RU2779185C2 - Новые ингибиторы braf и их применение для лечения кожных реакций - Google Patents
Новые ингибиторы braf и их применение для лечения кожных реакций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779185C2 RU2779185C2 RU2020108782A RU2020108782A RU2779185C2 RU 2779185 C2 RU2779185 C2 RU 2779185C2 RU 2020108782 A RU2020108782 A RU 2020108782A RU 2020108782 A RU2020108782 A RU 2020108782A RU 2779185 C2 RU2779185 C2 RU 2779185C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutical composition
- phenyl
- inhibitors
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 101700004551 BRAF Proteins 0.000 title claims abstract description 27
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 title description 4
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 title description 4
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 220
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 161
- -1 3-chlor-4-fluorphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims abstract description 52
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 claims abstract 4
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 claims description 49
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 46
- 230000000699 topical Effects 0.000 claims description 27
- 108091007472 MAP kinase family Proteins 0.000 claims description 21
- 108090000823 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 21
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 9
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 9
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 claims description 8
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 7
- 210000000720 Eyelashes Anatomy 0.000 claims description 6
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 claims description 5
- 229960002271 Cobimetinib Drugs 0.000 claims description 5
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N Cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical group C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 5
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 5
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N Trametinib Chemical group CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 claims description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 5
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims description 5
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003445 Idelalisib Drugs 0.000 claims description 4
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N Idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 claims description 4
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 claims description 4
- 210000004761 Scalp Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009056 Telangiectasis Diseases 0.000 claims description 4
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 claims description 4
- 230000001815 facial Effects 0.000 claims description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 4
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 4
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 claims description 4
- 231100001008 paronychia Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 231100001005 telangiectasia Toxicity 0.000 claims description 4
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 claims description 4
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N BEZ235 Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 claims description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 3
- 231100000242 photoirritation Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2S)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical group C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 3-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione Chemical compound FC=1C(=O)N(C)C=2N=CN(C[C@@H](O)CO)C(=O)C=2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229950003054 Binimetinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229940056434 Caprelsa Drugs 0.000 claims description 2
- 229940082789 Erbitux Drugs 0.000 claims description 2
- 206010019044 Hair growth abnormal Diseases 0.000 claims description 2
- 229940084651 Iressa Drugs 0.000 claims description 2
- 229940030147 Portrazza Drugs 0.000 claims description 2
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 claims description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N Selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010746 Selumetinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229940092753 Tagrisso Drugs 0.000 claims description 2
- 229940120982 Tarceva Drugs 0.000 claims description 2
- 229940094060 Tykerb Drugs 0.000 claims description 2
- 229940058865 Vectibix Drugs 0.000 claims description 2
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N Wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 108010033813 necitumumab Proteins 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 102000004331 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims 4
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 108091007936 ERK family Proteins 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 102000038027 MAP kinase family Human genes 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 15
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 14
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 13
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 13
- 101700039191 EGFR Proteins 0.000 description 12
- 102100010782 EGFR Human genes 0.000 description 12
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 239000002609 media Substances 0.000 description 8
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 8
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 6
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 5
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 5
- 231100001085 no phototoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 5
- 102100004328 BRAF Human genes 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N Neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 4
- 101700069422 ZHX2 Proteins 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N Sorbitan Chemical compound OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 230000000803 paradoxical Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 2
- 210000000744 Eyelids Anatomy 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 210000004209 Hair Anatomy 0.000 description 2
- 239000012593 Hanks’ Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000282 Nails Anatomy 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 2
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGWGEIJKUDNFRT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)dodecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)COCCOC PGWGEIJKUDNFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCO)C=C1 LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCDSAMVQLKDNI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1N XSCDSAMVQLKDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116342 ACETYLATED SUCROSE DISTEARATE Drugs 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L Calcium stearoyl-2-lactylate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N Chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 Chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 239000004267 EU approved acidity regulator Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940100242 Glycol Stearate Drugs 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N Glycol stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031574 HYDROXYMETHYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710033922 KRAS Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 101700083887 MAPK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016823 MAPK1 Human genes 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004898 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- 108090001035 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010029869 Proto-Oncogene Proteins c-raf Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100016115 RAF1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N Rhenium Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003670 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 229960000391 Sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N Tetrahydro-2-furanmethanol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-NDUCAMMLSA-N [2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-NDUCAMMLSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-XDTJCZEISA-N [2-[(2R,3S,4R)-4-hydroxy-3-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxyoxolan-2-yl]-2-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxyethyl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-XDTJCZEISA-N 0.000 description 1
- KJYGRYJZFWOECQ-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-3-[2-hydroxy-3-[2-hydroxy-3-(16-methylheptadecanoyloxy)propoxy]propoxy]propyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C KJYGRYJZFWOECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- ZUKYXPQPFRQYKL-CKYSXYJCSA-N acetic acid;(2R,3R,4S,5S,6R)-2-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZUKYXPQPFRQYKL-CKYSXYJCSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000003916 calcium stearoyl-2-lactylate Substances 0.000 description 1
- 235000010957 calcium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 101710024775 erkB Proteins 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M ethyl carbonate Chemical compound CCOC([O-])=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940023564 hydroxylated lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- VZJIROUVGHZBSI-UHFFFAOYSA-N mutated K-ras Chemical compound NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O)CC1=CC=C(O)C=C1 VZJIROUVGHZBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N palmityl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000330 serious eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 230000035916 transactivation Effects 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 231100001002 xerosis Toxicity 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где R выбран из группы, состоящей из 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и способу лечения, облегчения и/или предупреждения кожной побочной реакции на ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы МЕК или их комбинации. Технический результат направлен на облегчение кожных побочных реакций, связанных с введением ингибиторов EGFR, ингибиторов PI3K, ингибиторов МЕК или их комбинаций, ингибитором BRaf, имеющим формулу (I). 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 28 ил., 7 табл., 22 пр.
Description
Ссылка на родственные заявки
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке на выдачу патента США №62/538675, поданной 29 июля 2017 года, полное содержание которой тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Область техники
Настоящее изобретение относится к ингибиторам серин/треонин-протеинкиназы В-Raf (далее в настоящем документе «В-Raf» или «BRaf»), композициям и их применениям.
Предшествующий уровень техники
Аномальная активация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) вовлечена в различные заболевания, в частности, в некоторые виды злокачественных опухолей, такие как рак легкого, колоректальный рак, рак головы и шеи и рак поджелудочной железы. Антагонисты EGFR, такие как моноклональные антитела (например, цетуксимаб, панитумумаб) и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы (например, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб), используют для лечения многих опосредованных EGFR злокачественных опухолей. Хотя эти антагонисты EGFR применимы при лечении злокачественной опухоли, они также связаны с серьезными побочными эффектами. Одним из таких побочных эффектов антагонистов EGFR являются кожные реакции. Кожные побочные реакции на ингибиторы EGFR включают угревую (папуло-пустулярную) сыпь, аномальный рост волос на волосистой части головы, на лице и/или рост ресниц, паронихию с пиококковыми гранулемами или без таковых и телеангиэктазию.
Различные киназы, такие как фосфатидилинозитол-3-киназы (PI 3-киназы), митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) и киназы, вышележащие по отношению к MAPK, такие как MEK и MKK, действуют как нижележащие эффекторы EGFR и многих других рецепторных тирозинкиназ и вовлечены в клеточные функции, такие как рост клеток, пролиферация, дифференцировка, подвижность, выживание и внутриклеточная миграция. Терапевтические средства, которые нацелены на эти пути, также используют при лечении ряда пролиферативных заболеваний, таких как меланома, рак легкого, колоректальный рак, рак головного мозга, множественная миелома, рак поджелудочной железы и нейрофиброматоз. Иллюстративные терапевтические средства, которые нацелены на эти пути, включают ингибиторы киназы, такие как траметиниб и кобиметиниб. Однако ингибиторы этих киназ также связаны с неблагоприятными побочными эффектами. Например, сообщалось о кожных побочных эффектах, вызванных ингибиторами MEK, и они включают угревую (папуло-пустулярную) сыпь, аномальный рост волос на волосистой части головы, на лице и/или рост ресниц, паронихию с пиококковыми гранулемами или без таковых и телеангиэктазию.
BRaf представляет собой протеинкиназу, участвующую в регуляции сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Мутации в BRaf могут индуцировать конститутивную передачу сигнала через путь MAPK, что может привести к неконтролируемой пролиферации клеток. Было установлено, что использование ингибиторов BRaf связано с ингибированием передачи сигнала MAPK, что можно определить по снижению уровней фосфорилированного ERK, который является нижележащим эффектором BRaf. Тем не менее, было обнаружено, что ингибиторы BRaf могут парадоксальным образом индуцировать противоположный эффект активации передачи сигнала MAPK в клетках BRaf дикого типа (что определяется повышенными уровнями фосфорилированного ERK). Основные механизмы парадоксальной активации MAPK объясняли димеризацией BRaf и c-Raf дикого типа и трансактивацией неингибированного белка Raf, что приводит к последующей активации пути MAPK.
Несмотря на лежащий(ие) в основе механизм(ы), вызывающий(ие) кожные побочные реакции, эти побочные реакции являются серьезным недостатком лечения ингибиторами EGFR, PI3K и/или MEK и могут привести к прекращению лечения и/или плохому соблюдению пациентом режима лечения.
Carnahan J. et al. (Mol. Cancer Ther. 9(8) August 2010) обнаружили, что селективные и мощные ингибиторы Raf могут парадоксальным образом стимулировать нормальную пролиферацию клеток. Ряд перорально биодоступных ингибиторов киназы, раскрытых в Smith A.L. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 6189-6192, демонстрировали сильную биохимическую активность. Например, соединение 1 серии (С-1) показало значительную активность (WTB-Raf Ki=1 нмоль/л, V600EB-Raf Ki=1 нмоль/л и C-Raf Ki=0,3 нмоль/л).
Carnahan et el. обнаружили, что в клетках с B-Raf дикого типа и мутировавшим K-ras воздействие ингибиторов Raf приводит к дозозависимой и устойчивой парадоксальной активации передачи сигнала митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Ингибирование Raf приводило к вступлению в клеточный цикл и усилению пролиферации.
N. Shelach показал в находящейся на рассмотрении заявке на выдачу патента № PCT/IL 2017/050301 под названием «Применение ингибиторов BRaf для лечения кожных реакций», что эту парадоксальную активацию MAPK можно использовать для лечения кожных побочных реакций, вызванных лечением ингибиторами EGFR или PI3K.
В данной области техники сохраняется потребность в разработке новых терапевтических соединений, композиций и способов лечения для облегчения вышеупомянутых кожных побочных реакций, связанных с введением ингибиторов EGFR, ингибиторов PI3K, ингибиторов MEK или их комбинаций.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибиторам BRaf формул (I), (II) и (III), раскрытых в настоящем документе. Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим соединения формул (I), (II) и (III), а также к способам лечения дерматологических побочных реакций, индуцированных химиотерапевтическими средствами, такими как ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации, с использованием соединений и композиций в соответствии с настоящим раскрытием.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1А - 1D показано фосфорилирование ERK, индуцированное в клетках HEKa соединениями LUT014, LUT015 и LUT017. На Фиг. 1А показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке 0,3 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 1В показан денситометрический анализ блотов, представленных на Фиг. 1А на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK. На Фиг. 1С показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 1 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 1D показан денситометрический анализ блотов на Фиг. 1С на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK.
На Фиг. 2А - 2D показано фосфорилирование ERK, индуцированное в клетках HEKa соединениями LUT012, LUT016 и С-1. На Фиг. 2А показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 0,3 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 2В показан денситометрический анализ блотов, представленных на Фиг. 2А на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK. На Фиг. 2С показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 1 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 2D показан денситометрический анализ блотов, представленных на Фиг. 2С на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK.
На Фиг. 3А - 3D показано фосфорилирование ERK, индуцированное в клетках HEKa соединениями LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017, LUT020 и С-1. На Фиг. 3А показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 0,3 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 3В показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 1 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 3С показан денситометрический анализ блотов, представленных на Фиг. 3А на основании вычисления отношения фосфо-EPK/суммарная ERK. На Фиг. 3D показан денситометрический анализ блотов, представленных на Фиг. 3В на основании вычисления отношения фосфо-ЕРХ/суммарная ERK.
На Фиг. 4А и 4В показано фосфорилирование ERK, индуцированное в клетках HEKa соединениями LUT014, LUT017 и С-1. На Фиг. 4А показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 0,003 мкМ, 0,03 мкМ и 0,3 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 4В показан денситометрический анализ блотов, представленных на Фиг. 4А на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK.
На Фиг. 5А - 5J показаны эффекты соединений С-1 (Фиг. 5A), LUT-012 (Фиг. 5В), LUT-014 (Фиг. 5С), вемурафениба (Фиг. 5D), LUT-013 (Фиг. 5Е), LUT-015 (Фиг. 5F), LUT-016 (Фиг. 5G), LUT-019 (Фиг. 5Н), LUT-017 (Фиг. 51) и LUT-020 (Фиг. 5J) в отношении пролиферации клеток MIA РаСа.
