en lo su ce s ivo , "B -R a f" o "B R a f") y a c o m p o s ic io n e s y u so s de los m ism os .

A n te c e d e n te s

U na a c tiva c ió n a n o rm a l de l re ce p to r de l fa c to r de c re c im ie n to e p id é rm ico (E G F R ) e s tá im p lica d a en va ria s e n fe rm e d a d e s , en p a rticu la r, en v a r io s tip o s de c á n c e r ta le s co m o e l c á n c e r de p u lm ó n , c á n c e r co lo rre c ta l, c á n c e r de ca b e z a y cu e llo y c á n c e r de p án crea s . A n ta g o n is ta s de E G F R ta le s co m o a n ticu e rp o s m o n o c lo n a le s (p. e j., ce tu x im a b , p a n itu m u m a b ) e in h ib id o re s de la tiro s in a c in a sa de m o lé cu la p e q u e ñ a (p. e j., g e fitin ib , e rlo tin ib , la p a tin ib ) se usan p a ra tra ta r m u ch o s cá n ce re s m e d ia d o s p o r EG F R . Si b ien e so s a n ta g o n is ta s de E G F R son ú tile s p a ra tra ta r el cán ce r, ta m b ié n e s tá n a so c ia d o s con e fe c to s s e cu n d a rio s g ra ve s . U no de e so s e fe c to s a d ve rso s de los a n ta g o n is ta s de E G FR son las re a cc io n e s cu tá n e a s . Las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s fre n te a los in h ib id o re s de E G F R , inc lu ye n e ru p c ió n a cn e ifo rm e (p a p u lo p u s tu lo sa ), cu e ro ca b e llu d o a no rm a l, c re c im ie n to d e l v e llo fa c ia l y /o de las p es tañ as , p a ro n iq u ia con o sin g ra n u lo m a s p ió g e n o s y te la n g ie c ta s ia .

V a ria s c in a sa s , ta le s co m o las fo s fa tid ilin o s ito l-3 -c in a sa s (PI 3 -c in a sa s ), las p ro te ín a s c in a sa s a c tiva d a s p o r m itóg en o s (M A P K ) y las c in a sa s a gu as a rrib a de M A P K , ta le s co m o M E K y M KK, a ctú an co m o e fe c to re s a gu as a ba jo de E G FR y m u ch a s o tras tiro s in a s c in a sa s de re ce p to re s , y e s tá n in vo lu c ra d a s en fu n c io n e s c e lu la re s ta le s co m o c re c im ie n to ce lu la r, p ro life ra c ió n , d ife re n c ia c ió n , m o tilid ad , su p e rv iv e n c ia y trá fico in tra ce lu la r. Los a g e n te s te ra p é u tico s q u e se d ir ig e n a e sa s v ía s , ta m b ié n se u san en el tra ta m ie n to de d ive rsa s e n fe rm e d a d e s p ro life ra tiva s , ta le s co m o m e lan om a , c á n c e r de p u lm ó n , c á n c e r co lo rre c ta l, c á n c e r de c e re b ro , m ie lo m a m ú ltip le , c á n c e r de p á n c re a s y n e u ro fib ro m a to s is . E jem p lo s de a g e n te s te ra p é u tico s q ue se d ir ig e n a e sa s v ía s inc lu ye n in h ib id o re s de c in a sa s ta le s co m o T ra m e tin ib y C o b im e tin ib . S in e m b a rg o , los in h ib id o re s de e sa s c in a sa s ta m b ié n e s tá n a so c ia d o s con e fe c to s se cu n d a rio s a dve rso s . P o r e je m p lo , se han d e sc rito e ve n to s cu tá n e o s a d ve rso s ca u sa d o s p o r los in h ib id o re s de M E K , q ue inc lu ye n e ru p c ió n a cn e ifo rm e (p a p u lo p u s tu lo sa ), c re c im ie n to a n o rm a l de l cu e ro ca b e llu d o , de l v e llo fa c ia l y /o de las p es tañ as , p a ro n iq u ia con o sin g ra n u lo m a s p ió g e n o s y te la n g ie c ta s ia .

B R af es u n a p ro te ín a c in a sa im p lica d a en la re gu lac ió n de la v ía de se ñ a liza c ió n de la p ro te ín a c in a sa a c tiva d a p o r m itó g e n o s (M A P K ). Las m u ta c io n e s en B R af p ue de n in d u c ir u n a se ñ a liza c ió n co n s titu tiva a tra vé s de la v ía M A P K , lo q ue p ue de p ro v o ca r u n a p ro life ra c ió n c e lu la r d e sco n tro la d a . S e ha d e m o s tra d o q ue el uso de in h ib id o re s de B R af e s tá a so c ia d o con u n a inh ib ic ió n de la se ñ a liza c ió n de M A P K , ta l y co m o p ue de d e te rm in a rs e m e d ia n te u n a re du cc ió n de los n ive les de E R K fo s fo r ila d a , q u e es el e fe c to r a gu as a ba jo de B R af. S in e m b a rg o , se ha o b se rva d o q u e los in h ib id o re s de B R af p a ra d ó jica m e n te p u e d e n in d u c ir un e fe c to o p u e s to de a c tiva c ió n de la se ñ a liza c ió n de M A P K en c é lu la s B R af de tip o s ilve s tre (según lo d e te rm in a d o p o r n ive les a u m e n ta d o s de E R K fo s fo r ila d a ). Los m e ca n ism o s s u b ya ce n te s de la a c tiva c ió n p a ra d ó jica de M A P K se han a tr ib u id o a la d im e riza c ió n de B R af y c -R a f de tip o s ilve s tre y a la tra n sa c tiv a c ió n de la p ro te ín a Raf no inh ib id a , q u e co n d u c e a u n a a c tiva c ió n p o s te rio r de la v ía de M A P K .

A p e s a r de l o de los m e ca n ism o s s u b ya ce n te s q u e ca u sa n las re a cc io n e s cu tá n e a s a dve rsa s , e sa s re acc ion es a d ve rsa s son un in co n ve n ie n te g ra ve de l tra ta m ie n to con in h ib id o re s de EG F R , P I3K y /o M EK, y p ue de n p ro v o ca r una in te rru p c ió n de l tra ta m ie n to y /o p o co cu m p lim ie n to p o r p a rte d e l pac ien te .

C a rn a h a n J. e t a l. (M ol. C a n ce r T h e r. 9 (8 ) a g o s to 2010 ) d e scu b rie ro n q u e los in h ib id o re s de R af se le c tivo s y p o te n te s p ue de n , p a ra d ó jica m e n te , e s tim u la r u n a p ro life ra c ió n c e lu la r n o rm a l. U na serie de in h ib id o re s de c in a sa s b io d isp o n ib le s p o r v ía o ra l d e sc rito s p o r S m ith A .L . e t a l., J. M ed. C hem . 2009, 52, 6189 -6192 , m o s tra b a u na po ten te a c tiv id a d b io q u ím ica . P o r e je m p lo , e l C o m p u e s to 1 de la se rie (C -1 ) m o s tra b a u na p o te n c ia s ig n ifica tiva (K i de WTB-Raf = 1 n m o l/L , Ki de V 600 E B -R a f = 1 n m o l/L y Ki de C -R a f = 0 ,3 n m o l/L ).

C a rn a h a n e t al. e n co n tra ro n q u e en las c é lu la s con B -R a f de tip o s ilve s tre y K -ras m u ta do , u na e xp o s ic ió n a los in h ib id o re s de R af d a b a lu g a r a u n a a c tiva c ió n p a ra d ó jica s o s te n id a y d e p e n d ie n te de la d o s is de la se ñ a liza c ió n de la p ro te ín a c in a sa a c tiva d a p o r m itó g e n o s (M A P K ). U na in h ib ic ió n de Raf co n d u c ía a u n a e n tra d a en el c ic lo c e lu la r y a u n a m a yo r p ro life ra c ió n .

N. S he la ch m o s tra b a en e l d o c u m e n to de so lic itu d de p a te n te en trá m ite P C T /IL 2017 /050301 titu la d o "U so de in h ib id o re s de B R af p a ra tra ta r re a cc io n e s cu tá n e a s " q u e e sa a c tiva c ió n p a ra d ó jica de M A P K p ue de u sa rse p a ra tra ta r re a cc io n e s cu tá n e a s a dve rsa s , in d u c id a s p o r un tra ta m ie n to con in h ib id o re s de E G F R o P I3K.

T o d a v ía e x is te u n a n e ce s id a d en la té c n ica de d e s a rro lla r n u e vo s co m p u e s to s te ra p é u tico s , co m p o s ic io n e s y m é to d o s de tra ta m ie n to , p a ra a yu d a r a a liv ia r las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s m e n c io n a d a s a n te r io rm e n te , a so c ia d a s con la a d m in is tra c ió n de in h ib id o re s de EG F R , in h ib id o re s de P I3K , in h ib id o re s de M E K o co m b in a c io n e s de los m ism os.

El d o c u m e n to W O 2017154001 d e sc rib e co m p o s ic io n e s q ue co m p re n d e n in h ib id o re s de B R af y uso s de las m ism as p a ra tra ta r y /o p re v e n ir m e d ia n te u na a d m in is tra c ió n tó p ic a o s is té m ica , las a fe cc io n e s cu tá n e a s p ro vo ca d a s p o r un tra ta m ie n to con in h ib id o re s de E G F R y /o in h ib id o re s de PI3K.

El d o c u m e n to U S 8557830 co m p re n d e u na n ue va c la se de co m p u e s to s c a p a ce s de m o d u la r la a c tiv id a d de la c ina sa Raf y, en co n se cu e n c ia , ú tile s p a ra e l tra ta m ie n to de e n fe rm e d a d e s m e d ia d a s p o r la c in a sa Raf, in c lu id o s m e lan om a s , tu m o re s y o tra s a fe cc io n e s re la c io n a d a s con el cá n ce r. Los co m p u e s to s tie n e n u n a F ó rm u la g e n e ra l (I) en la q ue cad a u no de A 1, A 2, A 3, A 4, A 5, A 6, A 7, A 8, A 9, e n la ce B, X, a n illo s Z1 y Z2 , R1 y R3 se d e fin e n en e se d o cu m e n to . La in ve n c ió n co m p re n d e a d e m á s c o m p o s ic io n e s fa rm a cé u tica s , m é to d o s p a ra e l tra ta m ie n to de e n fe rm e d a d e s m e d ia d a s p o r la c in a sa R af y co m p u e s to s in te rm e d io s y p ro ce d im ie n to s ú tile s p a ra la p re p a ra c ió n de los co m p u e s to s .

El d o c u m e n to W O 2015171833 se re fie re a m é to d o s p a ra tra ta r u na herida . Esos m é to d o s inc lu ye n u na e ta p a d e p o n e r en co n ta c to la h erid a con u na ca n tid a d e fica z de un in h ib id o r de B R A F. En a lg u n o s a sp ec tos , los in h ib id o re s de B R A F p ue de n fo rm a r p a rte de u na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a . En e se caso , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p u e d e in c lu ir u na ca n tid a d e fica z de un in h ib id o r de B R A F y un ve h ícu lo fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le . En c ie rto s a sp ec tos , la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a es un a g e n te tó p ico q ue co m p re n d e un u n g ü e n to , u n a c re m a líqu ida , un ge l, un h id ro ge l o un a ero so l. A d e m á s, en a lg u n a s re a liza c io n e s , un in h ib id o r de B R A F o u n a co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a de l m ism o p uede fo rm a r p a rte de l a p ó s ito p a ra h e rid a s p a ra uso en e l tra ta m ie n to de u na herida . En e se caso , e l a p ó s ito p a ra heridas se p ue de im p re g n a r o re c u b rir con e l in h ib id o r de B R A F o u na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a de l m ism o.

El d o c u m e n to W O 2007076092 co m p re n d e u n a n ue va c la se de co m p u e s to s c a p a ce s de m o d u la r la c in a sa Raf y, en c o n se cu e n c ia , ú tile s p a ra e l tra ta m ie n to de e n fe rm e d a d e s m e d ia d a s p o r la c in a sa Raf, in c lu id o s m e la n o m a s , tu m o re s y o tra s a fe cc io n e s re la c io n a d a s con el cá n ce r. Los co m p u e s to s tie n e n la F ó rm u la (I) en la q ue R<1 > es la F ó rm u la (II), (III) o (IV ) y A<1 >, A < 2 > , A <3 > , A < 4 > , X, Z, Z ', R <1>, R <2>, R <3>, R <4>, R <5> y R < 6> se d e fin e n en e se d ocum e n to . La inve nc ión co m p re n d e a d e m á s co m p o s ic io n e s fa rm a cé u tica s , m é to d o s p a ra e l tra ta m ie n to de e n fe rm e d a d e s m e d ia d a s p o r la c in a sa Raf y co m p u e s to s in te rm e d io s y p ro ce d im ie n to s ú tiles p a ra la p re p a ra c ió n de los co m p u e s to s . A D R IA N L. S M IT H ET A L., se re fie ren a "S e le c tive In h ib ito rs o f th e M u ta n t B -R a f P a th w a y : D isco ve ry o f a P o te n t and O ra lly B io a va ila b le A m in o is o q u in o lin e ", 10 U R N A L O F M E D IC IN A L C H E M IS T R Y , (20091022 ), vo l. 52, n° 20, d o i:10.1021 /jm 901081 g , ISSN 0022 -2623 , p á g in a s 6189 - 6192.

X IA O L U N W A N G ET AL., se re fieren a "C o n fo rm a tio n -S p e c ific E ffects o f Raf K inase Inh ib ito rs", JO U R N A L O F M E D IC IN A L C H E M IS T R Y , (20120913), vo l. 55, n217, do i: 10.1021 /jm 300613 w , ISSN 0022-2623 , p ág ina s 7332 - 7341. J. C A R N A H A N ET A L ., se re fie ren a "S e le c tive and P otent Raf Inh ib ito rs P a ra d o x ica lly S tim u la te N o rm a l C ell P ro life ra tion and T u m o r G row th ", M O L E C U L A R C A N C E R T H E R A P E U T IC S , US, (20100727 ), vo l. 9, n° 8, do i: 10.1158 /1535 -7163.M C T -10 -0181, ISSN 1535 -7163 , p á g in a s 2399 -2410.

Jo se tte C a rn a h a n , se re fie re a "S e le c tive and P o te n t Raf Inh ib ito rs P a ra d o x ica lly S tim u la te N o rm a l C e ll P ro life ra tion and T u m o r G row th - S u p p le m e n ta ry D ata", M o le c u la r M e d ic in e in P rac tice , (20100101 ), vo l. 9, n° 8, p á g in a s 1 - 12.

C o m p e n d io d e la in ve n c ió n

La p re se n te d e sc rip c ió n p ro p o rc io n a in h ib id o re s de B R af de fó rm u la (I) ta l y co m o se d e fine n en e s te d o cu m e n to . La p re se n te d e sc rip c ió n ta m b ié n p ro p o rc io n a c o m p o s ic io n e s q ue co m p re n d e n los co m p u e s to s de fó rm u la (I) y m é to do s p a ra tra ta r re a cc io n e s d e rm a to ló g ic a s a d ve rsa s ind u c id a s p o r a g e n te s q u im io te ra p é u tic o s ta le s co m o los inh ib id o res de E G F R , los in h ib id o re s de P I3K , los in h ib id o re s de M E K o c o m b in a c io n e s de los m ism os , u tiliz a n d o los co m p u e s to s y las co m p o s ic io n e s de la p re se n te d e sc rip c ió n .

La p re se n te inve nc ión se re fie re a un c o m p u e s to de fó rm u la (I):

en d o n d e R se s e le cc io n a a p a rt ir d e l g ru p o q u e c o n s is te en 3 -c lo ro -4 -flu o ro fe n ilo , 2 -flu o ro -4 -yo d o fe n ilo , 4 -c lo ro -3 -(tr iflu o ro m e til)fe n ilo , 3 -(1,1 -d im e tile til)-1 -m etil-1 H -p ira zo l-5 -ilo , 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo , o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to de los m ism os.

P re fe rib le m e n te , R es 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo .

P re fe rib le m e n te , e l c o m p u e s to de fó rm u la I se u sa p a ra in h ib ir la a c tiv id a d de BR af.

P re fe rib le m e n te , e l c o m p u e s to tie n e un fa c to r de fo to irr ita c ió n (P IF ) m e n o r de 5.

P re fe rib le m e n te , e l c o m p u e s to tie n e un fo to e fe c to m e d io (M PE ) m e n o r de 0 ,15.

La p rese n te invenc ión se re fiere tam b ién a u na com p os ic ión fa rm a cé u tica q ue com p re nd e : un com p u e s to de fó rm u la (I):

(I),

en d o n d e R se se le cc io n a a p a rtir de l g ru p o q u e c o n s is te en 3 -c lo ro -4 -flu o ro fe n ilo , 2 -flu o ro -4 -yo d o fe n ilo , 4 -c lo ro -3 -(tr iflu o ro m e til) fe n ilo , 3 -(1,1 -d im e tile til)-1 -m etil-1 H -p ira zo l-5 -ilo , 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo , o u n a sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to de los m ism o s ;

y un ve h ícu lo o e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te ace p ta b le .

P re fe rib le m e n te , R es 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo .

P re fe rib le m e n te , la co m p o s ic ió n se fo rm u la p a ra u na a d m in is tra c ió n s is té m ica .

P re fe rib le m e n te , la co m p o s ic ió n se fo rm u la p a ra u na a d m in is tra c ió n tóp ica .

P re fe ren te m e nte , la com p os ic ión se a dm in is tra p o r v ía o ra l en fo rm a de com p rim id o , cápsu la , líqu ido , suspensión o po lvo. P re fe re n te m e n te , la co m p o s ic ió n se p re se n ta en fo rm a de g e l, h id ro ge l, p o m a d a , c re m a , e sp u m a , a e ro so l, loc ión , líqu ido o p a rch e d é rm ico .

P re fe rib lem en te , el co m p u e s to e s tá p rese n te en u na con cen trac ión de 1% p /p a 5% p/p de l peso to ta l de la com p os ic ión . P re fe rib lem en te , el co m p u e s to e s tá p rese n te en u na con cen trac ión de 5% p /p a 10% p/p de l peso to ta l de la com p os ic ión . P re fe rib lem en te , la com p os ic ión fa rm a cé u tica co m p re n d e la can tidad te ra p é u tica m e n te e ficaz de l co m p u e s to de fó rm u la (I), p a ra u sa r en el tra ta m ie n to y /o la m e jora de u na reacc ión cu tá n e a a dve rsa fre n te a los inh ib ido res de EG FR, los inh ib id o res de P I3K, los inh ib ido res de M E K o com b in a c io n e s de los m ism os en un su je to q ue lo necesite , y en d o n d e la re acc ión c u tá n e a a d ve rsa se s e le cc io n a e n tre e ru p c ió n a cn e ifo rm e , e ru p c ió n p a p u lo p u s tu lo sa , c re c im ie n to a n o rm a l de l p e lo de l cu e ro ca b e llu d o , c re c im ie n to a n o rm a l de l v e llo fac ia l, c re c im ie n to a n o rm a l de l pe lo , c re c im ie n to a n o rm a l de las p es ta ñ a s , p a ro n iq u ia con o sin g ra n u lo m a s p ió g e n o s y te la n g ie c ta s ia .

P re fe rib le m e n te , R es 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo .

P re fe rib le m e n te , la re acc ión cu tá n e a a d ve rsa es u na e ru p c ió n a cn e ifo rm e .

P re fe rib le m e n te , e l su je to se tra ta con un in h ib id o r de EG FR, un in h ib id o r de P I3K, un in h ib id o r de M E K o una c o m b in a c ió n de los m ism os , a n tes de la a d m in is tra c ió n de la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica .

P re fe rib le m e n te , e l in h ib id o r de E G F R se se le cc io n a e n tre : Iressa® (g e fitin ib ), Ta rceva® (e rlo tin ib ), Tykerb® (L ap a tin ib ), Erb itux® (ce tu x im a b ), V ectib ix® (p a n itu m u m a b ), C apre lsa® (va n d e ta n ib ), Portrazza® (n e c itu m u m a b ), Tagrisso® (o s im e rtin ib ) y co m b in a c io n e s de los m ism os.

P re fe rib le m e n te , e l in h ib id o r de P I3K se se le cc io n a e n tre G D C -0980 (A p ito lis ib ), G D C -0941 (P ic tilis ib ), B A Y 80 -6946 (C o p a n lis ib ), B K M 120 (B u pa rlis ib ), N V P -B E Z 235 (D a cto lis ib ), IPI 145 (D u ve lis ib ), Ide la lis ib (G S -1101 o C A L -101 ), w o rtm a n in a y L Y 294002 y co m b in a c io n e s de los m ism os .

P re fe rib le m e n te , e l in h ib id o r de M E K se se le cc io n a e n tre T ra m e tin ib (G S K 1120212 ), C o b im e tin ib (X L 518), B in im e tin ib (M E K 162), S e lu m e tin ib , P D -325901, C I-1040, P D 035901, U O 126, t A k -733 y co m b in a c io n e s de los m ism os.

P re fe rib le m e n te , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e se v a a u tiliz a r es p a ra a d m in is tra c ió n tóp ica .

P re fe re n te m e n te , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e se v a a u tiliz a r e s tá en fo rm a de ge l, h id ro ge l, p om a da , c re m a, a ero so l, p a rch e d é rm ico , e sp u m a , loc ión o líqu ido .

P re fe rib le m e n te , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e se v a a u tiliz a r es p a ra u n a a d m in is tra c ió n s is té m ica s e le cc io n a d a e n tre a d m in is tra c ió n e n te ra l y a d m in is tra c ió n p a re n te ra l.

P re fe rib le m e n te , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q ue se va a u tiliz a r es p a ra re d u c ir la g ra ve d a d o p re v e n ir e l a u m e n to c re c ie n te de la re acc ión c u tá n e a a dve rsa .

B re v e d e s c rip c ió n d e los d ib u jo s

La Fig. 1 re p re se n ta la fo s fo r ila c ió n de E R K in d u c id a en c é lu la s H E K a p o r los co m p u e s to s L U T 014 , L U T 015 y LU T 017. La Fig. 1A m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l su p e rio r) y la E R K to ta l (p ane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 0 ,3 pM de los co m p u e s to s de la p rue b a . La Fig. 1B m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la FIG . 2A b a sá n d o se en el c á lcu lo de la re lac ión fo s fo -E R K /E R K to ta l. La Fig. 1C m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l s u p e rio r) y la E R K to ta l (pane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 1 pM de los co m p u e s to s de la p rue b a . La Fig. 1 D m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la FIG . 1C b a sá n d o se en el c á lcu lo de la re lac ión fo s fo -E R K /E R K to ta l.

