JP2020528933A - 新規なbraf阻害剤および皮膚反応を治療するためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
一実施形態では、式(I)の化合物:
(I)
(式中、Rは3−エチニルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−ヨードフェニル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,5−ジヒドロキシフェニルまたはフェニル−3−スルホンアミドからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供される。
(II)
(式中、RはNHR1であり、R1は2−フルオロ−4−ヨードフェニルである)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供される。
(III)
(式中、RはNHR1であり、R1は3‐エチニルフェニル、3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル、2‐フルオロ‐4‐ヨードフェニルまたは4‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニルである)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供される。
一実施形態では、式(I)の化合物:
(I)
(式中、Rはp−クロロフェニル、3−エチニルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−ヨードフェニル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,5−ジヒドロキシフェニル、フェニル−3−スルホンアミドまたは3−(トリフルオロメチル)フェニルからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこれらの組み合わせと;薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
LUT014
の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。
皮膚科学的状態を治療、予防および/または改善する方法が本明細書で提供される。
(I)
(式中、Rはp−クロロフェニル、3−エチニルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−ヨードフェニル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,5−ジヒドロキシフェニル、フェニル−3−スルホンアミドまたは3−(トリフルオロメチル)フェニルからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
式(II)の化合物:
(II)
(式中、RはNHR1であり、R1は2−フルオロ−4−ヨードフェニルである)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
式(III)の化合物:
(III)
(式中、RはNHR1であり、R1は3−エチニルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−ヨードフェニルまたは4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルである)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
またはこれらの組み合わせと;薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物を投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
LUT014
の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物を投与するステップを含む。
(表1)
実施例
式I、R=3−エチニルフェニルの化合物(化合物LUT012)の合成
中間体3B−2の調製
1H NMR:ET15201−1−P1A 400 MHz MeOD
δ 8.74(d,J=8.8 Hz,1H),7.93(d,J=8.8 Hz,1H),7.71(s,1H),7.60−7.71(m,4H),7.10(d,J=7.2 Hz,1H),3.73(s,1H),2.61(s,3H).
1H NMR:ET15201−4−P1A 400 MHz DMSO−d6
δ 8.96(s,1H),8.12(s,1H),7.90−7.93(m,2H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.45(d,J=6.0 Hz,1H),7.25−7.31(m,2H),7.04(d,J=6.0 Hz,1H),5.51(s,2H),4.13(s,1H),2.26(s,3H).
1H NMR:ET15201−9−P1A 400 MHz DMSO−d6
δ 11.69(s,1H),9.66(dd,J=6.0,1.6 Hz,1H),9.28(s,1H),9.12(s,1H),8.97(s,1H),8.42(d,J=8.8 Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(dd,J=2.8,1.6 Hz,1H),7.93−7.96(m,2H),7.60(d,J=8.8 Hz,2H),7.33(t,J=8.0 Hz,1H),7.16(d,J=6.0 Hz,1H),7.08(d,J=7.6 Hz,1H),6.91(q,J=3.2 Hz,J=0.8 Hz,1H),5.89(d,J=8.8 Hz,1H),4.02−4.14(m,1H),3.74−3.79(m,1H),2.36(s,4H),1.99−2.08(m,2H),1.10(s,1H).
1HNMR:ET15201−11−P1A2 400 MHz DMSO−d6
δ 13.84(br.s,1H),11.84(s,1H),9.76(d,J=7.2 Hz,1H),9.25(s,1H),9.06(s,1H),8.73(s,1H),8.41(d,J=8.4 Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J=4.8 Hz,1H),7.94(d,J=6.4 Hz,2H),7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.31(q,J=7.6 Hz,1H),7.16(d,J=5.6 Hz,1H),7.08(d,J=7.6 Hz,1H),6.92(q,J=4.8 Hz,J=3.2 Hz,1H),4.14(s,1H),2.37(s,3H).
式I、R=1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルの化合物(LUT013)の合成
中間体3C−2の調製
1H NMR:ET15300−11−P1A 400 MHz CDCl3
δ 8.16(d,J=6.0 Hz,1H),7.90(d,J=8.4 Hz,1H),7.45(d,J=8.8 Hz,1H),7.01(d,J=6.0 Hz,1H),6.08(s,1H),3.72(s,3H),2.55(s,3H),1.34(s,9H).