На Фиг. 6 представлена блок-схема улучшенного процесса синтеза в увеличенном масштабе для получения LUT014 (C17071479-F).
На Фиг. 7А - 7С показан эффект LU014 в отношении фосфо-ERK после введения EGFR (in vitro результаты). На Фиг. 7А показана фосфо-ERK, а на Фиг. 7В показана суммарная ERK при обработке тестируемыми соединениями. На Фиг. 7С показан денситометрический анализ блотов, представленных на Фиг. 7А и 7В на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
В настоящем документе представлены соединения формул (I), (II) и (III) и содержащие их композиции. Также представлены способы лечения кожных побочных реакций с использованием соединений и композиций в соответствии с настоящим раскрытием.
Соединения
Согласно одному варианту в настоящем документе представлено соединение формулы (I):
в которой R выбран из группы, состоящей из 3-этинилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,5-дигидроксифенила или фенил-3-сульфонамида, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Согласно другому варианту в настоящем документе представлено соединение формулы (II):
В которой R представляет собой NHR1, при этом R1 представляет собой 2-фтор-4-йодфенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Согласно другому варианту в настоящем документе представлено соединение формулы (III):
в которой R представляет собой NHR1, при этом R1 представляет собой 3-этинилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-йодфенил или 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием ингибируют активность BRaf. Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут характеризоваться IC50 по отношению к BRaf от приблизительно 0,5×10-8 М до приблизительно 5×10-8 М, от приблизительно 1×10-8 М до приблизительно 5×10-8 М, от приблизительно 1×10-8 М до приблизительно 3,5×10-8 М или от приблизительно 1×10-8 М до приблизительно 3×10-8 М.
Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием усиливают активность митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK).
Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием усиливают активность MAPK и одновременно ингибируют активность BRaf.
Согласно одному варианту активность MAPK определяют путем измерения фосфорилирования регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK) и вычисления отношения фосфо-ERK к суммарной ERK.
Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием повышают отношение фосфо-ERK к суммарной ERK по меньшей мере в приблизительно 1,025 раза, 1,05 раза, 1,10 раза, 1,15 раза, 1,20 раза, 1,25 раза, 1,30 раза, 1,35 раза, 1,40 раза, 1,45 раза, 1,5 раза, 1,6 раза, 1,7 раза, 1,8 раза, 2 раза, 2,25 раза, 2,5 раза, 2,75 раза, 3 раза, 3,25 раза, 3,5 раза, 3,75 раза, 4 раза, 4,25 раза, 4,5 раза, 4,75 раза, 5 раз, 5,25 раза, 5,50 раза, 5,75 раза, 6 раз, 6,25 раза, 6,50 раза, 6,75 раза, 7 раз, 7,25 раза, 7,5 раза, 8 раз, 8,5 раза, 9 раз, 9,5 раза, 10 раз, 15 раз, 20 раз, 25 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 75 раз, 100 раз, 150 раз или в приблизительно 200 раз, включая значения и диапазоны между ними, по сравнению с необработанными или обработанными контролем клетками.
Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием повышают отношение фосфо-ERK к суммарной ERK в от приблизительно 1,5 раза до приблизительно 50 раз, от приблизительно 1,5 раза до приблизительно 25 раз, от 1,5 раза до приблизительно 20 раз, от приблизительно 1,5 раза до приблизительно 15 раз, от приблизительно 2,5 раза до приблизительно 15 раз, от приблизительно 2,5 раза до приблизительно 10 раз, от приблизительно 3 раз до приблизительно 20 раз, от приблизительно 3 раз до приблизительно 15 раз, от приблизительно 4 раз до приблизительно 20 раз, от приблизительно 4 раз до приблизительно 15 раз, от приблизительно 4 раз до приблизительно 10 раз, от приблизительно 5 раз до приблизительно 20 раз, от приблизительно 5 раз до приблизительно 15 раз, включая значения и диапазоны между ними, по сравнению с необработанными или обработанными контролем клетками.
Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием повышают содержание фосфо-ERK относительно суммарной ERK по меньшей мере на приблизительно 2,5%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 325%, 350%, 375% 400%, 425%, 450%, 475%, 500%, 550%, 600%, 650%, 700%, 750%, 800%, 850%, 900%, 950%, 1000%, 1100%, 1200%, 1300%, 1400%, 1500%, 1600%, 1700%, 1800%, 1900%, 2000%, 2250%, 2500%, 2750%, 3000%, 3250%, 3500%, 4000%, 4500%, 4750%, 5000%, 5500%, 6000%, 6500%, 7000%, 7500%, 8000%, 9000% или 10000%, включая значения и диапазоны между ними, по сравнению с необработанными или обработанными контролем клетками.
Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием не демонстрируют фототоксичность или демонстрируют пониженную фототоксичность. Уровень фототоксичности может быть определен путем измерения фактора фотораздражения (PIF) или среднего фотоэффекта (МРЕ).
Согласно одному варианту PIF может быть вычислен с использованием следующей формулы: PIF=IC50(-Irr)/IC50(+Irr), при этом PIF>5 указывает на фототоксичность; 2<PIF<5 указывает на вероятную фототоксичность; PIF<2 указывает на отсутствие фототоксичности. Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием характеризуются PIF менее 5. Согласно другому варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием характеризуются PIF менее 2.
Согласно одному варианту МРЕ может быть вычислен путем сравнения полных кривых концентрация-ответ. МРЕ представляет собой средневзвешенное значение разницы в ответе на эквивалентные дозы, нормализованные по сдвигу в IC50. МРЕ>0,15 указывает на фототоксичность; 0,1<МРЕ<0,15 указывает на вероятную фототоксичность; МРЕ<0,1 указывает на отсутствие фототоксичности. Согласно одному варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием характеризуются МРЕ менее 0,15. Согласно другому варианту соединения в соответствии с настоящим раскрытием характеризуются МРЕ менее 0,1.
Композиции
Согласно одному варианту в настоящем документе представлены фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I):
в которой R выбран из группы, состоящей из п-хлорфенила, 3-этинилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,5-дигидроксифенила, фенил-3-сульфонамида или 3-(трифторметил)фенила, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, или их комбинацию и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Согласно одному варианту в настоящем документе представлены фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (II) или (III), или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Согласно другому варианту в настоящем документе представлены фармацевтические композиции, включающие соединение формул (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, или их комбинацию и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Согласно одному варианту фармацевтическая композиция может включать от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 5 мас. % соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, или их комбинации от общей массы композиции. Например, фармацевтическая композиция может включать приблизительно 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5 мас. %, включая значения и диапазоны между ними, любого из соединений, раскрытых в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам фармацевтическая композиция может включать от приблизительно 1% до приблизительно 3%, от приблизительно 1% до приблизительно 4%, от приблизительно 1,5% до приблизительно 5%, от приблизительно 1,5% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 1,5% до 3,5%, от приблизительно 1,5% до приблизительно 3%, от приблизительно 2% до приблизительно 5%, от приблизительно 2% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 2% до приблизительно 4%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 5%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 4%, от приблизительно 3% до приблизительно 5%, от приблизительно 3,5% до приблизительно 5 мас. %, включая значения и диапазоны между ними, любого из соединений, раскрытых в настоящем документе.
Согласно одному варианту фармацевтическая композиция может включать от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 10 мас. % соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, или их комбинации от общей массы композиции. Например, фармацевтическая композиция может включать приблизительно 5%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%, 8%, 8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%, 8,5%, 8,6%, 8,7%, 8,8%, 8,9%, 9%, 9,1%, 9,2%, 9,3%, 9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%, 9,8%, 9,9% или 10 мас. %, включая значения и диапазоны между ними, любого из соединений, раскрытых в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам фармацевтическая композиция может включать от приблизительно 5% до приблизительно 9%, от приблизительно 5% до приблизительно 8,5%, от приблизительно 5% до приблизительно 8%, от приблизительно 5% до приблизительно 7,5%, от приблизительно 5% до приблизительно 7%, от приблизительно 6% до приблизительно 10%, от приблизительно 6% до приблизительно 9%, от приблизительно 6% до приблизительно 8,5%, от приблизительно 6% до приблизительно 8%, от приблизительно 7% до приблизительно 10%, от приблизительно 7% до приблизительно 9,5%, от приблизительно 7% до приблизительно 8,5%, от приблизительно 7,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 8% до приблизительно 10 мас. %, включая значения и диапазоны между ними, любого из соединений, раскрытых в настоящем документе.
Согласно некоторым другим вариантам фармацевтическая композиция может включать от приблизительно 1% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 8%, от приблизительно 1% до приблизительно 7%, от приблизительно 2% до приблизительно 8%, от приблизительно 2% до приблизительно 7%, от приблизительно 2% до приблизительно 6%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 7,5%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 5,5%, от приблизительно 3% до приблизительно 8%, от приблизительно 3% до приблизительно 7%, от приблизительно 4% до приблизительно 8%, от приблизительно 4% до приблизительно 7%, от приблизительно 4,5% до приблизительно 7,5%, от приблизительно 4,5% до приблизительно 7% или от приблизительно 4,5% до приблизительно 6,5 мас. %, включая значения и диапазоны между ними, любого из соединений, раскрытых в настоящем документе.
Согласно одному варианту фармацевтическую композицию, включающую любое из соединений, раскрытых в настоящем документе, составляют для системного введения. Системное введение может осуществляться энтеральным или парентеральным путем введения. Согласно одному варианту системное введение является пероральным введением, и фармацевтическую композицию составляют для перорального введения (пероральная фармацевтическая композиция).
Согласно одному варианту в настоящем документе представлена пероральная фармацевтическая композиция, включающая соединение формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, или их комбинацию и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент. Пероральные фармацевтические композиции в соответствии с настоящим раскрытием могут иметь форму твердой лекарственной формы или жидкой лекарственной формы и могут включать любое из раскрытых соединений в любом из количеств, описываемых в настоящем документе.
Согласно одному варианту фармацевтическую композицию, включающую любое из соединений, раскрытых в настоящем документе, составляют для местного введения. Местное введение предусматривает локальное нанесение композиции на кожу, ногти, глаза, ресницы, веки и/или волосы субъекта.
Согласно одному варианту в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция для местного применения, включающая соединение формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, или их комбинацию и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент. Композиции для местного введения (композиции для местного применения) могут иметь форму геля, гидрогеля, мази, крема, пенки, аэрозоля, лосьона, жидкости или кожного пластыря и могут включать любое из раскрытых соединений в любом из количеств, описываемых в настоящем документе.
Согласно одному варианту пероральная или фармацевтическая композиция для местного применения включает соединение формулы:
в любом из количеств, раскрытых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Согласно одному варианту в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция для местного применения, включающая LUT014 в любом из количеств в мас. %, раскрытых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент. Композиция для местного применения, включающая LUT014, может быть составлена в лекарственной форме, выбранной из мази, крема, геля, гидрогеля, пенки, аэрозоля, лосьона, жидкости и кожного пластыря.
Согласно одному варианту в настоящем документе представлена пероральная фармацевтическая композиция, включающая LUT014 в любом из количеств в мас. %, раскрытых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент. Пероральная фармацевтическая композиция, включающая LUT014, может иметь форму твердой лекарственной формы или жидкой лекарственной формы.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным эксципиентом (или носителем), такими как цитрат натрия или гидрофосфат кальция, или с (а) наполнителями или добавками, например, крахмалами, лактозой, сахарозой, маннитом и кремниевой кислотой; (b) связующими средствами, например, карбокиметилцеллюлозой, альгинатами, желатином, поливинилпирролидоном, сахарозой и акациевой камедью; (с) увлажняющими средствами, например, глицерином; (d) разрыхлителями, например, агар-агаром, карбонатом кальция, картофельным или тапиоковым крахмалом, альгиновой кислотой, некоторыми комплексными силикатами и карбонатом натрия; (а) замедлителями растворения, например, парафином; (f) ускорителями впитывания, например, соединениями четвертичного аммония; (g) смачивающими средствами, например, цетиловым спиртом и моностеаратом глицерина; (h) абсорбентами, например, каолином и бентонитом; и (i) смазывающими средствами, например, тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердыми полиэтиленгликолями, лаурилсульфатом натрия, или их смесями. В случае капсул и таблеток лекарственные формы также могут включать регуляторы кислотности.
Иллюстративная капсульная лекарственная форма может включать мягкие или твердые заполненные желатиновые капсулы, включающие одно или несколько соединений в соответствии с настоящим раскрытием и эксципиенты, такие как лактоза или молочный сахар, высокомолекулярные полиэтиленгликоли, и т.п.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкая лекарственная форма может включать инертные разбавители, традиционно используемые в уровне техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, как например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности, хлопковое масло, масло земляного ореха, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и масло кунжутного семени, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, или смеси этих веществ и т.п.