La Fig. 2 re p re se n ta la fo s fo r ila c ió n de E R K in d u c id a en H E K a p o r los co m p u e s to s L U T 012, L U T 016 y C -1. La Fig. 2A m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l su p e rio r) y la E R K to ta l (p ane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 0 ,3 pM de los co m p u e s to s de la p rueba . La Fig. 2B m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la FIG. 2 A b a sá n d o se en el cá lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l. La Fig. 2C m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l s u p e rio r) y la E R K to ta l (p ane l in fe rio r) tras e l tra ta m ie n to con 1 pM de los co m p u e s to s de la p rue b a . La Fig. 2D m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la FIG. 2C b a sá n d o se en e l c á lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l.

La Fig. 3 re p re se n ta la fo s fo r ila c ió n de E R K in d u c id a en H E K a p o r los co m p u e s to s L U T 012 , LU T 013 , LU T 014 , L U T 015 , L U T 016, L U T 017, L U T 020 y C -1. La Fig. 3A m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l su p e rio r) y la ER K to ta l (p ane l in fe rio r) tras e l tra ta m ie n to con 0 ,3 pM de los co m p u e s to s de la p rue b a . La Fig. 3B m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l s u p e rio r) y la ER K to ta l (p ane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 1 pM de los co m p u e s to s de la p rue b a . La Fig. 3C m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en las FIG s. 3A y 3B b a sá n d o se en e l c á lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l.

La Fig. 4 re p re se n ta la fo s fo r ila c ió n de E R K in d u c id a en H E K a p o r los co m p u e s to s L U T 014 , L U T 017 y C -1. La Fig. 4A m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l su p e rio r) y la E R K to ta l (p ane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 0 ,003 pM , 0 ,03 pM y 0,3 pM de los co m p u e s to s de la p rue b a . La Fig. 4B m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la F IG . 4A b a sá n d o se en e l c á lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l.

La Fig. 5 re p re se n ta los e fe c to s de los co m p u e s to s C-1 (F IG . 5A), L U T -012 (F IG . 5B ), L U T -014 (F IG . 5C ), V e m u ra fe n ib (F IG . 5D ), L U T -013 (F IG . 5E), L U T -015 (F IG . 5F), L U T -016 (F IG . 5G ), L U T -019 (F IG . 5H ), L U T -017 (F IG . 5I) y LU T-020 (F IG . 5J), sob re la p ro life ra c ió n de c é lu la s M IA PaCa.

La Fig. 6 re p re se n ta e l d ia g ra m a de f lu jo de l p ro ce d im ie n to s in té tico m e jo ra d o a e sc a la p a ra la p re p a ra c ió n de LU T 014 (C 17071479 -F ).

La Fig. 7 re p re se n ta e l e fe c to de L U T 014 sob re la fo s fo -E R K d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de E G F R (re su lta d o s in vitro ). La Fig. 7A m u e s tra la fo s fo -E R K y la FIG. 7B m u e s tra la E R K to ta l tra s e l tra ta m ie n to con los co m p u e s to s de la p rue b a . La Fig. 7C m u e s tra el a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en las F IG s. 7A y 7B b a sá n d o se en el c á lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l.

D e s c rip c ió n d e ta lla d a d e la d e s c rip c ió n

En e l p re se n te d o c u m e n to se p ro p o rc io n a n los co m p u e s to s de fó rm u la (I) y las co m p o s ic io n e s q ue los co m p re n d e n . T a m b ié n se p ro p o rc io n a n m é to d o s p a ra tra ta r re a cc io n e s cu tá n e a s a dve rsa s , u tiliza n d o los co m p u e s to s y las co m p o s ic io n e s de la p re se n te d e sc rip c ió n .

Compuestos

En un a sp ec to , en e l p re se n te d o c u m e n to se p ro p o rc io n a un co m p u e s to de fó rm u la (I):

en d o n d e R se se le cc io n a a p a rtir de l g ru p o q u e c o n s is te en 3 -c lo ro -4 -flu o ro fe n ilo , 2 -flu o ro -4 -yo d o fe n ilo , 4 -c lo ro -3 -(tr iflu o ro m e til) fe n ilo , 3 -(1,1 -d im e tile til)-1 -m etil-1 H -p ira zo l-5 -ilo , 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo , o u n a sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to de los m ism os .

En un a sp ec to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n inh ib en la a c tiv id a d de B R af. En un a sp ec to , los c o m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n p ue de n te n e r u n a C I50 h ac ia B R af de a p ro x im a d a m e n te 0 ,5 x 10 -8 M a a p ro x im a d a m e n te 5 x 10 -8 M, de a p ro x im a d a m e n te 1 x 10 -8 M a a p ro x im a d a m e n te 5 x 10 -8 M, de a p ro x im a d a m e n te 1 x 10-8 M a a p ro x im a d a m e n te 3 ,5 x 10 -8 M o de a p ro x im a d a m e n te 1 x 10 -8 M a a p ro x im a d a m e n te 3 x 10 -8 M.

En un a sp ec to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n a u m e n ta n la a c tiv id a d de las p ro te ín a s c in a sa s a c tiva d a s p o r m itó g e n o s (M A P K ).

En un a sp e c to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n a u m e n ta n la a c tiv id a d de M A P K y s im u ltá n e a m e n te inh iben la a c tiv id a d de BR af.

En un a sp e c to , la a c tiv id a d de M A P K se d e te rm in a m id ie n d o la fo s fo r ila c ió n de la c in a sa re g u la d a p o r se ñ a le s e x tra c e lu la re s (E R K ) y ca lc u la n d o u n a re lac ió n e n tre fo s fo -E R K y E R K to ta l.

En un a sp ec to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n a u m e n ta n la re lac ió n e n tre fo s fo -E R K y E R K to ta l en al m e no s a p ro x im a d a m e n te 1,025 ve ce s , 1,05 ve ce s , 1,10 ve ce s , 1,15 ve ce s , 1,20 ve ce s , 1,25 ve ce s , 1,30 ve ce s , 1,35 v e ce s , 1,40 ve ce s , 1,45 ve ce s , 1,5 ve ce s , 1,6 ve ce s , 1,7 ve ce s , 1,8 ve ce s , 2 ve ce s , 2 ,25 ve ce s , 2 ,5 ve ce s , 2 ,75 vece s, 3 ve ce s , 3 ,25 ve ce s , 3 ,5 ve ce s , 3 ,75 ve ce s , 4 ve ce s , 4 ,25 ve ce s , 4 ,5 ve ce s , 4 ,75 ve ce s , 5 ve ce s , 5 ,25 ve ce s , 5 ,50 v e ce s , 5 ,75 v e ce s , 6 ve ce s , 6 ,25 ve ce s , 6 ,50 ve ce s , 6 ,75 ve ce s , 7 ve ce s , 7 ,25 v e ce s , 7 ,5 ve ce s , 8 ve ce s , 8 ,5 vece s, 9 ve ce s , 9 ,5 ve ce s , 10 ve ce s , 15 v e ce s , 20 ve ce s , 25 ve ce s , 30 ve ce s , 40 v e ce s , 50 ve ce s , 75 ve ce s , 100 ve ce s , 150 v e c e s o a p ro x im a d a m e n te 200 v e ce s , in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , en c o m p a ra c ió n con las cé lu las no tra ta d a s o tra ta d a s con con tro l.

En un a sp ec to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n a u m e n ta n la re lac ió n e n tre fo s fo -E R K y E R K to ta l de a p ro x im a d a m e n te 1,5 v e c e s a a p ro x im a d a m e n te 50 v e ce s , de a p ro x im a d a m e n te 1,5 v e ce s a a p ro x im a d a m e n te 25 ve ce s , de 1,5 v e c e s a a p ro x im a d a m e n te 20 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 1,5 a a p ro x im a d a m e n te 15 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 2 ,5 a a p ro x im a d a m e n te 15 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 2 ,5 a a p ro x im a d a m e n te 10 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 3 a a p ro x im a d a m e n te 20 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 3 a a p ro x im a d a m e n te 15 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 4 a a p ro x im a d a m e n te 20 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 4 a a p ro x im a d a m e n te 15 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 4 a a p ro x im a d a m e n te 10 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 5 a a p ro x im a d a m e n te 20 ve ce s , de a p ro x im a d a m e n te 5 a a p ro x im a d a m e n te 15 ve ce s , in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , en co m p a ra c ió n con las c é lu la s no tra ta d a s o tra ta d a s con con tro l.

En un a sp e c to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n a u m e n ta n e l n ive l de fo s fo -E R K con re sp e c to al to ta l de E R K en al m e no s a p ro x im a d a m e n te un 2 ,5% , 5% , 10% , 15% , 20% , 25% , 30% , 35% , 40% , 45% , 50% , 55% , 60% , 65% , 70% , 75% , 80% , 85% , 90% , 95% , 100% , 125% , 150% , 175% , 200 % , 225% , 250 % , 275 % , 300% , 325 % , 350% , 375 % 400 % , 425 % , 450 % , 475 % , 500 % , 550% , 600 % , 650 % , 700% , 750 % , 800% , 850 % , 900% , 950 % , 1000% , 1100% , 1200% , 1300% , 1400% , 1500% , 1600% , 1700% , 1800% , 1900% , 2000% , 2250% , 2500% , 2750% , 3000% , 3250% , 3500% , 4000% , 4500% , 4750 % , 5000% , 5500% , 6000% , 6500% , 7000% , 7500% , 8000% , 9000 % o 10.000% , in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , en co m p a ra c ió n con las c é lu la s no tra ta d a s o tra ta d a s con con tro l.

En un a sp ec to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n no m u es tra n fo to to x ic id a d o m u es tra n u na fo to to x ic id a d re du c ida . El n ive l de fo to to x ic id a d se p ue de d e te rm in a r m id ie n d o un fa c to r de fo to irr ita c ió n (P IF ) o un fo to e fe c to m e d io (M PE ).

En un a sp e c to , se p u e d e c a lc u la r un P IF u sa n d o la s ig u ie n te fó rm u la : P IF = C I50 (-Irr) / C I50 (+ Irr), en d o n d e P IF > 5 ind ica fo to to x ic id a d ; 2 < P IF < 5 ind ica fo to to x ic id a d p ro b a b le ; P IF < 2 in d ica q u e no hay fo to to x ic id a d . En un a sp ec to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n t ie n e n un P IF in fe rio r a 5. En o tro a sp ec to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n tie n e n un P IF in fe rio r a 2.

En un a sp e c to , e l M P E se p u e d e c a lc u la r c o m p a ra n d o las cu rva s c o m p le ta s de co n ce n tra c ió n -re s p u e s ta . M P E es un p ro m e d io p o n d e ra d o de la d ife re n c ia en la re sp u e s ta de d os is e q u iva le n te s n o rm a liza d a s m e d ia n te e l ca m b io en C I50. M P E > 0 ,15 ind ica fo to to x ic id a d ; 0,1 < M P E < 0 ,15 ind ica fo to to x ic id a d p ro b a b le ; M P E < 0,1 ind ica q ue no hay fo to to x ic id a d . En un a sp ec to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n tie n e n un M P E in fe rio r a 0 ,15. En o tro a sp ec to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n tie n e n un M P E in fe rio r a 0,1.

Composiciones

En un a sp e c to , en el p re se n te d o c u m e n to se p ro p o rc io n a n co m p o s ic io n e s fa rm a c é u tic a s q ue co m p re n d e n un co m p u e s to de F ó rm u la (I):

(ix

en d o n d e R se s e le cc io n a a p a rtir de l g ru p o q u e c o n s is te en 3 -c lo ro -4 -flu o ro fe n ilo , 2 -flu o ro -4 -yo d o fe n ilo , 4 -c lo ro -3 -(tr iflu o ro m e til)fe n ilo , 3 -(1,1 -d im e tile til)-1 -m etil-1 H -p ira zo l-5 -ilo , 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo , o u n a sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to de los m ism os , o u na c o m b in a c ió n de los m ism os ; y un ve h ícu lo o e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le .

En o tro a sp e c to , en e l p re se n te d o c u m e n to se p ro p o rc io n a n co m p o s ic io n e s fa rm a c é u tic a s q ue co m p re n d e n un co m p u e s to de F ó rm u la (I) o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to de l m ism o , o u n a co m b in a c ió n de los m ism os , y un ve h ícu lo o e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le .

En un a sp e c to , u na c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p u e d e c o m p re n d e r de a p ro x im a d a m e n te un 1% p /p a a p ro x im a d a m e n te un 5 % p /p de un co m p u e s to de F ó rm u la (I) o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to d e l m ism o , o u na c o m b in a c ió n de los m ism os , b a sá n d o se en el p eso to ta l de la c o m p o s ic ió n P o r e je m p lo , la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p u e d e c o m p re n d e r a p ro x im a d a m e n te un 1%, 1,1% , 1,2% , 1,3% , 1,4% , 1,5% , 1,6% , 1,7% , 1,8% , 1,9% , 2 ,0 % , 2 ,1% , 2 ,2 % , 2 ,3 % 2 ,4 % , 2 ,5 % , 2 ,6% , 2 ,7 % , 2 ,8 % , 2 ,9 % , 3 ,0% , 3 ,1% , 3 ,2 % , 3 ,3 % , 3 ,4% , 3 ,5% , 3 ,6% , 3 ,7% , 3 ,8% , 3 ,9% , 4% , 4 ,1 % , 4 ,2 % , 4 ,3 % , 4 ,4 % , 4 ,5 % , 4 ,6 % , 4 ,7 % , 4 ,8 % , 4 ,9 % o 5% p/p, in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de cu a lq u ie ra de los co m p u e s to s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to . En a lg u n o s a sp e c to s , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p u e d e c o m p re n d e r de a p ro x im a d a m e n te e l 1% a a p ro x im a d a m e n te el 3% , de a p ro x im a d a m e n te e l 1% a a p ro x im a d a m e n te el 4 % , de a p ro x im a d a m e n te el 1,5% a a p ro x im a d a m e n te el 5% , de a p ro x im a d a m e n te el 1,5% a a p ro x im a d a m e n te el 4 ,5 % , de a p ro x im a d a m e n te el 1,5% a a p ro x im a d a m e n te e l 3 ,5% , de a p ro x im a d a m e n te e l 1,5% a a p ro x im a d a m e n te el 3% , de a p ro x im a d a m e n te e l 2 % a a p ro x im a d a m e n te el 5% , de a p ro x im a d a m e n te 2 % a a p ro x im a d a m e n te el 4 ,5 % , de a p ro x im a d a m e n te 2 % a a p ro x im a d a m e n te e l 4 % , de a p ro x im a d a m e n te el 2 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te el 5% , de a p ro x im a d a m e n te 2 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te el 4 ,5 % , de a p ro x im a d a m e n te el 2 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te el 4% , de a p ro x im a d a m e n te el 3% a a p ro x im a d a m e n te e l 5% , de a p ro x im a d a m e n te e l 3 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te el 5 % p /p , in c lu ye n d o los v a lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de cu a lq u ie ra de los co m p u e s to s d e s c rito s en e l p re se n te d o cu m e n to .

En un a sp e c to , u na c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p u e d e c o m p re n d e r de a p ro x im a d a m e n te un 5 % p /p a a p ro x im a d a m e n te un 10% p /p de un co m p u e s to de F ó rm u la (I) o u na sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to de l m ism o, o una c o m b in a c ió n de los m ism os , b a sá n d o se en el p eso to ta l de la co m p o s ic ió n P or e je m p lo , la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p u e d e c o m p re n d e r a p ro x im a d a m e n te un 5% , 5 ,1% , 5 ,2 % , 5 ,3 % , 5 ,4 % , 5 ,5 % , 5 ,6% , 5 ,7% , 5 ,8% , 5 ,9% , 6% , 6 ,1% , 6 ,2% , 6 ,3 % , 6 ,4 % , 6 ,5% , 6,6% , 6 ,7 % , 6,8% , 6 ,9% , 7% , 7 ,1% , 7 ,2 % , 7 ,3% , 7 ,4 % , 7 ,5 % , 7 ,6% , 7 ,7% , 7 ,8% , 7 ,9 % , 8% , 8 ,1% , 8 ,2% , 8 ,3 % , 8 ,4 % , 8 ,5% , 8,6% , 8 ,7% , 8,8% , 8 ,9% , 9% , 9 ,1 % , 9 ,2 % , 9 ,3 % , 9 ,4% , 9 ,5% , 9 ,6 % , 9 ,7% , 9 ,8% , 9 ,9% o 10% p/p, in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de cu a lq u ie ra de los co m p u e s to s d e sc rito s en e l p re se n te d o cu m e n to . En a lg u n o s a sp e c to s , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p ue de c o m p re n d e r de a p ro x im a d a m e n te 5% a a p ro x im a d a m e n te 9% , de a p ro x im a d a m e n te 5% a a p ro x im a d a m e n te 8 ,5% , de a p ro x im a d a m e n te 5% a a p ro x im a d a m e n te 8%, de a p ro x im a d a m e n te 5% a a p ro x im a d a m e n te 7 ,5% , de a p ro x im a d a m e n te 5% a a p ro x im a d a m e n te 7%, de a p ro x im a d a m e n te 6% a a p ro x im a d a m e n te 10% , de a p ro x im a d a m e n te 6% a a p ro x im a d a m e n te 9% , de a p ro x im a d a m e n te 6% a a p ro x im a d a m e n te 8 ,5% , de a p ro x im a d a m e n te 6% a a p ro x im a d a m e n te 8%, de a p ro x im a d a m e n te 7% a a p ro x im a d a m e n te 10% , de a p ro x im a d a m e n te 7% a a p ro x im a d a m e n te 9 ,5% , de a p ro x im a d a m e n te 7% a a p ro x im a d a m e n te 8 ,5% , de a p ro x im a d a m e n te 7 ,5% a a p ro x im a d a m e n te 10% , de a p ro x im a d a m e n te 8% a a p ro x im a d a m e n te 10% p/p, in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de c u a lq u ie ra de los co m p u e s to s d e sc rito s en e l p re se n te d o cu m e n to .

En a lg u n o s o tro s a sp e c to s , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p ue de c o m p re n d e r de a p ro x im a d a m e n te el 1% a a p ro x im a d a m e n te e l 10% , de a p ro x im a d a m e n te el 1% a a p ro x im a d a m e n te el 8% , de a p ro x im a d a m e n te e l 1% a a p ro x im a d a m e n te e l 7% , de a p ro x im a d a m e n te el 2 % a a p ro x im a d a m e n te e l 8% , de a p ro x im a d a m e n te el 2 % a a p ro x im a d a m e n te el 7% , de a p ro x im a d a m e n te el 2% a a p ro x im a d a m e n te e l 6% , de a p ro x im a d a m e n te e l 2 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te el 7 ,5% , de a p ro x im a d a m e n te el 2 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te e l 5 ,5 % , de a p ro x im a d a m e n te 3% a a p ro x im a d a m e n te e l 8% , de a p ro x im a d a m e n te el 3 % a a p ro x im a d a m e n te e l 7% , de a p ro x im a d a m e n te el 4 % a a p ro x im a d a m e n te el 8% , de a p ro x im a d a m e n te el 4% a a p ro x im a d a m e n te e l 7% , de a p ro x im a d a m e n te e l 4 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te el 7 ,5% , de a p ro x im a d a m e n te e l 4 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te el 7% o de a p ro x im a d a m e n te e l 4 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te e l 6 ,5 % p/p, in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de cu a lq u ie ra de los c o m p u e s to s d e s c rito s en e s te d o cu m e n to .

En un a sp ec to , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e uno cu a lq u ie ra de los co m p u e s to s d e s c rito s en el p re se n te d o cu m e n to , se fo rm u la p a ra u n a a d m in is tra c ió n s is té m ica . La a d m in is tra c ió n s is té m ica p ue de s e r p o r v ía e n te ra l o p a re n te ra l. En un a sp e c to , la a d m in is tra c ió n s is té m ica es u n a a d m in is tra c ió n o ra l y la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a se fo rm u la p a ra a d m in is tra c ió n o ra l (co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a o ra l).

En un aspecto , en el p rese n te d ocum e n to se p rop o rc ion a u na com p os ic ión fa rm a cé u tica o ra l q ue co m p re n d e un com p ue s to de F ó rm u la (I) o una sal fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le o un so lva to de l m ism o, o u na com b ina c ión de los m ism os, y un ve h ícu lo o e xc ip ie n te fa rm a cé u tica m e n te acep tab le . Las com p o s ic io n e s fa rm a cé u tica s o ra les de la p resen te descripc ió n pueden e s ta r en fo rm a de dos ifica c ió n só lida o en fo rm a de d os ifica c ió n líqu ida y p ueden co m p re n d e r cu a lq u ie ra de los com p ue s to s d e sc rito s con cu a lq u ie ra de las can tida de s d escritas en e l p rese n te docum e n to .

En un a sp ec to , la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e u no cu a lq u ie ra de los co m p u e s to s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to , se fo rm u la p a ra u n a a d m in is tra c ió n tó p ica . La a d m in is tra c ió n tó p ic a co m p re n d e u n a a p lica c ió n loca l de la co m p o s ic ió n sob re la p ie l, uñas, o jo s , p es tañ as , p á rp a d o s y /o p e lo d e l su je to .

En un a sp ec to , en el p re se n te d o c u m e n to se p ro p o rc io n a u n a co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a tó p ic a q ue co m p re n d e un co m p u e s to de F ó rm u la (I) o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to de l m ism o, o u n a co m b in a c ió n de los m ism os , y un v e h ícu lo o e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le . Las co m p o s ic io n e s p a ra a d m in is tra c ió n tó p ica (c o m p o s ic io n e s tó p ic a s ) p ue de n e s ta r en fo rm a de g e l, h id ro ge l, p o m a d a , c re m a , e sp u m a , a e ro so l, loc ión , líqu ido o p a rch e d é rm ico y p ue de n c o m p re n d e r cu a lq u ie ra de l o de los co m p u e s to s d e s c rito s con cu a lq u ie ra de las ca n tid a d e s d e sc rita s en e s te d o cu m e n to .

En un a sp ec to , u na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a o ra l o tó p ic a co m p re n d e un co m p u e s to de fó rm u la :

con cu a lq u ie ra de las can tida de s d escritas en e ste d ocum e n to y un ve h ícu lo o e xc ip ie n te fa rm a cé u tica m e n te aceptab le .

En un a sp e c to , en e l p re se n te d o cu m e n to se p ro p o rc io n a u n a co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a tó p ic a q ue co m p re n d e L U T 014 en cu a lq u ie ra de las ca n tid a d e s en % p /p d e sc rita s en e l p re se n te d o c u m e n to y un ve h ícu lo o e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le . La c o m p o s ic ió n tó p ic a q u e co m p re n d e L U T 014 p u e d e fo rm u la rs e en u n a fo rm a de d o s ifica c ió n s e le cc io n a d a e n tre u ng ü e n to , c re m a , ge l, h id ro ge l, e sp u m a , a e ro so l, loc ión , líqu ido y p a rch e d é rm ico .