1H NMR:ET15300−12−P1A 400 MHz CDCl3
δ 7.95(d,J=6.0 Hz,1H),7.22(d,J=8.4 Hz,1H),7.13(d,J=8.8 Hz,1H),6.97(d,J=6.0 Hz,1H),6.58(s,1H),4.08(s,2H),3.65(s,3H),2.29(s,3H),1.27(s,9H).
1H NMR:ET15300−15−P1A 400 MHz MeOD
δ 9.72(dd,J=1.6 Hz,J=7.6 Hz,1H),9.04(s,1H),8.71(s,1H),8.20(d,J=8.4 Hz,1H),7.98−8.00(m,1H),7.70(d,J=6.4 Hz,1H),7.59(d,J=8.8 Hz,1H),7.19(d,J=6.0 Hz,1H),6.90(q,J=5.2 Hz,1H),6.07(s,1H),5.92(dd,J=10.8 Hz,J=13.2,1H),4.15−4.18(m,1H),3.65(s,3H),2.43(s,3H),2.14−2.17(m,2H),1.84−2.14(m,2H),1.64−1.70(m,2H),1.33(s,9H).
1H NMR:ET15300−18−P1A 400 MHz DMSO−d6
δ 13.83(br.s,1H),11.80(s,1H),9.71(s,1H),9.09(s,1H),9.05(s,1H),8.73(s,1H),8.26(d,J=8.8 Hz,1H),8.04(d,J=2.8 Hz,1H),7.80(d,J=2.0 Hz,1H),7.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.08(d,J=6.0 Hz,1H),6.89−6.92(m,1H),6.05(s,1H),3.54(s,3H),2.36(s,3H),1.26(s,9H).
式I、R=3−(トリフルオロメトキシ)フェニルの化合物(LUT014)の合成–実験室規模の方法
中間体3D−2の調製
1H NMR:ET15060−21−P1A1 400 MHz DMSO−d6
9.68(s,1H),8.71(d,J=8.8 Hz,1H),8.15(d,J=6.0 Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(dd,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.71(d,J=8.4,Hz,1H),7.45(t,J=8.4 Hz,1H),6.98(d,J=8.0 Hz,1H),6.90(d,J=6.0 Hz,1H),2.48(s,3H).
1H NMR:ET15060−24−P1A1 400 MHz DMSO−d6
9.14(s,1H),8.13(s,1H),7.92−7.99(m,2H),7.66(d,J=8.4 Hz,1H),7.50(d,J=6.0,Hz,1H),7.39(t,J=8.4,Hz,1H),7.29(s,J=8.4,1H),6.88(d,J=7.6,1H),5.53(d,2H),2.28(s,3H).
1H NMR:ET15060−38−p1a1 400 MHz DMSO−d6
11.77(s,1H),9.75(d,J=6.4 Hz,1H),9.64(s,1H),9.19(s,1H),9.06(s,1H),8.54(d,J=8.4 Hz,1H),8.20(s,1H),8.13(dd,J=4.4,1.6 Hz,1H),8.03(d,J=6.0 Hz,2H),7.69(d,J=8.8 Hz,1H),7.49(t,J=8.0 Hz,1H),7.26(d,J=6.0 Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,4.4 Hz,2H),5.97(d,J=10.0 Hz,1H),4.15(d,J=12.0 Hz,1H),3.81−3.88(m,1H),2.40−2.47(m,4H),2.06−2.16(m,3H),1.83−1.86(m,1H).
1H NMR:ET15060−42−P1A2 400 MHz DMSO−d6
13.84(s,1H),11.85(s,1H),9.76(s,1H),9.43(s,1H),9.06(s,1H),8.74(s,1H),8.43(d,J=8.8 Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(dd,J=4.4,1.6 Hz,1H),7.94−7.97(m,2H),7.64(d,J=8.8 Hz,1H),7.43(t,J=8.4 Hz,1H),7.21(d,J=6.0 Hz,1H),6.92(dd,J=8.0,4.8 Hz,2H),2.38(s,3H).
改善されたスケールアップ方法による式I、R=3−(トリフルオロメトキシ)フェニルの化合物(LUT014またはC17071479−F)の合成
実施例3は、実験室規模でのLUT014化合物の合成方法を開示している。
段階1
式I、R=3−クロロ−4−フルオロフェニルの化合物(LUT015)の合成
中間体3E−2の調製
1H NMR:ET15060−4−P1A1 400 MHz DMSO−d6
10.75(br.s,1H),8.91(d,J=8.8 Hz,1H),7.96(dd,J=6.4,3.2 Hz,1H),7.95(d,J=6.4 Hz,1H),7.83(d,J=8.8,Hz,1H),7.72−7.76(m,1H),7.49−7.55(m,1H),6.95(d,J=6.4 Hz,1H),2.50(s,3H).