Помимо таких инертных разбавителей жидкие лекарственные формы также могут включать эксципиенты, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки. Суспензии в дополнение к активному соединению могут включать суспендирующие средства, как например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристалличческая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ, и т.п.
Иллюстративная жидкая лекарственная форма для перорального введения может включать сироп, включающий одно или несколько соединений в соответствии с настоящим раскрытием и эксципиенты, такие как глицерин, пропиленгликоль и сахароза.
Композиции для местного применения, применимые в настоящем раскрытии, могут быть составлены в виде раствора. Такие композиции могут включать мягчающее средство, предпочтительно, включающее от приблизительно 1% до приблизительно 50% смягчающего средства (средств). Используемый в настоящем документе термин «смягчающее средство» относится к материалам, используемым для предупреждения или смягчения сухости, а также для защиты кожи. Ряд подходящих смягчающих средств известен и может быть использован в соответствии с настоящим раскрытием. Например, в Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972), и The International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger and McEwen, pp. 1656-61, 1626, and 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7th Edition, 1997) (далее в настоящем документе «ICI Handbook») содержатся многочисленные примеры подходящих материалов.
Из такого раствора может быть изготовлен лосьон. Лосьоны, как правило, включают от приблизительно 1% до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) смягчающего(их) средства (средств) и от приблизительно 50% до приблизительно 90% (например, от приблизительно 60% до приблизительно 80%) воды.
Другим типом продукта, который может быть получен из раствора, является крем. Крем, как правило, включает от приблизительно 5% до приблизительно 50% (например, от приблизительно 10% до приблизительно 20%) смягчающего(их) средства (средств) и от приблизительно 45% до приблизительно 85% (например, от приблизительно 50% до приблизительно 75%) воды.
Еще одним типом продукта, который может быть получен из раствора, является мазь. Мазь может включать простую основу из животных или растительных масел или полутвердых углеводородов. Мазь может включать от приблизительно 2% до приблизительно 10% смягчающего(их) средства (средств) плюс от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% загустителя(ей). Более полное раскрытие применимых загустителей или средств повышающих вязкость можно найти в Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 72-73 (1972), и The ICI Handbook pp. 1693-1697.
Композиции для местного применения, применимые в настоящем раскрытии, могут быть получены в виде эмульсий. Если носитель для композиции для местного применения представляет собой эмульсию, то от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2% до приблизительно 5%) носителя содержит эмульгатор(ы). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Подходящие эмульгаторы раскрыты, например, в McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pp. 317-324 (1986), и The ICI Handbook, pp. 1673-1686.
Лосьоны и крема могут быть получены в виде эмульсий, такие лосьоны могут включать от 0,5% до приблизительно 5% эмульгатора(ов). Крема могут включать % до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) смягчающего(их) средства (средств); от приблизительно 20% до приблизительно 80% (например, от 30% до приблизительно 70%) воды и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2% до приблизительно 5%) эмульгатора(ов).
Композиции для местного применения в соответствии с настоящим раскрытием также могут быть получены в виде геля (например, водного, спиртового, спиртового/водного или масляного геля с использованием подходящего желирующего(их) средства (средств)). Подходящие желирующие средства для водных гелей включают без ограничения натуральные смолы, акриловую кислоту, акрилатные полимеры и сополимеры, а также производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Подходящие желирующие средства для масел включают без ограничения гидрогенизированные сополимеры бутилена, этилена и стирола, а также гидрогенизированный сополимер этилена, пропилена и стирола. Гелевые композиции могут включать от приблизительно 0,1% до 5 мас. % таких желирующих средств.
В дополнение к упомянутым выше носителям и эксципиентам в композиции для местного применения могут быть включены другие смягчающие средства и поверхностно-активные средства, в том числе глицерин триолеат, ацетилированный дистеарат сахарозы, сорбитан триолеат, полиоксиэтилен (1) моностеарат, глицерин моноолеат, дистеарат сахарозы, полиэтиленгликоль (50) моностеарат, октилфеноксиполи(этиленокси)этанол, декаглицерин пента-изостеарат, сорбитан секвиолеат, гидроксилированный ланолин, ланолин, триглицерил диизостеарат, полиоксиэтилена (2) олеиловый эфир, стеароил-2-лактилат кальция, метилгликозид секвистеарат, сорбитан монопальмитат, сополимер метоксиполиэтиленгликоля-22 и додецилгликоля (Elfacos Е200), сополимер полиэтиленгликоля-45 и додецилгликоля (Elfacos ST9), полиэтиленгликоль 400 дистеарат, а также полученные из ланолина стероловые экстракты, гликольстеарат и глицерин стеарат; спирты, такие как цетиловый спирт и ланолиновый спирт; миристаты, такие как изопропилмиристат; цетил пальмитат; холестерин; стеариновая кислота; пропиленгликоль; глицерин, сорбит и т.п.
Способы
В настоящем документе представлены способы лечения, предупреждения и/или облегчения дерматологических состояний.
Согласно одному варианту дерматологическое состояние представляет собой дерматологические или кожные побочные реакции, индуцированные химиотерапевтическими средствами, такими как ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации.
Согласно одному варианту в настоящем документе представлен способ лечения, облегчения и/или предупреждения кожной побочной реакции на ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации у субъекта при необходимости, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы (I):
в которой R выбран из группы, состоящей из п-хлорфенила, 3-этинилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,5-дигидроксифенила, фенил-3-сульфонамида или 3-(трифторметил)фенила, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват;
соединение формулы (II):
в которой R представляет собой NHR1, при этом R1 представляет собой 2-фтор-4-йодфенил, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват;
соединение формулы (III):
в которой R представляет собой NHR1, при этом R1 представляет собой 3-этинилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-йодфенил или 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват;
или их комбинацию и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Согласно одному варианту способы лечения, облегчения и/или предупреждения кожной побочной реакции на ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации у субъекта при необходимости этого предусматривают введение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы (I), в которой R выбран из группы, состоящей из п-хлорфенила, 3-этинилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,5-дигидроксифенила, фенил-3-сульфонамида или 3-(трифторметил)фенила, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, или их комбинацию и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Согласно одному варианту способы лечения, облегчения и/или предупреждения кожной побочной реакции на ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации у субъекта при необходимости этого предусматривают введение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы (II), в которой R представляет собой NHR1, при этом R1 представляет собой 2-фтор-4-йодфенил, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Согласно одному варианту способы лечения, облегчения и/или предупреждения кожной побочной реакции на ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации у субъекта при необходимости этого предусматривают введение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы (III), в которой R представляет собой NHR1, при этом R1 представляет собой 3-этинилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-йодфенил или 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, или их комбинацию и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Согласно одному варианту способы лечения, облегчения и/или предупреждения кожной побочной реакции на ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации у субъекта при необходимости этого предусматривают введение терапевтически эффективного количества композиции, включающей комбинацию любого из соединений, раскрытых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Согласно одному варианту способы лечения, облегчения и/или предупреждения кожной побочной реакции на ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации у субъекта при необходимости этого предусматривают введение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы
в любом из количеств в мас. %, раскрытых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
Дерматологические или кожные побочные реакции, индуцированные химиотерапевтическими средствами, такими как ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации, включают угревую сыпь, папуло-пустулезную сыпь, аномальный рост волос на волосистой части головы, аномальный рост волос на лице, аномальный рост волос, аномальный рост ресниц, ксероз, прурит, паронихию с пиококковыми гранулемами или без таковых и телеангиоэктазию. Способы, описываемые в настоящем документе, лечат, облегчают и/или предупреждают одну или несколько из данных побочных реакций.
Согласно одному варианту кожная побочная реакция на ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы MEK или их комбинации, которую лечат, облегчают и/или предупреждают соединениями/композициями в соответствии с настоящим раскрытием, представляет собой угревую сыпь.
Согласно одному варианту субъект является млекопитающим, таким как человек, собака и/или кошка.
Согласно одному варианту субъект получает ингибитор EGFR, ингибитор PI3K, ингибитор MEK или их комбинацию во время введения соединений/композиций в соответствии с настоящим раскрытием. Согласно другому варианту соединения/композиции в соответствии с настоящим раскрытием вводят субъекту до или после введения ингибитора EGFR, ингибитора PI3K, ингибитора MEK или их комбинации.
Согласно некоторым вариантам способы, раскрываемые в настоящем документе, предусматривают системное или местное введение терапевтически эффективного количества соединений/композиций в соответствии с настоящим раскрытием.
Способы, предусматривающие местное введение, предусматривают локальное введение или нанесение любой из композиций, раскрытых в настоящем документе, на кожу, ногти, глаза, ресницы, веки и/или волосы субъекта. Согласно некоторым вариантам местное введение включает местное введение композиции, составленной в лекарственной форме, выбранной из геля, гидрогеля, мази, крема, аэрозоля, кожного пластыря, пенки, лосьона и жидкости.
Системное введение включает энтеральное введение или парентеральное введение. Согласно некоторым вариантам способов, раскрытых в настоящем документе, системное введение включает пероральное введение. Согласно некоторым вариантам способов, раскрытых в настоящем документе, пероральное введение включает введение пероральной лекарственной формы, выбранной из таблетки, капсулы, жидкости, суспензии и порошка.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предусматривают системное или местное введение от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим раскрытием. Согласно некоторым вариантам способы, раскрываемые в настоящем документе, предусматривают системное или местное введение приблизительно 0,1 мг/сутки, приблизительно 0,2 мг/сутки, приблизительно 0,3 мг/сутки, приблизительно 0,4 мг/сутки, приблизительно 0,5 мг/сутки, приблизительно 0,6 мг/сутки, приблизительно 0,7 мг/сутки, приблизительно 0,8 мг/сутки, приблизительно 0,9 мг/сутки или приблизительно 1 мг/сутки, включая значения и диапазоны между ними, одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим раскрытием. Согласно некоторым вариантам способы, раскрываемые в настоящем документе, предусматривают системное или местное введение от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 0,5 мг/сутки, от приблизительно 0,2 мг/сутки до приблизительно 0,8 мг/сутки, от приблизительно 0,2 мг/сутки до приблизительно 0,5 мг/сутки или от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки, включая значения и диапазоны между ними, одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим раскрытием.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предусматривают системное или местное введение от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 5 мг/сутки одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим раскрытием. Согласно некоторым вариантам способы, раскрываемые в настоящем документе, предусматривают системное или местное введение приблизительно 1 мг/сутки, 1,5 мг/сутки, 2 мг/сутки, 2,5 мг/сутки, 3 мг/сутки, 3,5 мг/сутки, 4 мг/сутки, 4,5 мг/сутки или 5 мг/сутки, включая значения и диапазоны между ними, одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим раскрытием.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предусматривают системное или местное введение от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 10 мг/сутки одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим раскрытием. Согласно некоторым вариантам способы, раскрываемые в настоящем документе, предусматривают системное или местное введение приблизительно 5 мг/сутки, приблизительно 5,5 мг/сутки, приблизительно 6 мг/сутки, приблизительно 6,5 мг/сутки, приблизительно 7 мг/сутки, приблизительно 7,5 мг/сутки, приблизительно 8 мг/сутки, приблизительно 8,5 мг/сутки, приблизительно 9 мг/сутки, приблизительно 9,5 мг/сутки или приблизительно 10 мг/сутки, включая значения и диапазоны между ними, одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим раскрытием.
Согласно некоторым вариантам способы, раскрываемые в настоящем документе, предусматривают системное или местное введение от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 10 мг/сутки, от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 8 мг/сутки, от приблизительно 2 мг/сутки до приблизительно 8 мг/сутки, от приблизительно 2,5 мг/сутки до приблизительно 7,5 мг/сутки, от приблизительно 3 мг/сутки до приблизительно 8 мг/сутки, от приблизительно 3 мг/сутки до приблизительно 6 мг/сутки или от приблизительно 4 мг/сутки до приблизительно 8 мг/сутки, включая значения и диапазоны между ними, одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим раскрытием.
Согласно одному варианту количество вводимого соединения зависит от природы соединения, способа введения и/или тяжести кожной реакции. Терапевтически эффективное количество, которое необходимо ввести больному, может быть определено клиническими исследованиями по подбору оптимальной дозировки, известными в уровне техники.
Согласно некоторым вариантам способов, раскрытых в настоящем документе, ингибитор EGFR выбран из Iressa (гефитиниба), Tarceva (эрлотиниба), Tykerb (лапатиниба), Erbitux (цетуксимаба), Vectibix (панитумумаба), Caprelsa (вандетаниба), Portrazza (нецитумумаба), Tagrisso (осимертиниба) и их комбинаций.
