JPH10500669A

JPH10500669A - サイトカイン阻害薬に関するスクリーニング法

Info

Publication number: JPH10500669A
Application number: JP7526541A
Authority: JP
Inventors: マク，ビビアン・エイチ・ダブリュー
Original assignee: アルザ・コーポレーション
Priority date: 1994-04-12
Filing date: 1995-04-11
Publication date: 1998-01-20
Also published as: WO1995027510A1; AU2385795A; EP0937460A3; EP0757558A4; EP0757558A1; EP0937460A2

Abstract

(57)【要約】本発明はｉｎｖｉｔｒｏ又はｉｎｖｉｖｏにおいてサイトカイン産生を抑制することができる化合物を評価するための幾つかのスクリーニング方法を提供する。これらの方法は一般に、細胞におけるサイトカイン産生を刺激し、細胞の一部を推定のサイトカイン調節剤に暴露させ、該細胞におけるその後のサイトカイン産生レベルを評価することを含む。さらに、本発明はこの方法によって同定されるある一定の化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】サイトカイン阻害薬に関するスクリーニング法この出願は、１９９４年７月６日に出願された第０８／２７１，２８７号の一部継続出願であり、そして前記の出願は１９９４年４月１２日に出願された第０８／２２５，９９１号の一部継続出願である。前記出願のすべての開示は引例として本明細書に取り入れられている。発明の分野本発明は、炎症及び免疫学の分野に関するものである。更に詳しくは、本発明は、サイトカインの生成を阻害することができる薬剤（agent）を確認同定するためのスクリーニング法を提供する。更に、本発明は、炎症性成分及び／又は免疫学的成分を有する、様々な急性及び慢性の、全身性又は皮膚の状態（conditi- on）を治療する薬剤として有用な組成物を提供する。発明の背景炎症とは、毒物を限局化するか又は組織が損傷するのを防止しようとするときに、有害な刺激に対する最初の細胞応答として自然が設計した、生理学的及び免疫学的な反応のカスケードを意味している。臨床上、炎症とは、発赤、痛み、腫大及び機能損失の古典的徴候を特徴とする、急性状態下における一次疾患であるか、又は慢性疾患における根本的な病態生理学的異常の発現である。炎症疾患は、ヒトにおける疾病率及び死亡率の重要な原因である。病因学にかかわらず、炎症のほとんどの形態は、免疫系の体液性及び細胞性の成分の漸増の結果として伝播される。最近の研究では、サイトカインとして知られている一組の蛋白質、マクロファージ、Ｔリンパ球、内皮細胞などを含む免疫能力細胞の生成が、炎症の開始及び維持において極めて重要である、ことが示されている。サイトカインは、例えば細胞成長、細胞成熟、及び感染に対する防御のような多数の生物学的応答を支配する小サイズから中サイズ（通常は３０kDa 未満）のホルモン様蛋白質である。主なサイトカインとしては、インターフェロン（ＩＦＮs）、コロニー刺激因子（ＣＳＦs）、インターロイキン（ＩＬs）、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ及びリンホトキシン）が挙げられる。それらのユニークな生物学的及び極めて効力のある薬理学的特性の故に、１９５０年代に発見されて以来、いくつものサイトカインは、治療薬として考えられて来た。サイトカインの生物学的重要性及び潜在的な治療薬としての重要性は、医学界及び薬学界から十分に認められている。炎症に関して、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−８は、すべて早期炎症性サイトカインとしてその特性が記述されて来た。これらのサイトカインの放出によって、例えば細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、Ｅ−セレクチンなどのような接着分子の圧出（expression）、二次炎症媒介物質（プロスタグランジン、ロイコトリエン）及び成長因子（トランスフォーミング成長因子、ＴＧＦ−α）の生成を含む多数の細胞的及び分子的できごとのカスケードが誘発される。急性炎症状態（例えば、内毒素血症）下では、ＴＮＦは、生成される最も初期の媒介物質のうちの１つであり、ＩＬ−１又は他のサイトカインに比べて、より早期に認められる（MichalekらによるJ.Inf.Dis.141：55-63（1980）:FreudenbergらによるInf. Immun.51：891-895（1986）:BeutlerらによるJ.Immunol.135：3972-3977（1985 ）及びFongらによるJ.Exp.Med.170：1627-1633（1989）参照）。更に、動物に対してＴＮＦを投与すると、エンドトキシンの病理学的効果が再現される（Tracey らによるSurg.Gyn.Obstet.164：415-422（1987）及びTraceyらによるScience 23 4：470-474（1986）参照）。他の相関的研究では、観察されるＴＮＦのレベルは、エンドトキシンショックにおける結果の予測的指標である（WaageらによるLan cet（1）8529：355-357（1987）参照）。急性皮膚障害の発生に対する病態生理学的誘導に関する現在の理解と、内毒素血症のような急性全身性炎症状態との間に重要な重なりがある。両方の科学的モデルにおいて、造血細胞によるＴＮＦの生成は、炎症カスケードを開始し組織化する初期のできごとである。慢性炎症状態では、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＴＮＦを含むいくつもの媒介物質のレベルが組織において上昇していることが、慢性関節リウマチ（ＲＡ）患者の炎症関節において認められて来た（YocumらによるCellular Immunol.122：131-145（1989）及びHopkinsらによるClin.E- xp.Immunol.73：88-92（1988）参照）。骨膜培養系に関して、この疾患の病因論では、ＴＮＦが、ＴＮＦ精液を作る更に多くのＴＮＦ受容体の圧出に加えて、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−１の生成をも調節する、ことが証明された。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）の患者の腸管粘膜において（OlsonらによるJ.Pediatric Gastroenterology and Nutrition 16：241-24 6（1993））及び大便（NichollsらによるJ.Clin.Pathol.46：757-760（1993））において、ＴＮＦのレベルが上昇している。慢性炎症は複雑な細胞性及び分子性のできごとであることが一般的に認められるが、サイトカイン媒介物質は同時に作用するのではなく、連続して作用する、ということが提案されて来た。この見方は、抗ＴＮＦ抗体を投与すると、重篤なＲＡ（ElliottらによるArt-hritis an d Rheumatism 36：1681−1690（1993））及びＩＢＤの双方が共にはっきりと消散することを示す臨床結果によって、最近証明された。したがって、ＴＮＦは、前記２つの疾患において、また、乾癬、喘息、癌、感染、及びＡＩＤＳと癌と関連のあるカヘキシーを含む様々な他の炎症状態において、重要な媒介物質であることが認められている。原則的に、炎症性応答は、薬物（drug）を用いることによって調節することができる。不幸なことに、現在使用できる抗炎症薬は、癌化学療法薬、すなわち典型的には抗腫瘍薬としてのそれらの当初の使用を反映する細胞毒性効果を示す。前記の薬物は、細胞を無差別に効果的に殺す。コルチコステロイドも主たる抗炎症薬であるが、例えば誘発クッシング様顔貌（inducing Cushingoid features）、皮膚の菲薄化（skin thinning）、感染に対する感受性の増大、及び視床下部・下垂体・副腎軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis）の阻害のような重大な副作用を示す。また、例えばシクロスポリンＡのような他の免疫抑制剤を用いても、重度の副作用、例えば高血圧症及び腎毒性の発生が誘発されることがある。当業において必要とされるものは、ＴＮＦの生成を特に目標にし、また重大で望ましくない副作用をほとんど起こさない、炎症を治療する新規で一層有効な方法である。ＴＮＦの生成を阻害する方法は、皮膚の炎症だけでなく、全身性の炎症においても適用が見出される。驚くべきことに、本発明は、ＴＮＦの生成を阻害し、炎症を治療する方法を提供する。発明の概要本発明は、効果的な免疫調節剤である化合物と、炎症性応答を調節するための組成物及び方法とを提供する。更に、本発明は、哺乳類に対して治療学的に有効な量のカルシウムチャネル遮断薬を投与することによって、哺乳類においてＴＮＦによって媒介された病理学的状態を治療する方法も提供する。カルシウムチャネル遮断薬は、好ましくは、ベンゾアセトニトリル、ジヒドロピリジン又はベンゾチアゼピノンである。態様の１つの群では、ＴＮＦの生成によって媒介される病理学的状態は、皮膚炎状態、好ましくは乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線によって誘発される炎症、接触皮膚炎、又は限定するものではないが、レチン−Ａを含む他の薬物によって誘発される炎症である。もう１つ別の態様では、本発明は、抗炎症製剤が皮膚に対して適用される場合に、皮膚の炎症性応答を調節する方法を含む。更にもう１つ別の態様では、本発明は、ＴＮＦ阻害薬を皮膚炎状態の症状を示す哺乳類に対して投与し、その後に、前記哺乳類の状態を測定する、哺乳類における非アレルギー性皮膚炎状態を治療する方法を含む。また、本発明は、皮膚におけるサイトカインの生成を調節するのに有効な電場を皮膚に適用して、皮膚の炎症性応答を調節し治療する方法も含む。別の態様では、電場を、皮膚炎調節（阻害又は誘発）剤と共に皮膚に適用する。また、本発明は、経皮的装置又はイオン導入送出装置及び／又は皮膚に対する他の薬物を適用することと関連のある皮膚の不都合な反応、感作及び過敏を抑える方法も提供する。更に、本発明は、ＴＮＦ阻害薬を用いる方法、及び化粧品又はスキンケア製品を用いることと関連のある皮膚の感作又は過敏を治療する方法も提供する。発明の詳細な説明内容Ｉ．定義 II．様々な疾患におけるＴＮＦによって媒介される応答 III．発明の態様Ｂ．炎症／免疫又はＴＮＦ媒介応答を調節する方法１．化学的方法ａ．ＴＮＦ阻害薬ｅ．他の薬理学的薬剤ｆ．処方及び送出（１）局所的処方（５）経皮的パッチ（７）イオン導入３．