1H NMR:ET15060−34−P1A1 400 MHz DMSO−d6
9.01(s,1H),8.26(dd,J=6.8,2.4 Hz,1H),7.89(d,J=6.0 Hz,1H),7.81−7.87(m,1H),7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.45(d,J=6.0,Hz,1H),7.30(t,J=8.8 Hz,1H),7.27(d,J=8.4,1H),5.50(s,2H),2.32(s,3H).
1H NMR:ET15060−39−P1A1 400 MHz DMSO−d6
11.69(s,1H),9.68(d,J=1.6 Hz,1H),9.66(s,1H),9.12(s,1H),9.11(s,1H),8.44(d,J=8.8 Hz,1H),8.30(d,J=6.8 Hz,1H),8.07(d,J=2.8 Hz,1H),7.93−7.95(m,2H),7.61−7.63(m,1H),7.49(t,J=8.0 Hz,1H),7.37(t,J=1.2 Hz,1H),7.16(d,J=6.0 Hz,1H),6.93(d,J=4.8 Hz,1H),5.91(d,J=9.2 Hz,1H),4.04−4.06(m,1H),3.77(t,J=12.0 Hz,1H),2.34−2.41(m,6H),2.02−2.10(m,3H),1.76−1.79(m,1H).
1H NMR:ET15060−43−P1A1 400 MHz DMSO−d6
13.84(s,1H),11.84(s,1H),9.75(s,1H),9.34(s,1H),9.06(s,1H),8.74(s,1H),8.39(d,J=8.4 Hz,1H),8.28(dd,J=6.8,2.8 Hz,1H),8.05(dd,J=4.4,1.6 Hz,1H),7.94(d,J=6.0 Hz,1H),7.85−7.88(m,1H),7.63(d,J=8.8 Hz,1H),7.38(t,J=9.2 Hz,1H),7.18(d,J=6.0 Hz,1H),6.92(dd,J=8.0,4.8 Hz,1H),2.38(s,3H).
式I、R=2−フルオロ−4−ヨードフェニルの化合物(LUT016)の合成
中間体3F−2の調製
1H NMR:ET15201−2−P1A 400 MHz MeOD
δ 8.71(d,J=8.8 Hz,1H),7.91−7.95(m,2H),7.84(d,J=8.4 Hz,1H),7.74(d,J=7.2 Hz,1H),7.41(t,J=8.0 Hz,1H),7.18(d,J=7.2 Hz,1H),2.62(s,3H).
1H NMR:ET15201−6−P1A 400 MHz DMSO−d6
δ 7.74(d,J=6.4 Hz,1H),7.61(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),7.44−7.52(m,3H),7.37(d,J=6.8 Hz,1H),7.21(d,J=6.8 Hz,1H),5.47(s,2H),2.25(s,3H).
1H NMR:ET15201−10−P1A1 400 MHz DMSO−d6
δ 11.68(s,1H),9.63−9.67(m,1H),9.08−9.12(m,2H),8.98(s,1H),8.30(d,J=8.8 Hz,1H),8.05−8.06(m,1H),7.79(d,J=6.0 Hz,1H),7.66(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),7.54−7.60(m,2H),7.44−7.46(m,2H),7.11(d,J=6.0 Hz,1H),6.91(q,J=4.4 Hz,1H),5.89(d,J=11.2 Hz,1H),4.07(d,J=12.8 Hz,1H),3.74−3.80(m,1H),2.36(s,3H),2.05(t,J=13.6 Hz,2H),1.63−1.68(m,3H),1.11(s,2H).
1HNMR:ET15201−12−P1A1 400 MHz DMSO−d6
δ 13.81(s,1H),11.79(s,1H),9.71(s,1H),9.04(s,2H),8.72(s,1H),8.24(d,J=8.4 Hz,1H),8.04(q,J=2.0 Hz,1H),7.78(d,J=6.0 Hz,1H),7.65(d,J=9.6 Hz,1H),7.57(q,J=8.4 Hz,2H),7.44(t,J=8.4 Hz,1H),7.11(d,J=6.0 Hz,1H),6.90(d,J=4.8 Hz,J=2.8 Hz,1H),2.36(s,3H).