Согласно некоторым вариантам способов, раскрытых в настоящем документе, ингибитор PI3K выбран из GDC-0980 (апитолизиба), GDC-0941 (пиктилизиба), BAY 80-6946 (копанлизиба), BKM120 (пупарлизиба), NVP-BEZ235 (дактолизиба), IPI 145 (дувелизиба), иделализиба (GS-1101 или CAL-101), вортманнина, LY294002 и их комбинаций.
Согласно некоторым вариантам способов, раскрытых в настоящем документе, ингибитор MEK выбран из траметиниба (GSK1120212), кобиметиниба (XL518), биниметиниба (MEK162), селуметиниба, PD-325901, CI-1040, PD035901, UO126, TAK-733 и их комбинаций.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций.
Наиболее часто используемой системой для оценки степени тяжести кожных побочных реакций является версия 4.0 Общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака, которая распознает 4 степени, показанные в приведенной ниже Таблице 1.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 4 до степени 3, 2, 1 или 0, как определено с помощью версии 4.0 Общей терминологии критериев нежелательных явлений (NCI-CTCAE) Национального института рака.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 3 до степени 2, 1 или 0, как определено с помощью версии 4.0 NCI-CTCAE.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 2 до степени 1 или 0, как определено с помощью версии 4.0 NCI-CTCAE.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 1 до степени 0, как определено с помощью версии 4.0 NCI-CTCAE.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают, частично или полностью, развитие кожных побочных реакций.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают, частично или полностью, развитие кожных побочных реакций степени 4, степени 3, степени 2 или степени 1, как определено с помощью версии 4.0 NCI-CTCAE.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции. Например, согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 0 до степени 1, 2, 3 или 4, как определено с помощью версии 4.0 NCI-CTCAE. Согласно другому варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 1 до степени 2, 3 или 4, как определено с помощью версии 4.0 NCI-CTCAE. Согласно другому варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 2 до степени 3 или 4, как определено с помощью версии 4.0 NCI-CTCAE. Согласно другому варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 3 до степени 4, как определено с помощью версии 4.0 NCI-CTCAE.
Другой системой, которая может быть использована для оценки степени тяжести кожных побочных реакций, является шкала оценки степени по Lacouture, показанная в приведенной ниже Таблице 2.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 4 до степени 3В, 3А, 2В, 2А, 1В или 1А, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 3В до степени 3А, 2В, 2А, 1В или 1А, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 3А до степени 2В, 2А, 1В или 1А, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 2В до степени 2А, 1В или 1А, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 2А до степени 1В или 1А, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, снижают тяжесть кожных побочных реакций от степени 1В до степени 1А, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают, частично или полностью, развитие кожных побочных реакций степени 4, степени 3В, степени 3А, степени 2В, степени 2А, степени 1В или степени 1А, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture.
Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 1А до степени 1В, 2А, 2В, 3А, 3В или 4, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture. Согласно другому варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 1В до степени 2А, 2В, 3А, 3В или 4, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture. Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 2А до степени 2В, 3А, 3В или 4, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture. Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 2В до степени 3А, 3В или 4, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture. Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 3А до степени 3В или 4, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture. Согласно одному варианту способы, раскрываемые в настоящем документе, предупреждают обострение кожной побочной реакции от степени 3В до степени 4, как определено с помощью шкалы оценки степени по Lacouture.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют некоторые варианты настоящего изобретения, но никоим образом не ограничивают объем формулы изобретения. Следующие примеры приведены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области полное раскрытие и описание того, как осуществить и применить описанное изобретение, и не предназначены для ограничения объема того, что авторы изобретения считают своим изобретением, а также не предназначены для представления того, что приведенные ниже эксперименты являются максимально возможными или единственными проведенными экспериментами. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количества, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части представляют собой массовые части, молекулярная масса представляет собой средневесовую молекулярную массу, температура представлена в градусах Цельсия, а давление является атмосферным или близким к таковому.
Иллюстративные способы синтеза соединений формулы I (LUT012-LUT017 и LUT019-LUT020) раскрываются в примерах 1-9.
Известное соединение С-1 получали согласно процедуре синтеза, подробно описанной у Smith A.L. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 6189-6192.
Пример 1
Синтез соединения формулы I, R = 3-этинилфенил (соединение LUT012)
Получение промежуточного соединения 3В-2
К смеси соединения 3В-1 (2,00 г, 8,98 ммоль, 1,0 экв.) в изопропаноле (20 мл) добавляли соединение 3В-3 (1,26 г, 10,8 ммоль, 1,2 экв.) и трифторуксусную кислоту (1,02 г, 8,98 ммоль, 665 мкл, 1,0 экв.) при 20°С под азотом. Полученную в результате смесь нагревали до 90°С и взбалтывали при 90°С в течение 16 часов. TLC (петролейный эфир : этилацетат = 3:1, Rf-SM=0,43, Rf-DP=0,24) показывала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали дихлорметаном (10 мл), фильтрационный осадок собирали и сушили в вакууме с получением соединения 3В-2 (2,60 г, 8,57 ммоль, 95,4% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР: ЕТ15201-1-Р1А 400 МГц MeOD.
δ 8,74 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 4H), 7,10 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,61 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 3В
К смеси соединения 3В-2 (2,60 г, 8,57 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (26 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (9,67 г, 42,9 ммоль, 5,0 экв.) при 20°С под азотом. Полученную в результате смесь нагревали до 85°С и взбалтывали при 85°С в течение 16 часов. TLC (петролейный эфир : этилацетат = 2:1, Rf-SM=0,43, Rf-DP=0,30) показывала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и выливали в 5 н. водный NaOH (50 мл) и взбалтывали в течение 5 минут, фильтровали и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл, 20 мл). Объединенную органическую фазу сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 3В (2,30 г, неочищенного) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР: ЕТ15201-4-Р1А 400 МГц DMSO-d6.
δ 8,96 (s, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,04 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,13 (s, 1H), 2,26 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 4B
К смеси соединения 3 (1,00 г, 3,34 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3В (913 мг, 3,34 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли LiHMDS (1 М, 16,7 мл, 5,0 экв.) при 0°С под азотом. Полученную в результате смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 часа. TLC (петролейный эфир : этилацетат = 2:1, Rf-SM=0,25, Rf-DP=0,40) показывала завершение реакции. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям ледяной воды (2 мл) при 0°С, что давало в результате светло-оранжевый раствор, включающий белое твердое вещество в суспензии. Смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое суспендировали в этилацетате (50 мл), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали через пробку из целита с получением желтого раствора и концентрировали в вакууме. Остаток промывали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл), фильтровали с получением фильтрационного осадка и фильтрационный осадок сушили в вакууме с получением соединения 4В (1,10 г, 1,99 ммоль, 59,6% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР: ЕТ15201-9-Р1А 400 МГц DMSO-d6.
δ 11,69 (s, 1H), 9,66 (dd, J=6,0, 1,6 Гц, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (dd, J=2,8, 1,6 Гц, 1H), 7,93-7,96 (m, 2H), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,33 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,08 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (q, J=3,2 Гц, J=0,8 Гц, 1H), 5,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,02-4,14 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 2,36 (s, 4H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,10 (s, 1H).
Получение соединения формулы I, R = 3-этинилфенил (соединение LUT012)
Соединение 4В (1,10 г, 1,99 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в HCl (0,5 М, 35,8 мл, 9,0 экв.) при 20°С под азотом. Смесь нагревали до 100°С и взбалтывали в течение 1 часа. LCMS (ЕТ15201-11-Р1А1) показывала завершение реакции. Горячий раствор фильтровали, промывая кипящей водой (2×20 мл). Полученный в результате раствор охлаждали в ледяной бане и продукт кристаллизовали из раствора в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и добавляли в насыщенный водн. Na2CO3 (100 мл). Смесь взбалтывали в течение 10 минут, а затем фильтровали, фильтрационный осадок промывали водой (50 мл) и собирали в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир / этилацетат = 1/1, Rf=0,4) с получением LUT012 (110 мг, 230 мкмоль, 11,6% выход, 98,1% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1НЯМР: ЕТ15201-11-Р1А2 400 МГц DMSO-d6.
δ 13,84 (br. s, 1Н), 11,84 (s, 1H), 9,76 (d, J=7,2 Гц, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,94 (d, J=6,4 Гц, 2H), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (q, J=7,6 Гц, 1H), 7,16 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,08 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (q, J=4,8 Гц, J=3,2 Гц, 1H), 4,14 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).
Пример 2
Синтез соединения формулы I, R = 1,1-диметилэтил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил (LUT013)
Получение промежуточного соединения 3С-2
Соединение 3В-1 (1,00 г, 4,49 ммоль, 1,0 экв.), 5-трет-бутил-2-метил-пиразол-3-амин (1,38 г, 8,98 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3 (82,3 мг, 89,8 мкмоль, 0,02 экв.), DavePhos (70,7 мг, 180 мкмоль, 0,04 экв.) и LiHMDS (1 М, 9,10 мл, 2,0 экв.) помещали в пробирку для микроволнового реактора в диоксане (10 мл). Закрытую пробирку нагревали при 150°С в течение 30 минут микроволнами. TLC (петролейный эфир : этилацетат = 1:1, Rf=0,71), LCMS (ЕТ15300-11-Р1А, продукт RT=0,972), LCMS (ЕТ15300-11-Р1В, продукт RT=0,973) показывала полное расходование исходного материала. Две реакционных смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (силикагель 100-200 меш), элюировали с петролейным эфиром : этилацетатом (80:1~0:1) с получением соединения 3С-2 (1,00 г, 2,95 ммоль, 32,8% выход) в виде желтого вещества.
1Н ЯМР: ЕТ15300-11-Р1А 400 МГц CDCl3.
δ 8,16 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
Получение промежуточного соединения 3С
К смеси соединения 3С-2 (1,00 г, 2,95 ммоль, 1,0 экв.) в этиловом спирте (20 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (3,32 г, 14,7 ммоль, 5,0 экв.) одной порцией при 20°С под азотом. А затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 12 часов. TLC (петролейный эфир:этилацетат=0:1, Rf=0,24) и LCMS (ЕТ15300-12-Р1А, продукт: RT=0,793) показывали завершение реакции. Смесь охлаждали до 40°С и концентрировали при пониженном давлении при 40°С. Остаток выливали в дихлорметан (20 мл). Объединенную органическую фазу промывали 5 н. водным NaOH (10 мл) и взбалтывали в течение 5 минут, смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл, 10 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (15 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (силикагель 100-200 меш), элюировали с петролейным эфиром:этилацетатом (50:1~0:1) с получением неочищенного соединения 3С (700 мг, 2,26 ммоль, 76,8% выход) в виде желтого вещества.
1H ЯМР: ЕТ15300-12-Р1А 400 МГц CDCl3.
δ 7,95 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
Получение промежуточного соединения 4C
К раствору соединения 3С (310 мг, 1,00 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3 (300 мг, 1,00 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (4,0 мл) каплями добавляли Li-HMDS (1 М, 5,0 мл, 5,0 экв.) при 0°С на протяжении периода 60 минут под азотом. TLC (петролейный эфир:этилацетат=0:1, Rf =0,34) и LCMS (ЕТ15300-15-Р1А, продукт RT=0,922) показывали завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 40°С с получением неочищенного соединения 4С (1,00 г, неочищенного) в виде желтого вещества.
Примечание: избегать контакта с водой.
1H ЯМР: ЕТ15300-15-Р1А400 МГц MeOD.
δ 9,72 (dd, J=1,6 Гц, J=7,6 Гц, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,98-8,00 (m, 1H), 7,70 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,90 (q, J=5,2 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,92 (dd, J=10,8 Гц, J=13,2, 1H), 4,15-4,18 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,14-2,17 (m, 2H), 1,84-2,14 (m, 2H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Получение соединения формулы I, R=1,1-диметилэтил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил (LUT013)
Смесь соединения 4С (250 мг, 425 мкмоль, 1,0 экв.) в HCl/МеОН (4 мл, 4 М) взбалтывали в течение 1 часа при 20°С. TLC (дихлорметан:метанол=10:1, Rf =0,24) и LCMS (ЕТ15300-18-Р1А, продукт RT=2,384) показывали полное расходование исходного материала. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 40°С. Значение рН доводили до 9 водным NaHCO3 и водную фазу выливали в этилацетат (10 мл). Смесь взбалтывали в течение 5 минут. Смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали 10 мл H2O, сушили в вакууме. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (10 мл, 6 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: YMC-Actus Triart С18, 100 * 30 мм * 5 мкм; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN]; В%: 40% - 60%, 12 минут) с получением LUT013 (150 мг, 295 мкмоль, 69,6% выход, 99,4% чистота) в виде желтого вещества.
1Н ЯМР: ЕТ15300-18-Р1А 400 МГц DMSO-d6.