電場の適用 IV．治療的養生法Ａ．経皮的薬物送出を伴う、感作、炎症、及び過敏の治療Ｆ．化粧品及びスキンケア製品と関連のある炎症の治療Ｖ．実施例Ｌ．経皮的薬剤送出システムによって誘発される過敏の防止又は軽減Ｉ．定義特に断りがなければ、明細書及び請求の範囲で用いられる用語は、以下の意味を有する：「選択的に」「圧倒的に」「実質的に」などの用語は、ラセミ体ベアの１つの異性体に言及しているときには、従来の方法で調製されたラセミ混合物において生じる百分率に比べて、より大きな百分率で１つの異性体が生じることを保証するために、予防措置又は工程が行われたことを意味している。そのような工程を行う個人及び存在（entity）としては、限定するものではないが、製造者、供給者、薬剤師、及び臨床医、又は他の従業者（practitioner）が挙げられる。例えば、用語「圧倒的に（＋）-ベラパミル」又はそれに相当する句は、プラス-ベラパミルが、考察中のベラパミルの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９５％であることを意味している。「治療」「療法」などの用語は、受容者の状態における変化に言及している。前記の変化は、主観的又は客観的であることができ、治療されている疾患又は状態の症状又は徴候のような特徴と関連づけることができる。例えば、患者が、かゆみ又は痛みが軽減したことに気づている場合、治療は成功である。同様に、臨床医が、例えば生検サンプルに関する組織学的分析による客観的変化に気づている場合も、治療は成功である。それとは別に、臨床医は、患者の検査時に、炎症病変の減少又は他の異常の減少に気づくことがある。これもまた、改善又は治療の成功を示していると考えられる。受容者の状態の悪化を防止することも前記の用語によって包含されている。治療学上の利得は、本明細書で考察されているように、治療されている状態の応答を示す多数の主観的又は客観的要素のいずれをも含む。「健康な皮膚」又は「正常な皮膚」とは、病変の無い皮膚、すなわち視認できる明らかな紅斑、浮腫、非常な、少しの又はむらのある色素沈着、かさぶた形成、乾燥症、又は水庖形成の無い皮膚のことである。組織学的に健康な又は正常な皮膚とは、良く組織化された基底層、表皮有棘層及び顆粒層、及び合着多層角質層を含む形態学的外観を有する皮膚組織のことである。更に、正常な又は健康な表皮は、基底皮膚組織による波状接合部（undulating junction）を有する終分化した（terminally differentiated）重層扁平上皮を含む。更に、正常な又は健康な皮膚は、液体の貯留、細胞浸潤、あらゆる細胞タイプの非常な又は少しの増殖、肥満細胞脱顆粒、錯角化（parakeratoses）などの徴候を含まず、またランゲルハンス細胞及び皮膚樹状細胞（dermal dendrocytes）のための正常な樹状プロセスを包含していない。この外観は、皮膚科学の教科書、例えばHISTOPATHO LOGY OF THE SKIN，Lever and Schaumburg-Lever(eds.)，J.B.Lippincott Compa -ny(1991)及びTEXTBOOK OF DERIATOLOGY，Championら(eds.)，5th ED.Blackwe-l l Scientific Publications(1992)，特に第３章“Anatomy and Organization of Human Skin”：PHYSIOLOGY，BIOCHEISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY OF THE S-KI N，VOLS.Ｉ AND II，Goldsmith(ed.)，Oxford Press(1991)において詳細に記載されている。前記の教科書のすべての開示は、本明細書において引例として明確に及び完全に取り入れられている。「薬物(drug)」「薬理学的薬剤(pharmacological agent)」「医薬品(pharmac- eutical agent)」「活性薬剤(activeagent)」及び「薬物(agent)」は、交換して用いられ、また生体に送出して、望ましい、通常は有益な効果を生むあらゆる治療学的に活性な物質に関して最も広い解釈を有することが意図されている。一般的に、前記の用語は、主要な治療薬のすべてを含み、また蛋白質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、及びカルボハイドレート、ならびに例えばカルシウムイオン、ランタンイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、ホスフェートイオン、及び塩化物イオンのような無機イオンも含む。「サイトカイン」とは、非特異的及び／又は特異的な刺激、例えば抗原、すなわち完全な蛋白質（whole protein）と同様な生物学的活性を実質的に有する蛋白質の断片（fragment）との接触時に、１つの細胞集団から放出される非抗原蛋白質の組のことである。サイトカインは、炎症性応答又は免疫性応答の発生時に、自己分泌、パラクリン、又はイントラクリン（intracrine）のいずれかによって媒介物質として作用する。用語「ＴＮＦ阻害薬」「ＴＮＦアンタゴニスト」などは、限定するものではないが、マクロファージ、単核白血球、ケラチン生成細胞、好中球、肥満細胞、内皮細胞、活性リンパ球、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞、星状細胞、平滑筋細胞、及び他の上皮細胞タイプを含むあらゆるＴＮＦ生成細胞におけるＴＮＦの生成を減少させる薬剤のことである。この範疇の薬剤は、濃度１００μＭにおいて、好ましくは１０μＭにおいて、更に好ましくは１μＭにおいて、最も好ましくは濃度１μ Ｍ未満においてＴＮＦ生成／放出の少なくとも２５％を阻害する。更に、好ましい薬剤は、上記濃度において、１つ以上の細胞タイブにおいて、少なくとも２５％の阻害を示す。更に好ましくは、薬剤は、目標組織に含まれている主要な細胞タイプにおいて、例えば炎症性皮膚における表皮ケラチン生成細胞において、ＴＮＦを少なくとも２５％阻害する。より一層好ましい薬剤は、４０％を超えるＴＮＦ阻害を提供するものであり、最も好ましい薬剤は、特有の病理学的状態と関連のあるすべての該当細胞タイプにおいて少なくとも６５％のＴＮＦ阻害を提供する。「薬学的に又は治療学的に許容可能な」とは、活性成分の有効性又は生物学的活性を妨げないで、且つ投与したときにヒト又は動物であることができる宿主に対して毒性が無い物質のことを指している。「治療学的に有効な量」とは、望ましい生物学的結果を導くのに十分な活性薬剤の量のことである。望ましい生物学的結果とは、疾患の兆候、症状、又は原因の軽減、又は生物学的システムのあらゆる他の望ましい変化であることができる。「非アレルギー性皮膚炎状態」とは、特定の抗原によってのみ媒介されない皮膚の炎症状態のことである。前記の状態としては、例えば刺激性接触皮膚炎、乾癖、湿疹、そう痒、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、扁平苔癬、尋常性ざ瘡、面皰、顆粒性白血球、小結節ざ瘡（nodulokystic acne）、凝塊形成（conglobata）、老人性ざ瘡、例えば太陽によるざ瘡（solar acne）、医薬品によるざ瘡又は職業性ざ瘡のような二次ざ瘡；角質化障害の他のタイプ、例えば魚鱗（ichthyoses ）、魚鱗癬状態（ichthyosiform conditions）、ダリエ症、掌蹠角皮症（palmop lan-tary keratodermies）、白斑症（leucoplasies）及び白斑状態（leucoplasi form conditions）、及び苔癬；例えば庖疹皮膚症及び膠原病のような他の皮膚科学疾患；及び光によって誘発されるもの又はされない皮膚の外因性の老化が挙げられる。「非アレルギー性全身性炎症状態」とは、皮膚と関連が無く、特定の抗原によってのみ媒介されない炎症状態のことである。前記の状態としては、例えば炎症性腸疾患、敗血症、狼瘡、関節炎、慢性気管支炎、骨粗しょう症、感染、成人呼吸困難症候群、及び移植が挙げられる。本明細書において、「アレルゲン」とは、IgE抗原応答を誘発することによる即時過敏症、及び遅延型過敏症反応の症状を誘発する物質のことである。一般的に、前記の応答は、アレルゲンに対する免疫系の感作を必要とする。「ＴＮＦ媒介状態」とは、ＴＮＦが疾患の症状発現へと導く一次媒介物質であるような局所的及び全身的な生理学的疾患のことである。前記の状態としては、癌及び様々な感染症によって悩まされる動物及びヒトにおけるカヘキシー（消耗症候群）、エンドトキシンによるショック、例えばリウマチ様関節炎のような急性及び慢性の炎症状態、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、接触皮膚炎、成人呼吸困難症候群、感染、虚血性／再潅流（reperfusion）損傷、好酸球を伴う疾患（例えば、喘息、アレルギーなど）、対宿主性移植片病、及び骨吸収が挙げられる（Beutler B.，TUMOR NECROSIS FACTOR,THE MOLECULES AND THEIR EMERGING ROLE IN MEDICINE Raven Press，1992，及びEuropean Cytokine Network,5(2)(1 944)。「ＭＨＣクラスII蛋白質」又は「ＭＨＣクラスII分子」とは、それらの細胞外領域にある外因性抗原から誘導されるペプチドを結合させ、また、これらの免疫抗原性ペプチドをクラスII限定Ｔ細胞に対して提示する経膜的な蛋白質のことである。Ｔ細胞の表面上にあるＴ細胞受容体は、前記ペプチドが適当なクラスII蛋白質と会合するとき、抗原提示細胞上にある抗原ペプチドを認識するのみならず、結合することができる。ヒトでは、これらのＴ細胞はＣＤ４細胞である。ヒトＭＨＣクラスII蛋白質としては、ＨＬＡ−ＤＰ，−ＤＱ，及び−ＤＲ変異体が挙げられる。これらは、染色体６上にあるＨＬＡ錯体の中に配置されている多形性遺伝子によってコード化されていて、それぞれ、２つの非共有結合されたポリペプチドα及びβから構成されている。クラスII蛋白質は、ほんの二三の細胞タイプ、すなわちＢ細胞、マクロファージ、ケラチン合成細胞及び樹状細胞の表面上で発現され、後者はすべての表面上皮で見出され、表皮ランゲルハンス細胞を含む。これらの細胞タイプは、抗原提示細胞（antigen presenting cell）とも言われる。樹状細胞は、豊富なクラスI Iを発現し、抗原を取り込み、そして提示するのに極めて有効であり、身体表面と接触する抗原に対する応答を開始させることにおいて特に重要である。免疫原が皮膚に適用されるとき、いくつかのランゲルハンス細胞は、その位置から皮膚リンパ腺の中に移動し、リンパ節へと運ばれ、そこで、それらはＴ細胞に対して、加工された抗原を提示する。