式I、R=4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルの化合物(LUT017)の合成
中間体3G−2の調製
1H NMR:ET15060−3−P1A1 400 MHz DMSO−d6
10.21(s,1H),8.81(d,J=8.8 Hz,1H),8.42(dd,J=2.4 Hz,1H),8.28(d,J=2.0 Hz,1H),8.26(d,J=2.0 Hz,1H),8.12(d,J=6.0 Hz,1H),7.79(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(d,J=8.8 Hz,1H),6.98(d,J=6.0 Hz,1H),2.50(s,3H).
1H NMR:ET15060−22−p1a1 400 MHz DMSO−d6
9.34(s,1H),8.58(d,J=8.8,1H),8.37(d,J=8.8 Hz,1H),7.99(d,J=6.0 Hz,1H),7.65−7.70(m,1H),7.57(d,J=6.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.4,1H),5.60(s,2H),2.30(s,3H).
1H NMR:ET15060−32−P1A1 400 MHz DMSO−d6
11.69(s,1H),9.66(d,J=2.0 Hz,1H),9.64(s,1H),9.10(s,1H),8.96(s,1H),8.50(d,J=2.4 Hz,1H),8.33−8.41(m,2H),8.05(d,J=2.8 Hz,1H),7.96(d,J=6.0 Hz,1H),7.62−7.64(m,2H),7.20−7.22(m,1H),6.94(d,J=4.8 Hz,1H),5.88(d,J=10.8 Hz,1H),4.03−4.06(m,1H),3.73−3.79(m,1H),2.37(s,3H),1.99−2.07(m,2H),1.62−1.80(m,3H).
1H NMR:ET15060−36−P1A1 400 MHz DMSO−d6
13.84(br.s,1H),11.83(br.s,1H),9.73(s,1H),9.60(s,1H),9.06(s,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J=2.4 Hz,1H),8.42(d,J=8.8 Hz,1H),8.36(d,J=2.4 Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,1.2 Hz,1H),7.98(d,J=6.0 Hz,1H),7.66(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),7.23(d,J=6.0 Hz,1H),6.92(dd,J=7.6,4.8 Hz,2H),2.39(s,3H).
式I、R=3,5−ジヒドロキシフェニルの化合物(LUT019)の合成
中間体3H−2の調製
1H NMR:ET15201−5−P1A 400 MHz MeOD
δ 8.75(d,J=8.4 Hz,1H),7.91(d,J=8.8 Hz,1H),7.62(d,J=7.2 Hz,1H),7.06(d,J=7.2 Hz,1H),6.74(s,2H),6.67(s,1H),3.86(s,6H),2.6(s,3H).
1H NMR:ET15201−7−P1A 400 MHz DMSO−d6
δ 8.77(s,1H),8.15(s,1H),7.90(d,J=6.0 Hz,1H),7.63(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(d,J=6.4 Hz,1H),7.23−7.27(m,3H),6.12(t,J=2.0 Hz,1H),5.48(s,2H),3.74(s,6H),2.26(s,3H).
1H NMR:ET15201−13−P1A 400 MHz DMSO−d6
δ 11.69(s,1H),9.66(dd,J=6.0,2.0 Hz,1H),9.11(d,J=8.0 Hz,1H),8.98(s,1H),8.41(d,J=8.4 Hz,1H),8.04−8.07(m,1H),7.94(d,J=6.0 Hz,1H),7.59(d,J=8.8 Hz,1H),7.27(d,J=2.0 Hz,2H),7.13(d,J=5.6 Hz,1H),6.89−6.93(m,1H),6.15(d,J=2.0 Hz,1H),5.89(dd,J=9.2,2.0 Hz,1H),4.07(d,J=13.2 Hz,1H),3.77(s,6H),2.36(s,3H),1.99−2.08(m,2H),1.63−1.81(m,3H),1.10(s,1H).
1HNMR:ET15201−18−P1A2 400 MHz MeOD
δ 9.60(br.s,1H),9.02(s,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J=8.8 Hz,1H),7.98(dd,J=3.2,1.6 Hz,1H),7.74(d,J=6.0 Hz,1H),7.59(d,J=8.4 Hz,2H),7.23(d,J=7.2 Hz,1H),6.90−6.93(m,1H),6.61(d,J=2.4 Hz,2H),6.07(q,J=2.0 Hz,1H),2.43(s,3H).