En un a sp e c to , en el p re se n te d o c u m e n to se p ro p o rc io n a u n a co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a o ra l q u e co m p re n d e LU T 014 con cu a lq u ie ra de las ca n tid a d e s en % p /p d e s c rita s en el p re se n te d o c u m e n to y un ve h ícu lo o e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le . La c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a o ra l q u e co m p re n d e L U T 014 p ue de e s ta r en fo rm a de d o s ifica c ió n só lid a o en fo rm a de d o s ifica c ió n líqu ida .

Las fo rm a s de d o s ifica c ió n só lid a s p a ra a d m in is tra c ió n o ra l inc lu ye n cá p su la s , c o m p rim id o s , p o lvo s y g rá n u lo s . En ta le s fo rm a s de d o s ifica c ió n só lid as , el c o m p u e s to a c tivo se m e zc la con al m e no s un e xc ip ie n te (o ve h ícu lo ) ine rte , tal co m o c itra to de sod io o fo s fa to d icá lc ico o (a) ca rg a s o e x te n so re s , p o r e je m p lo , a lm id o n e s , lac tosa , sa ca ro sa , m an ito l y á c id o s ilíc ico ; (b) a g e n te s a g lu tin a n te s , p o r e je m p lo , ca rb o x im e tilce lu lo s a , a lg in a to s , g e la tin a , p o liv in ilp irro lid o n a , sa ca ro sa y g o m a a rá b ig a ; (c) a g e n te s h um e cta n te s , p o r e je m p lo , g lice ro l; (d) a g e n te s d isg re g a n te s , p o r e je m p lo , a ga ragar, c a rb o n a to de ca lc io , a lm idó n de p a ta ta o ta p io ca , á c id o a lg ín ico , c ie rto s s ilica to s co m p le jo s y c a rb o n a to de sod io ; (a) a g e n te s re ta rd a d o re s de u na so lu c ió n , p o r e je m p lo , p a ra fin a ; (f) a g e n te s a ce le ra d o re s de la a bso rc ió n , p o r e je m p lo , co m p u e s to s de a m o n io cu a te rn a rio ; (g) a g e n te s h u m e cta n te s , p o r e je m p lo , a lco ho l ce tílico y m o n o e s te a ra to de g lice ro l; (h) a g e n te s a d so rb e n te s , p o r e je m p lo , cao lín y b e n to n ita ; y (i) lub rica n tes , p o r e je m p lo , ta lco , e s te a ra to de ca lc io , e s te a ra to de m a g n e s io , p o lie tile n g lico le s só lid os , la u rilsu lfa to de sod io o m e zc la s de los m ism os . En el ca so de cá p su la s y co m p rim id o s , las fo rm a s de d o s ifica c ió n ta m b ié n p u e d e n c o m p re n d e r a g e n te s ta m p o n a d o re s .

U na fo rm a de d o s ifica c ió n e je m p la r de cá p s u la s p ue de c o m p re n d e r cá p s u la s de g e la tin a re lle n a s b la n d a s o d u ra s q ue c o m p re n d e n u no o v a r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n y e xc ip ie n te s ta le s co m o la c to sa o a z ú c a r de la leche, p o lie tile n g lico le s de a lto p eso m o le c u la r y s im ila res .

Las fo rm a s de d o s ifica c ió n líq u id a s p a ra a d m in is tra c ió n o ra l inc lu ye n e m u ls io n e s , so lu c io n e s , su sp e n s io n e s , ja ra b e s y e lix ire s fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s . A d e m á s de los co m p u e s to s a c tivos , la fo rm a de d o s ifica c ió n líq u id a p uede c o n te n e r d ilu ye n te s ine rte s co m ú n m e n te u tiliz a d o s en la té cn ica , co m o a g u a u o tros d iso lve n te s , a g e n te s so lu b iliza n te s y e m u ls io n a n te s , co m o p o r e je m p lo , a lco ho l e tílico , a lco ho l iso p ro p ílico , c a rb o n a to de e tilo , a ce ta to de e tilo , a lco ho l b e n c ílico , b e n zo a to de b en c ilo , p ro p ile n g lico l, 1,3 -b u tile n g lico l, d im e tilfo rm a m id a , a ce ites , en p a rticu la r, a ce ite de s e m illa de a lg o d ó n , a ce ite de ca ca h u e te , a ce ite de g e rm e n de m aíz, a ce ite de o liva , a ce ite de ric ino y a ce ite de sem illa de sésa m o, g lice ro l, a lco h o l te tra h id ro fu rfu rílic o , p o lie tile n g lico le s y é s te re s de á c id o s g ra so s de so rb itán , o m e zc la s de e s ta s su s ta n c ia s , y s im ila res .

A d e m á s de ta le s d ilu ye n te s ine rte s , las fo rm a s de d o s ifica c ió n líq u id a s ta m b ié n p u e d e n in c lu ir a d yu va n te s , ta le s com o a g e n te s h u m e cta n te s , a g e n te s e m u ls io n a n te s y de su sp e n s ió n , a g e n te s e d u lco ra n te s , a ro m a tiza n te s y p e rfu m a n te s . Las su sp e n s io n e s , a d e m á s d e l c o m p u e s to a ctivo , p u e d e n c o n te n e r a g e n te s de su sp e n s ió n , co m o p o r e je m p lo , a lco h o le s iso e s te a rílico s e to x ila d o s , p o lio x ie tile n so rb ito l y é s te re s de so rb itá n , c e lu lo s a m ic ro c ris ta lin a , m e ta h id ró x id o de a lu m in io , b e n to n ita , a g a r-a g a r y tra g a ca n to , o m e zc la s de e sa s su s ta n c ia s , y s im ila res .

U n a fo rm a de d o s ifica c ió n líq u id a a m o do de e je m p lo p a ra a d m in is tra c ió n o ra l, p u e d e c o m p re n d e r un ja ra b e que co m p re n d e u no o v a r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n y e xc ip ie n te s ta le s com o g lice ro l, p ro p ile n g lico l y saca rosa .

Las co m p o s ic io n e s tó p ic a s ú tile s en la p re se n te d e sc rip c ió n p ue de n fo rm u la rs e co m o u n a so lu c ió n . Esas c o m p o s ic io n e s p ue de n c o m p re n d e r un e m o lie n te q ue co n tie n e p re fe rib le m e n te de a p ro x im a d a m e n te 1% a a p ro x im a d a m e n te 50 % de u no o v a r io s e m o lie n te s . Ta l y co m o se u sa en e s te d o cu m e n to , e l té rm in o "e m o lie n te " se re fie re a m a te ria le s u sa d o s p a ra la p re ve n c ió n o e l a liv io de la se q u e d a d , a s í co m o p a ra la p ro te cc ió n de la p ie l. S e c o n o ce n d ive rso s e m o lie n te s a d e cu a d o s y se p ue de n u sa r en la p re se n te d e sc rip c ió n . P o r e je m p lo , S ag a rin , C o sm e tic s , S c ie n ce and T e ch n o lo g y , 2a e d ic ió n , vo l. 1, pp. 32 -43 (1972 ) y th e In te rn a tio n a l C o sm e tic Ing re d ie n t D ic tio n a ry and H an db oo k , co m p ila d o re s W e n n in g e r y M cE w e n , pp. 1656-61, 1626, y 1654 -55 (T he C osm e tic , T o ile try , and F rag ra nce A sso c ., W a sh in g to n , D .C ., 7a e d ic ió n , 1997) (de a q u í en a de lan te , e l "M a n u a l de IC I") co n tie n e n u m e ro so s e je m p lo s de m a te ria le s a de cu ad os .

Se p ue de p re p a ra r u n a loc ión a p a rt ir de u n a so lu c ió n de e se tip o . Las loc io ne s típ ic a m e n te co m p re n d e n de a p ro x im a d a m e n te 1% a a p ro x im a d a m e n te 20% (p. e j., de a p ro x im a d a m e n te 5% a a p ro x im a d a m e n te 10% ) de u no o v a r io s e m o lie n te s y de a p ro x im a d a m e n te 50 % a a p ro x im a d a m e n te 90 % (p. e j., de a p ro x im a d a m e n te 60 % a a p ro x im a d a m e n te 80% ) de agua.

O tro tip o de p ro d u c to q ue p u e d e fo rm u la rs e a p a rtir de u n a so lu c ió n es u na c re m a . U na c re m a n o rm a lm e n te co m p re n d e de a p ro x im a d a m e n te 5 % a a p ro x im a d a m e n te 50% (p. e j., de a p ro x im a d a m e n te 10% a a p ro x im a d a m e n te 20 % ) de u no o v a r io s e m o lie n te s y de a p ro x im a d a m e n te 45 % a a p ro x im a d a m e n te 85% (p. e j., de a p ro x im a d a m e n te 50 % a a p ro x im a d a m e n te 75% ) de agua.

O tro tip o m ás de p ro d u c to q u e p ue de fo rm u la rs e a p a rtir de u n a so lu c ió n es u n a p om a da . U na p o m a d a puede c o m p re n d e r u n a b ase s im p le de a ce ite s a n im a le s o v e g e ta le s o de h id ro ca rb u ro s se m isó lid o s . Un u n g ü e n to p uede c o m p re n d e r de a p ro x im a d a m e n te 2% a a p ro x im a d a m e n te 10% de u no o v a r io s e m o lie n te s , m ás de a p ro x im a d a m e n te 0 ,1 % a a p ro x im a d a m e n te 2% de uno o va r io s a g e n te s e sp e sa n te s . U na d e sc rip c ió n m ás c o m p le ta de a ge n tes e sp e s a n te s o de a g e n te s q u e a u m e n ta n la v is c o s id a d ú tile s en e s te d o cu m e n to , se p ue de e n c o n tra r en S aga rin , C o sm e tics , S c ie n ce and T e ch n o lo g y , 2a e d ic ió n , vo l. 1, pp. 72 -73 (1972 ) y el IC1H a n d b o o k pp. 1693-1697.

Las co m p o s ic io n e s tó p ic a s ú tiles en la p re se n te d e sc rip c ió n p u e d e n fo rm u la rs e co m o e m u ls io n e s . Si e l ve h ícu lo p ara u n a co m p o s ic ió n tó p ic a es u na e m u ls ió n , de a p ro x im a d a m e n te 1% a a p ro x im a d a m e n te 10% (p o r e je m p lo , de a p ro x im a d a m e n te 2% a a p ro x im a d a m e n te 5% ) de l ve h ícu lo co m p re n d e u no o v a r io s e m u ls io n a n te s . Los e m u ls io n a n te s p ue de n s e r no ión icos , a n ió n ico s o ca tió n ico s . Los e m u ls io n a n te s a d e cu a d o s se d e sc rib e n , p o r e je m p lo , en M cC u tch e o n 's D e te rg e n ts and E m u ls ifie rs , e d ic ió n n o rte a m e rica n a , pp. 317 -324 (1986 ), y el IC1 H andbook , p p .1673 -1686.

Las lo c io n e s y c re m a s se p u e d e n fo rm u la r co m o e m u ls io n e s . E sas lo c io n e s p ue de n c o m p re n d e r de 0 ,5 % a a p ro x im a d a m e n te 5 % de u no o v a r io s e m u ls io n a n te s . Las c re m a s p u e d e n c o m p re n d e r d e sd e a p ro x im a d a m e n te 1% h as ta a p ro x im a d a m e n te 20 % (p. e j., de a p ro x im a d a m e n te 5% a a p ro x im a d a m e n te 10% ) de u no o v a r io s e m o lie n te s ; de a p ro x im a d a m e n te 20 % a a p ro x im a d a m e n te 80 % (p. e j., de 30 % a a p ro x im a d a m e n te 70% ) de a gu a ; y de a p ro x im a d a m e n te 1% a a p ro x im a d a m e n te 10% (p o r e je m p lo , de a p ro x im a d a m e n te 2 % a a p ro x im a d a m e n te 5% ) de u no o v a r io s a g e n te s e m u ls io n a n te s .

Las co m p o s ic io n e s tó p ica s de e s ta d e sc rip c ió n ta m b ié n se p ue de n fo rm u la r com o un g e l (p. e j., un g e l a cu oso , de a lco ho l, de a lc o h o l/a g u a o de a ce ite u sa n d o uno o v a r io s a g e n te s g e lif ica n te s a d e cu a d o s ). Los a g e n te s g e lif ica n te s a d e cu a d o s p a ra g e le s a cu o so s inc lu ye n , p e ro no se lim itan a, g o m a s n a tu ra le s , p o lím e ro s y co p o lím e ro s de á c ido a c rílico y acrila to , y d e riva d o s de c e lu lo s a (p o r e je m p lo , h id ro x im e tilce lu lo sa e h id ro x ip ro p ilce lu lo sa ). Los a ge n tes g e lif ica n te s a d e cu a d o s p a ra a ce ite s inc lu ye n , p e ro no se lim itan a, co p o lím e ro de b u tile n o /e tile n o /e s tire n o h id ro g e n a d o y co p o lím e ro de e tile n o /p ro p ile n o /e s tire n o h id ro g e n a d o . Las co m p o s ic io n e s de g e le s p ue de n c o m p re n d e r e n tre a p ro x im a d a m e n te 0 ,1 % y 5 % en p eso de ta le s a g e n te s g e lifica n te s .

A d e m á s de los v e h ícu lo s y e xc ip ie n te s a n te rio re s , se p ue de n in c o rp o ra r a las co m p o s ic io n e s tó p ic a s o tros e m o lie n te s y a g e n te s te n s io a c tivo s , inc lu ido s tr io le a to de g lice ro l, d ie s te a ra to de sa c a ro s a a ce tila d o , tr io le a to de so rb itán , m o n o e s te a ra to de p o lio x ie tile n o (1 ), m o n o o le a to de g lice ro l, d ie s te a ra to de saca ro sa , m o n o e s te a ra to de p o lie tile n g lico l (50), o c tilfe n o x ip o li(e tile n o x i)e ta n o l, p e n ta iso e s te a ra to de d e ca g lice rin a , se sq u io le a to de so rb itá n , la n o lin a h id ro x ilad a , lan o lin a , d iis o e s te a ra to de tr ig lice rilo , é te r o le ílico de p o lio x ie tile n o (2), e s te a ro il-2-la c tila to de ca lc io , se sq u ie s te a ra to de m e tilg lu có s id o , m o n o p a lm ita to de so rb itán , m e to x ip o lie tile n g lico l 22 /co p o lím e ro de d o d e c ilg lico l (E lfa co s E200), p o lie tile n g lico l 45 /c o p o lím e ro de d o d e c ilg lico l (E lfa co s S T9), d ie s te a ra to de p o lie tile n g lico l 400 y e x tra c to s de e s te ro le s d e riva d o s de lan o lina , e s te a ra to de g lico l y e s te a ra to de g lice ro l; a lco h o le s , ta le s co m o a lco ho l ce tílico y a lco ho l de la n o lin a ; m iris ta to s , ta le s co m o m iris ta to de iso p ro p ilo ; p a lm ita to de ce tilo ; co le s te ro l; á c ido e s te á rico ; p ro p ile n g lico l; g lice rin a , so rb ito l y s im ila res .

Métodos

En e l p re se n te d o c u m e n to se p ro p o rc io n a n m é to d o s p a ra tra ta r, p re v e n ir y /o m e jo ra r a fe cc io n e s d e rm a to ló g ica s .

En un a sp ec to , la a fe cc ió n d e rm a to ló g ic a es u n a re acc ión d e rm a to ló g ic a o c u tá n e a a d ve rsa , in d u c id a p o r a ge n tes q u im io te ra p é u tic o s ta le s co m o in h ib id o re s de E G F R , in h ib id o re s de P I3K , in h ib id o re s de M E K o c o m b in a c io n e s de los m ism os.

En un a sp ec to , en el p re se n te d o c u m e n to se p ro p o rc io n a un m é to do p a ra tra ta r, m e jo ra r y /o p re v e n ir u n a reacc ión c u tá n e a a d ve rsa de in h ib id o re s de EG FR, in h ib id o re s de P I3K, in h ib id o re s de M E K o co m b in a c io n e s de los m ism os en un su je to q ue lo n eces ite , q u e co m p re n d e a d m in is tra r u n a ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z de u n a co m p o s ic ió n q u e co m p re n d e un c o m p u e s to de fó rm u la (I)

en d o n d e R se se le cc io n a a p a rtir de l g ru p o q u e c o n s is te en 3 -c lo ro -4 -flu o ro fe n ilo , 2 -f lu o ro -4 -yo d o fe n ilo , 4 -c lo ro -3 -(tr iflu o ro m e til) fe n ilo , 3 -(1,1 -d im e tile til)-1 -m etil-1 H -p ira zo l-5 -ilo , 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo , o u n a sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to de los m ism o s ; o u n a co m b in a c ió n de los m ism os ; y un v e h ícu lo o un e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le .

En un a sp e c to , los co m p u e s to s p a ra e l uso , la m e jo ra y /o la p re ve n c ió n de u na re acc ión c u tá n e a a d ve rsa de inh ib id o re s de E G F R , in h ib id o re s de P I3K, in h ib id o re s de M E K o co m b in a c io n e s de los m ism o s en un su je to q ue lo n eces ite , co m p re n d e n a d m in is tra r u na ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z de u na co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e un c o m p u e s to de fó rm u la (I), en d o n d e R se se le cc io n a a p a rtir de l g ru p o q u e c o n s is te en 3 -c lo ro -4 -flu o ro fe n ilo , 2 -flu o ro -4 -yo d o fe n ilo , 4-c lo ro -3 -( tr if lu o ro m e til) fe n ilo , 3 -(1,1 -d im e tile til)-1 -m etil-1 H -p ira zo l-5 -ilo , 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo , o u n a sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le o un so lva to de los m ism os , o u n a co m b in a c ió n de los m ism os ; y un ve h ícu lo o un e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le .

En un a sp e c to , los co m p u e s to s p a ra e l uso , la m e jo ra y /o la p re ve n c ió n de u na re acc ión c u tá n e a a d ve rsa de inh ib id o re s de E G F R , in h ib id o re s de P I3K , in h ib id o re s de M E K o co m b in a c io n e s de los m ism o s en un su je to q ue los neces ite , co m p re n d e n a d m in is tra r u na ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z de u na co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e u n a co m b in a c ió n de c u a lq u ie r de los co m p u e s to s d e s c rito s en e l p re se n te d o c u m e n to y un ve h ícu lo o un e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le .

En un a sp e c to , los co m p u e s to s p a ra e l uso , la m e jo ra y /o la p re ve n c ió n de u na re acc ión c u tá n e a a d ve rsa de inh ib id o re s de E G F R , in h ib id o re s de P I3K , in h ib id o re s de M E K o co m b in a c io n e s de los m ism o s en un su je to q ue los neces ite , co m p re n d e n a d m in is tra r u na ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z de u na co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e un c o m p u e s to de fó rm u la

en cu a lq u ie ra de las ca n tid a d e s en % p /p d e sc rita s en el p re se n te d o c u m e n to y un ve h ícu lo o un e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le .

Las re a cc io n e s d e rm a to ló g ica s o cu tá n e a s a dve rsa s , in d u c id a s p o r a g e n te s q u im io te ra p é u tic o s ta le s co m o inh ib id o re s de EG F R , in h ib id o re s de P I3K , in h ib id o re s de M E K o c o m b in a c io n e s de los m ism os , inc lu ye n e ru p c ió n a cn e ifo rm e , e ru p c ió n p a p u lo p u s tu lo sa , c re c im ie n to a n o rm a l d e l c a b e llo en e l cu e ro ca b e llu d o , c re c im ie n to a n o rm a l d e l v e llo fac ia l, c re c im ie n to a n o rm a l de l pe lo , c re c im ie n to a n o rm a l de las p es tañ as , xe ro s is , p ru rito , p a ro n iq u ia con o sin g ra n u lo m a s p ió g e n o s y te la n g ie c ta s ia s . Los m é to d o s d e s c rito s en e s te d o cu m e n to tra ta n , m e jo ran y /o p re v ie n e n u na o v a r ia s de e s ta s re a cc io n e s a dve rsa s .

En un a sp e c to , u na re acc ión c u tá n e a a d ve rsa de in h ib id o re s de E G F R , in h ib id o re s de P I3K , in h ib id o re s de M E K o c o m b in a c io n e s de los m ism os q ue se tra ta , m e jo ra y /o p re v ie n e m e d ia n te los c o m p u e s to s /c o m p o s ic io n e s de la p re se n te d e sc rip c ió n , es u na e ru p c ió n a cn e ifo rm e .

En un a sp ec to , e l su je to es un m a m ífe ro ta l co m o un se r hum a no , un p e rro y /o un gato .

En un aspecto , el su je to e s tá re c ib ie nd o un in h ib id o r de EG FR, un in h ib id o r de P I3K, un in h ib id o r de M E K o una com b ina c ión de los m ism os en el m om en to de a d m in is tra r los co m p u e s to s /co m p o s ic io n e s de la p rese n te d escripc ió n . En o tro aspecto , los co m p u e s to s /co m p o s ic io n e s de la p rese n te d escripc ión se a dm in is tran al su je to an tes o d e spu és de la adm in is trac ión de un inh ib id o r de EG FR, un in h ib id o r de P I3K, un in h ib id o r de M E K o u na com b ina c ión de los m ism os.

En a lg u n o s a sp e c to s , los m é to d o s d e s c rito s en e l p re se n te d o c u m e n to co m p re n d e n la a d m in is tra c ió n s is té m ica o tó p ic a de u n a ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z de los c o m p u e s to s /c o m p o s ic io n e s de la p re se n te d e sc rip c ió n .

Los m é to d o s q u e co m p re n d e n u n a a d m in is tra c ió n tó p ic a co m p re n d e n u n a a d m in is tra c ió n o a p lica c ió n loca l de cu a lq u ie ra de las co m p o s ic io n e s d e sc rita s en el p re se n te d o c u m e n to so b re la p ie l, uña s, o jos, p e s ta ñ a s , p á rp a d o s y /o p e lo de l su je to . En a lg u n o s a sp ec tos , la a d m in is tra c ió n tó p ic a co m p re n d e la a d m in is tra c ió n tó p ic a de u n a co m p o s ic ió n fo rm u la d a en u na fo rm a de d o s ifica c ió n s e le cc io n a d a e n tre un ge l, un h id ro ge l, u n a p o m a d a , u n a c re m a , un a ero so l, un p a rch e d é rm ico , u n a e sp u m a , u na loc ión y un líqu ido .