マクロファージでは、クラスIIのレベルは、マクロファージが活性化されるとき増大する。マウスのクラスII系は、ヒトの状況と酷似している。したがって、動物モデル、例えばウサギ、特にマウスモデルを用いる実験のために、本明細書で説明されているのと同じ一般的な原則及びアプローチを適用することができる。ＩＩ．様々な疾患におけるＴＮＦ媒介応答この節は、本明細書で説明されている発明の態様のための理論的基礎になるある種の要素及びできごとに関する考察を含む。しかしながら、この考察は、本発明を結合したり又は限定したりするものであると考えるべきではない。当業者は、発明の理論的支持を説明するのに用いられるモデルにもかかわらず、発明の様々な態様を実施することができることを理解するだろう。先にカケクチンとして知られているＴＮＦは、好中球、活性リンパ球、マクロファージ、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞、星状細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、肥満細胞、ケラチン生成細胞及び他の表皮細胞タイプを含む極めて多数の細胞又は組織によって産生される。この特有なカケクチンは：腫瘍に対するサイトトキシン効果、好中球の活性、細胞の正常な増殖、炎症性応答、免疫学的応答、及び抗ウイルス性応答を含む広範な生物学的活動を支配する。ＴＮＦの膜結合形態は、リンパ球又は単核白血球において確認され、細胞間の通信及び活性化に係わっている。ＴＮＦの特異的過剰生成は、多数の疾患、すなわち感染、及びリウマチ様関節炎、カヘキシー、エンドトキシンショック、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、接触皮膚炎、成人呼吸困難症候群、感染、移植、虚血性／再潅流損傷、好酸球を伴う疾患（例えば、喘息、アレルギーなど）、対宿主性移植片病、骨吸収、炎症性腸疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、糖尿病、ＡＩＤＳ、及びアルツハイマー病及び／又はアルツハイマー患者の体重減少に関する重要な決定因子である。アレルギー性接触皮膚炎（ＡＣＤ）は、しばしば、臨床的又は組織学的レベルにおいて皮膚炎の他のタイプと区別することは難しいが、誘発の極めて明確な原因及び機構を有する。ある種の環境薬剤（environmental agent）に対して暴露することによって、感作剤（sensitizing agent）に関する特定のアレルギーの発生を誘発することができる。感作剤の例としては、うるし及びうるしかぶれにおける植物由来物質、例えばニッケル又はクロムのような金属、職業環境において遭遇するかもしれない様々な他の化学薬品が挙げられる。ＡＣＤ反応は、冒された領域へのリンパ球及び単核白血球の流入によって特徴づけられ、また、特有な腫脹、発赤（redness）、及びそう痒によっても特徴づけられる。例えば病因論によってまだ十分に理解されていない乾癬のような皮膚科学的疾患とは対照的に、ＡＣＤの免疫科学的根本理論は詳細に知られており、ヒトで起こる反応は、様々な動物において正確に再現することができる。いくつもの科学的に精密な研究によってＡＣＤにおけるＩＬ−１及びＴＮＦ双方の重要な役割が明確に証明された。これらの実験によって、ＩＬ−１βは、アレルギー性接触皮膚炎の感作段階において重要な媒介物質である（ＩＬ−１βを中和すると様々なアレルゲンに対する感作が妨げられる）、ことが示された。しかしながら、最近、表皮ＴＮＦ生成が、Ｔ細胞に対する抗原の提示がＡＣＤの感作段階中に行われる局所リンパ節に対するランゲルハンス細胞の体内移動にとって重要である、ことが示された。感作されたヒトの有志者において、うるしに対する暴露（すなわち、ＡＣＤ）後２−２４時間以内に、ＩＬ−８圧出のより遅い開始と共に、表皮ＴＮＦ蛋白質圧出の迅速な開始が観察された。急性攻撃の後に最初に検出することができるサイトカインであること以外に、ＴＮＦの主な役割は、ＴＮＦｍＲＮＡレベルにおいて且つ炎症反応の強度に比例して、ネズミＡＣＤ反応における耳腫脹を排除する抗ＴＮＦ抗体の能力によって確認された。これらの阻害応答のうちのどれもが、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−３又は顆粒性白血球／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）に関する抗体を投与することによって、等しく達成されない。分離研究では、抗ＴＮＦ抗体は、接触感作のin vivo発現に関して１回投与量依存阻害を示した。ＴＮＦは、宿主応答（host re sponses）の一次媒介物質であると考えられ、また自己分泌とパラクリンの双方におけるＩＬ−１及びＩＬ−８の生成をアップレギュレート（up-regulate）することができるので、ＴＮＦは、ＡＣＤから生じる急性皮膚炎において主要で中心的な役割を担うということは論理的で妥当である。刺激性接触皮膚炎（ＩＣＤ）は、アレルギー性接触皮膚炎に比べて、より流行しており、多くの異なる化学薬品に対する暴露の結果として起こることがある。この反応は、事前の感作無しに起こり、刺激剤に関して特定の免疫学的応答を伴わない。低レベルの刺激原に暴露しても皮膚に対して何の効果もないかもしれないが、刺激性皮膚炎は、暴露の強度又は時間が皮膚の修復能力を超えるとき又は化学薬品が非特異的炎症性応答を誘発するときに起こる。病因論における刺激性皮膚炎に関する理解は不完全であるが、包含されている方法は、培養細胞、動物モデル、又はヒト有志者において実験的に容易に研究される。例えば、培養されたケラチン生成細胞において、刺激原であると臨床的に知られている薬剤によって、ＴＮＦ、ＩＬ−１、及びＩＬ−８の生成が刺激されることが示された。マウスを用いる実験では、刺激原によって同様なスペクトルのサイトカインが圧出され；刺激された領域への好中球の著しい浸潤も認められ、それはＴＮＦ誘導ＩＬ −８及び関連サイトカインの効果と矛盾しない観察である。しかしながら、ＴＮＦｍＲＮＡ圧出のアップレギュレーションは、ＩＬ−１ｍＲＮＡ圧出のアップレギュレーショよりも先に起こる。ＩＣＤの臨床症状（１０％ラウリル硫酸ナトリウムによって誘発される）と並行して、ＴＮＦ及びＩＬ−６が８−１０倍増加することが、抹消のヒト皮膚リンパにおいてＩＬ−１β、ＩＬ−２及びＧＭ−ＣＳＦが２−３倍増加する何時間も前に観察された。結論として、抗ＴＮＦ抗体を投与すると、マウスにおけるＩＣＤの発生が防止されることが分かった。これらの観察は、刺激性皮膚炎の発生において、早期炎症性（proinflammatory）サイトカイン、特にＴＮＦが係わっていることを示している。更に、本発明は、部分的に、皮膚の炎症性応答へと導く、これまで確認されていない連続した細胞のできごとに由来している。この連続としては、（１）皮膚に対する傷害、外傷、あるいは他の科学的又は物理的刺激原によって引き起こされる悪化した表皮からの水分損失、（２）その結果として、皮膚の中に通常保持されているイオン勾配の変化、（３）ケラチン生成細胞中の分泌小胞に貯蔵されている予備形成されたサイトカインの放出、それによる完全な炎症、及び（４）追加のサイトカインを産生及び／又は分泌するためのケラチン生成細胞による信号の変換の段階を含む。本発明は、前記のこれまで未確認の一連のできごとを活用して、抗炎症薬に関するすぐれたスクリーニング法、ならびに新規なすぐれた抗炎症性の薬物、方法及び組成物を提供する。 III．発明の態様Ｂ．炎症性／免疫性状態又はＴＮＦ媒介応答を調節する方法１．化学的方法ａ．ＴＮＦ阻害薬１つの態様では、本発明は、ＴＮＦ及び他の早期炎症性サイトカイン又は他の免疫調節物質の形成、放出及び生物学的反応を調節する薬理学的薬剤を用いて、哺乳類におけるＴＮＦ生成によって媒介される病理学的状態を治療する方法を提供する。発明のこの態様で有用な薬理学的薬剤は、他の様々な活性に関して文献で知られている広範な薬剤から得られる。公知の活性は、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、止瀉薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬及びβ−アゴニストとして分類されている薬剤から得られる。我々は、これらの群のそれぞれが、ＴＮＦの生成を阻害し、且つ本明細書で説明されているスクリーニング法によってＴＮＦ阻害薬として確認されている代表的な薬剤であることを発見した。したがって、本発明によって提供される治療法では、前記のカルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、止瀉薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬及びβ−アゴニストが用いられる。以下に示した化学薬品の組（そのぞれぞれが本発明で有用な薬剤を含んでいる）に関する考察は、前記薬剤に限定されるものではない。本発明で有用な薬理学的薬剤の１つの群は、カルシウムチャネル遮断薬である。カルシウムチャネル遮断薬又はカルシウムアンタゴニストは、細胞間のカルシウムイオン濃度及び細胞内におけるカルシウムの生理学的作用に影響を与える化合物である。カルシウムチャネルには２つの主要な組、すなわち電圧ゲートカルシウムチャネル（voltage-gated calcium channel）及び配位子ゲートカルシウムチャネル（liganed-gated calcium channel）がある（Hurwitz L．らによるカルシウムチャネル：THEIR PROPERTIES,FUNCTIONS,REGULATION，AND CLINICAL RE LEVANCE,CRC Press,1991参照）。前記チャネルを活性化するのに必要とされる脱分極の程度に基づいて、電圧ゲートカルシウムチャネルの組は、高閾値チャネル（Ｌ−，Ｎ−およびＰ−チャネルを含む）又は低閾値チャネル（Ｔ−チャネル）へと更に分けることができる。一方、配位子ゲートカルシウムチャネルは、受容器に結合している例えばcＡＭＰのような特定の配位子によって調節される。選択性カルシウムチャネル遮断薬に対して感受性がない他のカルシウム透過性チャネルが存在し、生理学的調節機構は知られていない。まったく驚くべきことに、我々は、カルシウムチャネル遮断薬が、ＴＮＦの生成を阻害することができ、またＴＮＦの生成によって媒介される病理学的状態を治療するのに用いることもできる、ことを発見した。更に驚くべきことに、我々は、抗炎症特性が、ラセミ体ペアの両方の異性体と関連があることを発見した。したがって、カルシウムチャネル遮断薬の特定の光学異性体を選択して、他の異性体と典型的に関連のある他の薬理学的活性を最小化しながら、望ましい治療利得を提供することができる。例えば、（＋）-ベラパミルは、心血管に対してより低活性であるベラパミルの異性体であるが、（−）-ベラパミルと等しくＴＮＦの生成を阻害することを発見した。