式I、R=フェニル−3−スルホンアミドの化合物(LUT020)の調製
中間体3I−2の調製
1H NMR:ET15060−5−P1A1 400 MHz DMSO−d6
10.19(s,1H),8.82(d,J=8.8 Hz,1H),8.31(s,1H),8.06(d,J=6.4 Hz,1H),7.79(d,J=8.8,Hz,1H),7.54−7.59(m,1H),7.40(s,1H),6.95(d,J=6.4 Hz,1H),2.50(s,3H).
1H NMR:ET15060−23−P1A1 400 MHz DMSO−d6
8.98(s,1H),8.20(s,1H),7.94(s,J=6.8 Hz,1H),7.84(d,J=6.0 Hz,1H),7.66(dd,J=8.8 Hz,1H),7.38(d,J=6.0,Hz,1H),7.26−7.28(m,2H),7.21(d,J=8.4,1H),5.43(s,2H),2.23(s,3H).
1H NMR:ET15060−40−P1A1 400 MHz DMSO−d6(粗)
1H NMR:ET15060−45−P1A2 400 MHz DMSO−d6
13.83(s,1H),11.82(s,1H),9.73(s,1H),9.49(s,1H),9.07(s,1H),8.74(s,1H),8.45−8.47(m,2H),8.16(d,J=8.8 Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,1.6 Hz,1H),7.95(d,J=6.0 Hz,1H),7.63(d,J=8.8 Hz,1H),7.51(t,J=8.0 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.33(s,2H),7.19(d,J=6.0 Hz,1H),6.91(dd,J=8.0,4.8 Hz,1H),2.38(s,3H).
本開示の化合物のBRaf阻害活性
このアッセイでは、Rが3−(トリフルオロメトキシ)フェニルである式Iの化合物(LUT014)、およびV600E突然変異を含むBRAFの既知の阻害剤であるベムラフェニブのBRaf阻害活性を、野生型BRafおよびV600E突然変異を含むBRAFで試験した。BRafおよびCRafの既知の阻害剤であるGW5074を、対照としてアッセイに含めた。LUT014およびベムラフェニブは、10μMで始まる3倍連続希釈で10用量IC50モードで試験した。対照化合物のGW5074は、20μMで始まる3倍連続希釈で10用量IC50モードで試験した。10μM ATPで反応を行った。
(表3)
初代ヒトケラチノサイトにおけるERKのリン酸化
一般的手順
理論に拘束されることを望まないが、発明者は、ケラチノサイトが皮膚副作用の部位である可能性が高く、ケラチノサイトにおけるEGFRおよび/またはその下流エフェクター(MAPK、MEK、PI3Kなど)の阻害がこの副作用の根底にある機構である可能性が高いと考えている。この実験では、ヒトケラチノサイトにおけるERKリン酸化に対する本開示の化合物の効果を試験した。ERKのリン酸化は、その活性化を示す。
本開示の化合物−LUT014、LUT015、LUT017によって誘導されるERKリン酸化
HEKa細胞を、実施例11に記載されるように0.3μMおよび1μMのLUT014、LUT015、LUT017およびベムラフェニブで処理し、HEKa細胞溶解物のウエスタンブロット分析を行った。HKGS成長因子を陽性対照として使用した。図1Aは、0.3μMの試験化合物で処理した際のホスホ−ERK(上のパネル)および総ERK(下のパネル)を示す。図1Bは、ホスホ−ERK/総ERK比の計算に基づく図1Aのブロットの濃度測定分析を示す。図1Cは、1μMの試験化合物で処理した際のホスホ−ERK(上のパネル)および総ERK(下のパネル)を示す。図1Dは、ホスホ−ERK/総ERK比の計算に基づく図1Cのブロットの濃度測定分析を示す。
化合物LUT012、LUT016およびC−1によって誘導されるERKリン酸化
HEKa細胞を、実施例11に記載されるように0.3μMおよび1μMのLUT012、LUT016ならびに既知の化合物であるベムラフェニブおよびC−1(旧バッチおよび新バッチ)で処理し、HEKa細胞溶解物のウエスタンブロット分析を行った。HKGS成長因子を陽性対照として使用した。化合物C−1は以下の構造を有する:
C-1
化合物LUT012、LUT013、LUT014、LUT015、LUT016、LUT017、LUT020およびC−1によって誘導されるERKリン酸化
HEKa細胞を、実施例11に記載されるように0.3μMおよび1μMのベムラフェニブ、C−1、LUT012、LUT013、LUT014、LUT015、LUT016、LUT017およびLUT020で処理し、HEKa細胞溶解物のウエスタンブロット分析を行った。HKGS成長因子を陽性対照として使用した。図3Aは、0.3μMの試験化合物で処理した際のホスホ−ERK(上のパネル)および総ERK(下のパネル)を示す。図3Bは、1μMの試験化合物で処理した際のホスホ−ERK(上のパネル)および総ERK(下のパネル)を示す。図3Cは、ホスホ−ERK/総ERK比の計算に基づく図3Aおよび図3Bのブロットの濃度測定分析を示す。
新規な化合物LUT014、LUT017対C−1によって誘導されるERKリン酸化
HEKa細胞を、実施例11に記載されるように、0.003μM、0.03μMおよび0.3μMの濃度のC−1、LUT014およびLUT017で処理し、HEKa細胞溶解物のウエスタンブロット分析を行った。HKGS成長因子を陽性対照として使用した。図4Aは、0.003μM、0.03μMおよび0.3μMの試験化合物で処理した際のホスホ−ERK(上のパネル)および総ERK(下のパネル)を示す。図4Bは、ホスホ−ERK/総ERK比の計算に基づく図4Aのブロットの濃度測定分析を示す。