δ 13,83 (br. s, 1Н), 11,80 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
Пример 3
Синтез соединения формулы I, R=3-(трифторметокси)фенил (LUT014), лабораторный процесс
Получение промежуточного соединения 3D-2
К смеси соединения 3В-1 (2,00 г, 8,98 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3D-1 (1,91 г, 10,8 ммоль, 1,2 экв.) в изопропаноле (20 мл) добавляли TFA (1,02 г, 8,98 ммоль, 1,0 экв.) одной порцией при 20°С под азотом. Смесь взбалтывали при 90°С в течение 18 часов. LC-MS (ЕТ15060-21-Р1А1) показывала завершение реакции. Полученную в результате суспензию охлаждали и продукт отфильтровывали, промывая небольшим объемом дихлорметана (10 мл) с получением соединения 3D-2 (3,00 г, 8,26 ммоль, 91,9% выход) в виде желтого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии.
1Н ЯМР: ЕТ15060-21-Р1А1 400 МГц DMSO-d6.
9,68 (s, 1Н), 8,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,15 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,4, Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (d, J=6,0 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 3D
К смеси соединения 3D-2 (3,00 г, 8,26 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (30 мл) добавляли SnCl2⋅H2O (9,32 г, 41,3 ммоль, 5,0 экв.) одной порцией при 20°С под азотом. Смесь взбалтывали при 85°С в течение 16 часов. LC-MS (ЕТ15060-24-Р1А) показывала завершение реакции. Темный раствор концентрировали, разбавляли с помощью DCM (30 мл), промывали водным NaOH (1,30 моль/л, 40 мл). Смесь взбалтывали в течение 10 минут и фильтровали. Фильтр отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 3D (2,20 г, 6,60 ммоль, 79,9% выход) в виде красного твердого вещества, которое использовали для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
1Н ЯМР: ЕТ15060-24-Р1А1 400 МГц DMSO-d6.
9,14 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (d, J=6,0, Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,4, Гц, 1H), 7,29 (s, J=8,4, 1H), 6,88 (d, J=7,6, 1H), 5,53 (d, 2H), 2,28 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 4D
К смеси соединения 3 (850 мг, 2,84 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3D (947 мг, 2,84 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (8,50 мл) каплями добавляли LiHMDS (1 М, 14,2 мл, 5,0 экв.) при 0°С под азотом. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 часа. TLC (петролейный эфир/этилацетат=1/1, Rf=0,48) показывала завершение реакции. Темно-красную реакционную смесь гасили путем добавления каплями воды (1 мл, охлаждение в ледяной бане), что давало в результате светло-оранжевый раствор, включающий белое твердое вещество в суспензии. Смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое суспендировали в этилацетате (80 мл), сушили (MgSO4), фильтровали через пробку из целита с получением желтого раствора и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в МТВЕ (15 мл) и взбалтывали в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрационный осадок сушили в вакууме с получением соединения 4D (1,50 г, 2,45 ммоль, 86,2% выход) в виде желтого вещества.
1H ЯМР: ET15060-38-p1a1 400 МГц DMSO-d6.
11,77 (s, 1H), 9,75 (d, J=6,4 Гц, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (dd, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,03 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,69 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,0, 4,4 Гц, 2H), 5,97 (d, J=10,0 Гц, 1H), 4,15 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,81-3,88 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 4H), 2,06-2,16 (m, 3H), 1,83-1,86 (m, 1H).
Получение соединения формулы I, R=3-(трифторметокси)фенил (LUT014)
Соединение 4D (1,50 г, 2,45 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в водной HCl (0,5 М, 44,1 мл, 9,0 экв.), нагревали до 100°С и взбалтывали в течение 2 часов. Массу твердого вещества растворяли с получением желтого раствора. LC-MS (ЕТ15060-42-Р1А2) показывала завершение реакции. Горячий раствор фильтровали, промывая кипящей водой (2 × 5,0 мл). Полученный в результате раствор охлаждали в ледяной бане и продукт кристаллизовали из раствора в виде желтого твердого вещества. Значение рН доводили до 9 с помощью Na2CO3 (твердого). Смесь взбалтывали в течение 10 минут, фильтровали, фильтрационный осадок промывали водой (5,0 мл) и собирали. Твердое вещество добавляли в дихлорметан:метанол (10:1, 15 мл) и взбалтывали в течение 5 минут. Смесь фильтровали и фильтрационный осадок собирали с получением LUT014 (150 мг, 274 мкмоль, 11,2% выход, 96,7% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР: ЕТ15060-42-Р1А2 400 МГц DMSO-d6 .
13,84 (s, 1Н), 11,85 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (dd, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,43 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 2H), 2,38 (s, 3H).
Пример 4
Синтез соединения формулы I, R=3-(трифторметокси)фенил (LUT014 или C17071479-F). с помощью улучшенного процесса в увеличенном масштабе
В примере 3 раскрывается процесс синтеза соединения LUT014 в лабораторном масштабе.
Улучшенный процесс синтеза в увеличенном масштабе для получения LUT014 выполняли в масштабе нескольких килограмм для того, чтобы проверить улучшенный процесс крупномасштабного производства и обеспечить материал для клинических исследований. Улучшенный процесс в увеличенном масштабе раскрывается в этом примере.
Улучшенный процесс синтеза в увеличенном масштабе давал 4015 кг LUT014, очень большое увеличение по сравнению с упомянутым выше процессом в лабораторном масштабе из примера 3, который обеспечивал получение 150 мг. Блок-схема на Фиг. 6 демонстрирует улучшенный процесс в увеличенном масштабе для получения LUT014 (C17071479-F), его стадии, количества, выходы и чистоту промежуточных соединений и продукта LUT014 (C17071479-F).
В этом примере подтверждается улучшенный крупномасштабный синтез соединения LUT014 в килограммовом масштабе в многостадийном процессе с последующей очисткой кристаллизацией с получением очищенного продукта с чистотой 99,3%.
Стадии синтеза улучшенного процесса в увеличенном масштабе для изготовления соединение Формулы I, R=3-(трифторметокси)фенил (LUT014 или C17071479-F)
Стадия 1
Стадия 2
Стадия 3
Стадия 4
Стадия 5
Стадия 6
С помощью данного процесса получали C17071479-F (соединение LUT014) с высокими чистотой (99,3%) и содержанием (99,9%).
Пример 5
Синтез соединения Формулы I, R=3-хлор-4-фторфенил LUT015)
Получение промежуточного соединения 3Е-2
К смеси соединения 3В-1 (2,00 г, 8,98 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3В-2 (1,57 г, 10,8 ммоль, 1,2 экв.) в изопропаноле (20 мл) добавляли TFA (1,02 г, 8,98 ммоль, 1,0 экв.) одной порцией при 20°С под азотом. Смесь взбалтывали при 90°С в течение 18 часов. TLC (петролейный эфир:этилацетат=3:1, Rf=0,43) показывала завершение реакции. Смесь охлаждали и смесь фильтровали. Фильтрационный осадок промывали небольшим объемом дихлорметана (10 мл) с получением соединения 3Е-2 (3,10 г, неочищенного) в виде желтого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии.
1Н ЯМР: ЕТ15060-4-Р1А1 400 МГц DMSO-d6.
10,75 (br. s, 1H), 8,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=6,4, 3,2 Гц, 1H), 7,95 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,8, Гц, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 6,95 (d, J=6,4 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 3E
К смеси соединения 3Е-2 (3,10 г, 9,34 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (30 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (10,5 г, 46,7 ммоль, 5,0 экв.) одной порцией при 20С под азотом. Смесь взбалтывали при 85С в течение 16 часов. LCMS (ЕТ15060-34-Р1А1) показывала завершение реакции. Темный раствор концентрировали, разбавляли дихлорметаном (30 мл), промывали с помощью водного NaOH (1,30 моль/л, 25,0 мл). Смесь взбалтывали в течение 10 минут и фильтровали. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (15 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 3Е (2,50 г, 8,29 ммоль, 88,7% выход) в виде красного твердого вещества, которое использовали для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
1Н ЯМР: ЕТ15060-34-Р1А1 400 МГц DMSO-d6 .
9,01 (s, 1Н), 8,26 (dd, J=6,8, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,81-7,87 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (d, J=6,0, Гц, 1H), 7,30 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,4, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 4E
К смеси соединения 3 (2,00 г, 6,68 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3Е (2,02 г, 6,68 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) каплями добавляли LiHMDS (1 М, 33,4 мл, 5,0 экв.) при 0°С под азотом. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 часа. TLC (петролейный эфир:этилацетат, Rf=0,43) показывала завершение реакции. Темно-красную реакционную смесь гасили добавлением по каплям воды (2 мл, охлаждение в ледяной бане), что давало в результате светло-оранжевый раствор, включающий белое твердое вещество в суспензии. Смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое суспендировали в этилацетате (200 мл), сушили (MgSO4), фильтровали через пробку из целита с получением желтого раствора и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в МТВЕ (30,0 мл) и взбалтывали в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрационный осадок сушили в вакууме с получением соединения 4Е (2,00 г, 3,44 ммоль, 51,5% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР: ЕТ15060-39-Р1А1 400 МГц DMSO-d6 .
11,69 (s, 1Н), 9,68 (d, J=1,6 Гц, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,30 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,93-7,95 (m, 2H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (t, J=1,2 Гц, 1H), 7,16 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,93 (d, J=4,8 Гц, 1H), 5,91 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,04-4,06 (m, 1H), 3,77 (t, J=12,0 Гц, 1H), 2,34-2,41 (m, 6H), 2,02-2,10 (m, 3H), 1,76-1,79 (m, 1H).
Получение соединения формулы I, R=3-хлор-4-фторфенил (LUT015)
Соединение 4E (2,00 г, 3,44 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в водной HCl (0,5 М, 62,0 мл, 9,0 экв.), нагревали до 100°С и взбалтывали в течение 2 часов. Массу твердого вещества растворяли с получением желтого раствора. LCMS (ЕТ15060-43-Р1А2) показывала завершение реакции. Горячий раствор фильтровали, промывая кипящей водой (2 × 10 мл). Значение рН доводили до 9 с помощью Na2CO3 (твердое вещество). Смесь фильтровали и фильтрационный осадок очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир:этилацетат=0:1, Rf=0,46) с получением LUT015 (170 мг, 332 мкмоль, 9,64% выход, 97,0% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР: ЕТ15060-43-Р1А1 400 МГц DMSO-d6 .
13,84 (s, 1Н), 11,84 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,28 (dd, J=6,8, 2,8 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 7,94 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H).
Пример 6
Синтез соединения формулы I, R=2-фтор-4-йодфенил (LUT016)
Получение промежуточного соединения 3F-2
К смеси соединения 3В-1 (2,00 г, 8,98 ммоль, 1,0 экв.) в изопропаноле (20 мл) добавляли соединение 3F-3 (2,55 г, 10,8 ммоль, 1,2 экв.) и трифторуксусную кислоту (1,02 г, 8,98 ммоль, 665 мкл, 1,0 экв.) при 20°С под азотом. Полученную в результате смесь нагревали до 90°и взбалтывали при 90°С в течение 16 часов. TLC (петролейный эфир:этилацетат=3:1, Rf-SM=0,43, Rf-DP=0,24) показывала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали дихлорметаном (10 мл), фильтрационный осадок собирали и сушили в вакууме с получением соединения 3F-2 (2,80 г, 6,62 ммоль, 73,7% выход) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР: ЕТ15201-2-Р1А 400 МГц MeOD.
δ 8,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 7,84 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,62 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 3F
К смеси соединения 3F-2 (2,80 г, 6,62 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (28 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (7,47 г, 33,1 ммоль, 5,0 экв.) при 20°С под азотом. Полученную в результате смесь нагревали до 85°С и взбалтывали при 85° в течение 16 часов. TLC (петролейный эфир:этилацетат=2:1, Rf-SM=0,43, Rf-DP=0,30) показывала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, выливали в 5 н. водный NaOH (20 мл) и взбалтывали в течение 3 минут, фильтровали и фильтрат экстрагировали дихлорметаном (20 мл, 15 мл). Объединенную органическую фазу сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 3F (2,20 г, неочищенного) в виде красного твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР: ЕТ15201-6-Р1А 400 МГц DMSO-d6.
δ 7,74 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,37 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 3F
К смеси соединения 3 (1,00 г, 3,34 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3F (1,31 г, 3,34 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли LiHMDS (1 М, 16,7 мл, 5,0 экв.) при 0°С под азотом. Полученную в результате смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 часа. TLC (петролейный эфир:этилацетат=2:1, Rf-SM=0,25, Rf-DP=0,40) показывала завершение реакции. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям ледяной воды (2 мл) при 0°С, что давало в результате светло-оранжевый раствор, включающий белое твердое вещество в суспензии. Смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое суспендировали в этилацетате (50 мл), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали через пробку из целита с получением желтого раствора и концентрировали в вакууме. Остаток промывали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл), фильтровали с получением фильтрационного осадка и фильтрационный осадок сушили в вакууме с получением соединения 4F (1,10 г, 1,64 ммоль, 49,0% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР: ЕТ15201-10-Р1А1 400 МГц DMSO-d6 .