結果として、炎症を治療するために（＋） -ベラパミルを用いると、（−）-ベラパミル又はラセミベラパミルのいずれかが原因であるとされている望ましくない副作用を起こさずにすむ。別のカルシウムチャネル遮断薬であるジルチアゼムに関しては、マイナスの異性体（心血管に対してより低活性である）が好ましい。しかしながら、ＴＮＦ生成に関する最適な調節が、ＴＮＦ生成の阻害といつも関連があるとは限らない。例えば感染及び傷の治癒のようないくつかの状態に関して、ＴＮＦの生成が増大することは、感染と戦う抗体の免疫性応答を高めるのに有利であり、また変成した組織の除去を容易にするのに有利であり、更にまた傷の治癒プロセスにおけるより新しい組織の再生を促進するのに有利である。したがって、１つの態様では、本発明は、ＴＮＦの生成によって媒介される病理学的状態を、治療学的に有効な量のカルシウムチャネル遮断薬を用いて治療する方法を提供する。好ましい態様では、１つ又はそれ以上の光学中心を有するカルシウムチャネル遮断薬に関しては、カルシウムチャネル遮断薬の特定の光学異性体を用いる。特定の光学異性体は、好ましくは、心血管に対してより低活性の異性体である。別法として、特定の光学異性体を選択して、ＴＮＦ生成を最適に調節することができる。他の好ましい態様では、カルシウムチャネル遮断薬は、ベンゾアセトニトリル、ジヒドロピリジン、又はベンゾチアゼピノンであり、更に好ましくは、特定の光学異性体である。なお更に好ましいのは、ベンゾアセトニトリル、好ましくはベラパミルがプラス異性体として主として存在している態様である。態様の１つの群では、本発明は、経皮的装置を適用すると同時に、皮膚の副作用を軽減するのに有効な量のカルシウムチャネル遮断薬を皮膚の選択された領域に対して投与する工程を含む、皮膚の選択された領域に対して経皮的装置を適用することと関連のある皮膚の副作用を軽減する方法を提供する。皮膚に対するカルシウムチャネル遮断薬の投与は、経皮的パッチの適用の前に、と同時に、又はその後に行われる。好ましい態様では、カルシウムチャネル遮断薬は、ベンゾアセトニトリル、ジヒドロピリジン又はベンゾチアゼピノンである。カルシウムチャネル遮断薬が少なくとも１つの光学中心を有する場合では、特定の光学異性体が好ましく、更に好ましくは、心血管に対してより低活性の異性体か又はＴＮＦ生成を最適に調節する異性体である。特に好ましい態様では、カルシウムチャネル遮断薬は、ベンゾアセトニトリル、主にそのプラス異性体であり、最も好ましくはベラパミル、主にそのプラス異性体である。もう１つ別の態様では、本発明は、治療薬をイオン導入送出すると同時に、治療学的に有効量のカルシウムチャネル遮断薬を投与する工程を含む、治療薬のイオン導入送出と関連のある皮膚の感作及び過敏を軽減する方法を提供する。皮膚に対するカルシウムチャネル遮断薬の投与は、治療薬のイオン導入送出の前に、と同時に、又はその後で行うことができる。好ましい態様では、カルシウムチャネル遮断薬は、ベンゾアセトニトリル、ジヒドロピリジン又はベンゾチアゼピノンである。経皮的パッチの適用と関連のある方法に関する限りは、カルシウムチャネル遮断薬は、好ましくは、特定の光学異性体である（ＣＣＢが少なくとも１つの光学中心を有するとき）。更に好ましくは、異性体は、心血管に対してより低活性の異性体か又はＴＮＦの生成を最適に調節する異性体である。特に好ましい態様では、カルシウムチャネル遮断薬は、ベンゾアセトニトリル、主としてそのプラス異性体であり、最も好ましくはベラパミル、主としてそのプラス異性体である。本発明の更に他の態様では、哺乳類における目の炎症を治療する方法、及び化粧品又はスキンケア製品を用いることによって生じる皮膚の感作又は過敏を軽減する方法を提供する。これらの方法のそれぞれにおいて、有効量のカルシウムチャネル遮断薬を哺乳類に対して投与して、状態と関連のある炎症、感作又は過敏を軽減する。好ましいカルシウムチャネル遮断薬は上記の薬剤である。上記方法のすべてに関して、処方、投与の経路、用量及び治療スケジュールは、例えば特有の状態及びその苛酷性（severity）；すなわち年齢、体重、及び宿主である患者の臨床状態；治療を施す臨床医又は従業者の経験及び判断にしたがって変わる。更に完全な考察を以下に示す。本発明で有用なカルシウムチャネル遮断薬は、市販されているものか、又は文献に示されている方法にしたがって単離又は調製することができるものである。多数のカルシウムチャネル遮断薬に関して与えられているケミカル・アブストラクツ・サービス（ＣＡＳ）登録番号を用いて、当業者は、所望の化合物を単離又は調製するための適当な基準材料（reference materials）を捜し当てることができる。別法として、先に本明細書に取り入れられているTHE MERCK INDEX，11t h Ed.(Merck & Co．1989)によって、、多くのＣＣＢsの合成を説明している論文を参照することができる。プラスベラパミルは、本発明の１つの好ましい態様で用いられる薬剤の例である。しかしながら、本発明はそれに限定されない。ベラパミルは基本的に置換されたフェニルアセトニトリル化合物の一例である。更なる例として、例えばKnol lに譲渡されたDengelによる米国特許第３，２６１，８５９号参照。前記特許には、密接に関連のある化合物が開示されていて、そのどれもが本発明に対して適用可能である。臨床で十分に研究され、また市販されているので、ベラパミルは、前記の組の化合物のうちで最も理解されているものである。したがって、（＋）-ベラパミルを用いるのが好ましいが、本発明の態様に限ったことではない。ベラパミル類似体及び他のＣＣＢsの他の「不活性な」異性体は、それらのそれぞれの「活性」異性体と関連のある心血管に対する効果を示さずに、同様な抗炎症活性を有する。ｅ．他の薬理学的薬剤他の態様は、早期炎症性サイトカイン、神経ペプチド、及び分泌顆粒細胞外放出プロセスの生物学的及び薬理学的効果の薬理学的介入である。これらの目的に適う薬理学的薬剤の例としては：例えばイソプロテレノール、ビトルテロールメシレート（Tornalate（登録商標））、イソエタリンハイドロクロリド（Bronko- sol（登録商標））、メタプロテレノールスルフェート（Alupent（登録商標）又はMetaprel（登録商標））、及びパーブテロールアセテート（Maxair（登録商標））のようなβ₂-アゴニスト；例えばスフインゴシンのようなプロテインキナーゼＣ阻害薬；ホスホリパーゼＣ阻害薬；ビタミンＤ₃及び類似体、例えばＭＣ− ９０３；プロトンポンプ阻害薬；５−ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、例えばピペロン；及びＩＬ−１誘導ＩＬ−８生成の阻害薬が挙げられる。本発明のいくつかの態様では、「対イオン」、すなわち細胞内及び細胞間機構、例えばイオンポンプ、輸送システム、及びイオンチャネルに関係しているイオンの送出を行い、任意のイオンの濃度及び勾配を調節する。例えば、カリウムイオンを投与して、カルシウムイオンの濃度及び勾配を調節する。その逆も行われる。本発明で用いられる追加の薬理学的薬剤としては、受動的に又はイオン導入法によって送出される、無機カルシウム輸送阻害薬、例えばランタノイド、例えばＬa⁺、ＬaＣl₃水溶液、あるいはランタノイドイオン（例えば、シトレート、バーセネート（versenate）、又は他の塩）を含む任意の液体又は半固体の処方（例えばDieselらによる（1989）J.Invest.Dermat.93：322-326参照）；ナトリウムイオン輸送を媒介する薬剤、例えばアミロライド（Gallo and Granstein(1989 )Arch.Dermatol.125：502-506参照）；及びヒト神経芽細胞腫の細胞におけるＬ- チャネル（すなわち、ジヒドロピリジンに反応する）及びＴ-チャネルを通って来る脱分極によって誘導されたカルシウムイオンの流入を遮断する物質、例えばメントール（Sidellらによる（1990）J.Cell.Physiol.142：410-419参照）及び細胞内イオン濃度を直接又は間接に調節することができる他の薬剤が挙げられる。前記の引例は、それぞれ本明細書に取り入れられている。更に、本発明で有用な細胞内イオン調節剤としては、例えばカルモジリン類似体のようなイオン・蛋白質相互作用を妨げる化合物を挙げることができる。カルモジリンは、偏在する細胞内カルシウム受容体であると考えられるカルシウム結合蛋白質であり、真核細胞で研究された大部分のカルシウム調節プロセス（calc ium-regulated processes）においてその役割を果たしている。カルモジリン類似体であると知られている化合物の中では、カルミダゾリウム、クロールプロマジン、メリチン、オプヒオボリンＡ、フェノキシベンザミン（アルファーブロッカーでもある）、トリフルオペラジン、Ｗ−５、Ｗ−７、Ｗ−１２及びＷ−１３である。他のカルモジリン類似体としては、イミダゾ−（１，２−Ａ）−ピリジン類似体（Kozaiらによる米国特許第５，２２４４９８０８号参照）、（エチレンジニトリロ）−四酢酸（ＥＤＴＡ）、６−（２-alk(en)−オキシ−フェニル− ２−（１Ｈ）−ピリジノン、及びピリジン−チオン類似体（Coatesらによる米国特許第５，２５４５７１号参照）、例えば日本国特許出願第１，００６，２９４号で開示されているようなペプチド、Hoffmanらによる欧州特許出願第２８０，１６７号で開示されているようなアントラサイクリン誘導体、Wasleyらによる米国特許第４，７５８，５５９号で開示されているようなピロロベンゾキサゼピン誘導体、Nishitaniらによる米国特許第４，７９５，８１４号及びNagam iらによる第５．０３４，３９５号及び第５，１３７，８８９号で開示されているようなピリジン誘導体、Beitnerらによる米国特許第４，６５４３２３号及び第４，７７７，１７１号で開示されているフェノチアジノン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルアミン、ジベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン、ジベンザゼピン、及びナフタレンスルホンアミド誘導体、Nagamiらによる米国特許第５，０３４，３９５号及び第５，１３７，８８９号で開示されているような２，６−ジアルキル−４−フェニル−３，５−ジカルボン酸エステル、及びｎ−トランス−シナミル−Ｎ′−４，４′−ジフルオロ−ベンズヒドリル−ピペラジン及びその誘導体（Materazziらによる独国特許第３，４１０，８４８Ａ号及び第３，４１０，８４８Ｃ号参照）が挙げられる。前記特許及び特許出願は本明細書に引例として取り入れられている。なお更に、分泌小器官細胞外放出（排出）プロセスを阻害することができる任意の薬理学的薬剤、すなわち小器官内ｐＨを調節する化合物は、本明細書で特許請求される方法で用いることができる。