MIA PaCa細胞の増殖に対する化合物−LUT012、LUT013、LUT014、LUT015、LUT016、LUT017、LUT−019、LUT020、C−1およびベムラフェニブの効果
この例では、MIA PaCa2 K−ras細胞の増殖に対する化合物の効果を試験した。ERKリン酸化を誘導する化合物は、Mia PaCa細胞の増殖も誘導すると予想された。
化合物I、R=3−(トリフルオロメトキシ)フェニル(LUT014)のキナーゼ選択性アッセイ試験
化合物調製およびアッセイ対照
全ての化合物を、100%DMSO中50倍の最終アッセイ濃度に調製した。化合物のこの使用ストックを、反応の最初の成分としてアッセイウェルに添加し、引き続いて残りの成分を添加した。標準KinaseProfiler(商標)サービスでは、反応の開始前の化合物とキナーゼの間のプレインキュベーションステップはない。陽性対照ウェルは、目的の化合物を除く、反応の全ての成分を含有する;ただし、溶媒効果を制御するために、DMSO(最終濃度2%)をこれらのウェルに含める。ブランクウェルは、反応の全ての成分を含有し、目的の化合物を参照阻害剤に置き換えている。これにより、キナーゼ活性が消失し、ベースラインが確立される(キナーゼ活性0%が残る)。結果を表4に示す。
光毒性についての化合物のスクリーニング
一定のBRaf阻害剤は、光毒性を示すことが知られている。したがって、本開示の化合物を、3T3ナチュラルレッド取り込みアッセイ(natural red uptake assay)を使用して、光毒性についてスクリーニングした。
PIF>5は光毒性を示し;2<PIF<5は光毒性の可能性を示し;PIF<2は光毒性がないことを示す
EGFR阻害剤の投与後のホスホ−ERKに対するLUT014のインビトロ効果
HEKa細胞を、実施例11に記載されるように、LUT014およびEGFR阻害剤、エルロチニブおよびセツキシマブで処理した。HKGSを陽性対照として使用した。ホスホ−ERKに対するLUT014およびEGFR阻害剤の効果を、実施例11に記載されるようにウエスタンブロットによって測定した。
LUT014を含む局所組成物を使用した透過試験
LUT−014を含む局所組成物のエキソビボ透過および浸透実験を、MedFlux−HT(商標)連続フロースルー拡散セルを使用して行った。拡散セルのドナー区画とレセプター区画との間に皮膚試料を配置した。局所組成物の拡散を、レセプター溶液として0.01%Brijを含むクエン酸/リン酸緩衝液(pH4.0)を使用して測定した。皮膚試料に透過したLUT014を、抽出溶媒として90/10アセトニトリル/水を使用して抽出した。
例示的な化合物としてLUT014を使用した本化合物についての毒性試験を実行した。結果を以下に要約する。
第1/2相他施設2相試験を考案した。
EGFR阻害剤を投与されている結腸直腸がん患者におけるLUT014の安全性および薬物動態を評価する。
EGFR阻害剤を投与されている結腸直腸がん患者に発生するグレード1および2のざ瘡様病変の治療におけるLUT014の有効性を推定する。
ざ瘡様病変を発症したEGFR阻害剤を投与されている結腸直腸がん患者。
これは、最大耐量(MTD)を決定し、LUT014の薬物動態を確立し、EGFR阻害剤療法を受けており、ざ瘡様病変を発症した患者の治療におけるLUT014の有効性を推定する多施設、非盲検、用量漸増試験である。
Claims (51)
- 式(I)の化合物:
(I)
(式中、Rは3−エチニルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−ヨードフェニル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,5−ジヒドロキシフェニルまたはフェニル−3−スルホンアミドからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(II)の化合物:
(II)
(式中、RはNHR1であり、R1は2−フルオロ−4−ヨードフェニルである)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(III)の化合物:
(III)
(式中、RはNHR1であり、R1は3‐エチニルフェニル、3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル、2‐フルオロ‐4‐ヨードフェニルまたは4‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニルである)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Rが3‐(トリフルオロメトキシ)フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- BRafの活性を阻害する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)の活性を増加させる、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記MAPKが細胞外シグナル関連キナーゼ(ERK)である、請求項6に記載の化合物。
- 光毒性を示さない、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 5未満の光刺激因子(PIF)を有する、請求項8に記載の化合物。
- 2未満の光刺激因子(PIF)を有する、請求項8または9に記載の化合物。
- 0.15未満の平均光効果(MPE)を有する、請求項8に記載の化合物。
- 0.1未満の平均光効果(MPE)を有する、請求項8または11に記載の化合物。
- 式(I)の化合物:
(I)