La a d m in is tra c ió n s is té m ica co m p re n d e la a d m in is tra c ió n e n té r ica o la a d m in is tra c ió n p a re n te ra l. En a lg u n o s a sp ec tos de los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to , la a d m in is tra c ió n s is té m ica co m p re n d e la a d m in is tra c ió n o ra l. En a lg u n o s a sp e c to s de los m é to d o s d e sc rito s en e l p re se n te d o cu m e n to , la a d m in is tra c ió n o ra l co m p re n d e la a d m in is tra c ió n de u na fo rm a de d o s ifica c ió n o ra l s e le cc io n a d a e n tre un c o m p rim id o , u n a cá p su la , un líqu ido , u na su sp e n s ió n y un po lvo .

En un a sp e c to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o c u m e n to co m p re n d e n la a d m in is tra c ió n s is té m ica o tó p ic a de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 1 m g /d ía de u no o v a r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n . En a lg u n o s a sp e c to s , los m é to d o s d e s c rito s en e l p re se n te d o c u m e n to co m p re n d e n la a d m in is tra c ió n s is té m ica o tó p ic a de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 0 ,2 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 0 ,3 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 0 ,4 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 0 ,5 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 0 ,6 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 0,7 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 0 ,8 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 0 ,9 m g /d ía o a p ro x im a d a m e n te 1 m g /d ía , in c lu ye n d o los v a lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de u no o v a r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n . En a lg u n o s a sp e c to s , los m é to d o s d e s c rito s en e l p re se n te d o cu m e n to co m p re n d e n la a d m in is tra c ió n s is té m ica o tó p ic a de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 0 ,5 m g /d ía , de a p ro x im a d a m e n te 0 ,2 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 0 ,8 m g /d ía , de a p ro x im a d a m e n te 0 ,2 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 0 ,5 m g /d ía o de a p ro x im a d a m e n te 0 ,5 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 1 m g /d ía , in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de u no o v a r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n .

En un a sp e c to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o c u m e n to co m p re n d e n la a d m in is tra c ió n s is té m ica o tó p ic a de a p ro x im a d a m e n te 1 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 5 m g /d ía de u no o v a r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n . En a lg u n o s a sp e c to s , los m é to d o s d e sc rito s en e l p re se n te d o cu m e n to co m p re n d e n la a d m in is tra c ió n s is té m ica o tó p ica de a p ro x im a d a m e n te 1 m g/d ía, 1,5 m g/d ía, 2 m g/d ía , 2 ,5 m g/d ía, 3 m g/d ía, 3 ,5 m g/d ía, 4 m g/d ía, 4 ,5 mg /d ía , o 5 m g/d ía, in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de u no o va r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n .

En un a sp e c to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o c u m e n to co m p re n d e n la a d m in is tra c ió n s is té m ica o tó p ic a de a p ro x im a d a m e n te 5 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 10 m g /d ía de uno o v a r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n . En a lg u n o s a sp e c to s , los m é to d o s d e s c rito s en e l p re se n te d o c u m e n to co m p re n d e n la a d m in is tra c ió n s is té m ica o tó p ic a de a p ro x im a d a m e n te 5 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 5 ,5 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 6 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 6.5 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 7 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 7,5 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 8 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 8.5 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 9 m g /d ía , a p ro x im a d a m e n te 9 ,5 m g /d ía o a p ro x im a d a m e n te 10 m g /d ía , in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de u no o v a r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n .

En a lg u n o s a sp e c to s , los m é to d o s d e s c rito s en e l p re se n te d o c u m e n to co m p re n d e n la a d m in is tra c ió n s is té m ica o tó p ic a de a p ro x im a d a m e n te 1 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 10 m g /d ía , de a p ro x im a d a m e n te 1 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 8 m g /d ía , de a p ro x im a d a m e n te 2 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 8 m g /d ía , de a p ro x im a d a m e n te 2,5 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 7 ,5 m g /d ía , de a p ro x im a d a m e n te 3 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 8 m g /d ía , de a p ro x im a d a m e n te 3 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 6 m g /d ía o de a p ro x im a d a m e n te 4 m g /d ía a a p ro x im a d a m e n te 8 m g /d ía , in c lu ye n d o los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s , de uno o v a r io s co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n .

En un a sp ec to , la ca n tid a d de co m p u e s to a d m in is tra d o d e p e n d e de la n a tu ra le za de l co m p u e s to , e l m o do de a d m in is tra c ió n y /o la g ra ve d a d de la re acc ión cu tá n e a . La ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z q ue d e b e a d m in is tra rse a un p a c ie n te p ue de d e te rm in a rs e m e d ia n te e s tu d io s c lín ico s de in te rva lo s de d os is c o n o c id o s en la té cn ica .

En a lg u n o s a sp e c to s de los m é to d o s d e sc rito s en e l p re se n te d o cu m e n to , un in h ib id o r de E G F R se se le cc io n a e n tre Ire ssa (g e fitin ib ), T a rce va (e rlo tin ib ), T yke rb (L ap a tin ib ), E rb itux (ce tu x im a b ), V e c tib ix (p a n itu m u m a b ), C a p re lsa (va n d e ta n ib ), P o rtra zza (n e c itu m u m a b ), T a g risso (o s im e rtin ib ) y co m b in a c io n e s de los m ism os .

En a lg u no s a sp ec tos de los m é to do s d escritos en e l p rese n te d ocum e n to , un inh ib id o r de P I3K se se le cc io n a e n tre G D C -0980 (A p ito lis ib ), G D C -0941 (P ic tilis ib ), B A Y 80 -6946 (C opan lis ib ), B K M 120 (P upa rlis ib ), N V P -B E Z 235 (D acto lis ib ), IPI 145 (D uve lis ib ), Ide la lis ib (G S -1101 o C A L -101), w o rtm a n in a , L Y 294002 y com b in a c io n e s de los m ism os.

En a lg u n o s a sp e c to s de los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to , un in h ib id o r de M E K se s e le cc io n a e n tre T ra m e tin ib (G S K 1120212 ), C o b im e tin ib (X L 518), B in im e tin ib (M E K 162 ), S e lu m e tin ib , P D -325901, C I-1040 , P D 035901, U O 126, T A K -733 y co m b in a c io n e s de los m ism os.

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a dve rsa s .

El s is te m a m ás u tiliza d o p a ra c la s if ic a r la g ra ve d a d de las re a cc io n e s c u tá n e a s a d ve rsa s es la ve rs ió n 4.0 de los C rite rio s de T e rm in o lo g ía C om ú n p a ra E ven tos A d ve rso s (C T C A E ) de l Ins titu to N a c io n a l de l C á n ce r (N C I), que re co n o ce 4 g ra d o s q ue se m u es tra n en la T a b la 1 a co n tin u a c ió n .

T a b la 1

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en e s te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a dve rsa s d e sd e e l g ra d o 4 al g ra d o 3, 2, 1 o 0, según se d e fin e n en los C rite r io s de T e rm in o lo g ía C om ú n p a ra E ven tos A d ve rso s d e l Ins titu to N a c io n a l de l C á n ce r (N C I-C T C A E ) ve rs ió n 4.0.

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s d e sd e el g ra d o 3 al g ra d o 2, 1 o 0, según lo d e fin id o p o r N C I-C T C A E ve rs ió n 4.0.

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s d e sd e el g ra d o 2 al g ra d o 1 o 0, seg ún lo d e fin id o p o r N C I-C T C A E ve rs ió n 4.0.

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s d e sd e el g ra d o 1 al g ra d o 0, seg ún lo d e fin id o p o r N C I-C T C A E ve rs ió n 4.0.

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o c u m e n to p re v ie n e n , p a rc ia l o co m p le ta m e n te , e l d e sa rro llo de re a cc io n e s cu tá n e a s a dversa s .

En un aspecto , los m é to do s d escritos en el p rese n te d ocum e n to p rev ienen , parc ia l o com p le ta m en te , el desa rro llo de reacc ion es cu tá n e a s a dversa s de g rad o 4, g rad o 3, g rad o 2 o g rad o 1, ta l y com o se definen en N C I-C T C A E ve rs ió n 4.0. En un a sp e c to , los m é to d o s d e sc rito s en e l p re se n te d o c u m e n to p re v ie n e n la p ro g re s ió n de u na re acc ión cu tá n e a a d ve rsa . P o r e je m p lo , en un a sp e c to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o c u m e n to e v ita n la p ro g re s ió n de u na re acc ión c u tá n e a a d ve rsa d e sd e el g ra d o 0 h as ta e l g ra d o 1, 2, 3 o 4, seg ún lo d e fin id o p o r N C I-C T C A E ve rs ió n 4.0. En o tro a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en e s te d o c u m e n to e v ita n la p ro g re s ió n de u n a re a cc ió n c u tá n e a a d ve rsa d e sd e el g ra d o 1 al g ra d o 2, 3 o 4, seg ún lo d e fin id o p o r N C I-C T C A E ve rs ió n 4.0. En o tro a sp e c to , los m é to d o s d e sc rito s en e s te d o c u m e n to e v ita n la p ro g re s ió n de u n a re acc ión c u tá n e a a d ve rsa d e sd e e l g ra d o 2 al g ra d o 3 o 4, seg ún lo d e fin id o p o r N C I-C T C A E ve rs ió n 4.0. En o tro a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en e l p re se n te d o cu m e n to p re v ie n e n la p ro g re s ió n de u na re acc ión c u tá n e a a d ve rsa d e sd e e l g ra d o 3 al g ra d o 4, según lo d e fin id o p o r N C I-C T C A E ve rs ió n 4.0.

O tro s is te m a q u e se p ue de u tiliz a r p a ra c la s if ica r la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s es la e sca la de c la s if ica c ió n de L a c o u tu re q u e se m u e s tra en la T a b la 2 a co n tin u a c ió n .

T a b la 2

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s de l g ra d o 4 al g ra d o 3B, 3A, 2B, 2A, 1B o 1A, según se d e fin e en la e sca la de c la s if ica c ió n de Lacou tu re .

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s de l g ra d o 3B al g ra d o 3A, 2B, 2A, 1B o 1A, seg ún se d e fin e en la e sc a la de c la s if ica c ió n de Lacou tu re .

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s de l g ra d o 3A al g ra d o 2B, 2A, 1B o 1a , según se d e fin e en la e sc a la de c la s if ica c ió n de Lacou tu re .

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s de l g ra d o 2B al g ra d o 2A, 1B o 1A, seg ún se d e fin e en la e sc a la de c la s if ica c ió n de Lacou tu re .

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s de l g ra d o 2A al g ra d o 1B o 1A, seg ún se d e fin e en la e sca la de c la s if ica c ió n de Lacou tu re .

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to re du cen la g ra ve d a d de las re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s de l g ra d o 1B al g ra d o 1A, según se d e fin e en la e sc a la de c la s if ica c ió n de L acou tu re .

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o c u m e n to p re v ie n e n , p a rc ia l o co m p le ta m e n te , e l d e sa rro llo de re a cc io n e s cu tá n e a s a d ve rsa s de g ra d o 4, g ra d o 3B, g ra d o 3A, g ra d o 2B, g ra d o 2A, g ra d o 1B o g ra d o 1A, seg ún se d e fin e en la e sc a la de c la s if ica c ió n de Lacou tu re .

En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en e l p re se n te d o cu m e n to e v ita n un a u m e n to de la re acc ión c u tá n e a a d ve rsa d e sd e e l g ra d o 1A al g ra d o 1B, 2A, 2B, 3A, 3B o 4, seg ún se d e fin e en la e sc a la de c la s if ica c ió n de L aco u tu re . En o tro a sp e c to , los m é to d o s d e sc rito s en e l p re se n te d o c u m e n to e v ita n el a u m e n to de la re acc ión c u tá n e a a d ve rsa d e sd e el g ra d o 1B al g ra d o 2A, 2B, 3A, 3B o 4, según se d e fin e en la e sc a la de c la s if ica c ió n de L aco u tu re . En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en e l p re se n te d o c u m e n to e v ita n e l a u m e n to de la re acc ión c u tá n e a a d ve rsa d e sd e e l g ra d o 2A al g ra d o 2B, 3A, 3B o 4, según se d e fin e en la e sca la de c la s if ica c ió n de L acou tu re . En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en e l p re se n te d o c u m e n to e v ita n e l a u m e n to de la re acc ión c u tá n e a a d ve rsa d e sd e el g ra d o 2B h a s ta el g ra d o 3A, 3B o 4, seg ún se d e fin e en la e sc a la de c la s if ica c ió n de L aco u tu re . En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en e l p rese n te d o c u m e n to e v ita n el a u m e n to de la re acc ión c u tá n e a a d ve rsa d e sd e e l g ra d o 3A h as ta el g ra d o 3B o 4, seg ún se d e fin e en la e sca la de c la s if ica c ió n de L acou tu re . En un a sp ec to , los m é to d o s d e sc rito s en el p re se n te d o cu m e n to e v ita n el a u m e n to de la re acc ión c u tá n e a a d ve rsa d e sd e e l g ra d o 3B h as ta e l g ra d o 4, seg ún se d e fin e en la e sca la de c la s if ica c ió n de Lacou tu re .

E je m p lo s

Los s ig u ie n te s e je m p lo s ilus tran c ie rto s a sp e c to s de la d e sc rip c ió n p ero no p re te n d e n lim ita r de n ingún m o do e l a lca nce de las re iv in d ica c io n e s . Los s ig u ie n te s e je m p lo s se p re se n ta n p a ra p ro p o rc io n a r a los e xp e rto s en la m a te ria una in fo rm a c ió n y u n a d e sc rip c ió n co m p le ta s de có m o re a liz a r y u tiliz a r la d e sc rip c ió n d e sc rita y no p re te n d e n lim ita r el a lca n ce de lo q u e los in ve n to re s co n s id e ra n su d e sc rip c ió n ni p re te n d e n in d ica r q u e los e xp e rim e n to s a co n tin u a c ió n son to d o s o los ú n icos e xp e rim e n to s re a liza d o s . Se han re a liza d o e s fu e rzo s p a ra g a ra n tiz a r la p re c is ió n con re spe cto a los n ú m e ro s u tiliza d o s (p o r e je m p lo , c a n tid a d e s , te m p e ra tu ra , e tc .), p e ro se d e b e n te n e r en cu e n ta a lg u n o s e rro re s y d e sv ia c io n e s e xp e rim e n ta le s . A m e no s q u e se ind iq ue lo co n tra rio , las p a rte s son p a rte s en p eso , e l p e so m o le cu la r es e l p eso m o le cu la r p ro m e d io en peso, la te m p e ra tu ra e s tá en g ra d o s ce n tíg ra d o s y la p res ió n es la a tm o s fé ric a o c e rca n a a e lla .

Los e je m p lo s de m é to d o s p a ra s in te tiz a r los co m p u e s to s de fó rm u la I (L U T 012 -L U T 017 y L U T 019 -L U T 020 ) se d e sc rib e n en los E jem p lo s 1 -9. Los co m p u e s to s de la inve nc ión son L U T 013 a L U T 017. T o d o s los d e m á s co m p u e s to s e je m p lific a d o s se e n cu e n tra n en e s te d o c u m e n to so lo con fin e s de re fe re n c ia y no e n tra n d e n tro d e l a lca n ce de la inve nc ión .

El co m p u e s to C-1 co n o c id o se p re p a ró de a cu e rd o con el p ro ce d im ie n to s in té tico d e ta lla d o en S m ith A .L . e t a l., J. M ed. C hem . 2009, 52, 6189 -6192.

E jem p lo 1

S ín te s is d e l co m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 -e tin ilfe n ilo (co m p u e s to L U T 012 )

P re p a ra c ió n de l co m p u e s to in te rm e d io 3B -2

A u n a m e zc la d e l co m p u e s to 3B-1 (2 ,00 g, 8 ,98 m m ol, 1,0 e q ) en iso p ro p a n o l (20 m L) se a ñ a d ió e l co m p u e s to 3 B -3 (1,26 g, 10,8 m m ol, 1,2 e q ) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o ( 1,02 g, 8 ,98 m m o l, 665 uL, 1,0 e q ) a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itró g e n o . La m e zc la re su ltan te se ca le n tó a 90 °C y se a g itó a 90 °C d u ra n te 16 h. U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 3:1, Rf-SM = 0 ,43, Rf-DP = 0 ,24) m o s tra b a q u e la re acc ión se h a b ía c o m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se filtró y la to r ta d e l f iltro se lavó con d ic lo ro m e ta n o (10 m L), la to r ta d e l f iltro se re cog ió y se secó al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l co m p u e s to 3 B -2 (2 ,60 g, 8 ,57 m m o l, 95 ,4 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o am arillo , q u e se usó p a ra la e ta p a s ig u ie n te sin u na p u rifica c ió n ad ic ion a l.

1H R M N : E T 15201 -1 -P 1 A 400 M H z M eO D

5 8 ,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7 ,60-7 ,71 (m, 4 H ), 7 ,10 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H), 3 ,73 (s, 1H), 2,61 (s, 3H ).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 3B

A u n a m e zc la de l c o m p u e s to 3 B -2 (2 ,60 g, 8 ,57 m m ol, 1,0 eq) en e ta no l (26 m L) se a ña d ió S nC l2.2H2O (9 ,67 g, 42 ,9 m m o l, 5 ,0 e q ) a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la re su lta n te se ca le n tó a 85 °C y se a g itó a 85 °C d u ra n te 16 h. U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 2:1, Rf-SM = 0 ,43 , Rf-DP = 0 ,30 ) m o s tra b a q u e la re acc ión se hab ía c o m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se e n frió a 20 °C y se ve rtió en N aO H 5 N a cu o so (50 m L) y se a g itó d u ra n te 5 m in , se f iltró y la fa se a cu o sa se e x tra jo con d ic lo ro m e ta n o (50 m l, 20 m L). La fa se o rg á n ica co m b in a d a se se có con Na2SO4 a n h id ro , se f iltró y se co n ce n tró al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 3B (2 ,30 g, b ru to ) co m o un só lido m a rrón , q ue se usó p a ra la e ta p a s ig u ie n te sin u n a p u rifica c ió n a d ic ion a l.

1H R M N : E T 15201 -4 -P 1 A 400 M H z DMSO-d6

5 8 ,96 (s, 1H), 8 ,12 (s, 1H), 7 ,90 -7 ,93 (m, 2H ), 7 ,64 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 7 ,45 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,25-7 ,31 (m , 2H), 7 ,04 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H ), 4 ,13 (s, 1H), 2 ,26 (s, 3H).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 4B

A u n a m e zc la d e l c o m p u e s to 3 (1,00 g, 3 ,34 m m ol, 1,0 eq) y el co m p u e s to 3B (913 m g, 3 ,34 m m o l, 1,0 e q ) en te tra h id ro fu ra n o (10 m L), se a ñ a d ió L iH M D S (1 M, 16,7 m l, 5 ,0 e q) a 0 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itró g e n o . La m e zc la re su lta n te se a g itó a 0 °C d u ra n te 1 hora . U na T L C (é te r de p e tró le o :a c e ta to de e tilo = 2 :1, Rf-SM = 0 ,25, Rf-DP = 0 ,40) m o s tra b a q u e la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se ina c tivó con la a d ic ión g o ta a g o ta de a gua h e la d a (2 m L) a 0 °C, lo q u e d a b a co m o re su lta d o u na so lu c ió n de c o lo r n a ra n ja c la ro q u e c o n te n ía un só lid o b la n co en su sp e n s ió n . La m e zc la se co n ce n tró p a ra p ro p o rc io n a r un só lid o a m a rillo q ue se su sp e n d ió en a ce ta to de e tilo (50 m L), se se có con Na2SO4, se f iltró a tra vé s de un lecho de C e lite p a ra p ro p o rc io n a r u na so lu c ió n a m a rilla y se co n ce n tró al v a c ío . El re s idu o se lavó con m e til te rc -b u til é te r (20 m L), se f iltró p a ra p ro d u c ir la to r ta de f iltra c ió n y la to r ta de f iltra c ió n se secó al v a c ío p a ra o b te n e r el co m p u e s to 4B (1,10 g, 1,99 m m o l, 59 ,6 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o de c o lo r a m a rillo c la ro .

1H R M N : E T 15201 -9 -P 1 A 400 M H z DMSO-d6

5 11,69 (s, 1H), 9 ,66 (dd, J = 6,0, 1,6 Hz, 1H), 9 ,28 (s, 1 H), 9 ,12 (s, 1H), 8 ,97 (s, 1H), 8 ,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8 ,13 (s, 1H), 8 ,06 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, 1H), 7 ,93 -7 ,96 (m, 2H ), 7 ,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H ), 7 ,33 (t, J = 8 ,0 Hz, 1H), 7 ,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7 ,08 (d, J = 7 ,6 Hz, 1H), 6,91 (q, J = 3 ,2 Hz, J = 0 ,8 Hz, 1H), 5 ,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4 ,02 -4 ,14 (m , 1H), 3 ,74 3 ,79 (m , 1H), 2 ,36 (s, 4 H ), 1,99 -2 ,08 (m , 2H ), 1,10 (s, 1H).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 -e tin ilfe n ilo (co m p u e s to L U T 012 )

El c o m p u e s to 4B (1,10 g, 1,99 m m o l, 1,0 e q) se su sp e n d ió en H C l (0 ,5 M, 35 ,8 m L, 9 ,0 e q ) a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itró g e n o . La m e zc la se ca le n tó a 100 °C y se a g itó d u ra n te 1 hora . U na L C M S (E T 15201 -11 -P 1 A 1 ) m o s tra b a q u e la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La so lu c ió n ca lie n te se filtró , lava nd o con a gu a h irv ie n d o (2 x 20 m L). La so lu c ió n re su lta n te se e n frió en un b año de h ie lo y e l p ro d u c to c ris ta lizó en la so lu c ió n co m o un só lid o am arillo . El só lid o se f iltró y se a ñ a d ió a Na2CO3 a cu o so sa tu ra d o (100 m L). La m e zc la se a g itó d u ra n te 10 m in y luego se filtró , la to rta filtra d a se lavó con a g u a (50 m L) y se re cog ió co m o p ro d u c to b ru to . El p ro d u c to b ru to se p u rificó m e d ia n te TLC p re p a ra to ria (é te r de p e tró le o /a ce ta to de e tilo = 1/1, Rf= 0,4) p a ra o b te n e r L U T 012 (110 m g, 230 um ol, 11,6% de re n d im ie n to , 98 ,1 % de p u re za ) co m o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15201 -11 -P 1 A 2 400 M H z DMSO-d6

5 13,84 (br. s, 1H), 11,84 (s, 1H), 9 ,76 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H), 9 ,25 (s, 1H), 9 ,06 (s, 1H), 8 ,73 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 8 ,12 (s, 1H), 8 ,05 (d, J = 4 ,8 Hz, 1H), 7 ,94 (d, J = 6 ,4 Hz, 2H ), 7,61 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7,31 (q, J = 7 ,6 Hz, 1H), 7 ,16 (d, J = 5 ,6 Hz, 1H), 7 ,08 (d, J = 7 ,6 Hz, 1H), 6 ,92 (q, J = 4 ,8 Hz, J = 3 ,2 Hz, 1H), 4 ,14 (s, 1H), 2 ,37 (s, 3H ).