前記の薬理学的薬剤の例としては、ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１０１９０号で開示されているようなデュアルシクロオキシゲナーゼ・リポキシゲナーゼ阻害薬；イオンチャネルブロッカー；微小管群（ microtubule assembly）、例えばコルヒチン、例えばビンクリスチンのようなアルカロイド（Caidbeyらによる（1975）Arch.Dermatol.111：33参照）、及び例えばオメプラゾール、Ｎ−エチルマレイミド、ジエチルスチルベストールのような血漿又は液胞（vacuolar）プロトンポンプ阻害薬などが挙げられる。本明細書で説明される方法にしたがって局所的に、経皮的に、又はイオン導入的に送出することができる追加の薬理学的薬剤としては、ＴＮＦ、例えばＩＬ− ６、ＴＧＦ-α、ＩＬ−４及びＩＬ−１０の生成を抑制することができる他のサイトカイン、ペプチド、オリゴサッカライド、蛋白質及びオリゴヌクレオチド：抗ＴＮＦ抗体（Beutlerらによる（1985）Science 229：869-871；Traceyらによる（1987）Nature 330：662-664；及びHinshawらによる（1990）Circ. Shock 30：279-292）、ＴＮＦ阻害薬及び可溶性ＴＮＦ受容体；抗酸化薬、例えばブチル化ヒドロキシアニソール；２−アミノプリン；及びサリドマイドが挙げられる。ｆ．処方（１）局所的処方典型的には、局所的処方は、無毒な薬学的に許容可能な局所担体と共に、典型的には濃度約０．００１％−２０％；好ましくは約０．０１−約１０％；更に好ましくは約０．１−約５％で、薬理学的薬剤を含む、冒された皮膚に対して直接に薬理学的薬剤を送出するための製剤を含む。DERMATOLOGY FORMULATIONS :PERC UTANEOUS ABSORPTION，Barry(ed.)，Marcel Dekker Inc.,(1983)参照。従来の薬理学的薬剤の標準用量に関しては、例えばPHYSICIANS DESK REFERENCE（1992編集）；及びAmerican Medical Association （1992）Drug Evaluations(指示書) を参照。局所製剤は、薬理学的薬剤を、局所的な乾燥処方、液体処方、クリーム処方及びエーロゾル処方で通常用いられる従来の薬学的希釈剤（pharmaceutical dilu- ents）及び担体と組み合わせることによって、調製することができる。軟膏剤及びクリームは、例えば、水性又は油性の基剤と配合し、更にそこに適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加することができる。前記の基剤としては、水及び／又は油、例えば液体パラフィン、あるいは例えば落花生油又はヒマシ油のような植物油が挙げられる。基剤の性質にしたがって用いることができる増粘剤としては、ソフトパラフィン、アルミニウムステアレート、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、蜜蝋などが挙げられる。ローションは、水性又は油性基剤と配合することができ、また一般的に：安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、香料などを１つ又はそれ以上含む。パウダーは、任意の適当なパウダー基剤、例えばタルク、ラクトース、澱粉などを用いて作ることができる。点滴薬は、１つ又はそれ以上の分散剤、懸濁剤、安定化剤なども含む水性基剤又は非水性基剤と配合することができる。本発明化合物の局所投与のための投薬形式としては、パウダー、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体と、また任意の防腐剤、緩衝剤、又は必要である場合には噴射剤（propellants）と混合することができる。軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、例えば動物性脂肪及び植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物のような賦形剤を含むこともできる。パウダー及びスプレーは、例えばラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、及びポリアミドパウダー、又はそれらの混合物のような賦形剤を含むこともできる。スプレーは、更に、例えばクロロフルオロハイドロカーボン及び揮発性未置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン）のような通常の噴射剤を含むことができる。本発明に従う局所的薬学組成物は、１つ又はそれ以上の防腐剤又は静菌剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリドなどを含むこともできる。局所的薬学組成物は、他の活性成分、例えば抗菌物質、特に抗生物質、麻酔薬、鎮痛薬、及びかゆみ止めを含むこともできる。上記した局所的処方の中に混和されている薬理学的薬剤は、上記のＴＮＦ阻害薬のいずれか、又はＬa⁺³のようなイオン調節剤であることができる。好ましい態様では、１つ又はそれ以上の光学中心を有するＴＮＦ阻害薬に関しては、前記阻害薬の特定の光学異性体が用いられる。他の好ましい態様では、ＴＮＦ阻害薬は、ベンゾアセトニトリル、ジヒドロピリジン、又はベンゾチアゼピノンであり、更に好ましくはＴＮＦ阻害薬の特定の光学異性体である。更になお好ましい態様では、ＴＮＦ阻害薬は、ベンゾアセトニトリル、好ましくはベラパミルであり、そのプラス異性体として主に存在する。特定の光学異性体は、好ましくは心血管に対してより低活性である異性体である。別法としては、特定の光学異性体を選択して、ＴＮＦの生成を最適に調節することができる。更に、光学異性体を有する他の薬理学的薬剤も、ベンゾアセトニトリルに関して発見されているのと同様な立体選択性を示すことが期待されている。したがって、本発明は、利尿薬、止瀉薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬及びβ−アゴニストの特定の異性体を用いる方法も提供する。ＴＮＦ阻害薬、例えば（＋）-ベラパミルを配合して、局所療法又は全身への経皮的送出のための局所製剤にすることができる。処方は、皮膚科学的賦形剤中に、治療学的に有効濃度のＴＮＦ阻害薬、好ましくは（＋）-ベラパミル、又は関連類似体を含む。投与されるＴＮＦ阻害薬の量、及び局所的処方におけるその濃度は、選択される賦形剤、患者の臨床状態、副作用、及び処方における化合物の安定性によって決定される。したがって、医師は、問題になっている患者又は同様の患者に関する臨床経験にしたがって、処方中に適当な濃度及び投与される処方量を含む適当な製剤を用いる。局所的処方の一例としては、（＋）-ベラパミル約１重量％；アルコール約３５−４０％、主としてエタノール及びイソプロピルアルコール；プロピレングリコール約３０％；ポリエチレングリコール４００（PEG400）約１５％；水約１０％；及び少量の、例えば約１％又はそれ未満の量で、グリセリン、ラウレル硫酸ナトリウム、安定化剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤、及び色又は香りを添加するために選択される化学薬品を含む。（５）経皮的パッチ薬理学的薬剤は、経皮的パッチを介して投与することもできる。経皮的パッチは、皮膚又は身体に対して薬理学的薬剤を調節しながら送出するという追加の利点を有する。TRANSDERMAL DRUG DELIVERY：DEVELOPMENTAL ISSUES AND RESEARCH INITIATIVES，Hadgraf and Guy(eds.)，Marcel Dekker，Inc.,(1989)：CONTROL- LED DRUG DELIVERY：FUNDAMENTALS AND APPLICATIONS，Robinson and Lee(eds.) ,Marcel Dekker Inc.,(1987)；及びTRANSDERMAL DELIVERY OF DRUGS，Vols.1-3 ，Kydonieus and Berner(eds.)，CRC Press,(1987)参照。前記の投薬形式は、例えばエラストマーマトリックス材料のような適当な媒体中に溶解、分散又は混和させることによって行われる。吸収強化剤を用いて、皮膚を通過する化合物の潅流を増加させることもできる。前記の潅流速度は、速度調節膜を提供することによって、又はポリマーマトリックス中に化合物を分散させることによって調節することができる。本明細書で説明されている方法では、様々なタイプの経皮的パッチが用いられる。例えば、接着パッチ、又は接着マトリックスパッチを、裏材料と、例えばアクリレート接着剤のような接着剤とから調製することができる。薬理学的薬剤及び任意の強化剤、又は強化剤の組み合わせを、接着剤キャスチング溶液の中に配合し、完全に混合する。その溶液を、裏材料上に直接キャストし、オーブン中でキャスチング溶媒を蒸発させ、接着剤皮膜を残す。最後に、剥離ライナーを付着させて、システムを完成することができる。接着マトリックス型経皮的パッチの例は、Ebertらによる米国特許第５，３０２，３９５号；Govilらによる第５，２６２，１６５号；Parnell,F.W.による第５，２４８，５０１号；Pfisterらによる第５，２３２，７０２号；Yehらによる第５，２３０，８９６号；Heiber,S．らによる第５，２２７，１６９号；Heiber,S．らによる第５，２１２，１９９号；Ebertらによる第５，２０２，１２５号；Holmbladらによる第５，１７３，３０２号；Govilらによる第５．１５４，９２２号；Ferriniらによる第５，１３９，７８６号；Heiberらによる第５，１２２，３８３号；Hseih,D．による第５，０２３，２５２号；及びEl-Rashidy,Tによる第４，９７８，５３２号において認められる。これらの開示のそれぞれは、本明細書に引例として取り入れられている。別法として、ポリウレタンマトリックスパッチを用いて、薬理学的薬剤を送出することができる。このパッチの層は、裏当て、ポリウレタン薬物／強化剤マトリックス、膜、接着剤、及び剥離ライナーを含む。ポリウレタンマトリックスは、室温硬化ポリウレタンプレポリマーを用いて調製する。前記プレポリマーに対して水、アルコール、及び薬物を添加すると、裏材料上に直接キャストすることができる粘着性皮膜エラストマーが形成される。この発明の更なる態様では、ヒドロゲルマトリックスパッチが用いられる。典型的には、ヒドロゲルマトリックスは、アルコール、水、薬物、及びいくつもの親水性ポリマーを含む。このヒドロゲルマトリックスは、裏当てと接着剤層との間にある経皮的パッチの中に組み込むことができる。前記パッチの例は、Gertnerらによる米国特許第５，３２４，５２１号；Muller,Wらによる第５，３０６，５０３号；Ebert,C.D．