(式中、Rはp−クロロフェニル、3−エチニルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−ヨードフェニル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,5−ジヒドロキシフェニル、フェニル−3−スルホンアミドまたは3−(トリフルオロメチル)フェニルからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
式(II)の化合物:
(II)
(式中、RはNHR1であり、R1は2−フルオロ−4−ヨードフェニルである)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
式(III)の化合物:
(III)
(式中、RはNHR1であり、R1は3−エチニルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−ヨードフェニルまたは4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルである)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
またはこれらの組み合わせと;薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。 - 前記化合物が、Rが3‐(トリフルオロメトキシ)フェニルである式(I)の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記化合物がBRafの活性を阻害し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)の活性を増加させる、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 前記MAPKが細胞外シグナル関連キナーゼ(ERK)である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 全身投与用に製剤化される、請求項13から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 局所投与用に製剤化される、請求項13から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記全身投与が経口投与である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤および散剤から選択される剤形の形態である、請求項17または19に記載の医薬組成物。
- ゲル、ヒドロゲル、軟膏、クリーム、フォーム、スプレー、ローション、液剤または皮膚パッチの形態である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が組成物の総重量の1%w/w〜5%w/wの濃度で存在する、請求項13から21のいずれか一項に記載の医薬組成物、
- 前記化合物が組成物の総重量の5%w/w〜10%w/wの濃度で存在する、請求項13から21のいずれか一項に記載の医薬組成物、
- それを必要とする対象のEGFR阻害剤、PI3K阻害剤、MEK阻害剤またはこれらの組み合わせの皮膚有害反応を治療、改善および/または予防する方法であって、治療上有効量の請求項1、2または3に記載される化合物を投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象のEGFR阻害剤、PI3K阻害剤、MEK阻害剤またはこれらの組み合わせの皮膚有害反応を治療、改善および/または予防する方法であって、治療上有効量の、式(I)の化合物
(I)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(式中、Rはp−クロロフェニル、3−エチニルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−ヨードフェニル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3,5−ジヒドロキシフェニル、フェニル−3−スルホンアミドまたは3−(トリフルオロメチル)フェニルである)
またはこれらの組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与するステップを含む方法。 - それを必要とする対象のEGFR阻害剤、PI3K阻害剤、MEK阻害剤またはこれらの組み合わせの皮膚有害反応を治療、改善および/または予防する方法であって、治療上有効量の、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
(II)
(式中、RはNHR1であり、R1は2−フルオロ−4−ヨードフェニルである);
式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
(III)
(式中、RはNHR1であり、R1は3−エチニルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−ヨードフェニルまたは4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルである);
またはこれらの組み合わせと;薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物を投与するステップを含む方法。 - Rが3−(トリフルオロメトキシ)フェニルである式(I)の化合物、またはRが3−(トリフルオロメトキシ)フェニルである式(I)の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、請求項24または25に記載の方法。
- 前記化合物がMAPKの活性化を増加させる、請求項24から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MAPKがERKである、請求項28記載の方法。