E jem p lo 2

S ín te s is d e l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 1,1 -d im e tile til-1 -m etil-1 H -p ira zo l-5 -ilo (L U T 013)

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 3C -2

El co m p u e s to 3B-1 (1,00 g, 4 ,49 m m ol, 1,0 eq), 5 -te rc -b u til-2 -m e til-p ira z o l-3 -a m in a (1,38 g, 8 ,98 m m ol, 2 ,0 eq), P d2(d b a )3 (82 ,3 m g, 89 ,8 um ol, 0 ,02 eq), D ave P h o s (70 ,7 m g, 180 um ol, 0 ,04 eq) y L ^{í h}M ^dS (1 M, 9 ,10 m l, 2 ,0 eq), se re co g ie ro n en un tu b o de m ic ro o n d a s en d io xa n o (10 m L). El tu b o se lla d o se ca le n tó a 150 °C d u ra n te 30 m in en un m ic ro o n d a s . U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 1:1, Rf = 0 ,71), u na L C M S (E T 15300 -11 -P 1 A , RT del p rod u cto = 0 ,972 ), u na L C M S (E T 15300 -11 -P 1 B , RT de l p ro d u c to = 0 ,973 ) m o s tra b a n q ue e l m a te ria l de p a rtid a se hab ía c o n su m id o p o r co m p le to . Las d o s m e zc la s de re acc ión se c o m b in a ro n y se c o n ce n tra ro n a p res ió n re d u c id a a 40 °C. El re s id u o se p u rificó p o r c ro m a to g ra fía en g e l de s ílice (gel de s ílice con 100 -200 m esh ), se e lu yó con é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo (80:1 ~ 0 :1 ) p a ra o b te n e r el co m p u e s to 3 C -2 (1,00 g, 2 ,95 m m o l, 32 ,8 % de re n d im ie n to ) com o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15300 -11 -P 1 A 400 M H z CDCla

5 8 ,16 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,90 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,08 (s, 1H), 3 ,72 (s, 3H ), 2 ,55 (s, 3H ), 1,34 (s, 9H).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 3C

A u n a m e zc la d e l c o m p u e s to 3 C -2 (1,00 g, 2 ,95 m m ol, 1,0 eq) en a lco ho l e tílico (20 m L) se a ñ a d ió SnC l2.2H2O (3,32 g, 14,7 m m o l, 5 ,0 e q ) en u n a p o rc ió n a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . Y luego la m e zc la de re acc ión se ca le n tó a 80 °C d u ra n te 12 horas . U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 0 :1, Rf = 0 ,24 ) y u na L C M S (E T 15300 -12 -P 1 A , p ro d u c to : RT = 0 ,793 ) m o strab an q ue la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la se e n frió a 40 °C y se co n ce n tró a p re s ió n re d u c id a a 40 °C. El re s idu o se ve rtió en d ic lo ro m e ta n o (20 m L). La fa se o rg á n ic a c o m b in a d a se lavó con N aO H a cu o so 5 N (10 m L) y se a g itó d u ra n te 5 m in, la m e zc la se f iltró y se co n ce n tró al v a c ío . La fa se a cu o sa se e x tra jo con d ic lo ro m e ta n o (20 m L, 10 m L). La fa se o rg á n ic a co m b in a d a se lavó con sa lm u e ra (15 m L), se se có con Na2SO4 a nh id ro , se f iltró y se co n ce n tró al vac ío . El re s idu o se p u rificó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en g e l de s ílice (ge l de s ílice con 100 -200 m esh ), se e lu yó con é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo (50:1 ~ 0 :1 ) p a ra o b te n e r e l co m p u e s to 3C b ru to (700 m g, 2 ,26 m m ol, 76 ,8 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o am arillo .

1H R M N : E T 15300 -12 -P 1 A 400 M H z CDCla

5 7 ,95 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,22 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6 ,97 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,58 (s, 1H), 4 ,08 (s, 2H ), 3 ,65 (s, 3H ), 2 ,29 (s, 3H ), 1,27 (s, 9H ).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 4C

A u na so lu c ió n de l co m p u e s to 3C (310 m g, 1,00 m m ol, 1,0 e q ) y e l co m p u e s to 3 (300 m g, 1,00 m m o l, 1,0 eq) en te tra h id ro fu ra n o (4,0 m L), se a ñ a d ió g o ta a g o ta L i-H M D S (1 M, 5 ,0 m l, 5 ,0 e q ) a 0 °C d u ra n te un p e río d o de 60 m in b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 0:1, Rf = 0 ,34) y u n a L C M S (E T 15300 -15 -P1A, p ro d u c to RT = 0 ,922 ) m o stra b a n q ue la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la se co n ce n tró a p res ió n re du c ida a 40 °C p a ra o b te n e r el co m p u e s to 4C b ru to (1,00 g, b ru to ) co m o un só lid o a m arillo .

N ota : E vite e l co n ta c to con e l agua.

1H R M N : E T 15300 -15 -P 1 A 400 M H z M eO D

5 9 ,72 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7 ,6 Hz, 1H), 9 ,04 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8 ,20 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,98 -8 ,00 (m, 1H), 7 ,70 (d, J = 6 ,4 Hz, 1H), 7 ,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,19 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,90 (q, J = 5 ,2 Hz, 1H), 6 ,07 (s, 1H), 5 ,92 (dd, J = 10 ,8 Hz, J = 13,2, 1H), 4 ,15 -4 ,18 (m , 1H), 3 ,65 (s, 3H ), 2 ,43 (s, 3H ), 2 ,14 -2 ,17 (m, 2H ), 1,84 -2 ,14 (m , 2H ), 1,64-1,70 (m , 2H ), 1,33 (s, 9H ).

P re pa ra c ión de l co m p u e s to de fó rm u la I, R = 1, 1 -d im e tile til-1 -m etil-1 H -p ira zo l-5 -ilo (L U T 013)

U na m e zc la de l co m p u e s to 4C (250 m g, 425 u m o l, 1,0 e q ) en H C l/M e O H (4 m l, 4 M ) se a g itó d u ra n te 1 h ora a 20 °C. U na T L C (d ic lo ro m e ta n o :m e ta n o l = 10:1, Rf = 0 ,24 ) y L c M s (E T 15300 -18 -P 1 A , p ro d u c to RT = 2 ,384 ) m o strab an que el m a te ria l de p a rtid a se h ab ía c o n su m id o p o r co m p le to . La m e zc la se co n ce n tró a p res ió n re d u c id a a 40 °C. El v a lo r de pH se a ju s tó a 9 con N aH CO 3 a cu o so y la fa se a cu o sa se ve rtió en a ce ta to de e tilo (10 m L). La m e zc la se ag itó d u ra n te 5 m in. La m e zc la se f iltró y la to r ta de l f iltro se lavó con 10 m L de H2O, se secó al v a c ío . El líqu ido de l f iltro se e x tra jo con a ce ta to de e tilo (10 m L, 6 m L). La fa se o rg á n ic a c o m b in a d a se lavó con sa lm u e ra (20 m L), se se có con Na2SO4 a n h id ro , se f iltró y se co n ce n tró al va c ío . El re s idu o se p u rificó m e d ia n te H P LC p re p a ra to ria (co lu m n a : Y M C -A c tu s T r ia rt C 18 100*30 m m *5 um ; fa se m óvil: [a g u a (N H 4H C O 310 m M )-A C N ]; B% : 40 % -60 % , 12 m in ) p a ra o b te n e r L U T 013 (150 m g, 295 um ol, 69 ,6 % de re n d im ie n to , 99 ,4 % de p u re za ) co m o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15300 -18 -P 1 A 400 M H z D M S O -ds

5 13,83 (br. s, 1H), 11,80 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9 ,09 (s, 1H), 9 ,05 (s, 1H), 8 ,73 (s, 1H), 8 ,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8 ,04 (d, J = 2 ,8 Hz, 1H), 7 ,80 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,57 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,08 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,89 -6 ,92 (m , 1H), 6 ,05 (s, 1H), 3 ,54 (s, 3H ), 2 ,36 (s, 3H ), 1,26 (s, 9H ).

E jem p lo 3

S ín te s is d e l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo (L U T 014 ) - p ro ce d im ie n to a e sca la de lab o ra to rio

P re pa ra c ión de l co m p u e s to in te rm e d io 3D -2

A u n a m e zc la d e l co m p u e s to 3B-1 (2 ,00 g, 8 ,98 m m ol, 1,0 e q ) y e l co m p u e s to 3D-1 (1,91 g, 10,8 m m o l, 1,2 e q) en iso p ro p a n o l (20 m L), se a ñ a d ió T F A (1,02 g, 8 ,98 m m ol, 1,0 e q ) en u na p o rc ió n a 20 °C, b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 90 °C d u ra n te 18 horas . U na L C -M S (E T 15060 -21 -P 1 A 1 ) m o s tra b a q u e la re acc ión se hab ía co m p le ta d o . La su sp e n s ió n re su lta n te se e n frió y e l p ro d u c to se filtró , la va n d o con un p e q u e ñ o v o lu m e n de d ic lo ro m e ta n o (10 m L) p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to 3 D -2 (3 ,00 g, 8 ,26 m m o l, re n d im ie n to d e l 91,9% ) co m o un só lid o a m a rillo q ue se u só d ire c ta m e n te en la e ta p a s igu ien te .

1H R M N : E T 15060 -21 -P 1A 1 400 M H z D M S O -ds

9 ,68 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8 ,15 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 8 ,03 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 ,4 , Hz, 1H), 7 ,45 (t, J = 8 ,4 Hz, 1H), 6 ,98 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 6 ,90 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 2 ,48 (s, 3H ).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 3D

A u na m e zc la de l co m p u e s to 3D -2 (3 ,00 g, 8 ,26 m m ol, 1,0 eq) en e ta no l (30 m L) se añad ió SnC l2.2H2O (9 ,32 g, 41,3 m m ol, 5 ,0 eq) en u na porc ión a 20 °C ba jo a tm ó s fe ra de n itrógeno. La m e zc la se ag itó a 85 °C d u ra n te 16 horas. Una LC -M S (E T 15060-24 -P 1 A ) m o straba q ue la reacc ión se hab ía com p le ta do . La so luc ión o scu ra se con cen tró , se d iluyó con DCM (30 m L), se lavó con N aO H a cu oso (1,30 m ol/L , 40 m L). La m e zc la se ag itó dura n te 10 m in y se filtró . El filtro se separó y la fa se a cu osa se e x tra jo con DCM (20 mL). La fa se o rg á n ica co m b in a d a se lavó con sa lm u e ra (30 m L), se secó con Na2SO4 anh idro , se filtró y se con cen tró al vac ío p ara p ro p o rc io n a r e l com p ue s to 3D (2 ,20 g, 6 ,60 m m ol, 79 ,9% de re nd im ie n to ) com o un só lido ro jo q ue se usó p ara la s igu ien te e ta pa d irec tam en te sin u na purificac ión ad ic iona l.

1H R M N : E T 15060 -24 -P 1A 1 400 M H z D M S O -ds

9 ,14 (s, 1H), 8 ,13 (s, 1H), 7 ,92 -7 ,99 (m , 2H ), 7 ,66 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,50 (d, J = 6,0, Hz, 1H), 7 ,39 (t, J = 8,4, Hz, 1H), 7 ,29 (s, J = 8,4, 1H), 6,88 (d, J = 7,6, 1H), 5 ,53 (d, 2H ), 2 ,28 (s, 3H).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 4D

A u n a m e zc la de l c o m p u e s to 3 (850 m g, 2 ,84 m m o l, 1,0 e q) y e l co m p u e s to 3D (947 m g, 2 ,84 m m ol, 1,0 e q ) en te tra h id ro fu ra n o (8 ,50 m L), se a ñ a d ió g o ta a g o ta L iH M D S (1 M, 14,2 ml, 5 ,0 e q ) a 0 °C ba jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 0 °C d u ra n te 1 hora . U na T L C (é te r de p e tró le o /a ce ta to de e tilo = 1/1, Rf = 0 ,48 ) m o s tra b a q u e la re a cc ió n se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión de c o lo r ro jo in te nso se in a c tivó con la a d ic ión g o ta a g o ta de a g u a (1 m L - e n fr ia m ie n to con b añ o de h ie lo ) d a n d o co m o re su lta d o u na so lu c ió n de c o lo r n a ra n ja c la ro q u e c o n te n ía un só lid o b la n co en su sp e n s ió n . La m e zc la se co n ce n tró h as ta p ro p o rc io n a r un só lid o a m a rillo q u e se s u sp e n d ió en a ce ta to de e tilo (80 m L), se secó (M gSO 4) y se f iltró a tra vé s de un lecho de C e lite p a ra p ro p o rc io n a r u n a so lu c ió n a m a rilla y se co n ce n tró al v a c ío . El re s idu o se s u sp e n d ió en M T B E (15 m L) y se a g itó d u ra n te 12 horas . La m e zc la se f iltró y la to r ta de l f iltro se secó al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l co m p u e s to 4D (1,50 g, 2 ,45 m m o l, 86 ,2 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15060 -38 -p1 a1 400 M H z D M SO -d6

11,77 (s, 1H), 9 ,75 (d, J = 6 ,4 Hz, 1H), 9 ,64 (s, 1H), 9 ,19 (s, 1H), 9 ,06 (s, 1H), 8 ,54 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 8 ,20 (s, 1H), 8 ,13 (dd, J = 4 ,4 , 1,6 Hz, 1H), 8 ,03 (d, J = 6 ,0 Hz, 2H ), 7 ,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,49 (t, J = 8 ,0 Hz, 1H), 7 ,26 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,99 (dd, J = 8,0, 4 ,4 Hz, 2H ), 5 ,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4 ,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3 ,81 -3 ,88 (m, 1H), 2 ,40 2 ,47 (m, 4 H ), 2 ,06 -2 ,16 (m , 3H ), 1,83 -1,86 (m , 1H).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo (L U T 014)

El co m p u e s to 4D (1,50 g, 2 ,45 m m o l, 1,0 e q ) se su sp e n d ió en H C l a cu o so (0 ,5 M, 44,1 m L, 9 ,0 eq) y se ca le n tó a 100°C y se a g itó d u ra n te 2 horas . La m a yo r p a rte d e l só lid o se d is o lv ió p a ra p ro p o rc io n a r u na so lu c ió n a m arilla . U na L C -M S (E T 15060 -42 -P 1 A 2 ) m o s tra b a q ue la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La so lu c ió n ca lie n te se filtró , lava nd o con a g u a h irv ie n d o (2 x 5 ,0 m L). La so lu c ió n re su lta n te se e n frió en un b añ o de h ie lo y e l p ro d u c to c ris ta lizó en la so lu c ió n co m o un só lid o am arillo . El v a lo r de pH se a ju s tó a 9 con N a2C O 3 (só lido ). La m e zc la se a g itó d u ra n te 10 m in y se filtró y la to r ta d e l f iltro se lavó con a g u a (5 ,0 m L) y se re cog ió . A l só lid o se le a ñ a d ió d ic lo ro m e ta n o :m e ta n o l (10:1, 15 m L) y se a g itó d u ra n te 5 m in. La m e zc la se filtró y la to r ta de l f iltro se re cog ió p a ra p ro p o rc io n a r L U T 014 (150 m g, 274 u m o l, 11,2% de re n d im ie n to , 96 ,7 % de p u re za ) co m o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15060 -42 -P 1 A 2 400 M H z D M S O -ds

13,84 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 9 ,76 (s, 1H), 9 ,43 (s, 1H), 9 ,06 (s, 1H), 8 ,74 (s, 1H), 8 ,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8 ,12 (s, 1H), 8 ,05 (dd, J = 4 ,4 , 1,6 Hz, 1H), 7 ,94 -7 ,97 (m, 2H ), 7 ,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,43 (t, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,92 (dd, J = 8 ,0 , 4 ,8 Hz, 2H ), 2 ,38 (s, 3H ).

E jem p lo 4

S ín te s is de l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo (L U T 014 o C 17071479 -F ) m e d ia n te un p ro ce d im ie n to m e jo ra d o y a m p lia d o

El E jem p lo 3 d e sc rib e un p ro ce d im ie n to p a ra la s ín te s is de l co m p u e s to L U T 014 a e sc a la de lab o ra to rio .

S e llevó a cab o un p ro ce d im ie n to s in té tico m e jo ra d o y a m p lia d o p a ra la p re p a ra c ió n de L U T 014 a e sca la de va rio s k ilos , con el fin de v a lid a r e l p ro ce d im ie n to m e jo ra d o en la p ro d u cc ió n a g ran e sc a la y p ro p o rc io n a r m a te ria l p a ra e s tu d io s c lín ico s . El p ro ce d im ie n to a m p lia d o m e jo ra d o se d e sc rib e en e s te e je m p lo .

El p ro ce d im ie n to de s ín te s is a m p lia d o m e jo ra d o p ro d u jo 4 ,015 kg de L U T 014 , un a u m e n to a e sc a la m u y a lta , en c o m p a ra c ió n con el p ro ce d im ie n to a e sc a la de la b o ra to rio a n te r io r de l E jem p lo 3, q u e d a b a co m o re su lta d o 150 mg. El d ia g ra m a de f lu jo de la FIG. 6 re p re se n ta e l p ro ce d im ie n to a m p lia d o m e jo ra d o p a ra la p re p a ra c ió n de LU T 014 (C 17071479 -F ), sus e ta p a s , c a n tid a d e s , re n d im ie n to s y p u re za s de los co m p u e s to s in te rm e d io s y d e l p ro d u c to LU T 014 (C 17071479 -F ).

Este e je m p lo va lid a la s ín tes is a m p lia d a m e jo rada de l com p u e s to LU T 014 a e sca la de k ilog ra m os en un p roce d im ie n to de va rias e ta pa s seg u id o de purificac ión p o r cris ta lizac ió n q ue p rod u ce un p rod u cto p urificad o con u na p ureza de l 99,3% .

E tap as s in té tica s d e l p ro ce d im ie n to m e jo ra d o a e sca la p a ra la p re p a ra c ió n de l c o m p u e s to de fó rm u la I, R =3-(tr iflu o ro m e to x i)fe n ilo (L U T 014 o C 17071479 -F )

E tapa 1

PM

C1JB7H7SSH-t PH *338,Í7

C tro? f¿73 -A

E tapa 2

E tapa 4

E tapa 5

M e d ia n te e s te p ro ce d im ie n to se o b tu vo C 17071479 -F (co m p u e s to L U T 014 ) de a lta p u re za (99 ,3 % ) y e n sa yo 99 ,9% .

E jem p lo 5

S ín te s is d e l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 -c lo ro -4 -flu o ro fe n ilo (L U T 015)

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 3E -2

A u n a m e zc la d e l co m p u e s to 3B-1 (2 ,00 g, 8 ,98 m m ol, 1,0 e q ) y e l co m p u e s to 3 B -2 (1,57 g, 10 ,8 m m o l, 1,2 e q) en iso p ro p a n o l (20 m L), se a ñ a d ió T F A (1,02 g, 8 ,98 m m ol, 1,0 e q ) en u na p o rc ió n a 20 °C ba jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 90 °C d u ra n te 18 horas . U na T LC (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 3:1, Rf = 0 ,43 ) m o s tra b a q ue la re acc ión se h a b ía co m p le ta d o . La m e zc la se e n fr ió y la m e zc la se filtró . La to r ta d e l f iltro se lavó con un p eq u e ñ o v o lu m e n de d ic lo ro m e ta n o (10 m L) p a ra p ro p o rc io n a r e l co m p u e s to 3 E -2 (3 ,10 g, b ru to ) co m o un só lid o a m a rillo que se usó d ire c ta m e n te en la s ig u ie n te e tapa .

1H R M N : E T 15060 -4 -P 1 A 1 400 M H z D M S O -ds

10,75 (br. s, 1H), 8,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,96 (dd, J = 6,4, 3 ,2 Hz, 1H), 7 ,95 (d, J = 6 ,4 Hz, 1H), 7 ,83 (d, J = 8,8, Hz, 1H), 7 ,72 -7 ,76 (m , 1H), 7 ,49 -7 ,55 (m, 1H), 6 ,95 (d, J = 6 ,4 Hz, 1H), 2 ,50 (s, 3H ).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 3E

A u n a m e zc la de l co m p u e s to 3 E -2 (3 ,10 g, 9 ,34 m m ol, 1,0 eq) en e ta no l (30 m L), se a ña d ió SnC l2.2H2O (10,5 g, 46 ,7 m m o l, 5 ,0 e q) en u na p o rc ió n a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 85 °C d u ra n te 16 horas. U na L C M S (E T 15060 -34 -P 1 A 1 ) m o s tra b a q u e la re acc ión se hab ía c o m p le ta d o . La so lu c ió n o scu ra se co n ce n tró , se d ilu yó con d ic lo ro m e ta n o (30 m L), se lavó con N aO H a cu o so (1,30 m o l/L , 25 ,0 m L). La m e zc la se a g itó d u ra n te 10 m in y se filtró . La fa se o rg á n ic a se se p a ró y la fa se a cu o sa se e x tra jo con d ic lo ro m e ta n o (20 m L). La fa se o rg á n ic a co m b in a d a se lavó con sa lm u e ra (15 m L), se secó con Na2SO4 a nh id ro , se f iltró y se co n ce n tró al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 3E (2 ,50 g, 8 ,29 m m ol, 88 ,7 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o ro jo q u e se u só p a ra la e ta p a s ig u ie n te sin u na p u rifica c ió n ad ic ion a l.