による第５，３０２，３９５号；Chienらによる第５，２９６，２３０号；Amkrautらによる第５，２８６，４９１号；Chiangらによる第５，２５２，３３４号；Parnell,F. W．による第５，２４８，５０１号；Yehらによる第５，２３０，８９６号；Heib erらによる第５，２２７，１６９号；Heiberらによる第５，２１２，１９９号； Ebert,C.D．による第５，２０２，１２５号；Bergstromらによる第５，１７３，３０２号；Amkrautらによる第５，１７１，５７６号；Ferriniらによる第５，１３９，７８６号；Ferriniらによる第５，１３３，９７２号；Heiberらによる第５，１２２，３８３号；Hansen,J.A．による第５，１２０，５４６号；Amkraut, A．による第５，１１８，５０９号；Amkrautらによる第５，０７７，０５４号； Becher,F．による第５，０６６，４９４号；Amkraut,A．による第５，０４９，３８７号；Katzらによる第５，０２８，４３５号；Hseih,D．による第５，０２３，２５２号；Shaw,J.E．による第５，０００，９５６号；Cleary,G.W．による第４，９１１，９１６号；Mathiowitzらによる第４，８９８，７３４号；Chien らによる第４，８８３，６６９号；Sweetらによる第４，８８２，３７７号；Swe etらによる第４，８４０，７９６号；Chienらによる第４，８１８，５４０号；S ongらによる第４，８１４，１７３号；Chienらによる第４，８０６，３４１号； Songらによる第４，７８９，５４７号；Powersらによる第４，７８６，２７７号；Powersらによる第４，７０２，７３２号；Chienらによる第４，６９０，６８３号；及びTsuk,A.G.による第４，６２７，４２９号；及びSablotsky,S．による第４，５８５，４５２号において認められる。これらの開示のそれぞれは、本明細書に引例として取り入れられている。フォームマトリックスパッチは、ゲル化薬物溶液が、薄いフォーム層、典型的にはポリウレタン中に束縛されること以外は、液溜めシステムと設計及び部材が同じである。このフォーム層は、パッチの周辺でヒートシールされた裏当てと膜との間に配置される。液溜めパッチも本発明で用いられる。このパッチは、透過性又は半透過性のヒートシール可能な裏材料、ヒートシール可能な膜、アクリレートに基づく感圧性皮膚接着剤、及びシリコーン処理した剥離ライナーを含む。裏当てを膜に対してヒートシールして、薬物、強化剤、ゲル化剤、及び他の賦形剤の溶液で満たすことができる溜めをつくる。前記パッチは、Gertnerらによる米国特許第５，３２４，５２１号；Sweetらによる第５，３００，２９９号；Amerらによる第５，２７５，８１９号；Venkatramanらによる第５，２４６，７０５号；Nakonecznyらによる第５，２４２，１１１号；Pfisterらによる第５，２３２，７０２号；Hei berらによる第５，２２７，１６９号；Lattinらによる第５，２１３，５６８号；Heiberらによる第５，２１２，１９９号；Grossらによる第５，１５６，５９１号；Heiberらによる第５，１２２，３８３号；Littleらによる第５，１０８，７１０号；Amerらによる第５，０１３，５５２号；Fankhauser,Pによる第４，８１０，４９９号；Nuwayser,E.S．による第４，８１０，４９９号；Heinrich,W.A ．による第４，７７７，１７０号；及びNuwayser,E．による第４，６８７，４８１号で開示されている。それらのそれぞれは、本明細書に引例として取り入れられている。１つの態様では、ＴＮＦ阻害薬は、接着剤によって皮膚に接着される任意の装置又は送出システム、例えば経皮的パッチ、又は例えば人口肛門形成バッグのようなフィステル形成装置と共に、皮膚に対して適用することができる。例えば、ベンゾアセトニトリルは、単独で又は１つ又はそれ以上の異なる薬物と組み合わせて、経皮的パッチの中に組み込むことができるか、又はベンゾアセトニトリルは、皮膚に経皮的パッチを接着させる前に、前記パッチが配置されることになっている皮膚の領域に対して適用することができる。前記の組み合わせを用いて、全身性抗炎症薬を送出することができるか、又は皮膚に経皮的パッチを接着させることによって引き起こされる皮膚炎の公知の問題を軽減することができる。前記パッチの接着と関連のある感作又は炎症を治療するためにパッチを取り除いた後に、抗炎症薬として作用するＴＮＦ阻害薬を適用することもできる。（７）イオン導入法本発明の幾つかの実施態様は、治療剤とＴＮＦ阻害剤との混合物を投与するために電界の利用を用いる。“電気的移送(electrotransport)”なる用語は電解質含有溜めへの供給起電力によって治療剤を経皮投与するための方法と装置とを意味するために用いられる。投与される特定の治療剤は、選択される特定の方法に依存して、荷電又は無荷電のいずれでもよい。投与される治療化学種が例えばカリウムイオン、カルシウムイオン、又は荷電した原子若しくは分子のように荷電している場合には、このプロセスはイオン導入法と呼ばれる。投与される治療化学種が無荷電である場合には、この治療化学種は例えばエレクトロヒドロカイネシス(electrohydrokinesis)、エレクトロコンベクション(electro-convection)又は電気的誘導浸透(electrically-induced osmosis)のような、電気浸透方法又は他のエレクトロカイネティック現象によって投与されると考えられる。一般に、組織中への無荷電化学種のこれらの後者のエレクトロカイネティック投与プロセスは、電解質溜めへの起電力の供給の結果としての、無荷電化学種が溶解する溶媒の移動に由来する。もちろん、このプロセス中に、荷電種の若干の移動もその上に行われる。一般に、イオン導入法は、身体の組織中への溶解性塩のイオンの電流による導入である。さらに詳しくは、イオン導入法は、適当な電極極性を与えられたときに投与されるイオン分子（又はこれらのイオンの先駆体）を含む電解質溶液を通る電流の通過による組織中への（例えば、患者の皮膚を通る）イオン（荷電）種の移送を含むプロセス及び方法である。すなわち、電解質溜めへの起電力の供給によって、電解質から組織中へイオンが移送される。電気的移送方法がイオン導入法である場合に、一般に活性電極は荷電イオン又は荷電イオン先駆体として治療化学種を含み、荷電治療種への起電力の供給によって移送が生ずる。他の電気的移送現象が関係する場合には、治療種は無荷電形で投与されるが、起電力によって移送が誘導される。例えば、供給電流が非治療的種の移動を誘導し、これがそれと共に水を対象中に導入する。この水はその中に溶解した治療種を有することができる。このようにして、非治療的荷電種の電気的移送は治療的であるが無荷電の化学種の移動を誘導する。イオン導入法によって、正に荷電した薬物（薬剤）も負に荷電した薬物（薬剤）も皮膚を通って、患者中に容易に移送されることができる。これは、皮膚と電気的に接触する２電極系（アノードとカソード）の間に適当な電位を設定することによって実施される。正に荷電した薬物が皮膚を通して投与されるべき場合には、正に荷電した薬物種をアノードに結合した溜めに配向させることによって、適当な起電力を発生させることができる。同様に、皮膚を横切って移送されるべきイオンが負に荷電する場合には、カソードにおける溜め中に薬物を入れることによって適当な起電力を発生させることができる。もちろん、正に荷電した薬物と負に荷電した薬物の両方を患者中に所定の時点で移送させるために単独系を用いることもでき、この単独系から特定の作用中に１種より多いカソード薬物及び／又は１種より多いアノード薬物を投与することもできる。イオン導入法の一般的な考察に関しては、例えば、Ｔｙｌｅ（１９８９）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７５：３１８；ＴＲＡＮＳＣＥＲＭＡＬＤＲＵＧＤＥＬＩＶＥＲＹ，ＨａｄｇｒａｆｔとＧｕｙ（編集）ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ社（ニューヨーク州，ニューヨーク）におけるＢｕｒｎｅｔｔｅ，Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ（第ＩＩ章）；Ｐｈｉｐｐｓ等（１９８８）ＳｏｌｉｄＳｔａｔｅＩｏｎｉｃｓ２８〜３０：１７７８〜１７８３；Ｐｈｉｐｐｓ等（１９８９）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ７８：３６５〜３６９；及びＣｈｉｅｎ等（１９８８）Ｊ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，７：１〜２４を参照のこと、これらの完全な開示は本明細書に援用される。非常に多様なイオン導入法は現在知られている。例えば、Ｐｈｉｐｐｓ等，米国特許第４，７４４，７８８号；Ｐｈｉｐｐｓ等，米国特許第４，７４７，８１９号；Ｔａｐｐｅｒ等，ヨーロッパ特許出願公開第０３１８７７６号；Ｊａｃｏｂｓｅｎ等，ヨーッパ特許出願公開第０２９９６３１号；Ｐｅｔｅｌｅｎｚ等，米国特許第４，７５２，２８５号；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ等，米国特許第４，７２２，７２６号；Ｐｈｉｐｐｓ等，米国特許第５，１２５，８９４号；及びＰａｒｓｉ，米国特許第４，７３１，０４９号を参照のこと、これらの各々の完全な開示は本明細書に援用される。例えばイオン導入式デバイスのような、典型的な慣習的電気的移送式デバイスでは、２個の電極を一般的に用いる。皮膚と電極との間を電流が移動するときに、典型的に、その間に電流が通過する２個の離れた電解質含有溜めによって対象（ヒト又は動物）の一部（典型的には皮膚）と密接に電気的に接触するように、２個の電極を配置する。本明細書では一般的に“活性”電極と呼ぶ、一方の電極はそれから物質（薬剤、薬物先駆体又は薬物）が起電力の供給によって身体中に投与又は駆動される電極である。典型的に“不関”又は“アース(ground)”電極と呼ばれる、他方の電極は身体を通しての電気回路を閉じるのに役立つ。場合によっては、両電極が“活性”であることができる、すなわち、薬物が両方から投与されることもできる。本明細書では、これに関連して用いる場合に、電極なる用語又はその変形は、作用中に電流が通過する導電性要素を意味する。白金から銀−塩化銀までの範囲の多様な電極材料がこれらのデバイスに利用可能である。これらの材料の主要な差異は皮膚を横切って電位を発生させるそれらの能力ではなく、むしろこの機能のそれらの発揮に関連したある種のニュアンスにある。例えば、白金電極は水を加水分解し、このようにして、水素イオンを遊離し、その後に、ｐＨを変化させる。明らかに、ｐＨの変化は治療剤のイオン化状態に影響を及ぼし、その結果イオン導入式移送速度に影響を及ぼす。他方では、銀−塩化銀電極は水を加水分解しない。しかし、これらの電極は電流誘導移送に関して競合する塩化物イオンの存在を必要とする。