- 前記皮膚有害反応が、ざ瘡様発疹、丘疹膿疱性発疹、異常な頭皮毛の成長、異常な顔の毛の成長、異常な毛の成長、異常なまつげの成長、化膿性肉芽腫および毛細血管拡張症を伴うまたは伴わない爪囲炎から選択される、請求項24から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記皮膚有害反応がざ瘡様発疹である、請求項24から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、化合物式(I)、(II)または(III)を含む組成物の投与前に、EGFR阻害剤、PI3K阻害剤、MEK阻害剤またはこれらの組み合わせで治療される、請求項24から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が、Iressa(ゲフィチニブ)、Tarceva(エルロチニブ)、Tykerb(ラパチニブ)、Erbitux(セツキシマブ)、Vectibix(パニツムマブ)、Caprelsa(バンデタニブ)、Portrazza(ネシツムマブ)、Tagrisso(オシメルチニブ)およびこれらの組み合わせから選択される、請求項24から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤が、GDC‐0980(アピトリシブ)、GDC‐0941(ピクチリシブ)、BAY 80‐6946(コパンリシブ)、BKM120(プパルリシブ)、NVP‐BEZ235(ダクトリシブ)、IPI 145(デュベリシブ)、イデラリシブ(GS−1101またはCAL−101)、ワートマニンおよびLY294002、ならびにこれらの組み合わせから選択される、請求項24から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MEK阻害剤が、トラメチニブ(GSK1120212)、コビメチニブ(XL518)、ビニメチニブ(MEK162)、セルメチニブ、PD−325901、CI−1040、PD035901、UO126、TAK−733およびこれらの組み合わせから選択される、請求項24から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が全身投与される、請求項24から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が局所投与される、請求項24から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記局所投与が、前記対象の皮膚への前記組成物の局所施用を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記局所投与される組成物が、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、クリーム、スプレー、皮膚パッチ、フォーム、ローションまたは液剤の形態である、請求項37に記載の方法。
- 前記全身投与が経腸投与および非経口投与から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記全身投与が経口剤形の投与を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記経口剤形が、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤および散剤から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記皮膚有害反応の重症度を減少させる、請求項24から42のいずれか一項に記載の方法。
- 国立がん研究所有害事象共通用語規準(NCI−CTCAE)バージョン4.0によって定義した場合に、グレード4からグレード3、2、1または0まで前記皮膚有害反応の重症度を減少させる、請求項24から43のいずれか一項に記載の方法。
- 国立がん研究所有害事象共通用語規準(NCI−CTCAE)バージョン4.0によって定義した場合に、グレード3からグレード2、1または0まで前記皮膚有害反応の重症度を減少させる、請求項24から43のいずれか一項に記載の方法。
- 国立がん研究所有害事象共通用語規準(NCI−CTCAE)バージョン4.0によって定義した場合に、グレード2からグレード1または0まで前記皮膚有害反応の重症度を減少させる、請求項24から43のいずれか一項に記載の方法。
- 国立がん研究所有害事象共通用語規準(NCI−CTCAE)バージョン4.0によって定義した場合に、グレード1からグレード0まで前記皮膚有害反応の重症度を減少させる、請求項24から43のいずれか一項に記載の方法。
- 国立がん研究所有害事象共通用語規準(NCI−CTCAE)バージョン4.0によって定義した場合に、グレード0からグレード1、2、3または4への前記皮膚有害反応の増大を予防する、請求項24から43のいずれか一項に記載の方法。
- 国立がん研究所有害事象共通用語規準(NCI−CTCAE)バージョン4.0によって定義した場合に、グレード1からグレード2、3または4への前記皮膚有害反応の増大を予防する、請求項24から43のいずれか一項に記載の方法。
- 国立がん研究所有害事象共通用語規準(NCI−CTCAE)バージョン4.0によって定義した場合に、グレード2からグレード3または4への前記皮膚有害反応の増大を予防する、請求項24から43のいずれか一項に記載の方法。
- 国立がん研究所有害事象共通用語規準(NCI−CTCAE)バージョン4.0によって定義した場合に、グレード3からグレード4への前記皮膚有害反応の増大を予防する、請求項24から43のいずれか一項に記載の方法。
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