1H R M N : E T 15060 -34 -P 1A 1 400 M H z D M S O -ds

9,01 (s, 1H), 8 ,26 (dd, J = 6,8, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,89 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,81 -7 ,87 (m , 1H), 7,61 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,45 (d, J =6 ,0 , Hz, 1H), 7 ,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,27 (d, J = 8,4, 1H), 5 ,50 (s, 2H ), 2 ,32 (s, 3H).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 4E

A u n a m e zc la de l co m p u e s to 3 (2 ,00 g, 6,68 m m o l, 1,0 eq) y e l c o m p u e s to 3E (2 ,02 g, 6,68 m m o l, 1,0 eq) en te tra h id ro fu ra n o (20 m L), se a ñ a d ió g o ta a g o ta L iH M D S (1 M, 33 ,4 m l, 5 ,0 e q ) a 0 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 0 °C d u ra n te 1 hora . U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo , Rf = 0 ,43) m o s tra b a q ue la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión de c o lo r ro jo in te nso se ina c tivó con la a d ic ión g o ta a g o ta de a g u a (2 mL - e n fr ia m ie n to con b año de h ie lo ) d a n d o co m o re su lta d o u na so lu c ió n de c o lo r n a ra n ja c la ro q u e c o n te n ía un só lido b la n co en su sp e n s ió n . La m e zc la se co n ce n tró h as ta p ro p o rc io n a r un só lid o a m a rillo q u e se s u sp e n d ió en a ce ta to de e tilo (200 m L), se secó (M g S O 4) y se f iltró a tra vé s de un lecho de C e lite p a ra p ro p o rc io n a r u n a so lu c ió n a m a rilla y se co n ce n tró al va c ío . El re s idu o se s u sp e n d ió en M T B E (30 ,0 m L) y se a g itó d u ra n te 12 h. La m e zc la se f iltró y la to rta d e l filtro se secó al va c ío p ara p ro p o rc io n a r e l co m p u e s to 4 E (2 ,00 g, 3 ,44 m m o l, 51,5% de re n d im ie n to ) co m o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15060 -39 -P 1A 1 400 M H z D M SO -d6

11,69 (s, 1H), 9 ,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9 ,66 (s, 1H), 9 ,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8 ,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8 ,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8 ,07 (d, J = 2 ,8 Hz, 1H), 7 ,93 -7 ,95 (m, 2H ), 7,61 -7 ,63 (m , 1H), 7 ,49 (t, J = 8 ,0 Hz, 1H), 7 ,37 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7 ,16 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,93 (d, J = 4 ,8 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 9 ,2 Hz, 1H), 4 ,04 -4 ,06 (m, 1H), 3 ,77 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2 ,34-2 ,41 (m, 6H), 2 ,02 -2 ,10 (m , 3H ), 1,76 -1,79 (m , 1H) .

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 -c lo ro -4 -flu o ro fe n ilo (L U T 015)

El co m p u e s to 4E (2 ,00 g, 3 ,44 m m ol, 1,0 e q ) se su sp e n d ió en H C l a cu o so (0,5 M, 62 ,0 m L, 9 ,0 e q ) y se ca le n tó a 100 °C y se a g itó d u ra n te 2 horas. La m a yo r p a rte d e l só lid o se d is o lv ió p a ra p ro p o rc io n a r u na so lu c ió n a m arilla . U na LC M S (E T 15060 -43 -P 1 A 2 ) m o s tra b a q ue la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La so lu c ió n ca lie n te se filtró , lava nd o con a gua h irv ie n d o (2 x 10 m L). El v a lo r de l pH se a ju s tó a 9 con N a2C O 3 (só lido ). La m e zc la se f iltró y la to r ta de l f iltro se p u rificó m e d ia n te T L C p re p a ra to ria (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 0 :1, Rf= 0 ,46 ) p a ra p ro p o rc io n a r L U T 015 (170 m g, 332 um ol, 9 ,64 % de re n d im ie n to , 97 ,0 % de p ure za ) co m o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15060 -43 -P 1A 1 400 M H z D M S O -ds

13 ,84 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 9 ,75 (s, 1H), 9 ,34 (s, 1H), 9 ,06 (s, 1H), 8 ,74 (s, 1H), 8 ,39 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 8 ,28 (dd, J = 6,8, 2 ,8 Hz, 1H), 8 ,05 (dd, J = 4 ,4 , 1,6 Hz, 1H), 7 ,94 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,85 -7 ,88 (m, 1H), 7 ,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,38 (t, J = 9 ,2 Hz, 1H), 7 ,18 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,92 (dd, J = 8 ,0 , 4 ,8 Hz, 1H), 2 ,38 (s, 3H).

E jem p lo 6

S ín te s is d e l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 2 -flu o ro -4 -yo d o fe n ilo (L U T 016)

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 3F -2

A u n a m e zc la d e l co m p u e s to 3B-1 (2 ,00 g, 8 ,98 m m o l, 1,0 e q ) en iso p ro p a n o l (20 m L), se a ñ a d ió e l c o m p u e s to 3 F -3 (2 ,55 g, 10,8 m m ol, 1,2 e q ) y á c ido tr if lu o ro a c é tic o (1,02 g, 8 ,98 m m o l, 665 uL, 1,0 e q ) a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itró g e n o . La m e zc la re su ltan te se ca le n tó a 90 °C y se a g itó a 90 °C d u ra n te 16 h. U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 3:1, Rf-SM = 0 ,43, Rf-DP= 0 ,24 ) m o s tra b a q u e la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se filtró y la to r ta d e l f iltro se lavó con d ic lo ro m e ta n o (10 m L), la to r ta de l f iltro se re cog ió y se secó al va c ío p a ra o b te n e r el co m p u e s to 3 F -2 (2 ,80 g, 6 ,62 m m o l, re n d im ie n to de l 73 ,7% ) co m o un só lid o de c o lo r a m a rillo c la ro , q u e se usó p ara la e ta p a s ig u ie n te sin u n a p u rifica c ió n a d ic ion a l.

1H R M N : E T 15201 -2 -P 1 A 400 M H z M eO D

5 8,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,91 -7 ,95 (m , 2H ), 7 ,84 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,74 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8 ,0 Hz, 1H), 7 ,18 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H), 2 ,62 (s, 3H).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 3F

A u n a m e zc la de l co m p u e s to 3 F -2 (2 ,80 g, 6 ,62 m m ol, 1,0 eq) en e ta n o l (28 m L), se a ñ a d ió SnC l2.2H2O (7 ,47 g, 33,1 m m o l, 5 ,0 e q ) a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la re su ltan te se ca le n tó a 85 °C y se a g itó a 85 °C d u ra n te 16 h. U na t L c (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 2:1, Rf-SM = 0 ,43, Rf-DP = 0 ,30) m o s tra b a q u e la re acc ión se hab ía c o m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se e n frió a 20 °C y se ve rtió en N aO H 5 N a cu o so (20 m L) y se a g itó d u ra n te 3 m in , se f iltró y el f iltra d o se e x tra jo con d ic lo ro m e ta n o (20 ml, 15 m L). La fa se o rg á n ic a c o m b in a d a se secó con Na2SO4 a nh id ro , se f iltró y se co n ce n tró al va c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l co m p u e s to 3 F (2 ,20 g, b ru to ) co m o un só lid o ro jo, que se usó p a ra la s ig u ie n te e ta p a sin p u rifica c ió n a d ic ion a l.

1H R M N : E T 15201 -6 -P 1 A 400 M H z DMSO-d6

5 7 ,74 (d, J = 6 ,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 2 ,4 Hz, 1H), 7 ,44 -7 ,52 (m , 3H ), 7 ,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5 ,47 (s, 2H ), 2 ,25 (s, 3H ).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 3F

A u n a m e zc la de l co m p u e s to 3 (1,00 g, 3 ,34 m m ol, 1,0 eq) y e l co m p u e s to 3 F (1,31 g, 3 ,34 m m ol, 1,0 e q) en te tra h id ro fu ra n o (10 m L), se a ñ a d ió L iH M D S (1 M, 16,7 m l, 5 ,0 e q ) a 0 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la re su lta n te se a g itó a 0 °C d u ra n te 1 h. U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 2:1, Rf-SM = 0 ,25 , Rf-DP = 0 ,40) m o s tra b a q u e la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se in a c tivó con la a d ic ión g o ta a g o ta de a gua h e la d a (2 m L) a 0 °C m ie n tra s se o b te n ía u na so lu c ió n de c o lo r n a ra n ja c la ro q u e co n te n ía un só lid o b la n co en su sp e n s ió n . La m e zc la se co n ce n tró p a ra p ro p o rc io n a r un só lid o a m a rillo q u e se su sp e n d ió en a ce ta to de e tilo (50 m L), se se có con Na2SO4, se f iltró a tra vé s de un lecho de C e lite p a ra p ro p o rc io n a r u na so lu c ió n a m a rilla y se co n ce n tró al v a c ío . El re s idu o se lavó con m e til te rc -b u til é te r (20 m L), se f iltró p a ra p ro d u c ir la to r ta de f iltra c ió n y la to r ta de f iltra c ió n se se có al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l co m p u e s to 4 F (1,10 g, 1,64 m m o l, 49 ,0 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o de c o lo r a m a rillo c la ro .

1H R M N : E T 15201 -10 -P 1A 1 400 M H z DMSO-d6

5 11,68 (s, 1H), 9 ,63 -9 ,67 (m , 1H), 9 ,08 -9 ,12 (m, 2H ), 8 ,98 (s, 1H), 8 ,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8 ,05 -8 ,06 (m, 1H), 7 ,79 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,66 (dd, J = 8 ,2 , 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,54 -7 ,60 (m , 2H ), 7 ,44 -7 ,46 (m , 2H ), 7,11 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6,91 (q, J = 4 ,4 Hz, 1H), 5 ,89 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4 ,07 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3 ,74 -3 ,80 (m , 1H), 2 ,36 (s, 3H ), 2 ,05 (t, J = 13,6 Hz, 2H ), 1,63 -1,68 (m, 3H ), 1,11 (s, 2H).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 2 -flu o ro -4 -yo d o fe n ilo (L U T 016)

El co m p u e s to 4 F (1,10 g, 1,64 m m ol, 1,0 e q) se su sp e n d ió en H C l (0 ,5 M, 29 m L, 9 ,0 e q ) a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itró g e n o . La m e zc la se ca le n tó a 100 °C y se a g itó a 100 °C d u ra n te 1 h. U na ^lC ^mS (E T 15201 -12 -P 1 A 1 ) m o strab a q u e la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La so lu c ió n c a lie n te se filtró , la va n d o con a g u a h irv ie n d o (2 x 20 m L). La so lu c ió n re su lta n te se e n frió en un b año de h ie lo y e l p ro d u c to c ris ta lizó en la so lu c ió n co m o un só lid o a m a rillo . El só lid o se filtró y se a ña d ió a NaCO 3 a cu o so sa tu ra d o (100 m L). La m e zc la se a g itó d u ra n te 10 m in y se filtró , la to r ta filtra d a se lavó con a gu a (50 m L) y se re cog ió co m o p ro d u c to b ru to . El p ro d u c to b ru to se p u rificó m e d ia n te H P LC p re p a ra to ria (co lu m n a : W a te rs X b rid g e 150*25 5u; fa se m ó vil: [a g u a (N H 4HCO3 10 m M )-A C N ]; B% : 50 % -80 % , 11m in ) p a ra o b te n e r L U T 016 (125 m g, 212 um ol, 12 ,9% de re n d im ie n to , 99 ,6 % de p u re za ) co m o un só lid o a m arillo

1H R M N : E T 15201 -12 -P 1A 1 400 M H z DMSO-d6

5 13,81 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9 ,04 (s, 2H ), 8 ,72 (s, 1H), 8 ,24 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 8 ,04 (q, J = 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,78 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,65 (d, J = 9 ,6 Hz, 1H), 7 ,57 (q, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,44 (t, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,90 (d, J = 4 ,8 Hz, J = 2 ,8 Hz, 1H), 2 ,36 (s, 3H ).

E jem p lo 7

S ín te s is d e l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 4 -c lo ro -3 -( tr if lu o ro m e til) fe n ilo (L U T 017)

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 3G -2

A u n a m e zc la d e l c o m p u e s to 3B-1 (2 ,00 g, 8 ,98 m m ol, 1,0 e q ) y e l c o m p u e s to 3G -1 (2,11 g, 10,8 m m o l, 1,2 e q) en iso p ro p a n o l (20 m L), se a ñ a d ió T F A (1,02 g, 8 ,98 m m o l, 1,0 e q ) en u n a p o rc ió n a 20 °C ba jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 90 °C d u ra n te 18 horas . U na L C M S (E T 15060 -19 -P 1 A 1 ) m o s tra b a q u e la re acc ión se hab ía co m p le ta d o . La m e zc la se e n frió a 20 °C y la m e zc la se filtró . La to r ta de l f iltro se lavó con d ic lo ro m e ta n o (10 m L) y se re cog ió co m o p ro d u c to (3 ,20 g, 8 ,38 m m o l, 93 ,3 % de re n d im ie n to ) com o un só lid o b la n co q ue se usó p a ra la e ta p a s ig u ie n te s in u na p u rifica c ió n a d ic ion a l.

1H R M N : E T 15060 -3 -P 1 A 1 400 M H z D M S O -ds

10,21 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8 ,42 (dd, J = 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8 ,26 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,12 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6 ,98 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H )), 2 ,50 (s, 3H ).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 3G

A u n a m e zc la de l co m p u e s to 3 G -2 (3 ,20 g, 8 ,38 m m o l, 1,0 eq) en e ta n o l (30 m L), se a ñ a d ió SnC l2.2H2Ü (9 ,46 g, 41,9 m m o l, 5 ,0 e q) en u na p o rc ió n a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 85 °C d u ra n te 16 horas . U na L C M S (E T 15060 -22 -P 1 A ) m o s tra b a q ue la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La so lu c ió n o scu ra se co n ce n tró , se d ilu yó con d ic lo ro m e ta n o (50 m L), se lavó con N aO H a cu o so (1,30 m o l/L , 50 m L). La m e zc la se a g itó d u ra n te 10 m in y se filtró . El f iltro se se p a ró y la fa se a cu o sa se e x tra jo con d ic lo ro m e ta n o (20 m L). La fa se o rg á n ic a co m b in a d a se lavó con sa lm u e ra (30 m L), se se có con Na2SO4 a nh id ro , se f iltró y se co n ce n tró al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 3G (2 ,50 g, 7,11 m m o l, 84 ,8 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o am arillo .

1H R M N : E T 15060 -22 -p1 a1 400 M H z D M SO -d6

9 ,34 (s, 1H), 8 ,58 (d, J = 8,8, 1H), 8 ,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,99 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,65 -7 ,70 (m, 1H), 7 ,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7 ,35 (d, J = 8,4, 1H), 5 ,60 (s, 2H ), 2 ,30 (s, 3H ).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 4G

A u n a m e zc la d e l c o m p u e s to 3 (2 ,00 g, 6,68 m m ol, 1,0 e q ) y e l co m p u e s to 3G (2 ,35 g, 6,68 m m o l, 1,0 e q) en te tra h id ro fu ra n o (20 m L), se a ñ a d ió g o ta a g o ta L iH M D S (1 M, 33 ,4 ml, 5 e q ) a 0 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 0 °C d u ra n te 1 hora . U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 1:1, Rf = 0 ,45) m o s tra b a q ue la re acc ión se hab ía co m p le ta d o . La m e zc la d e re acc ión de c o lo r ro jo in te nso se ina c tivó con la a d ic ión g o ta a g o ta de a g u a h e la da (3 m L), lo q ue d a b a co m o re su lta d o u na so lu c ió n de c o lo r n a ra n ja c la ro q ue co n te n ía un só lid o b la n co en su sp e n s ió n . La m e zc la se co n ce n tró h as ta o b te n e r un só lid o a m a rillo q u e se s u sp e n d ió en a ce ta to d e e tilo (150 m L), se secó (M g S O 4) y se f iltró a tra vé s de un lecho de C e lite p a ra p ro p o rc io n a r u n a so lu c ió n a m a rilla y se co n ce n tró al va c ío . El re s idu o se su sp e n d ió en M T B E (150 m L) y se a g itó d u ra n te 12 horas . La m e zc la se filtró y la to r ta de l filtro se secó al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to 4G (1,50 g, 1,47 m m o l, 22 ,1 % de re n d im ie n to , 62 ,0 % de pu re za ) co m o un só lid o ro jo.

(L C M S :E T 15060 -32 -P 1 A 1 )

1H R M N : E T 15060 -32 -P 1A 1 400 M H z D M S O -ds

11,69 (s, 1H), 9 ,66 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 9 ,64 (s, 1H), 9 ,10 (s, 1H), 8 ,96 (s, 1H), 8 ,50 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,33-8,41 (m, 2H ), 8 ,05 (d, J = 2 ,8 Hz, 1H), 7 ,96 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,62 -7 ,64 (m , 2H ), 7 ,20 -7 ,22 (m , 1H), 6 ,94 (d, J = 4 ,8 Hz, 1H), 5 ,88 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4 ,03 -4 ,06 (m , 1H), 3 ,73 -3 ,79 (m , 1H), 2 ,37 (s, 3H ), 1,99 -2 ,07 (m , 2H ), 1,62 -1,80 (m , 3H ).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 4 -c lo ro -3 -( tr if lu o ro m e til) fe n ilo (L U T 017)

El co m p u e s to 4G (1,50 g, 2 ,38 m m o l, 1,0 e q) se s u sp e n d ió en H C l a cu o so (0 ,5 M, 28 ,5 ml, 6 ,0 eq) y se ca le n tó a 100 °C y se a g itó d u ra n te 2 horas. La m a yo r p a rte d e l só lid o se d is o lv ió p ara p ro p o rc io n a r u na so lu c ió n a m a rilla . U na LC M S (E T 15060 -36 -P 1 A 2 ) m o s tra b a q ue la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La so lu c ió n ca lie n te se filtró , la va n d o con a gu a h irv ie n d o (2 x 10 m L). El v a lo r de l pH se a ju s tó a 9 con Na2CO3 (só lido ). La m e zc la se f iltró y la to r ta de l f iltro se p u rificó m e d ia n te u na T L C p re p a ra to ria (é te r de p e tró le o :a c e ta to de e tilo = 0:1, R f=0,65) p a ra p ro p o rc io n a r 0 ,3 g de só lid o . El só lid o se p u rificó m e d ia n te H P LC p re p a ra to ria (co lu m n a : Y M C -A c tu s T r ia rt C 18 100 *30 m m *5 um ; fa se liqu ida : [A-N H 4H C O 3 10m M en H2O ; B -A C N ]; B % : 50 % -95 % ,12 m in ]) p a ra p ro p o rc io n a r L U T 017 (150 m g, 269 um ol, 11,3% de re n d im ie n to , 98 ,0 % de p u re za ) co m o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15060 -36 -P 1A 1 400 M H z D M S O -ds

13 ,84 (br. s, 1H), 11,83 (br. s, 1H), 9 ,73 (s, 1H), 9 ,60 (s, 1H), 9 ,06 (s, 1H), 8 ,74 (s, 1H), 8 ,52 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,42 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 8 ,36 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,05 (dd, J = 4 ,8 , 1,2 Hz, 1H), 7 ,98 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,66 (dd, J = 8,8, 2 ,8 Hz, 1H), 7 ,23 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6 ,92 (dd, J = 7 ,6 , 4 ,8 Hz, 2H ), 2 ,39 (s, 3H ).

E jem p lo 8

S ín te s is d e l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 ,5 -d ih id ro x ife n ilo (L U T 019)

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 3H -2

A u n a m e zc la de l co m p u e s to 3B-1 (3 ,00 g, 13,5 m m ol, 1,0 e q ) en iso p ro p a n o l (30 m L), se a ñ a d ió e l co m p u e s to 3 H -3 (2 ,48 g, 16 ,2 m m ol, 1,2 e q ) y á c id o tr if lu o ro a c é tic o (1,54 g, 13,5 m m o l, 996 ml, 1,0 eq) a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itró g e n o . La m e zc la re su ltan te se ca le n tó a 90 °C y se a g itó a 90 °C d u ra n te 16 h. U na T LC (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 3:1, Rf-SM = 0 ,43, Rf-DP = 0 ,24) m o s tra b a q u e la re acc ión se h a b ía c o m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se filtró y la to r ta de l f iltro se lavó con d ic lo ro m e ta n o (10 m L), la to rta de l filtro se re cog ió y se secó al v a c ío p a ra p ro d u c ir el co m p u e s to 3 H -2 (4 ,50 g, 13,3 m m ol, 98 ,4 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o a m a rillo , q ue se u só p a ra la s igu ien te e ta p a sin u na p u rifica c ió n a d ic ion a l.

1H R M N : E T 15201 -5 -P 1 A 400 M H z M eO D

5 8 ,75 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7 ,62 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H), 7 ,06 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H), 6 ,74 (s, 2H ), 6 ,67 (s, 1H), 3 ,86 (s, 6H ), 2 ,6 (s, 3H).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 3H

A u n a m e zc la de l co m p u e s to 3 H -2 (4 ,50 g, 13,3 m m ol, 1,0 eq) en e ta n o l (45 m L), se a ña d ió SnC l2.2H2O (15 ,0 g, 66,3 m m o l, 5 ,0 e q ) a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la re su ltan te se ca le n tó a 85 °C y se a g itó a 85 °C d u ra n te 16 h. U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 3:1, Rf-SM = 0 ,43, Rf-DP = 0 ,30) m o s tra b a q u e la re acc ión se hab ía c o m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se e n frió a 20 °C y se ve rtió en N aO H 5 N a cu o so (20 m L) y se a g itó d u ra n te 5 m in , se f iltró y e l m a te ria l f iltra d o se e x tra jo con d ic lo ro m e ta n o (20 m l, 15 m L). La fa se o rg á n ic a co m b in a d a se secó con Na2SO4 a nh id ro , se f iltró y se co n ce n tró al va c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to 3H (3 ,80 g, b ru to ) co m o un só lido ro jo , q u e se usó p a ra la s ig u ie n te e ta p a s in u n a p u rifica c ió n ad ic ion a l.

1H R M N : E T 15201 -7 -P 1 A 400 M H z DMSO-d6

5 8 ,77 (s, 1H), 8 ,15 (s, 1H), 7 ,90 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,63 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6 ,4 Hz, 1H), 7 ,23 -7 ,27 (m, 3H ), 6 ,12 (t, J = 2 ,0 Hz, 1H), 5 ,48 (s, 2H ), 3 ,74 (s, 6H), 2 ,26 (s, 3H).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 4H

A u n a m e zc la d e l co m p u e s to 3 (2 ,00 g, 6,68 m m ol, 1,0 eq) y e l co m p u e s to 3H (2 ,07 g, 6,68 m m o l, 1,0 e q ) en te tra h id ro fu ra n o (10 m L), se a ñ a d ió L iH M D S (1 M, 33 m l, 5 ,0 e q) a 0 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la re su lta n te se a g itó a 0 °C d u ra n te 1 h. U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 2:1, Rf-SM = 0 ,43 , Rf-DP = 0 ,30) m o s tra b a q u e la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se in a c tivó con la a d ic ión g o ta a g o ta de a gua h e la d a (2 ,0 m L) a 0 °C m ie n tra s se o b te n ía u n a so lu c ió n de c o lo r n a ra n ja c la ro q ue c o n te n ía un só lid o b la n co en su sp e n s ió n . La m e zc la se co n ce n tró p a ra p ro p o rc io n a r un só lid o a m a rillo q u e se su sp e n d ió en a ce ta to de e tilo (50 m L), se se có con Na2SO4, se f iltró a tra vé s de un lecho de C e lite p a ra p ro p o rc io n a r u na so lu c ió n a m a rilla y se co n ce n tró al v a c ío . El re s idu o se lavó con m e til te rc -b u til é te r (20 m L), se f iltró p a ra p ro d u c ir la to r ta de f iltra c ió n y la to r ta de f iltra c ió n se secó al v a c ío p a ra o b te n e r e l c o m p u e s to 4H (2 ,30 g, b ru to ) co m o un só lid o m arrón .