電気的移送式デバイスは一般に、身体中に移動又は導入されるべき化学種（又はこのような化学種の先駆体）の供給源としての溜めを必要とする。溜めは典型的に、電解質溶液、例えば電解質水溶液又は親水性の電解質含有ゲル若しくはゲルマトリックス、半固体、フォーム又は吸収性物質のプールを含む。このような薬物溜めは、イオン導入式デバイスのアノード又はカソードに電気的に接続した場合に、電気的移送のための１種以上のイオン種の供給源を提供する。一般に、溜め環境を電極と同じ電荷に維持するために溜めに緩衝剤も混入される。典型的に、電流に関する競合を最小にするために、薬物とは反対電荷を有する緩衝剤が用いられる。例えば、ある状況下では、適当な塩を用いるならば、薬物はそれ自体の緩衝剤として作用することができる。移送速度に影響することができる他の変数は、薬物濃度、緩衝剤濃度、イオン強度、非水性共溶媒(cosolvent)、及び製剤中の任意の他の成分を含む。一般に、最高移送効率を得るために、治療剤自体を別とした、全てのイオン種の濃度は最小化される。電極と電気的に連通する患者の皮膚と共に、２個の電極を直流としての電気エネルギー供給源（例えば、電池）又は適当に調節された交流供給源に接続させることによって、回路が完成する。１例として、身体に駆動されるべきイオン性物質が正に荷電する場合には、陽極（アノード）が活性電極であり、陰極（カソード）が回路の完成に役立つ。身体に駆動されるべきイオン性物質が負に荷電する場合には、陰極（カソード）が活性電極であり、陽極（アノード）は不関電極である。化学的エンハンサー(enhancer)、血管拡張剤及びエレクトロポレーションも、イオン導入式移送速度を変えるために利用することができる。例えば、皮膚へのオレイン酸の同時投与(coapplication)は、透過率又は移送率(transport)に反比例する皮膚インピーダンス又は皮膚抵抗を大きく低下させる。Ｐｏｔｔｓ等（１９９２）ＳｏｌｉｄｓｔａｔｅＩｏｎｉｃｓ，５３〜５６：１６５〜１６９を参照のこと。したがって、主としてシャント経路（例えば、小胞及び汗腺管）を通過する電流の代わりに、電流を構成するイオンはより低い電流密度において角質層の脂質環境(lipid milieu)をより均一に透過することができる。したがって、表皮、並びに毛包及び汗腺管を囲む末梢ニューロンが電気的刺激を経験する可能性がある。角質層の正常な構造を乱す物質は、次に、細胞間脂質組織を破壊するため、誘電バリヤーとしてのその有効性を低下させることになる。これらの物質は直接の影響を有する角質層脂質、又はタンパク質に影響を及ぼし、脂質構造を間接的に混乱させる物質に分割される脂質物質を含むことができる。さらに、例えばエタノールのような溶媒は角質層から脂質を除去して、その脂質組織を破壊し、その誘電性を低下させる可能性がある。角質層脂質妨害因子(perturbant)の例は、限定する訳ではなく、例えば、炭素数１〜１６を有するアルカノール、ベンジルアルコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、グリコフロール、グリセリド類、グリセリン、グリセロール、フェネチルアルコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール及びフェノールのようなアルコールエンハンサー；例えば、Ｎ−ブチル−Ｎ− ドデシルアセトアミド、クロタミトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ −ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド及び尿素のような、アミドエンハンサー；例えば、Ｌ−α−アミノ酸及び水溶性タンパク質のようなアミノ酸；例えば、アザシクロアルカンのようなアゾン及びアゾン様化合物；例えば、扁桃油、アミルブチレート、あんず種子油(apricot kernel oil)、アボカド油、樟脳、ひまし油、１−カルボン、やし油、トウモロコシ油、綿実油、オイゲノール、メントール、アニス油、丁字油、橙皮油、落花生油、ペッパーミント油、ばら油、サフラワー油、ゴマ油、鮫肝油（スクワレン）、大豆油、ひまわり油及びクルミ油のような精油；例えば、アロエ、アラントイン、クロクルミ抽出物、カミルレ抽出物、パンテノール、パパイン、トコフェロール、及びビタミンＡパルミテートのような、ビタミンとハーブ；例えば、カンデリラワックス、カルナウバワックス、セレシンワックス、みつろう、ラノリンワックス、ホホバ油、ペトロラクタムのようなワックス；例えば、分留植物油脂肪酸のグリセリン又はプロピレングリコールによる第１級エステル及びエステル交換中鎖トリグリセリド油のようなミックス；例えばアミルカプロエート、ブチルアセテート、カプリル酸、セチルエステル、ジエチルセバセート、ジオクチルマレート、エライジン酸エチルカプリレート、エチルグリコールパルミトステアレート、グリセリルベヘエート(glyceryl beheate)、グルコースグルタメート、イソブチルアセテート、ラウレス(laureth)−４、ラウリン酸、リンゴ酸、メチルカプレート、鉱油、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ＰＥＧ脂肪酸エステル(fatty ester)、ポリオキシレンソルビタンモノオレエート、ポリプロピレングリコール類、プロピレングリコール類、サッカロースジステレート、サリチル酸、クエン酸ナトリウム、ステアリン酸、セッケン、並びにカプロイン酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド及びラウリン酸トリグリセリドのような、脂肪酸及び脂肪酸エステル；例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、シクロペンタデカノリド、シクロデキストリン類のような大環状物；例えば、ジアルキルホスフェート類、ジテトラデシルホスフェート、レシチンのようなリン脂質及びホスフェートエンハンサー；例えば、アルキルピロリドン−５−カルボキシレートエステル、ピログルタミン酸エステル、Ｎ−メチルピロリドンのような２− ピロリドン誘導体；例えば、ジオキサン誘導体とジオキソラン誘導体のような、生分解性軟質浸透エンハンサー；例えば、ジメチルスルホキシド及びデシルメチルスルホキシドのようなスルホキシドエンハンサー；例えばアルギン酸、ソルビン酸及びコハク酸のような酸エンハンサー；環状アミン；イミダゾリノン類；イミダゾール類；例えば、アセトン、ジメチコン(dimethicone)、メチルエチルケトン及びペンタンジオンのようなケトン類；例えば、ラノリンアルコール、ＰＥＧ１６ラノリン及びアセチル化ラノリンのようなラノリン誘導体；オキサゾリン類；オキサゾリンジノン類；プロリンエステル類；ピロール類；ウレタン類；及び例えば、ノンオキシノール類(nonoxynols)、ポリソルベート類、ポリオキシレンアルコール類、ポリオキシレン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノステアレートのような界面活性剤を含む。化学的エンハンサー＋慣習的イオン導入法の使用と同じ正味効果を有しうるエレクトロポレーションでは、例えば角質層のような膜の脂質構造中の一時的な孔が印加電界によって形成される。このような方法は種々な細胞中へＤＮＡを導入するために用いられている。Ｃｈａｎｇ等（１９９２）ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（ニューヨーク）を参照のこと。一般に、エレクトロポレーションは短時間（約１ミリ秒）の高電圧（５〜３００ｖｏｌｔ）電気パルスの時々の供給を含む。それ故、本発明の他の態様によると、薬物の経皮又はイオン導入式投与によって、また例えばコスメチックのような他の局所製品においてしばしば生ずる炎症、刺激状態及び／又は感作がＴＮＦ阻害剤の前投与、同時投与又は後投与によって緩和されることができる。このような経皮、イオン導入に関係する炎症は例えばＪ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２２：８１１〜８１４（１９９１）；Ｈｏｌｄｉｎｅｓｓ，ＣｏｎｔａｃｔＤｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０：３〜９（１９８９）；Ｌｅｄｇｅr，ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，９：２８９〜３０７（１９９２）；及びＬｙｎｃｈ等，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，６：３９〜５０（１９８７）に記載されており、これらの各々は本明細書に援用される。したがって、本発明はイオン導入式薬物投与に付随する上記感受性及び刺激状態を軽減するための、イオン導入式薬物投与に関連したＴＮＦ阻害剤又は化学的抗炎症剤の使用を含む。さらに、ＴＮＦ阻害剤は単独で又は２種以上の組合せで用いることができる。該作用剤（１種又は複数種類）を皮膚に、予防的にすなわちイオン導入電流の供給前に、局所的に若しくは皮下に投与することができる、又は該作用剤（１種又は複数種類）を例えば皮膚に投与されるべき物質の溜めに該作用剤を混入することによってイオン導入電流と同時に投与することができる。１実施態様では、ＴＮＦ阻害剤又は抗炎症剤を、例えば経皮パッチ又はフィステル形成(ostomy)デバイス（例えば、結腸フィステル形成バッグ）のような、接着剤によって皮膚に結合するデバイス又は投与系と共に皮膚に施用することができる。例えば、抗炎症剤を経皮パッチ中に単独で若しくは１種以上の異なる薬物と組合せて組み入れることができる、又はＴＮＦ阻害剤若しくは抗炎症剤をパッチを配置する予定の皮膚面積に皮膚への経皮パッチの付着前に施用することができる。このような組合せを用いて、全身性(systemic)ＴＮＦ阻害剤若しくは抗炎症剤を投与するか又は皮膚への経皮パッチの付着によって生じる皮膚刺激状態の周知の問題を軽減することができる。パッチを除去した後にＴＮＦ阻害剤若しくは抗炎症剤を施用して、パッチの付着に関連した感作又は炎症を治療することもできる。３．電界の印加本発明の幾つかの実施態様は、層状体押出しプロセスを調節するために電界の利用を用いる。治療剤のイオン導入式投与に関連した起電力の適用は上記で考察されている。イオン電流の使用は皮膚疾患の治療に用途を見いだす。この実施態様によると、典型的に約０．０１〜約１０ｍＡ、好ましくは約０．０５〜約８ｍＡ、より好ましくは約０．１〜約２ｍＡ、最も好ましくは約０．１〜約０．５ｍＡの正味電流を伴う電界を与えることができるイオン導入式投与デバイスのアノードを罹患皮膚(affected skin)に施用することによって、イオン電流を生じることができる。