δ 11,68 (s, 1Н), 9,63-9,67 (m, 1H), 9,08-9,12 (m, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,05-8,06 (m, 1H), 7,79 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,11 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,91 (q, J=4,4 Гц, 1H), 5,89 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,07 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,74-3,80 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,05 (t, J=13,6 Гц, 2H), 1,63-1,68 (m, 3H), 1,11 (s, 2H).
Получение соединения формулы I, R=2-фтор-4-йодфенил (LUT016)
Соединение 4F (1,10 г, 1,64 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в HCl (0,5 М, 29 мл, 9,0 экв.) при 20°С под азотом. Смесь нагревали до 100°С и взбалтывали при 100°С в течение 1 часа. LCMS (ЕТ15201-12-Р1А1) показывала завершение реакции. Горячий раствор фильтровали, промывая кипящей водой (2 × 20 мл). Полученный в результате раствор охлаждали в ледяной бане и продукт кристаллизовали из раствора в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и добавляли в насыщенный водный NaCO3 (100 мл). Смесь взбалтывали в течение 10 минут и фильтровали, фильтрационный осадок промывали водой (50 мл) и собирали в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Waters Xbridge 150 * 25 5 мк; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN]; В%: 50% - 80%, 11 минут) с получением LUT016 (125 мг, 212 мкмоль, 12,9% выход, 99,6% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР: ЕТ15201-12-Р1А1 400 МГц DMSO-d6 .
δ 13,81 (s, 1Н), 11,79 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,04 (q, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,65 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,57 (q, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,90 (d, J=4,8 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H).
Пример 7
Синтез соединения формулы I, R=4-хлор-3-(трифторметил)фенил (LUT017)
Получение промежуточного соединения 3G-2
К смеси соединения 3В-1 (2,00 г, 8,98 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3G-1 (2,11 г, 10,8 ммоль, 1,2 экв.) в изопропаноле (20 мл) добавляли TFA (1,02 г, 8,98 ммоль, 1,0 экв.) одной порцией при 20°С под азотом. Смесь взбалтывали при 90°С в течение 18 часов. LCMS (ЕТ15060-19-Р1А1) показывала завершение реакции. Смесь охлаждали до 20°С и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали дихлорметаном (10 мл) и собирали как продукт (3,20 г, 8,38 ммоль, 93,3% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
1H ЯМР: ЕТ15060-3-Р1А1 400 МГц DMSO-d6
10,21 (s, 1Н), 8,81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,42 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 8,28 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,12 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (d, J=6,0 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 3G
К смеси соединения 3G-2 (3,20 г, 8,38 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (30 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (9,46 г, 41,9 ммоль, 5,0 экв.) одной порцией при 20°С под азотом. Смесь взбалтывали при 85°С в течение 16 часов. LCMS (ЕТ15060-22-Р1А) показывала завершение реакции. Темный раствор концентрировали, разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водным NaOH (1,30 моль/л, 50 мл). Смесь взбалтывали в течение 10 минут и фильтровали. Фильтр отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4 , фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 3G (2,50 г, 7,11 ммоль, 84,8% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР: ET15060-22-p1a1 400 МГц DMSO-d6 .
9,34 (s, 1Н), 8,58 (d, J=8,8, 1H), 8,37 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,99 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,57 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,4, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 4G
К смеси соединения 3 (2,00 г, 6,68 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3G (2,35 г, 6,68 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли каплями LiHMDS (1 М, 33,4 мл, 5 экв.) при 0°С под азотом. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 часа. TLC (петролейный эфир:этилацетат=1:1, Rf=0,45) показывала завершение реакции. Темно-красную реакционную смесь гасили путем добавления по каплям ледяной воды (3 мл), что давало в результате светло-оранжевый раствор, включающий белое твердое вещество в суспензии. Смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое суспендировали в этилацетате (150 мл), сушили (MgSO4), фильтровали через пробку из целита с получением желтого раствора и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в МТВЕ (150 мл) и взбалтывали в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрационный осадок сушили в вакууме с получением соединения 4G (1,50 г, 1,47 ммоль, 22,1% выход, 62,0% чистота) в виде красного твердого вещества. (LCMS:ET15060-32-P1A1).
1Н ЯМР: ЕТ15060-32-Р1А1 400 МГц DMSO-d6.
11,69 (s, 1H), 9,66 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,33-8,41 (m, 2H), 8,05 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,94 (d, J=4,8 Гц, 1H), 5,88 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,03-4,06 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,99-2,07 (m, 2H), 1,62-1,80 (m, 3H).
Получение соединения формулы I, R=4-хлор-3-(трифторметил)фенил (LUT017)
Соединение 4G (1,50 г, 2,38 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в водной HCl (0,5 М, 28,5 мл, 6,0 экв.), нагревали до 100°С и взбалтывали в течение 2 часов. Массу твердого вещества растворяли с получением желтого раствора. LCMS (ЕТ15060-36-Р1А2) показывала завершение реакции. Горячий раствор фильтровали, промывая кипящей водой (2 × 10 мл). Значение рН доводили до 9 с помощью Na2CO3 (твердое вещество). Смесь фильтровали и фильтрационный осадок очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир:этилацетат=0:1, Rf=0,65) с получением 0,3 г твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: YMC-Actus Triart С18 100 * 30 мм * 5 мкм; жидкая фаза: [А-10 мМ NH4HCO3 в H2O; B-ACN]B%: 50% - 95%, 12 минут]) с получением LUT017 (150 мг, 269 мкмоль, 11,3% выход, 98,0% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР: ЕТ15060-36-Р1А1 400 МГц DMSO-d6 .
13,84 (br. s, 1H), 11,83 (br. s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,36 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,98 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,23 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=7,6, 4,8 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H).
Пример 8
Синтез соединения формулы I, R=3,5-дигидроксифенил (LUT019) Получение промежуточного соединения 3Н-2
К смеси соединения 3В-1 (3,00 г, 13,5 ммоль, 1,0 экв.) в изопропаноле (30 мл) добавляли соединение 3Н-3 (2,48 г, 16,2 ммоль, 1,2 экв.) и трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,5 ммоль, 996 мл, 1,0 экв.) при 20°С под азотом. Полученную в результате смесь нагревали до 90°С и взбалтывали при 90°С в течение 16 часов. TLC (петролейный эфир:этилацетат=3:1, Rf-SM=0,43, Rf-DP=0,24) показывала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали дихлорметаном (10 мл), фильтрационный осадок собирали и сушили в вакууме с получением соединения 3Н-2 (4,50 г, 13,3 ммоль, 98,4% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР: ЕТ15201-5-Р1А 400 МГц MeOD.
δ 8,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,86 (s, 6H), 2,6 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 3Н
К смеси соединения 3Н-2 (4,50 г, 13,3 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (45 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (15,0 г, 66,3 ммоль, 5,0 экв.) при 20°С под азотом. Полученную в результате смесь нагревали до 85°С и взбалтывали при 85°С в течение 16 часов. TLC (петролейный эфир:этилацетат=3:1, Rf-SM=0,43, Rf-DP=0,30) показывала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, выливали в 5 н. водный NaOH (20 мл) и взбалтывали в течение 5 минут, фильтровали и фильтрат экстрагировали дихлорметаном (20 мл, 15 мл). Объединенную органическую фазу сушили с помощью безводного Na2SO4 , фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 3Н (3,80 г, неочищенного) в виде красного твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР: ЕТ15201-7-Р1А 400 МГц DMSO-d6.
δ 8,77 (s, 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,90 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,23-7,27 (m, 3H), 6,12 (t, J=2,0 Гц, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,26 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 4H
К смеси соединения 3 (2,00 г, 6,68 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3Н (2,07 г, 6,68 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли LiHMDS (1 М, 33 мл, 5,0 экв.) при 0°С под азотом. Полученную в результате смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 часа. TLC (петролейный эфир:этилацетат=2:1, Rf-SM=0,43, Rf-DP=0,30) показывала завершение реакции. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям ледяной воды (2,0 мл) при 0°С, что давало в результате светло-оранжевый раствор, включающий белое твердое вещество в суспензии. Смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое суспендировали в этилацетате (50 мл), сушили с помощью Na2SO4 , фильтровали через пробку из целита с получением желтого раствора и концентрировали в вакууме. Остаток промывали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл), фильтровали с получением фильтрационного осадка и фильтрационный осадок сушили в вакууме с получением соединения 4Н (2,30 г, неочищенного) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР: ЕТ15201-13-Р1А 400 МГц DMSO-d6 .
δ 11,69 (s, 1H), 9,66 (dd, J=6,0, 2,0 Гц, 1Н), 9,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 7,94 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,13 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H), 6,15 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,89 (dd, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 4,07 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,63-1,81 (m, 3H), 1,10 (s, 1H).
Получение соединения формулы I, R=3,5-дигидроксифенил (LUT019)
К раствору соединения 4Н (1,20 г, 2,04 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли BBr3 (5,11 г, 20,4 ммоль, 2,0 мл, 10,0 экв.) при 0°С под азотом. Полученную в результате смесь нагревали до 25°С и взбалтывали в течение 16 часов. LCMS (ЕТ15201-18-Р1А2) показывала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и выливали в насыщенный водный NH4Cl (10 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: Waters Xbridge 150 * 25 5 мк; подвижная фаза: [вода (0,05% гидроксида аммония объем/объем)-МеОН]; В%: 15% - 50%, 11 минут) с получением продукта LUT019 (20,0 мг, 40,8 мкмоль, 2,00% выход, 97,1% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР: ЕТ15201-18-Р1А2 400 МГц MeOD.
δ 9,60 (br. s, 1Н), 9,02 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=3,2, 1,6 Гц, 1H), 7,74 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,61 (d, J=2,4 Гц, 2H), 6,07 (q, J=2,0 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H).
Пример 9
Получение соединения формулы I, R=фенил-3-сульфонамид (LUT020)
Получение промежуточного соединения 3I-2
К смеси соединения 3В-1 (2,00 г, 8,98 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3I-1 (1,86 г, 10,8 ммоль, 1,2 экв.) в изопропаноле (50 мл) добавляли TFA (3,07 г, 26,9 ммоль, 3,0 экв.) одной порцией при 20°С под азотом. Смесь взбалтывали при 90°С в течение 18 часов. LCMS (ЕТ15060-20-Р1А1) показывала завершение реакции. Смесь охлаждали до 20°С и смесь фильтровали. Фильтрационный осадок промывали дихлорметаном (10 мл) и собирали с получением в качестве продукта соединения 3I-2 (3,20 г, 8,93 ммоль, 99,4% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
1Н ЯМР: ЕТ15060-5-Р1А1 400 МГц DMSO-d6 .
10,19 (s, 1Н), 8,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,8, Гц, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,95 (d, J=6,4 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 31
К смеси соединения 3I-2 (3,20 г, 8,93 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (32 мл) добавляли SnCl2⋅2H2O (10,1 г, 44,7 ммоль, 5,0 экв.) одной порцией при 20°С под азотом. Смесь взбалтывали при 85°С в течение 16 часов. LCMS (ЕТ15060-23-Р1А) показывала завершение реакции. Темный раствор концентрировали, разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водным NaOH (1,30 моль/л, 20 мл). Смесь взбалтывали в течение 10 минут и фильтровали. Фильтр отделяли и водную фазу концентрировали в вакууме. Твердое вещество растворяли в дихлорметане:метаноле (8:1, 200 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 31 (2,50 г, 7,61 ммоль, 85,3% выход) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР: ЕТ15060-23-Р1А1 400 МГц DMSO-d6 .
8,98 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, J=6,8 Гц, 1H), 7,84 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=6,0, Гц, 1H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,4, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 4I
К смеси соединения 3 (2,00 г, 6,68 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 31 (2,19 г, 6,68 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) каплями добавляли LiHMDS (1 М, 33,4 мл, 5,0 экв.) при 0°С под азотом. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 часа. TLC (петролейный эфир:этилацетат=0:1, Rf=0,20) показывала завершение реакции. Темно-красную реакционную смесь гасили путем добавления по каплям воды (3 мл, охлаждение в ледяной бане), что давало в результате светло-оранжевый раствор, включающий белое твердое вещество в суспензии. Смесь концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое суспендировали в этилацетате (100 мл), сушили (MgSO4 ), фильтровали через пробку из целита с получением желтого раствора и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в МТВЕ (30 мл) и взбалтывали в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрационный осадок сушили в вакууме с получением соединения 4I (2,20 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР: ЕТ15060-40-Р1А1 400 МГц DMSO-d6 (неочищенное).