1H R M N : E T 15201 -13 -P 1 A 400 M H z DMSO-d6

5 11,69 (s, 1H), 9 ,66 (dd, J = 6,0, 2 ,0 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 8 ,98 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 8 ,04 -8 ,07 (m , 1H), 7 ,94 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,27 (d, J = 2 ,0 Hz, 2H ), 7 ,13 (d, J = 5 ,6 Hz, 1H), 6 ,89 -6 ,93 (m , 1H), 6 ,15 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 5 ,89 (dd, J = 9,2, 2 ,0 Hz, 1H), 4 ,07 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3 ,77 (s, 6H), 2 ,36 (s, 3H ), 1,99 -2 ,08 (m, 2H ), 1,63-1,81 (m , 3H ), 1,10 (s, 1H).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 ,5 -d ih id ro x ife n ilo (L U T 019)

A u n a so lu c ió n de l co m p u e s to 4H (1,20 g, 2 ,04 m m o l, 1,0 e q) en d ic lo ro m e ta n o (10 m L), se a ñ a d ió B B r3 (5,11 g, 20,4 m m o l, 2 ,0 ml, 10,0 e q ) a 0 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la re su lta n te se ca le n tó a 25 °C y se a g itó d u ra n te 16 h. U na L C M S (E T 15201 -18 -P 1 A 2 ) m o s tra b a q ue la re a cc ió n se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión se co n ce n tró al v a c ío y se ve rtió en u na so lu c ió n sa tu ra d a de N H 4Cl a cu o so (10 m L), se secó con N a2S O 4 a nh id ro , se filtró y se co n ce n tró al v a c ío . El re s id u o se p u rificó m e d ia n te H P LC p re p a ra to ria (co lu m n a : W a te rs X b rid g e 150*25 5u; fa s e m ó vil: [a g u a (0 ,05 % de h id ró x id o a m ó n ico v /v )-M e O H ]; B% : 15% -50% , 11 m in ) p a ra o b te n e r el p ro d u c to L U T 019 (20 ,0 m g, 40 ,8 u m o l, 2 ,00 % de re n d im ie n to , 97 ,1 % de p u re za ) co m o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15201 -18 -P 1 A 2 400 M H z M eO D

5 9 ,60 (br. s, 1H), 9 ,02 (s, 1H), 8 ,53 (s, 1H), 8 ,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,98 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 7 ,74 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,59 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,23 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H), 6 ,90 -6 ,93 (m, 1H), 6,61 (d, J = 2 ,4 Hz, 2H ), 6 ,07 (q, J = 2 ,0 Hz, 1H), 2 ,43 (s, 3H).

E jem p lo 9

P re pa ra c ión de l co m p u e s to de fó rm u la I, R = fe n il-3 -su lfo n a m id a (L U T 020)

P re pa ra c ión de l co m p u e s to in te rm e d io 3 I-2

A u n a m e zc la de l c o m p u e s to 3B-1 (2 ,00 g, 8 ,98 m m o l, 1,0 e q) y 3I-1 (1,86 g, 10,8 m m o l, 1,2 e q) en iso p ro p a n o l (50 m L), se a ña d ió T F A (3 ,07 g, 26 ,9 m m o l, 3 ,0 e q) en u n a p o rc ió n a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 90 °C d u ra n te 18 horas. U na L C M S (E T 15060 -20 -P 1 A 1 ) m o s tra b a q u e la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la se e n frió a 20 °C y la m e zc la se filtró . La to r ta de l f iltro se lavó con d ic lo ro m e ta n o (10 m L) y se re cog ió para p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l p ro d u c to 3 I-2 (3 ,20 g, 8 ,93 m m o l, 99 ,4 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o b la n co q u e se usó p a ra la e ta p a s ig u ie n te sin u na p u rifica c ió n ad ic ion a l.

1H R M N : E T 15060 -5 -P 1 A 1 400 M H z D M S O -ds

10,19 (s, 1H), 8 ,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1 H), 8 ,06 (d, J = 6 ,4 Hz, 1H), 7 ,79 (d, J = 8,8, Hz, 1H), 7 ,54 -7 ,59 (m, 1H), 7 ,40 (s, 1H), 6 ,95 (d, J = 6 ,4 Hz, 1H), 2 ,50 (s, 3H ).

P re pa ra c ión de l c o m p u e s to in te rm e d io 3I

A u n a m e zc la de l co m p u e s to 3 I-2 (3 ,20 g, 8 ,93 m m ol, 1,0 e q) en e ta no l (32 m L), se a ña d ió SnCÍ2.2H2O (10,1 g, 44 ,7 m m o l, 5 ,0 e q) en u na p o rc ió n a 20 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itróg en o . La m e zc la se a g itó a 85 °C d u ra n te 16 horas . U na L C M S (E T 15060 -23 -P 1 A ) m o s tra b a q ue la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La so lu c ió n o sc u ra se co n ce n tró , se d ilu yó con d ic lo ro m e ta n o (50 m L), se lavó con N aO H a cu o so (1,30 m o l/L , 20 m L). La m e zc la se a g itó d u ra n te 10 m in y se filtró . El f iltro se se p a ró y la fa se a cu o sa se co n ce n tró al va c ío . El só lid o se d iso lv ió en d ic lo ro m e ta n o :m e ta n o l (8:1, 200 m L). La m e zc la se f iltró y e l m a te ria l filtra d o se co n ce n tró al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l co m p u e s to 3I (2 ,50 g, 7,61 m m o l, 85 ,3 % de re n d im ie n to ) co m o un só lid o rojo.

1H R M N : E T 15060 -23 -P 1A 1 400 M H z D M SO -d6

8 ,98 (s, 1H), 8 ,20 (s, 1H), 7 ,94 (s, J = 6 ,8 Hz, 1H), 7 ,84 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,66 (dd, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7 ,38 (d, J = 6,0, Hz, 1H), 7 ,26 -7 ,28 (m, 2H ), 7,21 (d, J = 8 ,4 , 1H), 5 ,43 (s, 2H ), 2 ,23 (s, 3H).

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to in te rm e d io 4I

A u na m e zc la de l c o m p u e s to 3 (2 ,00 g, 6 ,68 m m o l, 1,0 e q ) y e l c o m p u e s to 3I (2 ,19 g, 6 ,68 m m o l, 1,0 e q ) en te tra h id ro fu ra n o (20 m L), se a ñ a d ió g o ta a g o ta L iH M D S (1 M, 33 ,4 m l, 5 ,0 e q ) a 0 °C b a jo a tm ó s fe ra de n itró g e n o . La m e zc la se a g itó a 0 °C d u ra n te 1 hora . U na T L C (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 0:1, Rf = 0 ,20) m o s tra b a q ue la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La m e zc la de re acc ión de c o lo r ro jo in te nso se ina c tivó con la a d ic ión g o ta a g o ta de a g u a (3 m L - e n fr ia m ie n to con b añ o de h ie lo ) d a n d o co m o re su lta d o u na so lu c ió n de c o lo r n a ra n ja c la ro q u e c o n te n ía un só lid o b la n co en su sp e n s ió n . La m e zc la se co n ce n tró p a ra p ro p o rc io n a r un só lid o a m a rillo q ue se su sp e n d ió en a ce ta to de e tilo (100 m L), se secó (M g S O 4) y se f iltró a tra vé s de un lecho de C e lite p a ra p ro p o rc io n a r u n a so lu c ió n a m a rilla y se co n ce n tró al va c ío . El re s idu o se s u sp e n d ió en M T B E (30 m L) y se a g itó d u ra n te 12 h. La m e zc la se filtró y la to r ta d e l f iltro se secó al v a c ío p a ra p ro p o rc io n a r e l co m p u e s to 4I (2 ,20 g, b ru to ) co m o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15060 -40 -P 1A 1 400 M H z D M S O -ds (b ru to )

P re p a ra c ió n de l c o m p u e s to de fó rm u la I, R = fe n il-3 -su lfo n a m id a (L U T 020)

El co m p u e s to 4I (2 ,00 g, 3 ,29 m m o l, 1,0 e q ) se su sp e n d ió en H C l/E tO A c (4 M, 41,1 m l, 50 e q) y se a g itó a 30 °C d u ra n te 2 horas . U na L C M S (E T 15060 -45 -P 1 A 1 ) m o s tra b a q u e la re acc ión se h ab ía co m p le ta d o . La so lu c ió n se filtró , se lavó con a ce ta to de e tilo (2 x 10 m L). A l só lid o se le a ñ a d ió a g u a (15 m L). El v a lo r de pH se a ju s tó a 9 con N a2C O 3 (só lido ). La m e zc la se f iltró y la to r ta de l f iltro se p u rificó m e d ia n te u n a T L C p re p a ra to ria (é te r de p e tró le o :a ce ta to de e tilo = 0:1, Rf = 0 ,10 ) p a ra p ro p o rc io n a r 0 ,19 g de só lid o . El só lid o se p u rificó m e d ia n te H P LC p re p a ra to ria (co lu m n a : Y M C -A c tu s T r ia rt C 18 100 *30 m m *5 um ; fa se líqu ida : [A - N H 4H C O 3 10m M en H2O; B -A C N ]; B % : 25 % -55 % ,12 m in ] p a ra p ro p o rc io n a r L U T 020 (85 ,0 m g, 159 um ol, 4 ,83 % de re n d im ie n to , 98 ,0 % de p u re za ) com o un só lid o a m arillo .

1H R M N : E T 15060 -45 -P 1 A 2 400 M H z D M S O -ds

13 ,83 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 9 ,73 (s, 1H), 9 ,49 (s, 1H), 9 ,07 (s, 1H), 8 ,74 (s, 1H), 8 ,45 -8 ,47 (m , 2H ), 8 ,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8 ,05 (dd, J = 4 ,8 , 1,6 Hz, 1H), 7 ,95 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 7 ,63 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8 ,0 Hz, 1H), 7 ,43 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 7 ,33 (s, 2H ), 7 ,19 (d, J = 6 ,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,0, 4 ,8 Hz, 1H), 2 ,38 (s, 3H ).

E jem p lo 10

A c tiv id a d in h ib id o ra de B R af de los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n

En e s te e n sa yo , la a c tiv id a d in h ib id o ra de B R af de l c o m p u e s to de fó rm u la I, en d o n d e R es 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo (L U T 014 ) y V e m u ra fe n ib , un in h ib id o r co n o c id o de B R A F q u e c o n tie n e la m u ta c ión V 600 E , se so m e tió a e n sa yo en B R af de tip o s ilve s tre y B R A F q ue co n te n ía la m u ta c ión V 600 E . Un in h ib id o r c o n o c id o de B R af y C R a f, G W 5074 , se inc lu yó en e l e n sa yo co m o con tro l. L U T 014 y V e m u ra fe n ib se so m e tie ro n a e n s a y o en m o do C I50 de 10 d os is d ilu ye n d o 3 v e ce s en serie , p a rtie n d o de 10 pM . El co m p u e s to de co n tro l, G W 5074 , se so m e tió a e n sa yo en m odo C I50 de 10 d o s is d ilu ye n d o 3 v e ce s en serie , p a rtie n d o de 20 pM . Las re a cc io n e s se lleva ro n a ca b o con A T P 10 pM .

Los va lo re s de C I50 o b te n id o s en e s te e n s a y o se m u es tra n en la s ig u ie n te tab la .

T a b la 3

E jem p lo 11

F o s fo rila c ió n de E R K en q u e ra tin o c ito s h u m a n o s p rim a rio s

P ro ce d im ie n to g en e ra l

S in d e s e a r e s ta r lim ita d o p o r la te o ría , e l in ve n to r c re e q u e los q u e ra tin o c ito s son p ro b a b le m e n te el s itio de los e fe c to s se cu n d a rio s cu tá n e o s , y la inh ib ic ió n de E G F R y /o sus e fe c to re s a gu as a ba jo (M A P K , M E K , P I3K y s im ila re s ) en los q u e ra tin o c ito s , es p ro b a b le m e n te el m e ca n ism o su b ya ce n te de e s te e fe c to se cu n d a rio . En e s te e xp e rim e n to , se e s tu d ió e l e fe c to de los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n sob re la fo s fo r ila c ió n de E R K en q u e ra tin o c ito s h um a no s . La fo s fo r ila c ió n de E R K ind ica su ac tivac ión .

Se o b tu v ie ro n c é lu la s de q u e ra tin o c ito s h um a n o s n o rm a le s H E K a de G ib co R hen ium y se se m b ra ro n en p la ca s de 10 cm (300.000 cé lu la s /p la ca ) y se incu ba ro n d u ra n te u na n oche a 37 °C, 5 % de C O 2. A la m a ñ a n a s ig u ie n te , e l m edio se re e m p la zó p o r un m e d io de ina n ic ió n d u ra n te 2 ho ra s y luego las c é lu la s se tra ta ro n d u ra n te 2 ho ra s a d ic io n a le s con los co m p u e s to s de la p rue b a . D espu és de la in cu b a c ió n , las c é lu la s se lisaron con R IP A y los e x tra c to s de p ro te ín a s se a n a liza ro n m e d ia n te tra n s fe re n c ia W e s te rn p a ra e s tu d ia r la fo s fo -E R K y la ER K to ta l. Se u sa ro n cé lu las s in tra ta r y c é lu la s tra ta d a s con D M S O al 0 ,1 % co m o co n tro l n eg a tivo . Se u tiliza ro n fa c to re s de c re c im ie n to H K G S co m o co n tro l p os itivo .

T ra n s fe re n c ia W e s te rn : 7 ,5 pg de l e x tra c to to ta l se ca rg a ro n en un g e l de a c r ila m id a al 10% . D espu és de la tra n s fe re n c ia , las m e m b ra n a s se b lo q u e a ro n con T B S T /le ch e d e s c re m a d a al 5% y luego se incu ba ro n con anti fo s fo -E R K de ra tón (1 :1000 en T B S T 5% de B SA, u n a n oche a 4 °C) y an ti H R P de ra tón (1 :10.000 en T B S T 5 % de B SA, 1 h o ra T A ). Las m e m b ra n a s se e xp u s ie ro n u tiliz a n d o e l su s tra to q u im io lu m in isc e n te S u p e rS ig n a l W e s t P ico.

A c o n tin u a c ió n , la H R P se ina c tivó in cu b a n d o las m e m b ra n a s d u ra n te 1 h ora con a z id a s ó d ica al 0 ,5% . D espu és de los lava do s y la e xp o s ic ió n a ECL p a ra g a ra n tiz a r la a u s e n c ia de seña l, las m e m b ra n a s se v o lv ie ro n a b lo q u e a r d u ra n te 15 m in con T B S T /le ch e d e s n a ta d a al 5 % y luego se incu ba ro n con anti E R K 2 to ta l de c o n e jo (1 :500 en T B S T 5 % de BSA, u na n oche a 4 °C), anti H R P de co n e jo de ca b ra (1 :5000 en T B S T 5 % de B SA, 1 h ora T A ) y fin a lm e n te se e xp u s ie ro n u sa nd o e l su s tra to q u im io lu m in isc e n te S u p e rS ig n a l W e s t P ico. Las p e lícu la s se e xa m in a ro n y la señ a l se cu a n tif icó u tiliz a n d o e l p ro g ra m a in fo rm á tico Im ageJ. Los re su lta d o s se ca lcu la ro n co m o fo s fo -E R K /E R K to ta l.

E jem p lo 12

F o sfo rila c ió n de E R K in d u c id a p o r los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n - L U T 014 , L U T 015 , L U T 017

Las c é lu la s H E K a fu e ro n tra ta d a s con L U T 014 , L U T 015 , L U T 017 y V e m u ra fe n ib 0 ,3 pM y 1 pM ta l y co m o se d e sc rib e en e l E jem p lo 11 y se llevó a cab o e l a n á lis is de las tra n s fe re n c ia s W e s te rn de lisad os de c é lu la s H E K a. Se u tiliza ron fa c to re s de c re c im ie n to H K G S co m o co n tro l p os itivo . La Fig. 1A m u e s tra la fo s fo -E R K (pane l su p e rio r) y la E R K to ta l (p an e l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 0 ,3 pM de los co m p u e s to s d e l e n sa yo . La Fig. 1B m u e s tra un a ná lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la F IG . 1A b a sa d o en e l c á lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l. La Fig. 1C m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l s u p e rio r) y la E R K to ta l (pane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 1 pM de los c o m p u e s to s d e l e n sa yo . La Fig. 1D m u e s tra un a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la F IG . 1C b a sa d o en e l c á lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l.

E jem p lo 13

F o s fo rila c ió n de E R K in d u c id a p o r los co m p u e s to s L U T 012 , L U T 016 y C-1

Las c é lu la s H E K a se tra ta ro n con L U T 012 , L U T 016 y los co m p u e s to s c o n o c id o s - V e m u ra fe n ib y C-1 (lo te a n tig u o y lo te nue vo ) 0 ,3 pM y 1 pM , ta l y co m o se d e sc rib e en e l E jem p lo 11 y se llevó a ca b o e l a n á lis is de las tra n s fe re n c ia s W e s te rn de lisad os de c é lu la s H E K a. Se u sa ron fa c to re s de c re c im ie n to H K G S co m o co n tro l p o s itivo . El co m p u e s to C-1 tie n e la s ig u ie n te e s tru c tu ra :

C-1

La Fig. 2A m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l su p e rio r) y la E R K to ta l (p ane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 0 ,3 pM de los co m p u e s to s d e l e n sa yo . La Fig. 2B m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la FIG . 2A b a sa d o en el c á lcu lo de la re lac ión fo s fo -E R K /E R K to ta l. La Fig. 2C m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l s u p e rio r) y la E R K to ta l (pane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 1 pM de los co m p u e s to s de l e n sa yo . La Fig. 2D m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la FIG. 2C b a sa d o en e l c á lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l.

E jem p lo 14

Fosforilación de ERK inducida p o r los com puestos LU T012, LU T 013, LU T014, LU T 015, L U T 016, LU T017, LU T020 y C-1

Las c é lu la s H E K a se tra ta ro n con V e m u ra fe n ib , C -1, L U T 012 , L U T 013 , L U T 014 , L U T 015 , L U T 016 , L U T 017 y L U T 020 0 ,3 pM y 1 pM co m o se d e sc rib e en e l E jem p lo 11 y se llevó a cab o e l a n á lis is de las tra n s fe re n c ia s W e s te rn de los lisad os de las c é lu la s H E K a. S e u sa ro n fa c to re s de c re c im ie n to H K G S co m o co n tro l p o s itivo . La FIG. 3A m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l su p e rio r) y la E R K to ta l (p ane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 0 ,3 pM de los co m p u e s to s de l e nsayo . La F IG . 3B m u e s tra la fo s fo -E R K (p ane l s u p e rio r) y la E R K to ta l (p ane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 1 pM de los co m p u e s to s d e l e n sa yo . La FIG. 3C m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en las F ig u ras 3A y 3B b a sa d o en el c á lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l.

E jem p lo 15

F o s fo rila c ió n de E R K in d u c id a p o r los n u e vo s co m p u e s to s L U T 014 , L U T 017 fre n te a C-1

Las c é lu la s H E K a se tra ta ro n con C -1, L U T 014 y L U T 017 con u n a c o n ce n tra c ió n de 0 ,003 pM , 0 ,03 pM y 0 ,3 pM com o se d e sc rib e en e l E jem p lo 11 y se llevó a cab o el a n á lis is de las tra n s fe re n c ia s W e s te rn de los lisad os de las cé lu las H E K a. Se u tiliza ro n fa c to re s de c re c im ie n to H K G S co m o co n tro l p os itivo . La Fig. 4 A m u e s tra la fo s fo -E R K (pane l s u p e rio r) y la E R K to ta l (p ane l in fe rio r) tra s e l tra ta m ie n to con 0 ,003 pM , 0 ,03 pM y 0 ,3 pM de los co m p u e s to s de l e n sa yo . La Fig. 4 B m u e s tra e l a n á lis is d e n s ito m é tric o de las tra n s fe re n c ia s en la F IG . 4 A b a sa d o en e l c á lcu lo de la re lac ió n fo s fo -E R K /E R K to ta l.

E jem p lo 16

E fec to de los co m p u e s to s - L U T 012 , L U T 013 , L U T 014 , L U T 015 , L U T 016 , LU T 017 , L U T -019 , L U T 020 , C-1 y V e m u ra fe n ib - so b re la p ro life ra c ió n de las c é lu la s M IA P aC a

En e s te e je m p lo , se e s tu d ió e l e fe c to de los co m p u e s to s sob re la p ro life ra c ió n de las c é lu la s M IA P aC a2 K -ras. Se e s p e ra b a q u e los co m p u e s to s q u e ind u ce n la fo s fo r ila c ió n de E R K ta m b ié n ind u zca n la p ro life ra c ió n de las cé lu las M IA PaC a.

Las c é lu la s se se m b ra ro n en m e d io de ina n ic ió n con 5000 cé lu la s /p o c illo en u n a p la ca de 96 p o c illo s d u ra n te 24 horas a 37 °C, 5% de C O 2. Los co m p u e s to s so m e tid o s a e n sa yo se a g re g a ro n co n d ife re n te s co n ce n tra c io n e s q u e o sc ila b a n d e sd e 0 ,002 pM h as ta 10 pM . Los co n tro le s e ran c é lu la s s in tra ta r y ve h ícu lo de D M S O al 0 ,1% . Las c é lu la s se incu ba ro n a 37 °C, 5% C O 2, d u ra n te 72 hora s y luego se so m e tió a e n sa yo la p ro life ra c ió n u tiliza n d o el k it de p ro life ra c ió n A T P lite (P e rk in -E lm e r). C a d a re su lta d o re p re se n ta un p ro m e d io de 6 p oc illos . Los re su lta d o s se p rese n ta n co m o e l p o rce n ta je de so b re p ro life ra c ió n , en c o m p a ra c ió n con e l co n tro l de D M S O . V é a se la F IG . 5.

La c o n ce n tra c ió n de co m p u e s to s q u e p ro p o rc io n a b a la m a yo r p ro life ra c ió n se co m p a ró con D M S O . D M S O se ca lcu ló co m o e l 100% . D e spu és de 72 horas , e l % de p ro life ra c ió n co m p a ra d o con el co n tro l de D M S O ind u c id o p o r C -1, e ra d e l 30% , p o r L U T 013 e ra d e l 173% , p o r L U T 014 e ra d e l 116% , p o r L U T 015 e ra de l 29% , p o r L U T 016 e ra de l 110% , p o r L U T 017 e ra de l 174% , p o r L U T 012 e ra d e l 20% , p o r L U T 019 e ra de l 7% y p o r L U T 020 e ra de l 12% . V e m u ra fe n ib m o s tra b a u n a p ro life ra c ió n d e l 12% en c o m p a ra c ió n con D M SO .