典型的には、カソード溜めは導電性ゲルを含み、アノード溜めは塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム又はこれらの正荷電したイオンの他の塩の水溶液を含む。電流は典型的に約５〜約２４０分間、好ましくは約５〜約１２０分間、最も好ましくは約２０〜約４０分間供給される。両方の電極の皮膚接触面積は、Ｐｈｉｐｐｓへの米国特許第５，２２１，２５４号に記載されるように、典型的に約１ｃｍ²〜２００ｃｍ²、好ましくは約５ｃｍ²〜２０ｃｍ²を含む。ある実施態様では、電極を罹患面積上に置き、典型的に約０．０１〜約１０ｍＡ、好ましくは約０．０５〜約８ｍＡ、より好ましくは約０．５〜約２ｍＡの電流を供給することによって、強化電流(enhancing current)が施用される。治療される症状に依存して、この電流は典型的に約５〜約２４０分間、好ましくは約５〜約１２０分間、最も好ましくは約２０〜約４０分間供給される。さらに、角質層脂質妨害因子が存在しない場合に電流密度はシャント経路に集中する傾向があるので、神経ペプチド及び神経伝達物質の放出は角化細胞を直接活性化するか、又はマスト細胞脱顆粒とマクロファージ活性化を惹起することができる。皮膚マスト細胞とマクロファージとからのＴＮＦ−αの放出はさらに、例えばサブスタンスＰのような神経ペプチドによって誘導される角化細胞活性化のシグナルを増幅することができる。したがって、本発明は、創傷治癒を促進し、皮膚癌を治療し、サイトカインの局所産生を高めて、感染症に対処するか又は炎症を軽減するために、強化電流の使用と、角質層−顆粒層接合部へのイオンの関連流入とを任意に角質層脂質妨害因子と共に考慮する。ＩＶ．治療計画Ａ．経皮薬物投与又は電界を用いる薬物投与に付随する感作、炎症及び刺激状態の治療皮膚へ薬物投与する経皮投与系の施用が投与されるべき薬物に対する及び投与系の成分に対しても直接型若しくは遅延型の接触感受性を発生させうることは充分に認められている。さらに、浮腫、紅斑、蕁麻疹、色素過剰、感作等を含めた、多様な炎症／免疫関連副作用が経皮薬物投与デバイスの使用と局所薬物投与とに関して報告されている。現在、次の７種類の経皮治療系が市場に存在する：スコポラミン（乗り物酔い）、ニトログリセリン（アンギナ）、クロニジン（高血圧）、エストラジオール（ホルモン補充）、ニコチン（喫煙停止）、フェンタニル（鎮痛薬）及びテストステロン（生殖機能低下）。例えば、ＴｈｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（“ＰＤＲ”），４８版（ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃＤａｔａ，１９９４）を参照のこと、これは本明細書に援用される。あらゆる経皮パッチ使用者では、種々な重症度で集団の約１５〜２０％に“刺激状態”の発生が観察されている。この数字は、刺激状態が非常に顕著であるので（例えば、プロプラノロール、抗ヒスタミン薬等のようなβ−遮断薬の経皮投与系）、これらのパッチの総合的な開発が中止されたような場合を含まない。経皮パッチの急性の使用及び特に慢性的使用から生じる刺激状態はビヒクル、エンハンサー、接着剤、薬物又はこれらの成分の任意の組合せの結果である可能性がある。刺激原とアレルギー性の両方の接触皮膚炎が観察されている。例えば、クロニジンはアレルギー性接触皮膚炎を惹起することが知られる。上記ＰＤＲを参照のこと。この出願に開示した方法とＴＮＦ阻害剤とは経皮パッチの適用前、適用中又は適用後に用いることができ、同じパッチに又は別の投与形に組み入れることができる。それ故、パッチ施用による刺激状態を経皮候補(candidate) による前処理及び／又は同時投与によって防止して、又は経皮パッチの使用後に本出願に記載する方法及び作用剤によって処理して、所定の経皮製品の安全性プロフィルとコンプライアンスとをさらに改良することができる。前処理方法は、経皮パッチの施用の約１〜２時間前に例えば軟膏、ゲル又はクリームのような局所製剤の形状で上記化合物の１種以上を皮膚に塗布することを含む。電気的移送式治療中の痛みと火傷との発生も報告されている。紅斑、刺激原の刺激に対する一次皮膚反応が電気的移送に対する反応としてしばしば注目されるが、通常は後遺症なしに消散し、皮膚に対する永久的な損傷を必ずしも付随しない。電気的移送に付随する紅斑は緩和な非特異的刺激状態（例えば刺激性薬物の投与）の結果として生ずることがある。しかし、紅斑の直接の電気的刺激は上記で考察したようなＣ線維の活性化によって存在する。本明細書で特許請求する方法は、経皮薬物投与に付随する感作、炎症及び／又は刺激状態の治療方法を提供する。特に、層状体の押出しプロセスを維持することによって、前炎症性(proinflammatory)サイトカインの放出の促進を防止することができる。さらに、典型的に電気的移送に起因するＣ線維の神経極性(neura l polarity)の変化を防止することによって、神経ペプチド及び／又は神経伝達物質の輸入ニューロンからの放出、したがって、前炎症性仲介体(mediator)の放出を防止することができる。典型的に、電気的移送と、ホメオスタチック濃度を維持するために必要なイオンの供給又は前炎症性サイトカインの効果若しくはＭＨＣクラスＩＩ抗原発現を中和するための薬理学的作用剤の供給のいずれかによる薬理学的介入とによる電気的移送が用いられる。上述したように、本発明の作用剤は電気的移送の適用前適用中又は適用後に、このような適用に起因する刺激状態と感作とを軽減するために用いることができる。Ｆ．コスメチック又は皮膚ケア製品に関連した炎症の治療本発明の化合物は、コスメチック又は皮膚ケア製品に関連した皮膚の感作、刺激状態又は炎症を軽減するためにも使用可能である。好ましくは、該化合物はＴＮＦ阻害剤又は例えばＬａ⁺³のようなイオン調節剤(ion modulating agent)である。本明細書に開示するＴＮＦ阻害剤又は抗炎症剤は、コスメチック又は皮膚ケア製品に関連した皮膚の感作、刺激状態又は炎症前に、中に又はこれらに応じて用いることができる。例えば感作、刺激状態又は炎症のような不利な皮膚反応を惹起しうる、典型的な皮膚ケア製品とコスメチックとは、例えば米国特許第５，２７１，９４２号と第５，２９６，４７２号に開示されるような脱毛剤；例えば米国特許第５，３１８，７７６号に開示されるようなヘアカラートリートメント(hair color treatm ent)；例えば米国特許第５，２９８，２３６号に開示されるような制汗薬；例えば米国特許第５，２９７，７３２号と第５，２７８，１４１号に開示されるような香水を含む。これらの特許の開示の各々は本明細書に援用される。この他のコスメチックは、例えばクリーム、ローション、日焼け止め、メークアップ製剤、フェイスパウダー、リップスティック、マスカラ、アイシャドー、ネイル製品、ヘア製剤、バス製品(bath product)、シェービング製剤、セッケン及び練り歯磨き剤を含む。これらの組成物は化学技術分野で周知の方法を用いて形成される、ＴＨＥＫＩＲＫ−ＯＴＨＭＥＲＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡＯＦＣＨＥＭＩＣＡＬＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ，第３版，７巻（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９７９）を参照のこと、これは本明細書に援用される。本明細書に述べる発明がさらに詳しく理解されるために、下記実施例を記載する。これらの実施例が説明のためのみであり、如何なる意味でも本発明を限定するものと解釈されるべきではないことは理解すべきである。当業者は、多様な非決定的パラメータを変化又は修正して、本質的に同じ結果を得ることができることを容易に理解するであろう。Ｖ．実施例Ｌ．経皮薬物投与系によって誘導される刺激状態の防止又は軽減経皮治療系が１５〜２０％局所刺激状態を惹起し、場合によっては、接触過敏症を惹起することは充分に報告されている。例えば、ヒトにおけるクロニジン経皮パッチ（Ｃａｔａｐｒｅｓ−ＴＴＳ（登録商標））の２１日間連続使用中に中程度の刺激状態とアレルギー接触皮膚炎とが発生することが知られている（ＭａｉｂａｃｈＨＩ，ＣｏｎｔａｃｔＤｅｒｍａｔｉｔｉｓ，１２：１９２〜１９５（１９８５））。経皮パッチの使用によるこれらの不利な局所反応を防止するために、例えば利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノラクトン）、下痢止め薬（例えば、ロペラミド、ジフェノキシレート）又はカルシウムチャンネル遮断薬（例えば、イスラジピン、ニカルジピン、ベラパミル等）又はイオン調節剤（Ｌａ⁺³）のような作用剤を含むＴＮＦ阻害剤組成物が局所ゲル投与形で形成される。このゲルは例えばクロニジン経皮パッチ（Ｃａｔａｐｒｅｓ−ＴＴＳ（登録商標））のような経皮パッチに関連して投与される。パッチを貼付する前日に３回、５０〜２００μ ｌ／ｃｍ²の用量の抗炎症剤で皮膚を前処理する。パッチ貼付の約２時間前に同じ皮膚部位に並びにパッチの除去後にも、抗炎症剤を塗布することができる。不利な局所皮膚反応、すなわち抗炎症剤の同時投与あり及びなしのクロニジンパッチの相対的刺激可能性(irritancy potential)（２１日間累積刺激分析）とアレルギー接触皮膚炎可能性（Ｄｒａｉｚｅ反復傷害(insult)パッチ試験分析）を比較する。前処理計画、同時処理計画及び／又は後処理計画の種々な組合せを試験して、これらの不利な皮膚反応を最小にするために最良の結果を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／４００，２３４ (32)優先日 1995年３月３日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】２７．イオン導入電流と共に皮膚に薬物を投与することを含む、皮膚炎症を誘導する薬物の皮膚への投与方法であって、前記イオン導入電流が前記皮膚におけるサイトカイン産生を調節するために有効である方法。２８．哺乳動物におけるＴＮＦ産生によって仲介される病的状態の治療方法であって、前記哺乳動物の前記状態を寛解するための有効量でカルシウムチャンネル遮断薬を含む組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。３６．前記状態が皮膚炎症状態である、請求項２８記載の方法。３９．前記皮膚炎症状態が刺激原接触皮膚炎である、請求項３６記載の方法。４９．前記状態が治療剤のイオン導入式投与に付随する感作及び刺激状態である請求項２８記載の方法であって、前記治療剤の前記イオン導入式投与と共にカルシウムチャンネル遮断薬の治療有効量を投与することを含む方法。５０．前記投与を前記イオン導入式投与の前に実施する、請求項４９記載の方法。５１．前記投与を前記イオン導入式投与と同時に実施する、請求項４９記載の方法。５２．前記投与を前記イオン導入式投与後に実施する、請求項４９記載の方法。