Получение соединения формулы I, R=фенил-3-сульфонамид (LUT020)
Соединение 4I (2,00 г, 3,29 ммоль, 1,0 экв.) суспендировали в HCl /EtOAc (4 М, 41,1 мл, 50 экв.) и взбалтывали при 30°С в течение 2 часов. LCMS (ЕТ15060-45-Р1А1) показывала завершение реакции. Раствор фильтровали, промывали этилацетатом (2×10 мл). К твердому веществу добавляли воду (15 мл). Значение рН доводили до 9 с помощью Na2CO3 (твердое вещество). Смесь фильтровали и фильтрационный осадок очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир:этилацетат=0:1, Rf=0,10) с получением 0,19 г твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной HPLC (колонка: YMC-Actus Triart С18 100 * 30 мм * 5 мкм; жидкая фаза: [А-10 мМ NH4HCO3 в H2O; B-ACN]B%: 25% - 55%, 12 минут] с получением LUT020 (85,0 мг, 159 мкмоль, 4,83% выход, 98,0% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР: ЕТ15060-45-Р1А2 400 МГц DMSO-d6 .
13,83 (s, 1Н), 11,82 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45-8,47 (m, 2H), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,95 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,19 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H).
Пример 10
BRaf-ингибирующая активность у соединений в соответствии с настоящим раскрытием
В данном анализе BRaf-ингибирующая активность у соединения формулы I, в которой R представляет собой 3-(трифторметокси)фенил, (LUT014) и вемурафениба, известного ингибитора BRAF, включающего мутацию V600E, тестировали на BRaf дикого типа и BRAF, включающем мутацию V600E. Известный ингибитор BRaf и CRaf, GW5074, включали в анализ в качестве контроля. LUT014 и вемурафениб тестировали в режиме 10 доз IC50 с 3-кратным серийным разбавлением, начиная с 10 мкМ. Контрольное соединение GW5074 тестировали в режиме 10 доз IC50 с 3-кратным серийным разбавлением, начиная с 20 мкМ. Реакции выполняли при 10 мкМ АТФ.
Значения IC50, полученные в данном анализе, показаны в приведенной ниже таблице.
Пример 11
Фосфорилирование ERK в первичных человеческих кератиноцитах
Общая процедура
Следует отметить, что не желая быть связанным теорией, автор настоящего изобретения полагает, что кератиноциты, вероятно, являются сайтом кожных побочных эффектов, и ингибирование EGFR и/или его нижележащих эффекторов (МАРК, МЕК, PI3K и т.п.) в кератиноцитах, вероятно, является механизмом, лежащим в основе этого побочного эффекта. В этом эксперименте изучали влияние соединений в соответствии с настоящим раскрытием на фосфорилирование ERK в кератиноцитах человека. Фосфорилирование ERK указывает на ее активацию.
Нормальные клетки кератиноцитов HEKa человека приобретали у компании Gibco Rhenium, всевали в 10-см чашки (300000 клеток/чашка) и инкубировали на протяжении ночи при 37°С, 5% СО2. На следующее утро среду заменяли голодной средой на 2 часа, а затем клетки обрабатывали еще 2 часа тестируемыми соединениями. После инкубации клетки лизировали с помощью RIPA и экстракты белков анализировали с помощью вестерн-блоттинга на предмет фосфо-ERK и суммарной ERK. Необработанные клетки и обработанные с помощью 0,1% DMSO клетки использовали в качестве отрицательного контроля. Ростовые факторы HKGS использовали в качестве положительного контроля.
Вестерн-блоттинг.7,5 мкг суммарного экстракта загружали в 10% акриламидный гель. После переноса мембраны блокировали с помощью TBST/5% снятого молока, а затем инкубировали с мышиным антителом против фосфо-ERK (1:1000 в TBST 5% BSA, ON при 4°С) и Goat anti-Mouse-HRP (1:10000 в TBST 5% BSA, 1 час, RT). Мембраны подвергали воздействию с использованием SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate.
Затем HRP инактивировали путем инкубации мембран в течение 1 часа с 0,5% азидом натрия. После промывок и воздействия ECL для гарантии отсутствия сигнала мембраны повторно блокировали в течение 15 минут с помощью TBST/5% снятого молока, а затем инкубировали с антителом кролика против суммарной ERK2 (1:500 в TBST 5% BSA, ON при 4°С), Goat anti-Rabbit-HRP (1: 5000 в TBST 5% BSA, 1 час, RT) и окончательно подвергали воздействию с использованием SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate. Пленки сканировали и сигнал оценивали количественно с использованием программного обеспечения ImageJ. Результаты вычисляли как фосфо-ERK/суммарная ERK.
Пример 12
Фосфорилирование ERK, индуцированное соединениями в соответствии с настоящим раскрытием LUT014, LUT015, LUT017
Клетки HEKa обрабатывали LUT014, LUT015, LUT017 и вемурафениба при 0,3 мкМ и 1 мкМ, как описывается в примере 11, и выполняли анализ вестерн-блоттинга лизатов клеток HEKa. Ростовые факторы HKGS использовали в качестве положительного контроля. На Фиг. 1А показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 0,3 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 1 В показан денситометрический анализ блотов на Фиг. 1А на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK. На Фиг. 1С показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 1 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 1D показан денситометрический анализ блотов на Фиг. 1С на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK.
Пример 13
Фосфорилирование ERK, индуцированное соединениями LUT012, LUT016 и С-1
Клетки HEKa обрабатывали с помощью LUT012, LUT016 и известных соединений вемурафениба и С-1 (старая серия и новая серия) при 0,3 мкМ и 1 мкМ, как описывается в примере 11, и выполняли анализ вестерн-блоттинга лизатов клеток HEKa. Ростовые факторы HKGS использовали в качестве положительного контроля. Соединение С-1 характеризуется следующей структурой:
На Фиг.2А показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 0,3 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 2 В показан денситометрический анализ блотов на Фиг. 2А на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK. На Фиг. 2С показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 1 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 2D показан денситометрический анализ блотов на Фиг. 2С на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK.
Пример 14
Фосфорилирование ERK, индуцированное соединениями LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017, LUT020 и С-1
Клетки HEKa обрабатывали с помощью вемурафениба, С-1, LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017 и LUT020 при 0,3 мкМ и 1 мкМ, как описывается в примере 11, и выполняли анализ вестерн-блоттинга лизатов клеток HEKa. Ростовые факторы HKGS использовали в качестве положительного контроля. На Фиг. 3А показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 0,3 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 3В показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке с помощью 1 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 3С показан денситометрический анализ блотов на Фиг. 3А и 3В на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK.
Пример 15
Фосфорилирование ERK, индуцированное новыми соединениями LUT014, LUT017 по сравнению с С-1
Клетки HEKa обрабатывали с помощью С-1, LUT014 и LUT017 при концентрации 0,003 мкМ, 0,03 мкМ и 0,3 мкМ, как описывается в примере 11, и выполняли анализ вестерн-блоттинга лизатов клеток HEka. Ростовые факторы HKGS использовали в качестве положительного контроля. На Фиг. 4А показаны фосфо-ERK (верхняя панель) и суммарная ERK (нижняя панель) при обработке 0,003 мкМ, 0,03 мкМ и 0,3 мкМ тестируемых соединений. На Фиг. 4В показан денситометрический анализ блотов на Фиг. 4А на основании вычисления отношения фосфо-ERK/суммарная ERK.
Пример 16
Эффект соединений LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017, LUT-019, LUT020, С-1 и вемурафениба в отношении пролиферации клеток MIA РаСа
В данном примере исследовали эффект соединений в отношении пролиферации клеток MIA РаСа2 K-ras. Предполагали, что соединения, которые индуцируют фосфорилирование ERK, также будут индуцировать пролиферацию клеток Mia РаСа.
Клетки высевали в голодную среду при 5000 клеток/лунка в 96-луночный планшет на 24 часа при 37°С, 5% СО2. Тестируемые соединения добавляли при разных концентрациях, варьирующих от 0,002 мкМ до 10 мкМ. Контролями служили необработанные клетки и среда-носитель из 0,1% DMSO. Клетки инкубировали при 37°С, 5% СО2, в течение 72 часов, а затем пролиферацию тестировали с использованием набора для пролиферации ATPlite (Perkin-Elme). Каждый результат представляет среднее значение 6 лунок. Результаты представлены в виде процента избыточной пролиферации по сравнению с контролем DMSO. См. Фиг. 5.
Концентрацию соединений, которая обеспечивает самую высокую пролиферацию, сравнивали с DMSO. DMSO вычисляли как 100%. Через 72 часа % пролиферации по сравнению с контролем DMSO, индуцированной С-1, составлял 30%, индуцированной LUT013 - 173%, индуцированной LUT014 - 116%, индуцированной LUT015 - 29%, индуцированной LUT016 - 110%, индуцированной LUT017 - 174%, индуцированной LUT012 - 20%, индуцированной LUT019 - 7%, и индуцированной LUT020 - 12%. Вемурафениб демонстрировал 12% пролиферации по сравнению с DMSO.
Пример 17
Исследование с анализом селективности в отношении киназы соединения I, R=3-(трифторметокси)фенил (LUT014)
Получение соединения и контроли анализа
Все соединения получали с 50-кратной конечной концентрацией анализа в 100% DMSO. Этот рабочий исходный раствор соединения добавляли в аналитическую лунку, как первый компонент в реакции, а затем оставшиеся компоненты. В стандартном сервисе KinaseProfiler™ нет стадии предварительной инкубации соединения и киназы до начала реакции. Лунки положительного контроля содержали все компоненты реакции, кроме представляющего интерес соединения; однако DMSO (в конечной концентрации 2%) включали в эти лунки для контроля эффектов растворителя. Пустые лунки содержали все компоненты реакции, при этом эталонный ингибитор заменял представляющее интерес соединение. Это устраняет киназную активность и устанавливает базовую линию (остается 0% киназной активности). Результаты представлены в таблице 4.
Пример 18
Скрининг соединений на предмет фототоксичности
Известно, что некоторые ингибиторы BRAF проявляют фототоксичность. Поэтому, соединения в соответствии с настоящим раскрытием подвергали скринингу на предмет фототоксичности с использованием анализа связывания нейтрального красного 3Т3.
Вкратце, фибробласты мышей BALB/c-3Т3 (изначально полученные из АТСС) высевали в 96-луночные планшеты при 12000 клеток на лунку и выращивали в течение 24 часов. Тестируемые соединения и положительный контроль (хлорпромазин) растворяли и серийно разбавляли в DMSO. Отрицательный контроль (гистидин) растворяли и разбавляли в HBSS. Затем осуществляли разбавление всех тестируемых изделий в HBSS при конечных тестовых концентрациях. В начале анализа ростовую среду удаляли из планшетов и заменяли разбавлением тестируемого средства. Использовали шесть повторений для каждой концентрации. Клетки инкубировали в темноте с тестируемым изделием в течение 1 часа, подвергали воздействию света UVA (2,5 Дж/см2 в течение 18 минут) и инкубировали в течение 24 часов в темноте. Параллельный неподвергаемый излучению планшет обрабатывали аналогичным образом, за исключением того, что его хранили в темноте, а не освещали.
Для окрашивания нейтральным красным среду удаляли и добавляли свежую среду, включающую 25 мкг/мл нейтрального красного (Sigma). После трех часов инкубации клетки промывали с помощью PBS и клеточный краситель растворяли 1% уксусной кислотой в 50% этаноле. Измеряли клеточный нейтральный красный по его поглощаемости при 540 нм.
Анализ данных. IC50 (концентрацию, вызывающую снижение жизнеспособности на 50%) вычисляли для каждого условия с помощью линейной интерполяции.
Вычисляли фактор фотораздражения (PIF): PIF=IC50(-Irr)/IC50(+Irr).
PIF>5 указывает на фототоксичность; 2<PIF<5 указывает на возможную фототоксичность; PIF<2 указывает на отсутствие фототоксичности.
Кроме того, средний фотоэффект (МРЕ) вычисляли путем сравнения полных кривых концентрация-ответ. МРЕ представляет собой средневзвешенное значение разницы в ответе эквивалентных доз, нормализованных по сдвигу в IC50.
МРЕ>0,15 указывает на фототоксичность; 0,1<МРЕ<0,15 указывает на возможную фототоксичность; МРЕ<0,1 указывает на отсутствие фототоксичности.
С-15 и С-19 демонстрировали фототоксичность. С-1 и LUT-104 не демонстрировали фототоксичность.
Пример 19
In vitro эффект LUT014 в отношении фосфо-ERK после введения ингибиторов
EGFR
Клетки HEKa обрабатывали с помощью LUT014 и ингибиторов EGFR, эрлотиниба и цетуксимаба, как описывается в примере 11. HKGS использовали в качестве положительного контроля. Измеряли эффект LUT014 и ингибиторов EGFR в отношении фосфо-ERK с помощью вестерн-блоттинга, как описывается в примере 11.
На Фиг. 7А - 7С и в таблице 6 показаны результаты эффекта LUT014 в отношении фосфо-ERK после введения ингибиторов EGFR.