E je m p lo 17

E s tu d io d e l e n sa yo de se le c tiv id a d con c in a sa d e l c o m p u e s to I, R = 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo (L U T 014)

P re pa ra c ión de los co m p u e s to s y co n tro le s de l e n sa yo

T o d o s los co m p u e s to s se p re p a ra ro n con u n a c o n ce n tra c ió n de e n sa yo fin a l de 50 x en D M S O al 100% . Este m a te ria l de re se rva de tra b a jo de l co m p u e s to se a ñ a d ió al p o c illo d e l e n s a y o co m o e l p rim e r c o m p o n e n te de la re acc ión , se g u id o de los c o m p o n e n te s re s ta n te s . En la fu n c ió n co n v e n c io n a l de K inaseProfiler™ , no h ay u na e ta p a de p re in cu b a c ió n e n tre el co m p u e s to y la c in a sa a n te s de l in ic io de la re acc ión . Los p o c illo s de con tro l p o s itivo con tie n e n to d o s los c o m p o n e n te s de la re acc ión , e xce p to el c o m p u e s to de in te ré s ; sin e m b a rg o , se inc lu ye D M S O (con u na co n ce n tra c ió n fin a l de l 2 % ) en e so s p o c illo s p ara c o n tro la r los e fe c to s de l d iso lve n te . Los p o c illo s en b la n co co n tie n e n to d o s los c o m p o n e n te s de la re acc ión , con un in h ib id o r de re fe re n c ia q u e re e m p la za al c o m p u e s to de in te rés. Esto inh ib e la a c tiv id a d de la c in a sa y e s ta b le ce e l v a lo r de re fe re n c ia (q ue d a un 0% de a c tiv id a d de la c in a sa ). Los re su lta d o s se m u es tra n en la T a b la 4.

T a b la 4 - E stud io de l e n sayo de se le ctiv ida d con c in a sa del co m p u e s to de fó rm u la I, R = 3 -(triflu o rom e tox i)fe n ilo (LU T014)

E jem p lo 18

S e le cc ió n de los co m p u e s to s p o r la fo to to x ic id a d

Se sa b e q u e c ie rto s in h ib id o re s de B R af m u es tra n fo to to x ic id a d . P o r lo tan to , los co m p u e s to s de la p re se n te d e sc rip c ió n se e xa m in a ro n en b u sca de fo to to x ic id a d u sa n d o el e n sa yo de ca p ta c ió n de ro jo n a tu ra l 3T3.

R esu m ie n d o , se se m b ra ro n f ib ro b la s to s de ra tón B A L B /c -3 T 3 (o b te n id o s o rig in a lm e n te de la A T C C ) en p la ca s de 96 p o c illo s a razón de 12.000 cé lu la s p o r p o c illo y se cu ltiva ro n d u ra n te 24 h. Los co m p u e s to s d e l e n sa yo y e l con tro l p o s itivo (c lo rp ro m a z in a ) se so lu b iliza ro n y se d ilu ye ro n en se rie en D M S O . El co n tro l n eg a tivo (h is tid ina ) se so lu b ilizó y se d ilu yó en H B S S . L uego se re a lizó u na d ilu c ió n p a ra to d o s los a rtícu lo s de l e n sa yo en H B S S con las co n ce n tra c io n e s fin a le s de l e nsayo . A l c o m ie n zo del e n sa yo , e l m e d io de c re c im ie n to se re tiró de las p la ca s y se re e m p la zó p o r u na d ilu c ió n del a g e n te de l e n sa yo . Se u sa ron se is ré p lica s p a ra ca d a c o n ce n tra c ió n . Las c é lu la s se incu ba ro n en la o scu rid a d con el a rtícu lo de l e n s a y o d u ra n te 1 h, se e xp u s ie ro n a luz U V A (2 ,5 J /c m 2 d u ra n te 18 m in) y se incu ba ro n 24 h en la o scu rid a d . U na p la ca p a ra le la no irra d ia d a se tra tó de m a n e ra s im ila r, e xce p to q ue se a lm a ce n ó en la o scu rid a d , en lu g a r de ¡lum inaria .

P ara la tin c ió n con ro jo neu tro , se e lim in ó el m e d io y se a ñ a d ió m e d io de n uevo a p o rte q ue c o n te n ía 25 p g /m L de ro jo n eu tro (S ig m a ). D e spu és de tre s hora s de incu ba c ió n , las c é lu la s se lava ro n con PBS y e l co lo ra n te c e lu la r se so lu b ilizó con á c id o a cé tico al 1% en e ta n o l al 50% . El ro jo neu tro c e lu la r se m id ió p o r su a b so rb a n c ia a 540 nm.

A n á lis is de los d a tos : Se ca lcu ló u n a C I50 (co n ce n tra c ió n q u e p ro vo ca u na re d u cc ió n de l 50 % de la v ia b ilid a d ) para c a d a c o n d ic ió n m e d ia n te in te rp o la c ió n lineal.

Se c a lcu ló un fa c to r de fo to irr ita c ió n (P IF ): P IF = C I50 (-Irr) / C I50 (+ Irr)

P IF > 5 ind ica fo to to x ic id a d ; 2 < P IF < 5 ind ica fo to to x ic id a d p ro b a b le ; P IF < 2 ind ica q ue no hay fo to to x ic id a d .

A d e m á s, se c a lcu ló e l fo to e fe c to m e d io (M P E ) m e d ia n te u na c o m p a ra c ió n de las cu rva s co m p le ta s de c o n c e n tra c ió n -re sp u e s ta . M P E es un p ro m e d io p o n d e ra d o de la d ife re n c ia en la re sp u e s ta de d o s is e q u iva le n te s n o rm a liza d a s m e d ia n te e l ca m b io en C I50.

M P E > 0 ,15 in d ica fo to to x ic id a d ; 0,1 < M P E < 0 ,15 ind ica fo to to x ic id a d p ro b a b le ; M P E < 0,1 ind ica q ue no hay fo to to x ic id a d .

T a b la 5: E va lu ac ión de la fo to to x ic id a d

C -15 y C -19 m o stra ro n fo to to x ic id a d . C-1 y L U T -104 no m o stra ro n fo to to x ic id a d .

E jem p lo 19

E fec to in vitro de L U T 014 sob re fo s fo -E R K d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de in h ib id o re s de E G FR

Las c é lu la s H E K a se tra ta ro n con L U T 014 e in h ib id o re s de E G F R , e rlo tin ib y ce tu x im a b , co m o se d e sc rib e en el E jem p lo 11. S e usó H K G S com o co n tro l p os itivo . El e fe c to de L U T 014 y los in h ib id o re s de E G F R sob re la fo s fo -E R K se m id ió m e d ia n te tra n s fe re n c ia W e s te rn co m o se d e sc rib e en e l E jem p lo 11.

La Fig. 7 y la T a b la 6 m u es tra n los re su ltad o s d e l e fe c to de L U T 014 so b re la fo s fo -E R K tra s la a d m in is tra c ió n de in h ib id o re s de EG FR.

T a b la 6 - El e fe c to de L U T 014 y EG F R I so b re la fo s fo -E R K

L U T 014 a u m e n ta b a la fo s fo -E R K en un 200 -800 % , en c o m p a ra c ió n con las c é lu la s tra ta d a s con D M S O . E rlo tin ib d is m in u ía la fo s fo -E R K en c o m p a ra c ió n con las c é lu la s tra ta d a s con H K G S . L U T 014 a u m e n ta b a la fo s fo -E R K cu a n d o se a ñ a d ía a las c é lu la s tra ta d a s con E rlo tin ib . L U T 014 a u m e n ta b a la fo s fo -E R K cu a n d o se a ñ a d ía a las c é lu la s tra ta d a s con ce tu x im a b .

E jem p lo 20

E s tu d io s de la p e rm e a c ió n u sa n d o u n a co m p o s ic ió n tó p ic a q u e co m p re n d e L U T 014

Un e xp e rim e n to de p e rm e a c ió n y p e n e tra c ió n ex vivo p a ra u na co m p o s ic ió n tó p ic a q ue co m p re n d ía L U T -014 se rea lizó u tiliz a n d o flu jo c o n tin u o M edF lux-H T™ a tra vé s de ce ld a s de d ifu s ió n . S e co lo có u n a m u e s tra de p ie l e n tre los c o m p a rtim e n to s de l d o n a n te y e l re ce p to r de la ce ld a de d ifu s ió n . La d ifu s ió n de la co m p o s ic ió n tó p ic a se m id ió u tiliz a n d o un ta m p ó n de c itra to /fo s fa to (pH 4 ,0 ) con Brij al 0 ,01 % co m o so lu c ió n re cep to ra . La ca n tid a d de L U T 014 q u e p e rm e a b a en la m u e s tra de p ie l se e x tra jo u tiliza n d o a ce to n itr ilo /a g u a 90 /10 co m o d iso lve n te de e x tra cc ió n . El n ive l a cu m u la d o m á x im o de L U T 014 o b se rva d o en la so lu c ió n re ce p to ra d e sp u é s de 24 hora s e ra in fe rio r a 2 ng /m L. E jem p lo 21

Se re a liza ro n e s tu d io s de to x ic id a d p a ra los p re se n te s co m p u e s to s u tiliza n d o L U T 014 co m o co m p u e s to e je m p la r. Los re su lta d o s se re sum e n a co n tin u a c ió n .

La a d m in is tra c ió n o ra l de L U T 014 , d u ra n te 7 d ía s a ra tas W is ta r con n ive les de d o s is de 250, 500 y 1000 m g /kg /d ía no d a b a lu g a r a m o rta lid ad .

La a d m in is tra c ió n d é rm ica de L U T 014 se to le ra b a b ien en m in ice rd o s con n ive les de 5 m g /kg /d ía d u ra n te un m á x im o de 6 d ías.

Los re su lta d o s in vitro de la p ru e b a de A m e s m o strab an q ue L U T 014 no es m u ta g é n ico en e l e n sa yo de m u ta c ión in ve rsa de Salmonella typhimurium ni en e l e n sa yo de m u ta c ión in ve rsa de Escherichia coli.

D ado q u e L U T 014 in d u c ía un IV IS < 3, no se re q u ie re u n a c la s if ica c ió n p a ra la irr ita c ión o cu la r o e l d a ñ o o c u la r g rave , co m o se o b se rvó en e l e s tu d io B C O P .

L U T 014 e s tá c la s if ica d o co m o no fo to tó x ico (3T3 N R U )

T a b la 7 - E s tu d io s de la to x ic id a d

E jem p lo 22

Se d ise ñ ó un e s tu d io de d o s fa se s m u lticé n trico de fa se 1/2.

Objetivo principal:

E va lu a r la se g u rid a d y la fa rm a c o c in é tic a de L U T 014 en p a c ie n te s con c á n c e r co lo rre c ta l q u e e s tán re c ib ie nd o in h ib id o re s de EG F R .

Objetivos secundarios:

E s tim a r la e fica c ia de L U T 014 en e l tra ta m ie n to de les io ne s a cn e ifo rm e s de g ra d o 1 y 2 q ue se p ro d u ce n en p ac ie n te s con c á n c e r co lo rre c ta l q u e re c ibe n in h ib id o re s de EG FR.

Población de pacientes:

P ac ie n te s con c á n c e r co lo rre c ta l q u e re c ibe n in h ib id o re s de E G F R q u e han d e s a rro lla d o le s io n e s a cn e ifo rm e s .

Metodología:

Este es un e s tu d io m u lticé n trico , a b ie rto , con a u m e n to c re c ie n te de la d os is q ue d e te rm in a rá la d os is m á x im a to le ra d a (M T D ), e s ta b le ce la fa rm a c o c in é tic a de L U T 014 y e s tim a la e fic a c ia de L U T 014 en el tra ta m ie n to de p a c ie n te s que re c ibe n te ra p ia con in h ib id o re s de E G F R y q u e han d e s a rro lla d o le s io n e s a cn e ifo rm e s .

La insc rip c ión se re a liza rá in ic ia lm e n te en c o h o rte s de tre s su je to s en un d ise ñ o co n v e n c io n a l de d os is c re c ie n te 3+3. Los p a c ie n te s q ue rec iben in h ib id o re s de E G F R y q u e han d e s a rro lla d o le s io n e s a cn e ifo rm e s de g ra d o 1 o 2 serán tra ta d o s con L U T 014 d u ra n te 4 sem a na s . El ge l de L U T 014 se a p lica rá c a d a m a ñ a n a d e sp u é s de l b año o la ducha . La a p lica c ió n se rá en la c a ra y la p arte s u p e r io r d e l tó ra x a n te r io r y p os te rio r. S e a p lica rá u na f in a c a p a d e l gel.

En la co h o rte in ic ia l de LU T 014 , si no se p re se n ta u n a to x ic id a d lim itan te de la d o s is (D LT) en los 3 p a c ie n te s in ic ia les , o en 1 de 6 p a c ie n te s si e s ta co h o rte p asa a 6 p a c ie n te s d u ra n te las 4 se m a n a s de te ra p ia , se in ic ia rá la se g u n d a co h o rte . P ara e se se g u n d o ré g im en de d o s ifica c ió n , a los p a c ie n te s se les v o lv e rá a a p lic a r L U T 014 en la ca ra , a d e m á s de la p a rte s u p e r io r a n te r io r y p o s te rio r de l tó ra x d ia ria m e n te d e sp u é s de l a se o d u ra n te 4 sem a na s . Si no se o bse rva n D LTs en los 3 p a c ie n te s in ic ia les tra ta d o s en e sa co h o rte , o en 1 de los 6 p a c ie n te s si e sa se g u n d a co h o rte p a sa a 6 p a c ie n te s , se tra ta rá u n a te rce ra co h o rte de 3 p ac ien tes , o 6 p a c ie n te s si e sa te rce ra co h o rte p asa a 6 p a c ie n te s . A e so s p a c ie n te s ta m b ié n se les a p lica rá L U T 014 sob re la ca ra , la p a rte a n te r io r y p o s te rio r de l tó ra x d ia ria m e n te d e sp u é s de l a seo d u ra n te 4 sem a na s .

P ara ca d a co h o rte de d o s ifica c ió n , si n ingún su je to e xp e rim e n ta u n a DLT, seg ún los C rite rio s de T e rm in o lo g ía C om ú n p a ra E ven tos A d ve rso s (C T C A E ) de l Ins titu to N ac ion a l d e l C á n ce r (N C I) v4.03 , q u e co n s titu ye u na to x ic id a d de G rado 3 o sup e rio r, e l s ig u ie n te g ru p o de tre s su je to s re c ib irá e l s ig u ie n te ré g im en de d o s ifica c ió n m ás a lto de L U T 014. S in e m b a rg o , si uno de los tre s su je to s in ic ia les e xp e rim e n ta u n a D LT, la co h o rte de su je to s con e se ré g im en de d o s ifica c ió n se a m p lia rá a se is su je to s . Si al m enos d o s de los se is su je to s e xp e rim e n ta n u na D LT, se co n s id e ra rá una d o s is no to le ra d a .

La M TD se d e fin e co m o la c o n ce n tra c ió n de d o s ifica c ió n m ás a lta de L U T 014 en la q u e m enos de d os (de u n a co h o rte de h as ta se is ) su je to s e xp e rim e n ta n u n a DLT.

La d e te rm in a c ió n de u na D LT re q u e rirá q u e te n g a lu g a r u n a to x ic id a d de G ra d o 3 o s u p e r io r y q u e un co m ité de re v is ión de se g u rid a d in d e p e n d ie n te d e te rm in e q u e se a p os ib le , p ro b a b le o e s té d e fin it iv a m e n te re la c io n a d a con el fá rm a c o de l e s tu d io .

D espu és de c o m p le ta r la fa se de a u m e n to de la d os is de l e s tu d io , se insc rib irá n y a le a to riza rá n h as ta 60 p ac ien tes p a ra re c ib ir L U T 014 con la M TD o u n a d o s is m ás b a ja e le g id a p o r e l p a tro c in a d o r o se rán tra ta d o s con un ve h ícu lo de a p a rie n c ia idé n tica . L U T 014 o el ve h ícu lo se a p lica rá sob re su p ie l en to d a s las á rea s con e v id e n c ia de les io ne s a cn e ifo rm e s . Los p a c ie n te s se rán tra ta d o s d u ra n te 4 sem a na s .

Claims

R E IV IN D IC A C IO N E S

1. Un c o m p u e s to de fó rm u la (I):

2. E l co m p u e s to de fó rm u la I seg ún la re iv in d ica c ió n 1, en e l q ue R es 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo .

3. C o m p u e s to de fó rm u la I según la re iv in d ica c ió n 1, p a ra u so en la inh ib ic ió n de la a c tiv id a d de BR af.

4. El c o m p u e s to de fó rm u la I seg ún la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e el co m p u e s to tie n e un fa c to r de fo to irr ita c ió n (P IF ) m e n o r de 5.

5. El c o m p u e s to de fó rm u la I seg ún la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e el co m p u e s to tie n e un fo to e fe c to m e d io (M P E ) m e n o r de 0 ,15.

6. U na c o m p o s ic ió n fa rm a cé u tica , q ue co m p re n d e :

un c o m p u e s to de fó rm u la (I):

/ :l "'|

N *

^H

^{A N,}r r 'ii 'i

!l ...

' r r ' n h r

(I),

7. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a seg ún la re iv in d ica c ió n 6, en la q ue R es 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo .

8. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a seg ún la re iv in d ica c ió n 6, en d o n d e la co m p o s ic ió n se fo rm u la p a ra u n a a d m in is tra c ió n s is té m ica .

9. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a seg ún la re iv in d ica c ió n 6, en d o n d e la co m p o s ic ió n se fo rm u la p a ra u n a a d m in is tra c ió n tó p ica .

10. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a seg ún la re iv in d ica c ió n 6, en d o n d e la co m p o s ic ió n se a d m in is tra p o r v ía o ra l en fo rm a de c o m p rim id o , cá p su la , líqu ido , su sp e n s ió n o po lvo.

11. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a según la re iv in d ica c ió n 6, en d o n d e la co m p o s ic ió n e s tá en fo rm a de ge l, h id roge l, p o m a d a , c re m a , e sp u m a , a ero so l, loc ión , líqu ido o p a rch e d é rm ico .

12. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a seg ún la re iv in d ica c ió n 6, en la q u e e l co m p u e s to e s tá p re se n te en u na co n ce n tra c ió n de 1% p /p a 5 % p /p de l p eso to ta l de la co m p o s ic ió n .

13. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a seg ún la re iv in d ica c ió n 6, en la q u e e l co m p u e s to e s tá p re se n te en u na co n ce n tra c ió n de 5 % p /p a 10% p /p d e l p eso to ta l de la co m p o s ic ió n .

14. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a según la re iv in d ica c ió n 6, q ue co m p re n d e la ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z del co m p u e s to de fó rm u la (I), p a ra uso en el tra ta m ie n to y /o la m e jo ra de u na re acc ión c u tá n e a a d ve rsa fre n te a inh ib id o re s de E G F R , in h ib id o re s de P I3K , in h ib id o re s de M E K o c o m b in a c io n e s de los m ism os en un su je to q ue lo n eces ita , y en d o n d e la re acc ión c u tá n e a a d ve rsa se s e le cc io n a a p a rtir d e e ru p c ió n a cn e ifo rm e , e ru p c ió n p a p u lo p u s tu lo sa , c re c im ie n to a n o rm a l de l p e lo d e l cu e ro ca b e llu d o , c re c im ie n to a n o rm a l de l v e llo fa c ia l, c re c im ie n to a n o rm a l de l pelo , c re c im ie n to a n o rm a l de las p es tañ as , p a ro n iq u ia con o sin g ra n u lo m a s p ió g e n o s y te la n g ie c ta s ia .

15. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so seg ún la re iv in d ica c ió n 14, en la q u e R es 3 -(tr if lu o ro m e to x i)fe n ilo .

16. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra uso seg ún la re iv in d ica c ió n 14, en d o n d e la re acc ión c u tá n e a a d ve rsa es u na e ru p c ió n a cn e ifo rm e .

17. La c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so seg ún la re iv in d ica c ió n 14, en d o n d e e l su je to se tra ta con un in h ib id o r de E G F R , un in h ib id o r de P I3K , un in h ib id o r de M E K o u na c o m b in a c ió n de los m ism os , an tes de la a d m in is tra c ió n de la c o m p o s ic ió n fa rm a cé u tica .

18. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra uso seg ún la re iv in d ica c ió n 14, en d o n d e e l in h ib id o r de E G F R se s e le cc io n a a p a rtir d e : g e fitin ib , e rlo tin ib , L ap a tin ib , ce tu x im a b , p a n itu m u m a b , v a n d e ta n ib , n e c itu m u m a b , o s im e rtin ib y co m b in a c io n e s d e los m ism os.

19. La com p os ic ión fa rm a cé u tica p ara uso según la re iv ind icac ión 14, en d on de el in h ib id o r de P I3K se se le cc io n a a p a rtir de G D C -0980 (A p ito lis ib ), G D C -0941 (P ic tilis ib ), B A Y 80-6946 (C opan lis ib ), B K M 120 (B upa rlis ib ), N V P -B E Z 235 (D acto lis ib ), IPI 145 (D uve lis ib ), Ide la lis ib (G S -1101 o C A L-101), w o rtm a n in a y LY 294002 y co m b in a c io n e s de los m ism os.

20. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so seg ún la re iv in d ica c ió n 14, en d o n d e e l in h ib id o r de M E K se se le cc io n a a p a rtir de T ra m e tin ib (G S K 1120212 ), C o b im e tin ib (X L 518), B in im e tin ib (M E K 162), S e lu m e tin ib , P D -325901, C I-1040 , P D 035901, U O 126, T a K -733 y c o m b in a c io n e s de los m ism os.

21. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so seg ún la re iv in d ica c ió n 14, q u e es p a ra a d m in is tra c ió n tóp ica .

22. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra uso según la re iv in d ica c ió n 14, q u e e s tá en fo rm a de ge l, h id ro ge l, u ng üe n to , c re m a , a ero so l, p a rch e d é rm ico , e sp u m a , loc ión o líqu ido .

23. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra uso según la re iv in d ica c ió n 14, q u e es p a ra u na a d m in is tra c ió n s is té m ica se le cc io n a d a e n tre a d m in is tra c ió n e n te ra l y a d m in is tra c ió n p are n te ra l.

24. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra uso según la re iv in d ica c ió n 14, p a ra re d u c ir la g ra ve d a d o p re v e n ir un a u m e n to c re c ie n te de la re acc ión cu tá n e a a dversa .