LUT014 повышал фосфо-ERK на 200-800% по сравнению с обработанными DMSO клетками. Эрлотиниб снижал фосфо-ERK по сравнению с обработанными HKGS клетками. LUT014 повышал фосфо-ERK при добавлении к клеткам, обработанным эрлотинибом. LUT014 повышал фосфо-ERK при добавлении к клеткам, обработанным цетуксимабом.
Пример 20
Исследования проницаемости с использованием композиции для местного применения, включающей LUT014
Эксперимент по проницаемости и проникновению ex vivo композиции для местного применения, содержащей LUT-014, проводили с использованием непрерывного потока MedFlux-HT™ через диффузионные ячейки. Образец кожи помещали между донорным и рецепторным отделениями диффузионной ячейки. Диффузию композиции для местного применения измеряли с использованием цитратного/фосфатного буфера (рН 4,0) с 0,01% Brij в качестве раствора рецептора. Образец проникшего в кожу LUT014 экстрагировали с использованием ацетонитрила/воды 90/10 в качестве экстракционного растворителя.
Максимальное накопленное содержание LUT014, наблюдаемое в растворе рецептора через 24 часа, составляло менее 2 нг/мл.
Пример 21
Проводили исследования токсичности для соединений в соответствии с настоящим изобретением с использованием LUT014 в качестве иллюстративного соединения. Результаты кратко описаны ниже.
Пероральное введение LUT014 в течение 7 суток крысе Wistar при уровнях дозы 250, 500 и 1000 мг/кг/сутки не приводило к смертности.
Кожное введение LUT014 хорошо переносилось карликовыми свиньями при уровнях 5 мг/кг/сутки в течение до 6 суток.
Результаты теста Эймса in vitro показали, что LUT014 не является мутагенным в анализе обратной мутации Salmonella typhimurium и в анализе обратной мутации Escherichia coli.
Поскольку LUT014 индуцировал IVIS≤3, не требуется никакой классификации для раздражения глаз или серьезного повреждения глаз, как это наблюдалось в исследовании ВСОР.
LUT014 классифицируется как нефототоксичный (3Т3 NRU).
Пример 22
Разрабатывали многоцентровое двухфазное исследование 1/2 фазы.
Основная цель
Оценить безопасность и фармакокинетические параметры LUT014 у больных колоректальным раком, которые получают ингибиторы EGFR. Вторичные цели
Оценить эффективность LUT014 при лечении угревых поражений 1 и 2 степени, возникающих у больных колоректальным раком, получающих ингибиторы EGFR. Популяция больных
Больные колоректальным раком, получающие ингибиторы EGFR, у которых развились угревые поражения. Методология
Это многоцентровое открытое исследование с увеличением дозы, в котором определят максимальную переносимую дозу (MTD), установят фармакокинетические параметры LUT014 и оценят эффективность LUT014 при лечении больных, которые получают терапию ингибитором EGFR и у которых развились угревые поражения.
Включение в исследование изначально будет происходить в когортах из трех субъектов по традиционной схеме 3+3 с повышающейся дозой. Больные, которые получают ингибиторы EGFR и у которых развились угревые поражения 1 или 2 степени, будут получать лечение с помощью LUT014 в течение 4 недель. Гель LUT014 будут наносить каждое утро после купания или принятия душа. Нанесение будут осуществлять на лицо и верх передней и задней части грудной клетки. Наносить будут тонкий слой геля.
В исходной когорте LUT014, если ограничивающая дозу токсичность (DLT) не возникает у начальных 3 больных или у 1 из 6 больных, если эта когорта начинает насчитывать 6 больных в течение 4 недель терапии, подключается вторая когорта. Для этого второго режима введения дозы больные снова должны наносить LUT014 на лицо, а также верх передней и задней части грудной клетки ежедневно после купания в течение 4 недель. Если DLT не наблюдают у начальных 3 больных, получающих лечение в данной когорте, или у 1 из 6 больных, если эта вторая когорта начинает насчитывать 6 больных, лечение будет получать третья когорта из 3 больных или 6 больных, если эта третья когорта начинает насчитывать 6 больных. Эти больные также должны ежедневно наносить LUT014 на свое лицо, переднюю и заднюю части грудной клетки после купания в течение 4 недель.
Для каждой когорты введения дозы, если ни один из субъектов не испытывает DLT на основании версии 4.0 Общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака, которая распознает 3 или больше степеней токсичности, последующая группа из трех субъектов будет получать следующий режим введения более высокой дозы LUT014. Однако, если один из трех начальных субъектов испытывает DLT, когорта субъектов в этом режиме введения дозы будет расширена до шести субъектов. Если по меньшей мере двое из шести субъектов испытывают DLT, это будет считаться непереносимой дозой.
MTD определяют как самую высокую концентрацию вводимой дозы LUT014, при которой менее двоих (из когорты до шести) субъектов испытывают DLT.
Определение DLT потребует того, что проявится токсичность 3 степени или выше и, возможно, будет определена независимым комитетом по оценке безопасности вероятно или определенно как связанная с исследуемым лекарственным средством.
После завершения фазы повышения дозы исследования до 60 больных будут включены в исследование и рандомизированы либо для получения LUT014 при MTD или меньшей дозе, выбранной спонсором, либо для получения лечения с применением идентичной по внешнему виду среды-носителя. LUT014 или среда-носитель будут наноситься им на кожу на все участки с признаками угревых поражений. Больные будут получать лечение в течение 4 недель.
Claims (28)
1. Соединение формулы (I)
где R выбран из группы, состоящей из 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где R представляет собой 3(трифторметокси)фенил.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, причем соединение ингибирует активность BRaf.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, причем соединение характеризуется фактором фотораздражения (PIF), составляющим менее 5.
5. Соединение формулы (I) по п. 1, при этом соединение характеризуется средним фотоэффектом (МРЕ), составляющим менее 0,15.
6. Фармацевтическая композиция, включающая: соединение формулы (I)
в которой R выбран из группы, состоящей из 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1-Н-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила; и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, причем достаточное количество композиции повышает активность Митоген-Активированной Протеинкиназы по меньшей мере в 2 раза по сравнению с активностью Митоген-Активированной Протеинкиназы композиции, содержащей соединение формулы (I), где R представляет собой п=хлорфенил.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, причем R представляет собой 3-(трифторметокси)фенил.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, причем композиция составлена для системного введения.
9. Фармацевтическая композиция по п. 6, причем композиция составлена для местного введения.
10. Фармацевтическая композиция по п. 6, причем композиция вводится перорально в форме таблетки, капсулы, жидкости, суспензии или порошка.
11. Фармацевтическая композиция по п. 6, причем композиция находится в форме геля, гидрогеля, мази, крема, пенки, аэрозоля, лосьона, жидкости или кожного пластыря.
12. Фармацевтическая композиция по п. 6, причем соединение присутствует в концентрации от 1 мас. % до 5 мас. % от общей массы композиции.
13. Фармацевтическая композиция по п. 6, при этом соединение присутствует в концентрации от 5 мас. % до 10 мас. % от общей массы композиции.
14. Способ лечения, облегчения и/или предупреждения кожной побочной реакции на ингибиторы EGFR, ингибиторы PI3K, ингибиторы МЕК или их комбинации у субъекта при необходимости, включающий введение фармацевтической композиции по п. 6, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), причем достаточное количество фармацевтической композиции повышает активность Митоген-Активированной Протеинкиназы по меньшей мере в 2 раза по сравнению с активностью митоген-активированной протеинкиназы композиции, содержащей соединение формулы (I), где R представляет собой п=хлорфенил, и причем кожная побочная реакция выбрана из угревой сыпи, папуло-пустулезной сыпи, аномального роста волос на волосистой части головы, аномального роста волос на лице, аномального роста волос, аномального роста ресниц, паронихии с пиококковыми гранулемами или без таковых, телеангиоэктазии и их комбинаций.
15. Способ по п. 14, причем в соединении формулы (I) R представляет собой 3-(трифторметокси)фенил.
16. Способ по п. 14, причем кожная побочная реакция представляет собой угревую сыпь.
17. Способ по п. 14, причем субъекта лечили ингибитором EGFR, ингибитором PI3K, ингибитором МЕК или их комбинацией до введения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).
18. Способ по п. 14, причем ингибитор EGFR выбран из Iressa (гефитиниба), Tarceva (эрлотиниба), Tykerb (лапатиниба), Erbitux (цетуксимаба), Vectibix (панитумумаба), Caprelsa (вандетаниба), Portrazza (нецитумумаба), Tagrisso (осимертиниба) и их комбинаций.
19. Способ по п. 14, причем ингибитор P13K выбран из GDC-0980 (апитолизиба), GDC-941 (пиктилизиба), ВАУ 80-6946 (копанлизиба), ВКМ120 (пупарлизиба), NVPBEZ235 (дактолизиба), IPI 145 (дувелизиба), иделализиба (GS-1101 или CAL-101), вортманнина, LY294002 и их комбинаций.
20. Способ по п. 14, причем ингибитор МЕК выбран из траметиниба (GSK1120212), кобиметиниба (XL518), биниметиниба (МЕК 162), селуметиниба, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, ТАК-733 и их комбинаций.
21. Способ по п. 14, причем композицию вводят местно.
22. Способ по п. 14, причем композиция, вводимая местным путем, находится в форме геля, гидрогеля, мази, крема, аэрозоля, кожного пластыря, пенки, лосьона или жидкости.
23. Способ по п. 14, причем композицию вводят системно, и системное введение выбрано из энтерального введения и парентерального введения.
24. Способ по п. 14, причем способ снижает тяжесть или предупреждает обострение кожной побочной реакции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762538675P | 2017-07-29 | 2017-07-29 | |
US62/538,675 | 2017-07-29 | ||
PCT/IL2018/050836 WO2019026065A2 (en) | 2017-07-29 | 2018-07-26 | NOVEL BRAF INHIBITORS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF SKIN REACTIONS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020108782A3 RU2020108782A3 (ru) | 2021-09-02 |
RU2020108782A RU2020108782A (ru) | 2021-09-02 |
RU2779185C2 true RU2779185C2 (ru) | 2022-09-05 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8557830B2 (en) * | 2007-06-07 | 2013-10-15 | Amgen Inc. | RAF kinase modulators and methods of use |
RU2518098C2 (ru) * | 2007-10-05 | 2014-06-10 | Верастэм,Инк. | Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ и способ лечения пролиферативных заболеваний |
WO2015171833A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | The Regents Of The University Of California | Wound healing using braf inhibitors |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8557830B2 (en) * | 2007-06-07 | 2013-10-15 | Amgen Inc. | RAF kinase modulators and methods of use |
RU2518098C2 (ru) * | 2007-10-05 | 2014-06-10 | Верастэм,Инк. | Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ и способ лечения пролиферативных заболеваний |
WO2015171833A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | The Regents Of The University Of California | Wound healing using braf inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Smith, A. L. и др.: "Selective Inhibitors of the Mutant B-Raf Pathway: Discovery of a Potent and Orally Bioavailable Aminoisoquinoline", Journal of Medicinal Chemistry, 52(20), с.6189-6192. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6912667B2 (ja) | 新規なbraf阻害剤および皮膚反応を治療するためのその使用 | |
KR101839915B1 (ko) | 아릴아미노 퓨린 유도체, 그의 제조 방법 및 약학적 용도 | |
WO2021113627A1 (en) | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels | |
AU2005266493B2 (en) | Inhibitors of Hsp90 | |
KR20010034377A (ko) | 칼륨 채널 억제제 | |
JP7352294B2 (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体m4のアンタゴニスト | |
JP2021503443A (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体m4のアンタゴニスト | |
KR20100087298A (ko) | 피부 질환의 예방 및/또는 치료제 | |
AU2015317886A1 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists | |
EP3487839B1 (en) | Amide derivatives as nav1.7 and nav1.8 blockers | |
EP2897961B1 (en) | Dihydropyrrolidino-pyrimidines as kinase inhibitors | |
CA3221939A1 (en) | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels | |
US20190084988A1 (en) | Wdr5 inhibitors and modulators | |
WO2016043975A1 (en) | Crystalline forms of tyrosine kinase inhibitors and their salts | |
RU2779185C2 (ru) | Новые ингибиторы braf и их применение для лечения кожных реакций | |
EP2914597B1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives as ttx-s blockers | |
EP3680233A1 (en) | NOVEL AMIDE COMPOUND, AND Pin1 INHIBITOR, THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER THAT USE THE SAME | |
EP4346818A1 (en) | Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide | |
KR20230022976A (ko) | 알케닐 피리미딘 화합물, 그의 제조방법 및 그의 적용 | |
KR20220129494A (ko) | 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물의 신규 염 및 이들의 용도 | |
WO2022152140A1 (zh) | 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途 | |
WO2020042972A1 (zh) | 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用 | |
CN109776373A (zh) | 酰胺取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途 | |
NL1030485C2 (nl) | Nieuwe verbindingen. |